Cap. 7 CURS FARMACIE - Veterinary Pharmacon
Cap. 7 CURS FARMACIE - Veterinary Pharmacon
Cap. 7 CURS FARMACIE - Veterinary Pharmacon
Transform your PDFs into Flipbooks and boost your revenue!
Leverage SEO-optimized Flipbooks, powerful backlinks, and multimedia content to professionally showcase your products and significantly increase your reach.
7. Formele medicamentoase lichide
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
7.1. CLASIFICARE, NOȚIUNI GENERALE<br />
Formele medicamentoase lichide sunt formate dintr-un mediu de dispersie (vehicul<br />
lichid), în care se găsesc dispersate substanțele medicamentoase.<br />
Substanțele care se dispersează în vehiculul lichid formează faza dispersată (solvatul,<br />
solvitul), iar lichidul în care se produce dispersarea se numeşte faza dispersantă (solventul).<br />
Faza dispersată poate fi reprezentată de substanțe: gazoase, lichide sau solide.<br />
După modul de preparare, soluțiile se obțin prin:<br />
• preparare: dizolvare (la rece, la cald sau prin intermediu) sau solubilizare (la rece, la<br />
cald sau prin intermediu);<br />
• extracție: infuzare, decocție, percolare, extragere.<br />
Medicamentele lichide ocupă un loc însemnat în practica medicală veterinară,<br />
considerându-se că 30-35% din întreaga receptură este reprezentată de formele lichide.<br />
Soluțiile se pot clasifica în funcție de mărimea particulelor fazei dispersate în:<br />
• dispersii moleculare (soluții moleculare, soluții adevărate), în care particulele fazei<br />
dispersate au dimensiuni cuprinse între 0,001-0,0001mm.<br />
Acestea sunt particule moleculare disociate sau nu în ioni. Răspândirea lor între<br />
moleculele solventului este uniformă, formând un sistem omogen, care nu poate fi separat<br />
prin filtrare sau centrifugare. Prin evaporare se obțin cristale sau pulberi amorfe.<br />
• dispersii coloidale (soluții micelare; pseudosoluții) unde faza dispersată este formată<br />
din molecule cu greutate mare sau micelii (conglomerate de molecule).<br />
Particulele fazei sunt peste 0,001 mm. Spre deosebire de soluțiile moleculare, aici pot<br />
interveni fenomene fizice şi chimice care produc coagularea sau precipitarea fazei dispersate.<br />
Prin evaporarea solventului, se formează geluri.<br />
• dispersii mecanice (soluții macromoleculare), la care faza dispersată are în<br />
componență particule mari (peste 100 µm), care sunt reținute de filtrele obişnuite.<br />
Ele sunt sisteme monofazice, stabile din punct de vedere termodinamic.<br />
În funcție de felul fazei dispersate care intră în amestec, soluțiile se clasifică în:<br />
• emulsii - dispersii lichid/lichid, cu particule peste 100µm;<br />
• suspensii - dispersii solid/lichid, cu particule peste 100µm;<br />
• mixturi - forme medicamentoase lichide cu compoziție complexă de tip suspensoid sau<br />
coloidal (cu administrare pe cale orală).<br />
Din punct de vedere al compoziției solventului, formele medicamentoase lichide se<br />
clasifică în:<br />
• soluții apoase (ape medicamentoase, ape aromatice, limonade, siropuri, mixturi, licori);<br />
• soluții alcoolice;<br />
• soluții hidroalcoolice;<br />
• soluții uleioase;<br />
• soluții glicerinate;<br />
• soluții hidro-alcoolice-glicerinate;<br />
• soluții eterice sau etero-alcoolice;<br />
• soluții cu solvenți organici apoşi (ex. propilenglicoli; polietilenglicoli).<br />
După calea de administrare a soluțiilor medicamentoase, acestea se împart în:<br />
• de uz intern,<br />
• de uz extern.<br />
După organul sau sistemul asupra căruia acționează, soluțiile medicamentoase pot fi<br />
clasificate în:<br />
• soluții oftalmice (gr. ophtalmos= ochi)<br />
• erine (gr. en =în; rhinos =nas);<br />
• gargarisme (gr. gargarisein = a clăti gura prin evacuarea aerului);<br />
• colutorii (lat. colluere = a spăla) (fig.7.1.);<br />
196
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Fig. 7.1. Colutoriu Cleaning (Heiland).<br />
Este utilizat în igiena dinilor şi gingiilor la carnivore.<br />
• badijonări (lat. badijein = a tampona) (fig. 7.2.);<br />
Fig. 7.2. Vetisept (Albrecht).<br />
Conține: complex iodat. Este utilizat în badijonări la animale.<br />
• cataplasme (gr. kataplasma = aplicație);<br />
• aspersiuni (lat. aspersio = a picura sub presiune) (fig. 7.3.);<br />
Fig. 7.3. Leoreilles (Leo). Soluție pentru aspersiuni auriculare la câine.<br />
Conține: acid boric 2,35g, mentol 0,9g, clorotimol 0,1g, borat de sodiu 0,4g, benzil sulfat de sodiu 0,08 şi<br />
excipient până la 100ml.<br />
Este utilizat periodic şi aspersiuni auriculare pentru menținerea igienei.<br />
• licori (lat. liquor = lichid limpede);<br />
• fricții (lat. frictio = a freca)(fig. 7.4.);<br />
Fig. 7.4. Soluție Algyval (Sepval-Sogeval) – frecție antalgică.<br />
Conține: extract de Arachis hypogea, excipient la 100ml. Este utilizată ca frecție antalgică la câini, pisici şi<br />
cabaline în procesele inflamatorii dureroase, în contuzii dureroase.<br />
197
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
• limonade (ar. leimonu = lămâie);<br />
• clisme (gr. kluzein = a spăla);<br />
• poțiuni (lat. potio =băutură)(fig. 7.5.)<br />
Fig. 7.5. Poțiune de igienă orală – Antirobe (Pharmacia-Upjohn).<br />
Conține: clindamicină 25ml şi excipient. Este utilizat în tratamentul plăgilor, supurațiilor şi abceselor<br />
dentare, stomatite, gingivite, pioree, asociat cu detartraj.<br />
• loțiuni (lat. lotio = a spăla) (fig. 7.6.);<br />
Fig. 7.6. Loțiune tanantă Solipat (TVM).<br />
Conține: acid tricloracetic 3%, acid tricloracetic 2 ml, formaldeidă 3ml, extract fluid de Cewntella asiatica 3ml şi<br />
Aloe vera 0,1ml, excipient la 100ml. Este utilizată în protecția cuzineților plantari şi ameliorarea rezistenței la<br />
uzură a acestora.<br />
• mixturi (lat. mixtura = amestec)(fig. 7.7.);<br />
Fig. 7.7. Mixtură de uz extern Fucidine C (Leo) mixtură uleioasă.<br />
Conține: sulfat de franicetină 500mg, fusidat de dietanolamină 500mg, nistatin 10 milioane U.I., prednisolon<br />
250mg, ulei de susan 100g. este utilizat în otite şi dermatoze.<br />
198
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
• spălături şi băi medicamentoase (lat. balneus = baie) (fig. 7.8.).<br />
Fig. 7.8. Soluție pentru băi locale (Pour on) Ivomec (Merck).<br />
Conține: ivermectină 0,5g, excipient la 100ml cu efect antiparazitar intern şi extern.<br />
Criteriul esențial de clasificare rămâne gradul de dispersie care ține cont şi de celelalte<br />
criterii de clasificare (operații de preparare, proprietăți fizico-chimice şi terapeutice ale<br />
substanțelor active, ajutătoare şi cele ale solvenților).<br />
Condiția pe care trebuie să o îndeplinească orice medicament lichid este omogenitatea<br />
(în idea unei repartiții uniforme a substanței active în toată masa soluției medicamentoase (pot<br />
asigura dozări corecte).<br />
Spre deosebire de alte amestecuri, soluțiile se caracterizează, în primul rând, prin<br />
întrepătrunderea reciprocă activă a componentelor, în urma căreia între componente nu există<br />
suprafețe de separare astfel că (spre deosebire de restul sistemelor disperse) vor lipsi<br />
fenomenele de suprafață.<br />
Într-o soluție, între molecule pot avea loc interreacții care au caracterul unor legături<br />
secundare (de tip Van der Waals, legături de hidrogen sau a energiilor dipol - dipol; ion -dipol).<br />
Fiecare soluție, în funcție de structura sa moleculară are o anumită constituție spațială,<br />
atât a elementelor constitutive, cât şi a legăturilor lor secundare, această constituție permițând<br />
deplasări în cadrul sistemului.<br />
Energia medie a legăturilor secundare dintre molecule va condiționa fenomenele de:<br />
tensiune superficială, densitate, tensiune de vapori etc.<br />
Relațiile mai puternice între componentele unor soluții duc la asocieri cu grade diferite<br />
de putere între moleculele solventului şi solvitului.<br />
Formarea acestor asociate poartă numele de solvatare (în cazul apei: hidratare), iar<br />
pătura moleculelor de solvent care înconjoară particula dizolvată se numeşte înveliş de<br />
solvatare (de hidratare, în cazul apei).<br />
Concentrația<br />
Cantitatea de substanță dizolvată conținută într-o anumită cantitate de solvent sau<br />
soluție poartă denumirea de concentrație.<br />
O soluție este saturată când conține cantitatea maximă de solvit pe care solventul are<br />
capacitatea să o dilueze 1 .Concentrația soluțiilor se exprimă în concentrații raportate la unități<br />
de masă sau de volum 2 .<br />
După Farmacopeea Română concentrațiile se exprimă în:<br />
• "% g/g", cantitatea în grame de substanță conținută în 100g produs final.<br />
1<br />
Între substanța dizolvată şi cea nedizolvată se formează un echilibru care este dependent de temperatură, variind în funcție de<br />
ea soluțiile care nu au atins această stare de echilibru vor fi nesaturate.<br />
2<br />
Concentrația % raportată la unități de masă se exprimă prin: cantitatea de substanță în grame dizolvată în 100ml soluție<br />
ex. o soluție apoasă de NaCl 10g/100g conține 10g NaCl + 90g H2O = 100g soluție.<br />
Concentrația % raportată la volum se exprimă prin: câți mililitri de substanță lichidă sunt dizolvați în 100 ml soluție.<br />
Aşa se exprima de obicei concentrația amestecurilor lichide (ex. 50ml etanol cu 50ml apă)<br />
199
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Formele farmaceutice lichide, indiferent de solvent, se prepară la greutate (g/g).<br />
Soluțiile injectabile şi reactivii se prepară la volum, concentrația exprimându-se prin:<br />
• "% v/v", volumul în ml conținut în 100 ml produs final<br />
• "% g/v", volumul în grame conținut în 100ml produs final.<br />
Se mai cunosc exprimările:<br />
• “% v/g”, care este volumul în ml conținut în 100g produs final,<br />
• solubilitatea maximă este numărul de părți de lichid exprimat în volume necesare<br />
pentru dizolvarea unei părți exprimate în grame.<br />
Ex. 0,9 NaCl în 100ml apă distilată (ser fiziologic).<br />
7.2. AVANTAJE I DEZAVANTAJE<br />
7.2.1. Avantaje<br />
Avantajele soluțiilor medicamentoase sunt:<br />
• distribuția medicamentelor este perfect omogenă,<br />
• cele mai adecvate pentru absorbția în organism,<br />
• permit o dozare exactă a substanțelor active,<br />
• prin prepararea unor diluții diferite se poate asigura adaptarea posologiei în funcție de<br />
specia animalului,<br />
• evită acțiunea potențial iritantă a unor forme medicamentoase solide (pilule, boluri etc.)<br />
care pot provoca iritații ale tractului digestiv,<br />
• acțiunea iritantă a unor substanțe medicamentoase se pot atenua prin folosirea<br />
soluțiilor diluate,<br />
• asigură biodisponibilitate 3 maximă,<br />
• la soluțiile de uz intern în general nu se cunosc procese care limitează absorbția, dacă<br />
substanța se menține în soluție după ce soluția a fost ingerată,<br />
• soluțiile de uz intern acționează mai rapid ca alte forme administrate pe această cale,<br />
• soluțiile de uz extern permit aplicarea uniformă a substanței medicamentoase,<br />
• este forma cea mai adecvată pentru substanțele eutectice şi higroscopice, care nu pot<br />
fi menținute uşor sub formă solidă),<br />
• pot fi uşor colorate, îndulcite sau aromatizate.<br />
7.2.2. Dezavantaje<br />
Dezavantajele, cele mai importante sunt:<br />
• stabilitate redusă, datorită solventului (în majoritatea cazurilor, apa, a cărei prezență<br />
favorizează degradările).<br />
• între componentele soluțiilor pot avea loc, cu uşurință, numeroase reacții,<br />
incompatibilitățile fiind mult mai des întâlnite decât la alte forme medicamentoase.<br />
• volumul mare, datorită cantităților mari de vehicul, ceea ce reclamă ambalaj, spații de<br />
depozitare şi transport relativ dificil.<br />
7.3. COMPONENȚA SOLUȚIILOR<br />
Materiile prime principale întrebuințate la prepararea soluțiilor medicamentoase sunt<br />
substanțele medicamentoase active şi vehiculele, la care se mai pot adăuga şi stabilizanți,<br />
corectori etc.<br />
7.3.1. Substanțele active<br />
Substanțele active reprezintă, de obicei, faza dispersată a soluțiilor şi sunt în marea lor<br />
majoritate solide. Substanțele active solide trebuie să sufere procese de solubilizare în<br />
principalii solvenți.<br />
3<br />
Eficacitatea preparatului depinde, în primul rând, de caracterul ionic al substanței active, de menținerea solubilității în fluidele<br />
şi țesuturile corpului, astfel încât absorbția să fie rapidă şi totală (deoarece medicamentele ajung la receptori pe calea lichidelor<br />
de distribuție ale organismului).<br />
200
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Solubilitatea depinde de constituțiile chimice ale substanței dizolvate şi ale solventului:<br />
• substanțele hidrofile se dizolvă în solvenți polari, iar cele<br />
• hidrofobe, în solvenți apolari.<br />
Solubilitatea se poate exprima:<br />
• cantitativ şi se referă la vehiculul în care se dizolvă o parte (1g) de substanță activă<br />
pentru a se obține o soluție saturată la temperatură normală (ex. 1 parte acid acetilsalicilic se<br />
poate dizolva în: 300 p apă, 20 p de eter, 17 p de cloroform sau 5 p alcool).<br />
• prin utilizarea unor termeni sau expresii (tab.7.1)<br />
Tabelul. 7.1.<br />
Termeni de exprimare a solubilității (F.R. X. 4 )<br />
Expresia folosită Părți de dizolvant necesare<br />
Foarte uşor solubil Cel mult 1 p<br />
Uşor solubil De la 1-10 p<br />
Solubil De la 30-100 p<br />
Greu solubil De la 100-1000 p<br />
Foarte greu solubil De la 1000-10.000 p<br />
Practic insolubil Peste 10.000 p<br />
Constituția chimică a substanțelor poate da indicații asupra solubilității:<br />
• sărurile minerale şi organice sunt în majoritatea lor solubile în apă şi insolubile în<br />
hidrocarburi, uleiuri, cloroform, eter;<br />
• derivații aromatici, fenolii, hidrocarburile, uleiurile volatile, acizii organici sunt solubile<br />
în cloroform şi eter, dar sunt insolubili în apă.<br />
7.3.2. Solvenții<br />
Constituie faza dispersantă, dizolvantul sau vehiculul care va face ca o substanță solidă,<br />
lichidă sau gazoasă să fie trecută în soluție printr-o operație de dizolvare.<br />
Acțiunea de dizolvare a unui solvent se explică prin constituția sa.<br />
Din acest punct de vedere, ei se clasifică în: polari şi nepolari.<br />
Substanțele polare sunt constituite din atomi individuali sau grupe de atomi având<br />
diferențe de potențial între molecule şi care sunt dizolvate de solvenții polari (ex. apă, alcooli,<br />
glicerină).<br />
Substanțele nepolare sunt constituite din atomi şi grupe de atomi care nu posedă forțe<br />
de echilibru reciproce care sunt dizolvate în solvenți nepolari (ex. benzen, benzină, sulfură de<br />
carbon, ulei de parafină etc.).<br />
Polaritatea solvenților fiind mai mult sau mai puțin relativă, cele două tipuri de solvenți<br />
nu se pot delimita net.<br />
După reacția cu acizii sau cu bazele pe care le dizolvă, solvenții se clasifică în:<br />
• solvenți indiferenți (inerți, aprotici): aceştia au constanta dielectrică mică neavând<br />
posibilitatea de a ceda sau de a accepta protoni (benzenul, toluenul, cloroformul, tetraclorura<br />
de carbon). În aceşti solvenți, acizii şi bazele dizolvate nu disociază, iar reacțiile au loc între<br />
molecule. Sunt considerați solvenți indiferenți şi: cetonele şi nitrilii (acetona, metilcetonă,<br />
acetonitril, nitrobenzen).<br />
• solvenții neindiferenți (proteolitici sau protici) sunt constituiți din molecule polare cu<br />
constantă dielectrică mare. Ei au o acțiune ionizantă asupra moleculelor dizolvate. După<br />
tendința lor de a ceda sau accepta protoni acest subgrup se clasifică la rândul său în:<br />
- solvenți protogeni (acizi) care cedează protoni, imprimând substanțelor dizolvate un<br />
caracter bazic (ex. acidul acetic, formic, sulfuric, anhidrida acetică etc.);<br />
- solvenți protofili (bazici) corespund unor substanțe cu caracter bazic cu afinitate<br />
crescută, care acceptă protoni, imprimând substanțelor dizolvate caracter acid (ex. apa,<br />
hidroxidul de amoniu, etilendiamida, piridina etc.).<br />
Cea mai mare afinitate față de protoni o au ionii NH - şi OH - ;<br />
4<br />
Toate datele din farmacopee sunt aproximative, având doar un caracter informativ. Deoarece uneori în timpul preparării<br />
soluțiilor se lucrează la diferite temperaturi se pot consulta curbele de solubilitate ale substanțelor în funcție de temperatură.<br />
Solubilitatea la solvenți este dată de constituția chimică a acestora.<br />
201
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
- solvenți amfiprotici au proprietăți amfotere comportându-se atât ca acizi (cedare de<br />
protoni) cât şi ca baze (acceptare de protoni) (ex. apa, etanolul, propilenglicolul sau 1,2propandiolul<br />
etc.).<br />
Manifestarea caracterului acid sau bazic al substanțelor nu se poate face decât în<br />
prezența altor substanțe susceptibile de a ceda sau accepta protoni (adică în prezența altor<br />
baze sau acizi). Exact acest rol îl au solvenții.<br />
Solvenții trebuie să:<br />
• aibă acțiune dizolvantă sau extractivă bună;<br />
• acțiunea lor de dizolvare să fie cât mai selectivă;<br />
• fie incolori;<br />
• dacă e cazul să fie neutri şi anhidri;<br />
• fie stabili şi să nu reacționeze cu substanțele dizolvate sau pe care le extrag sau cu<br />
materialul recipientelor în care se lucrează;<br />
• nu fie toxici sau inflamabili;<br />
• se conserve bine şi să fie ieftini;<br />
• poată fi uşor recuperați (mai ales când au servit la prepararea unor soluții extractive);<br />
• asigure o bună conservare a substanțelor active.<br />
Lloyd împarte solvenții farmaceutici în trei clase:<br />
Clasa I: apă, glicerină, alcool etilic, alcool metilic;<br />
Clasa a II-a: acetonă, cloroform, alcool amilic, acid acetic, eter acetic, eter;<br />
Clasa a III-a: benzen, sulfură de carbon, benzină, ulei de terebentină, parafină lichidă<br />
Cei mai importanți solvenți folosiți:<br />
Apa<br />
Apa este bine tolerată de către țesuturi. Molecula de apă este un dipol, având doi centri<br />
electrici plasați la o anumită distanță unul de celălalt ceea ce îi asigură un moment electric<br />
permanent.<br />
Datorită constantei proprii dielectrice, apa este un excelent solvent pentru electroliți<br />
(aceştia disociind în ionii).<br />
Este cel mai uzual dizolvant din farmacie având bune calități de solvent pentru: acizi,<br />
baze, săruri, zaharuri, fenoli, aldehide, cetone, alcooli, aminoacizi, glicozide, gume, taninuri,<br />
enzime.<br />
Apa nu dizolvă: rezine, alcaloizi, uleiuri, grăsimi, hidrocarburi.<br />
Apa dizolvă substanțe cu grupări polare, soluțiile respective având la rândul lor<br />
capacitate de dizolvare mai mare decât a apei pure (ex. acizi, zaharuri, săruri minerale).<br />
De aceea adesea pentru o bună dizolvare i se adaugă apei acizi sau baze (ex. soluția<br />
apoasă de acid clorhidric 5% dizolvă un număr apreciabil de compuşi anorganici şi organici 5 .<br />
Datorită puterii sale mărite de disociere, apa este socotită drept solventul cel mai potrivit<br />
pentru reacții ionice.<br />
Calitatea apei distilate depinde de mai mulți factori: calitatea apei potabile; modul de<br />
preparare; modul de colectare al apei distilate 6 ; modul de conservare.<br />
Purificarea apei se face prin procedeul de distilare a apei potabile care constă în<br />
transformarea unui lichid în vapori şi condensarea lor ulterioară.<br />
5<br />
Apa distilată este un lichid limpede, fără gust, fără miros (de H2S), trebuie să fie complet lipsită de impurități, apirogen, săruri,<br />
microorganisme (alge, protozoare) şi de asemenea să nu fie bogată în gaze (desigur că o apă distilată complet lipsită de CO2 şi<br />
O2 este foarte greu de obținut, însă ea trebuie să fie complet lipsită de alte gaze (ex. amoniac, HCl).<br />
Apa are calitatea de a forma legături de hidrogen (deoarece fiecare moleculă are doi atomi de hidrogen şi două perechi de<br />
electroni neparticipanți) şi astfel poate forma patru legături de hidrogen.<br />
Datorită repartizării sarcinilor pozitive ale hidrogenilor şi negative ale oxigenilor molecula apei apare asimetrică, reprezentând<br />
un dipol permanent (asemănător cu un magnet mic).<br />
6<br />
Teoriile care explică comportarea apei ca solvent pornesc de la structura geometrică tridimensională a moleculelor.<br />
Ex. la 20°C moleculele apei ce au 4 legături de H este 23%; cu 3 legături - 20%; cu 2 legături - 40%, moleculele nelegate<br />
reprezentând 30%. Aceste proporții se modifică dependent de temperatură, de prezența ionilor, a macromoleculelor, a agenților<br />
tensioactivi etc. Odată cu creşterea temperaturii moleculele prezentând legături de H se împuținează.<br />
De asemenea, datorită puterii sale de disociere, apa distilată este considerată solventul cel mai potrivit pentru reacții ionice.<br />
202
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Procesul de distilare se aplică în variante şi aparatură diferite, după scopul urmărit:<br />
purificări, distilare în vid, autoclavare cu vapori de apă etc. (vezi cap. 3.6. şi 3.7.).<br />
Apa nu suferă modificări structurale prin acțiunea căldurii, ceea ce este un avantaj<br />
pentru preparările de soluții şi sterilizările prin căldură.<br />
În afară de utilizarea apei distilate la prepararea medicamentelor lichide se poate folosi<br />
şi apa demineralizată (mai puțin pentru soluțiile oftalmice şi cele injectabile).<br />
Apa demineralizată se obține din purificare cu schimbători de ioni sau celule<br />
electroosmotice. Metoda de obținere a apei demineralizate se bazează pe schimbul de cationi<br />
şi anioni care pot fi absorbiți de către unele răşini.<br />
Apa potabilă nu se poate folosi la prepararea de soluții având în vedere conținutul mare<br />
de săruri, impurități insolubile şi microorganisme.<br />
Apele aromatice sunt de obicei vehicule în compoziția unor medicamente de uz intern.<br />
Ele se prepară prin distilare cu vapori de apă a produselor vegetale cu conținut în uleiuri<br />
volatile sau prin dizolvarea în apă a acestor uleiuri.<br />
Conservarea apei distilate<br />
Condițiile de puritate prevăzute de F.R. sunt valabile doar pentru apa proaspăt distilată<br />
(sau dacă apa distilată a fost sterilizată imediat după preparare şi păstrată bine închisă).<br />
În condiții normale, apa distilată nu se obține sterilă, ea putând fi invadată de<br />
microorganisme (care chiar dacă ar fi distruse ulterior prin sterilizare impurifică apa prin<br />
produse de metabolism denumite: substanțe pirogene, care pot provoca accidente grave<br />
introduse în organism (în cadrul soluțiilor injectabile) 7 .<br />
Alcoolul etilic (Etanolul: C2H5OH)<br />
Este unul din cele mai utilizate vehicule (fie 95 c (v/v) sau 94,9 c (g/g) = alcoolul oficinal,<br />
fie 70 c (v/v) sau 62,4° (g/g) = alcoolul diluat).<br />
Alcoolul este miscibil în orice proporție cu apa, acetona cloroformul, glicerina, la<br />
amestecarea cu apa având loc o concentrație de volum (de aceea pentru obținerea de soluții<br />
diferite nu se vor aplica calculele de diluție, ci se vor folosi tabelele din farmacopee) (tab. 7.2).<br />
Diluarea alcoolului de concentrații diferite prin amestec cu apă la 20°C (F.R. X)<br />
Tabelul 7.2.<br />
Concentrația alcoolului<br />
Concentrații de alcool<br />
care se diluează 35° 40° 45° 50° 55° 60° 65° 70° 75° 80° 85° 90° 95°<br />
35° 167<br />
40° 335 144<br />
45° 505 290 127<br />
50° 674 436 255 114<br />
55° 845 583 389 229 103<br />
60° 1017 730 514 344 207 95<br />
65° 1189 878 644 460 311 190 88<br />
70° 1360 1027 774 577 417 285 175 81<br />
75° 1535 1177 906 694 523 382 264 163 76<br />
80° 1709 1327 1039 812 630 480 353 246 153 72<br />
85° 1884 1478 1172 932 738 578 443 329 231 144 68<br />
90° 2061 1630 1306 1052 847 677 535 414 310 218 138 65<br />
95° 2239 1785 1443 1174 957 779 629 501 391 295 209 133 46<br />
Alcoolul are capacitate bună de dizolvare a substanțelor organice şi minerale, dizolvând,<br />
într-o măsură mai mică sau mai mare: iodul, camforul, acidul salicilic, uleiurile volatile,<br />
7<br />
În timp, în apa distilată se pot petrece modificări importante, prin dizolvarea bioxidului de carbon din aer, pH-ul poate să scadă<br />
până la 5-6 (prin fierbere parte din CO2 se va elimina modificând şi pH-ul la 6,5, iar când acesta este mai mare se poate bănui<br />
prezența impurităților sau alcalinitatea sticlei.<br />
Conservarea apei prin procedeul oligodinamic (cu ioni de argint), deşi împiedică dezvoltarea unor microorganisme este fără<br />
acțiunea asupra saprofiților (şi modifică pH-ul spre alcalin).<br />
Apa distilată obținută în aparatură de metal conține deseori urme de metal în cantități foarte mici care ar putea cataliza unele<br />
reacții de oxidare mai ales la repararea soluțiilor injectabile (ele pot fi blocate cu cantități minime de substanțe care formează cu<br />
metalul complecşi neionizabili).<br />
De aceea apa distilată se face cel mai bine în flacoane de sticlă neutre cât mai pline, acoperite şi sterilizate.<br />
Acest deziderat este dificil de înfăptuit, având în vedere consumul destul de mare de apă distilată.<br />
Recomandabil ar fi ca apa distilată să se prepare numai pe măsura consumului.<br />
203
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
coloranții, lecitina, uleiul de ricin, săpunurile; balsamurile, rezinele; esterii acidului<br />
parahidroxibenzoic, polisorbați, polivinilpirolidina, gelatinele etc.<br />
Concentrația alcoolului joacă rol important în capacitatea de dispersare (ex. rezinele,<br />
camforul sunt solubile în alcool concentrat, odată cu diluarea progresivă producându-se<br />
precipitarea).<br />
Alcoolul este incompatibil cu: acidul azotic, gumele, permanganatul de potasiu,<br />
provoacă precipitarea proteinelor, inactivarea enzimelor şi descompunerea unor antibiotice<br />
(ex. penicilinele).<br />
Pentru prepararea soluțiilor alcoolice extractive (din drogurile vegetale) sunt<br />
recomandate diferite concentrații, care asigură cel mai bun randament.<br />
La 42° concentrația prezintă cele mai bune avantaje, deoarece la această concentrație<br />
prezintă vâscozitatea maximă.<br />
Pentru oprirea fermenților cea mai recomandată este concentrația de 70°.<br />
Alcoolul de asemenea se poate include în fazele apoase ale emulsiilor cu rol conservant<br />
în proporții de 15%.<br />
Pe baza acestui tabel se pot prepara diverse concentrații de alcool.<br />
Astfel: pentru a obține alcool de concentrația din prima coloană orizontală se vor<br />
amesteca 1.000 ml alcool de concentrația indicată în prima coloană verticală cu cantitățile de<br />
apă aflate la intersecția coloanelor orizontală şi verticală la temperatura de 20°C.<br />
De exemplu, pentru a obține un alcool de 75° dintr-un alcool de 90° se vor amesteca<br />
1.000 ml alcool de 90° cu 310 ml apă (sau la 100 ml alcool 90° şi 31 ml apă).<br />
Alcoolul ca dizolvant pentru prepararea soluțiilor extractive se foloseşte mai ales la<br />
prepararea soluțiilor extractive care urmează a fi conservate perioade îndelungate.<br />
Avantaje: se evaporă uşor, bun antiseptic, inhibă activitatea enzimelor, nu influențează<br />
hidroliza, precipită materiile albuminoide şi poate servi la îndepărtarea lor, dizolvă alcaloiziibază<br />
şi rezinele (pe care apa nu le poate dizolva).<br />
Dezavantaje: este inflamabil, are activitate farmacodinamică proprie, transmite miros<br />
soluțiilor extractive, nu are aceeaşi putere de pătrundere prin membranele celulare, ca apa.<br />
De aceea o mai bună soluție extractivă este cea hidroalcoolică.<br />
Vinul medicinal - are proprietăți dizolvante asemănătoare cu apa, dar acidul tartric şi<br />
alcoolul îi măresc capacitatea de dizolvare.<br />
Vinul terapeutic trebuie să aibă un conținut în alcool de 10-16%, procente mai mici de<br />
9% supunându-l fermen-tației acetice.<br />
Oțetul (CH3COOH) are caracteristici similare cu ale vinului, cu deosebirea că alcoolul a<br />
fost transformat în acid acetic.<br />
Concentrația trebuie să fie cuprinsă între 6-9°. Farmacopeea Română permite înlocuirea<br />
oțetului de vin cu soluție de acid acetic (având aceeaşi concentrație).<br />
Alcoolul izopropilic (CH3CH-OHCH3). Este miscibil cu apa, eterul, cloroformul şi este<br />
solvent pentru creozot. Se foloseşte ca dezinfectant al pielii, seringilor şi acelor de seringă,<br />
precum şi în loțiunile şi linimentele pentru păr şi pielea capului.<br />
Glicerina (Glycerolum;1,2,3-propantriol, C3H8O3). Este alcool trihidric care se prezintă<br />
sub forma de lichid limpede, incolor, de consistență siropoasă, higroscopic, fără miros, cu gust<br />
dulceag. Se amestecă în orice proporție cu apă şi alcool şi este practic insolubilă în: eter,<br />
cloroform şi uleiuri grase. Soluția apoasă are reacție neutră.<br />
Este incompatibilă cu oxidanții, acidul azotic, permanganații, peroxizii.<br />
Nu este miscibilă cu lanolina şi vaselina. Soluțiile cu acidul boric sunt acide (datorită<br />
acidului gliceroboric).<br />
Funcția OH alcoolică pe care o are glicerina este hidrofilă şi dizolvă alcoolii, poliolii,<br />
zaharurile, multe săruri minerale şi organice şi chiar oxizii metalici.<br />
Puterea dizolvantă a glicerinei creşte prin încălzire.<br />
Glicerina are de asemenea proprietăți antiseptice, la concentrații peste 40%<br />
microorganismele ne mai dezvoltându-se.<br />
204
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Pe cale externă este: un protector cutanat; antiflogistic, aplicându-se în loțiuni,<br />
unguente, paste; laxativ în formă de clisme şi supozitoare (în asociere cu săpunul); de<br />
asemenea, în afecțiuni genitale (ovule).<br />
În soluții pentru uzul extern, glicerina este vehicul pentru iod, fenol, mentol sau pentru<br />
prepararea unor soluții anhidre (cu anestezină, antipirină) pentru ureche.<br />
Glicerina are vâscozitate ridicată, ceea care favorizează aderarea la piele şi mucoase.<br />
Higroscopicitatea ei va menține starea de umiditate sub forma ei anhidră poate produce<br />
deshidratarea țesuturilor.<br />
Pe cale internă: are acțiune laxativă fiind iritantă pentru țesuturi şi mucoase<br />
(administrată repetat pe cale bucală produce frecvent gastrite).<br />
Polietilenglicolii lichizi (PEG) Polyglycol:H(OCH2CH2)n OH) n≥4. Sunt polimeri de<br />
condensare ai oxidului de etilenă cu apa.<br />
Cele mai utilizate produse sunt cele cu greutate moleculară medie până la 600 (cel mai<br />
folosit este polietilenglicolul 400).<br />
Au densitate cuprinsă între 1,11şi 1,13 şi sunt:<br />
- solubili în: apă, alcool, acetonă şi glicerină,<br />
- practic - insolubili în: eter, grăsimi, uleiuri şi parafină lichidă.<br />
PEG au posibilitatea de a forma punți de hidrogen, putând constitui vehicule utile în<br />
amestecul lor cu apă sau soluții anhidri (ex. PEG 400 în concentrație de 30% în apă<br />
favorizează dizolvarea barbituricelor, iar la 50% este utilizat ca solvent pentru etilsuccinatul de<br />
eritromicină).<br />
De asemenea pot dizolva:<br />
- cloramfenicolul,<br />
- neomicina,<br />
- tetraciclinele<br />
alte antibiotice sunt însă inactivate:<br />
- penicilinele,<br />
- bacitracinele,<br />
- acid salicilic,<br />
- camfor,<br />
- hidrocortizon,<br />
- nitrofurazonă,<br />
- acid nudecilenic,<br />
- sulfamidele,<br />
- anestezina.<br />
Sunt incompatibili cu:<br />
• aminofenazona,<br />
• fenolii, creozotul,<br />
• iodurile,<br />
• sărurile de argint,<br />
• taninurile,<br />
• tioderivații,<br />
• timolul etc.<br />
Dizolvarea acidului boric în PEG nu va micşora pH-ul (ca şi în cazul glicerinei).<br />
Cel mai adesea PEG lichizi se folosesc pentru uzul extern, aeasta şi datorită vâscozității<br />
ridicate.<br />
Propilenglicolul (propylenglicolum: CH3-CHOH-CH2OH). Face parte din grupa<br />
glicofilă (alcooli dihidrici la care două grupe OH sunt ataşate la diferiți atomi de C într-un lanț<br />
hidrocarbonat). Propilenglicolul este cel mai utilizat dintre aceştia, fiind un lichid limpede,<br />
incolor, vâscos, fără miros, cu gust slab caracteristic asemănător glicerinei.<br />
205
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Este miscibil cu apa, acetona, cloroformul, solubil 1:6 în eter, nu se amestecă cu<br />
uleiurile. Soluția apoasă 2% este izoosmotică cu serul.<br />
Este superior glicolului în ceea ce priveşte dizolvarea: uleiurilor eterice, alcaloizilor,<br />
bazelor, sulfamidelor, antipirinei, anestezinei, cloramfenicolului, codeinei, ciclobarbitalului,<br />
fenobarbitalului, fedrinei, hexilrezorcinolului, mentolului, timolului, vitaminelor A, D, grupului B,<br />
steroizilor, coloranților, iodului, iodurilor, clorurilor fosfat, bicarbonatului de sodiu etc.<br />
Este utilizat ca dizolvant pentru substanțe puțin solubile în apă şi se foloseşte atunci<br />
când apare riscul hidrolizei unor substanțe.<br />
Alte avantaje:<br />
- Este puțin toxic şi se poate utiliza şi pentru uzul intern.<br />
- Vâscozitatea este apropiată de cea a glicerinei.<br />
- Se poate steriliza prin căldură.<br />
- Propilenglicolul potențează conservantă a parabenilor.<br />
- Se foloseşte în diferite aplicații pe piele pentru a preveni uscarea cutisului.<br />
Acțiunea de dizolvare față de grăsimile din piele este de 11 ori mai mare decât a<br />
glicerinei. Este de asemenea bine tolerat de mucoasa oculară şi se foloseşte în soluții<br />
oftalmice, ca solvent pentru cloramfenicol.<br />
Este incompatibil cu acidul picric, hipocloriții, permanganatul de potasiu, cloratul de<br />
potasiu. Propilenglicolul are marele avantaj că poate fi presurizat sub formă de spray (datorită<br />
capacității de a stabiliza mărimea picăturilor).<br />
Tot cu aceleaşi rezultate se mai poate utiliza şi butilenglicolul.<br />
Păstrarea se face întotdeauna în vase închise.<br />
Acetona ((CH3)2CO). Este un lichid volatil, inflamabil, transparent, cu miros caracteristic,<br />
necesitând atenție la manipulare. Este miscibilă cu apa, eterul, alcoolul, cloroformul şi unele<br />
uleiuri volatile.<br />
Se foloseşte ca vehicul pentru extracția oleorezinelor (în locul eterului) şi ca solvent<br />
pentru: grăsimi, rezine, piroxilină, derivați mercuriali.<br />
Eterul (Aether: (C3H5)2O). Este produs de sinteză practic nepolar (caracterele lui de<br />
polaritate se pot mări prin amestecul cu alcoolul).<br />
Este miscibil cu apa (10%), dizolvând apa (2%).<br />
Este inflamabil şi foarte volatil (fierbe la 34-36°C).<br />
Dizolvă produşii nepolari: grăsimi, uleiuri, uleiuri volatile, unii alcaloizi (baze), unele<br />
principii active din plante (ex. filicina).<br />
Cel mai adesea se foloseşte la prepararea soluției alcoolice de eter, a siropului de eter<br />
şi a unor tincturi.<br />
Monoetanolamina(HOCH2CH2-NH2). Este un lichid clar, incolor, moderat vâscos,<br />
sensibil la lumină. Este miscibil cu apa, alcoolul, acetona, glicerina, cloroformul.<br />
Dizolvă uleiuri fixe şi esențiale, grăsimi. Se combină cu eterul, uleiurile fixe, hexanul.<br />
Formează săpunurile de etanolamină utilizate ca emulgatori în emulsii, creme şi loțiuni.<br />
Trietanolamina (N(CH2CH2OH)3). Este un lichid de obicei slab gălbui, vâscos,<br />
higroscopic, cu miros uşor de amoniac, dă soluții de tip alcalin, sensibil la lumină.<br />
Miscibil cu apa şi alcoolul. Se foloseşte în loțiuni (ex. loțiunea de benzoat de benzil).<br />
Împreună cu acizii graşi dă emulsii, datorită formării săpunului de trietanolamină<br />
(emulgator de tip U/A).<br />
Acetatul de etil (CH3COOC2H5). Este transparent, incolor, cu miros caracteristic. Se<br />
dizolvă în apă 1:10 şi este miscibil cu alcoolul, acetona, cloroformul, uleiurile fixe şi volatile.<br />
Se foloseşte ca agent de corectare al mirosului şi gustului, precum şi la prepararea<br />
esențelor artificiale.<br />
Uleiurile vegetale. Intră în compoziția formelor lichide (chiar şi parenterale) fiind<br />
obținute prin exprimarea la rece sau cald sau prin centrifugarea boabelor sau pericarpului<br />
unor fructe oleaginoase.<br />
206
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Purificarea sau rafinarea permite ameliorarea calităților, limpezirea şi delimitarea<br />
acidității. Uleiurile folosite ca solvenți trebuie să fie lichide vâscoase, mai mult sau mai puțin<br />
inodore, insipide, incolore sau gălbui.<br />
Consistența lor este de obicei asigurată de trigliceride, acizi graşi, steroli, vitamine,<br />
pigmenți, substanțe nesaponificabile etc.<br />
Calitatea uleiurilor este controlată prin determinarea mai multor indici 8 care au ca scop<br />
evitarea acidității şi instabilității naturale.<br />
Grăsimile şi uleiurile sunt folosite ca şi solvenți pentru obținerea de soluții de alcaloizi,<br />
baze, uleiuri volatile, rezine etc.<br />
Dintre uleiuri, cele mai întrebuințate în farmacia veterinară sunt:<br />
Uleiul de floarea soarelui (Ol. Helianthi). Acesta poate înlocui cu succes uleiul de<br />
măsline sau alte uleiuri vegetale.<br />
Are în compoziție gliceride ale acidului: linolic, linoleic, oleic, palmitic, stearic, ceruri etc.<br />
Pentru medicamentele injectabile şi colire se va folosi Ol. Helianthi neutralisatum, din<br />
care s-au eliminat acizii graşi liberi şi apoi s-a sterilizat la 180°C timp de o oră.<br />
Uleiul de arahide se extrage din boabele de Arachis hypogea este folosit atât extern cât<br />
şi intern (ex. oleum camforat = un amestec 9/1 de ulei de arahide sau măsline şi camfor<br />
natural sau sintetic).<br />
Uleiul de măsline se extrage din pericarpul măslinelor şi are excelente utilizări în<br />
soluțiile injectabile (sterilizat şi neutralizat) (ex. sol. injectabilă de colicalciferol 1g la 100ml<br />
ulei).<br />
Uleiul de migdale amare se extrage din semințele de Amygdalus communis.<br />
Are în compoziție aproape în întregime gliceride ale acidului oleic. Se foloseşte extern.<br />
Alte uleiuri care se mai pot folosi: uleiul de garoafe, din semințe de in negru, dovleac,<br />
soia, germeni de porumb, ricin, semințe de bumbac etc.<br />
Acestea dizolvă uleiurile volatile, fenolii, terpenele, acizii aromatici, aminele, alcaloizii<br />
bază, iodul, fosforul, camforul, alcoolii şi esterii aromatici.<br />
Majoritatea sărurilor organice şi minerale sunt puțin solubile în uleiuri.<br />
De asemenea prezența apei de cristalizare în anumite produse duce la soluții uleioase<br />
tulburi.<br />
Oleatul de etil (oficinal) este ester etilic de acid oleic cu d = 0,872.<br />
Este mai fluid decât uleiurile vegetale, oxidează uşor şi este foarte folosit în farmacia<br />
veterinară.<br />
Uleiurile minerale sunt constituite din amestecuri de hidrocarburi saturate extrase de<br />
obicei din petrol care au o mare stabilitate chimică.<br />
Sunt utilizate în soluții pentru uzul extern sau intramamar.<br />
Uleiul de parafină: se obține prin distilarea fracționată a petrolului; este neutru, nepolar,<br />
oleofil. Dizolvă substanțe nepolare sau slab polare, uleiuri, grăsimi etc.<br />
Cloroformul (CHCl3). Este lichid clar, uşor gălbui, volatil, cu miros caracteristic.<br />
Cloroformul este bun solvent pentru grăsimi, uleiuri fixe, uleiuri volatile, alcaloizi baze.<br />
Este miscibil cu majoritatea solvenților organici.<br />
Benzenul este folosit pentru prepararea soluției adezive de colofoniu 45% (Mastisol).<br />
Eterul (etilic) este un solvent folosit pentru grăsimi, ceruri, alcaloizi, fiind utilizat cel mai<br />
adesea sub forma soluției alcoolice 25%.<br />
8<br />
Controlul acidității se face prin stabilirea indicelui de aciditate care este corespunzător numărului de mg de potasiu necesare<br />
pentru neutralizarea acizilor graşi liberi prezenți într-un gram de ulei.<br />
Eşantionul este dizolvat într-un amestec alcool – eter şi apoi titrat cu potasiu alcoolic (I.A. < 2 pentru uleiuri foarte pure).<br />
Uleiurile destinate preparatelor uleioase injectabile sunt adesea neutralizate cu carbonat disodic.<br />
Controlul caracterului oxidant: Indicele de iod. Acesta exprimă numărul de centigrame de iod susceptibile de a fi fixate de un<br />
gram de materie grasă şi este de fapt gradul de nesaturare al acizilor graşi constituenți şi “aptitudinile” de râncezire sau<br />
caracterul sicativ: 80-100 nesicativ uleiul de arahide; 95-110 uleiul de rapiță; 103-123 uleiurile de porumb, floarea soarelui,<br />
susan; 131-185 – uleiurile de ricin, nucă etc.<br />
207
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
7.4. SOLUȚIILE DE PREPARARE<br />
7.4.1. Soluții moleculare<br />
De mare importanță în prepararea soluțiilor este trecerea particulelor substanței active în<br />
solvent prin procese de dizolvare pentru a se obține sisteme cât mai stabile şi cu eficacitate<br />
optimă. Cele mai importante faze în prepararea soluțiilor sunt: dizolvarea, solubilizarea şi<br />
filtrarea (ultima expusă în cap. 3.4.).<br />
7.4.1.1. Procesul de dizolvare<br />
Dizolvarea este operația prin care una sau mai multe substanțe solubile sunt dispersate<br />
omogen până la dimensiuni moleculare sau ionice într-un dizolvant.<br />
Lichidul omogen rezultat se numeşte soluție.<br />
Dizolvarea unei substanțe solide corespunde la scară macroscopică cu dezorganizarea<br />
structurii ordonate a rețelei cristaline sub acțiunea solventului.<br />
Particulele vor pătrunde în solvent şi dacă procesul continuă în timp, ele difuzează de la<br />
suprafața solidului în interiorul soluției. Dizolvarea în solvent se face în funcție de coeficientul<br />
de solubilitate (cantitatea maximă de substanță dizolvată în 100ml solvent).<br />
Dizolvarea este un fenomen de suprafață. Viteza de trecere în soluție a substanțelor cu<br />
particule de dimensiuni de peste 10µm este direct proporțională cu suprafața particulelor (la<br />
dimensiuni mai mici poate fi mai mare).<br />
Importanță mare are zona de interferență dintre particulă şi solvent, deoarece aici<br />
moleculele, atomii sau ionii fazei solide difuzează în lichid.<br />
O altă formă de dizolvare este dizolvarea extractivă care de fapt este extracția în cursul<br />
căreia principii activi sunt extraşi prin solubilizarea unei materii prime complexe (de origine<br />
vegetală sau animală). Trecerea în soluție depinde şi de cantitatea de substanță care s-a<br />
dizolvat (astfel că viteza de dizolvare va scădea pe măsură ce concentrația creşte 9 ).<br />
Factorii care influențează dizolvarea sunt multipli, cei mai importanți sunt:<br />
- mărimea şi forma particulelor;<br />
- raportul dintre cantitatea de substanță dizolvată/dizolvant şi difuziune;<br />
- temperatura;<br />
- presiunea;<br />
- adaosul altor substanțe şi influența pH-ului;<br />
- adaosul unui al doilea solvent;<br />
- tehnica de preparare<br />
Mărimea şi forma particulelor<br />
În general, particulele mici se dizolvă mai repede, deoarece au suprafața mai mare şi<br />
oferă un contact mult mai intim cu solventul.<br />
În general, solubilitatea unor substanțe poate să crească cu 10-15% (numai la<br />
particulele de dimensiuni submicrometrice).<br />
De asemenea, solubilitatea este influențată şi de forma particulelor; astfel substanțele fin<br />
pulverizate (micrometric) au solubilitatea mai mare decât cristalele mari.<br />
Aceasta se poate explica prin modificarea energiei libere de suprafață.<br />
În cazul dizolvării particulelor cristaline care au mărime şi formă identică în funcție de<br />
configurația spațială şi de tipul de aranjament în cristal, pot exista diferențe de solubilitate.<br />
Astfel se poate explica de ce unele particule asimetrice sunt mai solubile decât cele<br />
simetrice.<br />
Raportul: cantitate de substanță dizolvată - dizolvant – difuziune<br />
În condiții fizice date, un dizolvant nu se încarcă decât cu o cantitate limitată de<br />
substanță dizolvată.<br />
9<br />
Deşi există dependență între solubilitate şi viteza de dizolvare, nu întotdeauna solubilitatea mare este însoțită de viteză de<br />
dizolvare mare (ex. clorhidratul de papaverină, deşi este solubil în apă în 25p, soluția se va obține după un timp mare de<br />
agitare).<br />
208
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Procesul de difuziune are loc, fie prin convecție liberă, fie prin convecție forțată 10 :<br />
• convecția liberă are loc când se produce deplasarea unei particule de substanță activă<br />
dintr-un fluid de la o poziție la alta printre alte particule ale solventului, ca urmare a diferenței<br />
de greutate specifică. Din punct de vedere practic, acest fenomen este destul de restrâns,<br />
deoarece acest proces se întâlneşte numai la particulele foarte mici sau la moleculele care se<br />
găsesc în stare liberă (izolate) în solvent (fenomen guvernat de legea lui Fick).<br />
• convecția forțată are loc mult mai frecvent şi se realizează în practică prin agitare<br />
deplasarea unei particule realizându-se sub acțiunea unor forțe externe (altele decât cele care<br />
determină convecția liberă). Când lichidul se află în repaus sau chiar în mişcare, la suprafața<br />
cristalului se va forma o zonă de fluid imobilizată, un "film" lichid denumit "strat limită". Acest<br />
strat va determina formarea a 3 zone de scurgere, în care lichidul este în mişcare față de<br />
particulele de solid:<br />
• zonă de curgere laminară (solventul se deplasează în fascicole paralele pe lângă<br />
peretele cristalului, de fapt alături de stratul de film);<br />
• zonă de tranziție (intermediară);<br />
• zonă externă (de fapt masa fluidului). Viteza de trecere a corpului solid în faza lichidă<br />
depinde şi de fenomenele care au loc la nivelul interfețelor, precum şi de natura regimului<br />
difuzional.<br />
Temperatura<br />
Este un alt factor important care influențează dizolvarea. În general, cu cât temperatura<br />
creşte, cu atât şi solubilitatea, respectiv viteza de dizolvare cresc.<br />
Cifrele de solubilitate din Farmacopeea Română corespund solubilității la 20°C.<br />
Majoritatea substanțelor farmaceutice solide prezintă căldură de dizolvare pozitivă, deci<br />
solubilitatea lor creşte cu temperatura.<br />
Există şi câteva substanțe solide care posedă căldură de dizolvare negativă (ex.<br />
hidroxidul de calciu, metilceluloza, glicerofosfatul şi citratul de calciu), deoarece odată cu<br />
procesul de desprindere al moleculelor se produce şi o reacție chimică exotermă cu formarea<br />
de hidrați. Ridicarea temperaturii este contraindicată în cazul produselor volatile (ex. cetone,<br />
uleiuri eterice etc.) sau termostabile (ex. bicarbonatul de sodiu care poate trece în carbonat de<br />
sodiu).<br />
Se cunosc cazuri unde solubilitatea nu este influențată decât foarte slab de temperatură<br />
(ex. clorura de sodiu care are solubilitatea de 35g la 100g apă la temperatura camerei, iar la<br />
100°C va fi solubilă doar în proporție de 39g la 100g apă).<br />
În cazul dizolvării gazelor, solubilitatea va scădea odată cu creşterea temperaturii<br />
(spunem că este în general exotermică, cu căldură de dizolvare negativă).<br />
Presiunea<br />
Aceasta influențează în mod special dizolvarea gazelor (acest proces respectă în<br />
general legea lui Henry).<br />
Adaosul altor substanțe şi influența pH-ului<br />
Adesea soluțiile farmaceutice au în componență nu doar un component care se dizolvă,<br />
ci două sau mai multe. Acest fapt poate determina condiții de dizolvare particulare.<br />
Solubilitatea se poate modifica şi prin adaosul altor componente. Adiția sărurilor, acizilor<br />
sau bazelor modifică esențial procesul de dizolvare:<br />
Adaosul de săruri. În funcție de sistemul de solubilizat aportul de săruri acționează<br />
diferit:<br />
• în sistemul gaz/lichid, gazele dizolvate se pot elibera prin adăugarea unui electrolit (ex.<br />
clorură de sodiu) sau a unui neelectrolit (ex. zaharoza). Degajarea are loc ca urmare a<br />
interacțiunii specifice dintre acestea şi moleculele de apă. Contactul va reduce densitatea<br />
dizolvantului, eliminând astfel solubilitatea moleculelor de gaz;<br />
10<br />
Convecție, curenți de convecție = mişcarea de ansamblu a particulelor unui fluid. Mişcarea pe verticală a particulelor unui<br />
lichid, determinată de inegalitatea densităților acestora.<br />
209
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
• în sistemul lichid/lichid, adăugarea sărurilor modifică timpul de dizolvare, care va<br />
depinde de solubilitatea sărurilor în cele două lichide;<br />
• în sistemul solid/lichid, adaosul unor săruri care au ioni comuni cu electrolitul dizolvat<br />
va avea ca rezultat reducerea solubilității electrolitului, excepție făcând-o complecşii.<br />
Când în soluția apoasă a unui compus se vor adăuga cantități mai mari de săruri<br />
solubile se va produce precipitarea compusului sau salifierea.<br />
Acest fenomen are loc datorită competiției dintre sare şi compusul organic pentru<br />
solvent (apa).<br />
Sărurile care nu au ioni comuni cu electrolitul puțin solubil pot acționa prin mărirea<br />
solubilității (ex. salicilatul sau benzoatul de sodiu va favoriza dizolvarea cafeinei în apă.<br />
Astfel în amestec cu benzoatul de sodiu 1g de cafeină este solubilă şi în 1, 2ml apă, pe<br />
când cafeina singură este solubilă 1g la 50ml apă).<br />
Pentru evitarea precipitării unei sări mai puțin solubile în apă, se poate apela la adaosul<br />
unei substanțe care să reducă concentrația în substanțe insolubile prin formarea de complexe<br />
(ex. ionul feric în soluție sub forma hidroxidului feric este puțin solubil, dar se poate combina<br />
cu citratul de sodiu mărind astfel solubilitatea).<br />
Adaosul de acizi sau baze şi influența pH 11 -ului. Un număr mare de sub-stanțe<br />
medicamentoase au caracter de acid sau bază slabă. Acestea vor reacționa cu acizii şi cu<br />
bazele tari. Efectul va fi modificarea solubilității substanțelor.<br />
De exemplu, sulfamidele se comportă ca acizi slabi (datorită azotului alifatic pe care îl<br />
conțin). Din această cauză sunt destul de greu solubile în apă.<br />
Prin adăugarea alcalilor (NaOH în cazul de față) se vor forma săruri solubile.<br />
Sărurile de sodiu ale sulfamidelor sunt uşor precipitate în prezența acizilor sau sărurilor<br />
proprii (situație de care trebuie să se țină seama la prescriere).<br />
Alcaloizii, aminele simpaticomimetice, unele substanțe antihistaminice sau anestezice<br />
locale conțin în molecula lor un atom bazic fiind foarte greu solubili în apă, dar solubili în<br />
soluții diluate de acizi (când formează săruri solubile).<br />
Când în soluție apar astfel de săruri prin adăugarea alcalilor baza liberă va precipita (ex.<br />
sulfatul de atropină).<br />
7.4.1.2. Procesul de solubilizare<br />
Solubilizarea este operația de preparare a soluțiilor cu substanțe greu solubile sau chiar<br />
insolubile, care constă în aducerea sub formă de dispersie moleculară a acestor substanțe cu<br />
ajutorul unor agenți de solubilizare.<br />
Metodele de solubilizare sunt:<br />
• solubilizarea substanței prin formare de: săruri, complecşi şi de legături moleculare;<br />
• includerea substanței greu solubile în micela unei substanțe amfifile;<br />
• solubilizarea substanței prin modificări aduse solventului.<br />
Adesea aceste trei metode se pot întrepătrunde.<br />
11 pH-ul este logaritmul cu semn schimbat al activității ionilor de hidrogen dintr-o soluție apoasă.<br />
Aciditatea sau alcalinitatea unei soluții medicamentoase este foarte importantă pentru: identificarea şi determinarea purității unei<br />
substanțe, asigurarea stabilității formei medicamentoase, asigurarea unei activități optime a formelor medicamentoase<br />
(corespunzătoare condițiilor fiziologice a organismului), evitarea incompatibilităților (datorate reacției mediului).<br />
Reacția unei soluții se bazează pe capacitatea solventului şi a substanței dizolvate de a disocia în ioni de H + şi OH - .<br />
Pentru formarea de ioni H+, într-o soluție trebuie ca solventul să provoace ionizarea substanței dizolvate care conține în<br />
moleculă atomi de hidrogen ionizați.<br />
Apa ca solvent nu acționează numai prin ionizarea substanțelor dizolvate ci şi prin disocierea proprie în ionii H + şi OH - :H2O ↔<br />
H + + OH - ; H2O + H2O H3O + OH-<br />
Valoarea pH-ului unei soluții va da indicații asupra acidității sau bazicității ei:<br />
.<br />
Valoarea pH-ului Reacția soluției<br />
sub 2 puternic acidă<br />
2 - 4 acidă<br />
4 - 6,5 Slab acidă<br />
6,5 - 7,5 neutră<br />
7,5 - 10 Slab alcalină<br />
10 - 12 alcalină<br />
peste 12 puternic alcalină<br />
210
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Solubilizarea substanței prin formarea de săruri, complecşi şi de legături moleculare.<br />
Una dintre posibilitățile la care se recurge în cadrul acestei metode este solubilizarea<br />
unor substanțe prin modificarea pH-ului, adică transformarea în săruri solubile a substanțelor<br />
cu caracter acid sau bazic greu solubile.<br />
Fenobarbitalul, sulfatiazolul, acidul paraaminosalicilic, acidul acetil salicilic pot fi<br />
dizolvate în apă prin obținerea sărurilor proprii de sodiu.<br />
Alcaloizii (baze) se pot dizolva prin formarea de săruri (ex. codeina, papaverina sub<br />
formă de clorhidrați; pilocarpina sub formă de azotat; atropina sub formă de sulfat).<br />
Acest tip de solubilizare poate fi aplicat numai dacă nu este influențată acțiunea<br />
terapeutică sau dacă nu este afectată stabilitatea.<br />
Includerea substanței greu solubile în micele amfifile (solubilizarea cu tensioactivi 12 )<br />
Acest tip de solubilizare duce la obținerea unor soluții apoase, clare (cel mult<br />
opalescente), fără ca structura chimică sau acțiunea medicamentului să sufere vreo<br />
modificare.<br />
Cele mai reprezentative substanțe tensioactive folosite în tehnica farmaceutică sunt<br />
tween-urile 13 şi alchilații de sodiu.<br />
Un agent de solubilizare prin structura sa trebuie să fie capabil să corecteze atât<br />
tensiunea interfacială cât şi energia de hidratare a solventului, cu alte cuvinte să constituie el<br />
însuşi o legătură între solvit şi solvent.<br />
Solubilizarea are loc prin fenomenul de adsorbție (particulele leagă astfel solubilizatorul<br />
dispersat molecular).<br />
Particula solubilizată este adsorbită la suprafața micelei şi apoi este atrasă şi inclusă în<br />
stratul palisadic al micelei.<br />
Aceasta are structură lamelară care după atingerea concentrației micelare critice<br />
(C.M.C.), adică concentrația maximă la care încetează caracterul de dispersie moleculară, se<br />
va organiza ca micelă.<br />
La început apar asociații de 3-4 molecule neorganizate, care prin mărirea concentrației<br />
se vor dispune lamelar şi mai apoi sferic.<br />
Pe măsură ce asociațiile moleculare se măresc, micelele se alungesc, luând forma unui<br />
tub închis la ambele capete (micela Debye) (fig. 7.9.).<br />
Fig. 7.9. Micelele şi formarea lor.<br />
a - începutul asocierii;<br />
b - micelă de tip lamelar;<br />
c - micelă de tip sferic;<br />
d - micelă complexă (laurilsulfat de sodiu – alcool cetilic);<br />
e - micelă tip debye;<br />
f - micelă cu substanță solubilizată;<br />
g - substanța solubilizată.<br />
12<br />
Tensioactivii sunt substanțe chimice în molecula cărora se găseşte cel puțin un grup activ cu afinitate pentru solvenții polari şi<br />
un radical cu afinitate pentru solvenții apolari (substanțe amfifile). Moleculele unui agent tensioactiv au proprietatea de a se<br />
asocia în soluțiile apoase formând agregate "micelele", care au formă sferică sau lamelară. Micelele prezintă un nucleu lipofil, o<br />
zonă palisadică şi o zonă superficială, moleculele substanței de solubilizat localizându-se într-un din aceste trei zone.<br />
13<br />
Tweenurile sunt esteri ai sorbitanului cu acizi graşi şi eteri cu polioxietilenglicolii. Au caracter bipolar sau amfifil, la dizolvarea<br />
lor în apă (după depăşirea concentrației micelare critice, vor forma micele care se orientează spre exterior (spre apă) cu<br />
grupările hidrofile, puternic polare şi spre interior cu partea hidrocarbonatată a moleculei (nepolară sau slab polară). Aceste<br />
grupări au afinități față de componentele cu caracter asemănător lor.În practica farmaceutică se cunosc: Tween 20; 40; 60; 65;<br />
80 şi 85 corespunzători polioxietilenglicolilor sorbitani: monolaurat; monopalmitat; monostearat; tristearat; monooleat şi trioleat,<br />
în concentrații de maximum 2-3%.<br />
211
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Factorii care influențează solubilizarea cu tensioactivi<br />
• tipul de tensioactiv. Cantitatea de substanță solubilizată creşte, de obicei, proporțional<br />
cu concentrația tensioactivului. În general nu se pot aplica aceleaşi reguli de solubilizare<br />
pentru toți tensioactivii.<br />
• natura solubilizantului. Este importantă polaritatea, lungimea şi ramificarea catenei,<br />
forma şi structura moleculei.<br />
• temperatura, de obicei creşte gradul de solubilizare odată cu temperatura. Unii<br />
tensioactivi ionici sub influența temperaturii pot separa la încălzire dând două faze.<br />
• adaosul de electroliți în soluțiile solubilizante cu tensioactivi are consecințe importante<br />
prin reducerea concentrației micelare critice (C.M.C.).<br />
Aplicațiile farmaceutice ale solubilizării cu tensioactivi<br />
Solubilizarea cu tensioactivi este cea mai folosită metodă în tehnica farmaceutică<br />
modernă. Cei mai utilizați sunt tensioactivii neionici care au avantajul că sunt mai puțin<br />
sensibili la influențele chimice.<br />
În mod practic, produsul care va fi solubilizat se va amesteca cu tensioactivul topit (dacă<br />
este necesar se adaugă cantități mici de apă şi se agită până la omogenizare; după care se<br />
diluează cu apă până la concentrația dorită). În practică se amestecă nouă părți de agent<br />
tensioactiv la o parte substanță de dizolvat, după care se adaugă apa distilată şi se agită<br />
(eventual la cald).<br />
Dacă lichidul rămâne clar, cantitatea tensioactivului se poate reduce (până la limita când<br />
adăugarea apei va duce la un lichid tulbure). Cel mai bine se pretează la solubilizările cu<br />
tensioactivi de tipul polisorbaților:<br />
• vitaminele liposolubile;<br />
• steroizii (prednisonul, metilprednisonul, progesteronul, propionatul de testosteron,<br />
cortizonul);<br />
• steroizii nesteroidici (denestrolul, dietilstilbestrolul) sub formă de hidrodispersie;<br />
• unele antibiotice şi sulfamide (cloramfenicolul, dihidrostreptomicina, griseofulvina,<br />
sulfadiazina etc.);<br />
• analgezicele şi barbituricele;<br />
• uleiurile eterice şi alți constituenți ai produselor vegetale (eucalipt, fenicul, pin,<br />
lavandă, mentă, cimbrişor, portocal, lămâie, camfor, mentol, taninuri, flori de tei, muşețel etc.);<br />
• substanțe antiseptice (crezol, timol, hexaclorofen, clorxilenol, soluții de iod).<br />
Dezavantajul folosirii substanțelor tensioactive în practica solubilizării este inactivarea<br />
unor conservanți: paraben, clorhexidină, hexaclorfen.<br />
Solubilizarea substanței prin modificări aduse solventului.<br />
Solubilitatea unei substanțe este dependentă de raportul: parte hidrofilă /parte hidrofobă<br />
a moleculei. Cu cât partea hidrofilă a unei substanțe este mai mare cu atât este mai mare şi<br />
solubilitatea sa. Dacă este în exces partea hidrofobă moleculele nu sunt capabile să fixeze<br />
moleculele de apă (hidratare).<br />
În acest scop se pot folosi:<br />
- sărurile unor acizi organici (salicilat, citrat, benzoat de sodiu etc.),<br />
- amide,<br />
- derivați de celuloză,<br />
- proteine,<br />
- mono şi polialcooli.<br />
Prin adaosul acestor substanțe cu potențial hidrotrop se va realiza hidratarea<br />
suplimentară (explicată prin faptul că substanța hidrotropă care are în moleculă o parte<br />
hidrofobă: un rest hidrocarbonat alifatic, aromatic sau hidroaromatic, dar şi o parte puternic<br />
hidrofilă; grupări: -OH, -SH, -NH2, -COOH, SO3H etc., va prezenta o afinitate a părții polare a<br />
moleculei față de apă).<br />
212
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Substanțele cu caracter hidrotrop hidratează puternic, determinând scindarea parțială a<br />
legăturilor de hidrogen intermoleculare ale apei (şi cu ajutorul punților de hidrogen va forma<br />
asociații moleculare greu solubile).<br />
7.4.1.3. Reguli practice la prepararea soluțiilor<br />
La prepararea soluțiilor trebuie respectate o serie de reguli ținând seama de caracterele<br />
structurale, proprietățile fizico-chimice şi de cele terapeutice ale componentelor.<br />
Cele mai importante faze sunt:<br />
• verificarea rețetei. Aceasta se citeşte cu atenție verificându-se dacă corespunde din<br />
punct de vedere al miscibilității sau solubilității substanțelor prescrise în raport cu cantitatea<br />
de dizolvant. Când substanțele medicamentoase sunt solubile şi nu sunt prescrise în cantități<br />
prea mari, soluțiile se prepară prin simpla aducere a substanței într-o parte de vehicul<br />
(solvent) într-un vas gradat sau direct în sticluțele de expediție (tarate în prealabil).<br />
În cazul în care cantitățile prescrise sunt mai greu solubile se va recurge la una din<br />
modalitățile:<br />
− înlocuirea componentei greu solubile cu un derivat solubil (ex. teobromina se<br />
înlocuieşte cu diuretina);<br />
− solubilizarea prin intermedii (ex. glicerofosfatul de calciu se dizolvă rapid prin adiția de<br />
acid citric). Solubilizarea se va face cu atenție pentru a nu antrena unele reacții cu<br />
componentele din amestec;<br />
− printr-o reacție chimică cu formarea unei sări solubile (ex. aspirina în prezența<br />
bicarbonatului de sodiu trece în aspirina sodică).<br />
Cantitățile de substanțe adjuvante sau de derivați solubili se vor calcula în funcție de<br />
greutățile moleculare ale componentelor prescrise.<br />
Dozele maxime ale substanțelor active se vor verifica în raport cu numărul de doze total<br />
reprezentat de soluție şi în raport cu numărul de doze care se administrează pe zi (conform<br />
prescripției) reducându-se acolo unde dozele sunt prescrise în cantități care depăşesc<br />
necesarul pro die (pentru 24 ore).<br />
Substanțele foarte active se vor folosi numai sub formă de soluții sau pulberi titrate,<br />
calculându-se unitățile (de soluție sau pulbere titrată) corespunzătoare cantității de substanță<br />
prescrisă.<br />
• Ustensilele de lucru - se referă atât la acelea necesare pentru preparare cât şi la<br />
recipientele în care se expediază soluțiile.<br />
Când substanțele dizolvate sunt insensibile la lumină se folosesc sticlele incolore, iar în<br />
cazul celor sensibile sticle colorate (din punct de vedere chimic lumina acționează mai ales<br />
prin razele ultraviolete, care sunt reținute în special de către sticla de culoare brună)(fig. 7.10).<br />
Fig. 7.10. Sticle de receptură brune.<br />
Când dizolvarea nu se face în flaconul de expediție se recomandă să se folosească<br />
aparatura de sticlă rezistentă la căldură (astfel ca dizolvarea componentelor să se poată face<br />
şi la cald, dacă este cazul).<br />
Dizolvările la cald se execută numai cu dizolvanți puțin volatili (apă, ulei, glicerină).<br />
Acest procedeu nu se face în solvenți ca benzina sau alcoolul.<br />
213
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Pentru soluțiile apoase se foloseşte numai apă distilată 14 . În cazul dizolvărilor la cald nu<br />
se va lua în lucru întreaga cantitate de apă prescrisă (dacă ea este în cantitate mai mare), ci<br />
se va lăsa deoparte cam 5-10% cu care se va spăla vasul, pâlnia şi filtrul.<br />
Prelucrarea direct în vasul de expediție poate prezenta dezavantajul că unele suspensii<br />
din lichide (impurități, precipitate etc.) pot adera de sticlă, şi pot tulbura soluția (de aceea se<br />
solicită încă 2-3 filtrări).<br />
În cazul în care cantitățile de soluție sunt mici (ex. sol. oftalmică) operațiunile de obținere<br />
se vor face cu grijă pentru a nu surveni pierderi prin îmbibarea filtrului.<br />
Dizolvările la cald se vor aplica numai substanțelor termostabile nefiind recomandate<br />
dizolvările unor amestecuri de 2-3 substanțe.<br />
Este preferabil ca substanța mai greu solubilă să se dizolve în apă la cald, celelalte<br />
substanțe să se adauge în soluție după răcire.<br />
Nu se recurge la dizolvarea la cald a substanțelor insolubile sau a substanțelor parțial<br />
solubile (care prin depăşirea solubilității lor în apă rece, prin încălzire vor suprasatura soluția<br />
şi prin răcire vor recristaliza).<br />
Cantitățile mici de substanțe active lichide, prescrise în picături, trebuie măsurate cu<br />
picurătorul normal. Când se prepară soluții apoase, acestora li se pot asocia tincturi sau<br />
extracte. Datorită variațiilor de concentrație ale alcoolului, unele componente extrase vor<br />
precipita, ele devenind greu solubile sau chiar insolubile în apa sau diluția alcoolică rezultată<br />
în urma amestecării cu apa.<br />
Acest tip de soluții impune necesitatea filtrării 15 (deci eliberarea sub formă de soluții<br />
limpezi). Aşa cum se poate vedea argumentele pro şi contra filtrării sunt la fel de valabile.<br />
Totuşi până la reglementarea oficială a acestei probleme, soluțiile apoase care conțin<br />
tincturi sau extracte fluide (şi deci formează suspensii în amestec) nu se filtrează.<br />
Dar pentru a se evita separarea rapidă şi neuniformitatea amestecului, prelucrarea se va<br />
face în prezența unui agent de suspensie (mucilag de tragacanta, gumă arabică, alcool<br />
polivinilic etc.).<br />
Eliberarea se face cu eticheta: "A se agita înainte de utilizare". La fel se prezintă şi<br />
soluțiile unde ca dizolvant este folosită o soluție extractivă apoasă.<br />
Soluțiile acestea sunt în general opalescente, decocturile care sunt filtrate fierbinți pot să<br />
precipite la răcire, soluția fiind parțial saturată la fierberea cu componente greu solubile în apă<br />
rece. Cum dizolvantul însuşi este opalescent sau tulbure, desigur că şi soluția preparată după<br />
dizolvarea altor componente va avea acelaşi aspect.<br />
Aceste soluții se vor elibera ca atare, iar atunci când cantitatea de precipitat este mai<br />
mare se adaugă un agent de suspensie.<br />
Un alt caz îl reprezintă prepararea soluțiilor înglobate în comprimate sau din soluțiile de<br />
uz parenteral. În anumite situații, atunci când unele substanțe nu se află ca atare în farmacie,<br />
ci sub formă de comprimate sau soluții injectabile, apare necesitatea administrării unor soluții<br />
preparate din aceste forme medicamentoase.<br />
14<br />
În acest caz prin apă distilată proaspăt fiartă şi răcită se va înțelege apa distilată fiartă 3-5 minute, răcită la temperatură<br />
normală şi folosită imediat.<br />
Când apa este păstrată mai mult timp şi fără precauții ar putea surveni unele reacții datorită virajului pH datorită bioxidului de<br />
carbon dizolvat în apă.<br />
15<br />
Argumentele pentru eliberarea soluțiilor nefiltrate sunt că: prin filtrate se îndepărtează o parte din componentele aflate în<br />
tinctură sau extract şi deci poate avea loc modificarea parțială a acțiunii medicamentului.<br />
Acest fapt este valabil mai ales că până în prezent s-a studiat destul de puțin acțiunea complexului de substanțe care însoțesc<br />
principiile active în comparație cu substanța activă pură din droguri.<br />
Argumentele pentru filtrarea soluțiilor sunt tot atât de serioase mai ales când sunt furnizate de farmacopee.<br />
Astfel, farmacopeea indică la prepararea unor extracte uscate defecarea cu apă a soluției alcoolice concentrate înainte de a fi<br />
supuse evaporării până la sec. În acelaşi timp farmacopeea admite prepararea de extracte fluide din extractele uscate sau<br />
tincturi (ex. o soluție apoasă cu 2,5g extract fluid de china şi o alta cu 10g de data aceasta tinctură de China vor avea acelaşi<br />
conținut în alcaloizi total de 0,1g dar prima soluție va fi puțin opalescentă, iar a doua va prezenta un precipitat.<br />
Reacția soluției preparată cu tinctura va fi uşor acidă.<br />
În industria medicamentelor se prepară o serie de produse care conțin principii active totale din droguri într-o stare de puritate<br />
avansată, debarasate de substanțele însoțitoare din drog.<br />
Acestea dizolvate sau amestecate cu apă vor da soluții limpezi, contrar soluțiilor extractive corespunzătoare.<br />
214
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
În cazul când sunt prescrise direct un anumit număr de comprimate sau un număr de<br />
mililitri de soluție, se va trece la pulverizarea comprimatelor apoi la solubilizarea în apă<br />
(eventual la cald).<br />
Excipienții de preparare insolubili (talc, amidon, lactoză etc.) sunt îndepărtați prin filtrare.<br />
În cazul soluțiilor prescrise 16 se va lua în lucru cantitatea sau fiolele indicate.<br />
În cazul când sunt prescrise cantitățile de substanță şi nu comprimate sau fiole se va lua<br />
în lucru numărul de fiole sau comprimate corespunzător cantității prescrise, fără a se ține cont<br />
de greutatea comprimatelor (care au greutatea mai mare datorită adaosului excipienților).<br />
După pulverizare comprimatele se dizolvă separat într-o parte de apă rece (sau la cald),<br />
după proprietățile substanței, soluția se filtrează, se spală filtrul, după care se vor dizolva<br />
celelalte componente prescrise şi se va completa la cantitatea indicată.<br />
După dizolvarea comprimatelor se va verifica claritatea soluțiilor (indicatoare a gradului<br />
de solubilizare) după care se va executa filtrarea (după caz prin hârtie de filtru, vată sau alt<br />
material poros).<br />
7.4.1.4. Prescrierea, eliberarea şi conservarea soluțiilor<br />
Soluțiile magistrale se prescriu întotdeauna în cantități relativ mici care se utilizează în<br />
2-4 zile.<br />
Vasele de eliberarea a medicamentelor se aleg în funcție de cantitățile de soluție<br />
prescrise (fig. 7.11. şi 7.12.). Toate medicamentele lichide se expediază sub formă de soluții<br />
clare (soluția filtrându-se).<br />
Fig. 7.11. Ambalarea flacoanelor de soluții medicamentoase la Romvac Bucureşti.<br />
Fig. 7.12. Soluții ambalate în flacoane tip carpulă.<br />
La medicamentele la care este prescrisă administrarea sub formă de picături, eliberarea<br />
se va face de preferință în sticluțe cu picurător sau se va livra şi un picurător de sticlă, pentru<br />
o corectă dozare (fig. 7.13.).<br />
16<br />
În aceste situații se va avea în vedere dacă nu au avut loc, prin asociere cu celelalte comprimate, un mediu nefavorabil<br />
substanței active în soluție sau dacă unii stabilizanți componenți ai soluției injectabile nu reacționează cu celelalte substanțe.)<br />
215
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Fig. 7.13. Vectocyt (Sanofi) picături buvabile.<br />
Conține: cythioiat 1,766g, butilhidroxi-anisol 0,011g, galat de propil excipient până la 100g.<br />
Este utilizat în ectoparazitozele câinelui (pureci).<br />
Flacoanele de expediție vor purta etichete cu indicația "intern" sau "extern" având<br />
înscrise de asemenea şi modul de administrare complet.<br />
Dacă este necesar, pe flacoane se mai pot aplica etichete cu textul:<br />
- "Otravă",<br />
- "A se păstra la loc răcoros",<br />
- "La întuneric",<br />
- "A se agita înainte de întrebuințare" etc.<br />
Majoritatea soluțiilor sunt limpezi posedând caracteristicile organoleptice şi fizicochimice<br />
ale componentelor, densitatea şi vâscozitatea variind în funcție de natura substanțelor<br />
dizolvate şi a solventului (aceasta determinând şi pH-ul foarte variat).<br />
În multe situații pentru a se asigura stabilitatea fizico-chimică a soluțiilor se impune<br />
ajustarea pH-ului la un optim de stabilitate 17 .<br />
Controlul soluțiilor medicamentoase se face determinând:<br />
- caracterele fizice,<br />
- chimice şi<br />
- organoleptice.<br />
În acest scop se fac controale calitative şi cantitative în funcție de natura substanțelor.<br />
Alterările din timpul conservării<br />
Pe perioada conservării, soluțiile medicamentoase pot suferi o serie de alterări care pot<br />
fi observate prin modificări: ale culorii, ale gustului, ale pH-ului, prin apariția de sedimente şi<br />
flocoane. În multe cazuri însă, alterarea soluțiilor nu se poate sesiza prin fenomene vizibile.<br />
De asemenea, între componentele asociate în soluții pot avea loc o serie de reacții care<br />
duc la schimbări în detrimentul soluțiilor medicamentoase, urmate de unele incompatibilități<br />
farmaceutice care duc la descompunerea sau inactivarea substanțelor asociate, ineficace<br />
terapeutic, uneori chiar nocive, toxice.<br />
Siropurile, datorită conținutului pot deveni medii propice pentru dezvoltarea microbiană.<br />
Pot de asemenea influența compoziția soluțiilor: aerul, oxigenul atmosferic, diferențele<br />
de temperatură, lumina, alcalinitatea cedată de sticlele folosite ca ambalaje pot favoriza<br />
reacțiile redox sau pot avea loc hidrolizările unor substanțe (procese care au loc în prezența<br />
enzimelor hidrolizante).<br />
Preparatele care au aspectul modificat nu se mai folosesc!<br />
Exemple de soluții apoase<br />
Soluția de sulfat acetat bazic de plumb (Solutio plumbi subacetici)<br />
Plumbi oxydati 10,0<br />
Plumbi acetici 30,0<br />
Aquae q.s.<br />
M.f. sol.<br />
D.S.ext. după aviz<br />
Se foloseşte ca decongestiv în afecțiunile inflamatorii sub formă de comprese sau în compoziția unor unguente.<br />
17 pH-ul soluțiilor ajustat la un nivel optim de stabilitate poartă denumirea de pH euhidric.<br />
216
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Tot din această soluție se prepară soluția diluată de acetat de plumb (apa de plumb 20‰).<br />
Soluția de acetotartrat de aluminiu (Solutio aluminii acetico-tartrici)<br />
Aluminii sulfas 30,0<br />
Acidi acetici diluti 36,5<br />
Calcii carbonas 13,54<br />
Aquae et acidi tartaric q.s. (F.R.IX)<br />
M.f. sol.<br />
D.S.ext. după aviz<br />
Conține 95-105% aluminiu față de cantitatea corespunzătoare conținutului în acetotartrat de aluminiu (1,39g Al).<br />
Această soluție se va elibera şi atunci când se prescrie "Liqour Burowi" sau "Solutio alumini acetici".<br />
Se foloseşte în concentrație de 5%, antiseptic moderat şi astringent sub formă de comprese.<br />
Diluția 1/2 se poate folosi şi ca spălături.<br />
Soluția de acid boric (Solutio acidi borici)<br />
Acidi borici 3,0<br />
Aq. destill. q.s. ad 100,0<br />
M.f..sol.<br />
D.S. ext. după aviz<br />
Concentrații mai mari de 3% nu se folosesc (recristalizează). Se foloseşte la spălături oculare (soluție proaspătă) având<br />
activitate bactericidă şi bacteriostatică.<br />
S-a dovedit că efectul antiseptic este foarte moderat şi lent. În ultima vreme s-a demonstrat acțiunea toxică, iritantă a<br />
soluției de acid boric.<br />
Resorbția acidului boric are loc şi prin administrarea externă mai ales aplicat sub formă de soluții pe piele, după răniri sau<br />
arsuri pe mucoase. De aceea soluțiile care conțin acid boric sau borax, deşi mult răspândite, trebuie administrate cu precauție.<br />
Clorura de metilrosalinină (violet de gențiana, pioctanina, cristal violet)(Solutio methylrosalisli)<br />
Methylrosanilini chlorati 1,00<br />
Aquae desttilatae ad. 100,00<br />
M.f..sol.<br />
D.S.ext. după aviz<br />
Violetul de gențiana se dizolvă în apă distilată pe baia de apă. După dizolvarea completă se filtrează prin tifon sau printrun<br />
strat subțire de vată.<br />
Observații. Datorită puterii colorante mari a substanței, se iau aceleaşi măsuri de precauție ca la cântărirea albastrului de<br />
metilen. Prin conservare, în timp, soluțiile depun precipitate în urma pierderii stabilității particulelor coloidale.<br />
În alcool, violetul de gențiana este solubil (1:10), formând soluții moleculare.<br />
De asemenea, în glicerină are solubilitate mai mare decât în apă (1:20). De aceea, se recomandă prepararea soluției de<br />
violet de gențiana în prezența a 10-20% alcool sau glicerină, când stabilitatea soluției este mărită.<br />
Conservare: în recipiente bine închise, ferit de lumină. Nu se recomandă păstrarea soluției timp îndelungat.<br />
Acțiune terapeutică, întrebuințări. Se indică extern, sub formă de aplicații pe mucoase şi tegumente, fiind foarte activă<br />
în infecțiile cu germeni gram pozitivi (stafilococi); sub formă de badijonaje în infecții faringiene.<br />
Soluția de lactat de etacridină (rivanol) 1‰<br />
Ethacridini lactas 0,10<br />
Aquae destilatae ad. 100,00<br />
M.f..sol.<br />
D.S.ext. după aviz<br />
Rivanolul se dizolvă în apă prin uşoară încălzire pe baia de apă. Se filtrează printr-un strat subțire de vată.<br />
Observații. Fiind substanță colorantă, cântărirea rivanolului se face pe o rondelă de celofan, nu direct pe platoul balanței.<br />
Soluția de rivanol este relativ stabilă în timp.<br />
Descriere: soluție limpede, galbenă, cu fluorescență verde şi reacție slab acidă (pH=5,5-7,0).<br />
Conservare: în recipiente bine închise, ferit de lumină.<br />
Acțiune terapeutică, indicații. Extern sub formă de aplicații pe mucoase şi tegumente, ca antiseptic, exercitând o<br />
acțiune bactericidă asupra unui număr mare de germeni. Activitatea sa nu este inhibată de lichidele tisulare.<br />
Nu este iritantă pentru țesuturi şi mucoase. Are efect antiseptic, bactericid, micostatic, slab toxic, foarte eficient în<br />
piodermatite, stomatite, eczeme supurative.<br />
Soluția de acetotartrat de aluminiu (Solutio aluminii acetico-tartrici)<br />
Aluminii sulfas 30,00<br />
Acidi acetici diluti 36,50<br />
Calcii carbonas 13,54<br />
Aquae et acidi tartarici q.s. (F.R.IX)<br />
M.f. sol.<br />
D.S. ext. după aviz<br />
Acidi hydroclorici 23 ml<br />
Aq. destill. ad. 100 ml<br />
M.f..sol.<br />
D.S.ext. după aviz<br />
Este eupeptic, excitant sau substituent al secreției acide a stomacului în hipoclorhidrie asociat cu pepsină. Se<br />
administrează 20-50 de picături în funcție de talia animalului.<br />
Soluția de bromură de calciu 50% (Solutio calcii bromidi 50%)<br />
Se amestecă în părți egale bromură de calciu şi apă (50g/50g). Este bun sedativ şi hipnotic în stări de agitație la animale.<br />
217
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Soluția de hidroxid de calciu 0,15% (Solutio calcii hydroxydi 0,15%)<br />
Aquae calcis<br />
Calcii oxydi aa 2,0ml<br />
Aq. destill. q.s.<br />
M.f..sol.<br />
D.S.ext. după aviz<br />
Oxidul de calciu se umectează cu 5g apă de var, se adaugă apoi treptat 100ml apă. Se va agita periodic suspensia<br />
obținută, fiind înlăturat supernatantul rezultat în urma decantării.<br />
Reziduul se va amesteca din nou cu 100ml apă, se agită puternic şi se lasă să sedimenteze (în repaus). În momentul<br />
întrebuințării soluția se decantează şi filtrează prin strat de vată.<br />
Soluția obținută va fi incoloră, limpede cu reacție alcalină. La contactul cu aerul, prin încălzire, soluțiile se pot tulbura<br />
(carbonatează şi precipită carbonatul de calciu).<br />
Se va păstra obligatoriu în sticle pline, bine închise la temperaturi sub 23-25°C (deoarece solubilitatea hidroxidului de<br />
calciu este invers proporțională cu temperatura).<br />
Depozitele de pe gâtul sticlei de carbonat de calciu se pot curăța cu acid clorhidric diluat. Se întrebuințează în toate<br />
cazurile de hiperaciditate, timpanism şi ca antidiareic. Se poate folosi şi ca topic.<br />
Soluția iodo-iodurată forte (Solutio iodo-ioduratum forte)<br />
Iodi 5,0<br />
Kalii iodati 10,0<br />
Aquae destillatae 85,0<br />
M.f.sol.<br />
D.S. ext. după aviz<br />
Este soluție antiseptică, antisclerozantă, caustică, cu acțiune topică în dermatomicoze.<br />
Soluția zinco-cuprică compusă (Solutio zinco-cuprica composita – apa Alibouri)<br />
Cupri sulfurici 0,10<br />
Zinci sulfurici 0,40<br />
Acidi picrici 0,001<br />
Spiritus camphorati 1,0<br />
Aquae destillata ad 100 ml<br />
Are efect caustic, astringent, antiseptic; indicat în piococii cutanate şi dermatomicozele vechi.<br />
7.4.2. Soluții coloidale<br />
Soluțiile coloidale sunt sisteme disperse ultramicroeterogene, ale căror particule au mărimea<br />
cuprinsă între 1-100µm 18 .<br />
Proprietățile soluțiilor coloidale se datoresc proprietăților noi pe care le câştigă substanța<br />
dispersată coloidal (fizice: absorbția luminii, mişcarea browniană, difuziune, osmoză, fuziune<br />
superficială etc.; chimice: rezultate în urma creşterii energiei superficiale).<br />
Din punct de vedere farmaceutic, cele mai importante sunt dispersiile coloidale de solid<br />
în lichid.<br />
Substanțele care pot fi dispersate coloidal pot fi anorganice sau organice.<br />
Aici se pot aminti diferitele tipuri de argint coloidal (protargol, colargol), de aur coloidal,<br />
sulfura de arsen coloidal, acid silicic coloidal, bentonite, hidroxid de aluminiu coloidal etc.<br />
La prelucrarea lor se va ține seama că, în cazul coloizilor, atomii sunt legați între ei prin<br />
valențe principale sau macromolecule legate între ele prin valențe reziduale, în agregate sau<br />
micelii.<br />
Coloizii anorganici, insolubili sub formă de agregate, sunt mai stabili, pe când coloizii<br />
18 Mărimea particulelor este doar teoretică numai dacă se consideră că particulele sunt sferice. În realitate, macromoleculele<br />
care dau dispersii coloidale au forma alungită, cubică, aglomerate etc. sau liniară (polimerii sintetici).<br />
Care pot ajunge până la 500µm. Din acest motiv este mult mai corectă exprimarea mărimii particulelor prin numărul de atomi pe<br />
care îi conține (care este cuprins între 10 3 -10 9 ).<br />
Dispersiile coloidale sunt sisteme microheterogene compuse din cel puțin două faze.<br />
Substanțele dispersate (ca şi mediul de dispersie) pot fi solide, lichide sau gazoase:<br />
Mediul de dispersie Faza dispersată Sistemul de dispersie care rezultă<br />
Gaz<br />
Lichid<br />
Solid<br />
gaz<br />
lichid<br />
solid<br />
gaz<br />
lichid<br />
solid<br />
gaz<br />
lichid<br />
solid<br />
-amestecuri moleculare<br />
-aerosoli<br />
218<br />
-praf,aerosoli<br />
-emulsii gazoase, spume<br />
-emulsii, liosoli<br />
-suspensii<br />
-spume solide, zgură, xerogel<br />
-emulsii solide, incluzii, parțial liogeluri<br />
-soluri solide, pirosoluri, aliaje
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
organici sunt mai puțin stabili şi, prin modificări de temperatură, pH sau concentrație, se pot<br />
descompune şi solubiliza. De asemenea, mulți coloizi organici au în componența lor grupări<br />
acide sau bazice şi se comportă în mod similar cu electroliții.<br />
În funcție de aceste proprietăți, agenții de dispersie şi emulgatorii, se clasifică în:<br />
• coloizi anion-activi (ex. săpunuri alcaline, pectine, carboximetilceluloze),<br />
• coloizi cation-activi (ex. gelatine acide, derivați de amoniu cuaternar),<br />
• coloizi inactivi ionogen (ex. alcooli polivinilici, lecitine, metilceluloze, polietilenglicoli)<br />
• În funcție de comportarea fazei dispersate față de mediul de dispersie, sistemele<br />
disperse coloidale se pot împărți în două grupe:<br />
• coloizi liofobi (coloizi corpusculari)<br />
• coloizi liofili la rândul lor:<br />
- moleculari (comp. macromoleculari);<br />
- micelari (coloizi de asociație).<br />
Coloizi liofobi (corpusculari)<br />
Sunt particule de substanțe insolubile în faza dispersantă (dispersată), constituite dintrun<br />
ansamblu de atomi sau molecule neutre, care nu au afinitate față de mediul de dispersie.<br />
Se utilizează mai ales sărurile coloidale de argint, la care particulele de argint metalic<br />
sunt învelite încă de la preparare cu un coloid protector liofil, de natură proteică, care le<br />
conferă stabilitate.<br />
F.R. X oficializează proteinatul de argint (Argenti proteinas, protargol) şi argintul coloidal<br />
(Argentum colloidale, colargol), care se folosesc sub formă de soluții coloidale în concentrații<br />
de 1-2%. Se prepară, de asemenea, şi soluții coloidale de vitelinat de argint (argirol),10%.<br />
Exemple:<br />
Rp./<br />
Argenti proteinas 1,00<br />
Aquae destillatae q.s. ad 100,00<br />
M.f. sol.<br />
D.S.ext. după aviz<br />
Rp./<br />
Colargoli 0,20<br />
Aquae destillatae 10,00<br />
M.f. sol.<br />
D.S. ext., picături în ochi<br />
Rp./<br />
Protargoli 0,10<br />
Aquae destillatae ad 10ml 1 fi I<br />
M.f. sol.<br />
D.S. ext., picături în nas<br />
Rp./<br />
Argenti vitelinas 10,00<br />
Aquae destillatae q.s. a 100,00<br />
M.f. sol.<br />
D.S. ext.<br />
Preparare. Într-o capsulă de porțelan se presară sare coloidală de argint la suprafața apei şi se lasă în repaus 30-60 de<br />
minute. Dacă este nevoie, se omogenizează prin uşoară amestecare cu o baghetă de sticlă. Se filtrează prin tifon sau strat<br />
subțire de vată.<br />
Observații. Fiind substanțe colorate, sărurile coloidale de argint nu se cântăresc direct pe platanul balanței, ci pe o<br />
textură sau celofan, după ce au fost scoase din recipiente cu ajutorul unei linguri din plastic (nu de metal). La prepararea soluțiilor<br />
apoase cu săruri coloidale de argint, dizolvarea se face "per descensum", evitând triturarea şi agitarea energică prin care s-ar<br />
distruge structura particulelor coloidale. Prin agitare lichidul spumifică, îngreunând dispersarea particulelor coloidale din spumă<br />
(fig.10.14.).<br />
Fig. 7.14. Solubilizarea “per descensum”.<br />
219
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Proteinatul de argint (protargol, F.R. X) conține cel puțin 7,8% şi cel mult 8,3% argint,<br />
este o pulbere fină, aderentă, galben-brună sau brună, fără miros cu gust amărui, metalic,<br />
puțin higroscopică. Se dizolvă lent în 2ml apă, solubil în glicerol şi practic insolubil în alcool,<br />
cloroform şi eter.<br />
Argintul coloidal (colargol) conține cel puțin 70% argint, se prezintă sub formă de<br />
lamele cu luciu metalic sau pulbere granuloasă cenuşie, negru-verzui sau albastru închis, cu<br />
miros slab caracteristic şi gust metalic. Se dizolvă lent în apă şi alcool diluat, este practic<br />
insolubil în alcool şi eter.<br />
Vitelinatul de argint (argirol) conține cel puțin 20% argint, se prezintă sub formă de<br />
fragmente sau lamele lucioase, albastru-închis sau verzui-negricios, higroscopic, fără miros.<br />
Este solubil în apă (soluțiile apoase au miros caracteristic) şi glicerină, se dizolvă lent şi<br />
complet în alcool diluat, este practic insolubil în alcool şi eter.<br />
Datorită proprietăților chimice, sărurile coloidale ale argintului sunt incompatibile cu<br />
electroliții (produc eflorare coloidului), adrenalina, săruri de alcaloizi, tanin.<br />
Prin încălzire, soluțiile cu săruri coloidale ale argintului se descompun şi floculează.<br />
În general, aceste soluții coloidale se prepară pe cale aseptică, ele fiind utilizate ca<br />
picături în ochi, picături în nas, intră în compoziția unguentelor, supozitoarelor.<br />
În aceste cazuri, la preparare se respectă condiiile prevăzute de farmacopee la<br />
monografiile respective.<br />
Astfel, în cazul soluțiilor cu săruri coloidale de argint, picături pentru nas şi picături<br />
pentru ochi, se poate folosi ca şi conservant boratul fenilmercuric în concentrație de 1:50.000<br />
(în scopul asigurării sterilității în decurs de o oră de la preparare), fapt care se menționează<br />
pe eticheta recipientului.<br />
Când este necesară, izotonizarea soluțiilor cu săruri coloidale de argint se va face cu<br />
glucoză.<br />
Conservare. Se prepară la nevoie, în cantități mici şi se eliberează în recipiente colorate,<br />
ferit de lumină, bine închise.<br />
Întrebuințări. Ca antiseptice de uz extern, sub formă de aplicații pe mucoase.<br />
Coloizii liofili (macromoleculari, mucilagiile 19 )<br />
Coloizii liofili utilizați în practica farmaceutică sunt substanțe anorganice sau organice, a<br />
căror masă moleculară depăşeşte ordinul de mărime 10 4 , cu structură liniară, filiformă şi ale<br />
căror soluții apoase sunt denumite mucilagii.<br />
Prepararea mucilagiilor<br />
Se realizează prin îmbibarea şi dizolvarea în apă a compuşilor macromoleculari naturali,<br />
semisintetici sau sintetici. Îmbibarea este favorizată de prezența substanțelor cu grupări<br />
hidrofile (alcool, glicerol, zaharoză), iar dizolvarea este favorizată de căldură (excepție este<br />
metilceluloza). Mucilagiile (hidrosoluri) sunt soluții apoase cu concentrații de 0,5% până la 1-<br />
2%, coloizii liofili.<br />
Hidrogelurile (de consistența unguentelor) conțin coloizi liofili în concentrații mai mari, 5-<br />
10%. Stabilitatea mucilagiilor este limitată, iar influența nefavorabilă a numeroşi factori 20 se<br />
19<br />
Mai modern, mucilagiile sunt incluse în categoria coloizilor liofili macromoleculari.<br />
Ele sunt sisteme tridimensionale având consistența semilichidă-vâscoasă, slab opace sau semiopace. Inițial denumirea de<br />
mucilag s-a dat soluției de gumă arabică, precum şi unor soluții extractive apoase obținute din droguri ca: rădăcina de nalbă<br />
mare, semințele de in, carageenul etc., dar şi-a pierdut sensul limitativ extinzându-se şi la soluțiile apoase obținute cu substanțe<br />
coloidale, noțiunea de mucilag suprapunându-se peste cea de gel.<br />
Acestea pot servi ca emulgatori, agenți de suspensie sau baze pentru unele unguente hidrofile.<br />
Tot în această categorie se pot aminti: peliculele medicamentoase care sunt soluții apoase de substanțe active, alături de<br />
coloizi macromoleculari care dispersează coloidal în apă şi care după aplicare pe piele (prin evaporare) formează o peliculă<br />
subțire aderentă (ex. peliculele elastice) şi lacurile care au acelaşi rol de a forma pe piele un film-peliculă, lac care aderă la piele<br />
izolând-o de agenții exteriori.<br />
Acestea sunt insolubile în apă dar sunt solubile în dizolvanți organici (alcool, eter, rezină, cloroform) cum ar fi rezine, ceruri<br />
gutapercă (ex. soluția de colofoniu).<br />
20<br />
Cei mai însemnați sunt invazia de către microorganisme şi alterarea. Astfel, mucilagiile de gumă arabică, tragacanta, pectine,<br />
gelatine, mucegăiesc cel mai repede.<br />
Mucilagiile de polimeri sintetici (metilcelulozele, carboximetil celulozele, alcoolii polivinilici) sau unele substanțe insolubile<br />
(bentonitele, acidul silicic coloidal) sunt mai rezistente la atacul microorganismelor.<br />
220
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
manifestă prin:<br />
• depolimerizarea macromoleculelor cu scăderea concomitentă a vâscozității soluțiilor<br />
(acțiunea temperaturii ridicate timp îndelungat, pH-ul foarte acid sau alcalin);<br />
• deshidratarea, flocularea coloidului (electroliții în concentrații mari, alcoolul în<br />
concentrație de peste 30-40%, substanțele avide față de apă ca PEG-uri, glicerină,<br />
propilenglicol);<br />
• sfărâmarea unor săruri insolubile cu unele metale (clorura de calciu cu mucilagii de<br />
alginat de sodiu, carboximetilceluloza sodică etc.).<br />
În general, compuşii macromoleculari pot prezenta tendința de a forma complecşi cu<br />
substanțele medicamentoase şi capacitatea de absorbție prin legături secundare<br />
(polivinilpirolidona, metilceluloză etc).<br />
Conservare - în recipiente mici (50-100ml) bine închise, la loc răcoros pentru a evita<br />
evaporarea apei şi modificarea consistenței. Fiind medii care favorizează dezvoltarea<br />
microorganismelor este necesară adăugarea de conservanți, amestec nipagin-nipasol<br />
(0,075g% şi, respectiv, 0,025g%) (F.R. X), borat fenilmercuric 1:50.000 (pt. preparatele de uz<br />
extern). Sterilizarea se poate face (la termorezistente) în baia de apă, timp de 30 de minute.<br />
Condiții de calitate şi control<br />
Descriere: lichide limpezi sau opalescente, vâscoase, incolore sau slab gălbui, fără<br />
miros, cu pH specific.<br />
Determinarea vâscozității. Se realizează cu ajutorul vâscozimetrului cu bilă (Hippler)<br />
pentru determinarea vâscozității dinamice şi cu vâscozimetrul rotațional (Brookfeld) pentru<br />
determinarea vâscozității de structură.<br />
Utilizare: ca agenți de vâscozitate pentru stabilirea unor forme farmaceutice:-dispersii<br />
eterogene (emulsii, suspensii), ca excipienți aglutinanți la prepararea pilulelor, comprimatelor,<br />
drajeurilor, ca formatori de film pentru pelicuele medicamentoase, ca excipienți pentru<br />
unguente, supozitoare.<br />
Mai rar se folosesc ca: emoliente (cataplasme), laxative (datorită capacității de îmbibare<br />
sau corectoare de gust).<br />
Rp./<br />
Exemple de mucilagii<br />
Mucilag de gumă arabică 30%<br />
Gummi arabici 30,00<br />
Methylis parahydrocxybenzoas 0,075<br />
Propylis parahyderocxybenzoas 0,025<br />
Aquae destillatae q.s. ad. 100,00<br />
M.f. mucilagi<br />
D.S.ext.<br />
p-Hidrobenzoatul de metil şi p-hidroxiben-zoatul de propil se dizolvă prin încălzire în 68g apă; după răcire se completează<br />
cu acelaşi solvent la 70g. Guma arabică se spală în prealabil sub jet de apă.<br />
Se introduce într-un săculeț de tifon.<br />
Acesta se cufundă în vasul în care se află soluția de parahidroxibenzoați.<br />
După dizolvare se filtrează prin tifon şi se repartizează în recipiente de cel mult 100ml, care se închid şi se țin în baia de<br />
apă o oră (F.R. X).<br />
Atunci când dispunem de pulbere de gumă arabică, aceasta se triturează în mojar cu soluția de parahidroxibenzoați,<br />
adăugată în porțiuni mici, formând o pastă care se diluează apoi cu restul soluției. În continuare se procedează conform<br />
prevederilor farmacopeei.<br />
Observații. Spălarea gumei are scopul de a îndepărta praful de pe suprafața granulelor.<br />
Spălarea nu trebuie să dureze mai mult de 5 minute şi se realizează într-un pahar Berzelius sau pe o sită metalică deasă.<br />
La folosirea pulberii de gumă arabică aerul adsorbit la suprafața particulelor împiedică umectarea şi determină formarea<br />
de conglomerate mai greu de dispersat.<br />
Înlăturarea aerului se face prin triturarea pulberii de gumă arabică singură sau prin umectarea cu alcool, glicerină,<br />
propilenglicol (0,5g alcool pentru o parte gumă).<br />
Alcoolul nu este absorbit de gumă ci favorizează pătrunderea mucilagului în baia de apă; timp de o oră are loc<br />
desenzimarea şi sterilizarea mucilagului.<br />
Dacă nu se produce desenzimarea, datorită oxidazelor şi peroxidazelor care acționează ca oxidanți, se produc colorații<br />
sau precipitate la asociere cu substanțe ca: aminofenazona, antipirina, aspirina, adrenalina, cresolul, guaiacolul, fenolul,<br />
resorcinolul, taninul, timolul, salicilatul de sodiu, alcaloizii (atropina, scopolamina).<br />
La monografia “Gummi arabicum” F.R. X prevede ca în preparatele farmaceutice să se folosească numai “Gummi<br />
221
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
arabicum desensimatum” preparată conform tehnicii prevăzute.<br />
Incompatibilități:<br />
• este incompatibil cu săpunurile (de Ca şi Mg), cu alte mucilagii care pot deshidrata guma (ex. Tragacanta);<br />
• formează precipitate prin asociere cu ioni de metale grele: clorură ferică (cărămiziu), acetat de plumb (alb floconos);<br />
• precipită în prezența boraxului datorită alcalinității acestuia; fenomenul se evită prin adăugare de glicerol când se<br />
formează gliceroboratul de sodiu şi acidul gliceroboric cu reacție acidă;<br />
• alcoolul în concentrație de peste 20% precipită guma.<br />
Conservare. Mucilagul de gumă arabică se alterează uşor, suferind procese de fermentație şi hidroliză.<br />
Pentru o bună conservare a mucilagului se prevede folosirea amestecului conservant nipagin 0,075g% cu nipasol 0,025<br />
g%, repartizarea în recipiente de capacitate mică, bine închise, ferite de lumină, la loc răcoros (8-l5°C), prepararea în cantități<br />
mici.<br />
Conservat necorespunzător (flacoane parțial umplute la cald), datorită fenomenelor de fermentație şi hidroliză, mucilagul<br />
se alterează, devine fluid, cu miros neplăcut, cu vâscozitate micşorată şi capacitate de coloid protector diminuată.<br />
Condiții de calitate şi control. Lichid uşor opalescent, vâscos, gălbui, fără miros, cu gust fad, mucilaginos.<br />
Densitatea relativă: δ 20 20 = l,11-1,14.<br />
Aciditate-alcalinitate: folosind indicatorul roşu de metilorange.<br />
Oxidare şi peroxidare: reacția trebuie să fie negativă.<br />
De asemenea, F.R. X prevede absența agarului, tragacantei, amidonului şi dextrinei, zaharozei şi fructozei, taninurilor ca<br />
impurități.<br />
Întrebuințări. Ca agent de dispersare la prepararea emulsiilor şi a suspensiilor; ca corector de gust. Mai rar se foloseşte<br />
ca agent de aglutinare la prepararea comprimatelor deoarece se întăreşte.<br />
Se foloseşte la prepararea mucilagului de gumă arabică diluat.<br />
Mucilag de tragacanta 2,5%<br />
Rp./<br />
Tragancanthae 2,50<br />
Glyceroli 5,00<br />
Alcoholi 5,00<br />
Propylis parahydroxybenzoas 0,025<br />
Aquae destillatae q.s. ad 100,00<br />
M.f. mucilagi<br />
D.S.ext.<br />
p-Hidroxibenzoatul de metil şi p-hidroxibenzoatul de propil se dizolvă prin încălzire în 85ml apă, după răcire se<br />
completează cu acelaşi solvent la 87,5g.<br />
Pulberea de tragacanta se triturează cu amestecul de glicerol (R) şi alcool (R).<br />
După omogenizare se adaugă dintr-o dată soluția de parahidroxibenzoați încălzită la 50-60°C şi se agită energic. Se<br />
răceşte, se completează cu apă la 100g, se filtrează prin tifon şi se repartizează în recipiente de cel mult 100ml, bine închise.<br />
Observații. Tragacanta conține tragacontină 20-40% solubilă în apă şi bazorină 50-60%, care se îmbibă cu apa şi<br />
formează un gel în concentrație de 10% tragaconta (F.R. X) preparatul se prezintă ca un gel (hidrogel).<br />
Glicerina şi alcoolul servesc la umectarea şi dispersia tragacantei, evitând formarea de conglomerate la adăugarea<br />
soluției de parahidroxibenzoați.<br />
Datorită sensibilității tragacantei față de căldură, prepararea mucilagului ca şi uscarea gumei în vederea pulverizării (F.R.<br />
X, pag. 943) se face la temperatură de 50°C.<br />
Guma tragacanta nu necesită desenzimarea, însă asemeni gumei arabice, în mediu apos, constituie un mediu favorabil<br />
dezvoltării microorganismelor. Acest fapt reclamă adăugarea amestecului nipagin 0,075g% şi nipasol 0,025g%, cu rol de<br />
conservant.<br />
Incompatibilități.<br />
• cu subnitratul bazic de bismut şi salicilatul bazic de bismut (formează un gel solid care cimentează şi nu redispersează<br />
la agitare), cu rivanolul (coagulare, aglomerare), alcoolul şi poliolii (glicerol, sorbitol, PEG), în funcție de concentrație pot<br />
determina inițial o creştere a vâscozității mucilagului iar la concentrații mai mari flocularea acestuia (alcoolul în concentrație peste<br />
35%).<br />
Condiții de calitate şi control.<br />
Descriere: lichid slab opalescent, fără miros, cu gust dulce şi reacție slab acidă.<br />
Stabilitatea şi vâscozitatea sunt maxime la pH = 4,5-6. Guma tragacanta folosită la prepararea mucilagului trebuie să<br />
corespundă condițiilor de calitate prevăzute de F.R. X la monografia “Tragacanta”(p.942).<br />
Conservare: în recipiente de capacitate mică, bine închise, ferit de lumină, la loc răcoros (8-15°C).<br />
Întrebuințări. Ca agent de emulsionare şi de suspendare, acționând prin creşterea vâscozității mediului de dispersie şi cu<br />
guma arabică la prepararea pilulelor, comprimatelor, ca excipient cu rol liant.<br />
Mucilag carboximetilceluloză sodică 2%<br />
Rp./<br />
Carboxymethylcellulosae natrici 2,00<br />
Alcoholi 10,00<br />
Methyli parahydroxybenzoici 0,075<br />
Propyli parahydroxybenzoici 0,025<br />
Aquae destillatae q.s. ad. 100,00<br />
Carboximetilceluloza sodică se aduce în porțiuni mici, sub agitare, peste 80g apă încălzită la 60-70°C şi se continuă<br />
agitarea până la dispersarea completă a acesteia.<br />
Se adaugă alcoolul în care s-au dizolvat p-hidroxibezoatul de metil şi p-hidroxibenzoatul de propil, se completează cu apă<br />
la 100g şi se agită până la omogenizare, evitând încorporarea aerului.<br />
Observații. Carboximetilceluloza (carmeloza, celuloglicolatul de sodiu) este derivat semisintetic, solubil atât în apă rece<br />
222
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
cât şi în apă caldă, este higroscopică, solubilă şi în amestec de alcool şi apă şi în acetonă şi apă.<br />
Fiind uşor solubilă în apă, aglomerarea particulelor este mai puțin accentuată mai ales dacă produsul este umectat în<br />
prealabil sau dacă este dispersat cu ajutorul unei site.<br />
Incompatibilități.<br />
• carboximetilceluloza sodică, polielectrolit anionic, este sensibilă la acizi; la pH
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
• în soluții acide precipită acidul alginic; în mediu acid şi alcalin are loc scindarea legăturilor glicozidice şi<br />
depolimerizarea;<br />
• este incompatibil cu săruri cuaternare de amoniu şi, în general, cu substanțe cu caracter cationic; cu balsamul de Peru,<br />
balsamul de Tolu, acidul salicilic.<br />
Descriere: mucilag vâscos, de culoare gălbuie, translucid sau opalescent, miscibil cu apa.<br />
Conservare: în recipiente bine închise, ferit de lumină, la rece.<br />
Întrebuințări: ca agent de creştere a vâscozității mediului de dispersie în cazul emulsiilor şi a suspensiilor în cantități<br />
corespunzătoare la 0,5-2g alginat de sodiu pentru 100g fază lichidă, la obținerea unor preparate peliculogene.<br />
Mucilag de bentonită 5% (tipizat)<br />
Rp./<br />
Bentonită purificată 5,00<br />
Soluție conservantă q.s. ad. 100,00<br />
Bentonita se presară pe suprafața soluției conservante într-un mojar, lăsând să se îmbibe complet, după fiecare<br />
adăugare. Porțiunile îmbibate se depun la fundul mojarului. După 24 de ore se completează la greutatea cerută şi se triturează<br />
pentru omogenizare. Mucilagul de bentonită se poate obține şi prin triturarea cu glicerină sau propilenglicol (în cantitate dublă sau<br />
egală cu bentonita) şi apoi diluare cu restul apei. Se recomandă şi încălzirea pe baia de apă 15 minute.<br />
Observații. Bentonita este un component macromolecular anorganic din clasa montmorilonitelor (silicat de aluminiu<br />
hidratat conținând oxizi de fier, oxizi alcalini şi alcalino-pământoşi, nisip, feldspadt).<br />
Bentonita este insolubilă în apă, dar se hidratează puternic mărindu-şi volumul (aproximativ de 12 ori), datorită pătrunderii<br />
apei în spațiile libere dintre structurile rețelei cristaline a aluminosilicaților legați între ei prin punți de oxizi sau cationi.<br />
Descriere: mucilag de tip suspensie, tulbure, din care în timp sedimentează bentonita, dar care se omogenizează la<br />
agitare.<br />
Incompatibilități.<br />
• floculează la pH acid sub 6, dispersia având o reacție alcalină (pH=9).<br />
Conservare: în vase bine închise.<br />
Întrebuințări: ca agent de stabilizare a unor suspensii în cantități corespunzătoare unui conținut de 0,5-2,0% bentonită<br />
pentru 100g fază lichidă.<br />
Mucilag de carbopoli<br />
Preparare. Carbopolul pulbere în concen-trație de 0,1-2,0g% se dispersează în apă distilată prin agitare, evitând formarea<br />
de aglomerate. În suspensia omogenă obținută, fără bule de aer, se adaugă pentru fiecare gram de carbopol câte 3g soluție<br />
NaOH 10% la pH 7. După fiecare porțiune de soluție alcalină adăugată se agită uşor.<br />
Observație. Carbopolii sunt polimeri anionici de carboxivinil (CH2=CH-COOH) şi cu greutăți moleculare foarte mari (în<br />
farmaceutică se folosesc tipurile 934, 940, 941, 960, 961).<br />
Între 0,1-0,25% se obțin dispersii lichide, iar peste 0,5% rezultă geluri. La prepararea mucilagului, carbopolii tind să<br />
formeze aglomerate de particule, când stratul solvat de la suprafața acestor aglomerate va împiedica difuziunea apei spre<br />
interiorul uscat. De aceea, dispersia carbopolului se face treptat, în apă rece, sub agitare energică.<br />
În continuare se transformă carbopolul acid parțial solubil în sare solubilă prin tratare cu NaOH 10%. Neutralizarea se<br />
poate face şi cu Na2CO3, NH3, C2HS-OH sau trietanolamină, obținându-se însă preparate cu vâscozitate diferită. Soluția alcalină<br />
se adaugă în porțiuni şi se amestecă de fiecare dată evitând includerea aerului, care ulterior va fi greu de îndepărtat, datorită<br />
vâscozității ridicate a mucilagului.<br />
Vâscozitatea mucilagului de carbopol scade la un pH între 3 şi 12, sub influența luminii solare, în prezența electroliților.<br />
Incompatibilități.<br />
• incompatibil cu rezorcinolul şi fenilbutazona.<br />
Conservare: în recipiente bine închise, ferit de lumină.<br />
Ca şi conservanți se pot folosi nipagin 0,1%, clorură de benzalconiu 0,01 %.<br />
Întrebuințări: ca agent de suspendare, acționând prin creşterea vâscozității mediului de dispersie şi prin tipul de curgere<br />
pe care îl conferă soluției (curgere plastică), ca emulgator pentru emulsiile de uz extern de tip U/A.<br />
Rp./<br />
Mucilag de polivinilpirolidona 10% (tipizat)<br />
Polivinilpirolidonă 10,00<br />
Soluție conservantă q.s. ad. 100,00<br />
Pulberea de polivinilpirolidonă se triturează mai întâi cu apa distilată fiartă şi răcită, se lasă în repaus 48 de ore pentru<br />
îmbibare şi dizolvare, apoi se diluează la concentrația prevăzută.<br />
Observații. Polivinilpirolidona este un polimer neionogen, solubil în apă şi solvenți organici. Proprietățile hidrofile sunt<br />
datorate, în mare măsură, potenței grupării N-C-O.<br />
Dispersiile 1-5% au comportare aproape newtoniană, iar la concentrații mai mari sunt pseudoplastice, vâscoase.<br />
Incompatibilități. Polivinilpirolidona este precipitată de cantități mici de săruri (sulfat de sodiu la rece, clorură de sodiu la<br />
fierbere).<br />
Descriere: mucilag incolor, clar sau slab gălbui, pH-5,7 (slab acid, deşi polivinilpirolidona este neionică).<br />
Conservare: în recipiente bine închise.<br />
Întrebuințări: vehicul pentru suspensii datorită proprietăților de agent de îngroşare şi de coloid protector, ca excipient la<br />
prepararea capsulelor, drajeurilor şi unguentelor.<br />
Rp./<br />
Gelatină cu oxid de zinc (tipizat)<br />
Oxid de zinc 15,00<br />
Gelatină 15,00<br />
Glicerină 25,00<br />
Soluție conservantă q.s. ad. 100,00<br />
Oxidul de zinc trecut prin sita VI se triturează cu 15g glicerină. Gelatina se umectează cu 45g soluție conservantă, după<br />
224
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
cel puțin 30 de min. se adaugă 10g glicerină şi se încălzeşte pe baia de apă până la dispersare.<br />
Suspensia de oxid de zinc încălzită pe baia de apă se aduce peste soluția de gelatină glicerinată, amestecând, se<br />
completează cu soluția conservantă caldă la 100g, se omogenizează şi se repartizează în flacoane cu deschidere largă.<br />
Observații. Deoarece oxidul de zinc se găseşte sub formă de particule neionice, dar conglomerate, este necesară<br />
trecerea prin sită (cernerea), iar triturarea cu glicerină îi măreşte hidrofilia.<br />
Descriere: este masă albă, compactă, elastică, omogenă, cu gust dulce şi miros slab de gelatină.<br />
Se fluidifică prin încălzire pe baia de apă. Este suspensie de oxid de zinc într-un gel de gelatină.<br />
Conservare: în recipiente bine închise, la rece. Întrebuințări: în ortopedie şi chirurgie ca fixator de bandaje. În acest scop<br />
se va încălzi uşor vasul pentru a lichefia produsul, care se aplică peste bandajul fixator.<br />
7.4.3. Dispersii mecanice<br />
7.4.3.1. Suspensii<br />
Suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide, constituite din două sau mai multe<br />
substanțe active insolubile, cu dimensiunea particulelor peste 100µm, suspendate întrun<br />
mediu de dispersie lichid şi destinate administrării interne sau externe<br />
Suspensiile sunt sisteme heterogene constituite din două faze: faza dispersată<br />
(substanța greu solubilă) şi mediul de dispersie (lichidul apos sau uleios).<br />
Omogenitatea sistemului se realizează cu ajutorul agenților de dispesie, reprezentați de:<br />
• agenți de creştere a vâscozității mediului de dispersie;<br />
• substanțe care formează un film în jurul particulelor dispersate;<br />
• peptizatori (substanțe care conferă sarcină electrică particulelor fazei dispersate).<br />
Reguli pentru prepararea suspensiilor<br />
Se recurge la prepararea sub formă de suspensie în următoarele cazuri:<br />
• prevenirea unor incompatibilități fizico-chimice (ex. salifierea papaverinei la<br />
concentrații mai mari de 5%,<br />
• precipitarea unor alcaloizi în mediu alcalin,<br />
• precipitarea unor acizi slabi din sărurile lor în mediu acid (fenobarbitalul sodic),<br />
• precipitarea unor substanțe la diluarea soluțiilor lor cu solvenți în care nu sunt solubile<br />
(ex. soluții alcaline de mentol, camfor diluate cu apă),<br />
• împiedicarea unor reacții chimice de oxido-reducere (azotat de sodiu + papaverină<br />
hidroclorică);<br />
• realizarea unor concentrații crescute de substanțe într-un vehicul în care sunt foarte<br />
puțin solubile (anestezină, fenobarbitalul în apă);<br />
• substanțele foarte puțin solubile sunt mai stabile în mediu apos sub formă de<br />
suspensie, decât derivații lor solubili (ex. fenobarbitalul);<br />
• realizarea unor preparate retard,<br />
• mascarea gustului unor substanțe (cloramfenicol palmitat).<br />
Conform F.R. X, prepararea suspensiilor se face prin dispersarea substanțelor solide<br />
aduse la un grad de finețe corespunzător (scopului şi modului de administrare) în mediul de<br />
dispersie lichid.<br />
Pentru a se obține gradul de dispersie cerut de F.R. X se pot aplica procedeele:<br />
a) în cazul în care cantitate este mai mică de 5g pulverizarea se poate face la mojar, iar<br />
când cantitățile depăşesc 5g pulverizarea se poate face prin trecerea prin site fine;<br />
b) prin condensare (precipitare) în mediul de dispersie, în aceste condiții modificându-se<br />
pH-ul la punctul izoelectric;<br />
c) prin dizolvarea particulelor de precipitat în solvenți organici şi apoi diluarea soluției<br />
obținute (F.R. X indică limitarea dimensiunilor la 50m).<br />
Pentru substanțele care dispersează prin prima metodă şi au tendința de a flota în apă<br />
(datorită aerului adsorbit la suprafața particulelor) în aglomerate de particule, se foloseşte un<br />
agent de umectare (lichid cu grupări hidrofile: alcool, glicerină, PEG-uri, TWEN-uri), în<br />
proporție de 0,5-1 părți, pentru 1 parte substanță de suspendat sau înde-părtarea aerului<br />
adsorbit de particule prin folosirea unei cantități mici din mucilagul utilizat ca agent de<br />
suspendare.<br />
225
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Din această categorie 21 fac parte substanțe ca: anestezina, salolul, salicilatul de bismut,<br />
sulful, barbiturice, antibiotice, sulfamide, steroizi, cărbunele medicinal, fenacetina etc.<br />
Cantitatea şi tipul agentului de suspensie se aleg în funcție de proprietățile lor, dar şi a<br />
concentrației substanței care se suspendă.<br />
Se folosesc sub formă de pulbere, dar mai ales sub formă de mucilagii care să realizeze<br />
o concentrație optimă de agent de suspendare sub formă de pulbere (tab. 10.3).<br />
Cei mai folosiți agenți de suspensie<br />
Agent de suspensie<br />
Cantitatea (g) la<br />
100g suspensie<br />
alginat de sodiu 0,5-2<br />
Gelatină 0,5-2<br />
gumă arabică 2-5<br />
Pectină 1-2<br />
Tragacanta 0,5-1<br />
Metilceluloză 0,5-1-2<br />
carboximetilceluloză sodică 0,5-2<br />
alcool polivinilic (APV) 1-5<br />
Bentonită 3-5<br />
Polivinilpirolidonă (PVP) 0,5-1<br />
226<br />
Tabelul 7.3.<br />
Aceştia asigură o vâscozitate de structură vehiculului, care constituie o barieră<br />
mecanică împotriva coalisanței (lipirea) particulelor suspendate.<br />
În cazul suspensiilor uleioase, vâscozitatea poate fi crescută cu oxid de bismut coloidal<br />
(Aerosil 200 în concentrația 1%) sau săpunuri de aluminiu (stearat de aluminiu).<br />
Cantitatea de agent de vâscozitate folosită se scade din vehicul şi se adnotează pe<br />
rețetă. Adăugarea unor cantități mici (0,3-1g %) de peptizatori 22 contribuie la creşterea<br />
stabilității suspensiei.<br />
În funcție de modul cum este condusă operația de suspendare şi de excipienții utilizați<br />
(agenți de vâscozitate, agenți de floculare).<br />
F.R. X face precizări la prepararea suspensiilor:<br />
• oftalmice (să corespundă monografiei de generalități "Oculoguttae");<br />
• injectabile (să corespundă monografiei de generalități "Injectabilia");<br />
• cele care se aplică pe plăgi sau pe arsuri (se va asigura stabilitatea şi evitarea unei<br />
contaminări ulterioare cu microorganisme).<br />
Controlul calității suspensiilor<br />
Descriere. Sunt preparate fluide, opace, omogene după agitare.<br />
Culoarea, gustul şi mirosul sunt caracteristice componentelor (F.R. X).<br />
Suspensiile defloculate formează în timp un sediment în care particulele sedimentează<br />
individual, lent; sedimentul este redus ca înălțime, compact, dens, iar redispersarea lui se face<br />
mai greu (nu se poate face delimitare netă între mediul de dispersie şi sediment)<br />
supernatantul fiind opalescent.<br />
Încărcarea electrică a particulelor (potențialul Zeta) este ridicat.<br />
Prin păstrarea suspensiilor defloculate timp mai îndelungat, sedimentul poate cimenta şi<br />
nu mai redispersează. Suspensiile floculate au un sediment lax, voluminos, care se formează<br />
rapid şi se redispersează uşor la agitare; există delimitare netă între sediment şi supernatant<br />
care este limpede.<br />
Determinarea mărimii particulelor<br />
Se face microscopic, asupra unei mase de preparat cu un conținut de circa 10mg<br />
21<br />
<strong>Cap</strong>acitatea de a se lăsa umectată sau nu este determinată în farmacie, presărând pulberea care trebuie suspendată la<br />
suprafața mediului de dispersie.<br />
Dacă nu se lasă udată de lichid, va trebui umectată, iar dacă se lasă udată, va pătrunde în lichid şi nu va crea probleme la<br />
încorporarea în vehiculul prescris.<br />
Substanțele care nu sunt umectate de vehiculul uleios prescris vor fi umectate cu substanțe cu grupări lipofile (acid oleic) sau<br />
amfifile (twen-uri).<br />
22<br />
Electroliți ai căror ioni se adsorb pe suprafața particulelor suspendate şi le imprimă sarcini electrice de acelaşi fel.
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
substanță activă suspendată, întinsă într-un strat subțire pe o lamă de microscop.<br />
- 80% din particulele examinate trebuie să prezinte d≤50µm.<br />
- pentru 10% din particulele examinate se admite d = 50- 180µm.<br />
Pentru suspensiile oftalmice:<br />
- 90% trebuie să aibă dmax =25µm,<br />
- pentru l0% se admite diametrul de cel mult 50µm.<br />
Suspensiile injectabile trebuie să corespundă probei de pasaj (F.R. X, p.512).<br />
Controlul redispersării sedimentului<br />
Suspensiile pot sedimenta în timp; după agitare l -2 minute trebuie să se redisperseze şi<br />
să-şi mențină omogenitatea pe durata administrării.<br />
Determinarea raportului de sedimentare se face prin introducerea suspensiei într-un<br />
cilindru de sticlă gradat, notând înălțimea ultimă a sedimentului (Hn), măsurată după 24 de<br />
ore şi înălțimea inițială a sedimentului (Hc), F = Hn/Hc.<br />
Cu cât valoarea lui F este mai apropiată de 1 cu atât suspensia este mai stabilă.<br />
Variația în greutate şi dozare se face conform indicațiilor din F.R. X<br />
Conservare: în recipiente bine închise. În general, în farmacie, suspensiile se prepară la<br />
nevoie. Pentru cele care necesită timp de conservare, F.R. X admite adăugarea agenților<br />
conservanți antimicrobieni (nipagin 0,1%, fenosept 0,2%).<br />
Ambalare, etichetare-eliberare<br />
Se face în flacoane de capacitate mai mare decât greutatea prescrisă pentru a permite<br />
omogenizarea suspensiei prin agitare.<br />
Pe eticheta de expediere se va menționa “A se agita înainte de întrebuințare”.<br />
Suspensii defloculate de uz intern<br />
Soluția de clorhidrat de papaverină (Solutio papaverini chlorhydrati)<br />
Rp./<br />
Papaverini chlorhydrati 0,50<br />
Phenobarbitali sodici 0,60<br />
Diuretini 4,00<br />
Sirupi simplici 20,00<br />
Aq. destill. ad. 150,00<br />
M.f..sol.<br />
D.S.int. după aviz<br />
Preparare. Clorhidratul de papaverină şi o cantitate egală de carbonat de sodiu vor fi pulverizate şi omogenizate în mojar,<br />
în prezența unei cantități minime de apă.<br />
Se adaugă agentul de suspendare sub formă de mucilag, apoi siropul şi în final soluția de diuretină, obținută prin<br />
dizolvarea diuretinei în apă la fierbere (eventual tratată cu câteva picături de soluție hidroxid de sodiu, până la obținerea unei<br />
soluții limpezi), în care s-a dizolvat fenobarbitalul sodic, după răcirea acesteia.<br />
Observații. Papaverina, substanță practic insolubilă în apă, va fi scoasă din soluție în me-diul alcalin creat de<br />
fenobarbitalul sodic şi diuretină.<br />
Pentru a evita această incompatibilitate, se va suspenda papaverina bază.<br />
Întrucât aceasta nu există ca atare în farmacie, o vom obține "ex tempore" sub forma unei dispersii omogene prin<br />
deplasarea bazei slabe din sarea sa în prezența unei cantități egale de carbonat de sodiu şi adaosul unui agent de vâscozitate<br />
(metilceluloză).<br />
Diuretina va fi dizolvată în apă pentru a evita carbonatarea sa, fiind cunoscută afinitatea acestei substanțe pentru CO2.<br />
Tot în scopul obținerii unei soluții limpezi, diuretina, eventual carbonatată, va fi tratată cu soluție de hidroxid de sodiu 10%<br />
câteva picături.<br />
Rp./<br />
Kalii iodati<br />
Natrii benzoatis aa 2,00<br />
Papaverini hydrochloridi 0,10<br />
Codeini hydrochloridi 0,20<br />
Cofeini et Natrii benzoatis 1,00<br />
Sirupi tiocoli 60,00<br />
Aquae ad 200,00<br />
M.f.sol.<br />
D.S.int., după aviz<br />
Preparare. Papaverina se triturează în mojar cu o cantitate egală de carbonat de sodiu şi o cantitate minimă de apă.<br />
227
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Se adaugă o cantitate de gumă arabică, dublă față de cantitatea de papaverină hidroclorică.<br />
Se adaugă siropul şi apoi, treptat, prin omogenizare; soluția celorlalte substanțe.<br />
Observații. Benzoatul de sodiu şi siropul de tiocol creează mediu alcalin nefavorabil menținerii în soluție a papaverinei<br />
hidroclorice. Are loc o reacție de dublu schimb cu formarea papaverinei bază şi a acidului benzoic.<br />
Se va forma şi codeina bază, dar cantitatea prescrisă în formulă se încadrează în limita de solubilitate (1:125).<br />
Nu s-ar putea recurge la rezolvarea incompatibilităților dintre componentele soluției prin ajustarea pH-ului.<br />
Prin acidularea soluției şi înlocuirea cofeinei şi a benzoatului de sodiu cu cofeină şi acid citric s-ar descompune benzoatul<br />
de sodiu la acid benzoic.<br />
În plus, iodura din soluție determină salefierea papaverinei, fiind mai sensibilă față de aceasta, decât față de bromuri. În<br />
mediu alcalin, papaverina hidroclorică nu este stabilă şi iese din soluție sub forma de papaverină bază.<br />
Cantitatea de gumă arabică se va lua proporțional cu cantitatea de substanță de suspendat, astfel: pentru substanță<br />
activă sub 1g se va folosi o cantitate dublă de gumă arabică pentru 1-5g substanță activă - o cantitate egală de agent de<br />
suspendare; pentru o cantitate de substanță activă mai mare de 5g vom folosi o cantitate de gumă arabică egală cu jumătate din<br />
cantitatea de substanță activă.<br />
Suspensii obținute prin condensare<br />
Metoda de precipitare prin condensare este aplicată, în general, la obținerea unor<br />
suspensii cu antibiotice.<br />
Suspensia cu clorhidrat de oxitetraciclină (tipizată)<br />
Clorhidrat de oxitetraciclină 5,40<br />
Lecitină 0,50<br />
Vanilină 0,01<br />
Alcool 6,00<br />
Acetat de sodiu 2,10<br />
Sirop simplu 40,00<br />
Mucilag de metilceluloză 20,00<br />
Apă distilată la 100,00<br />
Preparare. Clorhidratul de oxitetraciclină se dizolvă cu apă prin uşoară încălzire (aproape 50°C).<br />
Se amestecă cu siropul, mucilagul de metilceluloză, soluția de lecitină, soluția alcoolică de vanilină obținută prin dizolvare<br />
pe baia de apă şi la sfârşit soluția apoasă de acetat de sodiu.<br />
Observații. Oxitetraciclina bază precipită din sarea sa în soluția coloidală de metilceluloză, prin tamponare cu acetat de<br />
sodiu la pH = 4-4,5.<br />
Sub această formă, oxitetraciclina este mai stabilă decât derivatul său solubil şi are un gust mai uşor de acceptat.<br />
Lecitina, substanță puternic hidrofilă, este folosită ca agent de umectare, formând în jurul particulelor suspendate un film hidrofil<br />
care favorizează stabilitatea, dar şi omogenizarea uşoară a suspensiei.<br />
Rp/<br />
Suspensii la care adăugarea de agenți de suspendare nu este necesară<br />
a) un vehicol cu vâscozitate crescută<br />
Suspensio magnesii carbonici<br />
Magnesii subcarbonici (VII) 10,00<br />
Emulsio ad l00,00<br />
M.f. susp.<br />
D.S.int., la 10 minute o lingură (în intoxicații cu acizi)<br />
Preparare. Se prepară emulsia uleioasă şi se adaugă în porțiuni peste carbonatul acetic de magneziu aflat în mojar,<br />
triturând continuu până la obținerea unei suspensii omogene.<br />
Observații. Datorită gumei arabice utilizate la prepararea emulsiei uleioase, în scurt timp va apare un sediment care nu<br />
se redispersează la agitare (fenomenul de cimentare).<br />
Apare incompatibilitatea între guma arabică şi magneziul din preparat.<br />
Fenomenul de cimentare poate fi împiedicat prin adăugarea unui agent peptizator (fosfat trisodic 0,5-1 %, citrat de sodiu<br />
0,5%, citrat de potasiu 0,5%) în cantitate corespunzătoare, care nu trebuie depăşită, deoarece excesul retrogradează procesul de<br />
peptizare.<br />
b) prezența unor substanțe cu caracter permanent hidrofil<br />
Suspensio glicerophosphati<br />
Rp./<br />
Calcii chlorati 3,00<br />
Calcii glycerophosphatii 10,00<br />
T-rae colae 1,5<br />
Sirupi Aurantii 20,00<br />
Aquae ad 100,00<br />
M.f.susp.<br />
D.S.int., după aviz<br />
Preparare. Glicerofosfatul de calciu se triturează în mojar cu întreaga cantitate de sirop.<br />
Peste acest amestec se aduce soluția apoasă a componentelor prescrise.<br />
Observații. Glicerofosfatul de calciu, substanță puțin solubilă în apă (1:40-50), va fi suspendată în soluția apoasă fără<br />
adaus de agent de umectare, datorită hidrofiliei sale.<br />
228
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
7.4.3.2. Emulsii<br />
Emulsiile sunt preparate lichide, mai mult sau mai puțin vâscoase, constituite dintr-un<br />
sistem dispers, format din două faze lichide, heterogene, nemiscibile, realizat cu<br />
ajutorul unor emulgatori şi destinat administrării interne sau externe<br />
Ca formă de prezentare emulsiile pot fi: lichide, moi sau semisolide (unele linimente,<br />
unguente sau supozitoare pot fi considerate, din punct de vedere fizico-chimic, emulsii).<br />
Farmacopeele delimitează sub denumirea de emulsii doar formele lichide, din acest punct de<br />
vedere calsificându-se în:<br />
• emulsii U/A (ulei/apă) şi<br />
• emulsii A/U (apă/ulei).<br />
Pentru administrările interne se folosesc numai emulsiile U/A. Componentele unei<br />
emulsii sunt:<br />
• faza internă (faza dispersată) discontinuă, constituită dintr-un lichid dispersat sau<br />
emulsionat sub formă de picături fine (cu d =0,1-10µm). Mărimea obişnuită a particulelor este<br />
de 0,2-5µm. Cu cât particulele sunt mai mici, stabilitatea emulsiei creşte.<br />
• faza externă (faza dispersantă, mediu de dispersie, faza continuă);<br />
• emulgatorul (agentul de emulsionare) care favorizează dispersarea fazei interne,<br />
nemiscibilă cu faza externă şi asigură stabilitatea emulsiei pentru un anumit timp.Emulsiile<br />
sunt mai stabile atunci când diferența dintre densitățile celor două faze este minimă, diametrul<br />
particulelor dispersate este foarte mic (1-5 µm), concentrația fazei dispersate este mică,<br />
vâscozitatea mediului 23 de dispersare este cât mai mare.<br />
O emulsie este considerată fină, când particulele dispersate au dimensiunile cuprinse<br />
până la 5-6µm şi grosieră, când particulele au diametrul de până la 10µm.<br />
Aspectul de opacitate este rezultanta indicilor diferiți de refracție a fazelor, starea de<br />
transparență a sistemelor întâlnindu-se doar la mărimi ale particulelor sub 0,5µm.<br />
În funcție de mecanismele de acțiune, emulgatorii pot fi:<br />
• emulgatori propriu-zişi (adevărați) care acționează prin formarea unui film coerent în<br />
jurul particulelor dispersate şi reduc tensiunea superficială interfacială (ex. substanțele<br />
tensioactive amfifile tween-uri, spanuri, săpunuri);<br />
23 Vâscozitatea emulsiei poate fi dată de vâscozitățile proprii ale fazelor externe, interne, de concentrația şi mărimea particulelor<br />
fazei disperse, precum şi de către tipul emulgatorului. S-a constatat că există o relație directă între vâscozitatea unei emulsii şi<br />
aceea a fazei externe. În raport cu vâscozitatea fazei externe, vâscozitatea fazei interne este mult mai redusă. Vâscozitatea<br />
emulsiilor este influențată în măsură mai mare de concentrația fazei interne. Mărimea particulelor influențează vâscozitatea,<br />
aceasta fiind cu atât mai mare cu cât finețea dispersiei este mai mare.<br />
Denumire comercială Compoziție<br />
Span (20, 40, 60, 65, 80, 85) monostearați, tristearați, trioleați monovalenți de sorbitan<br />
Tween (20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85) monostearați, monooleați, trioleați, tristearați, monolaurați de polietilenglicol sorbitan<br />
Myrj (45, 49, 51, 52, 53, 59) monostearați, oleați de sodiu, de polietilenglicol<br />
Arlacel (85, 65, 83, 80, 60, 20) monooleați, trioleați, monostearați, tristearați, sesquioleați de sorbitan<br />
Atlas G (peste 50 tipuri)<br />
esteri ai ac. graşi cu propilenglicol, etilenglicol, dietilenglicol, polipropilenglicol,<br />
tetraetilenglicol<br />
Emcol (peste 10 tipuri) esteri ai acizilor graşi cu dietilenglicol, etilenglicol, propilengligol<br />
“Pure” monostearați de propilenglicol şi de gliceril<br />
Tegin (515) monostearați de gliceril – solubili<br />
Atmul (67, 84) monostearați de gliceril<br />
Aldo (28) monostearați de gliceril – solubili<br />
Glaurin monolaurați de dietilenglicol<br />
Renex esteri ai acizilor graşi şi răşini cu polietilenglicoli<br />
Tensopol laurilsulfați de sodiu<br />
Oleat de sodiu oleați sodici<br />
G (1702, 1425, 1256, 1096, 1144, 1471) eteri ai POES cu derivați de uleiuri, lanolină etc.<br />
Esteri ai acizilor graşi cu zaharoza distearați, dioleați, dipalmitați şi monopalmitați de zaharoză<br />
Brij (35, 30) eteri laurici ai polietilenglicolului<br />
Methocel Metilceluloza<br />
Span (60, 80, 40, 20) monolaurați, monopalmitați, mono-oleați, monostearați de sorbitan<br />
Emulphor VN-430 esteri de polietilenglicoli cu acizi graşi<br />
PEG-400 monolaurați şi monostearați de polietilenglicol<br />
Igepal Ca-630 polietilenglicoli-alkil-fenoli<br />
Numărul emulgatorilor este mult mai mare şi în continuă creştere, cei mai noi fiind: Ceepryn, Roccal, Isothane, Duponol,<br />
Ultrawet şi Hyamine.<br />
Majoritatea emulgatorilor sunt, din punct de vedere al naturii ionice, agenți tensioactivi neionici, existând şi câteva excepții:<br />
Ceeprugu, Roccal, Hyanine, Isothane (cationici) şi Auponal, Ultrawet, Oleatul de sodiu, Aldo (anionici).<br />
229
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Substanțele tensioactive (Tween, Span)<br />
Se folosesc ca emulgatori în concentrație de 3-5%, ca atare sau sub forma unor asocieri<br />
ținând seama de HLB 24 -uI lor.<br />
Pentru emulsii:<br />
U/A se aleg emulgatori cu valoarea HLB>8, iar pentru obținerea emulsiilor<br />
A/U, emulgatori cu valoarea HLB
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Mojarul trebuie să fie de asemenea uscat, pentru a evita formarea de conglomerate cu<br />
pulberea de gumă arabică (aceasta dispersându-se greu, împiedică obținerea emulsiei).<br />
Uleiul se măsoară într-o capsulă uscată, iar triturarea amestecului U / emulgator / A se<br />
face cu întreruperi, cu pauze de aproximativ 30 de sec. pentru a favoriza adsorbția şi<br />
orientarea emulgatorului la suprafața particulelor dispersate.<br />
\<br />
Metoda gumei umede (metoda engleză sau metoda soluției)<br />
Metoda engleză prezintă dezavantajul că necesită un timp de lucru dublu față de<br />
metoda continentală.<br />
Întotdeauna se porneşte de la o soluție a emulgatorului (un mucilag): emulgatorul sau<br />
agentul de vâscozitate se dizolvă în faza în care este solubil, iar soluția (mucilagul) obținută<br />
se amestecă cu faza insolubil (adăugată treptat) triturând după fiecare adăugare până la<br />
obținerea emulsiei care, în final se diluează cu restul de apă.<br />
Proporțiile de ulei, emulgator şi apă sunt aceleaşi ca la metoda continentală.<br />
Această metodă se aplică atunci când dispunem de mijloace mecanice de emulsionare<br />
(aparat de emulsionare sau omogenizator electric).<br />
Metoda solventului comun<br />
Constă în solubilizarea fazei interne şi a emulgatorului într-un solvent comun miscibil cu<br />
mediul de dispersie.<br />
Soluția obținută se diluează cu apă distilată (faza externă) adăugată treptat şi sub<br />
agitare energică. De exemplu, eucaliptolul sau terpinolul, faza internă şi lecitina (emulgatorul)<br />
se dizolvă în alcool concentrat şi se agită apoi cu apa, rezultând o emulsie de tip U/A a<br />
eucaliptolului.<br />
La aplicarea acestei metode, emulgatorul trebuie să fie în exces pentru a mări<br />
capacitatea de emulsionare şi pentru a asigura solubilitatea emulsiei.<br />
Metoda solventului comun se aplică mai rar, deoarece există un număr mai mic de<br />
substanțe active şi emulgatori solubili în acelaşi solvent.<br />
Alte metode de preparare a emulsiilor: metoda flaconului, metoda maionezei, metoda<br />
seringii, emulsionarea cu ultrasunete etc.<br />
Alegerea emulgatorului şi a cantității în care se va solubiliza la prepararea emulsiei se<br />
face de către farmacist, în funcție de natura fazelor şi a tipului de emulsie dorit.<br />
Astfel, pentru a prepara 100g emulsie cu 10% fază internă se folosesc ca emulgatori<br />
compuşi macromoleculari în următoarele concentrații:<br />
• gumă arabică 2-5%,<br />
• alcool polivinilic 2-5%,<br />
• tragacanta 0,5-1%,<br />
• metilceluloză 0,5-1%,<br />
• alginat de sodiu 1-2%,<br />
• pectină 1-2%,<br />
• gelatină 0, 5-1%.<br />
Compuşii macromoleculari se folosesc ca emulgatori sub forma dispersiilor apoase<br />
(mucilagii) luate în cantitate corespunzătoare concentrației de emulgator dorită pentru 100g<br />
emulsie (10-20g mucilag).<br />
Excepție face guma arabică care se poate utiliza şi ca atare.<br />
După F.R. X, prepararea emulsiilor se realizează în următorul mod: emulgatorul se<br />
dizolvă în faza externă şi în aceasta se dispersează printr-o metodă adecvată faza internă;<br />
emulsia formată se completează cu faza externă la masa prevăzută (m/m).<br />
În fiecare din cele două faze se pot dizolva una sau mai multe substanțe active.<br />
Descriere. Emulsiile au aspect lăptos şi omogen. Culoarea, mirosul şi gustul sunt<br />
caracteristice componentelor. Diluate cu faza externă, în proporție de 1:10, emulsiile trebuie<br />
să rămână omogene (examinate la lupa 4,5 x) (F.R. X).<br />
231
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Emulsiile pentru uz intern preparate în farmacie trebuie să se reomogenizeze prin<br />
agitare 1-2 min, iar cele realizate în industrie trebuie să-şi păstreze caracteristicile inițiale pe<br />
toată durata valabilității produsului.<br />
Controlul calității emulsiilor<br />
Determinarea omogenității(F.R. X.):<br />
Determinarea tipului de emulsie se poate face prin:<br />
• tehnica diluării - emulsia se diluează fără a se separa în cele două faze, cu lichidul<br />
care constituie faza externă (emulsiile U/A cu apă, iar emul-siile A/U cu ulei);<br />
• tehnica colorării - la emulsiile U/A faza externă se colorează în albastru la folosirea<br />
albastrului de metil colorant hidrofil; la emulsiile A/U mediul de dispersie se colorează cu<br />
Sudan III (colorant lipofil);<br />
• tehnica conductibilității electrice - trecând prin emulsie un curent alternativ, acul<br />
indicator al unui miliampermetru este deviat numai în cazul emulsiilor de tip U/A, deoarece<br />
apa şi soluțiile apoase sunt bune conducătoare de electricitate, în timp ce uleiul nu este bun<br />
conducător.<br />
Determinarea gradului de dispersie prin stabilirea numărului de miliarde de particule<br />
date de 1g fază internă dispersată, care se exprimă prin cifra K:<br />
• K = 100 - 50 miliarde particule emulsie foarte bună<br />
• K = 50 - 20 miliarde particule emulsie bună<br />
• K = 20 – 10 miliarde particule emulsie satisfăcătoare<br />
• K = 10 – 1 miliarde particule emulsie de calitate inferioară<br />
• K < 1 miliard particule emulsie necorespunzătoare<br />
Proba se efectuează pe o placă hemocitometrică, prin numărarea particulelor la<br />
microscop. Dintr-o emulsie diluată de concentrație cunoscută.<br />
Se face media numărului de particule citite în 10 pătrate ale hemocitometrului.<br />
Controlul vâscozității emulsiilor se realizează cu ajutorul vâscozimetrului rotațional<br />
(Brookfield)<br />
Masa totală pe un recipient se stabileşte prin cântărirea individuală a conținutului din 10<br />
recipiente. Se admit abaterile procentuale prevăzute în tabelul din F.R. X (p. 388).<br />
Dozare: conform prevederilor din monografia respectivă.<br />
Abaterile procentuale sunt prevăzute în tabelul din F.R. X (p.388).<br />
Conservare. Emulsiile sunt sisteme disperse heterogene cu stabilitate limitată.<br />
Instabilitatea acestor forme farmaceutice manifestându-se prin:<br />
- ecremare,<br />
- sedimentare,<br />
- dezemulsionare sau<br />
- inversarea fazelor.<br />
De asemenea, în urma interacțiunilor între componente, favorizate de agenți externi<br />
(lumină, căldură, aer), procese fizico-chimice (reacții de hidroliză, oxido-reducere),<br />
microorganisme (bacterii, fungi), scade vâscozitatea emulsiilor, faza uleioasă râncezeşte şi<br />
componentele se degradează, iar emulsiile devin acide şi cu un miros neplăcut.<br />
Acestea sunt motivele pentru care F.R. X prevede că la prepararea emulsiilor se pot<br />
folosi şi substanțe auxiliare (stabilizanți, agenți de creştere a vâscozității, conservanți<br />
antimicrobieni potriviți); emulsiile destinate administrării interne pot conține şi agenți pentru<br />
corectarea gustului şi a mirosului.<br />
Pentru emulsiile de uz intern se pot folosi conservanți ca: benzoatul de sodiu, nipaesteri;<br />
iar pentru cele de uz extern: derivații de fenilmercur 0,1-0,2%, rezorcinol, hidrochinonă,<br />
naftochinonă. F.R. X mai prevede că emulsiile se conservă în recipiente bine închise, la 8-<br />
15°C şi se face observația că pe eticheta recipientelor care conțin emulsii trebuie să se<br />
menționeze "A se agita înainte de administrare".<br />
Emulsiile se eliberează în flacoane cu capacitate mai mare decât conținutul, pentru a fi<br />
posibilă agitarea, iar, pe prescripția medicală, se notează şi cantitatea substanțelor auxiliare<br />
232
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
folosite la preparare.<br />
Emulsii de uz intern<br />
Emulsia uleioasă (F.R. X)<br />
La monografia "Emulsiones", se menționează că, dacă în prescripția medicală se prevede ca vehicul, emulsia uleioasă.<br />
Aceasta se prepară din:<br />
Ulei de floarea soarelui 10,0<br />
Gumă arabică dezenzimată 5,0<br />
Apă distilată 7,5<br />
care se triturează împreună în mojar, iar după obținerea emulsiei primare se adaugă, treptat şi în porțiuni mici, apă, până<br />
la 100 părți.<br />
Observații. Emulsia uleioasă este o emulsie de tip U/A obținută prin metoda gumei uscate (4:2:3). Uleiul de floarea<br />
soarelui se amestecă uşor, fără triturare energică, cu guma arabică fin pulverizată, pentru a evita acoperirea particulelor de gumă<br />
cu un film de ulei care ar întârzia apoi dizolvarea în apă.<br />
Apoi se adaugă deodată apa necesară obținerii emulsiei primare şi se aşteaptă 1-2 minute pentru a permite gumei să se<br />
hidrateze. În continuare, se triturează amestecul cu pistilul, energic, într-un singur sens, pană se obține o pastă vâscoasă, albă,<br />
uniformă, cu aspect omogen, care este emulsia primară.<br />
Vâscozitatea şi aderența sa fac ca triturarea să fie însoțită de un sunet caracteristic.<br />
Diluarea emulsiei primare se face cu porțiuni mici de apă, astfel încât vâscozitatea emulsiei primare să fie micşorată<br />
treptat, evitând astfel distrugerea emulsiei.<br />
Dacă emulsionarea se efectuează într-un omogenizator electric, la prepararea emulsiei uleioase se poate folosi şi<br />
mucilag de gumă arabică, în cantități corespunzătoare cantității de gumă din formulă (circa 15g).<br />
În acest caz, mucilagul se introduce în aparat, se adaugă ule-iul şi apa şi se supun omogenizării.<br />
Controlul calității: conform prevederilor.<br />
Conservare: recipiente închise, la 8-15°C.<br />
Întrebuințări: ca vehicul pentru unele substanțe medicamentoase în prescripții magistrale.<br />
Emulsia de ulei de ricin<br />
Este o emulsie de tip U/A a uleiului de ricin.<br />
Se prepară prin metoda gumei uscate, folosind un mojar încălzit.<br />
Nu se respectă proporțiile de ulei/emulgator/apă, necesare obținerii emulsiei primare (deoarece uleiul de ricin are<br />
vâscozitate mai mare, iar emulsia care s-ar fi obținut ar fi fost prea vâscoasă).<br />
Uleiul de ricin se poate prescrie în cantități de până la 40g, iar ca emulgatori se pot folosi: guma arabică 5g + tragacanta<br />
2g pentru 100g emulsie, gumă arabică 7,5%, metilceluloză, alginat de sodiu, monostearat de PEG 400.<br />
Emulsiei de ricin i se pot adăuga aromatizanți (vanilină 0,004 g% care se dizolvă în 1g alcool şi se amestecă cu uleiul de<br />
ricin) şi edulcoranți (sirop, zaharină sodică 0,02%, care se dizolvă în 20g apă distilată).<br />
Emulsii cu substanțe solide insolubile în apă sau solubile în ulei<br />
Substanțele solide insolubile în apă (mentol, camfor, guaiacol, salol, timol) se dizolvă în<br />
ulei de floarea soarelui, ținând cont de solubilitatea lor, iar substanța uleioasă obținută se<br />
emulsionează în vehicul apos.<br />
Dacă solubilitatea în ulei a unor substanțe solide este mică (ex. anestezina 1:50) se<br />
recurge la suspendarea lor. i în aceste cazuri faza uleioasă trebuie să fie între 5-10% pentru<br />
ca la prepararea prin metoda gumei uscate, guma arabică adăugată în cantitate de 2-5g% să<br />
confere preparatului o vâscozitate corespunzătoare.<br />
Exemple:<br />
Emulsio camphorae<br />
Rp./<br />
Camphorae 2,00<br />
Ephedrini hydrochloridi 0,60<br />
Sirupi simplici 15,0<br />
Aquae q.s. ad. 120,00<br />
M.f.emulsio.<br />
D.S. int.<br />
Preparare. Camforul insolubil în apă se va dizolva în ulei de floarea soarelui (solubilitate 1:4).<br />
Prin urmare, se dizolvă cele 2g de camfor în 8-10g ulei de floarea soarelui, obținând astfel 10-12g fază uleioasă pentru<br />
120g emulsie. Preparând emulsia prin metoda gumei uscate, cantitatea de gumă corespunzătoare fazei uleioase este 5,6 g.<br />
După obținerea emulsiei primare se adaugă siropul şi restul de apă în care s-a dizolvat clorhidratul de efedrină.<br />
Emulsii de uz extern<br />
Emulsiile de uz extern nu au o monografie specială, în F.R. se prevede însă că aceste<br />
forme farmaceutice trebuie să corespundă prevederilor monografiei generale de la<br />
"Oculoguttae", "Otoguttae" şi "Rhinoguttae", iar, datorită variațiilor în greutate şi a conținutului<br />
în principii activi, se va face conform prevederilor monografiei formelor farmaceutice de care<br />
aparțin.<br />
233
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Emulsiile de uz extern sunt, în cea mai mare parte, emulsii de tip A/U, dar se întâlnesc şi<br />
emulsii de tip U/A.<br />
Rp./<br />
Erine cu efedrină şi eucaliptol<br />
Ephedrini hydrochloridi 0,15<br />
Olei eucalypti 1% 20,00<br />
M.f.emulsio.<br />
D.S.ext., picături în nas<br />
Preparare. Efedrina, fiind insolubilă în ulei, dar uşor solubilă în apă (1:4), se dizolvă în cantitatea de apă necesară (circa<br />
1g apă), iar soluția obținută se va emulsiona cu o cantitate egală de lanolină în uleiul 1%.<br />
Practic, rețeta se execută astfel: lanolina (1g) se dizolvă prin uşoară încălzire în aproximativ 5g ulei de Eucalipt, se aduce<br />
într-un mojar şi se adaugă soluția apoasă de efedrină hidroclorică, triturând energic pentru formarea emulsiei primare.<br />
Aceasta se diluează apoi cu restul de ulei.<br />
Omogenizarea timp de 35 de min. la omogenizatorul electric, cu 5.000-10.000 tur./min. duce la obținerea unei emulsii de<br />
calitate superioară. Preparatul este emulsie de tip A/U, faza apoasă fiind soluția de efedrină hidroclorică, iar faza uleioasă uleiul<br />
de Eucalipt.<br />
Emulgatorul este lanolina, care datorită colesterolului conținut, formează emulsii de tip A/U.<br />
Lanolina anhidră încorporează 200-300% apă distilată, sub forma de emulsie de tip A/IU, dar în rețetă fiind vorba despre<br />
o soluție, lanolina se ia în cantitate egală cu soluția de emulsionat.<br />
Uleiul de Eucalipt se obține prin amestecarea eucaliptolului (măsurat în picături) cu ulei de floarea soarelui.<br />
Preparatul fiind o erină este interzisă utilizarea uleiului de parafină ca vehicul (F.R. X). Dacă în prescripție mai sunt şi alte<br />
substanțe medicamentoase, acestea se vor dizolva în funcție de solubilitatea lor în apă sau în ulei.<br />
Emulsii de tip U/A<br />
Prelucrarea sub formă de emulsie U/A favorizează mai mult contactul cu mucoasa<br />
umedă decât emulsiile A/U. În acest caz, faza apoasă fiind continuă, substanțele hidrosolubile<br />
sunt uşor resorbite, iar cele liposolubile vin în contact intim cu mucoasa şi pot acționa.<br />
Exemple de formule tipizate:<br />
Erine cu efedrină<br />
Efedrină hidroclorică 20,00<br />
Mentol 0,05<br />
Eucaliptol 0,10<br />
Apă la 10,00<br />
Mentolul şi eucaliptolul sunt insolubile în apă, dar foarte uşor solubile în ulei. De aceea, mentolul se dizolvă în 0,5-1g ulei<br />
de floarea soarelui, se adaugă eucaliptolul şi se emulsionează cu 2,5-5g mucilag de metilceluloză 2% (0,5-1% metilceluloză). În<br />
locul apei se recomandă utilizarea soluției izotonice (NaCI 0,9%, dizolvant pentru picături de ochi, glucoză 5%) şi adăugarea unui<br />
conservant (borat fenil mercuric 1:50.000).<br />
Preparare. Se aduc într-un mojar 3g mucilag de metilceluloză şi se adaugă în picături, triturând pentru emulsionare<br />
soluția de ulei de floarea soarelui (1g) care conține mentolul şi eucaliptolul.<br />
Emulsia primară obținută se diluează până la 10g cu o soluție izotonică (circa 6g) de NaCI sau de glucoză în care s-a<br />
dizolvat efedrina hidroclorică; se adaugă 2 picături soluție de borat fenil mercuric 0,2% şi se omogenizează.<br />
Observații. Se obține o emulsie de tip U/A, faza uleioasă fiind constituită din eucaliptol, mentol şi ulei de floarea soarelui.<br />
S-ar putea emulsiona chiar numai soluția (eutecticul) obținută prin dizolvarea mentolului în eucaliptol, fără adăugarea de ulei, dar<br />
acesta reduce efectul iritant al eucaliptolului şi mentolului.<br />
Cântărirea eucaliptolului este mai comodă dacă se reduce la o soluție 10% eucaliptol în ulei de floarea soarelui, din care<br />
se ia 1g.<br />
Emulgatorul de tip U/A este metilceluloza, care acționează prin mărirea vâscozității fazei externe.<br />
Serul fiziologic are rol de izotonizant. Utilizarea soluției izotonizante de glucoză conferă preparatului un gust mai uşor de<br />
suportat, dacă la administrare ajunge întâmplător în cavitatea bucală. Conservant este boratul fenil mercuric.<br />
Erine aromate<br />
Eucaliptol<br />
Camfor<br />
Gomenol<br />
Mentol aa 0,05<br />
Clorhidrat de efedrină 20,00<br />
Erine cu gomenol şi efedrină<br />
Gomenol 0,05<br />
Efedrină 0,05<br />
Apă la 10,00<br />
234
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
7.5. SOLUȚIILE PARENTERALE<br />
Preparatele parenterale (para enteron = în afara intestinului) includ medicamente<br />
administrate pe diverse căi (vaginală, uretrală, rectală) sub formă de spălături, gargarisme,<br />
soluții, colutorii, pulverizații, picături nazale, soluțiile oftalmice sau pentru ureche.<br />
Cele mai importante soluții parenterale sunt soluțiile injectabile şi cele perfuzabile.<br />
7.5.1. Medicamente injectabile (injectabilia)<br />
Medicamentele injectabile sunt soluții moleculare medicamentoase, soluții coloidale,<br />
suspensii sau pulberi atomizate destinate administrărilor parenterale.<br />
Perfuziile sunt tot soluții medicamentoase injectabile (rar emulsii) sterile destinate<br />
administrării intravenoase 25 (foarte rar intraarteriale sau intraperitoneale) în volume mari.<br />
Substanțele active pentru a acționa este nevoie să fie absorbite.<br />
Absorbția mai lentă, cum este cea digestivă, poate fi dezavantajoasă, în cazul formelor<br />
acute de boală, când sunt reclamate concentrații mai mari de substanță activă în organism.<br />
Cele mai importante avantaje ale formelor injectabile şi a căii parenterale sunt:<br />
• acțiune rapidă (ordinul minutelor sau chiar secundelor) pe cale i.v.;<br />
• absorbția practic în totalitate;<br />
• biodisponibilitate optimă;<br />
• răspuns terapeutic sigur în comparație cu calea orală, (nu mai este afectat de către<br />
tractul digestiv şi de echipamentul său enzimatic 26 );<br />
• dozare corectă evitarea efectelor secundare 27 ;<br />
• cea mai utilizată în administrarea soluțiilor electrolitice, pentru restabilirea echilibrului<br />
hidromineral (în cazul intervențiilor chirurgicale sau a unor boli infecțioase),<br />
• tratamentul şocului (este esențială în refacerea volumelor pierdute),<br />
• înlocuirea masei eritrocitare cu ajutorul înlocuitorilor de plasmă 28 ;<br />
• asigurarea homeostaziei prin posibilitatea de alimentare artificială, pe cale<br />
parenterală când calea gastrointestinală nu este posibilă (în reanimare, debilizare etc.);<br />
• asigurarea efectelor de lungă durată, zile, săptămâni (formulări long - acting).<br />
Dezavantajele majore ale acestei căi:<br />
• lezionarea țesuturilor şidurere;<br />
• necesitatea unei asepsii perfecte şi cunoaşterea tehnicii de administrare;<br />
• stabilitatea redusă, comparativ cu formele orale;<br />
• condiții speciale de preparare: sterilitate, absența impurităților, stabilitate de lungă<br />
durată şi toleranță bună.<br />
Materiile prime<br />
La preparările soluțiilor injectabile se folosesc:<br />
• substanțe medicamentoase,<br />
• solvenți;<br />
• substanțe ajutătoare.<br />
a) Substanțele medicamentoase<br />
25<br />
Aplicarea medicamentelor pe cale injectabilă s-a putut realiza odată cu inventarea seringii de către Pravaz, în 1831, dar<br />
realizarea tehnică a avut un traiect sinuos până la descoperirea sterilizării soluțiilor.<br />
Prima aplicare subcutanată îi aparține lui Lafargue, care a administrat clorhidrat de morfină subcutan.<br />
După ce Pasteur pune bazele sterilizării, calea medicației parenterale este deschisă. Primii care au produs ambalaje destinate<br />
medicamentelor pentru uz injectabil au fost rusul Pel şi francezul Limonsin, în 1885-1886.<br />
În România medicamentele injectabile au fost oficializate în 1925, în ediția a 2-a a farmacopeei, figurând peste 20 de<br />
monografii.<br />
26<br />
Multe medicamente care au structură polipeptidică (hormoni gonadotropi, insulină) sunt inactivate de echipamentul enzimatic<br />
din intestin, în acelaşi context, penicilinele G, heparina, arsenobenzolii, vitamina B12, unele anestezice locale nu sunt absorbite<br />
în intestin, de aceea calea parenterală asigură avantajul administrării eficiente.<br />
27<br />
De exemplu, per os, emetina are acțiune vomitivă, iar morfina este constipantă.<br />
28<br />
Acestea sunt, de obicei, macromolecule (cu greutate moleculară mare) care nu traversează intestinul şi, de aceea, calea de<br />
administrare este calea i.v.<br />
Ele au capacitatea de a vehicula ore sau chiar zile în organismele deshidratate, menținând astfel raportul hidromineral.<br />
235
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Acestea trebuie obligatoriu să îndeplinească condițiile impuse de F.R. sau normele<br />
speciale care sunt în vigoare.<br />
Pe lângă condițiile impuse, legate de calitate, proprietăți fizice, puritate, mai este<br />
necesară stabilitatea chimică (în vederea sterilizării, când viteza proceselor de reacție este<br />
mai ridicată). În cazul substanțelor injectabile condiționate sub formă de pulberi, se impune<br />
prezența unor caractere fizice care să permită solubilizarea sau obținerea suspensiei în timp<br />
scurt, de la adăugarea solventului.<br />
La unele substanțe active trebuie să se cunoască cu exactitate gradul de hidratare,<br />
numărul de molecule de apă de cristalizare fiind absolut necesar pentru a se stabili exact<br />
cantitatea care se va lua în lucru.<br />
b) Solvenții<br />
Vehiculul întrebuințat cel mai frecvent este apa, uleiurile vegetale fiind utilizate în cazul<br />
insolubilității în apă a substanțelor active. În cazuri mai rare, se folosesc amestecuri de apă,<br />
alcool, glicerină, eter, iar în cazuri speciale, când descompunerea sau inactivarea<br />
substanțelor active o impune, se pot folosi solvenți organici anhidrici (etilen, propilenglicol,<br />
polietilenglicoli).<br />
Alegerea solventului se va face întotdeauna în funcție de solubilitatea substanței active<br />
şi efectul urmărit.<br />
Apa distilată veche sau păstrată impropriu poate conține produşi de secreție ai<br />
metabolismului bacterian care pot provoca în organism reacții patologice.<br />
Dintre acestea, cele mai frecvente sunt cele legate de creşterea temperaturii corporale,<br />
însoțite uneori de nosee sau vomă.<br />
De obicei, aceste fenomene se instalează după 15-60 minute, reacțiile clinice fiind<br />
nuanțate, în funcție de caz. Pentru acest motiv, majoritatea autorilor folosesc pentru aceste<br />
substanțe denumirea de substanțe pirogene 29 .<br />
Uleiurile vegetale Cel mai adesea se recurge la aceşti solvenți pt. solubilizarea<br />
substanțelor active hidrofobe sau când se urmăreşte o resorbție lentă.<br />
Cel mai utilizat solvent uleios rămâne Oleum helianthi neutralisatum (uleiul neutralizat<br />
de floarea soarelui).<br />
În cazul dizolvării substanțelor greu solubile şi în ulei, se adaugă adjuvanți de<br />
solubilizare: alcool benzilic, benzoat de benzil, lactat de etil (10-50 %), cu rol în asigurarea<br />
sterilității preparatelor.<br />
Uleiul de ricin este mai bine tolerat la aplicarea i.m., resorbția după 48-72 ore fiind<br />
considerată înaltă (85-90%).<br />
Alcoolul etilic în amestec cu apa se foloseşte în concentrații de 10%.<br />
Dezavantajul este că, injecțiile sunt dureroase (produc vasodilatație).<br />
Propilenglicolul este folosit pt. solubilizarea substanțelor hidrolizabile în mediu apos<br />
(de obicei, 60%, propilenglicol şi 40%, apă).<br />
Polietilenglicolii cei mai utilizați sunt cei cu greutate moleculară mică (200-600) fiind<br />
mai puțin higroscopici, comparativ cu glicerina.<br />
Au avantajul termostabilității soluțiilor preparate.<br />
Glicofurolul şi tetraglicolul se folosesc în soluții apoase 10-20% (sau 40% pentru<br />
dizolvarea cloramfenicolului) şi au avantajul de a fi puțin toxice.<br />
29<br />
Structura substanțelor pirogene nu este încă pe de-plin lămurită. Se pare că este vorba de macropolizaharide<br />
termorezistente la 100°C, cu un conținut variabil în azot, sulf, fosfor, diverşi radicali (acetil, de acizi graşi etc.).<br />
Aceste fracțiuni pot fi distruse destul de greu (la 200°C, timp de o oră) deci, în consecință, metodele de sterilizare uzuale nu<br />
sunt eficiente.<br />
O modalitate de a depirogena apa distilată “pro injectione” este de a agita timp de 15 min. 1.000ml apă distilată în prezența a 1g<br />
cărbune medicinal activat.<br />
Din aceste considerente, recomandarea este de a se utiliza, întotdeauna, apă distilată sterilizată proaspătă, cât mai repede,<br />
după preparare, fiind interzisă utilizarea apei demineralizate pentru soluțiile injectabile. F.R. prevede teste chimice şi biologice<br />
obligatorii pentru controlul soluțiilor injectabile.<br />
236
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Dimetilacetamida înlocuieşte dimetilformamida (mai toxică) şi este folosită larg pentru<br />
prepararea soluțiilor injectabile i.m. (ex. clorhidratul de tetraciclină, oxitetraciclină, soluții i.v. de<br />
cloramfenicol etc.).<br />
Alcoolul benzilic se utilizează în concentrații 1-5% la soluțiile de mornat de sodiu şi,<br />
pentru unele soluții, anestezice locale cu acțiune imediată.<br />
Oleatul de etil este înlocuitorul uleiurilor vegetale fiind mult mai avantajos din prisma<br />
vâscozității (mai scăzută), proprietăților dizolvante (mai mari) şi a tolerabilității locale (mai<br />
bună). Alți solvenți sunt în studiu sau în curs de introducere, în producție, numărul lor fiind tot<br />
mai mare. Dintre acestea, se pot enumera: lactatul de etil şi tensioactivele neionice<br />
(Polisorbatul 80; Cremoforul).<br />
c) Substanțele ajutătoare<br />
În formulările injectabile se adaugă uzual substanțe care vor asigura stabilitatea sau<br />
eficacitatea, substanțe care au rolul de a menține sau chiar ameliora calitățile soluțiilor<br />
injectabile, ferindule, de asemenea, de pericolul dezvoltării microorganismelor.<br />
Stabilitatea soluțiilor este asigurată cu ajutorul:<br />
• antioxidanților,<br />
• gazelor inerte,<br />
• agenților de chelatare sau<br />
• substanțelor tampon.<br />
Adăugarea acestor substanțe, deşi împiedică apariția unor reacții, pot induce altele, ca<br />
apariția unor incompatibilități, reacții chimice vizibile sau invizibile, care pot, în final,<br />
descompune sau inactiva substanța activă.<br />
De aceea, probabil, viitorul preparării soluțiilor injectabile este în defavoarea acestui<br />
grup de substanțe.<br />
Prepararea formelor injectabile<br />
‚<br />
Prepararea medicamentelor injectabile trebuie să respecte mai multe faze:<br />
• pregătirea recipientelor,<br />
• prepararea soluției<br />
• medicamentoase,<br />
• aducerea soluției la pH,<br />
• izotonizarea soluției,<br />
• filtrarea soluției,<br />
• umplerea recipientelor<br />
• închiderea fiolelor,<br />
• sterilizarea,<br />
• etichetarea şi ambalarea finală,<br />
• controlul medicamentelor injectabile.<br />
Pregătirea recipientelor<br />
Recipientele pentru produsele parenterale sunt confecționate din sticlă şi sunt astupate<br />
prin aplicarea unui dop de cauciuc sau de plastic (flacoanele) sau închise prin topirea sticlei<br />
(fiolele).<br />
Fiolele (ampulae) au forme variabile şi sunt prevăzute cu o prelungire efilată.<br />
<strong>Cap</strong>acitățile cele mai frecvente în medicina veterinară a fiolelor sunt cuprinse între 1 şi<br />
20cm 3 şi conțin de obicei doze unice de medicament.<br />
În fiole, medicamentele sterile se pot afla sub formă de soluții, suspensii sau stare solidă<br />
(pulbere sau comprimate).<br />
Sticla din care se fabrică fiolele trebuie să întrunească anumite condiții de calitate<br />
(asupra cărora nu vom reveni).<br />
În România, se folosesc cinci tipuri de fiole care trebuie să îndeplinească condițiile<br />
impuse de STAS 80-65 (tab. 7.4).<br />
237
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Tabelul 7.4.<br />
Criteriul<br />
Condițiile obligatorii pe fiole (STAS 80-65)<br />
Cerința<br />
Culoarea Incolore sau cu nuanțe foarte slabe verzui sau colorată uniform în brun<br />
Băşici în masa sticlei care se sparg cu un<br />
vârf metalic<br />
Băşici care nu se sparg prin apăsare cu un<br />
Nu se admit<br />
vârf metalic:<br />
Fiole tip A, B, C<br />
Nu se admit<br />
Fiole tipul D Se admit negrupate, max. 4, cu dimensiunea cea mai mare până la 2,5mm<br />
Ațe: fiole tipul A, B, C Nu se admit<br />
Fiole tipul D Se admit distanțate şi nepalpabile<br />
Striuri palpabile Nu se admit<br />
Incluziuni active Nu se admit<br />
Incluziuni inactive Nu se admit<br />
Zgârieturi Nu se admit<br />
Ondulații optice pronunțate Nu se admit<br />
Fisuri sau crăpături Nu se admit<br />
Impurități în interiorul fiolelor (praf, sticlă,<br />
grăsimi etc.)<br />
Nu se admit vizibile cu ochiul liber<br />
Rezistență la sterilizarea chimică<br />
La încercare nu<br />
necorespunzătoare<br />
trebuie să se găsească mai mult de o fiolă<br />
Stabilitatea chimică Să corespundă încercării descrise<br />
Calciu, plumb şi zinc Lipsă<br />
În afară de fiole, F.R. mai admite folosirea flacoanelor pentru perfuzii sau pentru<br />
condiționarea mai multor doze de soluții atomizate sau liofilizate, fără a se menționa neapărat<br />
condițiile de calitate.<br />
În alte țări sunt oficializate flacoane fabricate din sticlă şi materiale plastice; flacoane din<br />
sticlă borosilicat, cu rezistență hidrolitică mare sau flacoane din sticlă sodocalcică, cu<br />
suprafața interioară tratată (tratarea sticlei se face prin metode termochimice sau prin<br />
siliconare cu soluții 1% de dimetil silicon).<br />
Prepararea soluției medicamentoase<br />
La prepararea soluțiilor injectabile se respectă condițiile amintite la prepa-rarea soluțiilor<br />
moleculare, în plus, respectându-se şi exigențe legate de: aducerea soluțiilor la pH-ul<br />
necesar, izotonizare şi izoionizare, filtrarea soluției, umplerea şi închiderea fiolelor şi<br />
sterilizare.<br />
Aducerea soluției la pH-ul necesar<br />
Senzația dureroasă determinată de reacția soluțiilor injectabile datorită naturii<br />
substanțelor componente şi presiunii osmotice a soluțiilor, impune obținerea unui pH cât mai<br />
aproape de neutralitate. Deci, soluțiile injectabile vor fi aduse la pH cuprins între 7 şi 7,5,<br />
pentru a fi cât mai bine suportate de către organism. Exigențele pentru aducerea soluțiilor la<br />
pH-ul necesar sunt de ordin biologic şi tehnologic.<br />
Exigențe biologice. pH-ul soluțiilor injectabile trebuie să fie cât mai apropiat de pH-ul<br />
lichidelor biologice.<br />
Serul sanguin, în condiții fiziologice normale, posedă pH cuprins între 7,3 şi 7,5.<br />
Soluțiile care au pH diferit de cel al serului sanguin, vor putea produce un complex de<br />
fenomene:<br />
- reacții de intoleranță,<br />
- inflamații,<br />
- congestii,<br />
- exsudație,<br />
- eliberarea enzimelor proteolitice,<br />
- coagularea albuminelor,<br />
- necrozarea elementelor celulare, toate însoțite de durere la locul injectării.<br />
Aceste reacții sunt cu atât mai marcante, cu cât mediul este mai sărac în soluții tampon<br />
(de obicei, enzime).<br />
Sângele posedă potențial tampon mult mărit față de alte țesuturi şi, din această cauză,<br />
soluțiile cu caracter puternic acid sau bazic se vor administra, întotdeauna strict intravenos.<br />
În schimb, pentru alte căi, fenomenele de intoleranță survin în afara limitelor de pH 6-8,<br />
toleranța crescând progresiv de la calea subcutană la calea intravenoasă.<br />
238
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Preparatele tamponate la pH nefiziologic vor fi întotdeauna mai rău tolerate decât cele<br />
netamponate la acelaşi pH, deoarece țesuturile readuc mai uşor la starea de neutralitate o<br />
soluție (substanță) netamponată.<br />
În infecțiile locale ale spațiilor extracelulare au loc procese de acidoză, tulburări ale<br />
metabolismului tisular şi circulator.<br />
Dacă în aceste situații se vor administra soluții cu caracter acid, procesul va fi agravat în<br />
detrimentul activității medicamentului.<br />
Totuşi, când se injectează cantități mici (de până la 5 ml) pH-ul soluțiilor injectabile<br />
poate fi neglijat, deoarece în organism există sisteme tampon (albumine, fosfați, bicarbonați),<br />
care vor tampona rapid soluțiile.<br />
Exigențe tehnologice. Nu toate substanțele active destinate soluțiilor injectabile sunt<br />
solubile şi stabile la pH 7.<br />
Această cerință nu poate fi îndeplinită deoarece ar conduce la precipitarea alcaloizilor<br />
din soluții (chinina, narcotina, papaverina, stricnina) sau alterarea (atropina, cocaina, morfina<br />
etc.).<br />
Soluțiile injectabile cu hormoni protidici (ex. insulina), extractele opoterapice, adrenalina<br />
care necesită un pH cuprins între 3,5 şi 4 sunt doar câteva exemple dintre aceste substanțe.<br />
În practica medicală vom găsi, aşadar:<br />
• soluții acide obținute pornindu-se de la săruri ale bazelor slabe şi ale acizilor puternici<br />
(ex. clorhidratul de tetraciclină, adrenalina care au pH=2,5-3,5),<br />
• soluții alcaline în care se găsesc săruri de baze puternice şi acizi slabi (ex. săruri<br />
sodice de sulfamide, barbiturice care au pH=10-11) şi<br />
• soluțiile neutre care sunt tamponate 30 la folosire.<br />
Aşadar, pentru realizarea unor soluții stabile se impune aducerea mediilor la valori de<br />
pH foarte îndepărtate de neutralitate (de la 2 până la 11).<br />
De exemplu, în situația unor abcese, s-a constatat că procaina este fără efect. Lipsa de<br />
eficacitate a fost pusă şi pe baza acidozei din abces.<br />
De la această observație s-a concluzionat că anestezicele au efect mai mare la pH<br />
alcalin. Astfel, soluțiile apoase de cocaină bază sunt de patru ori mai active în comparație cu<br />
clorhidratul de cocaină.<br />
Adiția de bicarbonat de sodiu la clorhidratul de procaină măreşte efectul anestezic de<br />
până la 10 ori. Preparatele injectabile, pentru a fi tolerate de organism, trebuie să fie izotone<br />
cu serul sanguin.<br />
O soluție va fi izotonică atunci când are aceeaşi presiune osmotică (deci, aceeaşi<br />
concentrație moleculară).<br />
Soluțiile care au acelaşi punct de congelare cu serul nu sunt neapărat izotonice,<br />
izotonicitatea fiind determinată de permeabilitatea față de eritrocite.<br />
Membrana eritrocitelor se va comporta adesea diferit de membranele semipermeabile<br />
(de aceea, preparatele nu pot fi considerate izotonice decât dacă se testează într-un sistem<br />
biologic corespunzător).<br />
Soluțiile cu concentrație moleculară mai mică decât serul sangvin se numesc hipotonice,<br />
iar cele care au concentrația moleculară mai mare sunt hipertonice.<br />
Soluțiile hipertonice se administrează numai intravenos.<br />
Formele hipotonice prezintă dezavantajul că pot provoca hemoliză.<br />
În contact cu o soluție hipotonică eritrocitele gonflează şi se sparg (datorită presiunii<br />
osmotice).<br />
În cazul unui aport hidroelectrolitic modificat din punct de vedere cantitativ şi/sau calitativ<br />
vor apare modificări nete ca:<br />
- deshidratarea hipertonă (pierdere de apă fără pierdere de electroliți),<br />
30<br />
Neutralizarea soluțiilor se face prin adăugarea bicarbonatului de sodiu sau a tampon fosfaților (NaH2PO4, 2H20 şi Na2HPO4 )<br />
în proporții determinate.<br />
Neutralizarea soluțiilor injectabile trebuie evaluată în funcție de stabilitatea substanțelor medicamentoase (deoarece pot suferi<br />
modificări după sterilizarea la cald), activitatea şi toleranța acestora, pH-ul soluțiilor trebuind să asigure stabilitatea lor.<br />
239
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
- hiperhidratarea hipotonă (aport de apă sau soluții energetice, fără aport electrolitic),<br />
- hiperhidratarea izotonă (introducerea în organism a soluțiilor izotone, care va fi urmată<br />
de mărirea spațiilor celulare şi de producerea edemelor.<br />
Modificările balanței hidroelectrolitice mai pot fi determinate şi de aportul<br />
necorespunzător de sodiu, în unele afecțiuni glandulare sau renale.<br />
Deshidratările însoțite de pierderea de electroliți vor determina modificarea echilibrului<br />
acido-bazic, de aceea, asocierea de bicarbonat de sodiu sau lactat de sodiu la soluțiile saline<br />
va compensa atât pierderea apei cât şi acidoza.<br />
Apa liberă din organism se găseşte în compartimentul celular (apa celulară) şi în afara<br />
lui (apa extracelulară).<br />
Lichidele din cele două compartimente sunt separate prin peretele celular şi cel vascular<br />
(care se comportă ca două membrane semipermeabile).<br />
Moleculele sau ionii substanțelor prezente în lichidul celular prezintă energie cinetică<br />
proprie manifestată prin presiunea pe care o exercită: presiunea osmotică.<br />
Aceasta este direct proporțională cu numărul de molecule sau ioni care se găsesc în<br />
unitatea de volum a lichidului celular sau extracelular.<br />
În cazul în care într-unul din compartimente concentrația de electrolit este mai mare, apa<br />
din celălalt compartiment va difuza în compartimentul cu concentrație mai mare, trecând prin<br />
peretele celular şi diluând soluția până la atingerea echilibrului de concentrație.<br />
Traversarea membranei celulare de către un lichid spre zona cu concentrație mai mică<br />
de lichid se numeşte osmoză.<br />
În funcție de concentrație, între lichidele celulare şi cele extracelulare au loc migrații de<br />
lichid (ca urmare a modificărilor din compoziția lichidelor extracelulare).<br />
Celulele vor fi protejate de către mediul extracelular, acesta fiind furnizorul elementelor<br />
necesare metabolismului.<br />
Când are loc depleția masivă de lichide extracelulare, săruri (în special ioni de sodiu)<br />
sau dacă are loc un aflux masiv de ioni de sodiu, lichidul va deveni hipo sau hipertonic.<br />
Rezultanta acestei variații de concentrație între lichidele celular şi extracelular va fi un<br />
transfer de apă în vederea restabilirii echilibrului osmotic.<br />
În concluzie, scăderea concentrației sodiului extracelular va produce hidratarea celulară,<br />
iar creşterea acesteia, deshidratarea celulelor.<br />
Când se injectează soluții hipotonice în țesuturi, celulele vor deveni turgescente, datorită<br />
gonflării protoplasmei şi, deci, extinderea membranei celulare.<br />
Tensiunea asupra membranei se traduce prin durere la locul injectării, putându-se<br />
produce chiar ruperea membranei (plasmoliză).<br />
În cazul injectării intramusculare de soluții hipertonice, celulele din zonă se vor<br />
deshidrata (cedând apa celulară).<br />
Protoplasma îşi va micşora volumul şi se va desprinde de pe membrană (proces însoțit<br />
de durere). Celulele se vor deforma, membrana se va denivela (aspect boselat) modificânduşi<br />
permeabilitatea. Rezultatul va fi hemoliza.<br />
În comparație cu lichidul vascular (circuit rapid), lichidele interstițiale au un circuit lent.<br />
Datorită acestui fapt, soluțiile administrate pe cale i.m. vor staționa timp îndelungat în<br />
regiunea injectată, celulele deformate se vor rupe rezultând plasmoliză.<br />
În funcție de concentrația şi volumul administrat, pot surveni accidente grave, chiar<br />
mortale, situație care nu va avea loc în cazul administrărilor intravenoase, când echilibrul<br />
osmotic se va restabili cu rapiditate.<br />
Administrările intravenoase de soluții hiper- sau hipo-tonice vor afecta viabilitatea<br />
globulară (globulele vor îmbătrâni mult mai repede, din cauza variației osmotice rezistența<br />
globulară fiind minimă).<br />
În traseul lor ele se vor izbi continuu de pereții vasculari, fenomenul de hemoliză<br />
instalându-se mult mai rapid.<br />
Pierderile de lichid care sunt însoțite şi de depleția potasiului vor duce la perturbări mai<br />
grave decât pierderile de sodiu (potasiul participă la procesul de excitație a miocardului şi în<br />
240
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
anabolismul aminoacizilor).<br />
Ca rezultat al pierderilor de lichid extracelular, se poate instala modificarea gradientului<br />
de concentrație pentru potasiu între lichidul extracelular şi cel intracelular.<br />
Pierderile apei şi a electroliților precum şi compensarea echilibrului acido-bazic, în<br />
practică, se realizează prin perfuzii.<br />
Soluțiile perfuzabile urmăresc aceste scopuri, precum şi:<br />
• înlocuirea lichidelor sanguine pierdute,<br />
• administrarea de substanțe roborante,<br />
• administrarea de substituenți de plasmă sau sânge,<br />
• precum şi înlocuirea altor lichide pierdute prin fistule sau prin pirexie.<br />
Prin sisteme complexe de reglare, organismul are capacitatea de a reține elementele<br />
necesare şi de a elimina surplusul, sistem cunoscut sub denumirea de homeostazie.<br />
Homeostazia apei şi a electroliților este reglată de glande (hipofiza, paratiroida,<br />
suprarenalele) precum şi de impulsurile nervoase care acționează la diferite niveluri ale<br />
sistemului nervos sau prin hipotalamus.<br />
Cu rol important în acest proces participă: pielea, plămânul şi, mai ales, rinichiul.<br />
În concluzie, o soluție hipertonică, în cantități mari, se va administra numai intravenos.<br />
Soluțiile hipotonice, pentru a fi mai bine tolerate (atunci când se administrează de la 5 ml în<br />
sus) vor fi obligatoriu izotonizate.<br />
Având în vedere că majoritatea soluțiilor injectabile pentru uzul veterinar sunt hipotonice,<br />
izotonizarea este o procedură frecvent aplicată.<br />
În practica farmaceutică curentă soluțiile izotonice se pot prepara direct dintr-o<br />
substanță activă sau o soluție hipotonică se poate izotoniza.<br />
De exemplu:<br />
Soluția de glucoză 41,544 g ‰ este izotonică cu sângele, concentrația moleculară a<br />
soluției se poate afla prin împărțirea lui 41,544 la 180 (care este greutatea moleculară a<br />
glucozei anhidre), fiind egală cu 0,2308.<br />
Deci, soluția de glucoză 0,2308 N va fi izotonică cu sângele şi va avea punctul<br />
crioscopic egal cu al sângelui.<br />
Pentru a se putea calcula cantitatea de substanță (G) pe care va trebui să o solubilizăm<br />
în 100 ml apă pentru a obține o soluție izotonică, se va multiplica 0,2308 cu greutatea sa<br />
moleculară (m): G= 0,2308 x m.<br />
În cazul electroliților trebuie să se țină seama şi de numărul de ioni în care disociază,<br />
deoarece se ştie că ionii disociați se comportă în fața presiunii osmotice întocmai ca<br />
moleculele întregi.<br />
Un electrolit, până la o anumită concentrație, va influența presiunea osmotică după<br />
numărul ionilor disociați (şi nu după concentrația sa moleculară).<br />
Ca rezultat al disocierii electrolitului, se va forma un număr dublu, triplu etc. de<br />
“componente active” (şi, deci, pentru a se afla presiunea osmotică corectă, trebuie să se țină<br />
seama de numărul de ioni disociați).<br />
Numărul de ioni mai este cunoscut şi sub denumirea de coeficient de disociere şi va fi<br />
notat în calcule cu simbolul “i”.<br />
Aceşti coeficienți au fost deduşi de către De Vries pentru soluții de la 0,1 până la 0,25N<br />
şi nu sunt riguros exacți (pentru neelectroliți: i = 1; pentru electroliții care disociază în doi ioni: i<br />
= 1,5; pentru electroliții care disociază în trei ioni i = 2, pentru electroliții care disociază în<br />
patru ioni: I = 2,5).<br />
În cazul electroliților, formula generală anterioară va deveni:<br />
G = 0,2308 / i x m.<br />
De exemplu: NaCl disociază în doi ioni (Cl - +Na + ), rezultă că pentru a prepara o soluție izotonică de NaCl, G=<br />
0,2308/1,5 x 58,5 = 9,0. Deci, prin dizolvarea a 9 grame clorură de sodiu în 1000 ml apă se va obține o soluție izotonică.<br />
În acelaşi mod, pentru a prepara o soluție injectabilă de sulfat de magneziu, izotonică, G= 0,2308/1,5 x 246,5 = 40,13.<br />
Adică, 40,13 grame sulfat de magneziu se vor solubiliza cu apă până la 1000ml.<br />
Soluțiile injectabile apoase hipotonice se izotonizează respectând formula:<br />
241
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
G = (0,2308 - C x i): i’ x m,<br />
unde:<br />
G = este cantitatea în grame substanță izotonizantă pentru 1000 ml soluție injectabilă;<br />
C = concentrația moleculară a substanței active;<br />
I = coeficientul de disociere a substanței active;<br />
i’ = coeficientul de disociere al substanței izotonizante;<br />
m = greutatea moleculară a substanței izotonizante.<br />
În situația în care se impune izotonizarea unei soluții injectabile hipotonice în care se află mai multe<br />
substanțe active, calculul se va face după formula:<br />
0,2308 - (Ci + Ci/i + C2/2)<br />
G = -------------------------------------- x m,<br />
i’<br />
în care se însumează C,C1,C2.Cx. Calcularea cantității necesare de izotonizant se mai poate face şi după<br />
formulele care au la bază valoarea punctelor crioscopice ale soluțiilor, cunoscându-se că soluțiile cu concentrații<br />
moleculare egale au puncte crioscopice identice.<br />
(0,52° - a) x c<br />
G= -------------------------- , în care:<br />
B<br />
G - este cantitatea în grame de substanță izotonizantă necesară pentru 100 ml soluție hipotonică;<br />
0,52° - punctul crioscopic al serului sanguin;<br />
a - punctul crioscopic al soluției de izotonizat;<br />
b - punctul crioscopic al soluției cu care izotonizează;<br />
c - cantitatea în grame de substanță izotonizantă care, dizolvată în 100 ml apă, dă o soluție cu punct crioscopic egal cu al soluției b.<br />
De exemplu, punctul crioscopic al soluției de clorură de sodiu 9%o este de 0,52°.<br />
Înlocuind în formulă se va obține:<br />
0,52 - (a + a1 +a2+ax) x c<br />
G=----------------------------------------b<br />
Aplicarea acestor formule necesită tabele cu valorile punctelor crioscopice pentru soluții cu diferite<br />
concentrații.<br />
Tabelul 7.5.<br />
Valorile concentrației (g/100ml) şi ale punctului crioscopic (°) pentru<br />
principalele soluții utilizate a.u.v. (F.R. IX, X)<br />
Substanța Concentrația soluției Punctul crioscopic<br />
(g/100ml)<br />
(°)<br />
Acid boric 1-2 0,25 -0,52<br />
Citrat de sodiu 1-2,5 0,185 - 0,45<br />
Cloretona 0,50 0,07<br />
Clorhidrat de efedrină 1 0,16<br />
Clorhidrat de pilocarpină 3 0,42<br />
Clorhidrat de procaină 1 - 2 - 4 0,14 - 0,25 - 0,56<br />
Clorhidrat de morfină 1 -2 0,096 - 0,185<br />
Clorură de potasiu 1 - 1,01 - 1,77 0,49 - 0,52 - 0,30<br />
Clorură de sodiu 0,9 - 1 - 1,4 0,52 - 0,58 - 0,80<br />
Dionină 1 0,09<br />
Fosfat disodic 1 - 2 0,26 - 0,52<br />
Glucoză anhidră 1 - 4,5 0,10 - 0,52<br />
Nitrat de argint 0,10 - 0,50 - 1 - 2 0,02 - 0,10 - 0,20 - 0,39<br />
Nitrat de sodiu 1 - 1,2 0,40 - 0,52<br />
Salicilat de eserină 0,50 0,07<br />
Sulfat de atropină 1 0,74<br />
Sulfat de potasiu 2,01 0,52<br />
Sulfat de magneziu 6,6 0,46<br />
Sulfat de sodiu anhidru 1 0,32<br />
Sulfat de sodiu cristalin 1 - 4,07 0,15 - 0,56<br />
Sulfat de zinc 0,10 - 0,50 0,015 - 0,07<br />
O altă modalitate de calcul pentru izotonizare bazată tot pe punctele crioscopice ale<br />
soluțiilor izoosmotice este redată în formula:<br />
0,52 - ∆1<br />
G=------------------- ,<br />
∆2<br />
în care:<br />
G = cantitatea în grame de substanță izotonizantă pentru 100 ml soluție;<br />
∆1 = punctul crioscopic al soluției de izotonizat;<br />
∆2 = punctul crioscopic al unei soluții de clorură de sodiu de concentrație dată (9‰).<br />
Punctele crioscopice se citesc, aşa cum s-a văzut, din tabel. Pentru a uşura calculele de<br />
izotonizare ale soluțiilor injectabile hipotonice, s-au adoptat monogramele.<br />
242
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Acestea sunt compuse din trei scale verticale: A, B şi C:<br />
- pe scala A este exprimată concentrația în miligrame pe mililitru,<br />
- pe scala B sunt înşiruite medicamentele cele mai uzuale sub formă de soluții<br />
injectabile,<br />
- pe scala C fiind exprimată cantitatea de clorură de sodiu (mg/ml) necesară izotonizării.<br />
Unind printr-o linie dreaptă scala A (substanța medicamentoasă) cu scala B<br />
(concentrația soluției medicamentoase), în prelungirea ei, la intersecția cu scala C se va afla<br />
cantitatea de clorură de sodiu necesară izotonizării.<br />
Limpiditatea<br />
Această caracteristică este atribuită doar soluțiilor injectabile.<br />
Soluțiile injectabile trebuie să fie perfect clare, lipsite de impurități în suspensie 31 , care ar<br />
putea produce reacții în organism.<br />
Această exigență solicită filtrarea soluțiilor medicamentoase. La filtrarea soluțiilor se va<br />
avea în vedere timpul de filtrare. Cu cât durata acestuia va fi mai scurtă, cu atât va fi mai mică<br />
şansa de a impurifica sau infecta soluția.<br />
În cazul filtrărilor prin hârtie de filtru acestea se vor spăla cu apă distilată fierbinte pentru<br />
îndepărtarea scamelor, primele porțiuni de filtrat fiind refiltrate prin acelaşi filtru, până când<br />
soluția va deveni clară. Se va avea în vedere acoperirea pâlniilor cu cristalizatoare sau plăci<br />
de sticlă, pentru a împiedica evaporările şi impurificările. În industrie, tot mai mult îşi fac loc<br />
filtrele poroase de porțelan sau sticlă, care prezintă avantajul realizării în acelaşi timp a<br />
sterilizării şi clarificării soluțiilor. Acestea au capacitate mărită antibacteriană reținând cu<br />
succes substanțele pirogene. Soluțiile injectabile uleioase se filtrează uzual la cald.<br />
Umplerea şi închiderea fiolelor<br />
Soluțiile sau suspensiile injectabile proaspăt filtrate se vor distribui în fiole imediat după<br />
preparare.<br />
Fiole de tip A: închis şi deschis<br />
Fiolă de tip B (pt.<br />
soluţii uleioase).<br />
Fiolă de tip C (pt.<br />
soluţii buvabile)<br />
Carpulă.<br />
Fiolă de tip D<br />
(mare capacitate)<br />
Fig. 7.15. Tipuri de fiole şi flacoane utilizate în medicina veterinară.<br />
31<br />
Verificarea limpidității se face prin examen vizual, în bune condiții de observare, de obicei folosind fondul alb sau negru cu<br />
lumină puternică din lateral. La vizualizare nu este permisă depistarea particulelor în suspensie. Natura particulelor străine<br />
poate fi foarte diversă, de la particule de sticlă, cauciuc, hârtie de filtru, precipitate datorită modificărilor care pot apare, toate<br />
modificările de culoare, tulburările sau alte modificări ale aspectului inițial descalificând produsele vizualizate.<br />
243
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Pentru a se putea umple şi închide corespunzător fiolele vor respecta etapele:<br />
• tăierea,<br />
• spălarea,<br />
• uscarea şi<br />
• signarea.<br />
Tăierea fiolelor<br />
Pentru a nu fi impurificate cu praf sau contaminate cu microorganisme fiolele sunt<br />
livrate, cel mai adesea, cu vârful închis. De aceea, înainte de procesarea lor în continuare,<br />
fiolele vor fi tăiate cu ajutorul pilelor din oțel sau carborund. iolele fixate pe planşete se vor<br />
plimba pe muchia pilei şi printr-o apăsare uşoară va ceda.<br />
Datorită inegalității dintre fiole, vor rezulta fragmente de sticlă care pot pătrunde în<br />
interiorul fiolelor.<br />
Sistemele moderne de tăiere a fiolelor, au cuțitul de secționat sticla confecționat dintr-un<br />
oțel foarte dur şi acționat de motoare electrice.<br />
Cantitatea de sticlă care se scurge în fiole este mult mai redusă, dar nu este eliminată<br />
definitiv, la control putându-se constata "praful de sticlă", care este absorbit după detaşarea<br />
gâtului (datorită vidului format în fiolă). Îndepărtarea acestui praf este foarte dificilă şi de<br />
aceea s-au încercat diferite metode de evitare a acestui neajuns.<br />
Fabricile de medicamente folosesc de mult fiole cu vârful deschis.<br />
Spălarea fiolelor<br />
Este necesară pentru îndepărtarea impurităților care au aderat la suprafața sticlei şi, nu<br />
în ultimul rând, pentru a reduce alcalinitatea peretelui interior al fiolelor.<br />
Operațiunea este obligatorie şi pentru fiolele şi flacoanele care se livrează deschise.<br />
În farmacie. Spălarea se face cu ajutorul unei pâlnii de separare, pusă în legătură cu un<br />
tub efilat. Se foloseşte apă distilată fierbinte, filtrată, în fiecare fiolă, apoi apa se va înlătura<br />
prin scuturare.<br />
În industrie. Fiolele sunt introduse în casete metalice care se vor spăla mai întâi la<br />
exterior, după care vor fi spălate la interior. Operațiunea se efectuează cu instalații speciale<br />
cu ajutorul vidului. Cele mai cunoscute maşini de spălat fiole sunt maşinile de spălat tip,<br />
STRUNCK HP RSA, complet mecanizate, cu un randament de 10.000 - 15.000 fiole/oră (fig.<br />
7.16.).<br />
Fig. 7.16. Imagini din Uzina de medicamente Bucureşti.<br />
1 - instalație pt. prepararea medicamentelor injectabile;<br />
2 - secția de umplut-închis soluții.<br />
244
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Uscarea şi sterilizarea fiolelor<br />
Operațiunea de uscare se realizează prin încălzirea la 140-160°C, timp de 2 ore sau 1<br />
oră la 180°C.<br />
Controlul fiolelor<br />
Se referă la:<br />
• controlul rezistenței hidrolitice (reactivitatea suprafeței sticlei în contact cu apa),<br />
• cantitatea limită de ioni de sodiu sau calciu (pe care îi poate ceda sticla)<br />
• controlul morfologic (verificarea regularității formei fiolelor).<br />
După spălare, fiolele vor fi uscate în etuve sau în tuneluri de uscare tip S.T.T., care fac<br />
trecerea de la sala de spălat la sala de umplut şi închis fiole.<br />
Signarea fiolelor.<br />
Signarea este operațiunea de inscripționare care se aplică după uscarea şi sterilizarea<br />
fiolelor goale. Pe fiole se va inscripționa: denumirea produsului, concentrația, numărul şarjei<br />
etc., cu ajutorul unor instalații automatizate (ex. instalația Frewilt, care oferă posibilitatea de a<br />
signa în două culori) şi care execută operațiunea în flux continuu.<br />
După umplere şi sterilizare, fiolele signate sunt preluate de o bandă transportoare şi<br />
trecute într-un tunel de uscare a cernelii (fie sub flux de aer cald, fie într-o atmosferă de ozon).<br />
În funcție de natura, destinația şi modul de administrare, signarea se face în culori<br />
diferite, cu cerneală litografică.<br />
Medicamentele de uz uman:<br />
• cele pentru administrările intramusculare sau subcutanate, albastru<br />
• cele pentru administrările strict intravenoase, verde<br />
• cele de la categoria Separanda şi Venena, roşu<br />
Medicamentele pentru uz veterinar:<br />
• codul de culoare în țara noastră este negru<br />
Fiolele folosite pentru soluții fotosensibile (sticla brună) vor fi signate cu cerneală albă<br />
sau galbenă.<br />
Volumul de lichid care se introduce în fiolă este cuprins, în general, între 1 şi 20 ml, F.R.<br />
admițând diferite limite de umplere a fiolelor (tabelul 7.6.)<br />
Tabelul 7.6.<br />
Volumul de lichid care se poate introduce în fiole (F.R. IX, X)<br />
Volumul Volumul care trebuie introdus în fiole<br />
nominal (ml) apoase (%) uleioase (%)<br />
1 1,1±5 1,2±5<br />
2 2,2±5 2,3±5<br />
3 3,2±5 3,3±5<br />
4 4,25±5 4,4±5<br />
5 5,3±5 5,5±5<br />
10 10±5 10,8±3<br />
20 20,6±3 21,0±3<br />
Volumul de lichid se verifică pe 20 de fiole şi se admite ca lichidul dintr-o fiolă poate să<br />
prezinte o variație de maximum 10%.<br />
Umplerea fiolelor se face cu ajutorul unor distribuitoare tip seringă care pot fi acționate<br />
manual (pentru un număr mic de fiole) sau automat.<br />
Un inconvenient la umplerea fiolelor cu soluții cu conținut organic este prelingerea pe<br />
gâtul fiolelor (în momentul scoaterii tuburilor efilate din fiole).<br />
La închiderea fiolelor cu ajutorul căldurii substanțele de pe gâtul fiolelor vor carboniza şi<br />
astfel vor impurifica soluțiile.<br />
Pentru a se evita acest neajuns s-a aplicat (pentru umplerea manuală) o presiune<br />
uşoară a tubului de cauciuc care face legătura cu recipientul care conține soluția<br />
medicamentoasă.<br />
După presare cauciucul va reveni la volumul său inițial şi astfel va absorbi picătura<br />
rămasă în vârful capilarei, care va fi îndepărtată şi nu se va mai prelinge.<br />
245
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Pericolul de prelingere se mai poate înlătura prin pulverizare cu apă distilată peste<br />
fiolele umplute cu soluție (picăturile formate la gâtul fiolei se vor spăla).<br />
Soluțiile uleioase sunt destul de dificil de introdus în fiole, datorită vâscozității lor<br />
procesul de umplere reclamând presiune de aer sau încălzire uşoară (pentru micşorarea<br />
vâscozității).<br />
O altă dificultate o reprezintă umplerea fiolelor cu soluții care conțin substanțe sensibile<br />
la aer (ex. acidul ascorbic). În această situație înfiolarea trebuie să se facă într-o atmosferă<br />
lipsită de aer, atmosferă care se obține prin barbotarea unui gaz inert (CO2, N2) în soluție în<br />
timpul umplerii.<br />
Gazele inerte, care se introduc pentru a se elimina eventualele particule solide care ar<br />
putea exista în ele, se vor spăla.<br />
Procesul de înfiolare trebuie să fie foarte rapid, imediat după umplere, deoarece<br />
majoritatea soluțiilor injectabile sunt medii prielnice şi prezintă riscul de a se impurifica cu<br />
substanțe pirogene 32 .<br />
Închiderea fiolelor.<br />
În industrie. Se face, în mod curent, prin sudare la flacăra de gaz. Becurile utilizate<br />
permit arderea completă a gazului (pentru că comunică, atât cu sursa de gaz, cât şi cu un<br />
compresor de aer sau altă sursă de oxigen, care ajută la arderea completă a gazului).<br />
Tot în scopul închiderii fiolelor se pot folosi sisteme de sudare cu arc voltaic.<br />
În farmacie. Închiderea fiolelor se poate face prin încălzirea vârfului fiolei până la<br />
incandescență şi modelarea acestuia cu o pensă (se trage repede). Se va forma un fir de<br />
sticlă care se va rupe. Apoi vârful fiolei se va ține deasupra flăcării până se va întări şi rotunji.<br />
Verificarea închiderii fiolelor<br />
Se face după operațiunea de sterilizare a soluțiilor injectabile în fiole.<br />
Fiolele încă fierbinți se vor introduce în soluții colorate. Acestea, dacă sunt fisurate, vor<br />
permite pătrunderea apei colorate, fiind astfel uşor de depistat.<br />
Dacă procedeele de sterilizare sunt fără căldură, fiolele se vor menține în vase cu apă<br />
colorată cuplate la o sursă de vid. Aici se vor menține 10-15 minute, după care se va restabili<br />
presiunea atmosferică. În acest mod lichidul colorat va pătrunde în fiolele fisurate.<br />
Sterilizarea<br />
F.R. lasă libertatea de a alege procedeul de sterilizare, dar numai cu aprobarea<br />
Ministerului Sănătății. De asemenea, farmacopeea face mențiuni speciale pentru procedeele<br />
care nu oferă garanții complete.<br />
De exemplu, în cazul preparărilor aseptice este prevăzut să se treacă obligatoriu pe<br />
eticheta recipientelor: "preparat aseptic"<br />
La soluțiile supuse filtrării bacteriene se menționează obligatoriu pe etichetă "sterilizat<br />
prin filtrare". Menționarea datei de preparare pe etichete (mai ales pentru farmaciile mici,<br />
indiferent de metoda de sterilizare folosită) este foarte importantă pentru că se va evita<br />
stocarea pe timp îndelungat. Acest lucru este necesar întrucât preparatele "sterile" realizate în<br />
officina nu se supun controlului sterilității (aşa cum prevede farmacopeea pentru produsele<br />
tipizate).<br />
Alegerea metodei pentru obținerea de produse sterile (soluții injectabile) se va face<br />
întotdeauna în funcție de natura substanțelor.<br />
Metodele care se bazează pe distrugerea microorganismelor prin căldură 33 , deşi sunt<br />
încă cele mai folosite, au dezavantajul că favorizează descompunerea substanțelor<br />
medicamentoase (descompunere amplificată în cazul soluțiilor injectabile).<br />
32<br />
Sunt substanțe naturale, de obicei endotoxine, provenite din microorganisme (ciuperci inferioare, bac-terii) care devin active<br />
la doze foarte mici (10-3µm/l) care acționează predilect asupra centrilor hipotalamici (în 4-12 ore), inducând un tablou clinic<br />
specific (puls rapid, modificări respiratorii, hipertermie etc.). În general, pirogenii au capacitatea de a traversa majoritatea<br />
filtrelor, fiind destul de rezistenți la sterilizare.<br />
De aceea, eliminarea substanțelor pirogene este esențială pentru formele injectabile, vaccinuri şi seruri. În prezent, se folosesc<br />
pentru eliminarea pirogenilor metode de distilare sau prin tratarea cu substanțe oxidante (ex. permanganatul de potasiu), în<br />
funcție de stabilitatea principiului activ.<br />
246
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Ambalarea fiolelor<br />
Se face în cutii de carton divizate în compartimente. Pe acestea se vor aplica etichete<br />
pe care se va nota:<br />
• numărul şi capacitatea fiolelor,<br />
• denumirea preparatului,<br />
• concentrația,<br />
• modul de administrare,<br />
• fabrica producătoare,<br />
• numărul fabricației,<br />
• şarja şi data fabricației redată în cifre.<br />
Fiecare cutie va conține prospectul preparatului şi un tichet pentru reclamații. Cutiile se<br />
sigilează cu o banderolă transversală.<br />
7.5.2. PERFUZIILE (infundibilia; infusiones)<br />
Sunt soluții sterile apoase (foarte rar emulsii de tipul U/A), care se administrează în<br />
cantități mari pe cale intravenoasă.<br />
Aministrarea perfuziilor intravenoase realizează concentrații ridicate de medicament în<br />
sânge pentru o perioadă mai lungă (zile), toleranța medicamentelor fiind bună în general.<br />
În medicina veterinară, perfuziile nu sunt prea comode putând determina sclerozarea<br />
venelor (mai ales la animalele de talie mică) sau unele efecte secundare.<br />
Totuşi, necesitatea acestui tip de injecții este indiscutabilă în cazurile de urgență<br />
chirurgicală, accidente sau ca mijloc de tratament temporar.<br />
Tabelul 7.7.<br />
Exemple de medicamente injectabile utilizabile în medicina veterinară (sinteză)<br />
Denumirea produsului Prezentare Indicații Valabilitate şi păstrare<br />
Adrenalina fiole de 1ml, 1‰ crize de astm bronşic, stop cardiac<br />
Venena, ferit de lumină<br />
- 1 an<br />
Sulfat de atropină fiole de 1 ml, 1 ‰, 0,25 ‰ Parasimpaticolitic Venena, ferit de lumină<br />
Bromura de calciu fiole de 10 ml, 10% stări de hipersensibilitate nervoasă la loc uscat, ferit de lumină<br />
Clorura de calciu fiole de 10 ml, 10%, 20%<br />
spasmofilie, tetanie, hemoragii, carență de<br />
calciu, pleurezii, diferite stări alergice<br />
Idem<br />
Cafeină natriu benzoică<br />
fiole 1 ml cu 12,5% cafeină,<br />
12,5% benzoat de sodiu<br />
analeptic respirator şi cardiovascular Separanda<br />
Gluconat de calciu fiole 5 şi 10ml, 10%<br />
hipocalcemie, rahitism,<br />
hemoragii, convalescență<br />
tuberculoză,<br />
Idem<br />
Edetamin fiole de 10 ml, 10 % intoxicații cu metale<br />
la loc uscat, răcoros, ferit de<br />
lumină<br />
Efedrină fiole de 1 ml, 1%, 5%<br />
simpaticomimetic, în sindroame alergice,<br />
hipotensiune arterială, intoxicații<br />
Separanda<br />
Fenobarbital<br />
fiole de 2 ml, 10% în propilenglicol<br />
condiționat<br />
sedativ, hipnotic de lungă durată,<br />
anticonvulsivant, în intoxicații cu stricnină,<br />
în tetanos<br />
Separanda<br />
substanță energetică, deshidratant al<br />
Glucoză<br />
fiole de 10 ml, 20%, 33%, 40% -<br />
strict i.v.<br />
țesuturilor, diuretic prin hidremie,<br />
alimentație parenterală, insuficiență<br />
cardiacă, renală şi hepatică, şoc traumatic<br />
şi operator<br />
la loc uscat, ferit de lumină -<br />
2 ani<br />
Heparină fiole de 1 ml, 5.000 U.I. / ml anticoagulant şi factor lipolitic<br />
analgezic central de tip morfinic, neoplazii,<br />
Separanda<br />
Hidromorfon (Dilauden) fiole de 1ml, 0,2%<br />
infarct miocardic şi pulmonar acut, colici,<br />
arsuri întinse<br />
stupefiant – Venena<br />
Sulfat de magneziu fiole de 10 ml, 20 %<br />
spasmolitic,<br />
antiemetizant şi sedativ<br />
anticonvulsivant,<br />
____<br />
Metenamin (Hexamin) fiole de 5 ml, 25 %<br />
antiseptic al căilor urinare, eficace mai<br />
ales când urina are pH acid, indicat în<br />
infecții urinare<br />
ferit de lumină,<br />
temperatura camerei<br />
la<br />
Morfina<br />
fiole de 1 ml, 2 % clorhidrat de<br />
morfină<br />
analgezic central puternic stupefiant - Venena<br />
Salicilat de sodiu<br />
fiole brune de 10 ml, 10 %, 20 %,<br />
40 %<br />
antiinflamator, analgezic, antipiretic,<br />
antireumatic în poliartrită, artrită, gută<br />
articulară, varice ca sclerozant<br />
ferit de lumină, la<br />
temperatura camerei<br />
Tiosulfat de sodiu fiole de 10 ml, 10 şi 20 %<br />
desensibilizant<br />
anafilactice şi<br />
şi antitoxic, accidente<br />
reacții alergice (boala<br />
____<br />
33<br />
Metodele de sterilizare din ultimii ani sunt în permanență revizuite eliminându-se sterilizarea la 100°C şi introducându-se ca<br />
metodă valabilă sterilizarea la 120 °C, cu vapori sub presiune sau, la 140-180°C, la aer încălzit.<br />
247
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Ser neurotonic<br />
Panthenol<br />
Fi. x 1 ml, 0,1 % sulfat de<br />
stricnină, 5% cacodilat de<br />
sodiu,10% glicerofosfat de sodiu<br />
fiole de 2 ml cu 500 mg alcool<br />
pantotenilic<br />
Papaverina fiole de 1 ml 4 %, !0 %<br />
Procaina (Novocaină)<br />
Procaină cu adrenalină<br />
Xilină<br />
Xilină cu adrenalină<br />
Sulfat de stricnină<br />
fiole de 2 ml, 1, 2, 4, 8% clorhidrat<br />
de procaină<br />
fiole de 2 ml, 8% clorhidrat de<br />
procaină şi 0,06% adrenalină<br />
fiole 0,5%, 2%, 4% clorhidrat de<br />
lidocaină<br />
fiole a 3 ml, 2% lidocaină şi 0,003<br />
% adrenalină<br />
Soluții 0,1, 0,2, 0,3 sau 0,4%<br />
sulfat de stricnină<br />
Vitamina C (Acid ascorbic) fiole de 2 şi 5 ml, 10%<br />
Vitamina B1 (Tiamină)<br />
Vitamina B2 (Riboflavină)<br />
Vitamina B6 (Piridoxină)<br />
fiole cu 10, 25, 100mg clorhidrat<br />
de tiamină<br />
fiole de 1 şi 2 ml, 5 mg şi 10 mg<br />
riboflavină<br />
fiole de 5 ml cu 5% clorhidrat de<br />
piridoxină<br />
Rutozid fiole de 2ml cu 80 mg rutozid<br />
Vitamina B12<br />
Vitamina K3 (Menadionă) fiole de 1 ml, 1%<br />
fiole de 1 ml ce conțin 50 şi 1000γ<br />
cianocobalamină<br />
Vitamina K1(Fitomenadion) fiole de 1 ml cu 0,01 g vit. K1<br />
Vitamina PP<br />
fiole de 1 şi 2 ml cu 3 şi 5 % acid<br />
nicotinic sau nicotinamidă<br />
Vitamina A fiole de 1 ml cu 300.000 U.I.<br />
Vitamina A palmitat<br />
Vitamina D2<br />
Vitamina D3 hidrosolubilă<br />
Vitamina E<br />
Vitamino-complexul B<br />
fiole de 2 ml a 200.000 U.I.<br />
vitamina A palmitat hidrosolubila<br />
fiole a 600.000 U.I. ergosterol<br />
iradiat soluție buvabilă<br />
fiole cu sol. inj a 400.000 U.I<br />
respectiv 600.000 U.I. ergosterol<br />
iradiat<br />
fiole a 2 ml cu 600.000 U.I. vit. D3<br />
hidrosolubilă<br />
fiole cu sol. Uleioasă inj. 1%, 3%<br />
şi 30% (10, 30 şi 300mg s.a. / ml)<br />
fiole a 2 ml cu sol. apoasă injectabilă:<br />
vit.B1 0,01g, vit.B2<br />
0,002g, vit.B6 0,006g,<br />
nicotinamidă 0,05g<br />
serului, dermatoze alergice, urticarie,<br />
eczeme) - i.v. lent<br />
stări de astenie nervoasă, convalescență,<br />
debilitate<br />
tonic şi epitelizant, indicat în sechele<br />
posthepatice, enterite, procese inflamatorii<br />
ale căilor respiratorii superioare,<br />
dermatoze, rahiodermite<br />
antispastic, musculotrop, vasodilatator<br />
(coronarian, cerebral), indicat în colică<br />
renală şi biliară, angină pectorală, astm<br />
bronşic, atero-scleroză<br />
248<br />
Separanda<br />
Separanda<br />
anestezic local, pt. rahianestezie (8%) ferit de lumină<br />
anestezic local în intervenții de mică<br />
chirurgie<br />
Venena, ferit de lumină<br />
anestezic local şi de infiltrație ferit de lumină<br />
anestezic local şi vasoconstrictor Venena, ferit de lumină<br />
stimulator al sistemului nervos central şi al<br />
măduvei, tonifiant al musculaturii, indicat<br />
în pareze şi paralizii, incontinență, astenie<br />
nervoasă<br />
scorbut, boli infecțioase, stări de efort,<br />
hepatite, alergii, gestați, parodontoză<br />
beri- beri, stări de hipovitaminoză, febră<br />
prelungită, boli epuizante, nevrite şi<br />
polinevrite, se izotonizează înainte de<br />
administrare<br />
regenator tisular în metabolismul<br />
glucidelor, în carențe polivitaminice ale<br />
complexului B, tulburări de creştere,<br />
anemie, dureri musculare<br />
afecțiuni hematologice şi dermatologice,<br />
polinevrite de origine toxică şi<br />
medicamentoasă, hepatită infecțioasă,<br />
astenie nervoasă<br />
glicozid cu proprietăți ale vitaminei P,<br />
micşorează permeabilitatea şi creşte<br />
rezistența capilarelor, indicat în hemoragii<br />
prin fragilitate capilară, hemoptizii,<br />
hemoragii digestive<br />
anemie pernicioasă, neuropatii, hepatite şi<br />
ciroze<br />
hemoragii şi diateze hemoragice, hepatite,<br />
ciroze<br />
hipoprotrombinemie, carență de vitamina<br />
K din insuficiența hepatică, antihemoragic<br />
în toate manifestările de pelagră, lupus<br />
eritematos, eritrodermii, nevralgii<br />
trigeminale, boală hipertensivă, arterite,<br />
hepatite<br />
carențe specifice, stări de hipo sau<br />
avitaminoză, unele boli de piele, la nou-<br />
născuți alimentați artificial<br />
profilactic pentru a mări rezistența la<br />
infecții ale tractului respirator, rinită<br />
atrofică, rinofaringite uscate, în<br />
oftalmologie, în keratite, ulcere corneene,<br />
în unele afecțiuni dermatologice<br />
profilaxia şi tratamentul rahitismului,<br />
decalcifierea în perioada de gestație,<br />
consolidarea fracturilor<br />
Separanda<br />
ferit de lumină<br />
ferit de lumină, loc răcoros<br />
loc uscat, temperatura<br />
camerei<br />
Idem<br />
Idem<br />
Idem<br />
1 an, la loc răcoros<br />
ferit de lumină, îngheț,<br />
la temp. Mediului<br />
Idem<br />
Idem<br />
Idem<br />
Rahitism Idem<br />
avort spontan, sterilitate, afecțiuni<br />
dermatologice, parodo hepatite<br />
avitaminoze şi hipovitaminoze, afecțiuni<br />
neurologice, afecțiuni dermatologice,<br />
afecțiuni oftalmologice, stări de stres<br />
ferit de lumină; loc răcoros,<br />
uscat<br />
Perfuziile pot conține electroliți, substanțe energetice, reconstituante, substanțe<br />
medicamentoase care se administrează cu ajutorul aparatului de perfuzie, lent, picătură cu<br />
picătură.<br />
Tot în această categorie se pot aminti şi lichidele pentru dializă peritoneală şi soluțiile<br />
coloidale înlocuitoare de plasmă şi sânge.<br />
Idem<br />
Idem
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Această succintă enumerare a deosebirilor dintre soluțiile injectabile şi perfuzii, justifică<br />
tratarea lor ca două forme farmaceutice diferite, farmacopeea având prevăzute monografii<br />
separate. Totuşi, tehnic vorbind, modul de preparare şi sterilizare este în mare parte acelaşi.<br />
Perfuziile se prepară prin dizolvarea substanțelor în apă distilată proaspătă şi apirogenă.<br />
Soluțiile perfuzabile trebuie să fie limpezi, fără particule în suspensie. Controlul se face<br />
prin răsturnarea de câteva ori a flacoanelor şi vizualizarea, în fața unui ecran (jumătate alb,<br />
jumătate negru) puternic luminat.<br />
Emulsiile perfuzabile trebuie să prezinte un aspect omogen (diametrul particulelor să fie<br />
sub un micrometru) şi să-şi mențină stabilitatea între 4 şi 25°C, pe toată durata valabilității. În<br />
situațiile în care perfuziile nu sunt perfect incolore F.R. solicită un etalon de culoare.<br />
Conținutul în substanțe active se poate exprima în g/v sau miniechivalenți (MEq).<br />
Soluțiile perfuzabile hipotonice se izotonizează.<br />
După operațiunea de filtrare (repetată) se va face condiționarea în flacoane gradate de<br />
sticlă sau material plastic de volume variabile (100, 200, 500, chiar 1.000ml) şi apoi se vor<br />
steriliza.<br />
Tabelul 7.8.<br />
Între preparatele injectabile şi perfuzabile există diferențe:<br />
Preparat injectabil Preparat perfuzabil<br />
Conțin substanțe medicamentoase cu activitate Servesc mult mai rar ca mod de administrare a unui<br />
farmacodinamică<br />
medicament<br />
Pot avea ca vehicul, în afară de apă: uleiurile,<br />
diverşi dizolvanți organici.<br />
Vehiculul este exclusiv apa.<br />
Substanțele active pot fi dispersate şi sub formă Substanțele active sunt dispersate molecular,<br />
de suspensii.<br />
coloidal, rar emulsii.<br />
Administrările se fac în volume mici, medii (uzual Se prepară şi se administrează în cantități mari, de la<br />
1-20ml).<br />
100ml în sus.<br />
Se pot administra pe cale i.m., s.c., i.v., i.d., i.p. Se administrează strict pe cale i.v.<br />
Durata administrărilor scurtă (sec./ minute), Durata de administrare lungă (min, chiar ore), dificil la<br />
comod la animale.<br />
animale.<br />
Izotonia şi izohidria nu sunt obligatorii<br />
Izotonia este obligatorie, pH-ul 7,4 şi compoziția<br />
întotdeauna.<br />
ionică, cât mai apropiate de lichidele organismului.<br />
Prepararea se face în fiole, rar în flacoane, de<br />
volume mici<br />
Prepararea se face în flacoane sau ambalaje de 200-<br />
1000 ml, fără conservanți.<br />
Pentru dializa peritoneală ambalajele pot de 10-20l.<br />
Teoretic condiția pirogenității (mai ales la<br />
cantitățile mici de soluție injectată) este mai puțin<br />
importantă.<br />
Condițiile de preparare trebuie să asigure soluții<br />
perfect sterile, fără substanțe pirogene.<br />
Ermetizarea flacoanelor de sticlă se face cu dopuri de cauciuc, iar a pungilor din plastic<br />
prin termosudare (fig. 7.17.).<br />
Acestea sunt prevăzute cu un dispozitiv de administrare (de perfuzare) care este<br />
constituit dintr-un tub de perfuzie din plastic, care face legătura între flaconul rezervor şi<br />
racordul de cauciuc prevăzut cu acul pentru injecții intravenoase.<br />
Tubul de perfuzie mai poate fi prevăzut cu o clemă de reglare a vitezei de scurgere a<br />
soluției perfuzabile (care se poate vedea în dispozitivul de picurare) (fig. 7.18.).<br />
Fig. 7.17. Flacon de sticlă ermetizat şi pungi de plastic termosudate.<br />
249
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
În funcție de scopul terapeutic urmărit, perfuziile pot fi:<br />
• perfuzii cu electroliți;<br />
• perfuzii pentru stabilirea echilibrului acido-bazic;<br />
• perfuzii cu substanțe energetice şi reconstituante;<br />
• perfuzii de soluții coloidale înlocuitoare de plasmă;<br />
• perfuzii medicamentoase.<br />
Fig. 7.18. Sistem de perfuzare Flowline (Arnolds) şi sistem de perfuzare clasic cu tuburile aferente.<br />
7.5.2.1. Perfuzii cu electroliți<br />
În cazul pierderii unor cantități mari de apă şi a unor electroliți, în cazuri patologice,<br />
accidente, operații, reechilibrarea balanței hidroelectrolitice şi a echilibrului acido-bazic, a<br />
carenței de potasiu care se instalează şi pentru terapia şocului ca urmare a perturbărilor<br />
hemodinamice se folosesc perfuzii cu electroliți.<br />
În cazul pierderilor masive de apă sau electroliți sau în cazul unui aport insuficient<br />
(datorită febrei, transpirației, vomei, enteritei, stenozei pilorice, acidozei, pierderilor de sânge<br />
în cazurile chirurgicale, sau a arsurilor masive) pot să apară:<br />
• deshidratarea hipertonă: pierderea apei şi retenția sărurilor;<br />
• hiperhidratarea hipotonă: aport de apă, fără aport de electroliți sau alte substanțe;<br />
• hiperhidratare izotonă: aportul soluțiilor saline izotonice (care vor mări spațiile<br />
intracelulare şi pot genera edeme).<br />
În alterările funcției renale sau glandulare pot avea loc, de asemenea, dereglări ale<br />
echilibrului acido-bazic ca urmare a pierderilor de electroliți.<br />
Din această cauză, la soluțiile saline perfuzabile se poate asocia lactatul sau<br />
bicarbonatul de sodiu, care va compensa atât pierderea apei 34 şi a electroliților, cât şi balanța<br />
acidobazică.<br />
Necesarul exogen de apă este foarte diferit la rândul său, în funcție de mai mulți factori 35<br />
(specie, stare fiziologică, vârstă etc.).<br />
Balanța negativă de apă va conduce la deshidratare, echilibrul fiind menținut prin<br />
intervenția factorilor fizici, fizico-chimici şi neuroumorali.<br />
Balanța pozitivă, hidratarea este favorizată de prezența coloizilor hidrofili (ex. 1g<br />
serumalbumine rețin 18g apă).<br />
34<br />
Apa reprezintă din greutatea totală a animalelor 50-60% (fiind diferențe legate de sex, vârstă, stare de întreținere, specie etc).<br />
35<br />
Animalele la naştere conțin 75% apă, fetusul 86%, embrionul 95% din greutatea corporală.<br />
Conținutul scade pe parcursul dezvoltării şi maturizării, dezvoltării scheletice şi a stratului adipos.<br />
Masculii au în țesuturi mai multă apă decât femelele, iar cele supuse regimului de îngrăşare, mai puțină.<br />
În țesuturi repartiția este diferită: țesut nervos 90%, epitelii 70%, muşchi 75%, oase 25%, țesut adipos 10%. În funcție de<br />
specie variațiile conținutului de apă sunt: cabaline 67 %, bovine 64%, măgar 62%, ovine 61%, caprine 59%, suine 50%.<br />
Estimarea cantității de apă din organism se poate face cu precizie prin două metode:<br />
- metoda apei grele (D2O) sau<br />
- a apei tritiate (HTO). Pierderile hidrice pe durata a 24 de ore, de obicei, balansează aportul apei.<br />
Apa este nu numai de origine exogenă, dar şi endogenă.<br />
Pe lângă apa potabilă şi apa din constituția furajelor, apa endogenă este rezultanta proceselor catabolice ale nutrienților.<br />
Compuşii organici cu conținut mare în hidrogen produc cantități mai mari de apă (ex. prin oxidarea a 100g lipide se produc 119g<br />
apă, a 100g glucide - 56g apă, iar a 100g protide - 45g apă).<br />
Deci, oxidarea lipidelor este principala sursă de apă endogenă, animalele reuşind să supraviețuiască până la pierderi de 25-<br />
30% a apei corporale (ex. cămila, măgarul).<br />
Omul suportă aceste pierderi doar până la 10-12%.<br />
250
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Procesul de hidratare/deshidratare este influențat de electroliți (ex. 6g sare rețin în<br />
organism 1.000ml apă).<br />
Pierderea sărurilor şi proteinelor sanguine va antrena pierderi de apă în proporții<br />
corespunzătoare.<br />
Circulația hidrică este constituită din schimburile dintre compartimentele cu conținut<br />
lichid şi apa de constituție, acest schimb fiind continuu şi constituind circuitul apei în organism.<br />
Viteza de reînnoire a apei reprezintă "turn overul" ei, la speciile de mamifere apa<br />
reînnoindu-se complet în 20 de zile.<br />
În 24 de ore "turn overul" este foarte variabil în funcție de specie:<br />
• 143ml/kgc la vacă,<br />
• 150ml/kgc la oaie,<br />
• 73ml/kgc la capră,<br />
• 75ml/kgc la măgar,<br />
Bilanțul hidric este în funcție de raportul dintre ingesta şi excreta apei. În stările febrile<br />
animalele bolnave au nevoie de un plus de apă.<br />
Prin creşterea temperaturii cu un grad, necesarul de apă creşte cu 300-500 ml/m 2<br />
suprafață corporală (aportul de apă fiind mai bine individualizat pe fiecare caz în parte).<br />
În cazul tineretului, în special la sugari, trebuie să se țină cont de suprafața corporală,<br />
care în raport cu greutatea este de 3-4 ori mai mare şi, din această cauză, pierderile de apă<br />
sunt mai mari ca la adulți, compoziția lichidelor corporale fiind mai bogată în sodiu şi mai<br />
săracă în potasiu.<br />
Din acest considerent, lichidele saline pentru animalele tinere trebuie să aibă un conținut<br />
în electroliți de până la max. 45 miliechivalenți/litru.<br />
Tratamentul de echilibrare a organismului cu perfuzii de soluții cu conținut în electroliți<br />
va ține obligatoriu seama de raportul în care se află anionii şi cationii în organism.<br />
Concentrația electroliților se exprimă în miliechivalenți (1 miliechivalent este a mia parte<br />
dintr-un atom - gram)<br />
Termenul de miliechivalent se prescurtează mEq pentru acelaşi lucru, unii autori<br />
folosind şi termenul de: milival (mval), 1 mEq = 1 mval.<br />
De exemplu:<br />
1mEq K + = 1 milimol/valență =39,1/1=39,1 mg K + .<br />
1mEq Ca ++ =1 milimol/valență =40 mg/2=20 mg Ca ++ .<br />
Tabelul 7.9.<br />
Necesarul exogen de apă la animalele domestice în condiții normale.<br />
(Sursa: Carter, 2003)<br />
Specia şi starea fiziologică Consumul/cap/zi<br />
Cabaline mature 5,4l/100kg c<br />
Iepe în lactație 4l apă/1l lapte secretat<br />
Bovine adulte 38-45l sau 3-8l/kg furaje uscate<br />
Tineret bovin 15-23l<br />
Tineret bovin îngrăşat 30-38l<br />
Vaci în lactație 45-136l sau 3-4l apă/1l lapte secretat<br />
Viței 4-8 săptămâni 3,8-5,6l<br />
Viței 12-20 săptămâni 7,6-17l<br />
Viței 24 săptămâni 15l<br />
Scroafe gestante 13-17l<br />
Scroafe în lactație 19-23l<br />
Tineret suin până la 15kg 2,3-4l<br />
de la 25 la 35kg 5l<br />
de la 35 la 55kg 7,5l<br />
Porci de la 90 la 105kg 5,7-13l<br />
Miei la îngrăşat 3l<br />
Oi 3,8l<br />
Oi în lactație 5,7l<br />
Găini l îngrăşat 19l/100 capete<br />
Găini ouătoare 19-28l/100 capete<br />
Pui de 4 săptămâni 7,6l/100 capete<br />
Pui de 8 săptămâni 15,5l/100 capete<br />
Pui de 12 săptămâni 21l/100 capete<br />
251
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Tabelul 7.10.<br />
Exemple de perfuzii cu electroliți (F.R: IX, X)<br />
Denumire soluție Concentrația Osmolaritate pH Utilizarea<br />
Sol. inj. de carbonat de sodiu 1,4 % izotonică 7,0-8,5 Alcalinizant<br />
Sol. inj. de clorură de sodiu 4,2 % hipertonică 7,0-9,0 Alcalinizant<br />
Sol. inj. de clorură de sodiu 0,9% izotonică 4,5-7,0 rehidratant, solvent 100ml = 15,4 mEq Na +<br />
Sol. inj. de clorură de sodiu 10% hipertonică 4,5-7,0 diuretic, corector metabolic<br />
Sol. inj. de glucoză 5% izotonică 3,5-6,5 solvent - rehidratant, aport energetic<br />
Sol. inj. de glucoză 30% hipertonică 3,5-6,5 diuretic, corector metabolic<br />
Sol. inj de manitol 10% hipertonică 5,0-6,5 Diuretic<br />
Sol. inj. de clorură de calciu 10% hipertonică 5,0-6,5 10 ml = 18 mEq Ca ++<br />
Sol. inj. de clorură de magneziu 10% hipertonică 5,0-6,5 10 ml = 9,84 mEq Mg ++<br />
Sol. inj. de clorură de potasiu 7,5% hipertonică 5,0-6,5 10 ml = 10 mEq K +<br />
În tabelul 7.11. sunt redate formele unor soluții oficinale.<br />
Formulele diferitelor soluții oficinale utilizate în practica veterinară şi de laborator (g‰)<br />
(la 1000 ml apă distilată) (Sursa: Negoiță, 1962)<br />
252<br />
Tabelul 7.11.<br />
Denumirea<br />
soluției<br />
Clorură de<br />
sodiu<br />
Clorură de<br />
potasiu<br />
Clorură de Bicarbonat<br />
Glucoză<br />
calciu de sodiu<br />
Fosfat de Clorură de<br />
sodiu magneziu<br />
Carbonat de<br />
sodiu<br />
NaCl 9,50 - - - - - - -<br />
Sol. Ringer 6,0 - 9,0 6,42 0,24 0,15 - - - -<br />
Ringer-Locke 6,0 - 8,0 0,2 - 0,4 0,2 - 0,3 0,1 - 0,2 1,0 - - -<br />
Richter 9,0 0,20 0,20 - - 0,10 0,10 -<br />
Tyrode 8,0 0,20 0,20 0,10 1,0 0,05 0,10 20,0<br />
Sol. biologică 9,0 0,20 0,20 0,20 - - - -<br />
Dakin - - 20p* 20p - - ac. boric4p 12p<br />
p = părți; * = în loc de clorură de magneziu<br />
Transformările din miligrame în miliechivalenți şi invers se pot calcula după formulele:<br />
gr mol<br />
mg / l = mEq / l ------------ ;<br />
v<br />
v<br />
mEq / l = mg / l ------------ ;<br />
gr mol<br />
gr mol<br />
mg / 100 ml = mEq / l ------------ ;<br />
10 v<br />
10 v<br />
mEq / l = mg / 100 ------------ ,<br />
gr mol<br />
Valorile pentru v, mEq şi pentru factorii de transformare din mEq / l în mg / 100 şi<br />
respectiv din mg / 100 ml în mEq / l a câtorva ioni importanți din perfuzii sunt în tabelul 7.12.<br />
Tabelul 7.12.<br />
Valori utile pentru prepararea perfuziilor veterinare (F.R. IX, X)<br />
Ionul Valența gr mol.<br />
gr mol.<br />
mEq = ----------<br />
v<br />
gr mol./10 v pt. mEq/l<br />
(mg/100 ml)<br />
Factori de transformare<br />
Cationi<br />
Na + 1 23 23 2,3 0,435<br />
K + 1 39,1 39.1 3.91 0.256<br />
Ca ++ 2 40 20 2,0 0,500<br />
Mg ++ 2 24,3 12,15 1,21 0,823<br />
Anioni<br />
Cl - 1 35,5 35,5 3,55 0,282<br />
HCO3 - (rez. alcalină) 1 61,02 61,2 6,10 0,164<br />
HPO4 2- 2 96 48 4,8 0,208<br />
SO4 2- (rez. alcalină) 2 96,08 48,04 4,8 0,208<br />
ion lactat C3H5O3 - 1 89 89 8,9 0,112<br />
10 v / gr mol pt.<br />
mg/100 ml (în mEq/l)<br />
În cazul preparării de soluții de electroliți se porneşte de la valorile normale de<br />
concentrație care sunt comparate cu ionograma animalului bolnav.<br />
Ionograma reprezintă analiza cantitativă simultană a electroliților.<br />
Atât apa, cât şi electroliții din organism prezintă un bilanț care poate fi urmărit şi<br />
controlat. Serul sanguin conține în medie 304 mEq anioni + cationi per litru sau 0,805g %.
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Rp./<br />
Exemple:<br />
Infundibile kalii et natrii chlorhidrorum (perfuzie de clorură de potasiu şi de sodiu)<br />
Clorură de potasiu 51 mEg K + 3,8<br />
Clorură de sodiu 103 mEq Na + 60,0<br />
Apă distilată ad 1000,0<br />
(soluția conține 2 g K + şi 2,4 g Na + )<br />
7.5.2.2. Perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic<br />
Pierderile de lichide sunt însoțite întotdeauna şi de pierderi însemnate de electroliți care<br />
antrenează modificarea echilibrului acido-bazic.<br />
Pentru menținerea echilibrului (pH 7,4) organismul apelează la trei strategii:<br />
• sisteme tampon,<br />
• funcția compensatorie a plămânilor şi<br />
• reglarea renală.<br />
Dintre acestea, sistemul tampon acid carbonic - bicarbonat este cel mai important.<br />
În lichidul extracelular, sistemul tampon NaHCO3, HHCO3 este în raportul 20:1<br />
(corespunzător unui pH de 7,4) Producerea metabolică a bioxidului de carbon este o sursă<br />
permanentă de acid carbonic şi bicarbonat.<br />
În condiții fiziologice normale, compensarea unei acidoze sau alcaloze se face prin<br />
modificarea minutvolumului respirator, în sensul creşterii sau descreşterii concentrațiilor de<br />
acid carbonic. În situațiile când bicarbonatul de sodiu prezintă în sânge niveluri crescute, pHul<br />
va creşte depăşind valorile normale şi se va instala alcaloza.<br />
Alcaloza se instalează cel mai frecvent în urma tulburărilor respiratorii când se pierde<br />
excesiv bioxid de carbon sau în cazul unor dismetabolii. În cazul unei scăderi a concentrației<br />
bicarbonatului, pH-ul se va modifica şi el şi se va instala acidoza.<br />
Acidoza se produce datorită unor tulburări metabolice sau în urma acumulării în exces a<br />
acidului carbonic.<br />
Limitele pH-ului compatibile cu viața sunt cuprinse între 6,9 şi 8,2 !<br />
Funcția compensatorie a plămânilor şi reglarea renală este legată de sistemul tampon al<br />
fosfaților care acționează intracelular, cu predilecție în hematii şi în celulele tubulare renale.<br />
Funcția compensatorie pulmonară<br />
Sângele venos este slab oxigenat, el se încarcă cu oxigen la nivelul capilarelor<br />
pulmonare, şi trece în oxihemoglobinat de potasiu, printr-un proces la care participă activ<br />
hemoglobina.<br />
Bioxidul de carbon va desface oxihemoglobinatul de potasiu în: KHCO3, hemoglobină şi<br />
oxigen. Excesul de bioxid de carbon de la nivelul membranei alveolare va trece în eritrocite şi<br />
de aici va fi eliminat prin respirație. Tot aici, oxigenul va difuza din alveolă în eritrocit unde va<br />
fi fixat sub forma oxihemoglobinatului de potasiu.<br />
Prin acest mecanism continuu, eritrocitele au rol important în menținerea echilibrului<br />
acido-bazic, conferind hemoglobinei rol de tampon.<br />
În cazul unei disfuncții ventilatorii, rezervele de oxigen vor epuiza, echilibru deteriorat în<br />
favoarea acumulării bioxidului de carbon<br />
Reglarea renală<br />
Este legată de corectarea dezechilibrelor fie prin:<br />
• blocarea eliminării selective a unor electroliți<br />
• absorbția acestora la nivelul tubilor urinari,<br />
• modificarea concentrației ionilor de hidrogen sub acțiunea anhidrazei carbonice, fie a<br />
ionilor oxidril (sub acțiunea glutaminazei).<br />
Reglarea metabolismului electroliților şi al apei cu rol în absorbția ionilor de Cl - şi Na + de<br />
către tubii renali îl are aldosteronul (mineralcorticoid secretat de suprarenală).<br />
253
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Esențial în retenția sodiului, aldosteronul nu este desigur singurul hormon implicat şi alte<br />
funcții fiziologice sau hormoni (vasopresina, hidrocortizonul) putând corecta dezechilibrele<br />
acido-bazice.<br />
Exemple de perfuzii pentru redresarea echilibrului acido-bazic<br />
Acetatul de sodiu (tipizat)<br />
Acetat de sodiu anhidru 13,0<br />
Apă distilată la 1000,0<br />
Acetatul de sodiu anhidru se dizolvă în 800 ml apă proaspăt distilată. Se completează la v-lum şi se<br />
sterilizează timp de 15 min. Se prescrie în stări de acidoză<br />
Soluția de bază “echilibratoare” acido-bazică<br />
Acetat de sodiu cristalizat 2,72<br />
Clorură de potasiu 1,92<br />
Clorură de magneziu cristalizată 0,52<br />
Clorură de sodiu 0,88<br />
Fosfat de potasiu 1,56<br />
Sorbitol 50,00<br />
Apă distilată la 1000,00<br />
Această soluție conține pe lângă electroliții din ser şi cationii şi anionii lichidului intracelular (K + , Mg 2+ , HPO - 4 2 ).<br />
Soluție “declanşatoare” renală (tipizată)<br />
Clorură de sodiu 2,64<br />
Acetat de sodiu cristalizat 2,04<br />
Sorbitol 50,00<br />
Apă distilată la 1000,00<br />
Această soluție se prescrie când există riscul hiperkaliemiei (din anurii, respectiv oligurii).<br />
Sorbitolul va fi transformat în ficat în prezența unei dehidrogenaze, fără o fosforilare prealabilă în d-<br />
fructoză.<br />
La administrările orale sau parenterale sorbitolul va fi transformat încet în bioxid de carbon.<br />
Perfuzie de THAM ( Trometanol) (tipizată)<br />
Trihidroximetilaminometan 36,30<br />
Acid acetic 6,20<br />
Sorbitol 50,00<br />
Apă distilată ad 1000,00<br />
Este o perfuzie lentă în acidoză metabolică şi respiratorie, în intoxicație acută cu salicilați sau cu barbiturice,<br />
în acidoză diabetică.<br />
Soluția este recomandată mai ales în cazurile în care este contraindicat aportul de sodiu.<br />
Componentele se dizolvă în 800 ml apa distilată apirogenă proaspăt fiartă şi răcită şi se completează la<br />
1000 ml, se filtrează şi se sterilizează în flacoane timp de 20 min. la 120 C. Soluția are pH= 10.<br />
Efectul alcalinizant a 1000ml soluție THAM echivalează cu 1350ml soluție 1/6 molară de bicarbonat de<br />
sodiu (1,4%).<br />
Soluția se poate administra în caz de urgențe concomitent cu produsul tipizat Rheomacrodex, cu care<br />
prezintă compatibilitate.<br />
Soluția Darow (tipizată)<br />
Clorură de potasiu 2,8<br />
Clorură de sodiu 4,0<br />
Soluție de lactat de sodiu 20% 29,0<br />
Apă distilată la 1000,0<br />
Soluția se filtrează şi se sterilizează în flacoane timp de 20 min. la 120°C.<br />
Soluția Butler (tipizată)<br />
Clorură de sodiu 0,58<br />
Clorură de potasiu 0,89<br />
Fosfat de potasiu bibazic sic. 0,25<br />
Soluție de lactat de sodiu 20% 1,2<br />
Glucoză 54,0<br />
Apă distilată ad 1000,0<br />
Soluția se filtrează şi se sterilizează în flacoane timp de 20 min. la 120 C.<br />
Soluția perfuzabilă de bicarbonat de sodiu (tipizată)<br />
Bicarbonat de sodiu 12,5g 23g 50g 84 g<br />
Apa distilată ad 1000ml 1000ml 1000ml 1000ml<br />
Se poate administra în cazurile de acidoză metabolică gravă (5-6 ml/kgc/24 h soluția izotonică). Se<br />
recomandă precauție în cazul afecțiunilor renale, hepatice, cardiace.<br />
254
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Soluția se prepară prin dizolvarea bicarbonatului de sodiu în apă distilată proaspătă, după care se filtrează<br />
direct în flacoanele de perfuzii lăsându-se un spațiu de 30% din volumul flacoanelor.<br />
Soluția se răceşte la 8-9°C la curent de apă sau la gheață şi se omogenizează uşor. Se filtrează într-un alt<br />
flacon, se închide ermetic şi se ste-rilizează 30 min. la 120C, flacoanele fiind introduse în autoclav cu dopul în jos<br />
(pentru a se evita pierderile de bioxid de carbon).<br />
Unele farmacopee (D.A.B.) prevăd că încăl-zirea autoclavului să se facă lent, deschiderea lui efectuându-se<br />
doar după răcirea completă, altfel, soluția poate deveni tulbure, iar la păstrare va prezenta sediment, atribuit de unii<br />
autori urmelor de ioni de calciu şi magneziu cedați de sticlele de proastă calitate ale flacoanelor sau datorită<br />
calității necorespunzătoare a dopurilor. O soluție pentru clarificarea soluțiilor de bicarbonat de sodiu este<br />
adăugarea de 0,1% edetat de sodiu.<br />
Farmacopeele europene consideră soluția izotonică soluția de bicarbonat de sodiu între:1,25-1,40%.<br />
Se mai prescriu, de asemenea, soluțiile hipertonice între: 2,3% şi 5%. În cazul menținerii soluțiilor la<br />
temperaturi crescute, bicarbonatul de sodiu se transformă în carbonat de sodiu alcalin, CO2 şi H2O. Această<br />
reacție este reversibilă, bicarbonatul de sodiu putându-se regenera. Soluția de bicarbonat de sodiu se poate înlocui<br />
cu cea de lactat de sodiu, mult mai uşor de sterilizat. O soluție de bicarbonat de sodiu este şi Speciale 2411<br />
(Cachil) (fig. 7.19.)<br />
Fig. 7.19. Soluția rehidratantă hipertonică alcalină Speciale 2411 (Coophavet).<br />
Conține: bicarbonat de sodiu şi zaharoză. Datorită presiunii osmotice ridicate şi dozei în bicarbonat de sodiu<br />
este un excelent remediu în restabilirea balanței electrolitice.<br />
Soluția perfuzabilă de lactat de sodiu<br />
Soluția perfuzabilă de lactat de sodiu conține 1,72% lactat de sodiu. Se dizolvă lactatul de sodiu în 800 ml<br />
apă, se completează la 1000 ml, se filtrează şi se sterilizează. 1000 ml soluție conține 153 mEq Na + . Este un<br />
preparat antiacid care poate mări rezerva alcalină şi diminuează aciditatea urinii. Este indicată în acidozele<br />
metabolice fixe (în diaree, nefrita interstițială, insuficiența renală etc.). În industrie se prepară sub denumirea lactat<br />
de sodiu, soluție 11,2%, perfuzii şi fiole a 10 ml, care conțin 20 mEq Na + şi 20 mEq lactat.<br />
Perfuzia de lactat de sodiu după BP<br />
Farmacopeea britanică recomandă o soluție de lactat de sodiu izotonică preparată direct din acid lactic şi<br />
hidroxid de sodiu după formula:<br />
Acid lactic 14,0 ml<br />
Hidroxid de sodiu 6,7 g<br />
Acid clorhidric diluat q.s.<br />
Apă distilată ad 1000,0<br />
M.f.perfusio<br />
D.S.ext.i.v.<br />
Soluția perfuzabilă de lactat de potasiu 25,63 %<br />
Soluția poate fi condiționată şi sub formă de fiole de 10%. Preparatul acționează ca substituent al HCO3 -<br />
seric. După injectarea i.v., ionul lactat este convertit în bicarbonat, determinând creşterea rezervei alcaline şi<br />
scăderea acidității urinii. Indicația majoră este în stările de acidoză. În cazul folosirii fiolelor, conținutul unei fiole se<br />
diluează cu soluție de glucoză 5% până la volumul de 125ml.<br />
Perfuzia de clorură de potasiu concentrată 15%<br />
Clorura de potasiu se dizolvă în 800 ml apă, se aduce la 1000 ml. Se filtrează, se sterilizează la 120°C, timp<br />
de 20 de minute. Soluția este limpede, incoloră, cu gust sărat, fără miros, pH 5-7. Soluția perfuzabilă 15% se<br />
administrează după diluarea cu apă sterilă apirogenă la concentrația necesară (1000ml soluție = 2000mEq K + ).<br />
Perfuzia de clorură de potasiu şi de sodiu (tipizată)<br />
Clorură de potasiu 3,8 51 mEg K +<br />
Clorură de sodiu 6,0 103 mEq Na +<br />
Apă distilată ad 1000,0<br />
(soluția conține 2 g K + şi 2,4 g Na + )<br />
Se dizolvă clorura de potasiu şi clorura de sodiu în apă, se filtrează direct în flacoane şi se sterilizează la<br />
120°C, timp de 20 de minute. Se prepară ex tempore.<br />
255
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Perfuzia de clorură de potasiu şi glucoză (tipizată)<br />
Clorură de potasiu 3,8<br />
Glucoză anhidră 33,8<br />
Apă distilată ad 1000,0<br />
În F.R. IX această soluție conține la 1000ml: 1,81 g Cl - , 1,99 g K + (51 mEq) şi 33,8 g glucoză.<br />
Clorura de potasiu şi glucoza anhidră se dizolvă în 800 ml apă. Soluția se completează la 1000 ml, se<br />
filtrează, se sterilizează timp de 20 min., la 120C. Soluția este limpede, cu gust dulceag, fără miros şi incoloră, cu<br />
pH 4-6. Se prepară ex tempore.<br />
Soluția de clorură de sodiu<br />
Soluția perfuzabilă conține 9‰ clorură de sodiu. Clorura se dizolvă în 900 ml apă, se com-pletează la 1000<br />
ml, se filtrează în recipiente de sticlă sau plastic şi se sterilizează. Lichid limpede, incolor, gust sărat, pH 5,5-7.<br />
1000 ml soluție conțin 155 mEq Na + (fig. 7.20.).<br />
Fig. 7.20. Soluția perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% (Vetoflex).<br />
Soluție perfuzabilă Ringer (tipizată)<br />
Clorură de sodiu 8,60<br />
Clorură de calciu 0,50<br />
Clorură de potasiu 0,30<br />
Apă distilată ad 1000,00<br />
Soluția se prepară prin dizolvarea clorurilor în 800 ml apă apirogenă proaspăt fiartă şi răcită, se<br />
completează la 1000 ml, se filtrează, se sterilizează. Lichid limpede, incolor, gust sărat, pH 5-7.<br />
Se prepară ex tempore.<br />
Soluția perfuzabilă Ringer lactată (tipizată)<br />
Clorură de sodiu 6,0<br />
Clorură de calciu 0,5<br />
Clorură de potasiu 0,3<br />
Lactat de sodiu 0,5<br />
Apă distilată ad 1000,0<br />
Se prepară ca rețeta anterioară, dar, în plus, în cei 800 ml de apă apirogenă proaspăt fiartă se adaugă<br />
lactatul de sodiu sau cantitatea corespunzătoare de lactat de sodiu 20% (25ml), se completează cu apă la 1000ml,<br />
se filtrează şi se sterilizează. Se prepară ex tempore. 1000ml soluție 4 mEq K + , 4,6 mEq Ca + şi 147 mEq Na + (fig.<br />
7.21).<br />
Fig. 7.21. Soluția Calci Tad N 25 (Lohman Animal Health).<br />
Conține: gluconat de calciu 1,55, burogluconat de calciu 21,45g, hidroxid de calciu 0,66g, clorură de magneziu<br />
3,25g, dihidrogenaminoetil 0,3g, hidroxi-benzoat 0,10g – în pareze hipocalcemice, eclampsie, alergii la<br />
animalele de rentă şi câine.<br />
256
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
7.5.2.3. Perfuzii cu substanțe energetice şi reconstituante<br />
Procesele metabolice din organism solicită un suport energetic obținut prin<br />
transformarea substanțelor energogeneratoare din furaje (glucide, lipide, aminoacizi).<br />
În afară de apă şi electroliți, homeostazia organismelor are nevoie şi de un aport caloric,<br />
acesta fiind obținut în urma proceselor digestive care desfac moleculele de amidon în glucide<br />
simple, pe cele de lipide în acizi graşi şi pe cele de proteine în aminoacizi. În stări patologice,<br />
pentru a se aduce un aport caloric, se poate recurge la alimentația prin perfuzii.<br />
Caloriile 36 sunt rezultatul arderilor hidraților de carbon, a grăsimilor şi parțial din proteine<br />
ca urmare a oxidărilor care au loc în țesuturi şi în ficat. Nevoile energetice sunt în funcție de<br />
specie, talie, precum şi serviciul zilnic.<br />
Administrările unor substanțe nutritive prin perfuzii priveşte restabilirea cât mai rapidă a<br />
pacienților, ca aceştia să poată consuma furaje, în mod obişnuit. De obicei, aceste tratamente<br />
durează 1-3 zile, foarte rar, o săptămână.<br />
Exemple de perfuzii cu substanțe energetice şi reconstituante<br />
Manitol. Soluțiile oficinale sunt 5%, 10%, 20%.<br />
Manitolul se dizolvă la cald în 800ml. Soluția 50 ‰ este izotonică - “Soluția Fleig”<br />
Sorbitol - soluție oficinală 50g, 100g sau 400g la 1000ml.<br />
Glucoză - soluție perfuzabilă 5%<br />
Fructoză - 5,4g%, 10g%, 40g%; produsul industrial - fiole a 100ml sol. 20‰.<br />
Alcool şi fructoză<br />
Compoziția I II III IV<br />
Alcool 96° 40 40 55 55<br />
Fructoză 40 100 40 100<br />
Apă ad 1000 1000 1000 1000<br />
Alcool şi glucoză<br />
Compoziția I II III IV<br />
Alcool 50 100 50 100<br />
Glucoză 50 100 50 100<br />
Apă ad 1000 1000 1000 1000<br />
O soluție rehidratantă energetică – reconstituantă hipertonică, frecvent folosită în uzul<br />
veterinar, este D. Hydrat (Cadril) (fig. 7.22.). Acționează prin aport imediat de glucide şi<br />
restaurarea echilibrului elec-trolitic extracelular; cofeina este tonic general şi stimulant SNC.<br />
Fig. 7.22. D.Hydrat (Cadril)<br />
Conține: clorură de sodiu, bicarbonat de sodiu, zaharoză, glucoză şi cofeină.<br />
Perfuzii cu lipide<br />
Pentru a se compensa carența în lipide sau pentru a furniza organismului o sursă<br />
majoră de energie (lipidele au valoare energetică dublă față de glucide şi protide, respectiv<br />
9,3 cal față de 4,1-4,2 cal).<br />
De reținut că lipidele nu sunt eliminate ca atare prin rinichi, evitânduse astfel "depleția<br />
calorică”, comparativ cu soluțiile de glucide.<br />
36 1 calorie (cal.) este cantitatea de energie necesară pt. a ridica temperatura unui gram de apă cu 1° între 14,5 şi 15,5°; 1.000<br />
de calorii = 1 kilocalorie (Kcal.).<br />
257
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
De asemenea, emulsiile de lipide sunt lipsite practic de efecte osmotice, nu sunt iritante<br />
pentru endoteliul venos (aşa cum sunt soluțiile hipertonice).<br />
În mod uzual, realizarea preparatelor perfuzabile din grăsimi pt. administrarea venoasă<br />
ridică numeroase probleme de tehnică farmaceutică, pt. a obține dispersii de mare finețe şi<br />
stabilitate.<br />
Dispersiile insuficient de fin divizate pot duce la embolii, fiind greu metabolizate.<br />
Dimesiunile particulelor uleioase trebuie să fie de până la 0,5µm (dimensiuni apropiate<br />
de cele ale particulelor care apar în sânge, după consumul de lipide).<br />
Lipidele injectate sunt constituite din trigliceride, fosfolipide, colesterol, proteine, plasma<br />
având rolul de a hidroliza trigliceridele când acestea sunt cuplate la proteine.<br />
Această lipoproteinolipază (denumită şi "clearing factor") este strâns legată de prezența<br />
heparinei în sânge şi eliberează lipază tisulară.<br />
Din această cauză, o mare proporție din lipide este fixată în plămân (organ bogat în<br />
heparină). Lipidele utilizate sunt în mod uzual:<br />
- uleiul din semințe de bumbac,<br />
- uleiul de soia,<br />
- susan,<br />
- măsline (emulsii de tipul U/A).<br />
Emulgatorii folosiți trebuie să fie aleşi astfel încât să fie metabolizați în organism.<br />
Aceştia sunt de două categorii:<br />
- naturali: lecitine purificate şi hidrogenate parțial din soia sau in) şi<br />
- sintetici: monooleat de poliglicerol; polisorbați; derivați de polipropilen-polietilenglicolipluronici;<br />
rezine polietilenice de p-octilfenol-formaldehidă-tritoni).<br />
Emulsiile perfuzabile trebuie să fie stabile, atât la conservare (să nu separe sau să<br />
râncezească), cât şi la contactul cu alte componente adăugate în timpul administrării (la<br />
adăugarea de cantități egale de alcool etilic combinat sau de soluție molară de clorură de<br />
sodiu, emulsia trebuie să rămână intactă). Pentru conservarea soluțiilor se poate utiliza<br />
tocoferol.<br />
Emulsiile sunt condiționate în flacoane cu pereți siliconați, în atmosferă de azot, sau, în<br />
cazul în care sunt concentrate, în fiole de 25 ml, care se vor dilua în momentul administrărilor.<br />
Vâscozitatea lichidelor perfuzabile trebuie să fie de 1,5-2 cP.<br />
Emulsiile de lichide perfuzabile nu trebuie să producă modificări ale compoziției sângelui<br />
şi să nu aglutineze eritrocitele.<br />
Exemple de perfuzii cu lipide:<br />
Lipofundin 10% (Braun)<br />
se administrează în perfuzii lente şi are formula:<br />
Ulei de semințe de bumbac 100,0<br />
Sorbitol 50,0<br />
Fosfați din soia 7,5<br />
Dl - α - tocoferol 0,585<br />
Apă distilată ad 1000,0<br />
Tabelul 7.13.<br />
Exemple de perfuzii cu emulsii de uleiuri vegetale<br />
Denumirea I II II IV<br />
Ulei de soia 100 g - - -<br />
Ulei de bumbac - 150 g - 100 - 150 g<br />
Ulei de susan - - 200 g -<br />
Lecitină de ou 12 g - - -<br />
Lecitină de soia hidrogenată - 12 g 2 g 15 g<br />
Pluronic F 68 - 3 g - -<br />
Sorbitol - - - 50 g<br />
Glicerol 25 g - - -<br />
Glucoză - 40 g 80 g -<br />
D.L. metionină - - 4 g -<br />
Apă până la 1000 ml 1000 ml 1000 ml 1000 ml<br />
Calorii / 1000 ml 1100 1600 - 1240 - 1650<br />
258
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Perfuziile cu aminoacizi<br />
Medicația este constituită din amestecuri cu aminoacizi sub forma hidrolizatelor<br />
proteice 37 sau a asociațiilor de aminoacizi în stare pură.<br />
Dezavantajul preparatelor hidrolizate este compoziția neuniformă şi conținutul variabil de<br />
aminoacizi. Preparatele nu pot fi formulate individual, în funcție de necesitățile în aminoacizi<br />
ale organismului. Acest lucru poate determina apariția unor fenomene secundare (vertij,<br />
cefalee).<br />
La preparatele cu aminoacizi se pot asocia: electroliți, alcool, glucoză, sorbitol, vitamine<br />
şi alte componente, absolut necesare alimentației parenterale, concentrațiile uzuale fiind<br />
cuprinse între 5-10%.<br />
Viteza de perfuzare este mică (500-600ml în 3-4 ore), doza zilnică utilă fiind de 0,5-<br />
5g/kg corp, în funcție de specia animalului.<br />
Perfuziile cu aminoacizi puri<br />
Au avantajul că sunt formulate exact, asigurând o medicație mult mai exactă. Aceste<br />
preparate conțin obligatoriu aminoacizii esențial:<br />
- izoleucina,<br />
- leucina,<br />
- lizina,<br />
- metionina,<br />
- fenilalanina,<br />
- treonina,<br />
- triptofanul şi<br />
- valina, care nu pot fi sintetizați în organism.<br />
Lipsa doar a unui singur aminoacid induce modificări metabolice în defavoarea balanței<br />
azotate. De obicei, soluțiile conțin L-amino-acizi (levogiri) care sunt în întregime activi, dar şi<br />
forme racemice (amestecuri echimoleculare de forme dextrogire şi levogire).<br />
Alături de aminoacizii esențiali, în soluțiile cu aminoacizi se mai adăugă şi aminoacizi<br />
neesențiali:<br />
- alanină,<br />
- prolină,<br />
- glicină,<br />
- colină,<br />
- histidină etc.<br />
Proporția de preparare este de 1:2 (aminoacizi esențiali/neesențiali).<br />
Medicația cu aminoacizi este indicată în stările carențiale grave: carență în albumine,<br />
arsuri grave, post-operator, contraindicația majoră fiind: afecțiunile hepatice şi renale grave.<br />
Flacoanele sau pungile cu aminoacizi se folosesc o singură dată, ex-tempore.<br />
Exemple de perfuzii cu aminoacizi:<br />
Amigen - soluție apoasă care conține: hidrolizat de cazeină 5%, dextroză 5g%,<br />
metionină, triptofan, bisulfit de sodiu.<br />
Aminofusin - soluție perfuzabilă care conține: aminoacizi cristalizați puri, sorbitol,<br />
vitamine şi electroliți.<br />
Perfuzii cu soluții coloidale înlocuitoare de plasmă (Plasma espander)<br />
Pierderea masivă de sânge poate fi compensată cu ajutorul transfuziilor (injectarea<br />
directă de sânge din vena unui donator sănătos în vena bolnavului).<br />
În medicina veterinară, acest demers este foarte dificil şi însoțit de numeroase<br />
inconveniente: tehnica laborioasă, probabilitatea mare a incompatibilităților de grup sanguin,<br />
durata limitată de conservare a sângelui (20-30 zile).<br />
37<br />
Hidrolizatele proteice se obțin fie prin scindarea nezimatică a albuminelor (care în prezența enzimelor pancreatice se<br />
transformă parțial - 40-60%, restul albuminelor şi a peptidelor cu greutate mare fiind separat) fie prin hidroliză acidă (care duce<br />
la pierderea triptofanului şi degradări esențiale ale argininei, histidinei şi triptofanului şi care sunt adăugați ulterior în preparat).<br />
materialele prime utilizate pentru obținerea hidrolizatelor sunt: cazeina, lactalbumina, fibrina şi proteina musculară.<br />
259
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Încercările de a înlocui sângele cu soluții de electroliți s-a lovit şi de inconvenientul<br />
eliminării lor foarte rapide.<br />
Soluțiile coloidale hidrofile au avantajul că realizează creşterea volumului plasmatic în<br />
mai mare măsură, decât cantitățile de lichid administrat, datorită atragerii plasmei capilare.<br />
Acest avantaj, la care se adaugă posibilitatea asocierii cu alți electroliți, fără pericolul<br />
incompatibilităților fizico-chimice şi de grup sanguin, a impus grupa coloizilor hidrofili<br />
înlocuitori de plasmă în terapeutica curentă.<br />
Condițiile esențiale care se impun acestor soluții sunt: să dea soluții coloidale cu efect<br />
osmotic comparabil cu al plasmei; să fie metabolizate în organism sau să aibă un ritm de<br />
eliminare convenabil (zile); să nu producă aglutinarea eritrocitelor şi să nu producă efecte<br />
antigenice.<br />
Exemple de perfuzii cu soluții înlocuitoare de plasmă<br />
Polivinilpirolidona (PVP) (cu greutate moleculară medie - 40.000) A fost prima substanță utilizată ca<br />
înlocuitor de plasmă. Vâscozitatea apropiată de cea a sângelui asigură menținerea lichidelor din patul vascular<br />
pentru o perioadă îndelungată. Polivinilpirolidona nu este metabolizată, eliminarea fiind foarte lentă.<br />
Soluțiile sunt utilizate izotonizate cu clorură de sodiu 5%.<br />
Dezavantajul major al PVP este faptul că poate conține fracțiuni cu greutate moleculară mai mare, acest<br />
lucru limitând repetarea administrărilor pentru perioadă îndelungată.<br />
Dextranul este un polizaharid, fiind cel mai utilizat înlocuitor de plasmă obținut pe calea biosintezei prin<br />
acțiunea enzimatică a microorganismelor (ex. Leuconostoc mesenteroides) cultivate pe medii cu zaharoză 38 .<br />
Se cunosc două tipuri de dextran macromolecular: cu greutatea moleculară 70.000 (Macrodex), respectiv<br />
40.000 (Rheamacrodex) realizate de firma Pharmacia.<br />
Produsul autohton corespunzător Macrodex-ului este Dextran 70, care conține 60g dextran (G.M.=70.000),<br />
9g clorură de sodiu (pentru izotonizare) şi apă distilată ad. 1.000, condiționat în flacoane de 500ml. Produsul nu<br />
este toxic şi, în general, nu dă reacții alergice.<br />
Utilizarea majoră este în hipovolemiile dramatice, şocuri şi după pierderi masive de lichide (consecutiv<br />
arsurilor). Se conservă ferit de îngheț şi lumină.<br />
Gelatina. Se utilizează cea cu greutate moleculară de 30.000, în concentrații de 4-6%.<br />
Dezavantajele majore ale gelatinei sunt: deprimarea sintezei proteice, antigenitatea, efectul<br />
pseudoalgutinant şi efect hemodinamic redus (24 ore). Tendința de a gelifica impune încălzirea la 40°C înainte de<br />
administrare.<br />
Produsul românesc este Marisang (soluție de gelatină modificată şi parțial hidrolizată).<br />
Alginatul de sodiu. Are greutate moleculară de aproximativ 15.000 şi este utilizat în concentrații de 0,3%.<br />
Izotonizarea este făcută cu glucoză 5g%, în apă caldă.<br />
Albumina serică. Se poate obține din serul, plasma sau sângele animalelor în concentrații de 5-20% şi este<br />
netoxică. Albumina serică este un substituent de plasmă care se administrează în perfuzii lente.<br />
Gamaglobulinele. Se pot prepara din ser sau plasmă animală şi se utilizează ca preparat imunitar.<br />
Conferă imunitate pasivă 4-6 săptămâni animalelor slăbite sau după boli infecțioase.<br />
Administrarea se face strict intramuscular.<br />
Lichide pentru dializă peritoneală şi hemodializă.<br />
Lichidele pentru dializă peritoneală sunt soluții de electroliți administrate în cantități mari (2-3 litri), la<br />
temperatura corpului, în cavitatea peritoneală 39 , după care acestea vor fi eliminate.<br />
Se pot elimina: apă, electroliți, uree, substanțe rezultate din metabolism, medicamente, dar şi unele<br />
substanțe toxice.<br />
Lichidele peritoneale trebuie să conțină toți electroliții sângelui şi să aibă aceeaşi tonicitate pentru ca<br />
peritoneul să fie permisiv schimburilor.<br />
Aceste schimburi vor avea loc până la echilibrul osmotic.<br />
Menținerea lichidelor în cavitatea peritoneală este de 30-60 minute, în 24 de ore putându-se<br />
administra până la 20-40litri în funcție de specie.<br />
Soluțiile pentru hemodializă. Sunt denumite şi "soluții pentru rinichi artificial" (hemodializor) şi sunt<br />
utilizate în cazurile de anurie (urmarea insuficienței renale), în intoxicații grave, în general, în cazurile unde este<br />
necesară epurarea sângelui.<br />
Hemodializorul este prevăzut cu o membrană semipermeabilă care permite dializă extra-corporală.<br />
Sângele este pus în contact cu soluții de polielectroliți cu conținut asemănător plasmei sanguine.<br />
Prin membrană, se vor petrece schimburi între substanțele din plasma sanguină şi soluția pentru rinichiul<br />
artificial. Cantitățile pentru dializă sunt de ordinul sutelor de litri în funcție de specie.<br />
38 În prima fază, zaharoza este scindată în glucoză şi fructoză, apoi fructoza va fi polimerizată, formând macromolecule cu lanț<br />
lung. Va rezulta dextran brut insolubil (cu greutatea moleculară = 1.000.000), care va fi supus hidrolizei, obținându-se diferite<br />
fracțiuni cu greutăți moleculare convenabile.<br />
39 Peritoneul se comportă ca o membrană semipermeabilă care în contact cu lichidele permite difuzarea acestora.<br />
260
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Perfuzie de dextran - Infusio dextrani<br />
Dextran (G.M. 40.000) 100,0<br />
Glucoză 50,0<br />
Clorură de sodiu 9,0<br />
Apă distilată ad 1000,0<br />
Perfuzie complexă cu dextran (tipizată)<br />
Dextran (G.M. 40.000) 40,0<br />
Sorbitol 20,0<br />
Rutină 0,3<br />
Acid ascorbic 0,3<br />
Na + (125 mEq/l) 2,87<br />
K + (5 mEq/l) 0,20<br />
Cl - (90 mEq/l) 3,19<br />
Acetat (40 mEg/l) 2,36<br />
Apă distilată ad 1000,0<br />
Marisang - produs românesc - soluție de gelatină modificată şi parțial hidrolizată cu<br />
greutate moleculară medie 30.000.<br />
Gelofusine - gelatină parțial hidrolizată 4%, clorură de sodiu 0,85% şi 0,5% clorură de<br />
calciu.<br />
Perfuziile medicamentoase<br />
În situațiile în care viteza de eliminare a medicamentelor este mare, concentrațiile<br />
terapeutice din sânge nu se pot realiza, fiind necesară perfuzia.<br />
De asemenea, medicamentele care nu sunt bine tolerate pe cale orală pot fi<br />
administrate pe cale perfuzabilă.<br />
Acest tip de administrare este specific medicinii umane, cel mai adesea această cale de<br />
administrare fiind aleasă în cazul terapiei antituberculoase cu amilazină şi PAS-sodic (paminosalicilat<br />
de sodiu).<br />
În medicina veterinară, această cale ar putea fi aleasă concomitent cu alte perfuzii prin<br />
introducerea lor în flacoane, fără a mai face injectări în plus (vitamine, hormoni).<br />
7.5.3. Soluțiile oftalmice (oculenta, oculostillae, collyrie oculoguttae 40 )<br />
Colirele sunt conform Farmacopeei Române "preparate farmaceutice lichide sterile<br />
apoase sau uleioase destinate tratamentului sau diagnosticării bolilor de ochi".<br />
Colirele se pot prepara sub formă de soluții, emulsii sau suspensii.<br />
Sub denumirea de colire sunt incluse şi băile oculare (apele pentru ochi) aplicate destul<br />
de rar în medicina veterinară.<br />
Sunt soluții care conțin concentrații mici de substanțe active şi sunt folosite pentru<br />
spălarea globului ocular şi a conjunctivei, având un efect calmant decongestionant sau<br />
astringent. În medicina veterinară au aplicare în tratamentul telaziozei (parazitoză a ochiului)<br />
(fig. 7.23.).<br />
Fig. 7.23. Loțiunea oculară sterilă Ocryl (T.V.M.)<br />
Conține: clorură de benzalconiu 7mg, albastru de metilen 0,1mg, esență de trandafir şi excipient la 100ml.<br />
Utilizat pentru curățirea fiziologică a ochilor şi a pupilei la câine, pisică şi cal.<br />
40<br />
Picăturile pentru ochi sunt preparate apoase sau uleioase (foarte rar, suspensii) destinate tratamentului afecțiunilor ochiului,<br />
pupilei, conjunctivei sau corneei, prin aplicări repetate. Colirele se pot clasifica după starea de agregare: gazoase, lichide, moi şi<br />
solide (cu aplicare exclusivă în medicina veterinară, acestea sunt pulberi extrafine suflate în ochi sau creioanele oftalmice).<br />
261
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Tratamentul afecțiunilor oculare implică cunoştințe despre globul ocular şi anexele sale:<br />
Globul ocular este segmentul periferic al analizorului vizual, fiind în legătură cu scoarța<br />
cerebrală prin fasciculul optic.<br />
Ochiul este format din trei membrane suprapuse:<br />
- tunica externă (formată din sclerotică şi cornee);<br />
- tunica mijlocie (corpul ciliar, coroidal şi irisul);<br />
- tunica internă sau retina (care conține retina propriu-zisă, ciliară şi iriantă).<br />
Tratamentele zonelor oculare în medicina veterinară se referă la:<br />
- tunica externă a globului ocular,<br />
- conjunctivă şi<br />
- aparatul lacrimal, care sunt cel mai adesea sediul infecțiilor sau suferă lezionări relativ<br />
frecvente.<br />
Conjunctiva acoperă partea anterioară a globului ocular şi partea internă a pleoapelor.<br />
Caracterul de membrană mucoasă este dată de glandele diferite conținute.<br />
Aparatul lacrimal este format din glanda lacrimală situată în unghiul extern al orbitei (pleoapa<br />
superioară) sub conjunctivă.<br />
Sclerotica, de obicei, albă, de natură conjunctivă, conține un pachet de vase şi nervi.<br />
În partea anterioară, sclerotica este întreruptă şi continuată de cornee, mai bombată, de natură<br />
epitelioconjunctivă, care abundă în terminații nervoase care ajung până în epiteliul exterior.<br />
Umoarea apoasă se află sub cornee şi ocupă cavitatea dintre cornee şi cristalin.<br />
Umoarea apoasă are indicele de refracție de 1,337.<br />
Umoarea sticloasă este situată între cristalin şi retină şi are indicele de refracție de 1,338.<br />
Tratamentele oculare sunt exclusiv tratamente locale, deoarece corneea nu beneficiază<br />
de vase sanguine, iar sclerotica este irigată foarte slab.<br />
În acest fel, concentrațiile principiilor active aduse ochiului de sânge, ca urmare a<br />
tratamentelor generale, sunt foarte mici pentru a asigura efecte terapeutice.<br />
De asemenea, nu trebuie omis nici faptul că fluxul lacrimal (care este mult amplificat în<br />
cazurile de inflamație şi iritare ale ochiului) va îndepărta rapid principiile active instilate în<br />
sacul conjunctival.<br />
În condiții normale, soluțiile oftalmice care staționează în sacul conjunctival 4-5 minute,<br />
durata această putând fi prelungită destul de mult prin mărirea vâscozității soluțiilor.<br />
Mai mult, se cunoaşte că 15-20% din substanța activă care pătrunde în cornee va difuza<br />
în sclerotică şi nu va ajunge în camera anterioară.<br />
Acest fapt impune mărirea concentrației substanței active, în aşa fel încât în puține<br />
picături să se afle cantitatea terapeutică optimă (evitându-se, pe cât posibil, sensibilitatea 41<br />
nervoasă a ochiului).<br />
Pătrunderea prin cornee a substanțelor active este strâns legată de starea de ionizare a<br />
acestora în soluții, de caracterul lor hidrofil sau lipofil şi, nu în ultimul rând, de mărimea<br />
moleculelor.<br />
Terapia locală prezintă avantajul unei acțiuni rapide şi directe cu concentrații mici de<br />
medicamente.<br />
Uzual, colirele sunt preparate multidoze, condițiile pentru ca să fie bine suportate de<br />
ochi fiind următoarele:<br />
- să fie limpezi,<br />
- să fie izotone,<br />
- să asigure stabilitatea fizico-chimică a principiilor activi şi a adjuvanților,<br />
- să aibă o bună toleranță fiziologică şi<br />
- să asigure sterilitatea şi conservabilitatea.<br />
Prepararea colirelor<br />
Condițiile cerute la prepararea colirelor sunt identice cu cele cerute şi pentru prepararea<br />
soluțiilor injectabile. Solventul uzual este apa distilată, proaspăt fiartă şi sterilă.<br />
În afară de apă, se mai poate folosi şi ulei de floarea soarelui neutralizat.<br />
Farmacopeea mai recomandă şi alte vehicule, cele mai uzuale fiind:<br />
41 Zonele de sensibilitate nervoasă cele mai importante sunt corneea şi sclerotica.<br />
262
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Soluția izotonică de acid boric (pH 5)<br />
Acid boric 1,9<br />
Sol. de borat fenilmercuric 2% 2,0<br />
Apă distilată ad. 100,0<br />
Acidul boric se dizolvă la fierbere în 90 ml apă, după răcire se adaugă soluția de borat fenilmercuric se<br />
completează la 100 g şi se filtrează.<br />
Soluție oftalmică<br />
Acid boric 1,22<br />
Clorură de sodiu 0,23<br />
Tetraborat de sodiu 0,13<br />
Borat fenil mercuric 0,2% 1,0<br />
Apă distilată ad 100,0<br />
Soluția are pH 6,8, este izotonică cu lichidul lacrimal şi se foloseşte atunci când substanța activă este<br />
prescrisă sub 1% şi este stabilă la acest pH.<br />
Soluțiile oftalmice apoase se prepară prin dizolvarea substanțelor în apa distilată<br />
proaspăt fiartă şi răcită, în soluții izotonice sau soluții tampon, după care se filtrează şi se<br />
sterilizează.<br />
Soluțiile oftalmice uleioase se prepară în condiții aseptice prin dizolvarea substanțelor<br />
medicamentoase în ulei de floarea soarelui neutralizat şi sterilizat.<br />
Substanțele medicamentoase folosite la prepararea suspensiilor trebuie să fie fin<br />
pulverizate pentru a obține particule de cel mult 50nm.<br />
Prepararea colirelor trebuie să respecte condiții riguroase:<br />
Condiții tehnice<br />
Colirele sunt expediate în flacoane picătoare sau flacoane obişnuite când sunt însoțite<br />
de un instilator. Flacoanele pot fi închise cu dopuri speciale care prin răsturnare permit<br />
obținerea de picături.<br />
Limpiditatea<br />
Este esențial ca soluțiile oftalmice să fie limpezi, atât după obținerea soluției, cât şi după<br />
sterilizare sau în timpul conservării.<br />
Claritatea soluțiilor este dată de calitatea substanțelor active, de solvenți şi chiar de<br />
calitatea ambalajelor din sticlă sau din material plastic.<br />
Alegerea celor mai potrivite soluții tampon, izotonizante sau conservante, vor evita<br />
incompatibilitățile. Filtrarea este foarte importantă în claritatea soluțiilor oftalmice, evitându-se<br />
eventualele iritații provocate de suspensiile mecanice.<br />
Ineficacitatea produselor oftalmice se poate datora, fie unui pH slab acid sau slab alcalin<br />
al soluției, fie unei diferențe de concentrație moleculară dintre lichidul lacrimal şi soluția<br />
oftalmică.<br />
Aceste deficiențe pot antrena iritația mucoasei oculare şi înlăturarea soluției oftalmice de<br />
către lichidul lacrimal, înainte de apariția efectului terapeutic sau acțiunii asupra germenilor<br />
prezenți pe mucoase. Majoritatea acestor deficiențe se datorează defecțiunilor de tehnică<br />
farmaceutică, legate în special de:<br />
• alegerea unui vehicul, excipient sau tehnică de lucru, care trebuie să asigure<br />
stabilitatea componentelor şi să evite incompatibilitățile;<br />
• ajustarea pH-ului, pentru a fi bine tolerate de către conjunctivă şi cornee;<br />
• realizarea unor divizări foarte fine, pentru o dispersare cât mai omogenă în bazele de<br />
excipient;<br />
• izotonizarea soluțiilor apoase;<br />
• asigurarea unei sterilizări corespunzătoare a preparatelor.<br />
Tonicitatea soluțiilor oftalmice<br />
Colirele sunt izotonice atunci când posedă aceeaşi presiune osmotică precum lichidul<br />
lacrimal.<br />
Presiunea osmotică a lichidului lacrimal este egală cu cea a clorurii de sodiu 0,9% (deci<br />
aceeaşi presiune osmotică cu a sângelui).<br />
263
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Soluțiile hipotone pot provoca senzația de usturime şi durere, datorită iritării membranei<br />
oculare. Aceeaşi senzație se poate realiza şi prin administrările de soluții hipertone, deoarece<br />
ochiul nu are posibilitatea de a egala presiunea osmotică a unei cantități mai mari de lichid 42<br />
Farmacopeea Română prevede ca, atunci când cantitatea de substanță activă este sub<br />
1%, soluția oftalmică să se obțină prin dizolvarea substanței active în soluțiile izotonice de<br />
acid boric sau în dizolvantul pentru soluții oftalmice.<br />
Atunci când cantitatea de substanță activă depăşeşte 1%, izotonizarea se va face la fel<br />
ca pentru "Injectiones". Izotonizările se fac cu clorură de sodiu. În cazul în care aceasta este<br />
contraindicată se poate folosi nitratul de sodiu, de potasiu, glucoza sau diferite soluții tampon<br />
(când se realizează în acelaşi timp pH optim).<br />
pH-ul soluțiilor oftalmice<br />
Pentru a fi uşor tolerate pe lângă izotonie se mai impune şi condiția de izohidrie.<br />
Lichidul lacrimal are pH-ul cuprins între 7,3 şi 7,8, în funcție de specia animalului. pH-ul<br />
ideal cerut este 7,4.<br />
Ochiul poate suporta destul de uşor soluțiile care au pH-ul cuprins între 6,5-7,4, de<br />
aceea pH-ul soluțiilor oftalmice se recomandă a fi condiționat între aceste limite.<br />
Este de reținut că nu se poate realiza un pH uniform pentru toate colirele, deoarece nu<br />
toate substanțele active sunt stabile la aceste pH-uri (colirele cu săruri de alcaloizi reclamă<br />
mediu acid). În aceste situații, este necesar să se asigure un echilibru satisfăcător stabilitate -<br />
acțiune fiziologică -tolerabilitate.<br />
Soluțiile tampon sunt dictate în funcție de substanțele active cu care se asociază: soluții<br />
de acid boric (pentru pH=5); soluții tampon de fosfați (pentru pH 5,7-7,6) (tab. 7.14.).<br />
Vâscozitatea soluțiilor oftalmice<br />
Vâscozitatea crescută a colirelor se poate realiza prin adăugarea de substanțe<br />
macromoleculare hidrofile într-un vehicul apos (gelatină soluție 3%, metilceluloză, mucilagii<br />
0,5-1,5%, polietileglicol, polivinilpirolidonă).<br />
Substanțele macromoleculare imprimă colirelor acțiune lubrifiantă, identică cu a<br />
mucusului conjunctival, şi măresc timpul de contact al substanțelor active cu corneea.<br />
Sterilizarea soluțiilor oftalmice<br />
Epiteliul corneean este o bună barieră fiziologică față de infecții, deci poate suporta<br />
soluții nesterile.<br />
Situația însă se schimbă în cazul lezionării corneei când soluții oftalmice nesterile pot<br />
provoca accidente grave.<br />
F.R. prevede ca soluțiile oftalmice care se aplică o singură dată să se sterilizeze, iar<br />
cele constituite din mai multe doze trebuie să conțină substanțe cu activitate bactericidă şi<br />
fungicidă în concentrațiile necesare pentru a asigura sterilitatea preparatelor pe toată durata<br />
tratamentului.<br />
Valori Ph recomandabile pentru asigurarea stabilității toleranței şi eficacității (F.R. IX, X)<br />
pH Soluții<br />
6,4-6,5 sulfat de atropină, bromhidrat de atropină, scopolamină, penicilină<br />
6,3 nitrat de argint, sulfat de zinc, etilhidrocupreină<br />
6,05 clorhidrat de: amilocaină, cocaină, efedrină, procaină, salicilat de ezerină, rezorcină<br />
5 săruri de adrenalină, dionină, pantocaină, prostigumină<br />
42<br />
S-a constat că, totuşi, corneea (deşi este țesutul cel mai sensibil la durere) nu necesită izotonie strictă.<br />
De asemenea, s-a constat că ochiul suportă, totuşi, mai bine soluțiile hipertonice, decât pe cele hipotonice.<br />
264<br />
Tabelul 7.14.<br />
Sterilizarea preparatelor se face:<br />
- la cald (cu aer cald în etuve, 2-3 ore la 160-140°C, vapori sub presiune, la autoclav 20<br />
- 30 minute la 120 -115°C; încălziri repetate în băi de apă în autoclave, lăsând deschis<br />
robinetul de evacuare al vaporilor);<br />
- prin filtrare, în cazul substanțelor active termolabile, toate operațiunile premergătoare<br />
realizându-se aseptic.
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Conservarea soluțiilor oftalmice<br />
Evitarea contaminării se face prin adăugarea conservanților în concentrații care să<br />
asigure distrugerea florei microbiene care poate contamina soluțiile la preparare sau în timpul<br />
utilizărilor.<br />
Cele mai utilizate substanțe conservante sunt:<br />
- clorura de benzalconiu: 1 : 10.000 - 1: 50.000;<br />
- mertiolatul de sodiu: 0,01-0,001%;<br />
- clorhexidina: 1 : 15.000-1:50.000, are avantajul că nefiind tensioactivă<br />
este inofensivă pentru ochi;<br />
- sărurile de mercur, care au dezavantajul că se acumulează în cazul aplicărilor multiple:<br />
- borat fenilmercuric: 1 : 50.000 - 1: 100.000 sol. apoasă 0,2%;<br />
- acetat fenilmercuric 1 : 600 sol. aposă;<br />
- nitrat fenilmercuric 1 : 1.500, sol. apoasă;<br />
- nipaginul şi nipasolul, 1 : 2.000<br />
- alcoolul feniletilic (0,9%) în apă;<br />
Termenul de valabilitate<br />
Soluțiile oftalmice oficinale se păstrează în farmacie timp de 2 luni.<br />
Se recomandă ca termene de valabilitate:<br />
• 12 zile, pentru soluțiile oftalmice de cloramfenicol,<br />
• 30 de zile, pentru solventul soluțiilor oftalmice,<br />
• 24 de ore, pentru băile oculare (de la deschiderea recipienților) până la 3 zile.<br />
• 5 ani, pentru produsele tipizate.<br />
În cursul preparărilor de soluții oftalmice, pentru uzul veterinar, pot să apară<br />
incompatibilitățile (7.15.). Cei mai uzuali sunt: azotații, proteinații şi vitelinații.<br />
Colirele cu complecşi coloidali se prepară aseptic, deoarece nu se pot steriliza (căldura<br />
precipitând suportul coloidal 43 ).<br />
De asemenea, colirele cu complecşi coloidali nu se pot izotoniza cu clorură de sodiu,<br />
datorită clorurii de argint insolubile.<br />
Pe de altă parte clorura de sodiu ca electrolit modifică structura coloidală a complecşilor.<br />
Totuşi, există posibilitatea izotonizării cu azotat de sodiu (care nu coagulează coloidul).<br />
Tabelul 7.15.<br />
Incompatibilitățile soluțiilor oftalmice cel mai frecvent întâlnite şi care trebuie evitate<br />
(Sinteză Cristina)<br />
Substanța Incompatibil cu<br />
nitrat de argint<br />
halogenii, fosfații, borax (din principii active, izotonizare, stabilizanți, soluții<br />
tampon), lumină (reduceri)<br />
argirol, protargol, colargol electroliți (floculare)<br />
albastru de metilen electroliți (floculare)<br />
sulfamide (săruri) pH sub 8,2 (precipitare)<br />
mercurocrom substanțe cu reacție acidă, cu excepția acidului boric (precipitare)<br />
ezerină şi săruri oxidanți formarea oxiezerinei, ce se-nlătură prin adăugarea sulfitului de sodiu 1%<br />
hiposulfiți substanțe acide (precipită sulful)<br />
penicilină glicerină, glicol, reacție acidă sau alcalină (se tamponează la pH 6,3 - 6,8); căldură<br />
Compuşii de argint<br />
Colirul cu azotat de argint 1%<br />
Azotatul de argint şi azotatul de sodiu se dizolvă în 90 g apă distilată, se completează la 100 g şi se<br />
filtrează. pH-ul optim, care asigură stabilitatea colirului, este 6,3. Se eliberează în flacoane colorate, se prepară extempore.<br />
Colirul cu protargol<br />
Soluția se prepară 5%. Apa distilată fiartă şi răcită se pune în contact cu protargolul (se prepară fără a<br />
amesteca), se lasă 30 de minute, apoi soluția se transfuzează într-o sticlă brună, neutră, sterilă.<br />
Pentru izotonizare se poate utiliza glucoza 4,4% sau azotatul de sodiu 1,38%.<br />
Soluțiile de protargol nu se filtrează deoarece coloidul este reținut prin porii filtrului, prin capilaritate şi<br />
adsorbție. Se va menține la întuneric soluția fiind fotosensibilă.<br />
Se întrebuințează în tratamentul conjunctivitelor, oftalmii purulente, blefarite.<br />
43<br />
Complecşii coloidali de argint nu se pot înlocui între ei, deoarece conținutul de argint (metalic) variază (argint proteic 8%,<br />
argint coloidal 70%, argint nucleinic 10%, vitelinat 20%).<br />
265
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Colirul cu argirol (vitelinat de argint)<br />
Soluția oftalmică de argirol se prepară 5%. Vitelinatul de argint se presară deasupra apei şi se lasă în<br />
repaus 30 de minute. Soluția se poate filtra prin vată şi tifon, obținându-se o soluție neutră sau uşor alcalină (pH<br />
optim 6,8). Nu se impune adăugarea de substanțe tampon, dar se pot adăuga substanțe conservante (nipagin,<br />
nipasol) în asociere cu substanțe antiseptice (clorcrezol).<br />
Argirolul are proprietăți şi utilizări asemănătoare cu protargolul, însă este mai puțin iritant pentru țesut.<br />
Colir cu colargol (argint coloidal)<br />
Soluțiile se utilizează în oftalmologie în con-centrații de 1-5%.<br />
Soluția oftalmică de colargol se prepară aseptic.<br />
Peste colargolul cântărit se adaugă apă fiartă şi răcită şi se lasă 30 de minute în repaus.<br />
Se filtrează prin vată. Se utilizează la fel ca soluțiile anterioare.<br />
Compuşii de zinc<br />
Colirul cu sulfatul de zinc<br />
Soluția oftalmică (F.R. X) se prepară din: sulfat de zinc 0,25, acetat de sodiu 0,50; clorură de sodiu 0,70,<br />
soluție de borat fenilmercuric 1ml, apă până la 100ml.<br />
Se dizolvă substanțele solide 44 , în 90 ml apă proaspăt fiartă şi răcită se adaugă sol. de borat fenilmercuric,<br />
se completează, se lasă în repaus 60 min. după care se filtrează.<br />
Soluțiile de sulfat de zinc 0,25-0,50% depun precipitat la scurt timp după preparare (7-8 zile), precipitatul<br />
fiind format din microorganismele care se dezvoltă în colirul cu sulfat de zinc.<br />
Din această cauză soluțiile de sulfat de zinc se prepară ex-tempore în cantități mici.<br />
Soluțiile obținute au gust sărat, metalic, slab astringent, şi sunt inodore.<br />
Se foloseşte ca astringent şi medicament de elecție în afecțiunile cauzate de Diplococcus conjunctivitis.<br />
Alți compuşi<br />
Colirul cu rezorcinol<br />
Farmacopeea Română recomandă asocierea: rezorcinol 1,0; acid boric 1,3; soluție de borat fenilmercuric<br />
0,5ml, apă până la 100.<br />
Acidul boric se dizolvă în 80 g apă la fierbere, după răcire se adaugă rezorcinolul şi soluția de borat<br />
fenilmercuric; se completează şi se filtrează.<br />
Va rezulta o soluție limpede incoloră 45 , cu pH de 5,3-5,7.<br />
Rezorcinolul este foarte solubil în apă, cu reacție foarte slabă acidă.<br />
Soluțiile sunt fotosensibile, de aceea se eliberează în flacoane colorate. În prezența acidului boric (pH 5,0)<br />
se obține o soluție izotonică. Se poate utiliza ca antiseptic.<br />
Colire cu sulfamide<br />
Sulfamidele, agenți antibacterieni cu activitate împotriva bacteriilor Gram pozitive (Streptococcus spp.;<br />
Pneumococcus spp.; Staphylococcus spp. etc.) şi Gram negative (Gonococcus spp.; Meningococcus spp. etc).<br />
Cel mai des folosite sulfamide în practica oftalmologică curentă sunt: sulfacetamida, sulfatiazolul,<br />
sulfamerazina, sulfadiazina, sub forma sărurilor sodice (forme solubile), dar care au dezavantajul că imprimă un pH<br />
alcalin. La prepararea lor, pH-ul favorabil stabilității se menține folosind soluții tampon.<br />
Asocierea cu ureea măreşte puterea bactericidă a sulfamidelor hidrosolubile şi are în plus şi acțiune<br />
antioxidantă şi de amplificare a penetrării sulfacetamidei sodice prin cornee.<br />
Soluția este limpede, alb-gălbuie, cu pH 7-8, puternic hipertonă, dar neiritantă.<br />
Se utilizează ca soluții bacteriostatice față de germenii sensibili (agenți ai infecțiilor conjunctivale de diferite<br />
etiologii). Soluțiile sunt sensibile la lumină, de aceea se păstrează ferite de lumină, în sticle colorate, bine închise,<br />
la loc răcoros.<br />
Colire săruri de alcaloizi<br />
La prepararea soluțiilor oftalmice cu alca-loizi, se utilizează sărurile hidrosolubile.<br />
Sărurile de alcaloizi au stabilitate maximă la pH acid, pH la care soluțiile sunt iritante şi au acțiune fiziologică<br />
redusă. Din această cauză, prepararea soluțiilor oftalmice cu săruri de alcaloizi reclamă ajustarea până la valori ale<br />
pH-ului care să asigure echilibrul între tolerabilitate - acțiune fiziologică - stabilitate.<br />
De aceea se apelează la diferite sisteme tampon care să aducă pH-ul la 6,5-7 pentru asigurarea stabilității<br />
chimice, acțiunii optime şi toleranței locale crescute.<br />
Dintre sărurile de alcaloizi mai importante pentru medicina veterinară, amintim: soluția oftalmică de atropină<br />
1%; ezerină (fizostigmină) 0,2% şi pilocarpină 2%.<br />
44 Sulfatul de zinc este efervescent, cristalizează cu 7 molecule de apă.<br />
De aceea se recomandă ca sulfatul de zinc să fie menținut 4 ore la 170°C.<br />
Sulfatul de zinc în soluție apoasă disociază.<br />
La pH 5,5 soluția este foarte iritantă pentru conjunctivă, de aceea este necesară tamponarea cu acetat de sodiu, care în<br />
prezența sulfatului de zinc formează un acetat de zinc uşor solubil, care are pH 6.3-6,5.<br />
Efectele iritante ale colirului se pot datora şi diferenței de presiune osmotică (ceea ce reclamă izotonizarea cu clorură de sodiu).<br />
45 Se poate accepta o colorație slabă care nu trebuie să fie mai intensă decât un etalon preparat din 0,1 ml KO + 0,15 ml Fe şi<br />
apă la 5 ml<br />
266
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Colire cu antibiotice<br />
Cele mai utilizate antibiotice în soluțiile oftalmice veterinare sunt: etc.<br />
Alegerea antibioticului celui mai cloramfenicolul, bacitracina, tetraciclinele, streptomicina şi neomicina.<br />
Alegerea antibioticului se face în funcție de natura infecției oculare, sensibilitatea la antibiotic sau de<br />
rezistența microorganismelor la antibiotice.<br />
Prepararea colirelor<br />
Impune respectarea condițiilor de igienă a vaselor, aparaturii, folosirea excipienților<br />
adecvați, adausul de soluții tampon şi conservanți.<br />
Fiecare soluție de antibiotic prezintă caractere diferite, legate de stabilitate, solubilitate,<br />
activitatea optimă la un anumit pH, termolabilitatea şi reactivitatea față de enzime sau<br />
substanțele chimice. În categoria soluțiilor oftalmice, mai amintim:<br />
- apele oftalmice,<br />
- soluțiile oftalmice vâscoase,<br />
- suspensiile oftalmice şi<br />
- colirele uleioase.<br />
Apele oftalmice<br />
Sunt soluții diluate pentru spălarea ochilor, care se administrează călduțe cu ajutorul<br />
unui pahar special sau prin aspersare uşoară (în medicina veterinară).<br />
Apele oftalmice, în medicina veterinară, sunt preparate având la bază bicarbonat de<br />
sodiu, borax, acid boric, acetat de amoniu, apă de Foenicul, soluții antiparazitare sau<br />
antimicotice.<br />
Soluțiile pentru spălături oculare nu trebuie să conțină particule în suspensie şi se<br />
prepară aseptic.<br />
La preparare, se va avea în vedere importanța pH-ului şi faptul ca soluțiile trebuie să fie<br />
izotone, deoarece în contact prelungit cu mucoasa oculară nu pot fi influențate de sistemul<br />
tampon lacrimal.<br />
Se recomandă ca aceste soluții să conțină un conservant (dacă substanța activă nu are<br />
calități bactericide).<br />
Soluțiile oftalmice vâscoase<br />
Sunt utilizate doar pentru medicina umană, ca soluții vâscoase pentru lentilele de<br />
contact (gonioscopie) sau ca lacrimi artificiale (oculoguttae viscosa) destinate pentru a înlocui<br />
lichidul lacrimal în cazurile când secreția lacrimală este insuficientă.<br />
Suspensiile oftalmice<br />
Acestea se folosesc în medicația oftalmologică, sub formă de picături, după o prealabilă<br />
agitare a flaconului.<br />
Substanțele active trebuie aduse la un grad de finețe avansat, dimensiunea fiind<br />
esențială pentru stabilitatea şi calitățile fiziologice ale produselor.<br />
Pentru stabilizare, se utilizează cel mai adesea agenți de dispersare din categoria<br />
compuşilor macromoleculari hidrofili.<br />
Eliberarea suspensiilor se face cu eticheta: "A se agita înainte de folosire".<br />
Suspensia oftalmică cea mai utilizată în medicina veterinară este:<br />
Suspensia oftalmică de hidrocortizon acetat:<br />
Hidrocortizon acetat 1,0<br />
Carboximetil celuloză sodică 0,5<br />
Polivinilpirolidonă 1,0<br />
Citrat trisodic 0,1<br />
Borat fenilmercuric 2‰ 1ml<br />
Apă până la 100ml<br />
Se va dizolva citratul de sodiu în apă; se filtrează şi se divide.<br />
În prima parte se va dispersa carboximetil celuloza sodică, iar în cea de a doua se va dizolva<br />
polivinilpirolidona. Soluțiile se vor reuni.<br />
Hidrocortizonul se va tritura cu o porțiune din vehicul, suspensia obținută diluându-se cu restul de solvent.<br />
În final, se va adăuga soluția de borat fenilmercuric. Suspensia se va omogeniza uşor.<br />
267
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
268<br />
Tabelul 7.16.<br />
Cantitățile necesare de sare alcaloid pt. colire uleioase care să conțină 1% alcaloid bază (F.R. IX, X)<br />
Sare alcaloid Cantitatea (g)<br />
Atropină sulfurică 1,20<br />
Cocaină clorhidrică 1,12<br />
Eterină salicilică 1,50<br />
Morfină clorhidrică 1,32<br />
Pilocarpina clorhidrică 1,18<br />
Pilocarpina nitrică 1,32<br />
Se eliberează în flacoane de sticlă colorate, bine închise şi etichetate. Se prepară extempore.<br />
Colirele uleioase<br />
De obicei, sub formă de colire uleioase se prescriu alcaloizi şi se prepară prin dizolvarea<br />
alcaloidului bază în ulei.<br />
În cazul în care alcaloidul bază nu se găseşte în farmacie gata preparat, acesta se<br />
poate obține prin extracție în eter, printr-o soluție apoasă a sării alcaloidului, alcalinizată cu<br />
soluții de hidroxid de sodiu.<br />
7.5.4. Aerosolii medicamentoşi (Nebulogena, Nebulae, Inhalosum)<br />
Aerosolii sunt particule foarte fine, solide sau lichide, destinate aplicării pe căile<br />
respiratorii, piele sau mucoase, sub formă de picături fine, dispersate cu ajutorul unor<br />
dispozitive speciale.<br />
Importanța aerosolilor medicamentoşi a fost sesizată încă din primul deceniu al secolului<br />
nostru, importanța acestei forme medicamentoase fiind reflectată prin oficializarea în aproape<br />
toate farmacopeele importante. upă domeniile de utilizare, aerosolii farmaceutici pot fi<br />
clasificați în:<br />
• aerosoli pentru căile respiratorii,<br />
• aerosoli utilizați în dermatologie,<br />
• aerosoli anestezici etc.<br />
Dependent de numărul fazelor componente se cunosc:<br />
• aerosoli<br />
• bifazici<br />
• trifazici.<br />
După modul de preparare se clasifică în:<br />
• aerosoli de dispersie sau<br />
• de condensare.<br />
În condiții naturale (fumul, norii, ceața), ca şi în mod artificial, aerosolii iau naştere prin<br />
dispersare sau condensare.<br />
Gradul de dispersie al majorității aerosolilor este sub cel al sistemelor coloidale (D=10 3 -<br />
10 5 x cm -1 ). Mărimea particulelor dispersate ale aerosolilor medicamentoşi este de la 0,01-<br />
1µm, până la câteva zeci de micrometri.<br />
7.5.4.1. Aerosolii pentru căile respiratorii<br />
Aerosolii destinați căilor respiratorii sunt denumiți şi aerosoli de inhalație.<br />
Se consideră că introducerea de medicamente sub formă de particule cu diametrul între<br />
2 şi 20µm, poate asigura efecte terapeutice optime.<br />
Administrarea de medicamente sub formă de aerosoli poate duce la un efect asupra<br />
mucoaselor, musculaturii sau florei bacteriene din căile respiratorii (efect local).<br />
Aerosolii pot fi folosiți şi pentru a obține efecte sistemice (substanțele active pătrund din<br />
circulația sanguină pulmonară, în cordul drept şi apoi în sistemul arterial, răspunsul terapeutic<br />
fiind rapid).
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Avantajele administrărilor de aerosoli:<br />
• aerosolii destinați căii interne asigură o administrare mai comodă comparativ cu căile<br />
parenterale;<br />
• substanțele active evită bariera digestivă şi pe cea hepatică;<br />
• rata absorbției aerosolilor de către tractul respirator este mai mare, comparativ cu cea<br />
obținută pe cale parenterală (i.v.).<br />
• suprafața pulmonară mare care vine în contact cu substanțele active, grosimea foarte<br />
mică a pereților alveolelor pulmonare (0,005-0,007µm) permit o penetrare foarte uşoară;<br />
• administrările pe cale aeroforă a aerosolilor permite doze mai reduse de substanță<br />
activă, comparativ cu alte căi de administrare;<br />
• prin asigurarea unui anumit grad de dispersie al substanțelor active se poate dirija<br />
acțiunea la diferite “etaje” ale căilor respiratorii;<br />
• administrările de aerosoli se fac fără contact, fără risc de contaminare, sunt rapide,<br />
deci, practice.<br />
Dezavantajele aerosoloterapiei<br />
• necesitatea utilizării unei aparaturi relativ costisitoare, manipularea ei efectuându-se<br />
sub control calificat;<br />
• cerința unei dozări corecte, adesea dificilă (care poate antrena iritarea mucoasei<br />
respiratorii).<br />
Penetrarea şi resorbția aerosolilor în căile respiratorii<br />
Gradul de penetrare al particulelor de aerosoli este legat de mărimea particulelor şi<br />
forțele care acționează asupra lor.<br />
Energia cinetică descreşte pe măsură ce particulele pătrund în căile respiratorii<br />
ramificate spre alveole (unde devine nulă).<br />
Pe traiectul lor, sedimentarea particulelor este în funcție de gravitație şi mişcarea<br />
browniană. Particulele peste 0,6µm sunt sedimentate (datorită gravitației), în timp ce<br />
particulele sub 0,6µm se depun datorită mişcării browniene.<br />
La dimensiuni sub 0,1 µm, particulele se comportă asemănător cu particulele gazoase,<br />
penetrarea fiind asigurată de legile difuziunii.<br />
Studiile au precizat rata penetrării particulelor în tractul aerofor, în funcție de mărimea<br />
particulelor (tab. 7.17).<br />
Retenția unui aerosol depinde de tipul de contact al aerosolului cu suprafața mucoasei.<br />
În cazul respirației rapide, superficiale, retenția aerosolilor este foarte scăzută, în timp ce<br />
respirația profundă, lentă asigură o rată de reținere înaltă a aerosolilor, starea de apnee<br />
mărind eficacitatea retenției.<br />
Tabelul 7.17.<br />
Nivelul penetrării particulelor funcție de mărime<br />
Mărime particula Nivel de penetrare<br />
3µm alveole pulmonare<br />
0,8-2µm expirate din nou<br />
Aerosolii de uz intern utilizați în medicina veterinară sunt din categoria: substanțelor<br />
antiinflamatorii, antihistaminicelor, expectorantelor, antibioticelor, anestezicelor locale,<br />
vitaminelor, hormonilor şi asigură tratarea complicațiilor locale pulmonare (bronşite acute şi<br />
cronice, pneumonii, traheite, abces pulmonar etc.) şi au activitate sistemică.<br />
Alte tipuri de aerosoli<br />
Aceştia sunt utilizați: în scopuri igienice şi în îmbolnăvirile pielii, folosiți prin aplicarea<br />
directă a substanțelor active pe piele sau mucoasele unor orificii naturale, ca mucoasa nazală,<br />
vaginală, rectală, auriculară etc.<br />
269
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
• în terapia afecțiunilor gâtului şi faringelui, se utilizează, în general: dezinfectante<br />
uşoare, vasoconstrictoare, antibiotice.<br />
• în terapia afecțiunilor mucoaselor vaginale şi rectale: anestezice, antipruriginoase,<br />
antimicrobiene, antimicotice, antiseptice.<br />
• în terapia afecțiunilor pielii: sicative, antiseptice, dezodorizante, antifungice,<br />
antiparazitare, anestezice (arsuri), antimicrobiene<br />
Condiționarea aerosolilor<br />
Aerosolii sunt condiționați în ambalaje ermetice, din care conținutul poate fi expulzat cu<br />
ajutorul unor gaze propulsoare. Recipienții trebuie să fie rezistenți la o anumită presiune<br />
internă bine definită.<br />
Se cunosc recipienți metalici (fier, oțel, aluminiu), vopsiți la interior, siliconați sau<br />
acoperiți cu un strat de oțel inoxidabil, recipienți de sticlă acoperiți sau nu, cu material plastic<br />
(clorură de polivinil), recipienți din material plastic (fig. 7.24.).<br />
Fig. 7.24. Diferite tipuri de condiționare pt. aerosoli<br />
(recipienți din metal, plastic, sticlă, valve cu jet continuu sau dozatoare simple).<br />
Valva este elementul care asigură obturarea etanşă a recipientului, permițând<br />
distribuirea conținutului prin apăsare.<br />
De fapt, este o supapă mobilă verticală, care, prin apăsare, produce deschiderea.<br />
Reluarea poziției se face sub presiunea unui arc, la încetarea presiunii exercitate asupra<br />
valvei. Valvele, în funcție de rolul lor, se pot clasifica în:<br />
• valve dozatoare - care eliberează cantități determinate de conținut, indiferent de<br />
durata presiunii şi care sunt dotate cu o cameră dozatoare;<br />
• valve cu debit continuu - care asigură emisiunea atât timp cât durează presiunea pe<br />
capul de apăsare. Emisiile pot fi sub formă de:<br />
• jet (pentru suprafețe mici),<br />
• pensulă (pentru zonele cutanate),<br />
• de ceață (pentru căile respiratorii),<br />
• de emulsie (la creme şi spumele aerosolizate).<br />
Propulsorii (vehiculant; mediul de dispersiune)<br />
Sunt reprezentați de un amestec de gaze comprimate sau lichefiate, care exercită o<br />
presiune asupra conținutului din recipienți mai mare decât cea atmosferică şi se comportă ca<br />
un piston asupra suprafeței conținutului din reci-pient.<br />
Gazele comprimate, care sunt utilizate ca propulsori, pot fi parțial solubile sau<br />
insolubile în soluția dispersată.<br />
270
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Protoxidul de azot şi bioxidul de carbon se pot considera parțial solubile în faza lichidă<br />
(produs), dar, de obicei, se utilizează gaze (cum ar fi azotul sau argonul).<br />
În farmaceutică, se utilizează, cu precădere, azotul purificat, care este perfect tolerat,<br />
inert din punct de vedere chimic.<br />
În cazul folosirii de gaze lichefiate, presiunea din recipient va fi determinată de<br />
presiunea de vapori a propulsorului şi nu de cantitatea acestuia.<br />
Din această cauză, presiunea va rămâne constantă. La deschiderea valvei, se va<br />
elibera o anumită cantitate de amestec propulsor - medicament, dar presiunea internă va<br />
rămâne aceeaşi. La ieşirea din recipient, se va produce volatilizarea bruscă a propulsorului<br />
care va duce la mărirea volumului (până la 200 de ori).<br />
Deşi prezintă risc ecologic, totuşi în medicina veterinară încă mai sunt actuale într-o<br />
măsură redusă gazele lichefiate din familia hidrocarburilor alifatice simple sau halogenate, cu<br />
punct de fierbere relativ apropiat de temperatura ambiantă şi care se pot lichefia convenabil,<br />
fie prin presiune, fie prin răcire.<br />
Derivații clorofluorați ai metanului şi ai etanului (freonii) cei mai întâlniți sunt:<br />
• diclordifluormetanul (CCl2F2) (Freon Propulsor 12), cu punctul de fierbere la -29,8°C,<br />
cel mai utilizat, netoxic;<br />
• triclorfluormetanul (CCl3F) (Propulsor 11) are punct de fierbere mai ridicat, de aceea<br />
are utilizări limitate;<br />
• diclordifluormetanul (CCl3F2-CCl2) (Freon 114);<br />
• clortrifluormetanul (CF3);<br />
• tetrafluormetanul (CF4) etc.<br />
Aceste substanțe poartă denumiri brevetate, ca: freoni; frigeni; arctoni; eskimoni etc.;<br />
sunt stabili chimic, neimflamabili, la presiune lichefiază când sunt sub formă de gaze sau sub<br />
formă lichidă. Au calitatea de a dizolva unele lichide polare.<br />
Aparatura pentru producerea aerosolilor<br />
Aerosolii se produc ex-tempore, cu ajutorul a două tipuri de dispozitive:<br />
a) generatoare de aerosoli în care se introduc substanțele de aerosolizat;<br />
b) generatoare de aerosoli care servesc şi pt. conservarea substanței active de<br />
dispersat<br />
Se cunosc numeroase încercări de a genera aerosoli. Un dispozitiv simplu este<br />
dispozitivul "Pandula” (fig. 7.25.).<br />
Fig. 7.25. Generator de aerosoli Pandula.<br />
a-generator de vapori de apă; b-sursă de căldură; c-tub efilat care conduce vaporii;<br />
d-tub dispus în soluția medicamentoasă; e-tub de direcționare a aerosolilor.<br />
Dispozitivele generatoare de aerosoli<br />
Principalele tipuri de dispozitive generatoare de aerosoli sunt sistemele cu<br />
- două faze şi cu<br />
- trei faze.<br />
Sistemele cu două faze<br />
Sunt sisteme constituite dintr-o fază gazoasă şi una lichidă (fig. 7.26.).<br />
Aerosolii cu gaz comprimat formează sisteme cu două faze.<br />
271
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Fig. 7.26. Sistem bifazic.<br />
1 - faza gazoasă;<br />
2 - faza fluidă.<br />
La deschiderea supapei, amestecul de propulsor lichefiat şi substanță activă va fi<br />
expulzat, şi prin evaporarea gazului, produsul activ este împrăştiat într-o dispersie foarte fină.<br />
(fig. 7.27.).<br />
Solvenții utilizați pentru amestecul substanței active cu propulsorul sunt: alcoolul etilic,<br />
glicerina, propilenglicolul, polietilenglicolul, acetatul de etil, acetonă, uleiul de vaselină<br />
a-dispozitiv cu diuză şi<br />
pereți din material<br />
plastic deformabil.<br />
Fig. 7.27. Dispozitive manuale de aerosoli.<br />
Sistemele cu trei faze<br />
Acestea sunt formate din soluția de medicament, gaz lichefiat care este nemiscibil cu<br />
prima şi faza gazoasă a propulsorului.<br />
În acest caz, propulsorul nu participă la formarea aerosolului, nefiind expulzat prin valvă<br />
(ci are rolul de a crea presiunea necesară în recipient (fig. 7.28. şi 7.29.).<br />
Acest sistem are o utilizare redusă în medicina veterinară, neproducând aerosoli<br />
adevărați.<br />
Fig. 7.28. Sistem trifazic.<br />
1-faza gazoasă;<br />
2-agent propulsor;<br />
3-soluția medicamentoasă.<br />
Fig. 7.29. Dispozitiv generator de aerosoli<br />
unde agentul propulsor este un gaz comprimat care apasă asupra soluției medicamentoase.<br />
272<br />
b-dispozitiv cu pară<br />
de cauciuc.
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Umplerea recipienților cu soluții<br />
Umplerea recipienților se face la temperatură scăzută şi sub presiune.<br />
Umplerea la rece. Se face în prezența temperaturilor scăzute, în instalații frigorifice<br />
adecvate.<br />
Soluția de substanță activă şi propulsorul lichefiat se introduc în recipienți deschişi,<br />
după care se aplică valva.<br />
Umplerea cu hidrocarburi fluorurate se face la -30°C.<br />
Umplerea sub presiune se execută la temperatura mediului.<br />
În recipient, se introduce substanța activă (sub formă de soluție, suspensie sau<br />
emulsie), se aplică valva prin sertizare 46 , apoi propulsorul se va introduce în sens opus<br />
funcționării valvei (fig. 7.30.).<br />
Fig. 7.30. Valvă.<br />
1-supapă mobilă;<br />
2-cap vaporizator;<br />
3-arc valvă;<br />
4-tub plonjor;<br />
5-orificiul capului de vaporizare.<br />
În toate procedeele de umplere, se vor folosi recipienți sterili, din care s-a scos aerul.<br />
Dozarea cantităților de fluide aerosolizate se face gravimetric şi volumetric (pompe<br />
dozatoare care se umplu şi se golesc alternativ, cu conținut fix, care sunt introduse în<br />
flacoanele de aerosolizare).<br />
Obținerea aerosolilor<br />
Aerosolii se obțin, în principiu, prin două metode: prin condensare şi prin dispersare.<br />
Prepararea prin condensare constă în obținerea unui volum inițial de gaz suprasaturat<br />
cu substanța activă ca urmare a unei reacții chimice, combustii, volatilizări rapide, urmată de o<br />
răcire (în spațiu rece) a gazului suprasaturat sau prin detentă adiabatică (care determină<br />
condensarea în dispersie foarte fină a substanței active).<br />
În medicina veterinară, cel mai simplu, pseudoaerosolii se obțin prin arderea unor<br />
droguri şi inhalarea fumului rezultat sau prin volatilizarea unor uleiuri eterice prin antrenare cu<br />
vapori de apă (care, la condensare, formează aerosoli inhalanți).<br />
Cea mai simplă metodă de a obține aerosoli inhalanți este presărarea peste apă<br />
fierbinte a unor produse vegetale cu conținut în uleiuri eterice sau a unor tincturi de uleiuri<br />
eterice.<br />
Prepararea prin dispersare este utilizată pentru obținerea aerosolilor medicamentoşi.<br />
Metoda constă în dispersarea foarte fină a fazei lichide (sau uneori solide) cu ajutorul<br />
unor mijloace mecanice, cu un curent de aer sau alt gaz sau prin detenta unui gaz care obligă<br />
faza lichidă să străbată o duză sau un orificiu capilar (imobil sau rotativ).<br />
În acest scop, se întrebuințează dispozitive (nebulizatoare, pulverizatoare, atomizoare)<br />
prin care curentul de aer sau gaz este dirijat spre deschiderea unui tub capilar, introdus în<br />
soluția de dispersat, fapt ce va provoca aspirarea lichidului sub formă de jet.<br />
De obicei, acesta este proiectat asupra unei suprafețe sau obstacol de captare care<br />
realizează omogenizarea dispersiei gazoase, după care aerosolul este condus la locul de<br />
aplicare.<br />
Aerosolii farmaceutici posedă două componente:<br />
46 Sertizarea este deformarea părții inferioare şi fixarea etanşă la gâtul recipientului metalic.<br />
273
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
a) substanța activă (faza dispersă), cel mai adesea sub formă de soluție dar şi solidă<br />
b) mediul vehiculant (faza de dispersiune, propulsorul).<br />
Substanțele active pot fi utilizate şi sub formă de suspensii, ceea ce reclamă<br />
micronizarea şi folosirea agenților de stabilizare 47 umectanți (Tween).<br />
Substanța activă poate fi utilizată şi sub formă de emulsie tip U/A.<br />
Controlul preparatelor pe bază de aerosoli<br />
Controlul aerosolilor urmăreşte calitatea diferitelor componente (substanțele active,<br />
propulsorii, recipienții).<br />
Pentru aerosolii adevărați, activitatea terapeutică este condiționată de o anumită<br />
capacitate de pătrundere şi fixare în căile respiratorii.<br />
Omogenitatea şi stabilitatea aerosolilor este determinată de dispozitivul generator.<br />
<strong>Cap</strong>acitatea de penetrare şi fixare în căile respiratorii depinde şi de dispozitivul de<br />
aerosolizare, care trebuie să fie adaptați, în funcție de ventilația pulmonară.<br />
Nivelul de penetrație a particulelor de substanță activă dispersate este influențat de<br />
curentul de aer şi de dimensiunea particulelor.<br />
Diametrul cel mai eficient al particulelor, pentru pătrunderea în alveolele pulmonare,<br />
este diametrul sub 5µm, (cele sub 1µm sunt îndepărtate prin expirare) şi nu se fixează.<br />
Studiul granulometric al aerosolilor necesită captarea particulelor dispersate.<br />
Aceasta se poate realiza printr-o rețea de fibre de plexiglas (port-obiectiv), prin care<br />
aerosolul controlat este menținut câteva secunde.<br />
Microparticulele sunt reținute de firele portobiectivului care se adaptează la un<br />
microscop prevăzut cu un ocular micrometric cu ajutorul căruia se poate stabili dimensiunea<br />
particulelor.<br />
Controlul aerosolilor include:<br />
a) controlul toxicității acute a agenților propulsori;<br />
b) controlul compatibilității fiziologice pentru fiecare nouă formulă de preparare şi<br />
condiționare sub formă de aerosoli, prin determinarea concentrației maxime (exprimată în<br />
ppm, ml/m 3 ) de produs aerosolizat care, timp de 8 ore, nu provoacă vreo acțiune dăunătoare<br />
sau iritantă asupra mucoaselor şi pielii.<br />
c) determinarea stabilității principiilor activi se face după 6 luni de păstrare a flacoanelor<br />
la temperatura camerei sau după 3 luni de păstrare la temperatura de 50°C.<br />
47<br />
Stabilitatea aerosolilor este mult mai mică decât a hidrosolilor.<br />
Aceasta se datorează în special mediului de dispersiune gazos, care are vâscozitate mult mai mică decât a apei (aerul are<br />
vâscozitate de circa 1,8 x 10<br />
274<br />
4 poise, în timp ce apa, la 20°C are o vâscozitate de 10 -2 poise).<br />
Datorită vâscozității mici a mediului de dispersie gazos, particulele dispersate se găsesc antrenate într-o mişcare intensă, care<br />
are ca rezultat ciocniri frecvente ale particulelor care pot agrega în particule mai mari, solicitate de forța gravitației.<br />
Acest proces este un proces de coagulare pericinetică.<br />
În sedimentarea lor, particulele vor întâlni şi alte particule pe care le vor antrena în sedimentare.<br />
Acest proces este denumit coagulare ortocinetică.<br />
Aceste două tipuri de coagulare se petrec nu numai în aerosoli ci şi în cazul altor sisteme disperse.<br />
Baza particulelor exercită o influență esențială asupra aerosolilor, astfel încât numai aerosolii cu un grad mare de dispersie sunt<br />
relativ mai stabili (10 6 -10 5 x cm -1 ).<br />
Un alt factor care contribuie la o stabilitate scăzută a aerosolilor (comparativ cu suspensiile, soluțiile, emulsiile) este încărcarea<br />
redusă cu sarcini electrice (sau chiar lipsa acestora) de pe suprafața particulelor disperse.<br />
Sursa încărcării electrice (atunci când ea există) se datorează modului de obținere a aerosolului sub influența unui efect brusc<br />
sau a unei acțiuni ionizante, ca urmare a coliziunii particulelor cu ionii atmosferici.<br />
Uneori aerosolii pot fi constituiți din particule încărcate cu sarcini electrice opuse.<br />
Sub acțiunea forței gravitaționale, mişcării browniene şi fenomenelor de adsorbție numărul şi diametrul particulelor aerosolilor<br />
variază foarte mult în timp.<br />
Aerosolii tind să se stabilizeze când diametrul particulelor este cuprins între 0,1-1µm (dimensiuni la care viteza de sedimentare<br />
a particulelor este sensibil echivalentă amplitudinii mişcării browniene.
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
7.6. SOLUȚIILE EXTRACTIVE<br />
Soluțiile extractive sunt forme farmaceutice care conțin proporții mai mari sau mai mici<br />
de substanțe active alături de alte substanțe mai puțin active, inerte, denumite “balast”<br />
care au fost extrase cu ajutorul unui dizolvant din produse animale sau vegetale.<br />
În funcție de structura celulei vegetale viteza extracției va fi variabilă. Prin țesuturile cu<br />
parenchim, atât dizolvantul, cât şi soluția extractivă, difuzează mai uşor.<br />
Dacă textura este lemnoasă sau cu conținut în substanțe hidrofobe (ceruri, rezine) şi<br />
solventul este hidrofil, difuziunea va fi foarte scăzută sau chiar nulă.<br />
La începutul extracției, în lichidul extractiv vor difuza într-o cantitate mai mare<br />
substanțele cu greutate moleculară mică, procentul acestora va scădea şi în soluție vor trece<br />
substanțe cu greutate moleculară mare. (albumine, pectine, mucilagii etc.) care vor constitui<br />
balastul.<br />
Pentru a uşura procesul de dizolvare şi fenomenele de difuziune-osmoză a substanțelor<br />
din droguri, produsele vegetale se vor îmbiba în solvenți.<br />
Îmbibarea sau umectarea se aplică în cazul solvenților hidroalcoolici sau al apei.<br />
În timpul extracției are loc un schimb de substanțe între soluția din interiorul celulei (cu<br />
concentrație mare în principii activi) şi dizolvantul folosit.<br />
Acest proces de schimb se va încetini pe măsura extracției, până la stabilirea unui<br />
echilibru între concentrația soluției, de la interiorul şi exteriorul ei.<br />
În cazul stabilirii echilibrului, difuziunea şi osmoza vor înceta.<br />
7.6.1. Soluțiile extractive apoase<br />
Soluțiile extractive apoase sunt preparate farmaceutice lichide obținute prin macerarea,<br />
infuzarea sau decocția produselor vegetale cu apă.<br />
În funcție de modul de obținere pot fi: macerate, infuzii, decocturi (FR X).<br />
Soluțiile extractive sunt forme farmaceutice care conțin proporții mai mici sau mai mari<br />
de substanțe active alături de altele mai puțin active şi de balast, extrase cu ajutorul<br />
solvenților. Pentru extracția texturilor vegetale, se vor folosi plante întregi sau părți din plante,<br />
de obicei uscate (foarte rar proaspete) 48 .<br />
Viteza şi rata extracției din sunt condiționate de procesele de dizolvare, difuziune şi<br />
osmoză.<br />
Metoda de extracție Forma farmaceutică Solventul folosit<br />
Macerare Macerat Apa<br />
Infuzie Infuzie Apa<br />
Decocție Decoct Apa<br />
Macerare repetată Extracte Alcool, alcool + apă, eter<br />
Percolare-diacolare Tincturi Alcool + eter<br />
Macerare Vinuri medicinale Vinuri<br />
Macerare Oțeturi Oțet<br />
Macerare-digestie Uleiuri Uleiuri<br />
Procedeul de extracție se alege dependent de natura țesutului produsului vegetal şi de<br />
proprietățile fizico-chimice ale principiilor active care urmează a fi extrase.<br />
Metodele aplicate în vederea obținerii soluțiilor extractive se pot aplica dependent de<br />
natura drogului şi de forma farmaceutică care se va obține.<br />
Randamentul de extracție al principiilor active depinde de factorii enumerați mai jos:<br />
Gradul de mărunțire al produsului vegetal supus extracției<br />
Cu cât produsul vegetal este adus la un grad de mărunțire mai avansat, cu atât<br />
suprafața de contact este mai mare, deci extracția este completă.<br />
Totodată, se extrage şi o cantitate mai mare de substanțe de balast, care prin absorbție<br />
48<br />
De obicei, se foloseşte acea parte a plantei care conține cantitatea maximă de principii activi.<br />
Din droguri proaspete, soluțiile extractive se prepară imediat după recoltare (pentru a se elimina orice pierdere sau modificare a<br />
principiilor activi care ar putea surveni în procesul de uscare sau conservare).<br />
Prin uscare, celulele plantei devin rugoase datorită contractării protoplasmei (care trece din starea de sol în cea de gel, proces<br />
reversibil atunci când solventul este hidrofil şi pătrunde în celulă prin membrana semipermeabilă).<br />
275
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
rețin o parte din principiile active scăzând astfel calitatea preparatului.<br />
Din aceste motive, FR X prevede gradul de mărunțire al preparatelor vegetale folosite la<br />
prepararea soluțiilor extractive, fiind avansat pentru produse vegetale cu structura compactă<br />
(fructe, semințe).<br />
Pentru soluțiile extractive apoase, F.R. recomandă mărunțirea în funcție de produsul<br />
vegetal.<br />
Pentru flori şi părți ierboase (sita I şi II), pentru tulpini, scoarțe, rădăcini (sita III).<br />
S-a constatat că pentru unele porțiuni vegetale un grad mai avansat de mărunțire<br />
determină o rată mai mare a cantității substanțelor active extrase şi, în această situație, se<br />
recomandă sita V (drogurile care conțin glicozizi, alcaloizi şi uleiuri volatile).<br />
Pentru obținerea soluțiilor extractive apoase nu este prevăzut nici un procedeu unanim<br />
recunoscut. În acest context, la alegerea procedeului de extracție, se va lua în calcul natura<br />
substanțelor active care se vor extrage şi structura drogurilor care sunt extrase.<br />
Pentru țesuturile vegetale friabile, (frunze, flori, cu conținut în uleiuri volatile, alcaloizi<br />
sau glicozizi) se recomandă infuzarea.<br />
Pentru țesuturile lemnoase sau care conțin alcaloizi, taninuri, substanțe amare sau<br />
saponine se recomandă decocția.<br />
Adesea se recomandă utilizarea mai multor procedee de extracție pentru acelaşi drog.<br />
Raportul produs vegetal – solvent<br />
În cazul în care cantitatea de produs vegetal nu se indică din prescripție, F.R. X prevede<br />
următoarele proporții: pentru rădăcina de odolean, rădăcina de ciuboțica cucului şi floarea de<br />
muşețel: 3%, pentru frunza de degețel: 0,5%, pentru rădăcină de ipeca: 0,25% şi 6% pentru<br />
restul produselor vegetale.<br />
Dozele maxime, se verifică, conform F.R. X, pentru produsele vegetale ce conțin<br />
principii puternic activi (rădăcina de ipeca, frunzele de degețel lânos).<br />
Umectarea prealabilă a produsului vegetal supus extracției<br />
La infuzare şi decocție, F.R. X prevede umectarea cu 3 ml apă pentru fiecare gram de<br />
produs vegetal şi menținerea în contact 5 minute, favorizând astfel extracția ulterioară a<br />
principiilor activi.<br />
Produsul vegetal, în contact cu apa, se înmoaie, membrana sa celulară se îmbibă,<br />
permite pătrunderea apei în interiorul celulei şi aduce protoplasma din stare de gel, în stare de<br />
soluție.<br />
Umectarea are rostul de a deplasa aerul din țesuturile materialului vegetal, împiedicând<br />
flotarea lui la suprafața apei.<br />
Timpul scurt de îmbibare împiedică instalarea unor procese enzimatice care ar putea<br />
degrada unele principii active.<br />
Apa folosită la extracție este apa distilată.<br />
Datorită pierderilor de apă care survin în timpul extracției prin evaporare, prin îmbibarea<br />
produsului vegetal şi a materialului flotant, F.R. X prevede completarea la masa prevăzută<br />
prin spălarea cu apă sau prin stoarcerea reziduului.<br />
Cantitățile de apă folosite pentru umectarea drogului nu se iau în considerare la<br />
completarea la greutate a soluției extractive apoase.<br />
Temperatura şi timpul de încălzire<br />
Influențează în mod pozitiv randamentul de extracție, datorită solubilității crescute a<br />
principiilor active la cald. F.R. X prevede extracția unor principii termostabili, la temperatura de<br />
90- 100°C, în cazul infuziilor şi a decocturilor.<br />
Timpul de încălzire prevăzut este de 15-30 de minute, în funcție de tipul extractului.<br />
Agitarea<br />
Agitarea din când în când a amestecului în timpul extracției îndepărtează stratul saturat<br />
în principii active din jurul produsului vegetal şi se înlocuieşte cu lichid extractiv mai puțin<br />
concentrat, mărind astfel randamentul extracției.<br />
276
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Filtrarea<br />
F.R. X prevede ca infuziile să se filtreze după 30 de minute, iar decocturile imediat după<br />
preparare, prin vată, deoarece hârtia de filtru şi materialele textile rețin prin adsorbție o parte<br />
din principiile active.<br />
7.6.1.1. Maceratele<br />
Maceratele sunt preparate farmaceutice lichide obținute prin extracția principiilor activi<br />
din produse vegetale la temperatura normală.<br />
F.R. X precizează că metoda se foloseşte la extragerea mucilagiilor din produse<br />
vegetale.<br />
Tehnică: peste produsul vegetal mărunțit (cu excepția semințelor de in) şi spălat sub jet<br />
de apă se adaugă masa de apă prevăzută şi se ține la temperatura camerei timp de 30 de<br />
min, agitând de 5-6 ori. Lichidul se decantează şi se filtrează prin vată.<br />
Filtratul se completează la masa prevăzută prin spălarea reziduului cu apă, fără a presa.<br />
Dacă soluția extractivă rezultată depăşeşte 100g se adaugă un amestec de phidroxilbenzoat<br />
de metil şi p-hidroxilbenzoat de propil (75mg şi respectiv 25mg pentru fiecare<br />
100g soluție extractivă rezultată).<br />
Macerarea poate fi de mai multe feluri:<br />
• simplă (după procedeul de mai sus);<br />
• dublă (extracția se face cu adăugarea de două ori a solventului);<br />
• multiplă.<br />
Macerarea se mai poate efectua şi prin metoda per descensum (asemănător procesului<br />
de dizolvare de la soluțiile de preparare).<br />
Procedeul este indicat la prepararea soluțiilor extractive din produsele mucilaginoase.<br />
Macerarea se aplică mai ales în cazul extracției principiilor uşor solubile la rece şi<br />
termolabile. În cazul macerării, având ca solvent apa, lichidul extractiv nu va fi foarte stabil şi<br />
se pot produce inactivări (datorită proceselor enzimatice).<br />
Digestia este o macerare la 40-60°C. După adăugarea solventului peste drog, vasul se<br />
menține la această temperatură pe baia de apă timp de 2-6 ore, agitând periodic.<br />
Digestia este utilă pentru extracția substanțelor mai greu solubile la rece (mai puțin<br />
termolabile).<br />
Macerarea apoasă asigură extracția principiilor active sensibile la căldură, permite<br />
extracția selectivă, însă incompletă. Maceratele apoase, pot deveni medii favorabile<br />
dezvoltării microorganismelor, şi, de aceea, la preparare, se iau măsuri pentru evitarea<br />
contaminării (prin utilizarea vaselor acoperite, filtrarea în cel mai scurt timp posibil şi/sau<br />
adăugarea unui conservant antimicrobian).<br />
Timpul de macerare pentru extracțiile apoase este de la 30 de minute la 5-6 ore; pentru<br />
cele alcoolice (vezi tincturi şi extracte) 6-10 zile. Timpul de macerare se scurtează prin<br />
agitare.<br />
Rp./<br />
Exemple de macerate oficinale:<br />
Maceratul de nalbă mare<br />
Macerati Altheae radicis 6/180<br />
Aminophenazoni* 1,00<br />
Tincturae Belladonae* 0,50<br />
Sirupi codeini 20,00<br />
M.f. macerati<br />
D.S.int.<br />
(Dozele maxime prevăzute de F.R. IX pentru aminofenazonă şi de F.R. X pentru tinctura de Belladonae nu<br />
vor fi depăşite.)<br />
Preparare. Peste rădăcina de nalbă mare, mărunțită la sita I şi spălată sub jet de apă se adaugă cantitatea<br />
de apă prevăzută (180g) şi se ține la temperatura camerei timp de 30 de minute, agitând de 5-6 ori.<br />
Lichidul obținut se decantează şi se filtrează prin vată, iar flotantul se completează la 180g prin spălarea cu<br />
277
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
apă a reziduului, fără a presa.<br />
Se adaugă apoi 0,135g nipagin şi 0,045g nipasol.<br />
În soluția extractivă se dizolvă aminofenazona (eventual la o uşoară încălzire pe baia de apă), se adaugă<br />
siropul de codeină, apoi tinctura de mătrăgună măsurată în picături.<br />
Se etichetează flaconul de expediere in-dicând modul de administrare, data preparării şi mențiunile "A se<br />
păstra la rece" (2-8°C) şi "A se agita înainte de utilizare".<br />
Observații. Rădăcina de nalbă se mărunțeşte în fragmente prea mici, deoarece ea conține şi o cantitate<br />
mare de amidon (35%), care la o mărunțire mai avansată s-ar extrage.<br />
Amidonul extras, pe lângă faptul că nu are acțiune terapeutică, îngreunează extracția mucilagiilor şi poate<br />
favoriza alterarea preparatului.<br />
Principiul medicamentos din rădăcina de nalbă mare este reprezentat de substanțele mucilaginoase uşor<br />
solubile în apă rece.<br />
Prin macerare se asigură o extracție selectivă, evitându-se antrenarea amidonului, scop în care reziduul nu<br />
se separă după filtrare.<br />
Agitarea amestecului în timpul macerării este necesară pentru a îndepărta stratul de solvent (natural)<br />
saturat din jurul drogului şi înlocuirea lui cu un strat mai puțin saturat, care va favoriza în continuare extracția.<br />
Observație: decoctul de nalbă este impropriu numit astfel, deoarece soluția extractivă se prepară prin<br />
macerare şi nu prin extracție.<br />
Întrebuințare. Emolient şi calmant al tusei, acțiuni completate de restul componentelor active ale<br />
prescripției (Tincturae Belladonnae, Sirupi codeini), analgezic şi antipiretic.<br />
Maceratul de in<br />
Rp./<br />
Macerati Lini seminis 5/150<br />
Methenamini 5,00<br />
Sirupi balsame Tolutani 30,00<br />
M.f. macerati<br />
D.S.int., la şase ore câte o linguriță la câine.<br />
Preparare. Se prepară maceratul de semințe de in (conform tehnicii din F.R. X ).<br />
În maceratul obținut, se dizolvă metanamina, iar soluția obținută se amestecă cu siropul din balsam de Tolu,<br />
cântărit direct în sticluța de expediere.<br />
Precizări. Semințele de in conțin în celulele epidermice un mucilag (3-7%) care va fi extras prin îmbibarea<br />
lor cu apă, motiv pentru care nu mai este necesară mărunțirea semințelor.<br />
În acelaşi timp, semințele fiind intacte, este evitată hidroliza glicozidelor cianogenetice cu eliberarea de HCN<br />
sub acțiunea enzimei linimaraza.<br />
Acțiune terapeutică şi indicații. Datorită mucilagiilor conținute în semințele de in, preparatul este emolient<br />
şi uşor laxativ (produce în intestin o dilatare a peretelui, ceea ce determină în mod reflex accelerarea<br />
peristaltismului.<br />
7.6.1.2. Infuziile<br />
Sunt preparate farmaceutice lichide, obținute prin acțiunea extractiva a apei încălzite la<br />
fierbere asupra unor produse vegetale.<br />
Infuzarea se foloseşte la extragerea principiilor active din produsele vegetale care conțin<br />
țesuturi friabile (flori, frunze, părți ierbacee).<br />
Tehnică: produsul vegetal se aduce la gradul de mărunțire prevăzut în monografia din<br />
F.R. În continuare, pentru fiecare gram de produs vegetal se foloseşte, pentru umectare, apa,<br />
cu excepția produselor vegetale care conțin uleiuri volatile 49 care se umectează cu 0,5 alcool<br />
diluat.<br />
După 5 minute, se adaugă masa de apă prevăzută, încălzită la fierbere şi se lasă în<br />
contact timp de 30 de min.<br />
Se filtrează prin vată şi soluția obținută se completează la masa prevăzută prin spălare<br />
49<br />
F.R. recomandă folosirea apei acidulate (acid clor-hidric 1%) în cazul extracției drogurilor care conțin alcaloizi.<br />
În cazul drogurilor cu conținut în uleiuri volatile umectarea se va face cu o cantitate de alcool 50° (cât este necesar pentru<br />
umezirea abundentă a drogului).<br />
Operația se execută în infuzoare acoperite, după 5 minute se adaugă apa fierbinte, după care se filtrează. În cazul produselor<br />
vegetale care conțin glicozide (ex. Digitalis, Convalaria) drogul mărunțit se amestecă cu apă rece şi apoi se menține 15 minute<br />
pe baia de apă la 90°C.<br />
Pentru a stabiliza glicozidele se recomandă adaosul de 10% alcool la soluția rece.<br />
În situația când drogurile conțin saponine, extracția se va face în apă alcalinizată cu bicarbonat de sodiu (1g bicarbonat/10g<br />
produs vegetal).<br />
Procedeul de a turna apă în clocot peste drogul uscat nu este recomandabil deoarece apa clocotită va coagula albuminele şi<br />
astfel va îngreuna extracția.<br />
278
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
cu apă sau prin stoarcerea reziduului.<br />
Dacă soluția extractivă rezultată depăşeşte 100g se adaugă un amestec de parahidroxibenzoat<br />
dimetil şi para-hidroxibenzoat de maril (75mg şi, respectiv, 25mg pentru<br />
fiecare 100g soluție extractivă rezultată.<br />
Aspectul infuziilor trebuie să fie clar, limpede.<br />
În funcție de natura produsului vegetal supus extracției, această tehnică suferă<br />
modificări, după cum se va observa în următoarele exemple oficinale:<br />
Rp./<br />
Infuzia din specii pectorale<br />
Infusii Species pectorales 10/180<br />
Kalii guajacoli sulfonici 3,00<br />
Dionini 0,20<br />
Sirupi simplici ad 200,00<br />
M.f. inf.<br />
D.S.int.<br />
Preparare. Se prepară infuzia din specii pectorale după tehnica prevăzută, adăugând cantitatea<br />
corespunzătoare de amestec conservant "nipagin-nipasol".<br />
Într-o parte din soluția extractivă obținută se dizolvă tiocolul şi separat în restul soluției de dizolvă morfina<br />
clorhidrat.<br />
Se reunesc soluțiile şi se aduc în flaconul de expediere, completându-se apoi la 200g cu sirop simplu.<br />
Se eliberează în flacoane colorate, ferit de lumină, care au prevăzute pe etichetă modul de administrare,<br />
data preparării şi mențiunile "A se păstra la rece" şi "A se agita înainte de întrebuințare".<br />
Precizări. Infuzia de specii pectorale se prepară folosind recipiente de sticlă sau porțelan cu deschidere<br />
largă (eventual în formă cilindrică) pentru a se putea introduce şi scoate uşor produsul vegetal şi pentru a se agita<br />
amestecul, acoperite pentru a evita invadarea cu microorganisme şi răcirea rapidă.<br />
Nu se folosesc vase de metal sau recipiente cu smalțul sărit datorită prezenței tiocolului (complex colorat<br />
violet cu Fe 3+ ).<br />
Dizolvarea tiocolului se va face la temperaturi care să nu depăşească 60-70°C, iar conservarea preparatului<br />
se realizează în recipiente colorate datorită sensibilității acestuia față de lumină.<br />
Acțiune terapeutică, indicații: emolient, expectorant, antiseptic, în afecțiuni ale căilor respiratorii la<br />
animale tinere.<br />
Infuzie din flori de tei<br />
Rp./<br />
Infusii Tiliae flores 5/100<br />
Natrii benzoati 2,00<br />
Kalii guajacolsufonatis 3,00<br />
Sol. ammonii chloridi anisata IV gtts<br />
Sirupi codeini 20,00<br />
M.f. inf.<br />
D.S.int., la două ore câte o lingură.<br />
Preparare. Florile de tei mărunțite la sita I se umectează cu 15 g apă, se lasă în repaus 5 minute, după care<br />
se adaugă cantitatea de apă încălzită la fierbere.<br />
Se lasă 30 de minute în repaus, apoi se filtrează prin vată şi se completează la masa prevăzută prin<br />
spălarea sau stoarcerea reziduului.<br />
În soluția extractivă se dizolvă benzoatul de Na, tiocolul, apoi se adaugă siropul de codeină şi soluția de<br />
clorură de amoniu anisată. Se eliberează în recipiente colorate, etichetate corespunzător (mod de administrare,<br />
data preparării, mențiuni speciale).<br />
Precizări. Deşi florile de tei conțin principii volatili (farnezolul), infuzia de flori de tei se prepară după tehnica<br />
generală prevăzută de F.R. X, fără umectarea cu alcool (F.R. X prevede umectarea cu apă a florilor de tei) pentru<br />
a nu precipita mucilagiile a căror prezență în infuzie este necesară pentru efectul emolient.<br />
Alături de substanțele mucilaginoase se mai extrag flavone, quercetol, kempferol), taninuri, uleiuri volatile.<br />
Infuzarea se face în vase bine închise pentru a evita volatilizarea parțială a farnesolului.<br />
Întrebuințări. Infuzia de tei se utilizează ca emolient, fluidizant al secrețiilor şi expectorant (flavonozide),<br />
uşor sedativ. Aceste proprietăți sunt completate sau potențate de acțiunea celorlalte componente ale prescripției.<br />
Infuzia de flori de muşețel<br />
Rp./<br />
Infuzii Chlamomilae flores 5/250<br />
Acidi borici<br />
Natrii borati aa 3,00<br />
M.f. inf.<br />
D.S.ext., comprese pentru afecțiuni oftalmice<br />
Preparare. Florile de muşețel se mărunțesc la sita I, se amestecă cu 2,5g alcool diluat.<br />
279
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
După 5 minute se adaugă 250g apă încălzită la fierbere şi se lasă în contact 30 de minute.<br />
Se filtrează prin vată şi soluția obținută se completează la masa prevăzută (250g) prin spălare cu apă sau<br />
prin stoarcerea reziduului. În soluția extractivă obținută, la cald, se adaugă acidul boric şi tetraboratul de sodiu, iar<br />
după răcire se adaugă 2,5g soluție de boratfenil mercuric 0,2%.<br />
Observații. Infuzia de flori de muşețel nu este menționată în F.R. X, dar la monografia de generalități<br />
"Solutiones extractivae aquasol" se specifică masa de flori de muşețel în procente (3%).<br />
Vasul în care se face extracția trebuie să fie bine închis pentru a nu se permite pierderea uleiului volatil.<br />
Florile de muşețel conțin:<br />
• substanțe amare de natură secvinterpenică (matricarina şi matricina) care la distilarea cu vapori de apă<br />
pentru obținerea uleiului volatil se descompune parțial cu formare de derivați de azulen, în principal, comazulen;<br />
• un ulei volatil în proporție de 0,3% albastru, datorită prezenței azulenelor (comazulena), cu miros aromat<br />
puternic şi gust acru sensibil la lumină; alături de azulene, uleiul volatil mai conține disabolol, compus cu acțiune<br />
antiinflamatoare puternică;<br />
• flavone, rezinee, mucilagii. Infuzia este utilizată sub formă de comprese oculare.<br />
Acțiune terapeutică şi indicații. Infuzia de flori de muşețel se utilizează ca antiinflamator (datorită<br />
bisobolului) şi cicatrizant (datorită romazulenei). Acțiunea cicatrizantă se explică prin influența favorabilă asupra<br />
metabolismului pielii, conducând la regenerarea țesuturilor prin procese de granulare şi epitelizare.<br />
Are şi acțiune radioprotectoare.<br />
Extern, se utilizează în afecțiunile cutanate (intertrigo şi iritații cutanate, zona zoster, furuncule, erupții) şi,<br />
sub formă de clisme, în stări iritative ale intestinului gros.<br />
Intern, infuzia de flori de muşețel se utilizează ca antiseptic (datorită cumarinelor, flavonelor şi bisabololului),<br />
antiinflamator, stomahic, în inflamații gastrointestinale, stări dis-peptice, colite, meteorism de origine spastică,<br />
inflamații ale căilor urinare.<br />
Infuzia de flori de coada şoricelului<br />
Rp./<br />
Infuzii Millefolii flores 1/l00<br />
Natrii borati 1,00<br />
M.f. inf.<br />
D.S.ext.<br />
Preparare. Infuzia de flori de coada şoricelului se prepară prin tehnica cunoscută, ținând cont de conținutul<br />
de ulei volatil al acestui produs vegetal.<br />
În soluția extractivă obținută se dizolvă, prin uşoară încălzire, tetraborat de sodiu, iar după răcire se poate<br />
adăuga cantitatea corespunzătoare de soluție Fenosept 0,2%. Se eliberează în flacoane colorate, având menționat<br />
pe etichetă modul de întrebuințare, data reparării, "A se agita", " A se păstra la rece".<br />
Observații. Componentul principal al acestor flori fiind uleiul volatil (0,1-0,5%), pentru fiecare gram de ulei<br />
vegetal se folosesc pentru umectare 0,5ml alcool diluat, iar infuzarea se va face în vase bine acoperite, pentru a se<br />
evita volatilizarea alcoolului şi a uleiului volatil.<br />
Uleiul volatil din flori şi frunze conține în principal azulene (50%), care se formează in timpul distilării cu<br />
vapori de apă din proazulene şi care îi conferă culoare albastră, şi, spre deosebire de uleiul volatil din Chamomillae<br />
flores, nu conține bisobolol, alcool secvinterpenic.<br />
Acțiune terapeutică. Infuzia de coada şoricelului este indicată, datorită proprietăților antiinflamatoare,<br />
calmante, antiseptice, ca hemo-static anal, vezical, nazal, intestinal.<br />
Infuzii de produse vegetale ce conțin alcaloizi<br />
Rp./<br />
Coffeini et natrii benzoati 0,50<br />
Aminophenazoni 1,00<br />
Codeini phosphati 0,20<br />
Inf. Ipecacuanhae radix 0,50/150<br />
Sol. ammonii chloridi anisati 2,00<br />
Sirupi simplici 20,00<br />
M.f. inf.<br />
D.S.int.<br />
Preparare. Rădăcina de Ipeca se mărunțeşte la sita V. Peste ea se adaugă 1,5g apă (30 de picături).<br />
După un repaus de 50 de minute se aduce cantitatea de apă prescrisă încălzită la fierbere, acidulată cu<br />
două picături de acid clorhidric diluat. După 30 de minute, soluția extractivă se decantează şi se filtrează prin vată.<br />
Se completează la 180g spălând reziduul cu apă distilată şi se filtrează prin aceeaşi vată.<br />
Într-o mică porțiune de filtrat (circa 5-10g) se dizolvă fosfatul de codeină. În restul soluției extractive se<br />
dizolvă aminofenazona, apoi codeina şi benzoatul de sodiu şi se reunesc soluțiile.<br />
În sticla de expediere se cântăreşte soluția de clorură de amoniu anisată, siropul şi peste aces-tea se<br />
adaugă infuzia în care s-au dizolvat substanțele.<br />
Dacă este nevoie lichidul se filtrează din nou prin vată.<br />
Se etichetează indicând modul de administrare, data preparării şi mențiunile "A se păstra la rece", "A se<br />
agita înainte de întrebuințare".<br />
280
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Acțiune terapeutică şi indicații. Infuzia de rădăcină de ipeca este indicată, în doze mici, ca expectorant<br />
stimulând secreția mucoaselor şi fluidificând expectorația, în bronşite acute şi cronice, bronhopneumonii, deoarece<br />
nu provoacă efecte secundare.<br />
Substanțele medicamentoase asociate infuziei completează sau poten-țează efectele acesteia, codeina<br />
acționează ca antitusiv , aminofenazona ca analgezic, antipiretic, soluția de clorură de amoniu anisată ca<br />
expectorant antiseptic al căilor respiratorii.<br />
7.6.1.3. Decocturile<br />
Decocturile sunt preparate farmaceutice lichide obținute prin acțiunea extractivă a apei<br />
timp de 30 de minute, la baia de apă.<br />
Decocția se foloseşte la extragerea componentelor active din produsele vegetale care<br />
conțin țesuturi lemnoase (rădăcini, rizomi, scoarțe, fructe coriacee).<br />
Tehnica de preparare este oarecum asemănătoare cu cea a infuziilor:<br />
- Drogul se va mărunți şi se va îmbiba în 5 părți apă rece.<br />
- Se macerează 5 minute şi se adaugă apoi restul de apă fierbinte la proporția cerută<br />
(1% sau 5%).<br />
- Se încălzeşte, pe baia de apă, 30 minute (la fierbere), se strecoară şi reziduul se spală<br />
până la volumul prescris (la drogurile cu conținut în uleiuri eterice se vor umecta bine cu<br />
alcool de 50°C, apoi se va adăuga apă fierbinte).<br />
Rp./<br />
Exemple de decocturi magistrale:<br />
Decocturi din produse care conțin glicozide fenolice<br />
Decoctul de merişor<br />
Decocti Vitis idaeae Fol. 20/180<br />
Methenamini 15,00<br />
Natrii benzoati 2,00<br />
Sirupi simplici 20,00<br />
M.f. sol.<br />
D.S.int., 3 linguri pe zi<br />
Conform F.R. IX, Uvae ursi folium se poate înlocui cu Vitis idea folium (frunze de merişor) în cantitate dublă.<br />
Aceasta are aceeaşi acțiune farmacodinamică şi abundă în zona subalpină la noi în țară.<br />
Preparare. Frunzele de merişor se mărunțesc la sita V, se umectează cu 60g apă şi se lasă în repaus 50 de<br />
minute. Se adaugă masa de apă prevăzută (180g), încălzită la fierbere şi se ține în baia de apă 30 de minute.<br />
Soluția fierbinte se filtrează prin sită şi se completează la masa prevăzută prin spălare cu apă sau prin<br />
stoarcerea reziduului. În soluția extractivă se dizolvă metanamina, benzoatul de sodiu şi cantitatea<br />
corespunzătoare de amestec conservant nipagin: nipasol (0,135g, respectiv 0,045g).<br />
Soluția se aduce în sticla de expediere în care s-a cântărit siropul simplu.<br />
Observații. Principiile active mai importante ale frunzelor de merişor sunt metilarbutozida, alături de care se<br />
mai pot găsi tanin galic, acid ursolic, glucide, ceară, flavonozide etc.<br />
Drogul se mărunțeşte la finețea sitei V, conform prevederilor F.R. X pentru produse vegetale care conțin<br />
glicozide. Frunzele de merişor sunt coriacee şi acoperite cu un strat ceros, care împiedică pătrunderea solventului<br />
în celule. Prin încălzire timp de 30 de minute pe baia de apă la fierbere, stratul ceros este înmuiat, iar solventul<br />
extrage principiile active şi din țesutul compact al frunzei.<br />
Datorită taninurilor, soluția extractivă nu se asociază cu săruri de alcaloizi, precipitatele care apar fiind<br />
toxice.<br />
Acțiune terapeutică şi întrebuințare. Decoctul de frunze de merişor se foloseşte în tratamentul bolilor<br />
căilor urinare, mai ales în stări inflamatorii purulente.<br />
Pe traiectul urinar, arbutozida şi metilarbutozida sunt hidrolizate la hidrochinonă, metilhidrochinonă şi<br />
glucoză.<br />
Acțiunea antiseptică se datorează hidrochinonei, care se elimină rapid prin urină colorând-o în verde.<br />
Hidroliza arbutozidei şi deci acțiunea antiseptică este posibilă numai într-o urină alcalină (pH= 8-8,5), ceea ce se<br />
realizează prin administrarea concomitentă de bicarbonat.<br />
Taninurile au o acțiune sinergică cu hidrochinona, prin calitățile astringente şi antiseptice.<br />
Decoctul de China<br />
Rp./<br />
Decocti Chinae cortex 10,0/300,0<br />
Extractae colae fluidi 10,0<br />
Sirupi simplici 50,0<br />
M.f. sol.<br />
D.S.int., 2 x 1 lingurițe<br />
281
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Preparare. Scoarța de China mărunțită la finețea sitei V se umectează cu 15g apă, se omogenizează cu o<br />
baghetă şi după 5 minute se adaugă 120g apă încălzită la fierbere, acidulată cu 0,5g acid clorhidric diluat (10<br />
picături). Se menține în baia fierbinte amestecând. Reziduul se spală cu apă şi se completează soluția la masa<br />
prevăzută, apoi se verifică pH-ul soluției care trebuie să fie acid, (pentru a evita precipitarea alcaloizilor).<br />
Soluția obținută se aduce în sticluța de expediere, în care se cântăreşte siropul simplu apoi se adaugă<br />
tincturile. Pe eticheta recipientului se menționează modul de administrare, data preparării, "A se agita înainte de<br />
întrebuințare", "A se păstra la rece".<br />
Observații. Alcaloizii din scoarța de China; chinina, chimidina, cinconina se găsesc sub formă de complecşi<br />
chinotanici foarte greu solubili, mai ales la rece. Prin încălzire trec în soluție în cantitate mai mare, însă după răcire<br />
precipită parțial şi decoctul se tulbură. Prin extracția scoarței de China cu apă acidulată cu HCl (1,5 ml HCl pentru<br />
1g alcaloizi), aşa cum prevede F.R. X, alcaloizii trec în soluție sub formă de clorhidrați mai solubili, fiind astfel<br />
extraşi aproape în totalitate. Filtrarea decoctului de China se face la cald, deoarece alcaloizii, chiar sub formă de<br />
clorhidrați, au o stabilitate mai mică la rece decât la cald. Tot datorită acestei diferențe de stabilitate în funcție de<br />
temperatură, decoctul de China preparat în condiții bune poate avea aspect tulbure sau poate prezenta un<br />
sediment, motiv pentru care se impune agitarea preparatului înainte de întrebuințare.<br />
Acțiune terapeutică: tonică, stomahică, eupeptică.<br />
Decoctul de ciuboțica cucului<br />
Rp./<br />
Decocti Primulae radix 3/150g<br />
Aminophenasoni<br />
Natrii benzoati aa 1,00<br />
Sirupi simplici 20,00<br />
M.f.sol.<br />
D.S.int.<br />
Preparare. Rădăcina de ciuboțica-cucului, mărunțită la finețea sitei V, se umectează cu 9 g apă, se lasă în<br />
repaus 5 minute. În 150g apă în fierbere se dizolvă 0,3g bicarbonat de sodiu, soluția se aduce peste produsul<br />
vegetal, apoi se menține în baia de apă la fierbere timp de 30 de minute. Lichidul extractiv se filtrează imediat şi se<br />
completează la 150g prin spălarea reziduului. În soluția extractivă se dizolvă masa corespunzătoare de amestec<br />
conservant (nipagin-nipasol, aminofenazonă şi benzoatul de sodiu). Se reunesc soluțiile şi se adaugă peste siropul<br />
cântărit în sticla de expediție.<br />
Observații. F.R. X prevede că masa de rădăcină de ciuboțica cucului necesară pentru 100g solvent de<br />
extracție este de 3g. Din punct de vedere al compoziției chimice, rădăcina de ciuboțica cucului conține o saponină<br />
(primulina) şi două glicozide (primverozidul şi primula-verozidul). Saponinele din rădăcina de Primula sunt<br />
saponine triterpenice acide, greu solubile în apă, dar solubile în prezența bicarbonaților, când trec în sărurile<br />
corespunzătoare. Acesta este motivul pentru care F.R. X prevede ca la extracția produselor vegetale care conțin<br />
saponine acide greu solubile în apă să se folosească 1g bi-carbonat de sodiu pentru 10g produs vegetal. De<br />
asemenea, se va respecta gradul de mărunțire (sita V) în cazul rădăcinii de ciuboțica cucului. Se etichetează cu<br />
mențiunile "A se păstra la rece" şi "A se agita înainte de întrebuințare".<br />
Agitarea însă nu se va face în mod exagerat, deoarece soluția spumifică abundent la agitare datorită<br />
saponinelor, putând să iasă din flacoane.<br />
Acțiune terapeutică şi întrebuințări. Decoctul datorită saponinelor, are acțiune expectorantă,<br />
fluldificatoare a secrețiilor bronşice (benzoat de sodiu), antipiretică (aminofenazona). Este indicat în bronşite acute<br />
şi cronice.<br />
Conservarea soluțiilor extractive<br />
F.R. X prevede ca soluțiile extractive apoase să se prepare la nevoie (cantitatea<br />
necesară pentru cel mult 2-3 zile), deoarece, în afară de principii active mai conțin şi<br />
substanțe balast (substanțe amilacee, pectine, albumine etc.), datorită cărora fermentează<br />
uşor şi sunt invadate de microorganisme. În timpul întrebuințării vor fi păstrate la rece,<br />
menționându-se acest lucru pe etichetă mențiunea "A se agita înainte de întrebuințare" se<br />
face deoarece substanțele balast sedimentează destul de repede şi pot absorbi din<br />
substanțele active ale preparatelor.<br />
În scopul evitării contaminării preparatelor cu microorgansime, se prevede adăugarea<br />
unui amestec de 0,025g nipasol şi 0,075g nipagin pentru fiecare 100 soluție extractivă<br />
(macerat, infuzie, decoct) obținute.<br />
7.6.2. Soluții extractive alcoolice<br />
7.6.2.1. Tincturi<br />
F.R. X. defineşte tincturile ca fiind: “preparate farmaceutice lichide extractive, sub<br />
formă de soluții alcoolice, hidroalcoolice sau eteroalcoolice, obținute prin extracția<br />
produselor vegetale sau animale”.<br />
282
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Denumirea vine deci latinescul tingere =a colora, deoarece tincturile 50 sunt soluții<br />
colorate. Drogurile se aduc la gradul de mărunțire prevăzut în monografia respectivă.<br />
Raportul drog: solvent este de 1:10 (m/m) pentru tincturile preparate din produse<br />
vegetale care conțin substanțe puternic active (10%) şi 1:5 (m/m) pt. tincturile preparate din<br />
alte produse vegetale (20%).<br />
Solventul folosit la extracție este în general alcoolul diluat (70%).<br />
Se mai folosesc:<br />
- amestecuri hidro-alcoolo-eterice,<br />
- alte concentrații de alcool (50%),<br />
- uneori acidulat de regulă cu acid clorhidric diluat,<br />
- acid formic diluat 1%,<br />
- acid fosforic 59%, în special pentru produsele vegetale care conțin alcaloizi.<br />
Produsele vegetale care au conținut lipidic vor fi degresate în prealabil pt. a se obține un<br />
randament optim şi preparate cu stabilitate corespunzătoare.<br />
Umiditatea drogurilor uscate poate să fie cuprinsă între 2-20% (având în vedere că<br />
drogurile, deşi uscate, conțin un procent de umiditate important. Chiar dacă sunt preparate<br />
corect, tincturile ar putea să fie mai diluate din cauza apei conținute. În această situație se<br />
recomandă folosirea unei cantități mai mari de drog sau folosirea unui alcool mai concentrat.<br />
Metodele de preparare sunt: macerarea, macerarea repetată şi percolarea.<br />
Tincturile care au stabilitate redusă se prepară prin dizolvarea extractelor uscate sau<br />
prin diluarea extractelor fluide.<br />
Când se foloseşte o altă metodă de preparare, tincturile obținute trebuie să corespundă<br />
condițiilor prevăzute în monografiile din F.R.<br />
Descriere: sunt lichide limpezi, colorate, cu mirosul şi gustul caracteristice<br />
componentelor produsului vegetal şi solventului folosit la preparare.<br />
Prin diluare cu apă, unele tincturi devin opalescente sau se tulbură.<br />
În F.R. se prevăd limite pentru:<br />
• Fe 3+ (0,001 %) decelat sub forma complexului hexacianoferat (II) de potasiu (albastru),<br />
în comparație cu o soluție etalon;<br />
• metale grele (0,001 %) decelate ca sulfuri şi comparate cu soluție etalon.<br />
• conținut în alcool determinat conform prevederilor F.R. X la "Concentrația în alcool a<br />
preparatelor farmaceutice”;<br />
• reziduul prin evaporare: 10g tinctură se evaporă la sicitate pe baia de apă, într-o fiolă<br />
de cântărire cu d = 4cm şi înălțimea de 2cm, în prealabil cântărită; se usucă la 105°C timp de<br />
3 ore, se cântăreşte şi se raportează la 100g tinctură;<br />
• dozare: se face conform metodelor indicate la fiecare monografie, concentrația<br />
exprimându-se la 100g tinctură, de obicei în cel mai important principiu activ sau în principii<br />
activi totali.<br />
Conservare:<br />
Se conservă în recipiente de capacitate mică, bine închise, ferite de lumină.<br />
Tincturile a căror masă este mai mare de 250g se conservă la temperaturi cuprinse între<br />
8-15°C. Datorită conținutului în principii şi substanțe balast antrenate în timpul preparării,<br />
tincturile au o conservabilitate limitată.<br />
Sunt sensibile la acțiunea oxidantă a aerului, mai ales preparatele care conțin uleiuri<br />
volatile, rezine, balsamuri, alcaloizi, taninuri, care, în urma acestui proces, accelerat de<br />
lumină, de cele mai multe ori, se modifică culoarea preparatului.<br />
Prezența unor enzime provenite din produsele vegetale, precum hidrolaze, oxidaze,<br />
poate provoca degradări urmate de inactivări ale principiilor activi. Tincturile fiind, în<br />
majoritatea cazurilor, soluții saturate, prin depozitare, în timp, se vor separa substanțele mai<br />
greu solubile şi cele insolubile aflate în stare coloidală. Dacă diferența dintre temperatura de<br />
50<br />
Nu pot fi considerate tincturi soluțiile alcoolice obținute prin dizolvarea unor substanțe chimice în alcool (ex. soluția iodoiodurată<br />
alcoolică, impropriu denumită, tinctură de iod).<br />
283
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
preparare şi cea de conservare este mare, poate fi antrenată în aceste depozite şi o cantitate<br />
apreciabilă din principiul activ, ceea ce duce la scăderea calității preparatului. În aceste situații<br />
nu se va proceda la îndepărtarea sedimentului balast prin filtrare, ci, aşa cum recomandă F.R.<br />
X, se va folosi lichidul decantat, cu condiția ca acesta să corespundă prevederilor din<br />
monografia respectivă. Temperatura prea ridicată poate fi şi ea nefavorabilă, în sensul<br />
evaporării unei cantități de vehicul, uneori şi principii activi, urmată de concentrarea tincturii,<br />
descompuneri, inactivări.<br />
Componentele extrase din droguri vegetale în tincturi se modifică prin conservare<br />
(datorită unor procese biochimice, chimice şi fotochimice). Rezultatul (mai ales în extractele<br />
fluide) va fi apariția sedimentelor constituite din substanțe balast (coloizi, albumine, substanțe<br />
grase) şi, uneori, din substanțe active (care pot suferi procese de oxidare, hidroliză şi chiar<br />
enzimatice). Tincturile trebuie preparate, în general, în cantități corespunzătoare unui consum<br />
limitat în timp. F.R. prevede pentru majoritatea tincturilor prepararea anuală sau controlul<br />
analitic. Filtrarea sedimentelor din tincturi şi extracte fluide este contraindicată deoarece<br />
favorizează evaporarea alcoolului, de asemenea contactul cu aerul şi unele pierderi.F.R.<br />
prevede peste 30 de tincturi dintre care cele cu importanță pentru medicina veterinară sunt<br />
redate în tabelul 7.18.<br />
Tabelul 7.18.<br />
Tincturi oficinale cu folosirea în medicina veterinară (F.R. X)<br />
Nr.<br />
crt.<br />
Tinctura<br />
1. Aconiti<br />
Drog g/‰<br />
/solvent 51<br />
100/Alc.90°<br />
+ HCl dil.<br />
Obținere<br />
prin:<br />
Percolare<br />
Prezentare Acțiunea<br />
Lichid galben-brun, limpede, amar,<br />
înțepător (Separanda)<br />
Asupra terminațiunilor nervoase, în<br />
laringite (în amestecuri), bronşite,<br />
accese de tuse<br />
2. Amara 200/Alc.40° Percolare Lichid gălbui, limpede, gust foarte amar Excitant reflex al secreției gastrice<br />
3. Auricae 100/Alc.40° Percolare Lichid gălbui cu miros caracteristic, amar Antiinflamator al tegumentelor intacte<br />
4. Aurantii 200/Alc.70° Macerare<br />
Lichid gălbui-brun, miros caracteristic,<br />
gust slab aromat, amar<br />
Excitosecretor gastric, excitant<br />
mobilității gastrointestinale<br />
al<br />
5. Belladonae<br />
100/Alc.70°<br />
+<br />
HCl dil.<br />
Macerare<br />
Lichid limpede, brun-verzui, miros<br />
caracteristic, reacție acidă, gust amar<br />
(Separanda)<br />
Sedativ, antispastic al musculaturii<br />
netede şi intestinal<br />
6. <strong>Cap</strong>sici 100/Alc.70° Percolare<br />
Lichid limpede, brun-roşiatic, gust iute, în<br />
volume egale cu apa se tulbură<br />
Rubefiant, revulsiv, iritant, eupeptic<br />
7. Colae 200/Alc.70° Macerare<br />
Lichid limpede, brun, gust<br />
astringent, miros cara-cteristic<br />
amar Stimulator al S.N.C., indicat în boli<br />
infecțioase, depresii, oboseală<br />
Lichid limpede, verde-brun, gust amar.<br />
8. Digitalis 100/Alc.95° Macerare Activitatea se verifică după un an Cardiotonic, în insuficiență cardiacă<br />
9. Eucalipti 200/Alc.70° Macerare<br />
(Separanda)<br />
Lichid limpede, brun sau verde, gust<br />
amar, miros caracteristic<br />
În bronşite cronice,<br />
sinuzite congestive<br />
rinofaringite,<br />
10. Gentianae 200/Alc.70° Macerare<br />
Lichid limpede, de la galben la brunroşcat,<br />
gust amar, miros caracteristic<br />
Stomahic, tonic amar<br />
11. Hiosciami 100/Alc.70° Macerare<br />
Lichid limpede, brun-verzui,<br />
caracteristic, gust amar<br />
miros<br />
Sedativ<br />
12. Ipecacuanhae<br />
100/Alc.70°<br />
+<br />
HCl dil.<br />
Percolare<br />
Lichid limpede, galben-brun, gust amar.<br />
Conținutul în alcaloizi se verifică la un an<br />
(Separanda)<br />
Expectorant în bronşite şi<br />
bronhopneumonii (doze mari - vomitiv)<br />
13. Jalopae 100/Alc.60° Macerare<br />
Limpede, gălbui,<br />
caracteristic<br />
gust şi miros<br />
Acțiune locală în alopecii<br />
necicatriceale. Asociat cu loțiuni şi<br />
unguente.<br />
14. Opii 50/Alc.70° Dizolvare<br />
Lichid limpede, brun închis, gust amar,<br />
miros caracteristic. Cu apa dă soluții<br />
opalescente (Venena)<br />
Constipant, antispastic, analgezic. În<br />
gastroenterite acute.<br />
15. Primulae 100/Alc.70° Macerare<br />
Limpede, brun-roşcat, gust amar, miros<br />
caracteristic. Cu apa formează spumă.<br />
Expectorant.<br />
16. Rataniae 200/Alc.70° Macerare<br />
Roşu-brun, inodor, gust acru.<br />
Precipită cu apa.<br />
Astringent, antidiareic,<br />
enteritele cronice.<br />
indicat în<br />
17. Reventi 200/Alc.70° Macerare Limpede, brun-roşu, amar, miros specific Laxativ, doze mici, purgativ, doze mari<br />
18. Saponariae 200/Alc.60° Macerare Limpede, galben, gust amărui<br />
Limpede, galben-brun, gust amar (toxic).<br />
Expectorant<br />
19. Strychnini 100/Alc.70° Percolare Conținutul în alcaloizi se verifică la un an<br />
(Separanda)<br />
Tonic S.N.C.<br />
20. Valerianae 200/Alc.60° Macerare<br />
Limpede, roşu-brun, cu miros caracteristic<br />
şi reacție slab acidă<br />
Antiseptic, sedativ uşor<br />
51<br />
Concentrația alcoolului la prepararea tincturilor şi extractelor variază cu natura substanțelor. Astfel alcoolul concentrat dizolvă<br />
mai bine: rezinele, balsamurile, esențele, pe când alcoolul diluat: saponinele şi gumerezinele.<br />
284
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Exemple de tincturi oficinale<br />
Tincturi preparate prin macerare<br />
La prepararea tincturilor prin macerare, variațiile care apar când se utilizează drogul<br />
pulverizat sau în fragmente sunt practic neglijabile.<br />
La acest tip de preparare este chiar de dorit să se folosească fragmente de drog,<br />
deoarece astfel se vor extrage cantități mici de substanțe de balast şi, în consecință,<br />
conservarea va fi mai bună.<br />
Extracția prin macerare este înceată şi incompletă, deoarece la un moment dat se va<br />
stabili (după contactul dintre produsul vegetal şi solvent) un echilibru între concentrațiile<br />
substanțelor din produsul de extracție şi cea a soluției extractive (de aceea agitarea este<br />
obligatorie).<br />
Rp./<br />
Tinctură de coajă de portocale (F.R. X)<br />
Aurantii Pericarpi (III) 20,00<br />
Alcoholi diluti q.s. ad 100,00<br />
M.f. tincturae<br />
D.S.ext.<br />
Se prepară prin macerare, conform prevederilor de la monografia "Tincturae", astfel încât să se obțină 100g<br />
tinctură: peste produsul vegetal adus la gradul de mărunțire “3”, se adaugă solventul sau amestecul de solvenți<br />
prevăzuți într-un vas bine închis.<br />
Se ține la temperatura camerei timp de 10 zile, agitând de 3-4 ori/zi.<br />
Lichidele extractive reunite şi omogenizate se lasă să sedimenteze la 5-10°C timp de 6 zile şi se filtrează,<br />
evitând pierderile prin evaporare.<br />
Observații. Prin Aurantii pericarpium se înțelege coaja de portocală a fructelor coapte, după decorticare şi<br />
uscare. Înainte de uscare se va înlătura partea anterioară albă (“albedo”) a pericarpului, păstrând numai partea<br />
exterioară, care este de fapt, suportul pungilor secretorii care conțin uleiul vegetal, un amestec complex de citrat,<br />
citronelal, finalol etc.<br />
În afara acestora, coaja de portocală mai conține şi două principii amare (auranțiamarina şi acidul<br />
auranțamarinic), precum şi un procent însemnat de flavonoide (predominând hesperozida).<br />
Descriere: lichid limpede, galben-brun, cu miros plăcut, caracteristic şi cu gust slab amar, aromat.<br />
Identificare: prin tratare cu AlCl3 25g/l – apare o colorație galbenă, puternic fluorescentă în lumina U.V.<br />
Conținut în alcool: cel puțin 55,00. Reziduu prin evaporare: cel puțin 4,5%.<br />
Indicații terapeutice. Tinctura are proprietăți tonice, stomahice, datorită substanțelor amare conținute. Intră<br />
în compoziția tincturii condiționată de industrie sub numele de Tinctura amara.<br />
Are şi uşoară acțiune antihemoragică, datorită conținutului în flavonoide, cu aplicații în tratamentul fragilității<br />
capilare.<br />
Tincturi preparate prin macerare dublă şi macerare repetată<br />
Macerarea simplă: prezintă randamente scăzute (contactul dintre drog şi solvent fiind<br />
unic), de aceea, pentru a mări randamentul, s-a recurs la macerarea dublă şi repetată.<br />
Macerarea dublă: produsul extras este amestecat mai întâi cu 1/2-2/3 din cantitatea<br />
totală de solvent, după care lichidul se separă şi reziduul se va stoarce.<br />
Acesta se va pune în contact cu restul de solvent, obținându-se astfel o nouă cantitate<br />
de soluție extractivă.<br />
Cele două lichide extractive se vor reuni şi se vor filtra (nu este obligatoriu) după un<br />
repaus de 24 de ore.<br />
Macerarea repetată: este o metodă prevăzută în F.R. Produsul vegetal mărunțit va fi<br />
tratat succesiv cu volume de solvent menținându-se în vase închise tot timpul.<br />
Soluțiile se vor separa, produsul vegetal se va presa şi se va pune în contact cu<br />
porțiunile următoare de solvent, până la epuizarea volumului total de lichid extractiv.<br />
Porțiunile obținute se vor amesteca (succesiunea ulterioară fiind de macerare simplă).<br />
La preparările prin macerare se prevede ca drogul în cantitatea prescrisă să se extragă<br />
cu o cantitate de lichid egală cu cantitatea de tinctură care trebuie să rezulte, după care se va<br />
face completarea la volumul prescris.<br />
Este de recomandat luarea în calcul a unei cantități mărite de solvent pentru a<br />
compensa pierderile (uzual la o parte drog se ia în lucru o parte solvent).<br />
285
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Rp./<br />
Tinctura de opiu (F.R. X)<br />
Opi pulverati 11,40<br />
Acidi phosphorici<br />
Alcoholi diluti q.s.<br />
Se prepară prin macerare repetată, conform prevederilor de la "Tincturae", astfel încât să se obțină 100g<br />
tinctură. Umectarea şi prima macerare se efectuează cu o porțiune de 40g alcool diluat cu 0,17g acid fosforic,<br />
500g/l. la macerările ulterioare se foloseşte numai alcool diluat.<br />
După F.R. X, peste produsul vegetal adus la gradul de mărunțire prevăzut în monografia respectivă se<br />
adaugă succesiv părți egale din volumul total de solvent prevăzut şi se ține la temperatura camerei, într-un vas<br />
bine închis.<br />
Lichidele extractive reunite se omogenizează şi se lasă să sedimenteze la 5-10°C timp de 6 zile, se filtrează<br />
evitând pierderile prin evaporare.<br />
Observații. Conform F.R. X, opiul are un conținut de 10% morfină iar tinctura de opiu cel puțin 1%.<br />
Alcaloizii din opiu se găsesc sub forma sărurilor lactice, sulfurice şi meconice, (acidul meconic fiind un acid<br />
specific produsului).<br />
Acidularea alcoolului în prima fază a macerării, în procedeul descris de F.R. X, urmăreşte extracția în soluția<br />
alcoolică a alcaloizilor (morfina), sub formă de fosfați solubili.<br />
Descriere: lichid limpede, brun închis, cu miros caracteristic şi gust amar, se amestecă cu apa formând<br />
soluții opalescente.<br />
Identificare: datorită proprietăților reducătoare ale morfinei, Fe 3+ se transformă în Fe 2+ (ferocianură), care,<br />
în prezența sărurilor ferice, dă o colorație albastră (albastru de Prusia).<br />
Conținutul în alcool: cel puțin 55%.<br />
Reziduu prin evaporare: cel puțin 4,75%.<br />
Dozare: morfina se dozează prin metode spectrale, după separarea ei din amestecul de alcaloizi.<br />
Conservare: “Venena”<br />
Indicații terapeutice. Alcaloizii din opiu acționează asupra tubului digestiv micşorând peristaltismul<br />
stomacului şi al intestinului, contractă pilorul şi sfincterele, reprimă refluxul de defecație prin acțiunea inhibitoare<br />
centrală şi diminuă secrețiile glandelor digestive.<br />
Tinctura de opiu este indicată în gastroenteritele acute, prescrisă în rețetele magistrale în diferite forme<br />
farmaceutice (soluții, siropuri), destinate administrării orale. Intră în compoziția tincturii Anticholerina şi al siropului<br />
de opiu.<br />
Tincturi preparate prin percolare (lixiviere)<br />
F.R. X indică următoarea tehnică de preparare a tincturilor prin percolare: produsul<br />
vegetal se aduce la gradul de mărunțire prevăzut în monografie.<br />
În continuare, pentru fiecare gram de produs vegetal, se folosesc pentru umectare 0,5ml<br />
din solventul prevăzut, se amestecă şi se lasă, la temperatura camerei, timp de 3 ore, într-un<br />
vas bine închis.<br />
Se trece prin sita I şi se introduce în percolator, presând uşor.<br />
Se adaugă treptat solvent, până când acesta începe să curgă prin robinetul inferior lăsat<br />
deschis, iar deasupra amestecului se mai află un strat de lichid.<br />
Robinetul se închide, se lasă în repaus 24 de ore pentru a se obține 1,5g soluție<br />
extractivă pentru fiecare gram de produs vegetal.<br />
Pe toată perioada extracției produsul vegetal trebuie să fie acoperit cu solvent.<br />
Percolarea se efectuează până se obține masa de tinctură prevăzută în monografie.<br />
Se lasă în repaus, la temperatura de 5-10°C, timp de 6 zile, şi se filtrează.<br />
Aparatura. Percolatoarele sunt vase speciale, de formă cilindroconică cu dimensiuni<br />
bine stabilite.<br />
Umplerea percolatorului se face după ce deasupra tubului de scurgere se pune un<br />
tampon de vată, peste care se aşează un disc perforat sau un strat subțire de nisip cu scopul<br />
de a evita antrenarea drogului vegetal în soluția extractivă.<br />
Deasupra materialului vegetal uniform tasat, se aşează într-o hârtie de filtru şi un alt disc<br />
sau strat de nisip, care împiedică denivelarea produsului la adăugarea solventului (fig. 7.31.).<br />
286
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Fig. 7.31. Linie de percolatoare industriale.<br />
Observații. Deoarece umectarea se face cu o cantitate mică de solvent, este<br />
recomandată executarea ei în mojar, pentru triturare. Păstrarea amestecului în vas închis,<br />
timp de 3 ore, se face cu scopul de a pregăti țesutul vegetal deshidratat pentru extracție. În<br />
acest fel, peretele celular se îmbibă şi rehidratează parțial, ceea ce permite difuziunea<br />
solventului în şi din celule, favorizând extracția principiilor activi.<br />
Produsul vegetal umectat se trece prin sita I pentru a favoriza omogenizarea<br />
amestecului drog - solvent. Drogul omogenizat se aşează în percolator, tasând uşor, astfel<br />
încât straturile să nu fie prea comprimate, pentru a nu îngreuna deplasarea solventului, dar<br />
nici prea afânate pentru ca solventul să aibă contact suficient cu drogul supus extracției.<br />
Robinetul se lasă deschis până când se scurge solventul într-un fir continuu, pentru a<br />
îndepărta în totalitate aerul dintre particulele drogului.<br />
În acest moment robinetul se închide şi se lasă în repaus 24 de ore, timp în care are loc<br />
macerarea produsului. Viteza de percolare trebuie să fie astfel reglată încât în 24 de ore să se<br />
obțină 1,5g tinctură pentru fiecare gram de produs vegetal.<br />
De exemplu, pentru tinctura Belladonnae:<br />
24 h - 10g produs 15,0 g tinctură<br />
1 h 0,62 g<br />
1 min. 0,01 g<br />
Percolarea continuă până la obținerea a 90g tinctură, când se dozează conținutul în alcaloizi şi, în funcție de<br />
concentrația lor, soluția extractivă se diluează cu alcool diluat la concentrația prevăzută. Acesta este cazul<br />
tincturilor oficinale (T-ra Aconiti, T-ra Belladonnae) şi neoficinale (T-ra Ipecacuanhae, T-ra Chinae, T-ra Colae) .În<br />
celelalte cazuri, percolarea este condusă până la obținerea a 100g tinctură.<br />
Tincturi oficinale obținute prin percolare<br />
Tinctura de mătrăgună (T-rae Belladonnae)<br />
Rp./<br />
Belladonnae foli (V) 10,00<br />
Acidi hydrochlorici 100 g/l q.s.<br />
Alcoholi diluti q.s. ad 100,00<br />
M.f. tincturae<br />
D.S.int., după aviz<br />
Se prepară prin percolare, conform prevederilor de la "Tincturae", cu alcool diluat care conține 10g acid<br />
clorhidric 100 g/l, astfel încât să se obțină 90g tinctură. Se dozează alcaloizii totali şi, dacă este necesar, tinctura<br />
se diluează cu acid clorhidric, diluat la concentrația prevăzută.<br />
Observații. Principii activi din frunzele de mătrăgună sunt alcaloizi tropanici, alcaloidul predominant fiind Lhiosciamina,<br />
esterul tropinei cu acidul L-tropic. F.R. X prevede ca tinctura de mătrăgună să conțină 0,030%<br />
alcaloizi totali exprimați în hiosciamină. În produsul vegetal alcaloizii se găsesc sub formă de săruri de acizi<br />
organici, puțin solubili în alcool diluat. Din această cauză este necesară acidularea solventului de extracție, condiții<br />
în care alcaloizii vor trece în soluție sub formă de clorhidrați. Se pot folosi şi alte concentrați de alcool; un alcool<br />
mai diluat va creşte însă cantitatea de materii balast, care în timp favorizează descompunerea alcaloizilor şi<br />
brunificarea tincturii.<br />
Descriere: lichid limpede, brun-verzui, cu miros caracteristic şi gust amar.<br />
Identificare: conform F.R. X.<br />
Conținutul în alcool: cel puțin 5%<br />
Dozare: volumetric cu NaOH 0,02 M/l, după adăugarea unui exces cunoscut de H2SO4 0,01 M/I, până la<br />
colorația galbenă.<br />
Conservare: "Separanda"<br />
Indicații terapeutice: Se prescrie singură sau asociată în poțiuni şi clisme (în picături), pentru efectul<br />
sedativ, antispastic, diminuând secrețiile şi peristaltismul intestinal.<br />
De asemenea, diminuează spasmul musculaturii bronhice. Este indicată în spasme ale musculaturii netede<br />
intestinale, dischinezii, colite etc.<br />
287
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Tinctura de Eucalipt<br />
Acțiune terapeutică, indicații. Antiseptic al căilor respiratorii, expectorant datorită uleiurilor volatile conținute<br />
(eucaliptol).<br />
Se prescrie în amestec cu alte tincturi care conțin uleiuri volatile, în preparate magistrale administrate prin<br />
inhalare pentru decongestionarea căilor respiratorii.<br />
Tinctura de Ghințură (Gentianae)<br />
Acțiune terapeutică. Datorită conținutului în gențiopiorozită, tinctura are utilizare ca substanță tonică<br />
amară, stomahic şi apiretic, alături de alte tincturi.<br />
Tinctura de Odolean (Valerianae)<br />
Indicații terapeutice. Uleiul volatil este format dintr-un amestec heterogen de mono şi sesquiterpene, în<br />
special esteri ai borneolului (izovalerianatul de bornil) care imprimă mirosul caracteristic.<br />
Dacă până nu demult s-a considerat că izovaleriatul de bornil este principiul activ, cercetări mai recente<br />
arată că fiecare component posedă propria sa activitate, ceea ce conduce la concluzia că există un fitocomplex<br />
bazat pe sinergism, care se stabileşte între diferiți componenți. În orice caz, acțiunea principiilor din rădăcina de<br />
odolean este de sedare a sistemului nervos şi antispastică, administrată în diferite forme de nevroze cardiace,<br />
digestive şi agitație.<br />
Se administrează ca atare, în picături (15-20 picături de 2-3 ori/zi) sau asociată cu bromuri în poțiuni.<br />
Tinctura de Ipeca (F. R. IX)<br />
Solventul de extracție, alcoolul diluat, este acidulat cu HCl 10%, 10g, conform prevederilor de la monografia<br />
"Tincturae" pentru produsele vegetale care conțin alcaloizi.<br />
Indicații terapeutice. Datorită conținutului în alcaloizi, dintre care cel mai important este emetina, care în<br />
doze mici are acțiune expectorantă, iar, în doze mari, vomitiv, tinctura se prescrie în compoziția unor preparate<br />
vegetale magistrale destinate tratamentului afecțiunilor căilor respiratorii, când influențează direct volumul şi<br />
fluiditatea secrețiilor bronhice.<br />
Tincturi oficinale obținute prin dizolvare<br />
Tinctura de Balsam de Tolu<br />
Balsamum Tolutanum 20,00<br />
Alcoholum q. s.<br />
Balsamul de Tolu se lasă în contact cu 80g alcool (R) timp de 10 zile, agitând din când în când, se filtrează<br />
şi se completează cu alcool (R), astfel încât să se obțină 100g tinctură.<br />
Observații. La preparare, se foloseşte alcoolul concentrat, deoarece conținutul balsamului de Tolu în rezine<br />
îl face insolubil în apă, dar solubil în alcool 90°.<br />
Indicații terapeutice. Intră în compoziția siropului de balsam de Tolu, care se asociază în diferite prescripții<br />
magistrale cu soluții extractive apoase destinate tratamentului afecțiunilor căilor respiratorii. Acționează ca<br />
expectorant şi antiseptic al căilor respiratorii, antispastic asupra musculaturii netede a bronhiilor.<br />
Tincturi oficinale prin percolare cu solvent acidulat<br />
Tinctura de Omag (Aconiti)<br />
Indicații terapeutice: Conțin 0,05% alcaloizi enterosolubili, exprimați în aconitină, principiul activ al<br />
rădăcinilor tuberizate de Omag. Aconitina are o acțiune selectivă asupra terminațiilor nervoase (selective)<br />
senzitive, producând iritații ale pielii, manifestate prin prurit, diverse parestezii, ajungând până la anestezie totală.<br />
Datorită acestei acțiuni se prescrie în nevralgii de trigemen, ticuri dureroase faciale, sciatică.<br />
Este folosită şi ca antitusiv în diverse asocieri, destinate tratamentului adjuvant al unor bronşite, laringite,<br />
tuse convulsivă. Intră în compoziția siropurilor Tusomag şi Sirogal.<br />
Tincturi oficinale obținute prin amestecare<br />
Tinctură anticolerină (Tinctura Davilla)<br />
Rp./<br />
Tinctura Opii 17,00<br />
Extractum Frangulae fluidium 3,40<br />
Cinamoni aetheroleum 1,00<br />
Menthae aetheroleum 5,00<br />
Acidum hydrochloricum dil. 1,00<br />
Alcoholum q.s. ad 100,00<br />
Se amestecă şi se filtrează după 48 de ore. Conține 0,17% morfină anhidră şi cel puțin 5,8% m/v ulei volatil.<br />
Indicații terapeutice. Are acțiune constipantă (datorită tincturii de opiu) şi spasmolitică (datorită uleiul de<br />
mentă); este uşor analgezică şi antispastică, diminuând peristaltismul şi secreția intestinală.<br />
Se recomandă ca atare, eliberată în cantitate de max. 10ml. odată, administrată sub formă de picături în<br />
colici gastro-intestinale.<br />
Conservare: "Venena".<br />
288
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
7.6.2.2. Extracte vegetale<br />
Extractele vegetale sunt preparate farmaceutice fluide moi sau uscate, obținute prin<br />
extracția produselor vegetale cu diferiți solvenți urmată de evaporarea totală sau<br />
parțială şi aducerea masei reziduale sau a pulberii la concentrația sau la consistența<br />
prevăzută (F.R. X) .<br />
Dependent de consistență, se cunosc:<br />
• extracte fluide - (extracta fluida) (1ml/1g drog – conțin 20-30% substanțe extrase);<br />
• extracte moi - (extracta spissum) (cel mult 20% umiditate);<br />
• extracte uscate - (extracta siccum) (cel mult 5% umiditate).<br />
Reguli şi metode de preparare a extractelor<br />
Prepararea extractelor din produse vegetale cuprinde două faze principale:<br />
• obținerea soluției extractive şi<br />
• concentrarea ei la consistența şi titrul cerut 52 .<br />
Pentru obținerea soluției extractive se va ține seama de factorii care influențează<br />
extracția, astfel:<br />
• produsul vegetal se aduce la gradul de mărunțire prevăzut în monografie şi, dacă are<br />
conținut ridicat de grăsimi, este supus unei prealabile degresări.<br />
• solvenții folosiți pentru extracție sunt: apa acidulată sau alcalinizată, alcoolul diluat, în<br />
unele cazuri, acidul clorhidric sau eterul.<br />
Procedeele de preparare a extractelor fluide sunt:<br />
• macerarea,<br />
• macerarea repetată sau<br />
• percolarea,<br />
conform prevederilor de la monografia "Tincturae" (din F.R. X).<br />
Pentru obținerea extractelor moi şi uscate, F.R. X prevede supunerea soluției extractive<br />
obținute prin:<br />
• macerare,<br />
• macerare repetată,<br />
• percolare,<br />
la diferite tratamente pentru îndepărtarea substanțelor de balast şi concentrarea prin distilare<br />
sub presiune redusă la o temperatură care să nu depăşească 50°C.<br />
În cazul extractelor moi, soluțiile extractive se concentrează până la obținerea unei<br />
mase vâscoase care conține cel mult 20% materii volatile, iar în cazul extractelor uscate, după<br />
îndepărtarea solventului de extracție prin distilare, reziduul se usucă în vid, la temperatură<br />
care să nu depăşească 50°C, până la obținerea extractului uscat care conține cel mult 5%<br />
materii volatile.<br />
Extractele moi şi uscate care conțin principii foarte activi se dozează şi se aduc prin<br />
diluare cu pulberi inerte, solubile şi nehigroscopice la concentrația în principii active<br />
prevăzută.<br />
Extractele fluide se mai pot prepara şi prin dizolvarea extractelor uscate şi aducerea la<br />
concentrația în principii activi prevăzută.<br />
În figura 7.32. este prezentată o secție de extracție lichid, având în componență instalații<br />
de concentrare rapidă a soluțiilor extractive.<br />
Condiții de calitate, conform F.R X:<br />
- limite de Fe 3+ de cel mult 0,1%, pt. extractele fluide, şi, de cel mult 0,04 %, pt.<br />
extractele moi şi uscate;<br />
- limite de metale grele de cel mult 0,01 % pt. extractele fluide şi de cel mult 0,04 % pt.<br />
extractele moi şi uscate;<br />
- pierdere prin uscare, cel mult 20 %, pt. extracte moi, şi cel mult 5%, pt. extracte uscate.<br />
52<br />
Față de prepararea tincturilor, la prepararea extractelor, mai apar operațiile de evaporare şi concentrare.<br />
Oricare ar fi procedeul de extracție aplicat, concentrarea soluției obținute se face sub presiune redusă (la cald = 60°C), până la<br />
consistența dorită.<br />
289
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Dozarea: conform prevederilor de la fiecare monografie din F.R. X.<br />
Conservarea: în recipiente de capacitate mică, bine închise, ferit de lumină, la 8-15°C.<br />
Fig. 7.32. Secție de extracție şi concentrare a soluțiilor extractive (Rhone-Merieux)<br />
Extractele fluide au o conservabilitate limitată.<br />
Conținutul în principii active se verifică după doi ani şi, dacă sunt corespunzătoare, se<br />
mai pot folosi încă un an.<br />
În timpul preparării, mai ales prin macerare şi percolare cu apă, au loc fermentații,<br />
mucegăiri, fenomene de hidroliză, de oxido-reducere.<br />
Descompunerea hidrolitică şi oxidativă a principiilor active conținute poate avea loc, mai<br />
ales, în timpul concentrării soluțiilor extractive, sub acțiunea căldurii.<br />
Extractele fluide obținute prin percolare sunt cel mai puțin expuse la acțiunea căldurii,<br />
însă, prin păstrare pot forma sedimente alcătuite din substanțe de balast şi uneori substanțe<br />
active antrenate de acestea.<br />
În acest caz, F.R. X prevede că se poate folosi lichidul decantat cu condiția ca acesta să<br />
corespundă prevederilor din monografia respectivă.<br />
Separarea principiilor active poate avea loc şi datorită unei conservări defectuoase, din<br />
cauza expirării solventului.<br />
Extractele alcoolice sunt mai puțin alterabile, dar cele apoase se alterează mai uşor.<br />
Alte extracte pierd cu uşurință umiditatea, se usucă şi se concentrează în principii active.<br />
Extractele uscate higroscopice se păstrează în borcane mici cu dopuri parafinate şi la<br />
loc uscat. Pentru conservarea extractelor apoase moi şi fluide se pot folosi conservanți ca:<br />
glicerol, alcool, acid benzoic.<br />
Aerul (oxigenul), umiditatea, microorganismele şi lumina favorizează descompunerea<br />
extractelor.<br />
Extracte preparate prin macerare<br />
Extractul uscat de opiu (F. R. IX)<br />
Opiu (V) 100,00<br />
Acid fosforic 10% 7,00<br />
Apă 10,00<br />
Lactoză q. s.<br />
Observații. Prepararea se face prin macerare repetată, metodă care asigură randament bun în alcaloizi.<br />
La prepararea acestui extract, se urmăreşte eliminarea substanțelor proteice, gumelor şi rezinelor,<br />
încălzirea fiecărei soluții extractive la 65°C producând coagularea albuminelor, precipitarea gumelor şi a rezinelor,<br />
inactivând enzimele.<br />
Tot în scopul defecării (îndepărtării substanțelor de balast) se face şi răcirea la 0°C, când are loc<br />
îmbătrânirea alcaloizilor.<br />
Nu se foloseşte alcoolul ca vehicul extractiv, deoarece acesta ar extrage şi rezine, materii de balast şi<br />
narcotina (alcaloid cu proprietăți convulsionante).<br />
Acidularea apei cu acid fosforic 10% permite extracția cantitativă a alcaloizilor liberi (morfină, papaverină,<br />
codeină, tebaină), mai puțin narcotina (care nu se extrage la pH=4).<br />
Folosind apă neacidulată este necesară o cantitate mai mare de solvent care ar extrage şi cantități<br />
290
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
suplimentare de substanțe de balast, greu de separat.<br />
Extracția se face la temperatura de 20°C, fiind astfel diminuată extracția substanțelor balast.<br />
Apa distilată se fierbe pentru dezaerare şi se răceşte pentru a proteja morfina de oxidare.<br />
De asemenea, prin încălzire, se distrug enzimele care pot oxida morfina, ducând la scăderea concentrației<br />
sale în preparat şi la distrugerea eventualelor microorganisme.<br />
Descriere: pulbere brun-roşietică, cu miros caracteristic de opiu, gust amar, solubilă în apă.<br />
Cantitatea de 0,10g extract uscat de opiu, tratat cu 1ml apă, trebuie să dea o soluție limpede brun-închis.<br />
Dozarea: trebuie să conțină 19,8-20,2g% morfină anhidră.<br />
Conservarea extractului este la "Venena".<br />
Indicații terapeutice: se administrează (în poțiuni, siropuri, supozitoare) în enterite acute, colici hepatice şi<br />
renale, pentru acțiunea hipnotică, sedativă şi analgezică, antidiareică.<br />
Extracte preparate prin percolare (lixiviere)<br />
Obținerea extractelor prin percolare se efectuează după tehnica de la "Tincturae", cu<br />
deosebirea că extracția se continuă până la epuizarea totală a produsului vegetal (fapt ce se<br />
verifică cu reactivi specifici).<br />
F.R. X prevede la prepararea extractelor fluide prin percolare să se folosească 100g<br />
produs vegetal, din care se obțin o primă fracțiune de 80g lichid extractiv.<br />
Se continuă percolarea până la epuizarea completă a produsului vegetal.<br />
Percolatele astfel obținute se concentrează sub presiune redusă, la o temperatură care<br />
să nu depăşească 50°C, până la îndepărtarea solventului de extracție.<br />
Reziduul se dizolvă în prima fracțiune şi se completează cu acelaşi solvent la 100 g sau<br />
la concentrația in principii active prevăzută.<br />
Extractele obținute se lasă la temperatura de 5-10°C, 6 zile şi se filtrează evitând<br />
pierderile prin evaporare.<br />
Observații: Primele 80 de părți din soluție sunt cele mai bogate în principii activi, iar<br />
porțiunile ulterioare sunt din ce în ce mai sărace.<br />
Din acest motiv, colectarea percolatului se face în două porțiuni şi numai porțiunea a<br />
doua se concentrează, fapt ce prezintă avantajul că porțiunea mai bogată în principii active nu<br />
este supusă acțiunii dăunătoare a căldurii.<br />
Prin îndepărtarea substanțelor balast, soluțiile extractive sunt supuse clarificării prin<br />
diferite procedee:<br />
• menținerea soluției la temperaturi joase (F.R. X: la 5-10°C, timp de 6 zile);<br />
• defecarea cu apă, mai eficientă pentru clarificarea soluțiilor extractive mai bogate în<br />
substanțe balast (pectine, clorofilă, mucilagii, amidon, rezine).<br />
Exemple de extracte<br />
Extract uscat de Mătrăgună<br />
Rp./<br />
Belladonnae folium 100,00<br />
Alcoholum dilutum<br />
Aquae distillatae<br />
Sacharium lactis q.s.<br />
Se prepară conform prevederilor F.R. X de la monografia respectivă.<br />
Conțin cel puțin 1,35% şi cel mult 1,65% alcaloizi totali exprimați prin hiosciamină.<br />
Observații: la extracția alcaloizilor se foloseşte alcool diluat care favorizează şi extracția unor substanțe<br />
balast, ca rezine, clorofilă, pectine, mucilagii, săruri minerale, care fac ca extractul uscat să fie mai puțin solubil în<br />
apă.<br />
Pentru îndepărtarea substanțelor balast solubile în alcool, soluția extractivă, din care în prealabil s-a eliminat<br />
alcoolul prin distilare, se diluează cu apă şi se lasă 48 de ore la rece, când substanțele balast, insolubile în apă<br />
precipită şi sunt eliminate prin filtrare, fapt care se verifică prin folosirea tetraiodomercuriatului de potasiu -<br />
K2(HgI4).<br />
Extractul uscat de mătrăgună este foarte higroscopic, datorită unora dintre substanțele de balast, sărurile de<br />
potasiu şi colină. Aceste componente vor absorbi umiditatea din atmosferă şi se vor transforma într-un bloc<br />
compact greu de pulverizat.<br />
Colina este higroscopică şi solubilă în apă, etanol, dar insolubilă în solvenți nepolari (benzen, eter de petrol).<br />
Pentru a se reduce din higroscopicitatea extractului se îndepărtează substanțele higroscopice cu solvenții<br />
organici corespunzători la pH la care acestea nu sunt solubile din mediul creat se extrag cu apă acidulată alcaloizii.<br />
Uscarea se face la maximum 50°C pentru a nu favoriza racemizarea hiosciaminei în atropină, care este de<br />
două ori mai puțin activă decât hiosciamina.<br />
291
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Descriere: pulbere galben-brună, nehigroscopică, cu miros caracteristic şi gust amar, tonic.<br />
Identificare: conform F.R. X.<br />
Pierdere prin uscare: cel mult 3% (F.R. X).<br />
Dozare: conform F.R. X.<br />
Conservare: Separanda, în vase mici, bine închise<br />
Indicații terapeutice: ca antispasmodic, calmant şi moderator al secrețiilor gastrice, salivare, în<br />
combaterea durerilor, grețurilor şi vomismentelor, în caz de gastrite, ulcer, enterocolite, colite spastice, colici<br />
intestinale, renale, biliare, cardiospasm, astm bronşic.<br />
Intră în compoziția a numeroase pulberi compuse, supozitoare, poțiuni, decocturi.<br />
Rp./<br />
Extract fluid de Cruşin (F. R. X)<br />
Frangulae cortex (III) 100,00<br />
Alcoholum 80° q.s.<br />
Se prepară prin percolare conform prevederilor de la "Extracta".<br />
Observații: ca vehicul de extracție se foloseşte alcoolul 80° deoarece această concentrație de alcool<br />
asigură cele mai mari randamente în extragerea oximetilantrachinone.<br />
Pe de altă parte, însă, acest vehicul favorizează şi extracția unor rezine solubile, componente ale scoarței<br />
de cruşin, alături de principiile active responsabile de acțiunea farmacodinamică (glucofrangulozide, frangulozide).<br />
Stabilitatea extractului fluid de cruşin este limitată, deoarece, în timp se produc descompuneri hidrolitice şi<br />
oxidative, care au loc chiar şi la folosirea produsului vegetal stabilizat.<br />
Scăderea acțiunii extractului se datoreşte în primul rând condensării taninurilor pirocatehice sub formă de<br />
produşi colorați insolubili, care prin sedimentare antrenează şi principiile active.<br />
Pentru evitarea acestor pierderi se recomandă prepararea extractului cu extracte uscate, în cantitate mică,<br />
pentru consum imediat.<br />
Descriere: lichid limpede, brun-închis, cu miros caracteristic, gust amar şi astringent.<br />
Identificare: se aplică reacția Borntrager pentru identificarea agliconilor (antrachinonele libere rezultate prin<br />
hidroliza acidă a glicozizilor), când apare o colorație roşie vişinie, datorită formării fenolaților roşii, solubili în apă.<br />
Alcool: cel puțin 54% (F.R. IX C.18).<br />
Reziduu prin evaporare: cel mult 18%.<br />
Dozare: conține 1,5% oximetilantrachinone totale exprimate în 1,8 dihidroxiantrachinonă.<br />
Acțiunea terapeutică şi utilizări. Datorită oximetil-antrachinonelor (cu emodol component principal) este<br />
laxativ şi purgativ, în funcție de doză, acțiunea laxativă manifestându-se la 8-10 ore după administrare.<br />
Se administrează cu precauție la animale bătrâne, gestante sau sugari.<br />
Se utilizează la prepararea tincturii Davilla (F.R. X); ca extract uscat intră în componența unor specialități de<br />
uz uman (Carbocif, Laxatin), şi în compoziția unor preparate magistrale cu acțiune purgativă.<br />
Extract uscat de Ratania (F. R. X)<br />
Rp./<br />
Ratanhiae radix 100,00<br />
Chloroformium q.s.<br />
Se prepară prin percolare conform prevederilor de la "Extracta".<br />
Descriere: pulbere granuloasă uniformă sau lamele care se pulverizează uşor, de culoare brun-roşietică, cu<br />
gust astringent, slab higroscopic.<br />
Identificare. Taninurile catehice sunt greu solubile în apă rece şi uşor solubile în apă caldă, precipită la<br />
răcire. Catehinele dau în prezența ionilor de Fe 3+ colorații (verde închis).<br />
Pierdere prin uscare: cel mult 0,5%.<br />
Dozare: conform F.R. X.<br />
Acțiune terapeutică şi indicații. Datorită taninurilor, extractul are proprietăți astringente şi antidiareice,<br />
intrând în compoziția unor preparate magistrale, utilizate sub formă de badijonaje şi tratamentul gingivitelor,<br />
stomatitelor. Ca antidiareic este folosit la prepararea siropului de Ratania.<br />
Rp./<br />
Extract moale de odolean (F.R. X)<br />
Valerianae rhizoma 100,00<br />
Alcoholum dilutum q. s.<br />
Se prepară prin percolare conform prevederilor de la "Extracta'.<br />
Observații. Extractul moale de odolean are reacție slab acidă datorită acizilor valerianic şi izovalerianic<br />
liberi, rezultați în urma hidrolizei izovalerianatului de bornil.<br />
Datorită acestui fapt pot apărea incompatibilități la asocierea cu substanțele alcaline.<br />
Reacția de hidroliză a esterului este accentuată de lumină şi de temperatură.<br />
Descriere: extract moale, cu miros caracteristic şi gust amărui. Prin amestecare cu apa în proporție de 1:10<br />
se obține o soluție tulbure cu reacție acidă la hârtia de turnesol albastră.<br />
Identificare: conform F.R. X.<br />
Pierdere prin uscare: cel mult 20%.<br />
Indicații terapeutice: similar cu cele ale tincturii de Odolean.<br />
292
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Exemple de extracte neoficiale preparate prin percolare<br />
Extractul uscat de scoarță de China (F. R.X)<br />
Rp./<br />
Chinae cortex 100,00<br />
Alcoholum dilutum q.s.<br />
Acidum formicum q.s.<br />
Sacharium lactis q.s.<br />
Scoarța de China se extrage cu alcool diluat care conține 1 % acid formic, prin percolare.<br />
Observații. Alcaloizii din coaja de China se găsesc atât în stare liberă sub formă de baze, cât şi sub formă<br />
de combinații cu acizi organici naturali (acidul chinic şi acidul chinovic).<br />
Taninurile se găsesc în stare liberă sub formă de acid chinotanic sau sub formă de chinotanali, legate cu<br />
alcaloizi.<br />
Alcaloizii bază şi chinotanați sunt uşor solubili în alcool şi insolubili sau greu solubili în apă, iar sărurile de<br />
alcaloizi şi taninurile libere sunt uşor solubile în apă şi mai puțin în alcool. Folosirea acidului clorhidric diluat şi, în<br />
general, a acizilor minerali, prezintă dezavantajul că provoacă descompunerea acidului chinotanic într-un produs<br />
insolubil în apă, flobafen, care separă din soluție formând un precipitat roşu abundent şi care antrenează prin<br />
adsorbție o cantitate importantă de substanțe active. În schimb, alcaloizii de China sub formă de formiați sunt mai<br />
puțin solubili în apă decât clorhidrații, dar uşor solubili în alcool diluat.<br />
În timpul conservării produsului vegetal, sub acțiunea unor enzime, a aerului şi a luminii, o parte din taninuri<br />
se transformă în flobafene, produşi de condensare, lipsiți de acțiune terapeutică, care fiind solubili în alcool trec în<br />
solventul de extracție şi, împreună cu alte substanțe balast solubile în alcool, fac ca extractul uscat să nu dea<br />
soluții limpezi la dizolvarea în apă.<br />
Descriere: pulbere brună, higroscopică, cu gust amar şi astringent, se dizolvă în 10 părți apă dând soluții<br />
tulburi.<br />
Pierdere prin uscare: cel mult 5%. Trebuie să conțină 18-22% alcaloizi totali.<br />
Conservare: în vase bine închise.<br />
Acțiune terapeutică şi indicații: stomahic amar, intrând în componența unor siropuri şi poțiuni.<br />
Serveşte la prepararea extractului fluid de China. Se poate, de asemenea, prescrie ca antitermic.<br />
Extract uscat de cornul secarei (F.R. IX)<br />
Rp./<br />
Secale cornutum (IV) 100,00<br />
Aether q. s.<br />
Sacharium lactis q.s.<br />
Glucosum q.s.<br />
Pulberea de Cornul secarei se degresează cu eter de petrol, se percolează cu eter după normele prevăzute<br />
la monografia "Extracta".<br />
Observații. Produsul vegetal conține o proporție destul de mare (25-40%) de ulei gras, lipsit de valoare<br />
terapeutică, fiind necesară degresarea în scopul obținerii unui randament cât mai mare în principii activi şi evitării<br />
instabilității extractului manifestată prin râncezire, descompunerea substanțelor active.<br />
Cornul de secară conține: alcaloizi din grupele ergotaminei, ergotoxinei şi ergometrinei, precum şi amine<br />
biogene ca tiramina, histamina, substanțe albuminoidice, zaharuri. Dintre acestea, numai alcaloizii din grupa<br />
ergometrinei sunt solubili în apă, ceilalți, precum şi aminele biogene, sunt solubili în alcool şi eter.<br />
Alcaloizii din secara cornută au stabilitate foarte redusă mai ales în soluții apoase, suferind sub acțiunea<br />
unor factori (lumină, oxigen atmosferic, alcalinitatea cedată de sticlă recipientelor, căldură, enzime - hidrolaze,<br />
oxidaze, proteaze), descompuneri hidrolitice, inversii optice, inactivându-se.<br />
Astfel, acidul lisergic, levogir, trece uşor în soluții extractive hidroalcoolice, în izomerul său dextrogir, acidul<br />
izolisergic, inactiv farmacodinamic. Extracția făcându-se cu eter, nu se extrag substanțe care favorizează<br />
dezvoltarea microorganismelor, mucegaiurilor şi nici nu are loc inactivarea principiilor active sub acțiunea<br />
enzimelor produse. Evaporarea eterului făcându-se sub presiune redusă, se evită contactul cu căldura (punctul de<br />
fierbere al eterului este 34-36°C).<br />
Percolarea se face în circuit închis datorită volatilității solventului.<br />
Descriere: pulbere galbenă sau galben - cenuşiu, nehigroscopică, cu gust şi miros caracteristic.<br />
Identificare, dozare. Sărurile de alcaloizi şi Cornul secarei dau cu soluția sulfonică a para dimetilaminobenzaldehidei<br />
o colorație albastră, iar cu reactivul Mayer precipitate caracteristice.<br />
Condiții de calitate. Extractul uscat de cornul secarei trebuie să conțină 0,45-0,55% alcaoizi totali exprimați<br />
în tartrat de ergotomică.<br />
Conservarea: în sticle colorate, bine închise.<br />
Acțiune terapeutică şi indicații. Acțiunea princială a alcaloizilor din cornul de secară şi mai ales a celor din<br />
grupul ergometrinei este cea uterotonică, ocitocică (stimularea contracțiilor fibrelor netede ale muşchiului uterin),<br />
acțiune care se manifestă şi asupra vaselor, producând vasoonstricție periferică.<br />
Acțiunea ergometrinei este rapidă, iar cea a ergotominei este de durată.<br />
Este indicat ca antihemoragic şi ocitocic în gineologie şi obstetrică, preventiv sau curativ, în hemoragii<br />
uterine nu prea intense (post partum, post abortum şi metroragii).<br />
293
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
Bibliografie<br />
• Alexandra Trif, Valeriu Curtui - 1997 – Compendiu de botanică medicală, Ed. Brumar,<br />
Timişoara.<br />
• Balaci P., Mateescu T. (1964) - Lucrări practice de farmacologie şi receptură, Ed. Didactică şi<br />
Pedagogică, Bucureşti.<br />
• Balaci, P., Stătescu, C. (1976) – Farmacologie şi receptură veterinară, Lito. Inst. Agr. N.<br />
Bălcescu, Bucureşti.<br />
• Ban, Petra, Savopol, E. (1978) - Soluții sterile, Ed. Medicală, Bucureşti.<br />
• Bonnefoi, M., Burgat, V., Petit, C. (1991) - Pharmacie galenique, E.N.V. Toulouse.<br />
• Cooke W. (1994) - Notes of veterinary pharmacology, Univ. of Liverpool.<br />
• Cuparencu, B., Pleşca, Luminița (1995) - Contribuții la studiul farmacodinamic al soluțiilor<br />
hipertonice, în: Actualități în Farmacologie şi Fiziopatologie, Ed. Dacia Cluj-Napoca, 225-234.<br />
• Cuparencu, B., Safta, L., Suciu, Gh., Varga, A. (1984) - Îndreptar de farmacografie şi<br />
interacțiuni medicamentoase, Ed. Dacia Cluj-Napoca.<br />
• Dobrescu, Dumitru (1989) – Farmacoterapie practică, vol. I, Ed. Medicală, Bucureşti<br />
• Dobrescu, Dumitru (1989) – Farmacoterapie practică, vol. II, Ed. Medicală, Bucureşti<br />
• Fica, Cornelia (1970) - Tehnică farmaceutică pentru asistenții de farmacie, Ed. Medicală.<br />
Bucureşti.<br />
• Fica, Cornelia (1973) - Emulsii şi suspensii farmaceutice, Ed. Medicală, Bucureşti<br />
• Fica, Cornelia (1983) - Îndreptar practic pentru prepararea medicamentelor, Ed. Medicală,<br />
Bucureşti.<br />
• Georgescu, N. (1962) - Lucrări practice de farmacologie, Ed. Agro-Silvică, Bucureşti<br />
• Gherdan A. (1992) - Caiet de farmacologie, Vol.II, Lito IAT, Timişoara.<br />
• Grecu, I., Curea, Elena (1976) – Interacțiuni între substanțele macromoleculare şi<br />
medicaentoase, Ed. Dacia Cluj-Napoca.<br />
• Halkin, H., Lidji, M., Rubinstein, E. (1981) - The influence of endotoxin induced pyrexia on the<br />
pharmacokinetics of gentamicin in rabbit, J. Pharmacol., Exp. Therap., 216, 415-418.<br />
• Hartshorn, E.A. (1972) - Drug interaction and their therapeutic implications in Perspectives in<br />
clinical pharmacy, Ed. D.E. Francke and H.A.K. Whitney Drug Intelligence Public. Hamilton, Ill.,<br />
178-188.<br />
• Ionescu, Stoian, P., Ciocănelea, V., Adam, L., Rub-Saidac, A., Ban, I., Georgescu, Elena,<br />
Savopol, E. (1974) - Tehnică farmaceutică, ed. a II-a rev., Ed. Did. şi Pedag., Bucureşti.<br />
• Ionescu, Stoian, P., Savopol, E. (1977) - Extracte vegetale, Ed. Medicală, Bucureşti.<br />
• Ionescu, Stoian, P., Savopol, E., Georgescu, Elena (1970) - Medicamente injectabile şi colire,<br />
Ed. Medicală, Bucureşti.<br />
• Kissel, T., Demirdere, A. (1987) – Microspheres - a Controlled Release System for Parenteral<br />
application, in Controlled Drug Delivery Ed. by B.W. Müller Wissenschaftliche<br />
Verlagsgesellschaft mgbH Stuttgart, 103-131.<br />
• Kramer, W.R., Inglott, A.S., Cluxton, R.J. (1987) - Some physical and chemical incompatibilities<br />
of drugs for i.v. administration in J.A.V.M.A., 438-456.<br />
• Martindale's (1977) - The Extra Pharmacopeia, Ed. XXVII, The Pharmaceutical Press London.<br />
• Meyer Jones, L., Booth, N.H., Mc Donald, L.E. (1977) - <strong>Veterinary</strong> Pharmacology and<br />
Therapeutics, 4 th Edition, Iowa State Univ. Press.<br />
• Negoiță, S., Mărăşoiu, Gh. (1962) – Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti.<br />
• Pârvu D. (1996) - Introducere în chimia suprafețelor şi coloizilor, Ed. Eurobit, Timişoara.<br />
• Pârvu, Dorel (1995) - Chimie fizică, Lito, U.S.A.M.V.B., Timişoara.<br />
• Pintea, V., Cotruț, M., Manta, D.A., Sălăgeanu, Gh. (1982) - Fiziologie medical eterinară, Ed. Did.<br />
şi Pedag., Bucureşti<br />
• Riviere, J.E. (1984) - The value and limitation of pharmakinetics in predicting dosage<br />
regiments: Effects of systemic disease. In: Determination of Doses of <strong>Veterinary</strong><br />
Pharmaceuticals, Ed. T.E. Powers, J.D. Powers, The Ohio State Univ. Press., 99-118.<br />
• Simiti, I. (red.) (1984) – Elemente de farmacie clinică, Ed. Dacia, Cluj-Napoca.<br />
• Simonelli, A.P., Dreesback, D.S. – Principles of formulation of parenteral dosage forms: Effects<br />
of systemic disease. In: Determination of Doses of <strong>Veterinary</strong> Pharmaceuticals, Ed. T.E. Powers,<br />
J.D. Powers, The Ohio State Univ. Press., 390-421.<br />
294
<strong>Cap</strong>. 7 Formele medicamentoase lichide<br />
• Stănescu V., Savopol E. (1982) – Incompatibilități medicamentoase, Ed. Medicală, Bucureşti.<br />
• Stănescu, V. (1983) - Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti.<br />
• Stănescu, V., Savopol, E. (1980) – Interacțiuni medicamentoase, Ed. Medicală, Bucureşti.<br />
• Stătescu, C. (1982) – Practicum de farmacologie veterinară. Lito. I.A. N. Bălcescu Bucureşti.<br />
• Suciu, Gh. (1990) - Forme farmaceutice de uz veterinar, Ed. Dacia Cluj-Napoca.<br />
• teflea, D. (1984) - Reflectări cronobiologice în medicină, Ed. Medicală, Bucureşti.<br />
• Van Gogh, H., Wit, J.G. (1976) - The influence of pyrogen induced fever on absorbtion of sulfa<br />
drugs, Vet. Record, 99, 480-481.<br />
• Zotta V. (1985) - Chimie farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti.<br />
• *** (1965) - Farmacopeea Română Ed. VIII, Ed. Medicală, Bucureşti.<br />
• *** (1973) - British Pharmacopoeia, H.M.S.O., London.<br />
• *** (1976) - Farmacopeea Română Ed. IX, Ed. Medicală, Bucureşti.<br />
• *** (1977) - British <strong>Veterinary</strong> Pharmacopoeia, H.M.S.O., London.<br />
• *** (1989) - Îndrumător privind utilizarea produselor biologice de uz veterinar, Ed. a VII-a,<br />
Institutul de Cercetări Veterinare şi Bio-preparate ”Pasteur”, Redacția de Propagandă Agricolă,<br />
Bucureşti.<br />
• *** (1992) - Catalog Animal Health Products.<br />
• *** (1993) - British <strong>Veterinary</strong> Pharmacopoeia, H.M.S.O., London.<br />
• *** (1993) - Farmacopeea Română Ediția X, Ed. Medicală, Bucureşti.<br />
• *** (1994) Ministerul Sănătății – Nomenclatorul de medicamente şi produse biologice pentru uz<br />
uman. Ed. Medicală Bucureşti.<br />
• *** (1995) - Dictionaire des Medicaments Vétérinaires et des produits de Santé Animale, Ed. du<br />
Point Veterinaire, France.<br />
• *** (1995-2000) - Colecția La Semaine Veterinaire.<br />
*** (1996)- Die Rote Liste. Editio Cantor, Verlag für Medizin und Naturwissenschaften, Aulendorf,<br />
Württ, Deutschland.<br />
*** (1997) - Dictionaire des Medicaments Vétérinaires et des produits de Santé Animale, Ed. du<br />
Point Veterinaire, France.<br />
*** (1998) - Catalog Lek pharmaceutics.<br />
*** (1999) - Catalog Heiland.<br />
295