Cursul 19-Profilaxia bolilor genetice

meddstudent.files.wordpress.com

Cursul 19-Profilaxia bolilor genetice

1

Profilaxia bolilor genetice

Profilaxia primara = evitarea aparitiei unor boli

Profilaxia secundara = depistarea precoce a bolii si/sau

evitarea complicatiilor

Prin:

PP cunoasterea si evitarea cauzelor bolilor genetice

PP depistarea persoanelor si familiilor cu risc genetic crescut

PS diagnosticul precoce


2

Bolile genetice - epidemiologie

Bolile genetice (5000-8000 NIH, Eurordis – BOLI RARE)

in Europa - 6-8% din populatie – IMPREUNA – BOLI COMUNE

in SUA - 10%

5000 pacienti consultati – Cleveland*

I. B. cauza genetica certa

II. Anomalii congenitale fara cauza genetica

III. B. dobandite cu predispozitie genetica

IV. B. dobandite fara predispozitie genetica

V. B. cert negenetice

2/3 componenta genetica

80% din costuri

*)McCandless et al (2004) Am J Hum Genet 74:121-127.


3

Bolile genetice - epidemiologie

Inceputul sec XX

- SUA – mortalitatea infantila ~150/1000 nn

3% - factori genetici (5:1000)

Inceputul sec XXI

SUA – mortalitatea infantila 7/1000 nn

(reducere >90% - boli infectioase, nutritie

adecvata)

33% - factori genetici (3:1000)


Profilaxia primara

- Prevenirea aparitiei mutatiilor

- cunoasterea si evitarea agentilor mutageni din mediu

- reducerea varstei reproductive

- Prevenirea transmiterii mutatiilor, prin:

- dg. presimptomatic ← boli dominante, mutatii dinamice

- screening heterozigoti

- evitarea casatoriilor consanguine

- acordarea sfatului genetic

- Prevenirea aparitiei bolii la persoanele cu predispozitie genetica:

- cunoasterea combinatiei alelice de risc→predispozitia la o boala

- identificarea rudelor sanatoase care mostenesc genele de

predispozitie

- evitarea factorilor ambientali adversi

4


5

Profilaxia secundara

- PRENATAL - Prevenirea nasterii unui copil cu genotip anormal

in cuplurile cu risc genetic crescut:

- contraceptia si/sau fecundarea in vitro

- screening si diagnostic prenatal

- POSTNATAL - Prevenirea manifestarilor bolilor genetice sau ale

complicatiilor lor la un copil nascut cu o boala genetica:

- screening neonatal - fenilcetonurie, hipotiroidism congenital

- screening familial - diagnostic presimptomatic in bolile aD

pleiotrope si mutatii dinamice


Genetica Comunitara

6

Include

Screening

Interventie

Tratament

Politici

B. monogenice

B. multifactoriale

Genetica Comunitara

Epidemiologie genetica

Aplicare Cercetare

Epidemiologia Genetica

include cercetarile stiintifice efectuate cu scopul de a identifica rolul

genelor in bolile multifactoriale


Genetica Comunitara

Screening-ul pentru bolile mendeliene creaza oportunitatea pentru

preventie/interventie

notiuni stiintifice exista in mare parte pentru bolile mendeliene

dar o aplicare adecvata este inca necesara

Screening-ul pentru bolile multifactoriale – inca imposibil

necesita mai multe notiuni stiintifice date de epidemiologia genetica pentru

a identifica riscurile date de anumite alele

atunci cand sunt disponibile estimari valide ale riscului, va fi necesara o

aplicare adecvata a acestor teste

7


8

Screening-ul bolilor genetice

Scop:

identificarea precoce intr-o populatie definita

a persoanelor cu o anumita boala genetica tratabila, in stadiu presimptomatic

pentru prevenirea proceselor patogenetice sau

pentru a putea lua o decizie reproductiva informata

-medicina predictiva -> predictia personalizata a riscului de a dezvolta o boala comuna

Screening vs. Testare

Testele de screening nu sunt teste diagnostice

Screening-ul necesita testare genetica pentru confirmare

Stabilirea diagnosticului in 2 etape


Criteriile de screening - OMS (1968)

Boala este o problema importanta de sanatate publica

Boala este detectabila intr-un stadiu precoce, presimptomatic

Evolutia bolii este cunoscuta

Exista un tratament eficace preventiv sau curativ

Dispunem de un test de detectare cu acuratete mare: sensibilitate, specificitate, VPP

Testul este acceptabil pentru populatia testata - oferit unui nr. cat mai mare de pers.

Disponibilitatea sfatului genetic

Participarea la screening trebuie sa fie voluntara – consimtamant informat

Programul de screening trebuie sa fie durabil

Raport cost-beneficii pozitiv

what to screen for & who to screen

9


Acuratetea unui test screening

Test screening Bolnavi Sanatosi

Rezultate pozitive (+) a (adevarati pozitivi) b (fals pozitivi)

Rezultate negative (-) c (fals negativi) d (adevarat negativi)

10

Sensibilitate = a/a+c Specificitate = d/b+d

Valoarea predictiva pozitiva = a/a+b


11

Screenig-ul unei boli genetice

un test nu poate fi efectuat decat daca a fost aprobat de

autoritatea competenta in domeniu

- factori politici

- factori financiari

- factori medicali

- factori etici


Serviciile de screening genetic

Servicii integrate, de inalta calitate

Managementul serviciului - asigurat de

medic consultant cu experienta in screening

ajutat de un coordonator de screening: colectarea

probelor, infrastructura de laborator si profesionalismul echipei

Monitorizarea programului = evaluare periodica

metodele de laborator

performantele testelor

Informare si decizie

Pregatirea continua a personalului

12

12


Aprecierea eficientei unui program de

screening

1 3

Analiza decizionala

Evaluarea prognosticului medical (exp. durata de viata) rezultat din

diferite strategii

Alege strategia cea mai buna

Analiza economica

Analiza cost beneficiu (eficacitate)


14

Tipurile de screening genetic populational

Screening prenatal -> identificarea gravidelor cu risc

markeri biochimici

markeri biometrici fetali = ecografie fetala

Screening neonatal -> boli monogenice frecvente:

fenilcetonurie

hipotiroidism

Screening –ul heterozigotilor

identifica familiile cu risc genetic crescut pentru boli frecvente la niv

populatiei respective:

siclemia

talasemia

fibroza chistica


1. Screening-ul prenatal

• Determinarea concentratiei unor markeri biochimici fetali

in serul materni

• Markeri biometrici - ecografie


1

ca si

16


Screening-ul prenatal in DTN deschise

– alfa-fetoproteina la 16s= 1-2% din femeile gravide;

– VPP =6%

– Sensibilitate:

• 80% in spina bifida;

• 90% in anencefalie;

• + ecografie=95%

– nu are specificitate de 100%:

• supraestimarea varstei gestationale

• sarcini gemelare

• fat mort

• iminente de avort tratate

• alte anomalii fetale

17


Impactul screening-ului prenatal asupra DTN

• DTN semnificativ ↓

– Incidenta spina bifida ↓

de la 11.1:10,000 la

5.6:10,000 nn, anual

– Datorita

• suplimentarii cu acid

folic si

• screening-ului prenatal

– America de Sud –

avortul ilegal

Tara Anencefalia Spina Bifida

Canada 0.9 4.0

Alberta, CA 1.0 3.4

Atlanta, USA 1.5 0.6

CE France 0.0 0.7

England 0.4 1.0

Finland 0.2 2.2

Hungary 0.1 1.6

Norway 2.5 4.2

So America 7.6 11.7

United Arab 7.7 6.4


Screening-ul prenatal in sdr. Down

• 25-30% se nasc din mame de peste 35 ani

• dublu test: 11s- PAPP-A; HGC

• triplul test: 16s asociat cu: AFP; HGC

uE3

• quadruplu test: AFP; HGC uE3 inhibina A

• ecografia


Alegerea testului in functie de rata de

detectie (sensibilitatea)

Trimester Screening Test Detection Rate

1 st NT measurement 64-70%

NT + PAPP-A, bhCG 82-87%

2 nd Triple test 69%

Quadruple test 81%

1 st & 2 nd NT, PAPP-A, Quad test 94-96%

PAPP-A quad test 85-88%

Stepwise sequential

(If 1 st test +, offer 2 nd ; & if 1 st test -, offer

2 nd anyway)

Contingent sequential

(If 1 st test +, offer 2 nd ; if 1 st test –, stop)

95%

88-94%


Recomandarile Am College of Ob/Gyn pentru screening-ul

prenatal al trisomiilor *

• Screening trim I folosind ecografia si markeri biochimici la

toate femeile gravide

• Femeilor cu test pozitiv li se va oferi sfat genetic si

diagnostic prenatal

• Screening-ul integrat din trimestrul1 si 2 are o sensibilitate

mai crescuta cu mai putine rezultate fals pozitive

• Orice anomalie ecografica observata in trimestrul 2 conduce

la sfat genetic si testare ulterioara

* OBSTET GYNECOL 109:217-227, 2007


Impactul screening-ului prenatal la pacientii cu

sindrom Down

– Efectul screening-ului

prenatal => intreruperea

sarcinii si reducerea nr.

nn cu sdr Down

– Cresterea varstei

materne

Tara Nr pac cu sdr

Down la

10000NN

Canada 14.4

Alberta, Canada 11.5

Atlanta, USA 12.0

Central East France 4.9

England and Wales 6.5

Finland 10.0

Hungary 8.1

Norway 13.7

South America 17.5

United Arab Emirates 18.0


2. Screening-ul neonatal

depistare presimptomatica si preventie-> boli monogenice

Criterii pentru screening la nn

1. Incidenta: cel putin 1 caz la 100.000 nn

2. Nu pot fi diagnosticate clinic la nastere

3. Boli cu consecinte severe

4. Morbiditatea & mortalitatea: beneficiul dg unui caz depaseste

orice consecinte ale efectelor adverse

5. Tratament

1. Sa reduca severitatea bolii adm in stadiu presimptomatic

2. Sa reduca costurile ingrijirii pacientului

6. Cost: comparabil cu al testelor existente

7. Fezabilitate: implementare in masa


Screening-ul nn

• nn sunt testati pentru boli genetice de

metabolism (1960)

• Screening-ul a devenit rapid obligatoriu

– Indiferent de consimtamantul parental

– Clauza “opt out” disponibila


Screening-ul nn pentru

• Fenilcetonurie (SUA, Robert Guthrie, 1960),

hipotiroidism

! Balanta cost & beneficiu pentru a justifica

adaugarea altor boli

• Drepanocitoza

• Fibroza chistica

• Hiperplazia congenitala de suprarenala


Screening-ul neonatal in PKU

• Incidenta: 1/10000-1/13000nn

• Deficit de PAH

• AR

• Netratata-> 95% retard mental sever

• Test Guthrie- varsta de 2-3 zile=picaturi de

sange pe hartie de filtru speciala+ Bacillus

subtillis

• Dozarea fenilalaninei (>20mg/dl) si a tirozinei

din plasma;

• sensibilitate:95%; specificitate:100%.

32


Screening-ul neonatal pentru

hipotiroidismul congenital (CH)

• Incidenta:1/4000 nn

• AR

• Agenezie tiroidiana nongenetica


Screening-ul neonatal in

• 1/2600

mucoviscidoza

• >1300 de mutatii (heterogenitate alelica)

• 70% din cazuri 508 delF

• 508del F+30 cele mai frecv mutatii


Mucoviscidoza

– Variabilitate fenotipica marcata

– Fibroza chistica severa era de obicei letala in copilarie

– Azi fibroza chistica este letala la varsta de adult

• Sub monitorizare medicala performanta de-a lungul vietii

– Screening-ul nn implementat in unele state dar nu in

toate

• Continua dezbaterile aprinse referitoare la eficacitatea

screening-ului

• Atat pentru aspectele nutritionale & pulmonare ale fibrozei

chistice


Screening-ul fibrozei chistice in

Wisconsin*

• Trial randomizat pentru a evalua copiii

diagnosticati prin screening vs ceilalti sugari

• Nu s-au observat rezultate diferite pe functia

pulmonara, doar pe linie nutritionala

*Farrel et al (2000; pp 405-429 in Khoury et al, Genetics & Public Health in 21 st century; Oxford Univ Press)


3. Screening-ul populational al heterozigotilor

• Testarea populatiilor tinta -> identificarea vectorilor-> risc pt descendentii

cu boli AR

• Criterii:

– Frecventa mare a vectorilor in populatiile tinta

– Ieftin si precis

– Cuplurile de heterozigoti identificate - sfat genetic si diagnostic prenatal

– Participare voluntara, consimtamant informat

– Confidentialitate-> integrare socio-profesionala; asigurare medicala

• Succese in: 90% reducere a numarului de nn cu bolile:

• Boala Tay-Sachs – evrei Ashkenazi

• ß-talasemia - Cipru

• Mucoviscidoza – istoric familial pozitiv, sarcina

! Observarea unei amenintari eugenice in cazul diagnosticului prenatal &

posibilul avort al unui urmas afectat


4. Screening-ul familial

Familii cu o boala genetica sau predispozitie genetica-> risc de a

mosteni si transmite

• Boli aD pleiotrope, expresivitate variabila, penetranta redusa, debut tardiv

• Diagnostic presimptomatic

• Ar si Xr-> testarea genetica a partenerului de cuplu si/sau a produsului de

conceptie

• Boli prin mutatii dinamice-> identificarea purtatorilor de premutatie

• Bolile comunepredispozitia genetica

- Purtatori de remanieri cromosomiale

echilibrate


Diagnosticul presimptomatic

Boli monogenice cu debut tardiv sau penetranta incompleta

• Evaluare imagistica

• Investigatii de specialitate

• Investigatii biochimice

• Analiza ADN-ului

• Decizie informata si voluntara, de preferat dupa 18 ani

• Beneficii:

– rezultate negative - evitarea traumelor psihice

– rezultate pozitive - decizie reproductiva informata


Diagnosticul prenatal

Indicatiile diagnosticului prenatal

1. Varsta reproductiva avansata: materna de conceptie >35 ani;

paterna>45 ani

2. Semne de apel ecografic

(edem nuchal, absenta osului nazal, femur si humerus scurte,

megavezica, artera ombilicala unica)

3. Screening seric matern pozitiv

4. Istoric familial pozitiv

- anomalii cromosomiale parentale

- anomalii cromosomiale la un copil nascut anterior

- istoric familial de boala monogenica

5. Istoric obstetrical pozitiv

6. Agresiuni teratogene in cursul sarcinii

7. La cerere

40


Clasificarea şi utilitatea tehnicilor de diagnostic prenatal

Tehnici de DPN

TEHNICI STANDARD

a) Ecografia fetală

b) Tehnici invazive

-BVC

-Amniocenteza

-Cordocenteza

- lichid

- celule

TEHNICI SPECIALE

-Amniocenteza precoce

-Analiza celulelor fetale

din sângele matern

-Dg. de preimplantare

-Fetoscopia

Aplicabile

(săptămâna) Utilitate diagnostică

10-18

10-12

15-18

20-40

12-14

>20

2

17-20

-Anomalii congenitale

-Displazii scheletice

-Anomalii cromosomice

-DTN (determinarea AFP)

-Anomalii cromosomice

-Boli metabolice (prin analize enzimatice)

-Boli moleculare (prin analiza ADN)

-Anomalii cromosomice

-Boli hematologice sau imunologice

-Boli moleculare

-Anomalii cromosomice

-Defecte de tub neural

-Anomalii cromosomice

-Boli moleculare (prin analiza ADN)

-Trisomiile frecvente

-Boli moleculare (analiza PCR)

-Genodermatoze


Tehnici invazive

-amniocenteza –sapt 15-16; sapt 12-14;

-biopsia de vilozitate coriala-sapt 10 (9)-12

-fetoscopia – 20 sapt

Tehnici neinvazive

-ecografia

-radiografia

-screening seric


Fig. 6.10


Amniocenteza si biopsia de

vilozitate coriala


EDEM NUCAL


Diagnosticul de preimplantare


Avantajele diagnosticului prenatal

A. Beneficiile majore ale diagnosticului prenatal

1. Beneficiul familial = eliminarea stresului gravidei si al familiei

- cazurile cu rezultate negative ale testului genetic

- circa 95% din cazuri

- constituie avantajul cel mai important al procedurii

2. Beneficiul social = profilaxia anomaliilor cromosomiale

- reducerea incidentei bolilor genetice severe

- cazurile cu rezultate pozitive la testarea genetica

- acordarea sfatului genetic

- efectuarea avortului selectiv

52


Avantajele diagnosticului prenatal

B. Alte beneficii importante ale diagnosticului

prenatal

-1. Stabileste finalitatea sarcinii

-2. Este util cuplului pentru a decide daca pastreaza sarcina sau nu

-3. Indica unele complicatii ce pot apare la nastere

-4. Permite stabilirea conduitei pe toata durata sarcinii → nastere

-5. Pregateste psihic cuplul pentru nasterea unui copil afectat

-6. Imbunatatirea sanselor sarcinii de a fi dusa la termen prin

intermediul tratamentului fetal (deficitul de 21 hidroxilaza)

53

Similar magazines