Fibrilația atrială Riscul embolic și tratamentul anticoagulant

Romanian Journal of Cardiology | Vol. 23 | Supplement A, 2013FIBRILAȚIA ATRIALĂIntroducereE. ApetreiFibrilația atrială (Fi.a.) cea mai frecventă și cea maicunoscută tulburare de ritm este studiată în moddeosebit în ultimul timp din mai multe considerente.Afectează atât oamenii bolnavi cât și oamenii sănătoși;poate fi asimptomatică, dar de cele mai multe ori produceun disconfort important bolnavului; poate fi diagnosticatăușor; complicațiile bolii sunt redutabile dacăar fi să notez numai embolia cerebrală (riscul de AVCembolic-Stroke este de 5 ori mai mare la bolnavii cuFi.a.). Fi.a. este o sursă importantă de morbiditate șimortalitate, fiind asociată cu reducerea funcției ventricululuistâng, a capacității de efort și a calității vieții 1-4 .În acest supliment al Romanian Journal of Cardiology,ținând seama de incidența crescută a acestei boli(afec tea ză peste 4,5 milioane de europeni, iar în anul2050 nu mărul se va tripla 5,8 ), și, îndeosebi, de introducereaîn practica zilnică a noilor anticoagulante oraleîn ulti mii 2-3 ani și de numeroasele controverse (legatemai ales de eficiența, de cost dar și de alte aspecte), aufost invitați experți în domeniul fibrilației atriale pentrua cla rifica multiplele date privind riscul tromboembo licși tratamentul anticoagulant al acestei afecțiuni.În prima parte 6 se prezintă date privind epidemiologiabolii, diagnosticul și investigațiile de rutină. Se insistăasupra prevalenței crescute și se apreciază că diagnosticul de certitudine se face electrocardiografic. Înevalua rea bolnavilor, se va ține seama de scorul EHRA(European Heart Rhythm Association) 1,2 , unde se facrecomandări cuprinse și în ghidul Societății Europenede Car diologie din anul 2010 1 și 2012 2 privind evaluareași ur mărirea bolnavilor cu Fi.a.Diagnosticul imagistic al trombilor intraatriali estediscutat de Carmen Ginghină și col. Cu experiența cunoscutătrec în revistă valoarea metodelor imagisticeîn diagnosticul tombozei intracardiace 7 . Diagnosticultrombozei intracardiace și potențialul ei emboligen auimportanță în deciziile de tratament imediat. În acestsens, diagnosticul ecocardiografic (transtoracic și/sautransesofagian) este considerat astăzi ca un examenesențial. Ecocardiografia transtoracică aduce date importante privind dimensiunea cavităților, funcția sistoli că și diastolică a ventriculului stâng, valvulopatiileaso ciate. Ecocardiografia transtoracică nu poate excludetromboza intraatrială. Sunt prezentate, în afara metodelor ecocardiografice, și tehnicile mai puțin folo sitecum ar fi tomografia computerizată și imagistica prinrezonanță magnetică.În decizia de tratament al unui bolnav cu Fi.a., șimai ales în decizia de tratament cu anticoagulante, unrol important îl are, pe de o parte, riscul de embolie, iarpe de altă parte, riscul de sângerare. Acest aspect estedezbătut de D. Lighezan și Roxana Buzaș 9 . Aici se comenteazăvaloarea scorului de embolie CHADS-VASCși scorul de sângerare HAS-BLED recomandate deSEC în anul 2012 2 . Scorul CHADS-VASC ((Congestiveheart failure / left ventricular dysfunction, Hypertension,Age ≥75 [doubled], Diabetes, Stroke [doubled] –Vascular disease, Age 65-74 and Sex category [female])înlocuiește noțiunea de risc scăzut, risc mediu și risccres cut. Scorul este ușor de aplicat. Dintre scorurilede sângerare folosite în diferite studii a fost ales scorulHAS-BLED [Hypertension, Abnormal renal/liverfunc tion, Stroke, Bleeding history or predisposition,La bile INR, Elderly (e.g. age 65, frailty, etc.), Drugs/alco hol concomitantly]. Autorii comentează valoareapen tru activitatea de zi cu zi a evaluării propuse și ating(par țial) și tratamentul actual.Riscul de tromboză intra atrială este crescut la bolnaviicu fibrilație atrială atât favorizat de stază cât și dedisfuncția endotelială și inflamația prezentă la aceștibolnavi.Recent 10 a fost demonstrat că ritmul atrial rapidpro duce creșterea activării plachetare și generarea detrom bină comparativ cu bolnavii în RS sau subiecțiiInstitutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C.C. Iliescu”BucureștiContact address:Prof. Dr. Eduard Apetrei,Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C.C. Iliescu”București

Romanian Journal of Cardiology | Vol. 23 | Supplement A, 2013FIBRILAȚIA ATRIALĂFibrilația atrială. Epidemiologie. DiagnosticE. ApetreiFibrilația atrială (Fi.a.) este cea mai frecventă tulburarede ritm cardiac, boală ce produce simptome șicom pli cații importante. Fi.a. scade debitul cardiac șifavo ri zează formarea de trombi în atriul stâng și maiales în ure chiușa stângă. Boala apare la un număr marede su biecți, ~ 1-2 % din populație, ar fi cam 6 mili oa nede bol navi în Europa 1,2 și 3,5 milioane bolnavi în SUA 3 .În ulti mii ani, asistăm la o rapidă dezvoltare a cunoștințelor privind tratamentul Fi.a. și acestea pot fi încadrateîn următoarele domenii: anticoagulante, ocluzia urechiușeistângi, medicamente antiaritmice pentru cardioversie și controlul ritmului, și ablația atriului stâng 4 .DEFINIȚIASocietatea Europeană de Cardiologie recomandă definițiaFi.a. numai pe criterii electrocardiografice pe carele voi reda mai jos. Cred că un clinician poate punediag nosticul de Fi.a. dacă ascultă un ritm neregulatal cărei neregularitate se accentuează la un mic efort,spre deosebire de aritmia extrasistolică ce realizează totun ritm neregulat, dar unde ritmul se regularizează laefort. Desigur, sunt și alte forme de aritmii în afara Fi.a.și a aritmiei extrasistolice cu ritm neregulat cum ar fiflutterul atrial, tahicardia atrială sau conducerea nodalăatrioventriculară duală, însă aceste forme sunt multmai rare. Oricât de experimentat ar fi clinicianul, acestaare nevoie de o confirmare electrocardiografică.Electrocardiograma rămâne, astfel, metoda cea maibună pentru diagnosticul de certitudine al Fi.a. Criteriileelectrocardiogramei de suprafață sunt următoarele:- interval RR neregulat- nu se evidențiază unda P, în unele derivații, maiales în derivația V1, se pot observa unde de activitateatrială (unde f) cu frecvența cel mai adeseaîntre 350-600/m.Electrocardiograma (ECG) se va efectua pe 12 derivații(Figura 1). Vom numi Fi.a. un episod cu caracteristicelede mai sus care durează peste 30 de secunde.Frecvența ventriculară este variabilă (cel mai adesea,fără tratament, în jur de 120-160/m), depinde de mulțifactori (medicație, gradul de bloc a-v, bolile asociatecum ar fi hipertiroidia). Frecvențele mai mari de peste200/m pot apărea la bolnavii cu WPW.La bolnavii cu suspiciune clinică de Fi.a. dar încănedocumentată prin ECG standard se recomandă înregistrareacontinuă a ECG, pe perioade variabile, Holter24 de ore sau până la 7 zile. Alte sisteme cum suntcardiostimulatoarele bicamerale sau defibrilatoareleimplantabile pot detecta aritmia. În ultimii ani, se fo-Figura 1. Electrocardiograma la un bolnav cu fibri lație atrială. Frecvența cardiacă 120/m. Axa ORS+70 de grade. Bloc de ramură dreaptă incomplet. În de rivațiaV1 se observă undele „f ” de fibrilație atrială 14 .Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C.C. Iliescu“,BucureştiContact address:Prof. Dr. Eduard Apetrei, Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare„Prof. Dr. C.C. Iliescu“, Bucureşti

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013losesc și sisteme implantabile fără fir ce pot înregistrași transmite date pe o perioadă foarte lungă (chiar pânăla 2 ani).PrevalențaPrevalența Fi.a. crește rapid și această creștere se explicăprin creșterea ponderei populației în vârstă (astăzima joritatea bolnavilor cu Fi.a. au peste 65 de ani) șiprin creșterea patologiei cardiovasculare în general. Înanul 2050, numărul bolnavilor cu Fi.a. se va dubla sause va tripla 14 . Datele de care dispunem, privind pre valențaFi.a., depind de populația studiată și metoda folosităpentru diagnostic. Fi.a. este neobișnuită la copiiși adolescenți și atunci când apare este strict legată deafectarea structurală a inimii. Din 122.000 de tineri sănătoșice lucrau în Air Force, numai 5 aveau Fi.A 6 . Relațiacu vârsta a fost demostrată în multe studii. Dinstu diul ATRIA (the AnTicoagulation and Risk Factorsin Atrial Fibrillation) efectuat pe un număr de 1,9 miloanesubiecți se pot reține următoarele 6 :1. Prevalența globală a Fi.a. a fost de 1%. Dintre ceicu Fi.a. 70% erau cu vârsta de peste 65 de ani iar45% aveau peste 74 de ani;2. Prevalența este de 0,1% la adulții sub 50 de ani șiajunge la 9 % la cei cu vârsta de peste 80 de ani;3. Prevalența este mai mare la bărbați decât la femei(1,1 versus 0,8%). Aceste date provin dintr-o populațiedin SUA.În Europa, studiul efectuat la Roterdam 7 pe o populațiede 6808 subiecți cu vârsta peste 55 de ani aratăo prevalență medie a Fi.a. de 5,5% cu variații între 0,7%la cei cu vârsta între 55-59 de ani și 7,8% la cei peste 85de ani. Și în acest studiu, bărbații au mai frecvent Fi.a.față de femei (6,0% versus 5,1%).Creșterea prevalenței în timp este demostrată de cercetarealui Majeed și col. 8 unde se observă că în Anglia,între anii 1988 și 1994, creșterea numărului bolnavilorE. ApetreiFibrilaþia atrialã. Epidemiologie. Diagnosticcu Fi.a. a fost de 22% pentru bărbați și 14% pentru femei.Au fost luați în observație un număr de 1,4 milioane de subiecți. După datele studiului ATRIA, de caream mai pomenit, s-a apreciat că în SUA, numărul bolnavilorcu Fi.a. este de 2,3 milioane de adulți în anii1996/1997, și că acest număr va crește la 5,6 milioane înanul 2050. Datele mai recente publicate de Naccarelli șicol. 9 arată că prevalența în anul 2005 a fost de 3,03 milioane,iar în anul 2050 va fi de 7,56 milioane. În datelestatistice publicate în 2013 privind bolile cardiovasculareși Stroke de către American Heart Association 13 seapreciază că prevalența Fi.A va crește în anul 2050 chiarși mai mult, între 5,6 și 12 milioane. Cifrele acestea, indiferentcare se vor confirma, arată că impactul boliiasupra comunității este și va fi foarte mare.Datele menționate se referă la Fi.a. diagnosticată clinicși ECG. Va trebui să adaugăm și ceea ce se poatenumi Fi.a. subclinică (fără simptome sau cu simptomeminore neluate în seamă de bolnavi). Această formă sepoate evidenția astăzi prin monitorizarea, așa cum ammenționat, pentru durată variabilă (zile, luni) a electrocardiogramei.Healey și col. 10 au studiat 2580 debolnavi cu vârsta peste 65 de ani cu hipertensiune fărăFi.a., bolnavi ce aveau defibrilatoare implantabile saucar diostimulare bicamerale și au descoperit că după 3luni de observație 10% au Fi.a., iar după 2,5 ani, 35 %fac episoade de Fi.a. subclinică. Datele au fost extrasedin studiul ASSERT (Asymptomatic Atrial Fibrillationand Stroke Evaluation in Pacemaker Patients and theAtrial Fibrillation Reduction Atrial Pacing Trial). Nueste bine studiat ce tratament trebuie făcut acestor formesubclinice.Redăm în Figura 2 cazul unui bolnav observat denoi, ce dezvoltă o Fi.a. după implantarea unui cardiostimulator. La acest bolnav Fi.a. a fost descoperită dupăimplantarea cardiostimulatorului 14 .Figura 2. Ritm de stimulare ventriculară. Activitatea atrială este în fibrilație.

E. ApetreiFibrilaþia atrialã. Epidemiologie. DiagnosticCred că odată diagnosticată forma subclinică trebuietratată ca orice formă de Fi.a, cu anticoagulante.Depistarea Fi.a. se face de obicei prin examinareabolnavilor ce se adresează pen tru anumite simptome.Se discută astăzi dacă putem vorbi de o depistare activă,de un screening pentru Fi.a. Ghidul ESC din 2012 2recomandă evaluarea subiecților cu vârsta > de 65 prinexaminarea pulsului și dacă acesta este neregulat se vaface o electrocardiogramă. Recomandarea aceasta sepoate aplica cu ocazia diferitelor contacte între doctorși bolnavi pentru alte afecțiuni decât cele cardiovasculare,cu ocazia eliberării unor certificate medicale saucu ocazia unor studii epidemiologice într-o populațiece nu vizează neapărat bolile cardiovasculare etc.Factori precipitanți și boli asociateDintre factorii precipitanți se pot menționa consumulexagerat de alcool, stresul emoțional, efortul fizic exagerat,sleep apnea. Dacă ținem cont de faptul că celemai frecvente boli asociate cu fibrilația atrială sunt cardiopatia ischemică și hipertensiunea arterială, putemenu mera aici toți factorii de risc ce produc aceste boli.Putem menționa, în afara hipertensiunii arteriale și acar diopatiei ischemice, următoarele boli asociate: insuficiența cardiacă, valvulopatii reumatismale sau degenerative, cardiomiopatii, miocardite, boli congenitale(mai ales după corecția chirurgicală).Dintre alte asocieri, de menționat este hipertiroidismul(mai ales forma subclinică), obezitatea, diabetulzaharat, intervențiile chirurgicale cardiovasculare, darși cele non cardiovasculare. Factorul genetic este raportatsporadic.Fi.a. poate apare și la subiecți fără modificări structuraleale aparatului cardiovascular, așa numita „loneatrial fibrillation” și se referă la bolnavii cu vârsta sub50 de ani cu Fi.a. (paroxistică sau persistentă/permanentă)fără afecțiuni cardiovasculare decelabile. Aceastăformă nu este inclusă în clasificarea actuală, cu toatecă în practica zilnică ne întâlnim cu astfel de cazuri.Clasificarea Fi.a.Până nu de mult, se foloseau termenii de Fi.a paroxisticăși Fi.a. cronică. De câțiva ani, Societatea Europeanăde Cardiologie 1,2 și Societățile Americane de Cardiologie (American College of Cardiology și AmericanHeart Association) 3 recomandă următoarea clasificare:1. Prima detectare sau primul diagnostic al Fi.a.independent de durata Fi.a. sau de prezența sau absențasimptomelor. În această categorie, pot fi incluse oricaredin următoarele forme.2. Fi.a. paroxistică definită ca episoade de Fi.a. cudurata de până la 7 zile, cel mai adesea 48 de ore, ce setermină cel mai frecvent spontan.Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 20133. Fi.a. persistentă durează mai mult de 7 zile saunecesită cardioversie cu medicamente sau șoc electric.Bolnavii cu Fi.a. paroxistică cu mai mult de 2-3 episoadefac Fi.a. persistentă sau permanentă în proporție de50% într-un interval de 10 ani 11 .4. Fi.a. de lungă durată – episodul de Fi.a. dureazăpeste 1an.5. Fi.a. permanentă este forma de Fi.a. acceptată debolnav și medic.EVALUAREAnamneza și examenul fizic. Nu toți bolnavii suntsimpto matici, Fi.a. este descoperită la un examen fizicsau cu ocazia efectuării unei electrocardiograme sau încel mai rău caz când apare o complicație. Fenomenelecli nice cele mai frecvente sunt palpitațiile (unii bolnavipot preciza cu exactitate când au început și când s-ausfâr șit) percepute ca bătăi neregulate (spre deosebire detahi cardiile paroxistice), anxietate, dispnee, oboseală,ame țeli, disconfort general. Mai rar, angina pectorală,lipo timii și chiar sincopă. Agravarea insuficienței cardiace poate fi uneori explicată prin apariția Fi.a. Complica ții le, cum ar fi embolia cerebrală sau cu alte loca lizări,pot fi prima manifestare a bolii.Pentru evaluarea clinică a severității simptomelor, serecomandă folosirea scorului EHRA (European HeartRhythm Association), scor ce cla sifică simptomele în 4clase, scorul acesta este asemă nător cu scorul Canadian12 sau, în general vorbind, cu scorul NYHA pentruinsuficiența cardiacă.Scorul EHRA:Clasa I Fără simptome.Clasa II Simptome moderate; activitatea zilnică normalănu este afectată.Clasa III Simptome severe; activitatea zilnică normalăeste afectată.Clasa IV Simptome ce produc dizabilități; activitateazilnică normală nu se mai poate face.La anamneza bolnavului, se vor avea în vedere șianu mite întrebări adresate bolnavilor cu Fi.a. sau cusus piciune de Fi.a., întrebări utile folosite de clinicieni,aș putea spune dintodeauna, schematizate (sistematizate)de ghid astfel 1 :- dacă ritmul în timpul crizei este este regulat sauneregulat.- dacă palpitațiile au fost induse de anumiți factoriprecipitanți, cum ar fi efortul fizic, emoțiile, consumulde alcool.- întrebări pentru a se va evalua severitatea simptomelordupă clasele EHRA.- cât de frecvente sunt episoadele și cât durează unepisod, cum se termină.

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013Carmen Ginghinã et al.Diagnosticul imagistic al trombilor intraatrialiFigura 2. Aspect ecocardiografic transtoracic 2D de contrast spontan (a) şi tromb constituit (b) la nivelul atriului stâng în cazul a doi pacienţi cu stenozămitrală (de remarcat deschiderea limitată a valvei mitrale).Figura 3. Tromboză atrială stângă evaluată prin ecocardiografie transesofagiană la doi pacienţi cu proteză metalică în poziţie mitrală – tromb neregulat, anfractuosataşat protezei metalice (a) şi tromb flotant, liber intraatrial în sistolă (b) care se angajează la nivelul protezei în diastolă (c). (Reprodus cu permisiunedupă ref. 11).Pacienţii în ritm sinusal definiţi cu risc pentru trombozăintraatrială pot fi încadraţi 10 în următoarele categorii:afectare valvulară (stenoză mitrală cel puţin moderatăca severitate hemodinamică, insuficienţă aorticăsau chirurgie a valvei mitrale 11 - fie protezare (Figura3) / fie reparare – stenoza aortică nefiind inclusă); disfuncţiesistolică severă de ventricul stâng sau disfuncţiediastolică de tip restrictiv și episoade documentate anteriorde fibrilaţie atrială. O altă posibilă cauză de trombozăintraatrială stângă poate fi extinderea trombozeivenelor pulmonare la acest nivel, asociată mai ales cuneoplasmul pulmonar 12 . Cazuri recente raportate în literaturăinclud trombi atașați dispozitivelor de închidereale urechiușei stângi 13 sau dispozitivelor de asistareventriculară 14 .Trombii vizualizaţi în atriul drept 15 sunt cel mai frecventtrombi migraţi din circulaţia venoasă sau extinșide la nivelul venelor cave (Figura 4b). Prezenţa unormateriale străine cum ar fi protezele metalice tricuspidiene17 , cateterele venoase centrale 18 sau a sondelor destimulare 16 (Figura 4a) reprezintă condiţii favorizantepentru tromboza intraatrială dreaptă.O situaţie particulară este reprezentată de trombiicare au migrat din circulaţia venoasă 19 și sunt surprinșiîn tranzit la nivelul unei comunicări interatriale sau lanivelul cordului stâng (Figura 5).Încercarea de încadrare cât mai riguroasă a trombilorcavităţilor drepte, pe baza datelor clinice și imagistice,în cele 2 tipuri morfologice ale trombilor cavităţilordrepte 20 este de o deosebită importanţă prognostică șiterapeutică:Tipul A: tromb lung, subţire, serpiginos, extrem demobil, își modifică permanent forma - majoritateamigraţi din vene periferice (în tranzit) – cu prognosticrezervat și necesitând operaţie de urgenţă (mortalitate40%).Tipul B: tromb asemănător cavităţilor stângi, fărăformă serpiginoasă, fără mobilitate excesivă - majoritateaformaţi în situ – cu prognostic bun, anticoagulareafiind în general suficientă.Suspiciunea clinică de tromb intracardiac este confirmatăsau nu prin examinarea ecocardiografică și impuneo atitudine individualizată.Examinarea ecocardiografică transtoracică reprezintămetoda imagistică de primă intenţie 21 pentru vizualizareatrombilor intraatriali (Figura 6). Avantajelemetodei sunt reprezentate de disponibilitatea ridicată,costul scăzut și caracterul neinvaziv. În practica clinică,

Carmen Ginghinã et al.Diagnosticul imagistic al trombilor intraatrialiRomanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013Figura 4. Tromb ataşat sondei de stimulare la nivelul atriului drept vizibil prin ecocardiografia transtoracică, în secţiune apical 4 camere modificată pentrucavităţile drepte (a) şi tromb extins la nivelul atriului drept de la nivelul venei cave inferioare vizibil ecocardiografic transesofagian în secţiune bicavală (b)(Figura 4a reprodusă după ref. 16).un număr mare de cazuri sunt reprezentate de pacienţicunoscuţi cu patologie cardiacă și risc de tromboză darla care nu există o suspiciune clinică de tromboză intracardiacăîn sensul prezenţei unor evenimente embolice,aceasta fiind de cele mai multe ori un diagnosticîntâmplător în cadrul unor examinări de rutină sau cualte indicaţii.Dezavantajul acestei tehnici este reprezentat de sensibilitateamai scăzută, mai ales în cazul porţiuniloratriale greu vizualizabile cum ar fi urechiușa atriuluistâng. Secţiunea propusă pentru evidenţierea prin ecocardiografietranstoracică a urechiușei atriului stângși a unei posibile tromboze este o secţiune modificatăce se poate obţine din ax scurt la baza marelor vase,cu prinderea în secţiune a valvei pulmonare dar fărăvalva tricuspidă 22 sau din secţiunea standard ax scurtpentru valva mitrală cu angularea transductorului spresuperior și vizualizarea valvei aortice 23 . Această metodăare o specificitate de 100% și sensibilitate de 90% faţăde ecocardiografia transesofagiană pentru detectareatrombozei urechiușei atriului stâng în cazul pacienţilorcu fibrilaţie atrială și evenimente neurologice iar măsurareavelocităţilor de umplere și de golire a fost fezabilăîn 67% din cazuri 24 .De asemenea, ecocardiografia transtoracică își găseșteaplicabilitatea în calcularea riscului pentru trombozăintra-atrială în cazul pacienţilor cu stenoză mitralăanterior valvuloplastiei cu balon sau cu fibrilaţie atrialăpre-cardioversie. Prin corelarea datelor clinice legatede antecedentele de tromboză sau embolie pulmonară,prezenţa insuficienţei cardiace sau a fibrilaţiei atriale șia informaţiilor oferite de ecocardiografia transtoracică(dimensiunea atriilor, prezenţa contrastului spontan,severitatea valvulopatiilor mitrale sau tricuspidiene) sepoate prezice cu o sensibilitate și specificitate de 100%tromboza intra-atrială în cazul acestor categorii de pacienţi25 .Ecocardiografia ecocardiografică transesofagianărămâne standardul de aur pentru identificarea și cuantificareatrombozei intraatriale, iar folosirea mai multorFigura 5. Tromb serpiginos, probabil migrat din circulaţia venoasă – evaluare prin ecocardiografie transesofagiană – surprins în tranzit printr-un foramenovale patent – secţiune ax scurt, la baza marilor vase (a) şi ulterior deplasat până la nivelul valvei mitrale (b).

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013Carmen Ginghinã et al.Diagnosticul imagistic al trombilor intraatrialiFigura 6. Vizualizarea trombilor intratriali prin ecocardiografie transtoracică 2D, secțiunea apical 4 camere: tromb ataşat peretelui lateral al atriului stâng (a)şi septului interatrial la nivelul atriului drept (b).secţiuni îi crește acuitatea (Figura 7). În ceea ce priveștetromboza atriului drept, nu există date în literaturăîn legătură cu sensibilitatea și specificitatea cuantificăriitrombozei prin ecocardiografie transesofagiană. Încazul atriului stâng, studii comparative cu rezultateleintraoperatorii au arătat o sensibilitate de 97%, o specificitatede 100% cu o valoare predictivă pozitivă de100% și o valoare predictivă negativă de 99,6% 26 .Localizarea cea mai frecventă a trombului la nivelulatriilor este urechiușa atriului stâng 27 . În condiţii normale,deși urechiușa atriului stâng are forma unui fundde sac sau este multilobulată, formarea trombusului laacest nivel este prevenită de fluxul sanguin de umplereși de golire al urechiușei. În condiţii patologice cudisfuncţie la nivelul urechiușei stângi (fibrilaţie atrială,stenoză mitrală) este favorizată tromboza locală șiulterior embolizarea sistemică. Ecocardiografia transesofagianăeste metoda imagistică utilizată atât pentruvizualizarea trombului sau contrastului spontan cât șipentru descrierea structurii urechiușei atriului stâng(Figura 8). Anatomia urechiușei atriului stâng necesităexaminare atentă, dat fiind faptul că în mai mult dejumătate din cazuri (53,1%) 28 aceasta este multilobulată,iar trombul poate fi prezent doar la nivelul lobuluiposterior. Cu ajutorul sondei pentru ecografie transesofagianămultiplan, lobul posterior poate fi vizualizatîn secţiunile 85-135 de grade 29 , iar cel anterior însecţiunile clasice la 45 și 90 de grade. Pe de altă parte,aprecierea dimensiunilor urechiușei atriului stâng poatejuca un rol în stabilirea riscului de tromboză la acestnivel. Deși nu există încă limite stabilite iar acestea variazăși în funcţie de mărimea atriului, s-a demonstratcă dimensiunile crescute ale urechiușei se asociază maifrecvent cu prezenţa trombului atât în cazul pacienţilorîn fibrilaţie atrială cât și a celor în ritm sinusal 30 .În ceea ce privește aprecierea funcţiei urechiușeiatriului stâng, metoda ecocardiografică cel mai frecventfolosită este reprezentată de aprecierea velocităţilor deumplere și de golire la baza acesteia 31 , cu eșantionul deDoppler pulsat, respectând alinierea corespunzătoare(Figura 9). Velocităţile de golire scăzute la acest nivel seasociază cu prezenţa trombului sau contrastului spontanîn cazul pacienţilor în ritm sinusal și cu evenimentetromboembolice în cazul pacienţilor în fibrilaţie atrială32 . O altă metodă pentru aprecierea funcţiei urechiușeiatriului stâng este măsurarea velocităţilor tisulare.Deși rolul adjuvant al acest tehnici faţă de măsurareaDoppler a velocităţilor de golire în cazul pacienţilorFigura 7. Tromb la nivelul atriului stâng obiectivat prin 3 secţiuni de ecocardiografie transesofagiană 2D: ax scurt la baza marilor vase (a), 2 camere (b) și 4camere (c).

Carmen Ginghinã et al.Diagnosticul imagistic al trombilor intraatrialiRomanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013Figura 8. Tromb la nivelul urechiuşei atriului stâng, obiectivat prin ecocardiografie transesofagiană 2D, strict localizat auricular (a) şi extins la nivelul atriuluistâng (b). (Reprodus cu permisiune după ref. 30).Figura 9. Contrast spontan la nivelul urechiuşei stângi vizualizat prin ecocardiografie transesofagiană, 2D (a), cu velocităţi de umplere şi de golire aleurechiuşei apreciate prin Doppler pulsat scăzute (b).cu fibrilaţie atrială este incert, având mai mult un rolcomplementar 33 , pacienţii în ritm sinusal care au avutun eveniment embolic au velocităţi tisulare mai mari 34 .De asemenea ecografia transesofagiană oferă o sensibilitateși o specificitate mai mare în analiza unorstruc turi, cum ar fi protezele vasculare sau sondele destimulare 16 și indirect în detectarea posibililor trombi lanivelul acestora (Figura 10).Deși ecocardiografia transesofagiană 2D rămâneme toda recomandată pentru aprecirea structurii atriilorexistă situaţii în care din cauza contrastului spontansau a artefactelor, structurile acestora nu pot fi definitecu cer titudine, aici găsindu-și aplicabilitatea ecocardiografia transesofagiană cu contrast intravenos cu pasajpulmonar.Evaluarea ecocardiografică de contrast, a fost studiatăîn practica clinică mai ales în cazul trombilor dela nivelul urechiușei stângi, arătându-se că poate stabilicu certitudine prezenţa sau absenţa trombului în maimult de jumătate din cazurile considerate neconcludentede ecocardiografia 2D 35 .O altă tehnică recent descrisă combină ecocardiografiade contrast cu tehnica Power Doppler care permitevizualizarea fluxului sanguin în zone cu velocităţiextrem de scăzute, oferind astfel informaţii suplimentareîn cazurile echivoce 36 .Evaluarea ecocardiografică transtoracică 3D are oacurateţe comparabilă cu ecocardiografia 2D în detectareatrombilor intraatriali, dar este superioară acesteiaîn aprecierea dimensiunilor, mobilităţii și structuriitrombului precum și a diferenţierii faţă de miocard 37 .Deși nu există încă date suficiente în literatură în ceeace privește acurateţea ecocardiografiei transesofagiene3D în detectarea trombilor intraatriali, această tehnicăeste deosebit de utilă în aprecierea caracteristicilor șipoziţiei formaţiunii respective (Figura 11).În ceea ce privește urechiușa atriului stâng, dateleexistente în literatură arată că ecocardiografia transtoracică3D are aceeași acurateţe ca și ecocardiografiatransesofagiană 2D în detectarea trombozei la acestnivel 38 . Pe de altă parte, ecocardiografia transesofagiană3D este mai specifică decât ecocardiografia 2D în

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013Carmen Ginghinã et al.Diagnosticul imagistic al trombilor intraatrialiFigura 10. Tromb ataşat sondei de stimulare în atriul drept (a) şi protezei metalice în poziţie mitrală la nivelul atriului stâng (b), obiectivaţi prin ecocardiografietransesofagiană) (Figura 10a reprodusă cu permisiune după ref. 16).Figura 11. Aspect de tromb la nivelul urechiuşei atriului stâng vizualizat prin ecocardiografie transesofagină 2D (a) şi ecocardiografie transesofagiană Live3D (b). Analiza trombului prin ecocardiografie 3D full volume, ce oferă detalii privind poziţionarea sa la nivel intraauricular (c) şi permite determinarea cuacurateţe a dimensiunilor sale tridimensional (d) (din arhiva Centrului Cardiac Regional Morriston, Swansea).detectarea trombilor de la nivelul urechiușei atriuluistâng, ajutând în stabilirea diagnosticului diferenţialmai ales cu mușchii pectinaţi 39 .Așadar, ecocardiografia reprezintă metoda de primăintenţie în diagnosticul maselor intracardiace, respectivîn evaluarea proceselor trombotice, dar pentru oca rac terizare suplimentară și bilanţ complet, imagisticaprin CT și rezonanţă magnetică (RM) sunt metodele dereferinţă 40,41 .Evaluarea computer tomografică (CT)Tehnica CT presupune după realizarea topogramei,a unei evaluări în mod spiral, nativă și postcontrast, în

Carmen Ginghinã et al.Diagnosticul imagistic al trombilor intraatrialimajoritatea cazurilor bifazică, centrată la nivelul etajuluitoracic, de preferat pe un aparat de minim 32 deslice-uri, cu sincronizare cardiacă 42,43 . Examinarea CTnativă 42-44 este importantă în detectarea calcificărilorlocalizate la nivelul structurilor cardio-vasculare (densitatemai mare de 100 UH – Figura 11), a acumulărilorhemoragice recente (densitate între 60 și 80 UH), aacumulărilor lipomatoase (densităţi negative de – 20/-80 UH), a acumulărilor aerice (densităţi negative de-150/ -1000 UH- Figura 12).Evaluarea CT postcontrast de tip angio-CT (injectareaîntr-o venă de la plica cotului a unui produs decontrast iodat non ionic cu o concentraţie în Iod de350-400 mg/ml, cu un debit de 3-4 ml/sec) presupunerealizarea a două achiziţii în apnee, una în fază arterială(de regulă achiziţia se declanșează cu ajutorulunui detector automat al bolusului în momentul în careacesta ajunge în vasul în care a fost poziţionat și atingeun prag prestabilit) și alta în timp venos. În situaţia încare la examinarea CT nativă procesul lezional are capunct de plecare etajul abdominal, protocolul poate finuanţat în funcţie de aspectele și localizarea leziunilor,achiziţia debutând în etajul abdominal și prelunginduseîn etajul toracic, sensul spirei fiind în aceste situaţiicaudo-cranial.Semiologie CTÎn evaluarea CT, calcificările din sânul trombusuluiapar cu densităţi mai mari de 100 UH. Trombii cu calcificăriincluse prezintă o structură heterogenă. CT reprezintămetoda diagnostică cu acurateţe de 100% înbilanţul calcificărilor indiferent de localizarea acestora.Alte imagini intracardiace lacunare care pot prezentaFigura 12. Examen CT nativ: calcificări.Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013Figura 13. Mici acumulări aerice intraatriale grosiere în aria de protecţie aventiculului drept (cap de săgeată) stâng.calcificări sunt reprezentate de mixoame, fibroame saumetastaze. În evaluarea CT precontrast trombul poatefi hipo-/ izo-/ sau hiperdens în funcţie de hematocrit,pacienţii anemici prezentând o atenuare scăzută a volumuluisanguin. Rar, intratrombotic, putem pune înevidenţă mici acumulări aerice, sugestive pentru o vegetaţieinfectată (vezi Figura 13). Atenuarea în masatrombului depinde de vârsta sa, trombul recent prezentânddiscretă hiperdensitate intrinsecă. Postcontrast,trombii nu-și modifică coeficientul de atenuare în raportcu examinarea nativă (Figura 14). Forma trombilorpoate varia între una rotund-ovalară cu bază micăde implantare sau pediculată și un aspect în placă, cubază largă de implantare. Conturul poate fi net sau festonat,polilobulat.În diagnosticul pozitiv al trombozelor intraatriale,mai ales în contextul unor cavităţi atriale dilatate, esteesenţială tehnica utilizată, care să includă obligatoriuun pasaj tardiv, atât în evaluarea CT, cât și în evaluareaRM în vederea diferenţierii între turbulenţe de flux șiimagini lacunare compatibile cu trombi 41 .Și în evaluarea CT este posibil diagnosticul diferenţialîntre un tromb cruoric și unul tumoral, prin măsurareadensităţilor trombului în achiziţia nativă și postcontrast(Figura15, Figura 16).Evaluarea prin rezonanţă magnetică. ExamenulRM centrat la nivelul toracelui se realizează în majoritateacazurilor pe un aparat cu intensitatea câmpuluimagnetic de 1,5 T, utilizând o antenă în reţea fazată șiun protocol adaptat cu sincronizare cardiacă și respiratorie.După obţinerea reperajului în 3 planuri, se realizează:secvenţe morfologice cu sânge negru (în ponderaţieT1, T2) cu și fără supresie de grăsime, în axulscurt și/ sau axul lung, secvenţe cinetice tip True FISP,

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013Carmen Ginghinã et al.Diagnosticul imagistic al trombilor intraatrialiFigura 14. Evaluare CT nativă (a) şi postcontrast (b,c), în fereastră mediastinală şi de parenchim pulmonar (d). Pleurezie postero-bazală dreaptă, imaginelacunară ce include mici imagini aerice, ovalară, localizată în atriul drept, neiodofilă (tromb), ce asociază, lacuna cu semiologie similară în artera pulmonarădreaptă (tromb) și multiple infarcte pulmonare bilaterale unele necrozate şi abcedate, la un pacient cu antecedente de cateter venos central trombozat şiinfectat.Figura 15. Evaluare CT cu contrast injectat iv. Masă tumorală mediastino-pulmonară dreaptă cu extensie în VCS şi în atriul drept (săgeţi). Histopatologic:carcinom bronhopulmonar.Fiesta, True SSFP, Balanced FFE, în axul scurt și lung șisecvențe postcontrast (după injectarea IV a unui produsde contrast paramagnetic în cantitate de 0,2 ml/kgcorp)tip angio-RM 3D FSPGR (în faze multiple) sau de perfuzieîn mod dinamic, urmate de achiziţii de încărcaretardivă în ponderaţie T1 EG, în axul scurt și lung, cudetectare semiautomatică a timpului de inversiune, detip cine-RM.Conform raportului publicat de Hendel RC și colaboratorii45 , evaluarea cardio-RM cu studii de perfuziese încadrează în categoria A (adică cu indicaţie în evaluareași caracterizarea trombozelor și a maselor cardi-

Carmen Ginghinã et al.Diagnosticul imagistic al trombilor intraatrialiRomanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013Figura 16. Evaluare CT cu contrast injectat iv. Masă tumorală heterogenă localizată în domul hepatic cu extensie în venele hepatice, VCI şi în atriul drept, cuaspect CT sugestiv pentru carcinom hepatocelular.tiv cu fluxul încetinit mai ales în achiziţiile Spin Echo.În comparaţie cu un tromb, fluxul „încetinit” își va intensificasemnalul în ponderaţie T2. Dacă se utilizeazăsecvenţe T2 GRE trombii vor prezenta hiposemnal înraport cu celelalte structuri cardiace și faţă de sângelecirculant care apare în hipersemnal. Caracterul fix saumobil este apreciat în achiziţiile de cine-RM. Utilizareasecvenţelor dinamice de perfuzie permit diagnosticuldiferenţial dintre un proces trombotic și o masă tumorală(tisulară) intracardiacă 47,48 . Rar, în evaluarea RM afost descrisă în periferia trombilor vechi, organizaţi șiaderenţi la perete, o priză de contrast inelară 49 . ExaminareaRM permite cu acurateţe diferenţierea între untromb cruoric și unul tumoral prin punerea în evidenţăa unui semnal similar procesului tumoral primar, atâtla examinarea nativă cât și cea postcontrast, de exempluîn tumorile Grawitz cu extensie în vena renală, VCIși atriul drept (Figura 17), sau carcinom hepatocelularcu implicarea VCI și a atriului drept. Prin rezoluţia încontrast superioară, evaluarea IRM permite chiar la pacienţiicu insuficienţă renală severă sau la cei cu alergiimajore o caracterizare și un bilanț lezional corect aproace),evaluările de tip cardio-/angio-CT fiind indicateîn cazurile în care evaluarea RM nu poate fi realizată(contraindicaţii absolute) și la pacienţii cu ecocardiografiesau evaluări de ecografie transesofagiană neconcludente,încadrându-se în categoria A cu un scor de8 46 .Semiologie RM. Semnalul intrinsec al trombilor intracardiacivariază în funcţie de stadiu: acut, subacutși cronic, acesta corelându-se cu componentele sale,respectiv în stadiul acut deoxihemoglobină, în stadiulsubacut methemoglobină, iar în stadiul cronic hemosiderină40,41 . În evaluarea cardio-RM trombii recenţiprezintă un semnal mai accentuat în raport cu miocardulatât în ponderaţie T1 SE cât și T2. După una-douăsăptămâni, prezenţa methemoglobinei extracelulare lanivelul trombusului va determina accentuarea semnalului,trombul apărând în hipersemnal accentuat înponderaţie T1 și cu un semnal discret mai scăzut înponderaţie T2. În stadiul cronic trombul apare în hiposemnalT1 și T2 din cauza pierderii de apă și de protoni.Diagnosticul diferenţial se face în cazul trombozelorintracardiace cu turbulenţele de flux sanguin, respec-

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013Carmen Ginghinã et al.Diagnosticul imagistic al trombilor intraatrialiFigura 17. Adenocarcinom renal drept cu tromboză tumorală de venă renală dreaptă, VCI, extinsă în atriul drept: evaluare RM în ponderaţie T1 SE plan coronal(a,b) şi în ponderaţie T2FS, plan axial (c,d).Figura 18. Tumoră mediastinală invazivă cu implicarea structurilor vascularemediastinale şi a cavităţilor cardiace (săgeţi) – examinare RM înponderaţie T1 SE. Diagnostic histopatologic: LMNH.stâng, urechiușa stângă (Figura 20), ventriculul drept,ventriculul stâng), caracteristicile intrinseci ale trombuluila examinarea nativă și postcontrast, pentru încadrareasa în noţiunea de tromb recent/vechi, trombcruoric versus tromb tumoral (respectiv aprecierea coeficientuluide atenuare în evaluarea CT și a semnaluluiîn explorarea RM), formă, contur, dimensiuni, număr,extensie, caracter fix sau mobil, risc de embolizare, implicareaaltor structuri vasculare (Figura 14). Nu trebuieînsă să uităm să facem o „citire” atentă a tuturorstructurilor mediastinale, a câmpurilor pulmonare și aetajului abdominal superior pentru decelarea altor leziunice ar putea fi asociate cu procesele trombotice intracardiacetip infarcte pulmonare (Figura 14), leziuniischemice viscerale sau leziuni descoperite accidental.Pacienţii cu trombi intracardiaci, indiferent de stareaclinică în momentul diagnosticului, sunt expuși riscului,potenţial fatal, de embolism sistemic sau pulmonar.Metodele imagistice descrise, de la ecocardiografiatranstoracică care de multe ori ridică întâmplător suspiciuneade diagnostic și până la tehnici mai complicapode implicarea cavităţilor cardiace și a structurilorvas culare mediastinale de către procese tumorale (deexemplu în limfome maligne non Hodgkiniene – Figura18) sau pseudotumorale fibrozante (de exemplumediastinită fibrozantă – Figura 19).Interpretare. Atât în evaluarea CT cât și în evaluareaRM trebuie să precizăm în rezultatul final următoareleelemente: localizarea trombului (în atriul drept, atriul

Carmen Ginghinã et al.Diagnosticul imagistic al trombilor intraatrialiRomanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013Figura 19. Mediastinită fibrozantă – evaluare IRM în plan coronal în ponderaţie T1 SE: acumulare cu semnal tisular cu topografie paracavă, ce comprimă şiocupă parţial lumenul VCS cu evoluţie în atriul drept (săgeţi).Figura 20. Evaluare CT cu contrast injectat iv: multiple imagini lacunare localizate în atriul stâng şi în urechiuşa stângă (săgeţi), lacune în ramificaţiile artereipulmonare inferioare drepte (cap de săgeată), infarcte pulmonare bilaterale (săgeţi scurte), pleurezie bilaterală.

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013te și mai puţin accesibile, cum ar fi examenul RM, contribuieîn mod complementar la stabilirea diagnosticuluide tromb intraatrial. Prezenţa acestuia este frecventapanajul unei situaţii dramatice și, deși tratamentuloptim este un subiect ce încă naște controverse, cheiaobţinerii unui rezultat favorabil se bazează în primulrând pe un diagnostic rapid și corect.Bibliografie1. Oh JK, Seward JB, Tajik AJ. Tumors and masses in Oh J.K.,The EchoManual. Lippincott Williams & Wilkins, 2006, 310-21.2. Popescu BA, Lupescu I, Georgescu SA, Ginghină C. Giant LeftAtrium with Calcified Walls and Thrombus in a Patient With an Old,Normally Functioning Ball-in-Cage Mitral Valve Prosthesis. Circulation2010;122:e579-580.3. Chen WE, Redberg FR. Echocardiographic evaluation of the patientwith a systemic embolic event in Otto M. C.Textbook of clinical echocardiography.W.B.Saunders Company, 2001, 367-9.4. Daniel WG, Nellessen U, Schroder E, Nonnast-Daniel B, Bednarski P,Nikutta P, Lichtlen PR. Left atrial spontaneous echo contrast in mitralvalve disease: an indicator for an increased thromboembolic risk. JAm Coll Cardiol 1988:11:1204-11.5. Fatkin D, Kelly RP, Feneley MP. Relations between left atrial appendageblood flow velocity, spontaneous echocardiographic contrast andthromboembolic risk in vivo. J Am Coll Cardiol 1994: 23:961-9.6. Raymonda-Rastegar R, Harnick D, și Weid P. Spontaneous echocontrast videodensity isflow-related and is dependent on the relativeconcentrations of fibrinogen and red blood cells, J Am Coll Cardiol2003;41(4):603-610.7. Yusuf S, Madden BP, Pumphrez CW. Left atrial thrombus caused bythe primary antiphospholipid syndrome causing critical functionalmitral stenosis. Heart, 2003 89(3): 262.8. Lim H, Willoughbz S, Schultz C. Effect of Atrial Fibrillation on AtrialThrombogenesis in Humans: Impact of Rate and Rhythm. JACC2013: in press.9. Jaber WA, Prior DL, Thamilarasan M. Efficacy of anticoagulation inresolving left atrial appendage thrombi: a transesophageal echocardiographicstudy. Am Heart J 2000: 150-156.10. Agmon Z, Khandheria B, Gentile F. Clinical and EchocardiographicCharacteristics of Patiets with Left Atrial Thrombus and SinusRhythm: Experience in 20643 Consecutive Transesophageal EchocardiographicExaminations, Circulation 2002: 29-31.11. Popescu BA, Rădulescu B, Ginghină C. Free-floating left atrial thrombusformed in a few weeks in a patient with a normal mitral prosthesis.Heart 2007;93:246.12. Wu JP, Wu Q, Yang Z. Idiopathic pulmonare vein thrombosis extendingto left atrium. Chin Med J 2012: 1197-2000.13. Cardona L, Ana G, Luisa B. Thrombus formation on a left atrial appendageclosure device. Circulation 2011: 1595-1596.14. Chuang CC, Lee CC, Liao SW. Successful removal of a potentiallylethal left atrial thrombus following the removal of a left ventricularassist device inflow cannula. J Chin Med Assoc 2012: 543-6.15. Lippi G, Franchini M, Tarcher G. Arterial thrombus formation in cardiovasculardisease. Nature 2011: 502-512.16. Popescu BA, Ciudin R, Muraru D, Ginghină C. Cauză rară de trombembolismpulmonar. Rev Rom Cardiol 2007;XXII:222-223.17. Yaminisharif A, Alemyadeh-Ansari MJ, Ahmadi SH. Prosthetic tricuspidvalve thrombosis three case reports and literature review. JTeheran Heart Center 2012: 147-55.18. Hussain N, Shattuck PE, Senussi MH. Large right atrial thrombusassociated with central venous catheter requiring open heart surgery.Case Reports in Medicine 2012.19. Vasile S, Șerban M et.al., Tromb în tranzit-fixat temporar la nivelulformanen ovale patent. In: Ginghină C (sub red.), Imagistica la bolnaviicardiaci, vol I, Ed. Medicală 2007.20. European Working Group on Echocardiography. The European cooperativestudy on the clinical significance of right heart thrombi. EurHeart J 1989; 10(12):1046-1059.Carmen Ginghinã et al.Diagnosticul imagistic al trombilor intraatriali21. Scheweizer P, Bardos F, Erbel R. Detection of left atrial thrombi byechocardiography. Br Heart J 2001: 148-156.22. Herziaj C, Bass D. Two dimensional echocardiographic imaging forleft atrial appendage thrombi.” JACC 1984:1340-4.23. Omran H, Jung W, Rabahieh R. Imaging of thrombi and assessmentof left atrial appendage function: a prospective study comparing transthoracicand transoesophageal echocardiography. Heart 1999:192-8.24. Ellis K, Ziada K, Vivekananthan D. Tranthoracic echocardiographicpredictors of left atrial appendage thrombus. Am J cardiol 2006:421-5.25. Koca V, Bozat T, Akkaya V. Left atrial thrombus detection with multiplanetransesophageal echocardiography: an echocardiographic studywith surgical verification. J Heart Valve Disease, 1999:63-6.26. Agmon Y, Khandheria K, Gentile F. Echocardiographic assessment ofthe left atrial appendage. JACC 1999:1867-1877.27. Maltagliati A, Pepi M, Tamborini G, Muratori M, Celeste F, Doria E,Galli C. Usefulness of multiplane transesophageal echocardiographyin the recognition of artifacts and normal anatomical variants thatmay mimic left atrial thrombi in patients with atrial fibrillation. ItalHeart J 2003 Nov;4(11):797-802.28. Herzog E, Sherrid M. Bifid left atrial appendage with thrombus: sourceof thromoboembolism. J Am Soc Echocardiogr 1998: 910-5.29. Pollick C, Taylor D. Assessment of left atrial appendage function bytransesophageal echocardiography. Implications for the developmentof thrombus. Circulation 1991: 223-31.30. Popescu BA. Ecocardiografia Doppler transesofagiană. In: PopescuBA, Ginghină C. Ecocardiografia Doppler, Editura Medicală, 2011:381-95.31. Al-Saady M. Left atrial appendage: structure, function, and role.Heart 1999:547-554.32. Sahin T, Ural D, Kilic T. Evaluation of left atrial appendage functionsaccording to different etiologies of atrial fibrillation with tissueDoppler imaging technique using transesophageal echocardiography.Echocardiography 2009: 171-81.33. Parvathaneni L, Mahenthiran J, Jacob S. Comparison of tissueDoppler dynamics to Doppler flow in evaluating left atrial appendagefunction by transesophageal echocardiography. Am J Cardiol 2005:1011-1014.34. Flachskampf FA, Badano L, Daniel WG. Recommendations for transesophagealechocardiography. European Journal of Echocardiography2010: 557-576.35. Ruiz-Arango A, Landolfo C. A novel approach to the diagnosis of leftatrial appendage thrombus using contrast echocardiography appendagethrombus using contrast echocardiography. European Journal ofEchocardiography 2008:329-333.36. Von der Recke G, Schmidt H, Illien S, Lüderitz B, Omran H. Use oftransesophageal contrast echocardiography for excluding left atrialappendage thrombi in patients with atrial fibrillation before cardioversion.J Am Soc Echocardiogr 2002:1256-61.37. Anwar AM, Nosir YF, Ajam A. Central role of real-time three-dimensionalechocardiography in the assessment of intracardiac thrombi.Int J Cardiovasc Imaging 2010: 519-526.38. Kumar V, Nanda NC. Is it time to move on from two-dimensionaltransesophageal to three-dimensional transthoracic echocardiographyfor assessment of left atrial appendage? Review of existing literature.Echocardiography 2012: 112-6.39. Marek D, Vindis D, Kocioanova E. Real time 3-dimensional transesophagealechocardiography is more specific than 2-dimensional TEEin the assessment of left atrial appendage thrombosis. Biomed PapMed, 2012: in press.40. Higgins CB, de Roos A. MRI and CT of cardiovascular system,Lippincott Williams & Wilkin, 2006, second edition.41. Budoff MJ, Shinbane JS. Cardiac CT imaging, Springer 2010, secondedition.42. Manning WJ, Pennel WJ. Cardiovascular magnetic resonance, SaunderElsevier 2010, second edition.43. Tan CH, Pua U, Chia PL. Multidetector row CT diagnosis of an infectedright atrial thrombus following repeated dialysis catheter placement.BJR, 2009, 82, e240-242.44. Watts MA, Innes BJ. Calcified atrial thrombus: complication of centralvenous hyperalimentation. Tex Heart Inst J, 1984;11:76–9.

Carmen Ginghinã et al.Diagnosticul imagistic al trombilor intraatriali45. Kitayama H, Kiuchi K, Endo T, Hayakawa H. Value of cardiac ultrafastcomputed tomography for detecting right atrial thrombi in chronicatrial fibrillation. Am J Cardiol 1997;79:1292-1295.46. Hendel RC, Patel RM, Kramer CM, et al. ,,ACCF/ACR/SCCT/ SCMR/ASNC/NASCI/SCAI/SIR 2006 appropriateness criteria for cardiaccomputed tomography and cardiac magnetic resonance imaging: areport of the American College of Cardiology Foundation QualityStrategic Directions Committee Appropriateness Criteria WorkingGroup, American College of Radiology, Society of CardiovascularComputed Tomography, Society for Cardiovascular Magnetic Resonance,American Society of Nuclear Cardiology, North AmericanSociety for Cardiac Imaging, Society for Cardiovascular AngiographyRomanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013and Interventions, and Society of Interventional Radiology. J Am CollCardiol. 2006 Oct 3;48(7):1475-97.47. Tsai CI, Choi BW, Chan C, et al. ASCI 2010 appropriateness criteriafor cardiac computed tomography: A report of the Asian Society ofCardiovascular Imaging cardiac computed tomography and cardiacmagnetic resonance imaging guideline Working Group”.48. Barkhausen J, Hunold P, Eggebrecht H, Schu ler WO, SabinGV, ErbelR. Detection and characterization of intracardiac thrombi on MRimaging”. AJR 2002;179:1539-44.49. Mohrs OK, Nowak B, Petersen SE, Welsner M, Rubel C, Magedanz A,Kauczor H-U, Voigtlaender T. Thrombus Detection in the Left AtrialAppendage Using Contrast-Enhanced MRI: A Pilot Study, AJR 2006;186:198-205.

Romanian Journal of Cardiology | Vol. 23 | Supplement A, 2013FIBRILAȚIA ATRIALĂFibrilaţia atrială – evaluarea riscului de embolie sistemică şide sângerareD. Lighezan, Roxana BuzașFibrilaţia atrială (FA) este cea mai frecventă aritmiecardiacă, fiind întâlnită la 1-2% din populaţia generală1 . Cu toate că diagnosticul și tratamentul FA aucunoscut o dezvoltare permanentă, complicaţiile acesteiasunt în continuare extrem de grave și invalidante.Incidenţa accidentului vascular ischemic la pacienţii cuFA rămâne foarte crescută, prezenţa FA determinândo creștere de 5 ori a riscului cardiovascular 2 , unul din5 accidente vasculare ischemice fiind cauzate de acestăaritmie. FA reprezintă o treime din cazurile de aritmiicardiace spitalizate, sindromul coronarian acut, agravareainsuficienţei cardiace sau complicaţiile tromboembolicereprezentând principalele motive de internare laacești pacienţi. Afectarea funcţiei ventricului stâng înFA este cauzată de frecvenţa cardiacă crescută, pierdereafuncţiei contractile atriale și creșterii presiunii deumplere a ventricului stâng la sfârșitul diastolei. Risculde deces este dublat de existenţa FA, independent dealţi factori predictori ai mortalităţii, terapia antitromboticăfiind singurul mijloc de reducere a decesuluiasociat FA. Unele studii au arătat și apariţia unei disfuncţiicognitive asociate FA, emboliile asimptomaticefiind considerate responsabile chiar și în absenţa unuiaccident vascular cerebral (AVC).Ghidurile recente recomandă insistent o schimbarede atitudine în practica clinică punându-se un accentmai mare pe identificarea pacienţilor cu risc scăzut înlocul concentrării exclusive pe cei cu risc crescut.Managementul pacientului cu FA presupune atât reducereasimptomatologiei, dar și prevenirea complicaţiilorsevere asociate, cel din urmă obiectiv bazându-sepe terapia antitrombotică și controlul frecvenţei cardiace.Identificarea diverșilor factori de risc clinici pentruAVC a dus la apariţia a numeroase scheme de evaluarea riscului cardiovascular în cadrul FA, elaborate atât deGhidul Societăţii Europene de Cardiologie (ESC), cât șide ghidul Asociaţiei Americane de Cardiologie. Acestearecomandă folosirea scorului de risc cardiovascularCHADS 2(cardiac failure – insuficienţă cardiacă, hypertension– hipertensiune arterială, age – vârstă (>75ani), diabetes – diabet zaharat, stroke–AVC), o sche mărapidă ce poate fi utilizată pentru stratificarea ini ţială ariscului cardiovascular (Tabelul 1).Schema CHADS 2integrează elemente ale unor schemeanterioare de risc cardiovascular și este o scală bazatăpe punctarea elementelor sale componente, fiecareelement fiind notat cu un punct, cu excepţia antecedentelorde trombembolism sau AVC, care sunt notate cu2 puncte. A fost dovedită o relaţie directă între scorulCHADS 2și incidenţa AVC. Când scorul CHADS 2este0, riscul de embolie este considerat scăzut, la un scorde 1-2 puncte riscul este considerat moderat, iar la valoride peste 2 puncte, riscul cardiovascular este înalt.Actualizarea recentă a ghidurilor pentru FA a subliniatlimitările scorului CHADS 2în evaluarea fidelă a risculuitrombembolic, pacienţii consideraţi cu risc scăzutconform acestei scale (scor-0) având o incidenţă a AVCTabelul 1. Scorurile CHADS2 și CHA2DS2-VAScFactori de risc Scor CHADS 2Scor CHA 2DS 2-VAScC Insuficienţă cardiacă1 1congestivăH Hipertensiune 1 1A Vârsta ≥75 de ani 1 2D Diabet zaharat 1 1S2 Accident vascular2 2cerebral/accident ishemictranzitor/tromboembolismV Boală cardiovasculară 1A Vârsta 65-74 ani 1Sc Sex feminin 1Punctaj maxim 6 9Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş” Timişoara Contact address:Prof. Dr. Daniel Lighezan, Universitatea de Medicină şi Farmacie„Victor Babeş” Timişoara

D. Lighezan et al.Fibrilaþia atrialã – riscul de embolie sistemicã ºi de sângerarede 1,5% ∕an, scorul 0 nereușind să identifice în mod realpacienţii cu un risc trombembolic scăzut.Ghidul ESC din 2010 actualizat în 2012 recomandăo abordare bazată pe factorii de risc, exprimată sub formaacronimului CHA2DS 2-VASc (Tabelul 1) 2 . Asemănătorschemei CHADS 2, aceasta punctează componentelesale (insuficienţa cardiacă congestivă∕disfuncţieven tri culară stângă, hipertensiunea arterială, vârsta cuprinsăîntre 65-74 de ani, diabetul zaharat, boală vasculară-infarctmiocardic, placa aortică complexă, boalăarte rială periferică dovedită angiografic sau care a necesi tat revascularizaţie anterioară sau amputaţie, sexulfeminin), punctajul fiind dublu în condiţiile existenţeiantecedentelor trombembolice sau a vârstei de peste 75de ani. Ghidul ESC din 2010 face o clasificare a factorilorde risc în FA. Astfel, antecedentele trombembolice(AVC, accident ischemic tranzitor sau embolia periferică),vârsta > 75 de ani și stenoza mitrală reumatismalăsunt consideraţi factori de risc majori cardiovasculari.Factorii de risc minori cuprind hipertensiunea arterială,disfuncţia ventriculară stângă sistolică moderată sauseveră, documentată (fracţie de ejecţie a ventricoluluistâng (FEVS) ≤40%) sau insuficienţă cardiacă recentă,decompensată, necesitând spitalizare, indiferent defracţia de ejecţie și diabetul zaharat. Alţi factori de riscminori, dar relevanţi din punct de vedere clinic, sunt:sexul feminin, vârsta cuprinsă între 65-74 de ani și boalavasculară (infarctul miocardic, placa de aterom la nivelulaortei).Ghidul ESC recomandă tratamentul antitromboticpentru prevenţia trombembolismului în toate cazurilede FA, excepţie făcând doar pacienţii cu risc cu adevăratredus: cei cu FA paroxistică, vârsta

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013te menţionate anterior este recomandat în absenţa contraindicaţiilor.Femeile cu vârsta 48 de ore sau cândnu este cunoscut momentul debutului FA, tratamen tulanticoagulant (antagoniști de vitamină K sau dabigatran)este recomandat pentru o perioadă de 3 săptămânianterior cardioversiei și 4 săptămâni după aceasta(clasă de recomandare I, nivel de referinţă b), iar la pacienţiicu factori de risc pentru AVC sau FA recurentă,anticoagularea se va continua pe tot parcursul vieţii indiferentde existenţa ritmului sinusal postcardioversie 2 .Studiile clinice au arătat beneficii modeste ale tratamentuluicu aspirină în prevenţia AVC în FA, cu unrisc de sângerare majoră sau hemoragie intracranianăsimilară celui din tratamentul anticoagulant, în specialla vârstnici 4 . Asocierea aspirină-clopidogrel are eficacitatesuperioară comparativ cu aspirina în monoterapie,însă crește riscul hemoragiei majore. O dată ce tratamentulcu anticoagulante orale noi a devenit posibil,admi nistrarea tratamentului antiagregant ar trebui limitată doar la acei pacienţi ce refuză orice formă deme dicaţie anticoagulantă sau nu pot tolera administrareaaspirinei în asociere cu clopidogrel din cauza risculuihemoragic crescut. Nu există dovezi care să certificerolul aspirinei în reducerea mortalităţii cardiovascularesau generale în rândul populaţiei cu FA 2 .Ghidul Societăţii Americane de Cardiologie recomandă administrarea tratamentului anticoagulant saucu aspirină (81-325 mg∕zi) bărbaţilor cu vârsta de peste75 de ani care nu au alţi factori de risc cardiovasculari,în timp ce femeile peste această vârstă au indicaţie deD. Lighezan et al.Fibrilaþia atrialã – riscul de embolie sistemicã ºi de sângeraretratament anticoagulant oral cu menţinerea valorilorINR între 2 și 3 (clasă de recomandare I) 5 . În condiţiileexistenţei unui singur factor de risc cardiovascularcli nic minor, ghidul american consideră preferabilăadmi nistrarea aspirinei în locul iniţierii tratamentuluianti coagulant (IIb) 5 .Efectul terapiei anticoagulante-antagoniști de vitaminăK este superior aspirinei, determinând o reducerea riscului relativ cardiovascular cu 39%. Studiul BAFTA(The Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of theAged) a arătat că anticoagularea cu menţinerea unuiINR ţintă de 2-3 a fost superioară aspirinei, reducândcu 52% riscul de AVC fatal sau sever și riscul de hemoragiecerebrală sau embolie arterială clinic manifestă,fără a se observa diferenţe în ceea ce privește riscul desângerare majoră 6 .Asocierea antagoniștilor vitaminei K-antiagregantplachetar nu s-a dovedit benefică în prevenirea AVCischemic sau a altor tipuri de AVC, crescând însă risculde sângerare. La pacienţii cu FA care dezvoltă un AVCischemic sub tratament cu doze ajustate de antagoniștide vitamină K (INR=2-3), este preferabilă creșterea dozelorpentru obţinerea unui INR=3-3.5 în locul asocieriiunui antiagregant plachetar, avand în vedere faptulcă riscul semnificativ de sângerare apare la valori aleINR de peste 3,51.La pacienţii cu risc trombembolic crescut, în absenţaprotezării valvulare mecanice sau a contraindicaţiilor,la care se administrează antagoniști ai vitaminei K, dozelevor fi ajustate în vederea obţinerii unor valori aleINR cuprinse între 2-3. La pacienţii cu proteze valvularemecanice, cu risc crescut de AVC, dar în absenţacontraindicaţiilor, este indicat tratamentul anticoagulantîn doze ajustate pentru obţinerea unui INR între2-3 1 .Variabilitatea valorilor INR reprezintă una dintrepro blemele asociate tratamentului anticoagulant. Antagoniștii vitaminei K interacţionează cu diverse ali mente,cu alcoolul sau cu unele medicamente, ghiduri le sugerândfaptul că INR optim de 2-3 la pacienţii cu FAnon-valvulară este menţinut doar pentru aproximativ50% din timpul administrării tratamentului anticoagulant,eficienţa tratamentului antitrombotic fiind maximăcând INR optim este menţinut pentru 70% dintimp. Recomandarea de reducere a valorilor INR lavârstnici (1,8-2,5) nu are la bază dovezi ale unor studiiclinice mari, dar există dovezi că valorile INR între 1,5-2 sunt asociate unui risc dublu de AVC.Determinarea INR trebuie făcută cel puţin la o săptămânăpe parcursul perioadei de iniţiere a tratamentului

D. Lighezan et al.Fibrilaþia atrialã – riscul de embolie sistemicã ºi de sângerareși lunar după ce au fost stabilite dozele medicaţiei anticoagulante5 . Valorile INR cuprinse între 3,5-4 duc la ocreștere a riscului de hemoragie intracraniană, în timpce valorile INR optime (2-3) nu cresc riscul de sângerarecomparativ cu valorile sub acest nivel. Atunci când lapacienţii cu risc crescut este necesară întreruperea tratamentuluianticoagulant pentru o perioadă mai lungăde 48 de ore, administrarea heparinei cu greutate molecularămică trebuie luată în considerare (IIb) 2 .În ciuda beneficiilor clinice clare aduse de anticoagulareaorală în tratamentul FA la pacienţii cu risc majorde AVC, hemoragiile majore (în special intracraniene)pot fi evenimente devastatoare. Decizia iniţierii tratamentuluianticoagulant se bazează pe o evaluare atentă,atât a riscului de AVC, cât și a riscului de sângerare, darscorurile clinice pentru estimarea riscului de sângeraresunt mai puţin validate decât scalele de evaluarea riscului de AVC. De asemenea, estimarea riscului desân gerare este îngreunată, deoarece mulţi dintre factoriiimplicaţi în sângerare se suprapun cu factorii de riscpentru AVC. Numeroși factori care cresc riscul de sângerareprecum valorile INR, intervenţiile chirurgicale,procedurile vasculare, interacţiunile medicamentoasesau factorii alimentari sunt tranzitorii. Conform GhiduluiSocietăţii Europene de Cardiologie, incidenţa hemoragiilorintracraniene este cuprinsă între 0,1-0,6%,procent redus considerabil în ultimul timp în ciudaanticoagulării populaţiei vârstnice. Cei mai importanţipredictori ai sângerării sunt vârsta pacienţilor și intensitateatratamentului anticoagulant 7 .În ceea ce privește riscul de sângerare, la pacienţiicu FA au fost validate doar 3 scheme de evaluare a riscului:HEMORR2HAGES, ATRIA și HAS-BLED. ScorulHAS-BLED, ce este recomandat de ghidurile clinicepentru FA ale ESC și ale Societăţii CardiovasculareCanadiene cuprinde: TA >160 mmHg, afectare renală/afectare hepatică, AVC, istoric de hemoragie sau predispoziţiela aceasta, valori variabile ale INR, vârsta >65de ani, consumul de alcool sau administrarea unei medicaţiicare crește riscul hemoragic) (Tabelul 2). Afectarearenală este documentată de valori ale creatinineiserice >2,2 mg∕dl, de existenţa transplantului renal saua dializei cronice, iar afectarea hepatică de creșterea valorilorbilirubinei serice de peste 2 ori valoarea normalăsau ale transaminazelor serice de peste 3 ori valoareanormală.Se recomandă calcularea scorului înainte de tratament,dar și în timpul acestuia, întrucât variabilele precumINR și funcţia renală și hepatică pot suferi modificări.La un scor HAS-BLED ≥3 care indică un rischemoragic crescut, ghidurile recomandă administrareaTabelul 2. Scorul HAS-BLEDRomanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013Factori de riscScor HAS-BLEDH Hipertensiune 1A Afectare renală sau hepatică 1 sau 2S Accident vascular cerebral 1B Sângerare 1L INR labil 1E Vârsta > 65 de ani 1D Consum de alcool/medicaţii cu risc hemoragic 1 sau 2tratamentului cu antagoniști ai vitaminei K sau aspirină,dar cu precauţie și cu o reevaluare periodică a pacientului2 . Este preferabilă corectarea factorilor de riscmodificabili pentru sângerare cum ar fi valorile tensionalenecontrolate sau INR labil la pacienţii în tratamentcu antagoniști de vitamină K și reevaluarea medicaţieiasociate tratamentului anticoagulant (aspirină, antiinflamatoarenonsteroidiene) în locul excluderii tratamentuluianticoagulant.La pacienţii cu FA care prezintă AVC sau AVC ischemictranzitor, prima intervenţie terapeutică înainteaini ţierii tratamentului antitrombotic trebuie să fie controlul valorilor tensionale, care se va face doar după excluderea hemoragiei cerebrale prin tomografie computerizată (clasa de recomandare II, nivel de evidenţă a) 5 .În absenţa hemoragiei, tratamentul anticoagulant artre bui iniţiat după aproximativ două săptămâni de laapa riţia AVC (clasa de recomandare II, nivel de evidenţăa) 5 . În condiţiile existenţei unui infarct cerebral extins,se con sideră că ar trebui amânată iniţierea tratamentului anticoagulant, având în vedere riscul hemoragicexistent.Riscul trombembolic din FA paroxistică nu este la felde bine documentat. Riscul de AVC în fibrilaţia atrialăparoxistică nu este diferit de cel din fibrilaţia atrialăper manentă sau persistentă, fiind dependent de prezenţafactorilor de risc cardiovascular, motiv pentrucare recomandarea tratamentului anticoagulant se vaface doar după evaluarea acestora.Scalele de evaluare a riscului trombembolic, respectiva riscului de sângerare reprezintă unelte indispensabileclinicianului în evaluarea pacientului cu FA. La pacienţiicu FA este necesară reevaluarea periodică a beneficiilor,cât și a riscurilor tratamentului antitrombotic.Pornind de la recomandările ghidurilor recent actualizate,individualizarea riscului trombembolic cât șia riscului de sângerare oferă posibilitatea îmbunătăţiriirezultatelor terapeutice, în vederea maximizării beneficiuluiși reducerii efectelor adverse ale tratamentuluirealizând un management eficient al acestor pacienţi.

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013D. Lighezan et al.Fibrilaþia atrialã – riscul de embolie sistemicã ºi de sângerareBibliografie1. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, et al. Guidelines for the managementof atrial fibrilation. (ESC). The Task Force for the Managementof Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology. EuropeanHeart Journal 2010; 31: 2369-2429.2. Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R, et al. 2012 focused update of theESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An updateof the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation(ESC). European Heart Journal 2012; 33:2719-2747.3. Patel M, Becker R, Breithardt G, et al. Rationale and design of theROCKET AF study: Comparison of rivaroxaban with warfarin for theprevention of stroke and systemic embolism în patients with atrialfi brillation. European Heart Journal 2009; 30:705.4. Hart RG, Pearce LA, Miller VT, et al. Cardioembolic vs. noncardioembolicstrokes in atrial fibrillation: frequency and effect of antithrombotic.Cerebrovasc Dis 2000; 10:39-43.5. Wann LS, Curtis AB, January CT, et al. ACC/AHA/ESC, AHA. 2011ACCF/AHA/HRS Focused Updates Incorporated Into the Guidelinesfor the Management of Patients With Atrial Fibrillation. Circulation2011; 123:269-367.6. Mant J, Hobbs FDR, Fletcher K, et al. Warfarin reduced major strokemore than aspirin in elderly patients with atrial fibrillation in primarycare. Evid Based Med 2007; 12:172.7. AFI. The Atrial Fibrillation Investigators. The efficacy of aspirin inpatients with atrial fibrillation. Analysis of pooled data from 3 randomizedtrials. Arch Intern Med. 1997; 157:1237-1240.

Romanian Journal of Cardiology | Vol. 23 | Supplement A, 2013FIBRILAȚIA ATRIALĂRiscul tromboembolic – faţa (mai mult sau mai puțin) ascunsă afibrilaţiei atrialeD. Dobreanu, Alina ScridonContext: Fibrilaţia atrială (FA) este cea mai frecventă formă de aritmie cardiacă, reprezentând circa o treime din totalul diagnosticelorde externare atunci când o aritmie este diagnosticul principal 1 . Prezenţa aritmiei este asociată cu o alterare semnificativăa calităţii vieţii, aducând o contribuţie importantă la morbiditatea și mortalitatea generală 2,3 . FA este asociată cu ocreștere de cinci ori a riscului de accident vascular cerebral (AVC), unul din cinci AVC-uri fiind atribuit FA 4 . Aproximativ otreime din pacienţii cu FA care nu primesc tratament anticoagulant vor dezvolta un AVC ischemic pe parcursul vieţii, douătreimi dintre acestea fiind cardioembolice și o treime aterotrombotice. AVC-urile cardioembolice se asociază cu un grad de invaliditateși cu o rată a mortalităţii precoce mai ridicate decât cele aterotrombotice 5,6 . Mai mult decât atât, pacienţii cu FA careprezintă un AVC au un prognostic mai rezervat și prezintă deficite mai severe decât cei care dezvoltă un AVC în absenţa FA 7,8 .MECANISMUL TROMBOGENEZEI: O REEVALUARE ATRIADEI VIRCHOWMecanismele exacte care stau la baza asocierii dintre FAși riscul crescut de tromboză sunt departe de a fi completelucidate. Cu toate acestea, este unanim accep tatcă în prezenţa aritmiei coexistă componentele triadeiVirchow, considerată de peste 150 de ani baza fiziopatologicăa trombogenezei.În formularea ei clasică, triada Virchow este definităprin coexistenţa anomaliilor fluxului sanguin, pereţilorvasculari și constituenţilor sanguini 9 . O serie decercetări recente au permis rafinarea acestui concept,cu referire la FA, el însemnând asocierea dintre stazaintra-atrială exagerată, funcţia de coagulare perturbată(hemostază, funcţie plachetară și fibrinoliză anormale)și disfuncţia / injuria endotelială (Figura 1) 10 .Staza intra-atrială exageratăPe baza unor considerente anatomice, staza sanguinăa fost considerată timp îndelungat cel mai importantfac tor trombogen asociat FA 11 . Într-adevăr, atriile și înspe cial urechiușele atriale, structuri terminate orb și cutract de intrare îngust, asigură un mediu prielnic stagnăriisângelui 12,13 .Mecanismul stazei atriale este și el complex, fiindincriminată nu numai pierderea sistolei atriale legatăde instalarea FA. Dilatarea și hipocontractilitatea atrialăasociate FA amplifică probabilitatea stazei sanguinela nivel atrial 14 . Reducerea semnificativă a densităţiicanalelor de calciu de tip L (ICa,L) și a duratei potenţialuluide acţiune, alterarea dinamicii intracelulare aCa 2+ și fosforilarea anormală a proteinelor miofilamentareîn miocitele atriale ale pacienţilor cu FA cronică 15contribuie cu mare probabilitate la alterarea funcţieicontractile atriale observată la acești pacienţi 16 . Asemănareaultrastructurală dintre modificările miocarduluiatrial în fibrilație și miocardul atrial embrionar a dusla presupunerea că aceste anomalii reprezintă expresiafenotipică a unui fenomen de dediferențiere celulară 17 .Pe de altă parte, aceste modificări amintesc de cele alemiocardului ventricular „hibernant” în urma unui ischemiicronice, sugerând și faptul că ele pot reprezentaun mecanism de protecție celulară pe termen lungîmpotriva deficitului metabolic și supraîncărcării cuCa 2+ determinate de activarea atrială rapidă 18 . Deplețiamaterialului contractil reduce semnificativ funcția mecanicăși, drept urmare, consumul de oxigen la nivelatrial. Acest fenomen poate explica alterarea funcțieicon tractile, anomalie care persistă timp de mai multesăp tămâni după conversia la ritm sinusal, timp necesarpentru reversia procesului de dediferențiere 19 .Staza atrială poate fi frecvent demonstrată în contextulFA prin evidenţierea prezenţei contrastului spontanla ecografia transesofagiană (vizualizat ca „fum” în cavitateaatrială) și scăderea vitezelor fluxului la nivelulurechiușei 20 . Prezenţa contrastului spontan se datorea-Universitatea de Medicină şi Farmacie, Disciplina de Fiziologie și ClinicaCardiologie I Adulţi, Tîrgu Mureş, RomâniaContact address:Dr. Alina Scridon, Universitatea de Medicină și Farmacie Tîrgu Mureș,Disciplina de Fiziologie. Str. Gh. Marinescu, nr. 38, 540139, Tîrgu Mureș,Romania. Tel: 00 40 (0)2 65 21 55 51 (175); Fax: 00 40 (0)2 65 21 04 07.E-mail: alina.scridon@umftgm.ro

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013D. Dobreanu et al.Riscul tromboembolicFigura 1. Mecanismele trombogenezei în contextul fibrilaţiei atriale.β-TG – β-tromboglobulina; F1+2 – fragmentele de protrombină 1 şi 2; ICa,L - canale de calciu de tip L; NO – oxid nitric; PAI-1 – inhibitorul activatorului plasminogenului; TAT– complexul trombină-antitrombină III; TF – factorul tisular; TFPI – inhibitorul căii factorului tisular; TM – trombomodulină; tPA-PAI1 – complexul tPA-PAI1; vWf – factorulvon Willebrand.ză probabil interacţiunii crescute dintre fibrinogen șieri trocite în condiţiile unor concentraţii anormale auneia sau a ambelor componente 21-23 . Hemoconcentraţiadatorată utilizării diureticelor la anumiţi pacienţi cuFA ar putea fi responsabilă astfel de creșterea suplimentarăa riscului de AVC la acest grup de pacienţi 24 .Cu toate acestea, tromboza intra-atrială este vizualizatăla doar circa 2% până la 23% dintre pacienţii cuFA 25 , ceea ce sugerează că patogenia trombogenezei înFA este probabil multifactorială, nedepinzând doar destaza sanguină într-un atriu cu contractilitate diminuată9 . Coexistenţa altor circumstanţe clinice, precumhiper tensiunea arterială, diabetul zaharat sau înaintareaîn vârstă, cresc suplimentar riscul de AVC al acestorpa cienţi 26 . Mai mult decât atât, atriul stâng și în specialurechiușa stângă reprezintă localizarea cea mai frecventăde formare a trombilor, cu toate că atriul drepteste ţinta aceluiași proces fiziopatologic 27 , iar staza sanguinăeste similară în cele două urechiușe atriale 28 . Pede altă parte, cea mai mare parte a pacienţilor cu FA nuvor prezenta niciodată un accident tromboembolic 29 .Privite în ansamblu, aceste observaţii sugerează că deșistaza atrială constituie cu siguranţă o sursă importantăde tromboembolism în FA, acest proces nu poate explicaîn totalitate riscul tromboembolic crescut al acestorpacienţi.Funcție de coagulare perturbatăNivelurile circulante ridicate ale unor markeri de trombogenezăobservate la pacienții cu FA confirmă existenţaunui status protrombotic la această categorie depacienţi 30 . Comparativ cu pacienţii control în ritm sinusal,la pacienţii cu FA au fost puse în evidenţă anomaliiale funcţiei de hemostază, ale funcţiei plachetareși fibrinolizei. Mai mult decât atât, o serie de studii auevidenţiat o corelaţie semnificativă între severitateaacestor anomalii și riscul de AVC 31 .Datorită rolului cheie pe care protrombina îl joacă încascada coagulării, majoritatea studiilor al căror scop afost evaluarea procesului de hemostază în contextul FAs-au axat pe dozarea fragmentelor de protombină 1 și2 (F1+2) și a complexului trombină-antitrombină III(TAT). Cuantificarea F1+2 este considerată un indicatorfidel al statusului de hipercoagulabilitate, reflectândrata de activare a protrombinei și nivelurile de trombinăgenerate în cadrul acestui proces 32 . O serie de studii audemonstrat prezenţa unor niveluri crescute de F1+2 șiTAT la pacienţii cu FA, nivelurile crescute ale fragmentelorde protrombină fiind în mod particular crescute lapacienţii care au prezentat un AVC 15 . Pe de altă parte,o intensitate mai mare a anticoagulării, evaluată prinmăsurarea Raportului Normalizat Internaţional (INR),care derivă din raportul dintre timpul de protrombinăal probei și cel al unei soluţii control standardizate, afost asociată cu scăderea semnificativă a ratei de generarea trombinei. Aceleași studii au pus însă în evidenţăo variabilitate interindividuală importantă. La niveluriechivalente ale INR, pacienţii anticoagulaţi vârstnici auprezentat indici de generare a trombinei semnificativ

D. Dobreanu et al.Riscul tromboembolicTrombocitele joacă de asemenea un rol extrem deimportant în răspunsul hemostatic normal al organismului.Implicarea plachetelor în fenomenele tromboemboliceasociate FA a fost intens și îndelung studiată.Conform unui studiu realizat de Minamino și colab. 41 ,în prezenţa FA nivelurile plasmatice de oxid nitric (NO)sunt semnificativ reduse, acest proces fiind răspunzătorde scăderea consecutivă a nivelurilor intra-plachetarea guanozin-monofosfatului ciclic și astfel de creștereaactivării plachetare. Răspunsul iniţial la stimularea plachetarăconstă în adeziune plachetară și modificareaformei plachetelor. Odată formate agregatele plachetare,exacerbarea tendinţei de formare a filamentelorde fibrină la suprafaţa acestora va avea ca și rezultatformarea trombului. Cuantificarea gradului de activareplachetară se realizează frecvent prin determinareani velurilor plasmatice a produșilor plachetari, precumβ-tromboglobulina (TG) sau molecula solubilă de adeziuneP-selectina, fragmente proteice eliberate din granuleleα pe parcursul celei de-a doua faze a activăriipla chetare. Comparativ cu subiecţi „sănătoși” în ritmsi nusal, prezenţa FA a fost asociată cu niveluri anormaleale indicilor de activare plachetară, inclusiv niveluriridicate de β-TG 42 și P-selectină 43 . Cu toate acestea,când pacienţii cu FA au fost comparaţi cu subiecţi înritm sinusal, dar care prezentau diverse patologii, diferenţeledintre grupuri nu au mai atins semnificaţia statistică42 , sugerând că activarea plachetară în contextulFA se datorează mai probabil bolilor cardiovascularesubiacente decât FA în sine.Un număr semnificativ de studii indică trombiiaso ciaţi FA ca fiind bogaţi în fibrină („trombi roșii”),asu pra cărora tratamentul anticoagulant prezintă o eficienţăcrescută, spre deosebire de trombii localiza ţi înarterele coronare, care sunt bogaţi în plachete („trombialbi”) și asupra cărora terapia antiplachetară și-a demonstratsuperioritatea 44 . Într-adevăr, contribuţia plachetelorla hemostază este diferită în sistemul arterialfaţă de cel venos. În sistemul venos, inclusiv în cavităţileatriale, fluxul sanguin scăzut și staza sanguină permitacumularea factorilor de coagulare activaţi și astfelgenerarea locală de trombină, cu o contribuţie mai puţinimportantă a plachetelor. Contrar acestui fenomen,fluxul sanguin crescut și viteza crescută de circulaţie asângelui din sistemul arterial limitează formarea fibrineiprin „spălarea” factorilor de coagulare, în timp ceplachetele, care funcţionează optim în condiţii de stresde forfecare ridicat, asigură suprafaţa necesară formăriitrombinei, fibrina putându-se astfel acumula 44 . Acesteparticularităţi fiziologice explică eficacitatea ridicată atratamentului anticoagulant în normalizarea markerimairidicaţi comparativ cu subiecţii tineri 33 . Aceste rezultatesugerează că pacienţii cu FA aflaţi la risc crescutde AVC ar putea prezenta în același timp și o rezistenţămai ridicată la tratamentul anticoagulant, crescând astfelsuplimentar riscul lor tromboembolic. Măsurareaunor markeri suplimentari de trombogeneză ar puteafi astfel utilă în stratificarea corectă a riscului tromboembolicși în evaluarea eficacităţii reale a tratamentuluianticoagulant la acești pacienţi.Din punct de vedere fiziologic, formarea trombuluieste urmată la scurt timp de coactivarea sistemuluifibrinolitic, limitând astfel propagarea trombului și lizândcheagul de fibrină nou format. În aceste condiţii,ar fi de așteptat ca pacienţii cu FA aflaţi la risc crescutde AVC să prezinte niveluri crescute ale indicilorde fibrinoliză. Pe parcursul procesului de fibrinolizăacti vatorul tisular al plasminogenului (tPA) activeazăplas mi no genul la plasmină, care, la rândul său, lizeazătrom bul clivând atât fibrina cât și fibrinogenul. Pe parcursulacestei ultime etape de disoluţie a trombului seelibe rea ză D-dimeri și alţi produși de degradare a fibrinei.Inhi bi torul activatorului plasminogenului (PAI-1)pre vine activarea plasminogenului la plasmină, în timpce α2-antiplasmina se leagă de plasmina liberă formândastfel complexul inhibitor plasmină-α2-antiplasmină(PAP). Cuantificarea nivelurilor de fragmente D-dimerale fibrinei reprezintă un bun indicator al ratei de formareși degradare a fibrinei, identificând prezenţa produșilorde degradare ai fibrinei care prezintă legăturicovalente încrucișate, fără a interfera cu fibrinogenulsau cu moleculele de fibrină care nu prezintă legăturiîncrucișate 34,35 . Aceste caracteristici conferă D-dimerilorrolul de marker fidel al funcţiei de coagulare invivo. Prezenţa unor niveluri ridicate ale D-dimerilora fost demonstrată la pacienţii cu FA independent deprezenţa comorbidităţilor 31,36,37 . Mai mult decât atât, încombinaţie cu diverși factori clinici de risc tromboembolic,nivelurile plasmatice de D-dimeri constituie unpredictor fidel al evenimentelor tromboembolice ulterioarela pacienţii cu FA non-valvulară, inclusiv la ceicare urmează un tratament anticoagulant 33,38,39 . Cu toateacestea, o serie de studii recente au demonstrat că FAar putea fi de fapt asociată cu un status hipofibrinolitic,demonstrat de nivelurile crescute de PAI-1 și complexetPA-PAI-1 (marea lor majoritate fiind inactive), înabsenţa unor creșteri semnificative ale PAP. Alterareafuncţiei fibrinolitice ar putea fi consecinţa unor factoricoexistenţi, precum disfuncţia / injuria endotelială sauinflamaţia, și ar putea contribui la rândul său la creareamediului protrombotic caracteristic FA 40 .Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013lor de trombogeneză în contextul FA, dar și eficienţali mitată a antiagregantelor plachetare 45 . Într-adevăr,într-un grup de pacienţi cu FA non-valvulară, reducereariscului relativ de accidente tromboembolice asociatutilizării tratamentului anticoagulant oral a fost de65% comparativ cu placebo, în timp ce aspirina a fostasociată cu o reducere a riscului relativ de doar 20% 46,47 .Privite în ansamblu, aceste rezultate sugerează că inhibiţiacoagulării, dar nu și terapia antiagregantă plachetară,rămâne elementul central în prevenţia trombogenezeiasociate FA. Pe de altă parte, rolul redus darprezent al plachetelor în procesul de trombogenezăaso ciat FA se datorează probabil implicării plachetelorîn pa togeneza evenimentelor aterotrombotice și nu aleve nimentelor tromboembolice per se 48 . În conformitatecu aceste date recente, Ghidul Societăţii Europenede Cardiologie pentru Managementul FA recomandăuti lizarea antiagregantelor plachetare în prevenţia accidentelortromboembolice asociate FA „doar la un numărredus de pacienţi, care refuză orice formă de terapieanticoagulantă orală” 49 .Disfuncția / injuria endotelialăO serie de date recente susţin participarea disfuncţieiendoteliale la fiziopatologia riscului tromboembolicasociat FA 50-52 ca și componentă a unui cerc vicios încadrul căruia disfuncţia endocardului atrial favorizeazădeclanșarea aritmiei, iar prezenţa FA agravează larândul ei disfuncţia endotelială. Disfuncţia endotelialăobservată în acest context ar putea fi rezultatul unuimecanism local datorat stazei sanguine intra-atriale, alunui mecanism sistemic, consecinţă a fluxului sanguinturbulent și scăderii stresului de forfecare la nivelulpereţilor vasculari, cu implicarea suplimentară a factorilorde risc cardiovascular asociaţi 40 . Scăderea producţieide NO, up-regularea PAI-1 53 sau down-regulareatrombomodulinei (TM), a factorului tisular (TF) și ainhibitorului căii FT (TFPI) 54 ar putea contribui la acestproces. Întregul proces se bazează pe coexistenţa și amplificareareciprocă a multiple mecanisme la un acelașipacient.Atenţia cercetătorilor a fost centrată în ultima perioadăasupra factorului von Willebrand (vWf), o glicoproteinăplasmatică de dimensiuni mari care pe lângărolul de transportor al factorului de coagulare VIII mediazătotodată adeziunea plachetară la peretele vasculardeendotelizat și agregarea plachetară consecutivă 55 .Nivelurile ridicate de vWf la pacienţii cu FA au fostasociate cu un risc crescut de accidente tromboembolice56,57 și cu un prognostic mai rezervat 58 . Rămâneînsă să fie elucidat dacă nivelurile ridicate de vWf suntD. Dobreanu et al.Riscul tromboembolicconsecinţa directă a FA sau mai degrabă a afecţiunilorcardiovasculare coexistente. În timp ce o serie de studiiau demonstrat că la pacienţii cu FA nivelurile vWf suntcrescute independent de etiologia FA sau de asociereabolii cardiace structurale 34 , altele au sugerat că diferenţadintre nivelurile vWf la pacienţii cu FA comparativcu subiecţi control în ritm sinusal își pierde semnificaţiastatistică atunci când pacienţii sunt stratificaţi înfuncţie de comorbidităţile cardiovasculare și factorii derisc asociaţi 59 . În ciuda rezultatelor contradictorii aleacestor studii, asocierea dintre nivelurile vWf și prognosticulpacienţilor cu FA confirmă rolul central al disfuncţieiendoteliale în procesul trombogenetic asociatFA și în riscul consecutiv de accidente tromboemboliceal acestor pacienţi 40 .Date recente indică de asemenea că FA paroxisticăse asociază cu o disfuncţie endocardică localizată și căodată cu progresia FA paroxistice spre forma persistentăaceastă disfuncţie endocardică progresează la rândulei de la o anomalie localizată la o disfuncţie endotelialăgeneralizată. Mai mult decât atât, disfuncţia endocardicăînsăși pare să progreseze odată cu evoluţia clinicăa aritmiei 60 . La baza acestui proces se află probabilnivelurile circulante anormale ale compușilor nitrozaţi53 . Întrucât pierderea contracţiei atriale organizateîn prezenţa FA se asociază cu scăderea semnificativăa expresiei endocardice a NO, nivelurile anormale alecom pușilor nitrozaţi având ca origine endocardul atrialar putea fi responsabile de disfuncţia generalizată aendoteliului vascular observată la această populaţie depacienţi.Aceste particularităţi sugerează totodată profilurispe cifice ale riscului tromboembolic la pacienţii cu FAîn funcţie de forma clinică a aritmiei, pacienţii cu FAparo xistică fiind mai predispuși la accidente cardioembolice,în timp ce pacienţii cu FA persistentă ar puteaprezenta atât accidente cardioembolice cât și non-cardioembolice(Figura 2) 60 .Controlul de ritm în fibrilația atrială – mai există risctromboembolic?Întrucât FA se asociază cu un risc crescut de accidentetromboembolice pare rezonabil să raţionăm că restabilireași menţinerea ritmului sinusal ar trebui să fie urmatede reducerea riscului de evenimente tromboembolicela acești pacienţi și să anuleze astfel necesitateaunui tratament anticoagulant pe termen lung. Cu toateacestea, o serie de studii clinice recente au demonstratabsenţa unor diferenţe semnificative în ceea ce priveștemortalitatea sau obiectivul combinat de mortalitateși morbiditate prin strategia de control de ritm versus

D. Dobreanu et al.Riscul tromboembolicRomanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013Figura 2. Profilul specific al riscului tromboembolic la pacienţii cu fibrilaţie atrială în funcţie de localizarea şi severitatea disfuncţiei endoteliale.AVC – accident vascular cerebral; FA – fibrilaţie atrială.transtelefonică a pacienţilor cu FA persistentă convertităla ritm sinusal a demonstrat o recurenţă a episoadelorde FA la 67% dintre pacienţi, la 70% dintre aceștiaepisoadele aritmice fiind complet asimptomatice 63 .Fiziopatologia FA este influenţată de mecanismemul tiple, care acţionează în proporţii diferite în diversecir cumstanţe clinice și care interacţionează într-unmod dinamic în diferite etape ale evoluţiei naturale aarit miei. Restabilirea ritmului sinusal nu corecteazăfactorii care au determinat declanșarea iniţială a aritmiei,precum hipertensiunea arterială, diabetul zaharat,vârsta înaintată, etc., iar participarea acestor factorila declanșarea / recurenţa aritmiei este aditivă. Aceștifactori participă în același timp la remodelarea structuralăa atriului stâng, la alterarea funcţiei de coagulare șila disfuncţia endotelială, fiind implicaţi direct în creștereariscului tromboembolic al acestor pacienţi. Astfel,la pacientul care a prezentat episoade de FA, restabilirearitmului sinusal nu ar trebui considerată a fi echivalenul„vindecării FA”, iar tratamentul anticoagulantar trebui menţinut pe termen nedefinit la pacientul curisc crescut de accidente tromboembolice, atât datorităposibilităţii crescute ca acesta să prezinte episoade deFA paroxistică „silenţioase”, cât și persistenţei factorilorcare au determinat declanșarea iniţială a aritmiei și carese asociază ei înșiși cu un risc tromboembolic ridicat 64 .În cazul pacienţilor la care se decide întrerupereatra tamentului anticoagulant, această măsură nu ar trebuiaplicată precoce post-cardioversie, cardioversia eficientănefiind succedată imediat de normalizarea funcţieiatriale contractile 19 . Întreruperea precoce a terapieianticoagulante expune acești pacienţi la accidentetromboembolice tardive 11 . Un studiu recent publicatde Wang și colab. a pus în evidenţă prezenţa contrasstrategiade control de frecvenţă în FA. În mod surprinzător,aceste studii clinice au pus în evidenţă o incidenţăsimilară sau chiar ușor crescută a accidentelor tromboemboliceîn grupul cu control de ritm comparativ cugrupul cu control de frecvenţă, diferenţa apropiindu-sede limita semnificaţiei statistice atunci când datele suntcumulate. Studiul AFFIRM a evidenţiat o incidenţă aaccidentelor tromboembolice de aproximativ 5,7% înrândul pacienţilor din grupul cu control de frecvenţăfaţă de 7,3% în rândul pacienţilor din grupul cu controlde ritm (p = 0,12) 61 . Aceste rezultate se datorează probabil,cel puţin parţial, faptului că protocolul studiuluia permis întreruperea tratamentului anticoagulant lagrupul cu control de ritm odată cu restabilirea și menţinerea,cel puţin aparentă, a ritmului sinusal.Persistenţa riscului tromboembolic chiar în condiţiileunui control de ritm aparent eficient subliniazăne cesitatea continuării tratamentului anticoagulant peo perioadă mai lungă decât cea recomandată iniţial.Ris cul persistent de accidente tromboembolice în acestcontext pare a fi consecinţa a multiple mecanisme. Dinpunct de vedere clinic, riscul persistent de accidentetromboembolice la pacienţi la care ritmul sinusal estemenţinut aparent eficient se datorează probabil episoadelorrecurente de FA paroxistică, riscul de accidentetromboembolice menţinându-se chiar în absenţa oricărorsimptome clinice. În realitate, cu toate că FA asimptomaticăse asociază în general cu o severitate redusă abolii cardiace concomitente și o incidenţă mai scăzută abolii cardiace ischemice, insuficienţei cardiace sau boliivasculare periferice, această categorie de pacienţi estemai predispusă să dezvolte AVC-uri sau accidente ischemicetranzitorii comparativ cu subiecţii simptomatici62 . În cadrul studiului PAFAC, monitorizarea ECG

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013tului spontan la până la 37% dintre pacienţii cu FA la3 luni după restabilirea ritmului sinusal 65 . În prezenţaunor factori de risc adiţional această proporţie a fostchiar mai ridicată. Mai mult decât atât, momentul reluăriifuncţiei contractile atriale după conversia la ritmsinusal este asociată cu o tendinţă crescută de dislocarea trombilor proaspeţi. Astfel, la pacienţii la carese optează pentru strategia de control de ritm, terapiaantiaritmică cu eficacitate redusă va crește în mod paradoxalriscul tromboembolic, prin transformarea FApersistente în episoade repetitive de FA paroxistică 66 .Perspective în prevenția accidentelortromboembolice la pacientul cu fibrilație atrialăEste unanim acceptată prezenţa unui status procoagulantla pacienţii cu FA. Putem emite astfel ipoteza căscorurile utilizate în prezent pentru evaluarea risculuitromboembolic ar putea fi deficiente în ceea ce priveșteo serie de parametrii importanţi pentru clasificarea pacienţilorcu FA în funcţie de riscul tromboembolic. Oserie de biomarkeri, precum vWf, D-dimerii, sau diferitecombinaţii ale acestora, ar putea fi utilizaţi ca indicide risc tromboembolic la pacienţii cu FA. Posibilitateautilizării acestor biomarkeri ar fi de interes în special lapacienţii consideraţi la risc scăzut sau intermediar deaccidente tromboembolice conform criteriilor actualede stratificare a riscului tromboembolic (scorul CHA-2DS2VASc), la care ghidurile clinice recomandă saunu terapia anticoagulantă 49 . Evidenţierea unor niveluriplas matice ridicate ale vWf spre exemplu ar putea permitereclasificarea acestor pacienţi în categoria de riscmoderat, respectiv înalt. Acești markeri ar putea fi deasemenea utili ca indici de risc trombogenic persistent,pentru testarea de scheme sau terapii antitromboticenoi și pentru selectarea dozelor anticoagulante optime67 .Rămâne însă de elucidat dacă măsurarea nivelurilorperiferice ale acestor markeri de hemostază este echivalentădeterminării nivelurilor din cavitatea atriuluistâng. O serie de studii au sugerat că markerii de coagularemăsuraţi în sângele periferic reflectă cu fidelitatenivelurile intra-atriale 69 . Alte studii au demonstrat însăcă nivelurile periferice ale unor markeri precum vWfnu par a fi un indicator fidel al riscului de accidentetromboembolice la acești pacienţi, întrucât la pacienţiicu FA paroxistică nivelurile periferice normale ale vWfnu exclud niveluri intracardiace crescute 60 .În concordanţă cu bazele fiziopatologice ale „trombuluiroșu”, anticoagulantele orale anti-vitamină K,pre cum și noii agenţi anti-factor X activat sau antitrombină, previn eficient tromboembolismul asociatD. Dobreanu et al.Riscul tromboembolicFA. Considerând însă tromboembolismul ca rezultat altriadei Virchow a coagulării, o serie de noi ţinte terapeuticear putea fi preconizate. Cu toate acestea, mecanismelecare stau la baza riscului tromboembolic în FAsunt probabil multifactoriale, explicând ineficienţa utilizăriiunui mecanism unic ca ţintă terapeutică și subliniindnecesitatea unei strategii terapeutice în amonte afactorilor determinaţi ai FA 69 .CONCLUZIIRiscul tromboembolic asociat FA este rezultatul a multiplemecanisme fiziopatologice complexe. Fluxul sanguinalterat, perturbarea funcţiei de coagulare și disfuncţiaendotelială furnizează determinanţii triadeiVirchow a coagulării și consecutiv un mediu hipercoagulantfavorabil procesului trombogenetic. Prezenţaa multiple comorbidităţi la acești pacienţi crește suplimentarriscul tromboembolic, favorizând totodată recurenţaepisoadelor aritmice după restabilirea cu succesa ritmului sinusal.Bibliografie1. Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelinesfor the management of patients with atrial fibrillation-executivesummary. Eur Heart J 2006; 27:1979-2030.2. Benjamin EJ, Wolf PA, D’Agostino RB, et al. Impact of atrial fibrillationon the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation1998; 98:946-952.3. van den Berg MP, van Gelder IC, van Veldhuisen DJ. Impact of atrialfibrillation on mortality in patients with chronic heart failure. Eur JHeart Fail 2002; 4:571-575.4. Savelieva I, Bajpai A, Camm AJ. Stroke in atrial fibrillation: updateon pathophysiology, new antithrombotic therapies, and evolution ofprocedures and devices. Ann Med 2007; 39:371-391.5. Bejot Z, Ben Salem D, Osseby GV, et al. Epidemiology of ischemicstroke from atrial fibrillation in Dijon, France, from 1985 to 2006. Neurology2009; 72:346-353.6. Lip GY, Lim BS. Atrial fibrillation and stroke prevention. Lancet Neurol2007; 6:981-993.7. Lip GY. Anticoagulation therapy and the risk of stroke in patientswith atrial fibrillation at ‘moderate risk’ [CHADS2 score=1]: simplifyingstroke risk assessment and thromboprophylaxis in real-lifeclinical practice. Thromb Haemost 2010; 103:683-685.8. Lip GY. Stroke in atrial fibrillation: epidemiology and thromboprophylaxis.J Thromb Haemost 2011; 9:344-351.9. Lip GYH. Does paroxysmal atrial fibrillation confer a paroxysmalthromboembolic risk? Lancet, 1997; 349:1565-1566.10. Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms of thrombogenesis inatrial fibrillation: Virchow’s triad revisited. Lancet 2009; 373:155-166.11. Nattel S, Opie LH. Controversies in atrial fibrillation. Lancet 2006;367:262-272.12. Blackshear JL, Odell JA. Appendage obliteration to reduce stroke incardiac surgical patients with atrial fi brillation. Ann Thorac Surg1996; 61:755-759.13. Pollick C, Taylor D. Assessment of left atrial appendage function bytransesophageal echocardiography. Implications for the developmentof thrombus. Circulation 1991; 84:223-231.14. Sanfilippo AJ, Abascal VM, Sheehan M, et al. Atrial enlargement as aconsequence of atrial fi brillation. A prospective echocardiographicstudy. Circulation 1990; 82:792-797.15. Wakili R, Yeh YH, Yan Q, X, et al. Multiple potential molecular contributorsto atrial hypocontractility caused by atrial tachycardia remodelingin dogs. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010; 3:530-541.

D. Dobreanu et al.Riscul tromboembolic16. Van Wagoner DR, Pond AL, Lamorgese M, et al. Atrial L-Type Ca2+Currents and Human Atrial Fibrillation. Circ Res 1999; 85:428-436.17. Ausma J, Wijffels M, Thone F, et al. Structural changes of atrial myocardiumdue to sustained atrial fibrillation in the goat. Circulation1997; 96:3157-3163.18. Yue L, Feng J, Gaspo R, et al. Ionic remodeling underlying action potentialchanges in a canine model of atrial fibrillation. Circ Res 1997;81:512-525.19. Ausma J, Litjens N, Lendders MH, et al. Time course of atrial fibrillation-inducedcellular structural remodeling in atria of the goat. J MolCell Cardiol 2001; 33:2083-2094.20. Corrado G, Beretta S, Sormani L, et al. Prevalence of atrial thrombi inpatients with atrial fibrillation/flutter and subtherapeutic anticoagulationprior to cardioversion. Eur J Echocardiogr 2004; 5:257–261.21. Black IW, Chesterman CN, Hopkins AP, et al. Hematologic correlatesof left atrial spontaneous echo contrast and thromboembolism innonvalvular atrial fi brillation. J Am Coll Cardiol 1993; 21: 451-457.22. Merino A, Hauptman P, Badimon L, et al. Echocardiographic “smoke”is produced by an interaction of erythrocytes and plasma proteinsmodulated by shear forces. J Am Coll Cardiol 1992; 20:1661-1668.23. Rastegar R, Harnick DJ, Weidemann P, et al. Spontaneous echo contrastvideodensity is fl ow-related and is dependent on the relativeconcentrations of fi brinogen and red blood cells. J Am Coll Cardiol2003; 41:603-610.24. Kamath S, Chin BS, Blann AD, et al. A study of platelet activation inparoxysmal, persistent and permanent atrial fi brillation. Blood CoagulFibrinolysis 2002; 13:627-636.25. Stoddard MF, Dawkins PR, Prince CR, et al. Left atrial appendagethrombus is not uncommon in patients with acute atrial fibrillationand a recent embolic event: a transesophageal echocardiographicstudy. J Am Coll Cardiol 1995; 25:452-459.26. Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation: I. Clinical featuresof patients at risk. The Stroke Prevention in Atrial FibrillationInvestigators. Ann Intern Med 1992; 116:1-5.27. Thambidorai SK, Murray RD, Parakh K, et al. Utility of transesophagealechocardiography in identification of thrombogenic milieuin patients with atrial fibrillation (an ACUTE ancillary study). Am JCardiol 2005; 96:935-941.28. de Divitiis M, Omran H, Rabahieh R, et al. Right atrial appendagethrombosis in atrial fibrillation: its frequency and its clinical predictors.Am J Cardiol 1999; 84:1023-1028.29. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Committee on Echocardiography.Transesophageal echocardiographic correlates of thromboembolismin high-risk patients with atrial fibrillation. Ann InternMed 1998; 128:639-647.30. Choudhury A, Lip GY. Atrial fibrillation and the hypercoagulable state.Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33:282-289.31. Gustafsson C, Blombäck M, Britton M, et al. Coagulation factors andthe increased risk of stroke in nonvalvular atrial fibrillation. Stroke1990; 21:47-51.32. Rugman FP, Jenkins JA, Duguid JK, et al. Prothrombin fragmentF1+2: correlations with cardiovascular risk factors. Blood Coag Fibrinol1994; 5:335-340.33. Vene N, Mavri A, Kosmelj K, et al. High D-dimer levels predict cardiovascularevents in patients with chronic atrial fibrillation during oralanticoagulant therapy. Thromb Haemost 2003; 90:1163–1172.34. Lip GYH, Lowe GDO. Fibrin D-dimer: a useful clinical marker ofthrombogenesis? Clin Sci 1995; 89:205-214.35. Hunt FA, Rylatt DB, Hart RA, et al. Serum crosslinked fibrin (XDP)and fibrinogen/fibrin degradation products (FDP) in disorders associatedwith activation of the coagulation or fibrinolytic systems. Br JHaematol 1985; 60:715-722.36. Kumagai K, Fukunami M, Ohmori M, et al. Increased intracardiovascularclotting in patients with chronic atrial fibrillation. J Am CollCardiol 1990; 16:377-380.37. Lip GYH, Lowe GDO, Rumley A, et al. Increased markers of thrombogenesisin chronic atrial fibrillation: effects of warfarin therapy. BrHeart J 1995; 73:527-533.Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 201338. Nozawa T, Inoue H, Hirai T, et al. D-dimer level influences thromboembolicevents in patients with atrial fibrillation. Int J Cardiol 2006;109:59-65.39. Nozawa T, Inoue H. Reply: fibrin D-dimer levels and thromboembolicevents in patients with atrial fibrillation. Int J Cardiol 2007;120:125-126.40. Freestone B, Lip GY. The endothelium and atrial fibrillation. Theprothrombotic state revisited. Hamostaseologie 2008; 28(4):207-212.41. Minamino T, Kitakaze M, Sato H, et al. Plasma adenosine levels andplatelet activation in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol1999; 83:194-198.42. Kamath S, Blann AD, Chin BSP, et al. A study of platelet activation inatrial fibrillation and the effect s of antithrombotic therapy. Eur HeartJ 2002; 23:1788-1795.43. Choudhury A, Chung I, Panja N, et al. Soluble CD40 ligand, plateletsurface CD40 ligand, and total platelet CD40 ligand in atrial fibrillation:relationship to soluble P-Selectin, stroke risk factors, and riskfactor intervention. Chest 2008; 10:2707-2745.44. L. Brass. Understanding and Evaluating Platelet Function. Hematology2010; 1:387-396.45. Wysokinski WE, Owen WG, Fass DN, et al. Atrial fibrillation andthrombosis: immunohistochemical differences between in situ andembolized thrombi. J Thromb Haemost 2004; 2:1637-1644.46. Kamath S, Blann AD, Chin BS, et al. A prospective randomized trialof aspirin-clopidogrel combination therapy and dose-adjusted warfarinon indices of thrombogenesis and platelet activation in atrialfibrillation. J Am Coll Cardiol 2002; 40:484-490.47. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapyto prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation.Ann internal Med 2007; 146:857-867.48. Lip GYH, Huber K, Andreotti F, et al. Management of antithrombotictherapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronarysyndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention/stenting. Thromb Haemost 2009; 102:1-15.49. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of theESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update ofthe 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developedwith the special contribution of the European Heart RhythmAssociation. Eur Heart J 2012; 33(21):2719-2747.50. Allessie MA, Boyden PA, Camm AJ, et al. Pathophysiology and preventionof atrial fibrillation. Circulation 2001; 103:769-777.51. Chugh SS, Blackshear JL, Shen WK, et al. Epidemiology and naturalhistory of atrial fibrillation: clinical implications. J Am Coll Cardiol2001; 37:371-378.52. Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, et al. Lifetime risk for developmentof atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation2004; 110(9):1042-1046.53. Cai H, Li Z, Goette A, et al. Downregulation of endocardial nitric oxidesynthase expression and nitric oxide production in atrial fibrillation:potential mechanisms for atrial thrombosis and stroke. Circulation2002; 106:2854-2858.54. Yamashita T, Sekiguchi A, Iwasaki YK, et al. Thrombomodulin andtissue factor pathway inhibitor in endocardium of rapidly paced ratatria. Circulation 2003; 108:2450-2452.55. Sakariassen KS, Bolhuis PA, Sixma JJ. Human blood platelet adhesionto artery subendothelium is mediated by factor VIII-Von Willebrandfactor bound to the subendothelium. Nature 1979; 279:636-638.56. Hurtado V, Montes R, Gris JC, et al. Autoantibodies against EPCRare found in antiphospholipid syndrome and are a risk factor for fetaldeath. Blood 2004; 104:1369-1374.57. Mosnier LO, Zlokovic BV, Griffin JH. The cytoprotective protein Cpathway. Blood 2007; 109:3161-3172.58. Wieberdink RG, van Schie MC, Koudstaal PJ, et al. High von Willebrandfactor levels increase the risk of stroke. The Rotterdam Study.Stroke 2010; 41:2151-2156.59. Feng D, D’Agostino RB, Silbershatz H, et al. Hemostatic state and atrialfibrillation (the Framingham Offspring Study). Am J Cardiol 2001;87:168-171.

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013D. Dobreanu et al.Riscul tromboembolic60. Scridon A, Nonin-Babary E, Rugeri L, et al. Specific von Willebrandfactor origin and thromboembolic risk in patients with paroxysmaland persistent atrial fibrillation. Eur Heart J 2012; 33:59-60.61. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, et al. Atrial Fibrillation FollowupInvestigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. Acomparison of rate control and rhythm control in patients with atrialfibrillation. N Engl J Med 2002; 347(23):1825-1833.62. Flaker GC, Belew K, Beckman K, et al. Asymptomatic atrial fibrillation:demographic features and prognostic information from the AtrialFibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AF-FIRM) study. Am Heart J 2005; 149:657-663.63. Fetsch T, Bauer P, Engberding R, et al. Prevention of atrial fibrillationafter cardioversion: results of the PAFAC trial. Eur Heart J 2004;25:1385-1394.64. Falk RH. Is rate control or rhythm control preferable in patientswith atrial fibrillation? Rate control is preferable to rhythm controlin the majority of patients with atrial fibrillation. Circulation 2005;111(23):3141-3150.65. Wang YC, Lin JL, Hwang JJ, et al. Left atrial dysfunction in patientswith atrial fi brillation after successful rhythm control for >3 months.Chest 2005; 128:2551-2556.66. Iwasaki YK, Nishida K, Kato T, et al. Atrial fibrillation pathophysiology:implications for management. Circulation 2011; 124(20):2264-7224.67. Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G, et al. Dabigatran with or withoutconcomitant aspirin compared with warfarin alone in patients withnonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study). Am J Cardiol 2007;100:1419-1426.68. Li-Saw-Hee FL, Blann AD, Goldsmith I, et al. Indexes of hypercoagulabilitymeasured in peripheral blood reflect levels in intracardiacblood in patients with atrial fibrillation secondary to mitral stenosis.Am J Cardiol 1999; 83:1206-1209.69. Nattel S. From guidelines to bench: implications of unresolved clinicalissues for basic investigations of atrial fibrillation mechanisms. Can JCardiol 2011; 27:19-26.

Romanian Journal of Cardiology | Vol. 23 | Supplement A, 2013FIBRILAȚIA ATRIALĂAVC-ul și fibrilația atrială din perspectiva neurologuluiS. TuțăRezumat: AVC este a doua cauză de deces și prima cauză de invaliditate fizică, dar și de importantă afectare cognitivă.Fibrilația atrială este responsabilă de producerea a 15-20% din AVC ischemice, incidența sa fiind în creștere odată cu creștereasperanței de viață a populației. AVC produs de fibrilația atrială este rar precedat de AIT, este de dimensiuni mai mari decât celaterotrombotic, producând o mortalitate și rată de imobilizare la pat mai mari.Introducerea terapiei anticoagulante orale cu antivitamine K a reprezentat un semnificativ pas înainte prin reducerea cu aproximativ64% a riscului embolic, față de doar 22% reducere de risc cu aspirină. Cu toate acestea o importantă fracție de paciențicu fibrilație atrială (cu sau fără AVC) nu este tratată cu antivitamine K (AVK) din diferite motive (imposibilitate monitorizareINR, risc hemoragic supralicitat).Riscul hemoragic cerebral în terapia cu AVK este maxim în primele luni de la inițierea terapiei, la pacienții cu variabilitate aINR (mai ales creștere peste 4), dar majoritatea hemoragiilor cerebrale se produc în intervalul de INR terapeutic 2-3 . Hemoragiacerebrală indusă de AVK are o rată mare de mortalitate chiar și în condițiile terapiei foarte precoce cu plasmă proaspătă sauconcentrat de complex protrombinic sau factor VII activat.Este, deci, preferabilă evitarea acestor hemoragii decât tratarea lor. Din acest punct de vedere, apariția noilor anticoagulanteorale (apixaban, dabigatran, rivaroxaban) este un semnificativ progres, acestea având o rată de hemoragii intracraniene cuaproape 60% mai mică decât AVK, în condițiile în care rata de AVC și embolism sistemic a fost mai mică decât a warfarinei(pentru apixaban și dabigatran 150 mg) sau egală cu a acesteia (dabigatran 110 mg și rivaroxaban).1. DE CE ESTE NECESARĂ PREVENȚIA AVC LAPACIENȚII CU FIBRILAȚIE ATRIALĂ?Raportul organizației mondiale a sănătății din 2008evi dențiază bolile de cauză vasculară ca primă cauză dede ces. În țările cu venituri medii (din categoria României)aproximativ 13% din decese sunt produse de bolicar diovasculare și 12% de cele cerebrovasculare. Accidentulvascular cerebral continuă însă să rămână principalacauză de invaliditate fizică a adultului și a douacauză de demență după maladia Alzheimer.Cardioembolismul este unul din mecanismele celemai frecvente de producere ale ischemiei cerebrale, alăturide AVC aterotrombotic. Deși cauzele posibile aleem boliilor cardiace sunt numeroase, fibrilația atrialără mâne cauza majoritară, fiind responsabilă de producereaa aproximativ 15-20% din totalul AVC ischemice1 . La nivel populațional fibrilația atrială crește de4-5 ori riscul de AVC ischemic, incidența sa fiind deasemenea mai mare odată cu vârsta 1,2 , deci creștereasperanței de viață a populației va atrage după sine ocreștere a incidenței AVC cardioembolice.Față de AVC aterotrombotic, AVC produs de fibrilația atrială este mai rar precedat de un atac ischemictranzitor (AIT) care să avertizeze medicul pentru măsuride terapie profilactică.Cel mai adesea rezultatul emboliei cerebrale la pacientulcu fibrilație atrială este un accident vascular cerebralde dimensiuni mari, ducând la invalidare mai severăși mortalitate mai mare decât media celor cu mecanismeaterotrombotice 5 . Riscul embolic în fibrilațiaatrială este similar indiferent de subtipul de fibrilație‒ paroxistică, persistentă sau permanentă 6,7 , de aceeadetecția unor episoade de fibrilație chiar de durată maiscurtă este importantă în vederea identificării cauzelorunor AVC ischemice aparent idiopatice. Astfel, în studiulASSERT (2012), au fost analizate informațiile înregistratede dispozitive pacemaker implantate la 2580pacienți de peste 65 de ani, dar fără istoric de fibrilațieatrială, prezența unor episoade de tahiaritmie cu duratăde peste 6 minute fiind corelate cu riscul de fibrilațieatrială și AVC. 10, 1% din pacienți au prezentat pe parcursula 3 luni episoade de tahiaritmie, riscul acestorade a dezvolta fibrilație atrială fiind de peste 5 ori maimare față de riscul de AVC sau embolism (hazard ratioaproximativ 2,5) 8 . Într-o metaanaliză a 5 studii ce a inclus736 de pacienți cu AVC acut, monitorizarea HolterŞef secție Unitatea de Urgențe NeurovasculareInstitutul Național de Neurologie şi Boli Neurovasculare, BucureştiContact address:Conf. Dr. Sorin Tuță - Institutul Național de Neurologie şi Boli Neurovasculare,Şoseaua Berceni 10-12, 041914, Bucureşti, sector 4. Telefon0213343001. E-mail: sorin_tt@yahoo.com

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013pe 24-72 de ore a decelat suplimentar între 4,6% și 7,7%din pacienți având fibrilație atrială 9 .Odată diagnosticată fibrilația atrială, riscul emboliccerebral și sistemic este actual evaluat prin aplicareascorului CHA2DS2-VASc, recomandabil față de scorulCHADS2, mai ales pentru mai buna discriminare ariscului la pacienții cu scor CHADS2 mic (cu valoarea0), permițând o selecție mai precisă pentru administrareade terapie anticoagulantă 25 , practic un scor peste0 fiind o indicație de terapie anticoagulantă. Indexulde 2 puncte alocate în CHA2DS2- VASc pentru AITsau AVC cardioembolic în antecedente face ca aceștipacienți să se încadreze clar pentru indicație de terapieanticoagulantă dacă nu există o contraindicație fermă.Trebuie precizat, însă, că ponderea de 2 puncte alocatăîn CHA2DS2-VASc pentru antecedentele de AVC/AIT și vârstă peste 75 de ani ar putea fi reflectată înpractică de un risc în realitate chiar mai mare. În unelepublicații recente 10 s-a evidențiat un risc (bazat pe “hazardratio”) crescut de aproape 3 ori la cei cu AVC înantecedente și de aproape 5 ori la vârsta de peste 75 deani, restul elementelor cuprinse în scorul CHA2DS2-VASc aducând creșteri de risc relativ modeste (puținpeste 1). Concluzia ar fi că pacienții cu antecedentede AVC sau AIT cardioembolice prin fibrilație atrială,peste 65 de ani, dar mai ales peste 75 de ani au un riscfoarte mare de recurență, necesitând o terapie profilacticăanticoagulantă eficace.2. TERAPIA ANTITROMBOTICĂ ÎN PROFILAXIAEMBOLISMULUI CEREBRAL DIN FIBRILAȚIA ATRIALĂ –MAI SUNT ANTIAGREGANTELE O SOLUȚIE?Medicația anticoagulantă rămâne una din strategiile debază în profilaxia primară și secundară a AVC și emboliilorsistemice la pacienții cu fibrilație atrială.Momentul inițierii terapiei anticoagulante după unAVC acut embolic asociat fibrilației atriale nu a fost clardefinit de studii clinice dedicate. Studiile de până acum(și recomandările din toate ghidurile internaționale) auevidențiat o tendință de creștere a mortalității prin hemoragiecerebrală sau transformare hemoragică simptomaticăa AVC ischemic în cazul folosirii heparinei ivsau heparinelor fracționate în doze anticoagulante, motivpentru care în funcție de mărimea leziunii ischemice,gradul de edem și transformare hemoragică al AVC,în primele 5-14 zile de la debut se preferă administrareade aspirină și apoi introducerea terapiei anticoagulante.Profilaxia recidivelor embolice la pacienți cu fibrilație atrială a fost analizată în metaanaliza R Hart din2007 19 , antiagregantele plachetare (aspirina) reducândS. TuþãAVC-ul ºi fibrilaþia atrialã din perspectiva neurologuluiriscul embolic cu doar 22%, iar antivitaminele K cu64%. Asocierea de aspirină și clopidogrel, deși ușorsu pe rioară aspirinei in prevenția AVC cardioembolicîn stu diul ACTIVE A, a fost net inferioară warfarineiîn stu diul ACTIVE W, riscul hemoragic fiind similarcu anti coagulantele orale de tipul antivitaminelor K(AVK). Utilizarea antiagregantelor pentru prevențiaAVC la pacienții cu fibrilație atrială, la pacienții cu unrisc em bolic mai mic (scor CHADS2 de 1) nu a fost nicimai efi cientă, dar mai ales nu a fost nici mai sigură fațăde AVK (warfarină), în analiza de subgrup a studiuluiACTIVE W 26 . Rata anuală de 1,4% sângerari majore laaceastă categorie de pacienți anticoagulați a fost aproapesimilară cu rata de sângerari la aspirină la paciențiidin studiul ACTIVE A. În singurul studiu ce a comparataspirina cu un nou anticoagulant oral (apixaban înstudiul AVERROES) 23 , aspirina a produs acceași ratăde sângerări majore ca și apixaban, în condițiile în careapixaban a redus suplimentar cu 55% rata de emboliicerebrale și sistemice. Concluzia (menționată și înghidul european ESC 2010) ar fi că riscul hemoragic alaspirinei și mai ales al combinației clopidogrel cu aspirinăeste egal cu al AVK și nu trebuie să fie utilizateîn locul terapiei anticoagulante decât în rarele situațiide refuz sau contraindicații absolute ale oricărei terapiianticoagulante.3. TERAPIA ANTICOAGULANTĂ CU ANTIVITAMINE K –DE LA BENEFICII LA LIMITEÎntr-o largă analiză retrospectivă a 13559 de paciențicu fibrilație atrială nonvalvulară și 66000 de persoane– ani urmărire clinică s-a observat că în practică beneficiulnet (diferența dintre AVC ischemice preveniteși cele hemoragice provocate) al AVK a fost maximalpentru pacienții cu istoric de AVC ischemic (2,48%evenimente prevenite pe an) și la cei de peste 85 de ani(2,34% evenimente prevenite pe an). De asemenea, beneficiulnet al warfarinei a crescut de la aproape 0 lascor CHADS2 0 sau 1 la 2,22% evenimente prevenite pean la un scor CHADS2 de la 4 la 6 11 .Din această analiză se remarcă faptul că pacienții cuantecedente de AVC și mai ales foarte vârstnici ‒ categoriilepoate cel mai adesea neglijate terapeutic ‒ potbe neficia cel mai mult prin profilaxia cu anticoagulante,iar pe de altă parte pacienții cu scor de risc micnecesită cel mai probabil medicamente anticoagulantecu un risc hemoragic cerebral mai mic decât al AVKpentru a avea un beneficiu global păstrat.Deși reducerea de risc cu antivitamine K (AVK) esteimpresionantă față de antiagregante, acestea din urmă

S. TuþãAVC-ul ºi fibrilaþia atrialã din perspectiva neurologuluicontinuă să fie relativ larg utilizate în profilaxia secundară(dar și în cea primară). Subutilizarea medicațieianticoagulante a fost prezentată într-o serie de 597 depacienți cu fibrilație atrială și antecedente de AVC ischemic,din aceștia doar 40% au primit warfarină (dincare la internare 75% au avut un INR subterapeutic !),30% aveau terapie cu antiagregante și alți 30% nicio terapieantitrombotică. Per ansamblu, practic doar 10%din acei pacienți au avut o terapie cu anticoagulanteorale și INR terapeutic 18 . Tendința de subdozare a antivitaminelorK (posibil cauzată și de ideea de evitare decătre medici a hemoragiilor) a fost evidențiată nu numaiîn practica medicală, dar și în trialuri clinice undeurmărirea pacienților este foarte riguroasă. Astfel, înstudiul RE-LY, TTR (time in therapeutic range) pentrupacienții din România tratați cu AVK a fost 49%, iar înstudiul ARISTOTLE a fost aproximativ 60%, aproape30% din timp pacienții fiind subdozați 20,22 .Subutilizarea AVK este cauzată de multe limite aleacestora și anume necesitatea monitorizării frecvente aINR (foarte dificilă la pacienții cu sechele motorii aleAVC sau din mediul rural), variabilității marcate a răspunsului(cauzată de o serie de factori genetici, asocierimedicamentoase sau alimentare), riscului hemoragicsemnificativ, mai ales cerebral, toți acești factori făcândnecesară apariția unor noi medicamente anticoagulante,la ora actuală fiind deja disponibili doi inhibitori defactor X activat (apixaban și rivaroxaban) și un inhibitordirect de trombină (dabigatran).4. NOILE ANTICOAGULANTE ORALE (NACO) –BENEFICII SUPLIMENTARE FAȚĂ DE AVK?Metaanaliza 17 realizată în 2012 a tuturor studiilor randomizate(12 studii) cu noua generație de anticoagulanteorale (apixaban, dabigatran, endoxaban, rivaroxaban)a inclus 54875 de pacienți. Față de AVK, noileanti coagulante orale (NACO) au redus semnificativsta tistic mortalitatea totală (5,61% versus 6,02%), mortalitateacardiovasculară (3,45% versus 3,65%) și ratade AVC și embolii sistemice (2,40% versus 3,13%; RR,0,77). A fost observată și o tendință de scădere a hemoragiilormajore (RR, 0,86; 95% CI, 0,72–1,02), darmai ales o netă și semnificativă scădere a hemoragiilorce rebrale (RR, 0,46), acest ultim aspect părând a fi celmai evident beneficiu al NACO. Nu au fost diferențestatistic semnificative în reducerea incidenței infarctuluide miocard.În afara reducerii semnificative a ratei de hemoragiicerebrale, aspect comun tuturor NACO, studiile de fazăIII 20-22 au evidențiat și unele diferențe ce permit în uneleRomanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013cazuri alegerea unui anume produs, ținând cont de patologiași profilul individual al fiecărui pacient. Astfel,indexul compozit de AVC și embolii sistemice, dar șirata de AVC invalidant sau fatal au fost reduse statisticsuperior față de warfarină pentru apixaban și doza150 mg dabigatran (care a redus semnificativ statisticși AVC embolic), fiind similară cu warfarina pentrudabigatran 110 mg și rivaroxaban. Apixaban a redusstatistic mortalitatea de orice cauză, iar dabigatran 150mg pe cea cardiovasculară. Apixaban și doza de 110 mgdabigatran au avut mai puține sângerări majore fațăde warfarină, dabigatran 150 mg și rivaroxaban avândo rată similară cu warfarina de sângerări majore, darmai mare de sângerări gastrointestinale. Nu au fostdiferențe statistic semnificative în privința infarctuluide miocard, doar tendințe de scădere cu apixaban și rivaroxabanși de creștere relativă cu dabigatran. Nu trebuieuitate precauțiile legate de funcția renală, NACOfiind eliminate parțial renal (mai ales în cazul dabigatrancare se elimină în proporție de 80% pe cale renală.Calcularea clearance-ului de creatinină înainte de alegereadozelor de 110 mg sau 150 mg este obligatorie,scăderea clearance sub 30 ml/min fiind contraindicațiede terapie cu dabigatran).Toate studiile de fază III ale NACO au inclus un importantcontingent de pacienți ce au avut deja în antecedenteun AVC ischemic cardioembolic, la aceștia fiindinițiată terapia anticoagulantă (ca profilaxie secundară)după 14 zile de la debutul AVC în cazul dabigatran șiriva roxaban, sau după 7 zile de la debut în cazul apixaban.Analizele subgrupurilor de pacienți cu antecedentede AVC ischemic din aceste studii au demonstrat unbeneficiu identic al apixaban, dabigatran sau rivaroxabancu acela obținut la întreg lotul de pacienți inclușiîn studiile ARISTOTLE, RE-LY sau ROCKET 21,27,28 .Astfel, această terapie cu NACO la pacienți cu antecedenteAVC sau AIT și fibrilație atrială este o recomandarede nivel înalt (IA) în ghidul european ESC 2012 24 .5. MEDICAȚIA ANTICOAGULANTĂ ORALĂ ȘI RISCULDE HEMORAGIE CEREBRALĂHemoragia cerebrală produsă de medicația cu anticoagulantedin categoria antivitaminelor K continuă sărămână complicația cea mai de temut. 90% din deceseleproduse de anticoagulantele orale de tipul AVKsunt datorate hemoragiilor cerebrale sau intracraniene,acestea producând de asemenea și un grad major de dizabilitatepentru supraviețuitori 12 .Riscul hemoragic al pacienților cu fibrilație atrialăaflați sub terapie anticoagulantă cu antivitamine K

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013za rezultatele au fost slabe. În cazurile în care scădereaINR sub 1,5 într-o oră de la debut a fost reușită la 80%din pacienți (folosind concentrat de complex protrombinic),mortalitatea a fost totuși mare (42-43%), expansiuneahematomului continuând la 45% din pacienți 32 .Din aceste motive, evitarea hemoragiilor cerebrale indusede AVK pare preferabilă tratării acestora, în pofidaexistenței unui „antidot”. Cum majoritatea hemoragiilorcerebrale induse de AVK s-au produs la INRterapeutic 33 , menținerea acestuia în aceste limite (INR2-3) nu este o garanție de evitare a hemoragiilor, iarsubdozarea AVK (din păcate adesea întâlnită în practică)nu este decât soluția de a „înlocui” un risc de AVChemoragic (rar de altfel) cu un risc și mai mare de AVCischemic. Din acest punct de vedere, NACO având unrisc cu cel puțin 60% mai mic de hemoragii intracraniene,în condițiile superiorității sau egalității față dewarfarină cu privire la reducerea riscului embolic par osoluție terapeutică mai bună.Există câteva situații clinice particulare, necuprinseîn scorul de risc HAS-BLED, ce necesită o analiză individualăa riscului hemoragic cerebral al pacientului cear necesita administrarea de anticoagulante orale dupăAVC/ AIT cardioembolic. Pacienții cu antecedente deAVC și risc de căderi repetate ar putea avea un risccrescut de complicații hemoragice posttraumatice dacăse află sub terapie anticoagulantă. Publicațiile pe aceastătemă au avut rezultate heterogene, cea mai mare seriepublicată (1245 de pacienți sub terapie anticoagulantăși risc crescut de căderi repetate) a evidențiat un riscdublu de hemoragii cerebrale la acești pacienți, totuși,per ansamblu, o reducere cu 25% la pacienții cu scorCHADS2 ≥2 a unui indice compozit de decese, spitalizăripentru AVC, infarct miocardic sau hemoragii 13 .Prezența semnelor imagistice de afectare a vaselormici cerebrale (leucoaraioză, lacune) poate fi asocia tăcu creșterea riscului de hemoragie cerebrală în condițiileadministrării de anticoagulante, acest risc fiindde 3-4 ori mai mare (bazat pe analiza hazard ratio) încazul afectării cerebrale severe 14 .Deși nu există studii randomizate anterograde, analizaa mai multe studii retrospective arată că detecta reaprin secvențe speciale MRI (SWI, T2*) a unor microsângerăricerebrale asimptomatice (CMB) cu distribuțiepredilectă la nivel lobar, mai ales parieto-occipital,ar sugera prezența unei angiopatii amiloide cu rischemoragic crescut la administrarea de anticoagulante,creșterea de risc pentru prezența a peste 5 astfel de leziunifiind de aproape 4 ori mai mare 15 .Aceste situații de risc hemoragic cerebral crescut potfi luate în discuție pentru analiza raportului risc-benefiesteevaluat prin scorul HAS-BLED, care la pacienții cuante cedente de AVC este evident cel puțin 1, la care sepot adăuga puncte provenind din alți factori din scoreventual prezenți la pacient. Oricum, riscul hemora gical pacienților sub terapie anticoagulantă este mult maimic decât riscul embolic în absența terapiei anticoagulante, risc embolic ce crește odată cu vârsta. Corectareaunora din elementele modificabile din scorul derisc HAS-BLED rămâne utilă și recomandabilă pentrureducerea riscului hemoragic (terapia hipertensiunii,evitarea asocierii nejustificate de antiagregante, aconsumului de alcool), acest scor neputând deveni ocontraindicație de terapie anticoagulantă, ci doar semnalizândo creștere de risc hemoragic la valori peste 2.Un INR >3 a crescut riscul de deces cauzat de hemoragiacerebrală de 2,66 ori 12 , iar rata de decese prin hemoragiacerebrală indusă de AVK a fost cu două treimimai mare (62-67%) față de hemoragia cerebrală hipertensivăla același volum al hemoragiei 30,31 .Riscul hemoragic al AVK este maxim, mai ales înprimele luni de la inițierea terapiei (1-3%/ lună în primele3 luni), scăzând ulterior progresiv, la 0,8% pe lunăpână la un an, apoi 0,2-0,6%/an 33 , acesta fiind unuldintre motivele pentru care pacienții cu un foarte buncontrol al INR (TTR >65%), aflați de mai mulți ani înterapie cu AVK, nu au o indicație specială să schimbeaceastă terapie, dar pentru un pacient tratat „de novo”stabilitatea INR (cu un TTR foarte bun) nu poate fiprevăzută sau presupusă aprioric, evitarea riscului hemoragiccerebral fiind posibilă prin introducerea de laînceput a NACO.Absența momentană a unui antidot specific pentrunoile anticoagulante orale (deși pentru unele acestaeste în studii clinice, iar unele strategii terapeuticealternative există), creează aparența unei situații maioptimiste – prin comparație ‒ pentru hemoragiile indusede AVK. Dacă pentru hemoragiile minore extracerebraleadministrarea de vitamină K în cazul unorvalori INR peste 5 poate constitui un antidot, în cazulhemoragiilor cerebrale acest tratament este ineficace îna corecta în timp util statusul de hipocoagulabilitate șia influența prognosticul pacienților.Recomandările actuale de terapie implică administrareaîn prima oră de la debutul hemoragiei cerebrale(induse de AVK) de plasmă proaspătă (15-30 ml/kg),concentrat de complex protrombinic sau factor VII recombinant.Pentru inactivarea AVK remanente se administreazăși 10-20 mg vitamină K1 33 . Disponibilitateaimediată a medicației menționate și administrareaîn prima oră de la debut este adesea dificilă sau uneoriimposibilă, dar și în condițiile în care s-a putut reali-S. TuþãAVC-ul ºi fibrilaþia atrialã din perspectiva neurologului

S. TuþãAVC-ul ºi fibrilaþia atrialã din perspectiva neurologuluiBibliografie1. Wolf PA, Abbott RD and Katel WB. Atrial fibrillation as an independentrisk factor for stroke: the Framingham Study ‒ Stroke 1991; 22:983-988.2. Go AS.The epidemiology of atrial fibrillation in elderly persons: thetip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol 2005 Mar-Apr; 14(2):56-61.3. Penado S, Cano M, Acha O, Hernandez JL, Riancho JA. Atrial fibrillationas a risk factor for stroke recurrence. Am J Med 2003;114:206-10.4. Page RL, Tilsch TW, Cotolly SJ, et al. Asymptomatic or „silent” atrialfibrillation: frequency in untreated patients and patients receiving azimilide.Circulation 2003; 107:1141.5. Marini C, De Santis F, Sacco S, et al. Contribution of atrial fibrillationto incidence and outcome of ischemic stroke. Results from a populationstudy. Stroke 2005; 36: 1115-19.6. Hart RG, Pearce LA, Rothbart RM, et al. For the Stroke Prevention inAtrial Fibrillation investigators. Stroke with intermittent atrial fibrillation:incidence and predictors during aspirin therapy. Stroke Preventionin Atrial Fibrillation Investigators. J Am Coll Cardiol 2000;35:183-87.7. Robby Nieuwlaat, Martin H. Prins, Jean-Yves Le Heuzey. Prognosis,disease progression and treatment of atrial fibrillation patients during1 year: follow-up of the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. EuropeanHeart Journal 2008; 29:1181-1189.8. Jeff S. Healey, Stuart J. CoȚolly, Michael R. Gold, et al. SubclinicalAtrial Fibrillation and the Risk of Stroke. N Engl J Med 2012; 366:120-9.9. Joy Liao, Zahira Khalid, Ciaran Scallan et al. Noninvasive CardiacMonitoring for Detecting Paroxysmal Atrial Fibrillation or FlutterAfter Acute Ischemic Stroke - A Systematic Review; Stroke. 2007; 38:2935-294.10. Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Evaluation of risk stratificationschemes for ischaemic stroke and bleeding in 182678 patients withatrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation Cohort study. EurHeart J 2012; 33:1500-1510.11. Singer DE, Chang Y, Fang MC, Borowsky LH, Pomernacki NK, UdaltsovaN, Go AS. The net clinical benefit of warfarin anticoagulation inatrial fibrillation. AT Intern Med 2009 Sep1;151(5):297-305.12. Fang MC, Go AS, Chang Y, Hylek EM, Henault LE, Jensvold NG,Singer DE. Death and disability from warfarin-associated intracranialand extracranial hemorrhages. Am J Med 2007 Aug;120(8):700-5.Epub 2007 May 24.13. Gage BF, Birman-Deych E, Kerzner R, et al. Incidence of intracranialhemorrhage in patients with atrial fibrillation who are prone to fall.Am J Med 2005 Jun; 118(6):612-7.14. Folsom AR, Yatsuya H, Mosley TH Jr, Psaty BM, Longstreth WT Jr.Risk of intraparenchymal hemorrhage with magnetic resonance imaciual terapiei anticoagulante și eventual al alegerii unorproduse cu risc hemoragic mai mic, fiind recomandatăîn general prudență, dar nu sunt clar definite de ghiduridrept criterii de contraindicație absolută și nici nu serecomandă evaluare RMN cerebrală proactivă pentruidentificarea acestor leziuni la pacienții vârstnici, dacăpacientul nu a efectuat o astfel de examinare pentru altemotive (AVC).Analiza individuală a hemoragiilor din studiul RE-LYcu dabigatran a evidențiat ca predictori independențide hemoragie cerebrală terapia cu warfarină (risc relativ2,9), asocierea de aspirină (risc relativ 1,6), vârsta(risc relativ 1,1 pentru fiecare an) și antecedentelede AVC sau AIT (risc relativ 1,8) 16 . Din aceste motive(risc hemoragic crescut fără reducere semnificativă ariscului ischemic cerebral sau coronarian) se recomandăevitarea asocierii de antiagregante cu medicațiaanticoagulantă (exceptând situațiile speciale cum ar fipacienții cu stenturi implantate recent sau evenimenteacute coronariene), inclusiv la pacienții ce asociazăboală arterială aterosclerotică stabilă, cu localizarecervico-cerebrală, coronariană sau periferică, aspectsusținut și de Ghidul European ESC privind fibrilațiaatrială 25 .Într-o analiză a beneficiului NACO comparativ cuwarfarina bazată pe un studiu de cohortă, s-a sugerat căpentru pacienții cu un scor CHADS 2=0, dar indicațiede anticoagulare și risc hemoragic mai mare (HAS-BLED ≥3), apixaban și dabigatran 110mg ar avea un raportrisc ‒ beneficiu superior AVK, pentru pacienții cuscor CHA2DS2-VASc =1, apixaban și ambele doze dedabigatran ar fi preferabile, iar de la scorul CHA2DS2-VASc ≥2 (sau CHADS2≥1) toate cele trei NACO ar fisuperioare warfarinei, indiferent de riscul hemoragic 35 .Pe lângă datele privitoare la reducerea riscului ischemicși hemoragic, NACO ar fi, de asemenea, utile înre ducerea duratei de spitalizare a pacienților cu AVCce ar necesita altfel prelungirea internării pentru tatonareaîn spital a dozelor de AVK până la obținerea unuiINR terapeutic și stabil, cât și pentru creșterea număruluide pacienți ce ar putea beneficia de terapie anticoagulantă(pacienții cu dizabilitate fizică post AVC sau ceidin mediul rural ce nu pot monitoriza INR din acestemotive). Apariția în viitor a unui antidot specific pentrurarele situații când este necesară inactivarea rapidăa NACO va crește probabil și mai mult siguranța în utilizarea acestor medicamente.În concluzie, fibrilația atrială este o importantă cauzăde mortalitate și dizabilitate fizică și psihică prin AVCembolic, noile anticoagulante orale (apixaban, dabigatran,rivaroxaban), reduc suplimentar față de antivita-Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013minele K riscul embolic cerebral și sistemic la paciențiicu fibrilație atrială nonvalvulară, în condițiile uneirate de hemoragii cerebrale secundare mult mai mici.Pacienții cu AVC ischemic beneficiază în egală măsurăca și cei tratați ca profilaxie primară, existând posibilitateade a administra noile anticoagulante și unor categoriide pacienți ce anterior nu puteau fi tratați. Analizaindividuală a riscului și beneficiului fiecărui medicamentanticoagulant cât și a unor particularități farmacodinamicea acestora este necesară pentru o alegereoptimă, adecvată profilului fiecărui pacient.Conflict de interese: Autorul declară în legătură cuarticolul de față că a primit onorarii de prezentator delucrări științifice sau granturi de deplasări la congreseinternaționale de la Boehringer Ingelheim și Pfizer România.

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013S. TuþãAVC-ul ºi fibrilaþia atrialã din perspectiva neurologuluiging-defined leukoaraiosis and brain infarcts. – At Neurol 2012 Apr;71(4):552-9.15. Andreas Charidimou, Clare Shakeshaft and David JWerring. Cerebralmicrobleeds on magnetic resonance imaging and anticoagulant-associatedintracerebral hemorrhage risk - Frontiers in neurology, September2012 doi: 10.3389/fneur.2012.00133.16. Hart,RG, Diener,HC, Cotolly S. Intracranial hemorrhage in atrialfibrillation patients during anticoagulation with warfarin or dabigatran:the RE-LY trial. Stroke 2012; 43:1511-1517.17. Francesco Dentali, Nicoletta Riva, Mark Crowther, Alexander G.G.Turpie, Gregory Y.H. Lip. Efficacy and Safety of the Novel Oral Anticoagulantsin Atrial Fibrillation. A Systematic Review and Meta-Analysis of the Literature. Circulation 2012;126:2381-2391.18. David J. Gladstone; Esther Bui; Jiming Fang, et al. Potentially PreventableStrokes in High- Risk Patients With Atrial Fibrillation Who AreNot Adequately Anticoagulated Stroke 2009;40: 235-240.19. Robert G. Hart; Lesly A. Pearce; and Maria I. Aguilar. Meta-analysis:Antithrombotic Therapy to Prevent Stroke in Patients who Have NonvalvularAtrial Fibrillation. At Intern Med 2007 vol. 146, no. 12, 857-867.20. Stuart J. Cotolly, Michael D. Ezekowitz et al, and the RE-LY SteeringCommittee and Investigators, Dabigatran versus Warfarin in Patientswith Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51.21. Manesh R. Patel, Keteth W. et al, For the ROCKET AF Investigators,Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillat. N Engl JMed 2011; 365:883-91.22. Christopher B Granger, M, John H. Alexander et al, For the ARIS-TOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus Warfarin inPatients with Atrial Fibrillation N Engl J Med 2011; 365:981-92.23. Stuart J Cotolly, MD, John Eikelboom, MB, BSCampbell Joyner.Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation, N Engl J Med 2011;364:806-17.24. A. John Camm, Gregory YH Lip, et al, 2012 focused update of theESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An updateof the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillationEuropean Heart Journal (2012) 33, 2719-2747.25. A. John Camm, PaulusKirchhof, GregoryY.H.Lip et al. Guidelines forthe management of atrial Fibrillation- European Heart Journal (2010)31, 2369-2429.26. Jeff S. Healey, Robert G. Hart, Janice Pogue, et al - Risks and Benefitsof Oral Anticoagulation Compared With Clopidogrel Plus Aspirin inPatients With Atrial Fibrillation According to Stroke Risk: The AtrialFibrillation Clopidogrel Trial With Irbesartan for Prevention of VascularEvents(ACTIVE-W) Stroke 2008;39;1482-1486;27. J Donald Easton, Renato D Lopes, M Cecilia Bahit, et al. Apixabancompared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previousstroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of theARISTOTLE trial. Lancet Neurol 2012, Vol 11, Issue 6, 503-511.28. Hans-Christoph Diener, Stuart J Cotolly, Michael D Ezekowitz et al.Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillationand previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysisof the RE-LY trial; Lancet Neurol 2010; 9:1157-63.29. Margaret C Fang, Alan S Go, Yuchiao Chang, et al. Thirty-Day MortalityAfter Ischemic Stroke and Intracranial Hemorrhage in PatientsWith Atrial Fibrillation On and Off Anticoagulants. Stroke 2012; 43:1795-1799.30. Cucchiara B, Messe S, et al. Hematoma Growth in Oral AnticoagulantRelated Intracerebral Hemorrhage. Stroke 2008; 39:2993-2996.31. Flaherty ML, Adeoye O, Sekar P, et al. The Challenge of Designing aTreatment Trial for Warfarin-Associated Intracerebral Hemorrhage.Stroke 2009; 40:1738-1742.32. Dar Dowlatshahi, Keteth S, Butcher, Negar Asdaghi, et al. Poor Prognosisin Warfarin - Associated Intracranial Hemorrhage Despite AnticoagulationReversal. Stroke. 2012; 43:1812-1817.33. Masotti L, Napoli M Di, Godoy DA, et al. The practical managementof intracerebral hemorrhage associated with oral anticoagulant therapy.International Journal of Stroke & 2011 World Stroke OrganizationVol. 6, June 2011; 228-240.34. Michael Broukhim & Jonathan L. Halperin - Stroke Prevention in theHigh-risk Atrial Fibrillation Patient: Medical Management. Curr CardiolRep 2011; 13:9-17.35. Amitava Banerjee; Deirdre A. Lane; Christian Torp-Pedersen; GregoryY. H. Lip. Net clinical benefit of new oral anticoagulants (dabigatran,rivaroxaban, apixaban) versus no treatment in a „real world”atrial fibrillation population: a modelling analysis based on a nationwidecohort study. Thromb Haemost 2012; 107:584-589.

Romanian Journal of Cardiology | Vol. 23 | Supplement A, 2013FIBRILAȚIA ATRIALĂȚinte moleculare ale terapiei anticoagulanteD. D. IonescuEvoluția omului în ultimele câteva milioane de anise caracterizează prin câteva elemente cu impactsemnificativ asupra hemostazei. Primul dintre acestea,definit pe termen foarte lung, este selecția naturală aindivizilor cu dotare genetică superioară de protecțiecontra hemoragiilor, frecvente în condițiile luptei pentruexistență, care au supraviețuit până la vârsta reproduceriiși și-au transmis urmașilor această proprietatebiologică. Consecința evolutivă pentru omul moderneste o hemostază naturală puternică, cu numeroase buclefuncționale antihemoragice, unele chiar redundante,mult mai puternice decât cele de apărare împotrivatrombozelor 1,2 . Având în vedere modul activ de viață,durata scurtă a acesteia precum și tipul de alimentațiedin timpurile respective, se poate estima că trombozeleerau cu certitudine mult mai rare, astfel că protecțiaantitrombotică nu era relevantă sau necesară biologicpentru supraviețuire. Cel de-al doilea element se leagăde semnificativa asociere dintre creșterea durateivieții omului din secolele recente și creșterea risculuide tromboze în general pe măsura avansării în vârstă(Figura 1) 3,4 . Prin comparație cu incidența generală ahemoragiilor, atât evenimentele trombotice ale versantuluivenos al circulației (trombozele venoase profundeși embolia pulmonară) cât și cele arteriale (suferințelecoronariene sau cerebrovasculare acute) precum șifibrilația atrială ca sindrom cu mare potențial tromboembolicaparsemnificativ și progresiv mai frecvent încorelație cu vârste de peste 60 de ani 5,6 . În această perioadăa vieții, persoanele protejate natural față de astfelde evenimente precum și cele care supraviețuiesc suntîn mare majoritate în afara vârstelor reproductive și nușimai pot transmite descendenților eventualele profilurigenetice protectoare, antitrombotice. Deci o dotaregenetică favorabilă din acest punct de vedere nu maioperează în selecția naturală a omului de peste 100 deani și nici nu par să existe șanse de schimbare a situațieiîn viitor. Alte câteva elemente specifice societății umanecontemporane intervin și ele în creșterea riscului detromboze în populațiile cu mod de viață modern. Astfel,poziția șezândă păstrată timp de mai multe ore, fărăniciun fel de mobilizare, în cursul călătoriilor foartelungi cu avionul ori cu mijloace auto (traveller’s thrombosis),în fața ecranului computerelor (e-thrombosis), înfața televizorului la persoanele în vârstă și, mai rar, lamesele de joc din cazinouri, constituie factori etiologicipentru tromboza venoasă profundă și embolismul pulmonar7,8 . În fine, se pare că și alimentația omului modern,hipercalorică și alterată calitativ, are un impactnegativ asupra hemostazei cu un foarte probabil marerisc protrombotic 9,10 . Toate aceste elemente fac ușor deînțeles necesitatea actuală de profilaxie și terapie antitromboticăla o dimensiune ce nu era evidentă până decurând în biologia umană.Terapia antitrombotică curentă are, în mare, douăcom ponente: medicația antiagregantă plachetară și medicația anticoagulantă. Ambele categorii s-au îmbo gă țitîn ultimii ani ca număr de medicamente, dar tera piaanti coagulantă este cea care are mai multe clase te ra -peutice și este în continuare în plină dezvoltare da to -rită unei cercetări farmacochimice extensive. Din acestmotiv, este esențială înțelegerea și cunoașterea în de-Figura 1. Speranța de viață și riscul de tromboză.Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova Contact address:Prof. Dr. Dan Dominic Ionescu,Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013Figura 2. Ținte moleculare noi.D. D. IonescuÞinte moleculare ale terapiei anticoagulantetaliu a diverselor mecanisme de acțiune ale tuturor claselorde anticoagulante actuale pentru o practică medicalărațională.Primele medicamente anticoagulante, descoperiteîntâm plător, au intrat în uz clinic cu relativ mult timpînainte de cunoașterea mecanismului lor de acțiune.Heparina nefracționată a fost identificată în 1916 deJay McLean (student în anul II la medicină) și WilliamHenry Howell, s-a introdus în practică în anul 1935,iar mecanismul său de acțiune a fost elucidat abia pela sfârșitul anilor ’60 11 . În mod asemănător și warfarina,primul anticoagulant oral, a fost sintetizată plecându-sede la structura dicumarolului (izolat prin 1940din fânul umed și mucegăit cauzator de hemoragii lavite), a intrat în uz clinic în 1954, iar mecanismul săude acțiune a fost complet înțeles abia prin anii ’70 12 . Înparalel cu aceste descoperiri, biochimia și mecanismelecomplexe ale coagulării normale și patologice, amplificativeși limitative, au fost progresiv identificate pas cupas cu numeroasele lor implicații clinice.Schema suprasimplificată și clasică a așa-numitei„cas cade” a coagulării (Figura 2), modificată în prezentfără separația dintre căile intrinsecă și extrinsecă 13 ,per mite evidențierea factorilor cheie a căror modularefarma cologică, directă sau indirectă, permite o anticoagulareeficientă. Primul dintre aceștia în sensul cronological dezvoltării, trombina sau factorul IIa a devenito țintă moleculară preferată pentru anticoagulare. Scădereaactivității trombinei a fost descoperită inițial camod fiziologic de acțiune al unui inhibitor natural, antitrombina(AT - numită mai rar în prezent antitrombinăIII) care are efecte intense și asupra altor factoride coagulare 14 . Acest inhibitor are un efect bazal slabasupra trombinei dar, după activare cu o heparină, activitateacomplexului molecular rezultat crește de circa1000 de ori și determină un efect anticoagulant intens.Mecanismul de activare a moleculei AT este complicatdeoarece mai include și participarea în complex afactorului X activat (Xa), inhibat și el alături de trombină,și depinde de lungimea lanțului polizaharidic alheparinei. Astfel, în cazul heparinei nefracționate (NF),atașarea la AT a situsului său activ pentazaharidic estesuplimentată de legarea unui al doilea situs propriu deexositusul I al trombinei amplificând astfel efectul antitrombinic13 . În urma acestei strânse cuplări heparinăNF-AT, complexul molecular creat suferă o modificareconformațională ce explică intensificarea acțiunii fiziologicea AT. Prin comparație, heparinele fracționate saucu greutate moleculară mică (GMM), cu lanț polizaharidicmai scurt, determină în mod specific un efectsimilar de inhibiție a Xa dar cu o mai slabă diminuarea activității trombinei. Caracteristic pentru heparineleGMM este un raport de inhibiție Xa:IIa de 2,5-4,0ceea ce face ca riscul hemoragic al acestei subclasemari de heparine să fie mult mai mic. Un raport Xa:IIamai mare, în jurul valorii de 8,0, cu risc de asemeneamic de hemoragii, s-a observat la o heparină GMMde generația a IIa (bemiparină). Riscul hemoragic esteprac tic neglijabil în cazul preparatelor farmacologicesin tetice de situs pentazaharidic heparinic activ subformă de fondaparinux sau idrabiotaparinux care numai au o acțiune semnificativă asupra IIa dar cu acelașiefect asupra Xa. În cadrul efectului anticoagulant al heparinelorGMM este posibil să mai existe și alte țintemoleculare, prea puțin cercetate, cum sunt cele careduc la activarea tPA (tissue plasminogen activator) șia TFPI (tissue factor pathway inhibitor) și la generareade pro staciclină. În general, toate anticoagulantele dinaceastă clasă sunt cu administrare parenterală și inhibăindi rect Xa și IIa deoarece implică în mod obligatoriuacti varea AT.În mecanismele coagulării sanguine (Figura 2) maiintervine un factor cu acțiune relativ slabă de inhibițiea trombinei față de cea a AT și anume cofactorul II alheparinei (HCF2 ca acronim de la heparin cofactor 2)cu structură moleculară parțial homologă cu AT și alteenzime din superfamilia alfa-1 antitripsinelor. Efectulinhibitor al HCF2 asupra IIa este în parte modulat deactivarea factorului IX prin HMWK (high molecularweight kininogen) în cadrul complexelor mecanismefizio logice limitative de feedback ale coagulării normale14 . HCF2 este și el activat funcțional de heparine darconstituie ținta moleculară principală pentru dermatansul fat (când devine principalul inhibitor dar de micăinten sitate al IIa) și alți glicozaminoglicani (GAG).Unii dintre GAG, naturali sau obținuți prin variate prelucrărichimice din heparine (heparan sulfat, dana paroid,suleparoid, sulodexid și mesoglycan), sunt utili-

D. D. IonescuÞinte moleculare ale terapiei anticoagulantealte anticoagulante orale cel puțin la fel de eficiente, darmai ușor de utilizat și acceptat clinic.Clasa inhibitorilor direcți de trombină (IDT), specificiși selectivi, a fost individualizată inițial printr-osubclasă, cea a produșilor cu utilizare parenterală derivațidin saliva de lipitoare (Hirudo officinalis) – denumiriinternaționale comune cu sufixul „-irudin” (hirudină,lepirudină, bivalirudină, pegmusirudină). Efectulanticoagulant al acestora rezultă printr-o blocare completăși ireversibilă a situsului catalitic al IIa. În practicacurentă, dezavantajele irudinelor sunt utilizareastrict injectabilă (deci numai pe termen scurt, adicăîn situații clinice acute) și riscul hemoragic notabil. Oa doua subclasă de anticoagulante IDT conține câțivapro duși de sinteză injectabili, cu moleculă mică șiacțiune inhibitoare reversibilă prin legare covalentă desitusul activ al IIa. Această acțiune se exercită atât asupratrombinei libere cât și asupra celei legate în trombi.Singurul reprezentant aflat în uz clinic (argatroban)are indicații clinice limitate la terapia trombocitopenieiinduse de heparină și rar ca adjuvant pentru angioplastiacoronariană percutană 21 . Ceilalți componenți aisubcla sei, de asemenea injectabili, se află încă în cursde cer cetare. Cea de-a treia subclasă de IDT este constituitădin produși cu moleculă mică ce se leagă noncovalentde molecula de trombină (denumiri comercialeinternaționale cu sufixul „-gatran”). Dintre aceștia,primul preparat oral utilizat clinic (ximelagatran) a fostretras din comerț din cauza incidenței mari de creșteriale aminotransferazelor hepatice. Singurul componentde uz oral al clasei introdus ca anticoagulant în practică(dabigatran) a strâns numeroase dovezi de eficiențăprofilactică și terapeutică, atât în trombozele venoaseprofunde și trombembolismul pulmonar, cât și în fibrilațiaatrială nonvalvulară, cel puțin egală cu warfarina,dar cu risc hemoragic semnificativ mai mic 22-24 .Cei lalți gatrani componenți ai subclasei (flovagatran șiino gatran) sunt injectabili și se află în diverse stadii deevaluare.Inhibitorii direcți și specifici ori selectivi de Xa, (denumiriinternaționale comune cu sufixul„-xaban”), oaltă clasă relativ nouă de anticoagulante orale, se leagăstoichiometric 1:1 și reversibil de factorul de coagulareși împiedică legarea acestuia de substraturile sale. Cusemnificație cantitativă, blocarea unei singure moleculede Xa aflate atât libere, cât și legate de trombocite încomplexul protrombinazei, conduce la inhibiția formăriia aproximativ 1000 de molecule de trombină. Acestmecanism este foarte eficient ca anticoagulant și areun raport beneficiu/risc ce pare superior inhibitorilordirecți de IIa din subclasa gatranilor după cum sugezațipractic ca antitrombotice cu acțiune anticoagulantăneglijabilă. O subclasă de activatori ai HCF2 (cudenumire comună internațională având sufixul „-parcil”:beciparcil, odiparcil ș.a.) nu și-a dovedit utilitateaîn cercetările clinice preliminare și nu mai este studiatăîn prezent.Inhibitorii direcți de IIa și Xa constituie clase separatede anticoagulante, sunt în cea mai mare parte cuadmi nistrare orală și se împart în selectivi și neselectivi.Clasa cea mai veche este cea a inhibitorilor neselectivide IIa și Xa formată din antivitaminele K (AVK) al cărorpreparat princeps este warfarina. Toate preparateledin această clasă, dicumarinice și fenilindandione, auaceeași țintă moleculară și anume un complex de enzimenumit VKORC1 (Vitamin K epoxid-ReductaseCom plex, subunit 1) care asigură modificarea biochimicăa vitaminelor K exogene în forma hidrochinonicăne cesară pentru gama-carboxilarea acidului glutamicdintr-o serie de proteine, pentru a le activa biologicaligande de calciu 12,15 . Aceste Gla-proteine, numite astfeldin cauza conținutului mare de acid glutamic, sunt înnumăr de 17 în biologia umană iar dintre acestea 8 suntimplicate în hemostază (ca activatori factorii II, VII, IX,X și Gas 6 , iar ca inhibitori PROC, PROS și PROZ). Dincauza numărului mare de factori de coagulare afectați,efectul anticoagulant rezultă din diferențele dintretimpii de înjumătățire plasmatică ai acestora care suntlungi la cei activatori (96 de ore la protrombină și 60de ore la factorul Xa) și mult mai scurți la cei inhibitoriîn condițiile unei durate mari de acțiune a tuturorcompușilor acestei clase terapeutice. Cel mai bun exempluîn acest sens este riscul de tromboze din primele 24-36 de ore de la inițierea terapiei cu AVK explicat prinre ducerea rapidă a activității proteinei C activate (aPC)care are un timp de înjumătățire de 6-9 ore) 16,17 . La nivelulțintei VKORC1 a fost relativ recent identificatăcalu menina, o proteină modulatoare care acționeazăîntr-un complex activ incluzând și enzima carboxilantăși are posibile polimorfisme genice ce contribuie într-ooarecare măsură la binecunoscuta variabilitatea efectuluianticoagulant a dicumarinicelor 18 . Principalelein con veniente ale AVK sunt dificultatea de menținerepe termen lung a unui INR (International NormalizedRatio) în limitele terapeutice de 2,0-3,0, riscul mare dehe mo ragii în teritorii vasculare importante, numeroaseleinterferențe metabolice (cele 4 interacțiuni D-D) șipo sibilitatea de dezechilibre calcice (osteoporoză, calcificărivasculare) cauzate de efectele asupra unor Glaproteine implicate în metabolismul osos ‒ osteocalcina,MGP (matrix Gla-protein), periostina și altele 19,20 . Dinaceste motive a apărut preocuparea de găsire a unorRomanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013puțin surprinzătoare. Pe de o parte, subiecții cu deficitede XII de diverse etiologii sunt predispuși la fenomenetrombotice (însuși domnul Hageman, pacientul princepsla care s-a descoperit anomalia, a decedat în urmaunei embolii pulmonare după o fractură de șold) iar,pe de altă parte, pacienții cu exces de XIIa din diversestări clinice (ori fiziologice cum sunt femeile însărcinateși cele în post-menopauză tratate cu estrogeni)pre zintă mai frecvent tromboze venoase profunde 35,36 .Totuși, pentru stări trombotice acute, un produs injectabilrezultat prin fuzionarea de infestină-4 extrasădin intestinul unei insecte din America de Sud (Triatomainfestans), vector de tripanosomiază, cu albuminăumană recombinantă (rHA-infestin-4) este cercetat caanticoagulant 37 .O altă posibilă țintă moleculară a terapiei anticoagulantear putea fi și factorul von Willebrand (FvW) careeste principalul activator de factor VIII (al cărui deficitproduce hemofilia A). Acesta joacă un rol important înadeziunea trombocitelor și se prezintă cu valori pestenormal într-un mare număr de afecțiuni cu risc trombotic38 . FvW nu este o enzimă și de aceea inhibiția sase poate realiza prin tehnologii moderne de manipulărinucleotidice care au dus la sinteza câtorva produșicom plecși (egaptivon pegol, caplacizumab) aflați în stadiiprecoce de studiu.În fine, având în vedere acțiunea anticoagulantă fiziologică a proteinei C activate (aPC) și observațiilede reac ții hemoragice la mușcătura unui șarpe veninoscrota lian din mai multe state ale SUA și din Mexic(Agkistrodon contortrix contortrix), câteva studiipreli mi nare s-au centrat pe stimularea acestui factor.Pre pa ratul recombinant pur de aPC (drotrecogin alfa)folosește țintele moleculare ale anticoagulantului dar,fiind con ceput pentru terapia șocului septic (fără succes),nu intră în tema prezentării actuale și a și fost retrasdin comerț. Un alt inhibitor natural al coagulării,TFPI (tissue factor pathway inhibitor) având drept țintămolecu lară complexul dintre factorul tisular și factorulVIIa este și el o preocupare a cercetării farmacologiceîn curs, cu rezultate care încă se lasă așteptate.Se poate observa ușor că singurele ținte molecularepentru toate anticoagulantele actuale sunt factorii decoagulare IIa și Xa. Diferențele dintre diversele clase șisubclase terapeutice și dintre medicamentele luate individualsunt însă destul de mari și pot fi considerateca provocări la un exercițiu de cunoaștere, înțelegere șiacceptare informată a noutăților. Clarificările necesareprivind avantajele unuia sau altuia dintre noile anticoagulante,prezente sau viitoare, față de cele „clasice” vorveni cu certitudine în scurt timp. Și mai rămâne de văreazăunele studii clinice 25-27 . Ca judecată suplimentarălegată de ținte, comparația de risc hemoragic gatranixabaniseamănă cu cea dintre heparina NF și heparineleGMM. Toți xabanii comercializați în prezent înEuropa și SUA (rivaroxaban, apixaban și edoxaban) șicea mai parte dintre cei aflați în studiu au avantajul administrăriiorale.Studiul unor noi ținte moleculare pentru terapia anticoagulantăeste într-un activ proces de desfășurare însperanța descoperirii de medicamente noi, cel puțin lafel de eficiente ca cele aflate în uz dar lipsite de risc hemoragic.Preocupările actuale vizează inhibiția farmacologicăa factorilor de coagulare IXași Xia (varianteleactivate) plecând de la studii experimentale animale,cercetări clinice umane și observații ale pacienților cuanomalii genetice ale acestora.Astfel, prin studii cu factor IX activat (IXa) s-a demonstratcă acesta este mai puternic trombogenic de~7 ori decât Xa și de ~60 de ori mai trombogenic decâttrombina. Pe de altă parte, trombozele venoase inițiatede IXa necesită doze de heparină de 2-4 ori mai micidecât cele inițiate de Xa sau IIa 28 . Din punct de vedereclinic, pacienții cu hemofilie B (deficit de factor IX) seprezintă cu fenotipuri hemoragice variate ca gravitate,dependente direct de nivelul procentual de deficit defactor IX. La niveluri puțin mai mari de 5%, sindromulhemoragic este extrem de blând, iar pacienții afectațiau un risc cardiovascular (CV) foarte mic 29 . Un alt argumenteste și observația că niveluri plasmatice maride IXa însoțesc foarte frecvent cumulul de factori derisc CV și sunt prezente la pacienții cu angină pectoralăinstabilă 30,31 . Toate aceste date sugerează că IXa ar puteafi o țintă moleculară atractivă, cel puțin pentru anticoagulareaparenterală, iar un produs de sinteză sofisticat(un aptamer ARN rezistent la nuclează – RB006) se aflăîn stadii incipiente de cercetare clinică din acest punctde vedere 32 .Pacienții cu deficit de factor XI sau hemofilie C sepre zintă cu un sindrom hemoragipar foarte benign șirareori spontan, dar independent de gradul deficituluidin motive necunoscute. Observații pe șoareci cuun astfel de deficit sugerează o hemostază normală cuprotecție contra trombozelor 33 , iar cazurile umane cudeficit sever de factor XI au un risc mai mic de accidentevasculare cerebrale ischemice 34 . În ideea de XIaca țintă terapeutică pentru anticoagulare, un preparatinjectabil inhibitor (BMS-262084) se află în curs deevaluare.În privința factorului XII, s-a constatat că deficitulsău nu este însoțit de hemoragii, dar datele care arputea sugera utilizarea sa ca țintă terapeutică sunt celD. D. IonescuÞinte moleculare ale terapiei anticoagulante

D. D. IonescuÞinte moleculare ale terapiei anticoagulantezut dacă ținte moleculare noi pot aduce avantaje careprivesc în special absența riscului de hemoragii.Bibliografie1. Walker CPR, Royston D: Thrombin generation and its inhibition: Areview of the scientific basis and mechanism of action of anticoagulanttherapies. Br J Anaesth 2002; 88: 848-863.2. Colman RW, Marder VJ, Clowes AW: Overview of coagulation, fibrinolysisand their regulation. In Hemostasis and Thrombosis. BasicPrinciples and Clinical Practice, 5th ed., Colman RW, Marder VJ,Clowes AW, George JN and Goldhaber SZ Editors. Lippincot Williams& Wilkins, Philadelphia, 2006; pp. 17-20.3. Lijfering WM, Rosendaal FR, Cannegieter SC: Risk factors for venousthrombosis – current understanding from an epidemiological pointof view. Br J Haematol 2010; 149: 824-833.4. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, SchuünemannHJ: Executive Summary: Antithrombotic therapy and prevention ofthrombosis. 9th ed. American College of Chest Physicians EvidencebasedBased Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(suppl 2):7s-47s.5. Christensen K, Doblhammer G, Rau R, Vaupel JW: Ageing populations:the challenges ahead. Lancet 2009; 374: 1196-1208 .6. Wilson PWF: Overview of the risk equivalents and established riskfactors for cardiovascular disease. UpToDate 2012; 20.7 – C20.16.7. Beasley R, Raymond N, Hill S, Nowitz M, Hughes R: e-Thrombosis:the 21st century variant of venous thromboembolism associated withimmobility. Eur Respir J 2003; 21: 374-376.8. Martinelli I, Bucciarelli P, Mannucci PM: Thrombotic risk factors: basicpathophysiology. Crit Care Med 2010; 38 (suppl 2): S3-S9.9. Lutsey PL, Steffen LM, Virnig BA, Folsom AR: Diet and incident venousthromboembolism: the Iowa Women’s Health Study. Am Heart J2009; 157: 1081-1087.10. Sanchez C, Poggi M, Morange P-E, Defoort C, Martin J-C,Tanguy S,Dutour A, Grino M, Alessi M-C:Diet modulates endogenous thrombingeneration: A biological estimate of thrombosis risk, independentof the metabolic status. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32:ATVBAHA.112. 250332.11. Tollefsen DM, Zhang L: Heparin and vascular proteoglycans. In Hemostasisand Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice, 5thed., Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN and GoldhaberSZ Editors. Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, 2006; pp.271-283.12. Wallin R, Martin LF: Vitamin K-dependent carboxylation and vitaminK metabolism in liver. Effects of warfarin. J Clin Invest 1985; 76:1879-1884.13. MacFarlane RG: An enzyme cascade in the blood clotting mechanismand its function as a biological amplifier. Nature 1964;202:498-499.14. Bock SC: Antithrombin III and heparin cofactor II. In Hemostasisand Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice, 5th ed., ColmanRW, Marder VJ, Clowes AW, George JN and Goldhaber SZ Editors.Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, 2006; pp. 235-248.15. Wu S, Liu S, Davis CH, Stafford DW, Pedersen LG: Quantum chemicalstudy of the mechanism of action of vitamin K carboxylase insolvent. Int J Quantum Chem 2010; 110: 2744-2751.16. Hirsh J: Oral anticoagulant drugs. N Engl J Med 1991; 324: 1865-1875.17. Freedman MD: Oral anticoagulants: pharmacodynamics, clinical indicationsand adverse effects. J Clin Pharmacol 1992;32: 196-209.18. Gonzalez-Conejero R, Corral J, Roldan V, Ferrer F, Sanchez-FerranoI, Sanchez-Blanco JJ, Marin F, Vicente V:The genetic interactionbetween VKORC1 c1173t and calumenin a 29809 g modulates theanticoagulant response of acenocoumarol. J Thromb Haemost 2007;5: 1701-1706.19. Fiore C, Tamburino C, Foti R, Grimaldi D: Reduced axial bone mineralcontent in patients taking an oral anticoagulant. South Med J 1990;83: 538-542.20. Palaniswamy C, Sekhri A, Aronow WS, Kalra A, Peterson SJ: Associarionof warfarin use with valvular and vascular calcification: A review.Clin Cardiol 2011; 34: 74-81.Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 201321. Dager WE, White RH: Pharmacotherapy of heparin-induced thrombocytopenia.Expert Opin Pharmacother 2003; 37: 919-940.22. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, ParekhA, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, XavierD, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener H-C, Joyner CD, WallentinL: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med. 2009; 361: 1139-1151.23. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L: Newlyidentified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010; 363: 1875-1876.24. Dahl OE: New oral antithrombotics: focus on dabigatran, an oral, reversibledirect thrombin inhibitor for the prevention and treatmentof venous and arterial thromboembolic disorders. Vasc Health RiskManag 2012; 8: 45-57.25. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, BreithardtG, Halperin LJ, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC,Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KAA, Califf RM: Rivaroxaban versuswarfarin in non-valvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883-891.26. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek EM,Hanna M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, DiazR, J. Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, GershBJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, HorowitzJ, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, ParkhomenkoA, Verheugt FWA, Zhu J, Wallentin L: Apixaban versus warfarin inpatients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.27. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand J-P, Bhatt DL, Bode V,Burton P, Cohen M, Cook-Bruns N, Fox KAA, Goto S, Murphy SA,Plotnikov AN, Schneider D, Sun X, Verheugt FWA, Gibson CM: Rivaroxabanin patients with a recent acute coronary syndrome. N EnglJ Med 2012; 366: 9-19.28. Gitel S, Stephenson RC, Wessler S: In vitro and in vivo correlationofclotting protease activity: effect of heparin. Proc Natl Acad Sci1977;74:3028-3032.29. Eikelboom JW, Zelenkofske SL, Rusconi CP: coagulation factor IXa asa target for treatment and prophylaxis of venous thromboembolism.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30: 382-38730. Lowe GD: Factor IX and thrombosis. Br J Haematol. 2001;115: 507-513.31. Minnema MC, Peters RJ, de Winter R, Lubbers YP, Barzegar S, BauerKA, Rosenberg RD, Hack CE, ten Cate H: Activation of clotting factorsXIand IX in patients with acute myocardial infarction. ArteriosclerThromb Vasc Biol. 2000;20:2489-2493.32. Cohen MG Purdy DA, Rossi JS, Grinfeld LR, Myles SK, Aberle LH,Greenbaum AB, Fry E, Chan MY, Tonkens RM, Zelenkofske S, AlexanderJH, Harrington RA, Rusconi CP, Becker RC: Anticoagulationstrategy in patients undergoing percutaneous coronary intervention.Circulation 2010; 122: 614-622.33. Schumacher WA, Luettgen JM, Quan ML, Seiffert DA: DVT: Anew era in anticoagulant therapy: Inhibition of factor XIa as a newapproach to anticoagulation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30:388-392.34. Salomon O, Steinberg DM, Koren-Morag N, Tanne D, Seligsohn U:Reduced incidence of ischemic stroke in patients with severe factorXI deficiency. Blood 2008;111: 4113-4117.35. Colman RW: Contact activation (kallikrein-kinin) pathway: Multiplephysiologic and pathophysiologic activities. In Hemostasis andThrombosis. Basic Principles and Clinical Practice, 5th ed., ColmanRW, Marder VJ, Clowes AW, George JN and Goldhaber SZ Editors.Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, 2006; pp. 107-130.36. Kroll MH Manual of Coagulation Disorders. Blackwell Science. 2001,pp. 3-4 și 206-207.37. Hagedorn I, Schmidbauer S, Pleines I, Kleinschnitz C, Kronthaler U,Stoll G, Dickneite G, Nieswandt B: Factor XIIa inhibitor recombinanthuman albumin infestin-4 abolishes occlusive arterial thrombus formationwithout affecting bleeding. Circulation 2010;121:1510-1517.38. Kaufman RJ, Antonarakis SE, Fay PJ: Factor VIII and hemophilia A.In Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice,5th ed., Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN andGoldhaber SZ Editors. Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia,2006; pp. 151-175.

Romanian Journal of Cardiology | Vol. 23 | Supplement A, 2013FIBRILAȚIA ATRIALĂNoile anticoagulante orale în tratamentul fibrilației atrialenon-valvulareL. Gherasim, D. VinereanuPROBLEME ACTUALE ÎN TRATAMENTULANTICOAGULANT DIN FAÎn ultimii 60 de ani anticoagulantele orale (ACO) de tipantivitamină K (AVK) au reprezentat unica medicaţieeficientă pentru tratamentul pe termen lung al tromboembolismuluivenos (TEV) și al prevenţiei AVC-ului(accidentului vascular cerebral) în FA. Deși eficiente,AVK au efect anticoagulant puţin predictibil, fereastraterapeutică îngustă (INR între 2 și 3 în FA non-valvulară),interacţiuni multiple cu medicamente și alimente șiobligă la monitorizarea repetată de laborator a parametrilorcoagulării (INR) 1,2 . În plus, rezistenţa la AVK esteprezentă în cca 10% dintre cazuri. Ca și alte tipuri deanticoagulante, de ex. heparinele, AVK au risc hemoragic(hemoragii majore 1-2%), în relaţie directă cuni velul anticoagulării 3,4 . La doze adecvate și pe termenlung, nivelul de anticoagulare are variaţii relativ largi,oblig ând la determinări repetate ale valorilor INR (la4-6 săptămâni) 5 .În tactica tratamentului de prevenţie a AVC-uluiembolic din FA și a altor condiţii care necesită anticoagularecronică, AVK nu au fost detronate de introducereaheparinelor cu greutate moleculară mică (HGMM);acestea au indicaţii speciale și pentru durate limitate detimp.Cercetările extensive din ultimii 5-10 ani asuprapro ceselor de tromboză, atât din sistemul arterial cât șivenos, s-au orientat asupra a 2 factori majori ai procesuluide coagulare, deveniți ţinte terapeutice: factorulII și factorul X activat (FII și FXa). Rezultatele cercetărilorau început să apară, și în prezent trei noi ACO(dabigatran, rivaroxaban și apixaban) sunt aprobate decătre FDA și EMA pentru utilizare în fibrilaţia atrialănon-valvulară. Noile ACO prezintă indicaţii de tratamentpentru trei domenii de patologie tromboembolicăcu: prevenţia AVC-ului embolic și a embolismuluisistemic în FA; prevenţia și tratamentul TEV; tratamentul adjuvant în sindroamele coronarieneacute (SCA).În articolul de faţă se face o trecere în revistă a noilorperspective de tratament anticoagulant oral în prevenţiaAVC-ului și a embolismului sistemic în FA nonvalvulară.Fibrilaţia atrială nonvalvulară și riscul său embolicreprezintă una dintre indicaţiile tratamentului anticoagulantpe termen lung, având în vedere prevalenţa ridicatăa aritmiei în populaţia generală (1-2% și aproximativ10% la persoanele peste vârsta de 80 de ani).AVC-ul cardioembolic din FA, fără tratament cu ACO,are o frecvenţă medie de 4-5% pe an, dar riscul de AVCscade cu 64% prin tratament cu AVK 7 . Aproximativ20% din totalul AVC-ului ischemic sunt cauzate de FAși în această cifră nu sunt incluse o parte din AVC-urilecriptogenice, posibil embolice. AVC-ul cardioembolicdin FA tinde să fie mai sever decât cel aterotrombotic,având un risc de deces de cca 20% și de dizabilitate de60% 7 . Prevenţia AVC-ului cardioembolic este un obiectivprincipal al tratamentului farmacologic al FA nonvalvulare sau valvulare, persistente, recurente sau permanente.În prezent, indicaţiile de tratament antitrombotic înFA se stabilesc în raport cu nivelul de risc pentru AVC(stratificarea riscului) și pentru operativitatea deciziei,după scorul CHADS2 sau CHA2DS2-VASc. Sunt luate,de asemenea, în considerare riscurile de sângerarestabilite prin scorul de risc de sângerare HAS-BLED;recent, s-a demonstrat că scorurile de risc embolic(CHADS2 și CHA2DS2-VASc) sunt utile, de asemenea,și pentru stabilirea riscului hemoragic (care pentru hemoragiilemajore este de aproximativ 2% pe an pentruSpitalul Universitar de Urgenţă BucureştiUniversitatea de Medicină şi Farmacie "Carol Davila"Contact address:Prof. Dr. Leonida Gherasim,Spitalul Universitar de Urgenţă BucureştiUniversitatea de Medicină şi Farmacie "Carol Davila"

L. Gherasim et al.Noile anticoagulante orale în tratamentul fibrilaþiei atriale non-valvularetra ta mentul cu AVK). Recomandările de tromboprofilaxieîn FA au fost actualizate în recentul Ghid de Managemental FA (ESC 2012) 7,8 .Poziţia AVK, de ACO preferate în tromboprofilaxiadin FA, tinde să fie depașită în prezent de trei anticoagulantenoi: dabigatran (Pradaxa®), rivaroxaban (Xarelto®),și apixaban (Eliquis®). Dabigatran are deja unstudiu mare în FA non-valvulară (studiul RELY), publicatsub forma a mai multor articole majore, precumși o extensie a urmăririi pacienților pe dabigatran dinstudiul RELY (studiul RELY ABLE) 9 . RELY a demonstratsuperioritatea dozelor de 150 mg de două ori/zide dabigatran, comparativ cu warfarina, în prevenţiaAVC-ului și a evenimentelor embolice, în condiţii desiguranţă (reducerea riscului de accident vascular cerebralhemoragic). Ca urmare a acestor rezultate, Dabigatranetexilat 150 mg de două ori/zi a obţinut aprobareaFDA (SUA) și EMA (UE) pentru folosirea în reducereariscului embolic în FA nonvalvulară. Rivaroxaban, inhibitorde FXa, are un studiu de fază III (ROCKET-FA)comunicat în cadrul Congresului American AHA din2010); studiul a demonstrat non-inferioritatea rivaroxabanfaţă de warfarină în reducerea riscului de AVCși embolii sistemice 8 . Ambele ACO semnalate nu necesităajustarea dozelor, nu sunt afectate, ca eficienţă saurisc, de tipul de alimentaţie sau co-medicaţie (cu uneleexcepții, discutate în cadrul acestui articol) și, în plus,nu necesită monitorizarea de rutină prin teste de laborator.Se speră ca introducerea lor în terapia curentă săcrească aderenţa la tratamentul anticoagulant cronic alFA, în condiţiile actuale, când mai puţin de 50% dintrepacienţii eligibili primesc terapie cu AVK și mai puţinde jumătate dintre aceștia realizează nivele INR (2,0-3,0), considerate eficiente terapeutic 10 .În decembrie 2012, Comisia Europeană a aprobatapixaban (ELIQUIS®) în prevenţia accidentului vascularcerebral și a embolismului sistemic la pacienţii cufibrilaţie atrială non-valvulară, deoarece în studiile clinice,apixaban a demonstrat o reducere semnificativă ariscului de AVC, embolism sistemic, sângerari majoreși deces de orice cauză în comparaţie cu warfarina 11 .ANTITROMBOTICE NOI ÎN FAII.1. Inhibitorii FII în FADabigatran etexilate este prodrogul oral al dabigatranului,o moleculă mică care acţionează ca inhibitor directtrombinic; el blochează specific și reversibil activitateatrombinei libere și de la nivelul trombusului, enzimăcu rol central în trombogeneză. Spre deosebire de AVKcare au efecte anticoagulante, prin intermediul unorRomanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013factori de coagulare (II, VII, IX, și X, proteinele C șiS), dabigatranul acţionează ca anticoagulant printrunefect inhibitor direct pe trombină. Pe de altă parte,inhi bând selectiv trombina, are efecte antitrombotice,dar pre zervă alte mecanisme hemostatice ale cascadeicoa gu lării 6 .Dabigatran etexilat, după administrare orală, se absoarberapid în stomac și intestinul subţire și se converteșteîn forma sa activă via doi metaboliţi intermediari.Bio conversia se produce în enterocite și hepatocite.Afec tarea hepatică moderată (Child-Pugh B) reducepuţin bioconversia de la dabigatran etexilate la formasa activă. Excreţia dabigatranului se realizează 80% pecale renală. Timpul de înjumătăţire este de 12-17 ore,ceea ce recomandă administrarea de 2 ori pe zi. Eliminareadabigatranului pe cale orală este diminuată încazul reducerii ClCr

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013În sinteză, studiul RE-LY conchide că dabigatranul,administrat în doză de 150 mg x 2/zi comparativ cuwarfarină, s-a asociat cu o rată mai mică de AVC și embolismsistemic, dar cu o rată similară de sângerări majore.A existat însă o rată ușor crescută a sângerărilorgastro intestinale (doar pentru doza de 150 mg x 2 deda bigatran), dar o reducere importantă a sângerărilorintra craniene.Din studiile PETRO 13 și RE-LY 13 , dar și din alte studiicu dabigatran, au fost relevate câteva elemente privindsiguranţa și efectele adverse ale acestuia:În studiul RE-LY, aproximativ 20% dintre pacienţiau întrerupt tratamentul cu dabigatran din motive deto le ranţă; Dispepsia a reprezentat principala cauză de întreruperea tratamentului, fiind datorată foarte probabilacidului tartaric, aflat în componența tableteide dabigatran; În studiul RE-LY a fost observată o creștere ușoară,nesemnificativă (dupa re-analizarea cazurilor), ainfarctului miocardic acut la pacienții tratați cudabigatran versus warfarină; aceasta pare a nuavea o relevanţă clinică, mai ales în condițiile încare dabigatranul reduce mortalitatea totală șicardio vasculară. Noi date din studiu RE-DEEMîntă resc, de fapt, această concluzie; La pacienţii cu disfuncţie renală (ClCr ≤50 ml/min) doza de dabigatran trebuie redusă, având învedere că rata de eliminare pe cale renală este de80%. FDA, pentru motive de siguranță (probabilexcesive), a aprobat doza de 75 mg x 2/zi la paciențiicu disfuncție renală, deși studiul RE-LY a demonstrateficiența și siguranța dozelor de 110 mgx 2/zi.Funcțiile hepatice nu sunt afectate de tratamentul cudabigatran și nu s-au semnalat creșteri ale transaminazelorserice cu valori de peste 3 ori normalul, ca încazul altui antitrombinic (ximelagatran) care a fost, dealtfel, retras din piață pentru această reacție adversăma joră.Dabigatranul nu interacționează cu citocromul P450(și cu medicamentele care se metabolizează prin acesta);cu toate acestea, inhibitorii de glicoproteină P, cumar fi amiodarona, verapamilul, sau chinidina, pot determinacreșterea concentrațiilor plasmatice de dabigatran,cu posibila creștere a riscului hemoragic.II.2. Inhibitorii FXa în FAFolosirea inhibitorilor Factorului Xa (FXa) reprezintăuna din căile de blocare ale mecanismului coagulării,având în vedere rolul FXa în procesul de trombogenevalvularatrial fibrillation”), de fază II, a evaluat eficienţași siguranţa a diferite doze de dabigatran în prevenţiaAVC-ului la 502 pacienți cu FA non-valvulară, în comparaţiecu warfarină în doze ajustate pentru menținereaunui INR între 2,0-3,0. Studiul a permis două concluziiimportante: dozele de dabigatran 150 mg x 2/zi sunt eficacesimilar cu warfarină; asocierea dabigatran (300 mg/zi) la aspirină (81-321 mg), determină sângerări excesive.Studiul RE-LY14 (Randomized Evaluation of Longtermanticoagulant therapY), de fază III, a fost cel carea adus dovezi convingătoare de eficienţă și siguranţă adabigatranului în comparație cu warfarina la paciențiicu FA non-valvulară, și în final aprobarea FDA a acestuia.RE-LY14 este un studiu multicentric, randomizat,care a înrolat 18113 pacienţi cu FA (900 de centre, 44de ţări, inclusiv România). În RE-LY, pacienții au fostran domizați să primească fie dabigatran etexilat, douădoze, 110 mg și, respectiv, 150 mg, de două ori pe zi, fiewarfarină (doze ajustate pentru menținerea unui INRîntre 2,0 și 3,0). Durata medie de urmărire a fost de 2ani. Obiectivul principal a fost timpul până la primuleveniment embolic (AVC sau embolism sistemic).Rezultatele studiului sunt interesante și concludente,privind efectele dabigatranului vs warfarină, în prevenţiaevenimentelor embolice din FA. Ele se pot sintetizaastfel: Reducerea riscului de AVC și embolism sistemic:1,53%/an pentru dabigatran 110 mg x 2; 1,11%pentru dabigatran 150 mg x 2 și 1,69% pentruwarfarină. Ambele doze de dabigatran nu au fostinferioare warfarinei (p

L. Gherasim et al.Noile anticoagulante orale în tratamentul fibrilaþiei atriale non-valvulareLa analiza primară, pacienţii trataţi cu rivaroxabanau avut mai puţine AVC-uri sau evenimente embolicesistemice comparativ cu pacienţii care au primit warfarină(însă nesemnificativ statistic pentru superioritate).Au fost raportate 1,71 evenimente per 100 pacienţi/anpentru rivaroxaban, comparativ cu 2,16 pentru warfarină,dovedind non-inferioritatea (p

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013pradozaj și intervenţii chirurgicale de urgenţă. Relaţiadintre concentraţia plasmatică a apixaban și activitateaanti-FXa este lineară, pentru un interval larg de dozede apixaban. Ca atare, precizia testului Rotachrom esteîn limite acceptabile pentru utilizarea într-un laboratorclinic 18 .Faţă de indivizii cu clearance-ul creatininei normal,la indivizii cu insuficienţă renală ușoară (clearance-ulcreatininei de 51-80 ml/min), moderată (clearance-ulcreatininei de 30-50 ml/min) și severă (clearance-ulcreatininei de 15-29 ml/min), concentraţiile plasmaticeale apixaban au crescut cu 16, 29, și respectiv 44%. Insuficienţarenală nu a avut niciun efect evident asupralegăturii dintre concentraţia plasmatică a apixaban șiactivitatea anti-FXa 18 .Numeroase studii clinice 19 au evaluat eficacitatea șisiguranţa apixabanului în: prevenţia și tratamentul tromboembolismuluivenos (ADVANCE 1, 2, și 3, ADOPT, AMPLIFY,AMPLIFY-extension); sindroamele coronariene acute (APPRAISE2, încheiatprematur din cauza riscului hemoragic alasocierii apixabanului cu dublă antiagregare plachetară); FA (ARISTOTLE și AVERROES). Pentru articolulde faţă, importante sunt studiile din FA, cu apixaban5 mg x 2 ori/zi.Un total de 23799 de pacienţi au fost randomizaţi înstudiile clinice ARISTOTLE 18 și AVERROES 19 , incluzând11927 de randomizaţi pentru tratamentul cu apixaban.Studiile au fost concepute pentru a demonstraeficacitatea și siguranţa apixaban în prevenirea accidentuluivascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienţiicu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV) și cuunul sau mai mulţi factori suplimentari de risc, cumsunt: accident vascular cerebral sau accident ischemictranzitor (AIT) în antecedente; vârstă ≥75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA≥II).Studiul AVERROES 19 (Apixaban versus AcetylsalicylicAcid to Prevent AVC) compară apixabanul (n=2809)cu aspirina (n=2791) la pacienţii ineligibili pentruAVK. Motivele frecvente pentru ca un pacient să nu fiecandidat la tratamentul cu AVK în studiul AVERROESau cuprins: incapacitatea/probabilitatea scăzută de aobţine un INR care să se încadreze în intervalele reco-L. Gherasim et al.Noile anticoagulante orale în tratamentul fibrilaþiei atriale non-valvularemandate (42,6%), refuzul pacienţilor de a fi trataţi cuAVK (37,4%), scorul CHADS2 = 1 și lipsa recomandăriiAVK de către medic (21,3%), lipsa de complianţăa pacientului cu privire la respectarea instrucţiunilorlegate de administrarea AVK (15,0%) și dificultate saudificultate așteptată de a contacta pacientul în cazul necesităţiide schimbare urgentă a dozei (11,7%).AVERROES a fost încheiat precoce, pe baza recomandăriiComitetului Independent de Monitorizare aDatelor, din cauza dovezilor clare cu privire la scădereaincidenţei accidentului vascular cerebral și embolieisistemice, cu un profil de siguranţă acceptabil. Astfel,AVC-ul sau embolismul sistemic au scăzut la lotul cuapixaban (1,6 per 100 pacienți/an) versus aspirina (3,6per 100 pacienți/an) cu 56%. Totalul deceselor a fost deasemenea mai mic în lotul cu apixaban cu 21%, în timpce rata anuală a hemoragiilor majore nu a fost semnificativdiferită, situându-se la 1,4% cu apixaban și 1,2%cu aspirină (p = 0,57). Rata generală de întrerupere dincauza reacţiilor adverse în studiul AVERROES a fostde 1,5% pentru apixaban și de 1,3% pentru aspirina.Studiul ARISTOTLE 20 (Apixaban for the prevention ofstroke in subjects with atrial fibrillation) compară apixabancu warfarina la pacienţii cu FA non-valvulară șicu cel puţin un factor de risc adițional. Studiul a înrolat18206 pacienți, fiind cel mai mare studiu de acest fel înFA și înglobând cea mai mare populaţie feminină cu FAstudiată. În studiul ARISTOTLE, au fost randomizaţipacienţi în regim dublu-orb, cu apixaban 5 mg de douăori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi cucel puțin două dintre următoarele criterii: vârsta ≥80de ani; greutatea corporală ≤60 kg; creatinina ≥1,5 mg/dl) sau cu warfarină (INR ţintă în intervalul 2,0-3,0).Vârsta medie a fost de 69 de ani, valoarea medie a scoruluiCHADS2 a fost de 2,1 și 18,9% dintre pacienţi auprezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente.Autorii studiului au observat că, la pacienţii cu FA șicel puţin un factor de risc suplimentar de AVC, utilizareaapixaban comparativ cu warfarină: a redus semnificativ riscul relativ de AVC sau emboliesistemică cu 21% (P

L. Gherasim et al.Noile anticoagulante orale în tratamentul fibrilaþiei atriale non-valvulare hemoragia majoră la 15 pacienţi; decesul la 8 pacienţi.Rata generală de întrerupere a tratamentului dinca uza reacţiilor adverse în studiul ARISTOTLE a fostde 1,8% pentru apixaban și de 2,6% pentru warfarină.Rezultatele eficacităţii în subgrupurile prespecificate,inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală,sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentuluivas cual cerebral sau a AIT în antecedente și diabetulza harat, au fost în concordanță cu rezultatele eficacităţiiprimare pentru populaţia generală din acest studiu.Incidenţa sângerărilor majore gastrointestinale conformISTH a fost de 0,76%/an cu apixaban și de 0,86%/an cu warfarină.Rezultatele privind sângerările majore din subgrupurileprespecificate au fost, de asemenea, în concordanțăcu rezultatele pentru populaţia generală din acest studiu.Rata infarctelor de miocard a fost similară pentruapixaban comparativ cu warfarină.Rata evenimentelor adverse grave, precum și frecvenţavalorilor anormale ale testelor funcţiei hepatice afost similară între cele două grupe de tratament 20 .Nu s-au observat interacţiuni între valorile TTR(time to therapeutic range) și efectul tratamentului cuapi xaban comparativ cu warfarină pentru AVC/emboliasis temică, hemoragiile majore sau mortalitate. Acestebe neficii ale apixaban faţă de warfarină s-au înregistratîn mod consecvent, indiferent de calitatea controlului valorilor INR. Pacienţii din grupul cu warfarinăau avut o valoare INR cuprinsă în intervalul terapeutic(2,0 până la 3,0) pentru o mediană de 66,0% din timp.Un procent semnificativ mai scăzut de pacienţi dingrupul cu apixaban a oprit tratamentul cu medicamentulde studiu comparativ cu grupul cu warfarină (P =0,001) 20 : grupul cu apixaban: 25,3% (cu 3,6% din cauza decesului); grupul cu warfarină: 27,5% (cu 3,8% din cauza decesului).Perspectivele noilor anticoagulante în FAPână în prezent trei noi anticoagulante cu administrareorală, dabigatran etexilat (Pradaxa®) rivaroxaban (Xarelto®)și apixaban (Eliquis®), au dovedit eficienţă înprevenţia AVC-ului și embolismului sistemic la pacienţiicu FA non-valvulară. Rata hemoragiilor majore afost semnificativ mai mică decât warfarina la dabigatran110 mg x 2/zi și apixaban, și similară cu warfarinala dabigatran 150 mg x 2/zi și rivaroxaban; toate noileanticoagulante orale au scăzut riscul de hemoragii in-Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013tracraniene cu cca 50%. Noile anticoagulante realizeazărapid (în ore) anticoagulare eficace la doze fixe, și auacțiune predictibilă. Prin urmare, monitorizarea prinlaborator nu este necesară, ca în cazul tratamentului cuAVK. Toate aceste condiţii permit o aderenţă mai bunăa pacienţilor la tratamentul anticoagulant. Rezultatelestudiilor clinice de fază III încheiate (RE-LY, ROCKET-AF, AVERROES și ARISTOTLE) necesită confirmareprin rezultate obţinute în „viaţa reală”.La acest început de drum de terapie cu noi anticoagulanteorale, ar trebui găsite răspunsuri pertinente lamai multe întrebări care sunt esențiale pentru orice anticoagulantcu administrare pe termen lung 22 :Care sunt grupele de pacienți cu FA non-valvulară,la care AVK pot fi înlocuite, în condiții de eficiență șisiguranță similare sau superioare?Pacienții care nu pot face controlul de laborator pentruAVK?Pacienții cu variații mari ale INR, în condițiile dozelorde AVK considerate eficace (INR 2,0-3,0)?Pacienții vârstnici cu FA?Pacienții cu accidente embolice recurente în timpultratamentului cu AVK, la valori optime ale INR-ului?Este posibilă cardioversia pacienților sub noile anticoagulanteorale?Este posibilă asocierea între noile anticoagulante șimedicaţia antiplachetară (aspirina, clopidogrel, prasugrel,ticagrelor) în situaţia în care asocierea este necesară(sindroame coronariene acute, pacienţii stentați,etc)?Care sunt mijloacele terapeutice în cazul sângerărilormajore (vitale) la noile anticoagulante, știind căefectul anticoagulant se reduce major la 24 ore de la ultimaadministrare?Care este protocolul în caz de necesitate a unei intervenţiichirurgicale elective/de urgenţă?Pentru unele dintre aceste întrebări există răspunsuriparțiale. Astfel, cardioversia pare să fie sigură subdabigatran și apixaban. Asocierea noilor anticoagulanteorale cu aspirina sau cu dubla antiagregare plachetară(aspirina + clopidogrel) crește semnificativ riscul desângerare la pacienții cu sindroame coronariene acute.Trecerea la un pacient cu fibrilație atrială de pe AVKpe unul dintre noile anticoagulante orale se poate facedupă întreruperea AVK și scăderea INR sub 2 6,21 .Ceea ce știm cu certitudine este că noua generaţie deanticoagulante este recomandată de către ghidul SocietăţiiEuropene de Cardiologie actualizat în 2012, de primăintenţie, alături de clasica antivitamină K (1A), darca cea mai bună soluţie terapeutică 8 . În mod particular,

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013noua generaţie de anticoagulante este recomandată lapacienţii al căror INR nu poate fi controlat rezonabil cuAVK (1B) 8 . Ghidul recunoaște inclusiv cost-eficacitateanoii generaţii de anticoagulante comparativ cu tratamentulantitrombotic standard.Bibliografie1. Merli GJ et al. G. J Thromb Thrombolysis. 2009;27(3):293-299.2. Hass S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25:52-60.3. Hart et al. Ann Intern Med. 2007;146(12):857-867.4. Hansen ML et al. Arch Intern Med. 2010;170(16):1433-1441.5. Morgan CL et al. Thromb Res. 2009;124(1):37-41.6. Huber K, Vinereanu D, Int J Clin Pract. 2013 April 5; doi: 10.1111/ijcp.12147.7. Camm AJ et al. Eur Heart J. 2010;31(19):2369-2429.8. Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719-2747.L. Gherasim et al.Noile anticoagulante orale în tratamentul fibrilaþiei atriale non-valvulare9. http://www.theheart.org/article/1475437.do accesat la data de 10 mai2013.10. www.afa-international.org accesat la data de 19 martie 2013.11. http://www.ema.europa.eu12. http://www.trialresultscenter.org/DR-dabigatran%20clinical%20trials.htmaccesat la data de 24 aprilie 2013.13. Ezekowitz MD et al. Am J Cardiol 2007;100:1419-1426.14. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51.15. http://www.trialresultscenter.org/DR edoxaban%20clinical%20trials.htm; accesat la data de 10 mai 2013.16. Xarelro® (rivaroxaban)- Rezumatul caracteristicilor produsului. ManeshR. Patel et al. N Engl J Med. 2011; 365:883-891.17. Eliquis® (apixaban) – Rezumatul caracteristicilor produsului18. http://www.trialresultscenter.org/tableau_trt.asp?t=apixaban& mecanisme=0accest la data de 24 aprilie 2013.19. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:981-92.20. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;364:806-817.21. L. Gherasim, D.Vinereanu. Revista de Medicina Interna nr.2, 2011.

Romanian Journal of Cardiology | Vol. 23 | Supplement A, 2013FIBRILAȚIA ATRIALĂControlul anticoagulării orale – de la INR spre alţi indiciŞ. BălănescuRezumat: Anticoagulantele orale (ACO) cu efect anti-vitamina K și reducerea sintezei hepatice a factorilor complexuluiprotrombinic (factorii coagulării II, VII, IX și X) au reprezentat principala clasă de medicamente utilizată pentru profilaxiaevenimentelor tromboembolice arterio-venoase timp de 60 de ani. Evaluarea frecventă a eficienţei anticoagulante prin determinareaINR sau a timpului Quick este necesară din cauza indicelui terapeutic redus al acestor medicamente, care fie crescriscul hemoragic în caz de supradozare, fie pe cel embolic dacă sunt administrate insuficient. Interferenţele medicamentoase,influenţa alimentaţiei și a consumului de alcool, factorii farmacogenetici, cu toţii pot modifica marcat INR-ul, eficienţa terapeuticăși riscul hemoragic al ACO clasice.Noile anticoagulante orale (NACO) sunt medicamente de generaţie nouă care blochează selectiv fie trombina (dabigatranul),fie factorul Xa (rivaroxaban și apixaban). Ele au fost deja testate în studii mari randomizate de fază III care au demonstrat superioritateasau echivalenţa cu ACO clasice drept comparator. Din cauza efectului selectiv al NACO, modificările timpilor clasicide coagulare cu ajutorul cărora se determină eficienţa tratamentului ACO (de tipul INR sau aPTT) nu pot fi utilizate în cazulacestor noi clase de medicamente. Ele au și fost introduse în practică datorită avantajului unui efect farmacologic previzibil, ainteracţiunilor medicamentoase mult mai reduse și a lipsei necesarului de monitorizare a acţiunii ACO.În acest articol voi trece în revistă posibilităţile de evaluare și de îmbunătăţire a efectului ACO clasice și pe cele ale efectuluiterapeutic ale noilor molecule anticoagulante: dabigatran, rivaroxaban și apixaban.PREMISEDe la introducerea în practică a warfarinei cu 60 deani în urmă una dintre principalele probleme ale tratamentuluianticoagulant oral (ACO) a fost monitorizareaefectului cu scopul de a obţine maximum de protecţieantitrombotică cu minimum de reacţii adversehemoragice. ACO au indice terapeutic redus, reacţiileadverse hemoragice sunt adesea fatale, iar acestea suntpotenţate de numeroasele interacţiuni cu alte medicamentesau cu alimentele. Ulterior a fost recunoscutăinfluenţa factorilor genetici care pot influenţa metabolismulACO și implicit efectul farmacologic. Dinaceste motive, evaluarea frecventă a efectului ACO șimenţinerea anticoagulării în limite stricte a devenitimportantă pentru pacienţii trataţi cu această clasă demedicamente 1 . În ultimii 2 ani au intrat în practică noimedicamente anticoagulante (NACO) care au efectefarmacologice diferite de cele ale anti-vitaminelor K șicare, pe lângă efectul antiembolic asemănător sau superiorwarfarinei, nu necesită determinarea efectuluianticoagulant datorită acţiunii constante și previzibilela doze fixe.Scopul editorialului de faţă este acela de a aduce lazi tot ceea ce știm despre limitele controlului anticoagulăriicu ACO clasice și posibilităţile de evaluare aleefectului terapeutic ale noilor molecule anticoagulanteintroduse în practică recent.Monitorizarea ACO clasice: timpul de protrombină șiINRTimpul de protrombină (PT) a fost introdus de Quickîn 1935 și a fost principala modalitate de apreciere aefectului ACO pentru câteva decenii 2 . Timpul de protrombinăse obţine prin adăugarea unui amestec deioni de calciu și tromboplastină la plasma recoltată pecitrat. PT depinde de 3 din cei 4 factori ai complexuluiprotrombinic sintetizat în ficat sub acţiunea vitamineiK (II, VII și X). Acest test de coagulare este ușorde efectuat, dar este foarte variabil în raport cu efectultromboplastinelor asupra concentraţiei factorilor II,VII și X din plasmă. PT depinde de sensibilitatea tromboplastineiutilizate pentru efectuarea testului și poateduce astfel la rezultate variabile în funcţie de laborator.International Normalized Ratio (INR) a fost introdusde către OMS pentru standardizarea raportării PT. INRŞeful Secţiei de Cardiologie IntervenţionalăSpitalul Monza – Centru Cardiovascular, Bucureşti.Contact address:Conf. Dr. Şerban Bălănescu, Secţia de Cardiologie Intervenţională, SpitalulMonza – Centrul Cardiovascular, Strada Tony Bulandra nr. 27, sector2, 021967, Bucureşti. Tel: +40-31-2252500. E-mail: serban.balanescu@spitalulmonza.ro

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013ª. BãlãnescuControlul anticoagulãrii orale – de la INR spre alþi indicistandardizează PT prin calibrarea fiecărei tromboplastinefaţă de o tromboplastină de referinţă 3 . Formula decalcul a INR este: (PT-pacient / PT mediu)ISI. ISI sauInternational Sensitivity Index măsoară reactivitateatromboplastinei utilizate faţă de cea a preparatului dereferinţă OMS. Tromboplastinele cu valori ISI scăzuteau o corelaţie strânsă cu cea a preparatului OMS șipermit o monitorizare mai strânsă a efectului ACO. Înprezent, majoritatea laboratoarelor trebuie să utilizezetromboplastine cu ISI

ª. BãlãnescuControlul anticoagulãrii orale – de la INR spre alþi indiciAceleași ghiduri nu recomandă testarea farmacogeneticăde rutină pentru pacienţii anticoagulaţi cu scopulajustării dozelor de ACO clasice 9 .Condițiile tehnice necesare efectuării unui INR fiabilÎn condiţii clinice INR fals crescut sau fals scăzut poatedetermina erori de tratament cu ACO clasice, fie prinsubdozarea sau oprirea tratamentului, fie prin administrareaunei doze prea mari. INR fals crescut este dedeparte situaţia cel mai frecvent întâlnită și a fost raportatăla cca 7% din pacienţii care au INR >6 11 .În practică, apare uneori situaţia în care pacienţiianticoagulaţi oral, care nu au niciun semn hemoragicau INR foarte mare, peste 6. Dacă în situaţia unui INRmic, subterapeutic, creșterea dozei de ACO este ușorde decis, prezenţa unui INR mare induce anxietate mediculuiși pacientului în egală măsură datorită risculuihemoragic dovedit atunci când INR este mai mare decât3.Modalitatea de recoltare (cea traumatică crește risculde obţinere a unui INR fals mare), cantitatea de sângerecoltată sau intervalul de timp scurs între recoltare șideterminarea propriu-zisă (nu trebuie să depășeascăo oră) reprezintă numai câteva din condiţiile minimepentru obţinerea unui INR fiabil.Într-unul din studiile care a verificat procentul deINR-uri fals crescute se exemplifică modalitatea standardizatăde efectuare a acestei probe de coagulare 11 .Tromboplastina utilizată trebuie să fie standardizată cuindex internaţional de sensibilitate cunoscut. Tuburilede recoltare trebuie umplute standardizat cu 3 ml desânge pentru a fi amestecate cu 3,2% citrat. Umplereainsuficientă cu sânge a tubului vidat de recoltare vaduce la o proporţie mai mare de citrat, ceea ce va determinaobţinerea unui INR fals crescut; din acest motiv,numai tuburile care conţin peste 90% din volumul necesarde 3 ml ar trebui introduse în lucru (mai mult de2,7 ml). Tuburile se omogenizează cu citratul imediatdupă recoltare și trebuie lucrate în maximum o oră dela prelevare.Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013După cum se poate lesne constata, majoritatea factorilorcare influenţează determinarea INR sunt dependenţide modalitatea de recoltare (Tabelul 2). În cazulîn care INR este într-adevăr peste 6 și pacientul sângereazăstandardul de tratament este oprirea ACO, administrareade vitamină K 10 mg IV și de concentratde complex protrombinic (Prothrombin ConcentrateComplex - PCC) care conţine un amestec de factor II,IX și X 12 .Principala modalitate de evitare a erorilor de anticoagulareorală este utilizarea judicioasă a NACO, pelângă determinarea fiabilă a INR.Conceptul „Time in Therapeutic Range (TTR)”Având în vedere indexul terapeutic scăzut al ACO,mo ni torizarea frecventă a efectului permite evitareare ac ţiilor adverse hemoragice sau a complicaţiilortrombo embolice. Un INR mai mic de 2 predispune risctrombo embolic, în timp ce un INR mai mare de 3 creșteris cul hemoragic. Cel mai important parametru deapre ciere a tratamentului ACO este procentul de timpîn care pa ci e ntul are INR cuprins între 2 și 3. Acest parame tru nu mit “timp de eficienţă terapeutică” sau TTR(“Time in Therapeutic Range”) este exprimat procentualși re pre zintă o estimare a perioadei în care se presupunecă pacientul are INR terapeutic cuprins între 2și 3 între două dozări succesive 13 . Metoda de calcul aTTR a fost elaborată de Rosendaal și col 14 . S-a constatatcă pentru a reduce eficient riscul tromboembolic fărăcreșterea excesivă a riscului hemoragic TTR trebuie săfie mai mare de 70%, considerat ideal 15 . Estimarea ceamai fiabilă a TTR se face astfel prin determinarea frecventăa INR. În scop practic sunt acceptate însă determinărilelunare. Un pacient poate avea TTR >70% subACO în unele perioade de timp, dar ulterior TTR sepoate reduce, fie prin creșterea fie prin scăderea INR.Pacienţii cu TTR scăzut, fie cu valori ale PT-INR maimari de 3 fie cu valori mai mici decât 2, au risc crescutde AVC sau de deces 16 . Într-un studiu epidemiologic pe6108 pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară cei careTabelul 2. Factorii pre-test care determină erorile de apreciere a INR. Factorii care determină obținerea unui INR fals crescut sunt multmai numeroși decât cei care pot duce la obținerea unui INR fals redus.INR fals crescutTub vidat insuficient umplut (6hTub vidat umplut în exces (rar)INR fals redus

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013ª. BãlãnescuControlul anticoagulãrii orale – de la INR spre alþi indiciTestele de coagulare ce pot fi utilizate în condițiileNACOSpre deosebire de ACO clasice noile anticoagulanteorale (NACO) au avantajul administrării cu un efectterapeutic previzibil și cu mai puţine interacţiuni medicamentoase,alimentare sau farmacogenetice. Astfel,NACO au fost introduse în practică și pentru avantajulde a nu necesita evaluarea periodică a anticoagulării.Cu toate acestea, inclusiv în studiile randomizate careau susţinut introducerea în clinică a NACO, incidenţareacţiilor hemoragice a fost de 2-3% pe an și în modsurprinzător, loturile tratate cu dabigatran, rivaroxabansau apixaban nu au avut per protocol nicio metodă deevaluare a intensităţii anticoagulării 17,18,23 . Studii epidemiologicede cohortă au demonstrat recent că ratareacţiilor hemoragice majore sub ACO ajunge până la11,8% pe an și crește până la 16,7% pe an la cei cu scorCHADS2 mai mare de 4; reacţiile hemoragice au fostmai frecvente în primele 30 de zile de la debutul tratamentuluiși au fost foarte frecvent fatale 24 . În acestecondiţii, mai ales la pacienţii cu risc hemoragic crescut,se ridică problema evaluării intensităţii anticoagulăriiși sub aceste clase noi de medicamente. Cu alte cuvintese ridică problema testelor de coagulare ce pot fi solicitatela nevoie, fie în caz de apariţie a reacţiilor hemoragice,fie pentru aprecierea riscului de supradozare cuNACO.Trei medicamente sunt în prezent acceptate în profilaxiape termen lung a bolii trombo-embolice venoaseprecum și pentru profilaxia cardioemboliilor în fibrilaţiaatrială de cauză non-valvulară: dabigatran, rivaroxabanși apixaban (Tabelul 4). Din cauza mecanismuluidiferit de acţiune modalităţile de evaluarea a efectuluianticoagulant ale NACO vor fi tratate separat.Testele utilizate pentru verificarea anticoagulării cudabigatranDabigatranul este un antitrombinic direct de utilizareorală și poate afecta testele de coagulare globală, carese bazează pe generarea trombinei și pe formarea fiauavut un TTR de peste 70% au avut riscul cel maiscăzut de AVC 16 . Chiar și în condiţiile studiilor randomizatenivelul TTR nu depășește media de 60-65%: înRE-LY TTR a variat între 44% în Taiwan și 77% în Suedia,cu o medie de 64% 15 , în timp ce în ROCKET-AFTTR mediu în braţul tratat cu warfarină a fost de 57% 17 ,iar în ARISTOTLE a fost de 62,2% 18 (Tabelul 3). TTR alpacienţilor din registre este însă mult mai redus decâtcel al pacienţilor înrolaţi în studiile clinice și nu depășește30-40% 19 .Beneficiul clinic al NACO în comparaţie cu cel alACO clasice depinde de efectul acestora din urmă asupraTTR. Analiza post-hoc a datelor studiului RE-LY ademonstrat că dabigatran 150 mg x 2 pe zi nu este superiordin punct de vedere al efectului antiembolic warfarineidacă TTR este mai mare de 65,5% 15 . Rezultatelefavorabile ale dabigatranului din punct de vedere alscopului anti-embolic provin astfel din superioritateaacestuia la pacienţii insuficient controlaţi cu warfarinăși care au avut un TTR mai mic de 65,5%.O parte din pacienţii cu TTR redus sunt cei care aucomorbidităţi și au scor CHADS2 înalt, ceea ce faceclinicianul să fie extrem de precaut cu administrareaACO clasice; această categorie de pacienţi are și risculhemoragic și pe cel de AVC cel mai mare 20 .Strategiile de creștere a TTR la peste 70% la pacienţiicare vor rămâne sub ACO clasice și după intrarea în uza NACO sunt următoarele 21 : Utilizarea testelor POC, pentru pacienţii care îșipot permite și au un nivel ridicat de educaţie medicală; Utilizarea de algoritme (inclusiv) computerizateși/sau farmacogenetice de stabilire individuală adozelor de ACO; Precauţia la administrarea medicaţiei asociate, ladietă și la consumul de alcool; Trecerea de la warfarină la tecarfarină, un noumedicament cu efect anti-vitamina K la care interacţiunilemedicamentoase și alimentare suntmult mai reduse decât la warfarină 22 .Tabelul 3. Caracteristicile de bază ale loturilor de studiu în principalele studii randomizate de fază III efectuate cu NACO vs warfarină înfibrilația atrială non-valvulară prin prisma riscului cardio-embolic și a eficienței anticoagulării exprimat prin TTR (modificat după 38 ).StudiulRE-LYROCKET-AFARISTOTLEMedicamentUtilizarea AVK înaintede randomizareTTR mediuScor CHADS2 mediu (+/- SD)Dabigatran 150 mg x 2/zi 50,2% --- 2,2+/-1,2Warfarina 48,6% 64% 2,1+/-1,1Rivaroxaban 20 mg/zi 62,3% --- 3,48+/-0,94Warfarina 62,5% 55% 3,46+/-0,95Apixaban 5 mg x 2 /zi 57,1% --- 2,1+/-1,1Warfarina 57,2% 62,2% 2,1+/-1,1

ª. BãlãnescuControlul anticoagulãrii orale – de la INR spre alþi indicibrinei, cum sunt timpul de protrombină (PT) și timpulde tromboplastină parţial activată (aPTT). PT șiaPTT cresc direct proporţional cu doza de dabigatranadministrată 25 . Cele două teste au însă comportamentdiferit: PT crește linear cu doza de dabigatran, dar creștereaeste lentă, la doze progresiv mai mari; aPTT creșteprecoce la doze mai mici, dar creșterea nu este lineară 25 .Astfel, dintre cele două teste, în prezent, se apreciazăcă aPTT este mai sensibil pentru evaluarea efectuluianticoagulant al dabigatranului 26 , PT-INR nefiind recomandatdin cauza modificării la doze progresiv maimari. Astfel, se consideră că INR este insensibil și nueste indicat a fi utilizat pentru evaluarea tratamentuluicu dabigatran 27 .Efectul dabigatranului asupra aPTT este foarte variabil.Într-un studiu recent, dabigatranul administratla doze terapeutice de 110 mg x 2 pe zi sau 150 mg x 2pe zi a determinat valori ale aPTT cuprinse între 36,3și 52,6 sec, variaţiile cele mai mari fiind observate la ceitrataţi cu doza mai mică 28 . Experienţa clinică actualănu permite recomandarea utilizării aPTT sub dabigatrannici pentru evaluarea efectului anti-coagulant, nicipentru evaluarea riscului de sângerare.Din aceste motive, timpul de coagulare sub ecarină(ECT – Ecarin Clotting Time) și timpul de coagularesub trombină (TCT – Thrombin Clotting Time) suntcele mai bune pentru determinarea efectului anticoagulant al dabigatranului. ECT demonstrează raportuldoză-efect cel mai bun, în timp ce TCT, deși are raportdoză-efect foarte bun este prea sensibil și poatecrește de până la 15 ori faţă de valoarea de bază dupăo singură doză de dabigatran. Din acest motiv, a fostnecesară modificarea metodologiei de determinare aTCT, transformând testul în linear și sensibil deopotrivă(Hemoclot Thrombin Inhibitor Assay – Hyphen BioMed29 ). Dacă TCT este normal, nivelul de dabigatrandin ser este scăzut, iar riscul hemoragic al pacientuluieste redus 27 .În prezent, pentru evaluarea efectului anticoagulantal dabigatranului sunt recomandate ECT și TCT mo-Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013di ficat 26 . Din păcate, nici ECT, nici TCT nu sunt disponibile în practică pentru evaluarea pe scară largă aefec tului anticoagulant al dabigatranului, evaluareamult mai aproximativă cu ajutorul aPTT fiind de faptcea mai accesibilă.Testele de coagulare ce se pot utiliza la rivaroxabanRivaroxaban este un inhibitor direct al factorului Xa 30 :testele de coagulare care evaluează activitatea rezidualăa factorului Xa, cum sunt PT și aPTT sunt prelungitesensibil și în raport direct proporţional cu doza de rivaroxaban31 . Alte teste ce se pot utiliza sunt testul Russella venin de viperă diluat (dilute Russel Viper VenomTest – dRVVT) sau HepTest, dar în cazul acestora relaţiadoză-efect nu este lineară. Pentru standardizareaPT și a aPTT la efectul anticoagulant al rivaroxabanuluisunt necesare pentru calibrare concentrate liofilizate deplasmă cu cantităţi progresiv crescânde de rivaroxabance se folosesc ca referinţă. Acestea servesc în transformareaPT sau aPTT obţinut din serul pacientului înconcentraţii relative ale medicamentului în plasmă 32 .În prezent, pentru evaluarea efectului anticoagulantal rivaroxabanului se recomandă utilizarea activităţiianti-factor Xa.Testele ce se pot utiliza la apixabanApixabanul este un inhibitor al factorului Xa, ca și rivaroxabanul.Apixabanul prelungește minimal aPTT 33 ,iar PT-INR nu poate fi utilizat pentru evaluarea efectului34 . Există o puternică relaţie între concentraţiaplasmatică de apixaban și acţiunea anti-factor Xa, astfelîncât se presupune că testele ce se utilizează pentru rivaroxabanpot fi utilizate și pentru apixaban 34 . Cu toateacestea, experienţa clinică cu aceste teste în cazul acesteimolecule este limitată în prezent.În concluzie, pentru evaluarea efectului anticoagulantal NACO sunt necesare teste de coagulare specificepentru fiecare clasă în parte, care deocamdată nu suntlarg disponibile în practică. Deși PT-INR sau aPTT nudau informaţii precise despre nivelul anticoagulăriisub NACO, ele sunt probabil utile ca teste calitative aleTabelul 4. Noile anticoagulante acceptate în practică pentru tratamentul profilactic al bolii trombo-embolice venoase și al cardio-emboliilorsistemice în fibrilația atrială non-valvulară (modificat după 39 ).Dabigatran Rivaroxaban ApixabanEfect Anti-trombinic direct Anti-factor Xa Anti-factor XaBiodisponibilitate 6,5% 80-100% 66%Timp scurs pentru efect maxim (ore) 2-3 2,5 - 4 1-3T ½ 12-14 5-9 8-15Excreţie renală (%) 80 66 25Doza terapeutică 150 mg x 2/zi 20 mg/zi 5 mg x2/zi

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 2013prezenţei medicamentului: un PT sau un aPTT normalsugerează că funcţia hemostatică nu este influenţatămajor de către medicamentul administrat.În present, sunt în curs de evaluare teste care să evaluezedirect concentraţia de NACO în ser 35,36 .Care sunt pacienții care necesită evaluareaanticoagulării sub NACO?Deși NACO au fost introduse în practică și pentruavan tajul de a nu necesita ajustarea dozelor în raport cutes tele de laborator și pentru relaţia doză – efect previzibilă,următoarele categorii de pacienţi pot să necesiteevaluarea efectului anticoagulant 26 :1. Pacienţii cu evenimente trombotice sau hemoragicesub tratament anticoagulant, fără a avea datedespre tipul de medicaţie pe care o iau (ex. pacienţiicomatoși).2. Pacienţii la care este necesară reversia urgentă aanticoagulării fie pentru evenimente hemoragice,fie pentru intervenţii chirugicale neprogramate. Încazul NACO, în lipsa antidotului specific, concentratelede complex protrombinic sau factorul VIIarecombinant sunt principalele metode terapeuticeutilizate, iar efectul acestora trebuie evaluat o datăcu normalizarea ECT sau a TCT modificat.3. Pacienţii cu disfuncţie hepatică sau moderată lacare efectul NACO poate fi exagerat.4. Evaluarea interacţiunilor medicamentoase, caredeși mult mai reduse decât în cazul ACO clasicepot pune probleme în clinică.5. Pacienţii la care riscul hemoragic este apreciatdrept excesiv, prin vârsta înaintată, masa corporalăscăzută, sexul feminin, la care efectul dozelorterapeutice recomandate este apreciat ca greu previzibil.Din cauza timpilor de înjumătăţire scurţi, timpuloptim de efectuare a testului de coagulare ales pentruevaluarea NACO este de asemenea disputat. Efectulmaxim al NACO apare la cca 2 ore de la ingestie și descreșteulterior progresiv. Din acest motiv, testul de coagulareales trebuie efectuat fie la maximum de efect (~2ore de la administrare), fie înainte de următoarea dozănecesară 37 .CONCLUZIIDeși NACO s-au dovedit a fi eficace și relativ sigureatunci când sunt administrate la doze fixe fără a necesitaevaluarea de rutină a efectului anticoagulant în studiiclinice randomizate cu ACO clasice drept comparator,testele de laborator care să poată evalua acţiunea anticoagulantăpot fi necesare în cazuri clinice selecţionate.ª. BãlãnescuControlul anticoagulãrii orale – de la INR spre alþi indiciDin acest motiv laboratoarele de analize din centre specializatetrebuie să fie dotate pentru a putea determinaunele teste de coagulare care nu sunt larg disponibileîn prezent. Medicii specialiști care prescriu NACO vorputea recomanda aceste medicamente unor categoriimai largi de pacienţi, dacă aceste teste vor fi disponibilela nevoie.Avantajul administrării NACO, fiecare cu proprietăţifarmacologice distincte, pot face ca alegerea individualizatăa unuia dintre aceste medicamente în viitorsă poată fi făcută fără a necesita de loc evaluarea intensităţiianticoagulării.Conflict de interese: Autorul declară că în legătură cuarticolul de faţă are următoarele conflicte de interespotenţiale: a primit onorarii de prezentator de lucrăriștiinţifice de la Boehringer Ingelheim și onorarii depre zentator și granturi pentru deplasări la congrese naţionaleși internaţionale de la Pfizer Romania.Bibliografie1. Ansell J, Hirsh J, Dalen J, et al. Managing oral anticoagulant therapy.Chest 2001;119(suppl): 22S-38S.2. Quick A. The prothrombin in hemophilia and in obstructive jaundice.J Biol Chem 1935; 9:73-4.3. WHO Expert Committee on Biological Standardization. 28th report.World Health Organ Tech Rep Ser 1977; 610:14-16, 45-51.4. Hirsh J, Poller L. The international normalized ratio. A guide tounderstanding and correcting its problems. Arch Intern Med 1994;154:282-8.5. Spinler S, Nutescu E, Smythe M, et al. Anticoagulation monitoringpart 1: warfarin and parenteral direct thrombin inhibitors. Ann Pharmacother2005; 39:1049-55.6. Earp B, Hambleton J, Spencer F, Jacobson A. Accuracy and precisionof the LifeScan INR monitor in anticoagulation clinics (abstract). JThromb Thrombolysis 2001; 12:109.7. Ansell J. Empowering patients to monitor and manage oral anticoagulationtherapy. JAMA 1999; 281:182-3.8. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G. AmericanCollege of Chest Physicians. Pharmacology and management ofthe vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-BasedClinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:160S-198S.9. Holbrook A, Schulman S, Witt D, et al. Evidence-based managementof anticoagulant therapy. Antithrombotic Therapy and Prevention ofThrombosis,9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2)(Suppl): e152Se184S.10. Schulman S, Parpia S, Stewart C, et al. Warfarin Dose assessmentevery 4 weeks versus every 12 weeks in patients with stable InternationalNormalized Ratios. A randomized trial. Ann Intern Med 2011;155:653-9.11. Froom P, Barak M. Falsely elevated prothrombin international normalizedratio values. Am J Clin Pathol 2010; 134:86-89.12. Barillari G, Pasca S, Barillari A, et al. Emergency reversal of anticoagulation:from theory to real use of prothrombin complex concentrates.A retrospective Italian experience. Blood Transfus 2012; 10:87-94.13. Melamed O, Horowitz G, Elhayany A, et al. Quality of anticoagulationcontrol among patients with atrial fibrillation. Am J Manag Care2011; 17:232-237.14. Rosendaal F, Cannegieter S, van der Meer F, Briët E. A method to determinethe optimal intensity of oral anticoagulant therapy. ThrombHaemost 1993; 69:236-9.

ª. BãlãnescuControlul anticoagulãrii orale – de la INR spre alþi indici15. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz M, et al. Efficacy and safety of dabigatrancompared with warfarin at different levels of internationalnormalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: ananalysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376(9745):975-983.16. Morgan C, McEwan P, Tukiendorf A, et al. Warfarin treatment inpatients with atrial fibrillation: observing outcomes associated withvarying levels of INR control. Thromb Res 2009; 124:37-41.17. Patel M, Mahaffey K, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin innonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883-891.18. Granger C, Alexander J, McMurray J, et al. Apixaban versus warfarinin patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:981-992.19. Sarawate C, Sikirica M, Willey V, et al. Monitoring anticoagulation inatrial fibrillation. J Thromb Thrombolysis 2006; 21:191-8.20. Jones M, McEwan P, Morgan C, et al. Evaluation of the pattern oftreatment, level of anticoagulation control, and outcome of treatmentwith warfarin in patients with non-valvar atrial fi brillation: a recordlinkage study ina large British population. Heart 2005; 91:472-77.21. Lader E, Martin N, Cohen G, et al. Warfarin therapeutic monitoring:is 70% time in the therapeutic range the best we can do? J Clin PharmTher 2012; 37:375-377.22. Ellis D, Usman M, Milner P, et al. The first evaluation of a novel vitaminK antagonist, tecarfarin (ATI-5923), in patients with atrial fibrillation.Circulation 2009; 120:1029-1035.23. Connolly S, Ezekowitz M, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin inpatients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.24. Gomes T, Mamdani M, Holbrook A, et al. Rates of hemorrhage duringwarfarin therapy for atrial fibrillation. CMAJ 2012; Epub ahead ofprint:DOI:10.1503/cmaj.121218.25. Stangier J, Rathgen K, Staehle H, et al.The pharmacokinetics, pharmacodynamicsand tolerability of dabigatran etexilate, a new oral directthrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303.26. Tripodi A, Di Iorio G, Lippi G, et al. Position paper on laboratory testingfor patients taking new oral anticoagulants. Consensus documentof FCSA, SIMeL, SIBioC and CISMEL. Clin Chem Lab Med 2012;[Epub ahead of print]:DOI 10.1515/cclm-2012-0327.27. Schulman S, Crowther M. How I treat with anticoagulants in 2012:new and old anticoagulants, and when and how to switch. Blood2012; 119:3016-3023.Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23Supplement A, 201328. Suzuki S, Otsuka T, Sagara K, et al. Dabigatran in clinical practice foratrial fibrillation with special reference to activated partial thromboplastintime. Circ J 2012; 76:755-757.29. van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al. Dabigatran etexilate - a novel, reversible,oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulationassays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010;103:1116-27.30. Funatsu T, Yamashita A, Kaku S, et al. Plasma factor Xa inhibition canpredict antithrombotic effects of oral direct factor Xa inhibitors in rabbitatherothrombosis models. Thromb Haemost 2012; 108:896-902.31. Samama M, Amiral J, Guinet C, et al. An optimised, rapid chromogenicassay, specific for measuring direct factor Xa inhibitors (rivaroxaban)in plasma. Thromb Haemost 2010; 104:1078-9.32. Molenaar P, Dinkelaar J, Leyte A. Measuring Rivaroxaban in a clinicallaboratory setting, using common coagulation assays, Xa inhibitionand thrombin generation. Clin Chem Lab Med 2012; 50:1799-807.33. Wong P, Crain E, Xin B, et al. Apixaban, an oral, direct and highlyselective factor Xa inhibitor: in vitro, antithrombotic and antihemostaticstudies. J Thromb Haemost 2008; 6:820-829.34. Barrett Y, Wang Z, Frost C, et al. Clinical laboratory measurement ofdirect factor Xa inhibitors: anti-Xa assay is preferable to prothrombintime assay. Thromb Haemost 2010;104:1263-71.35. Asmis L, Alberio L, Angelillo-Scherrer A, et al. Rivaroxaban: quantificationby anti-FXa assay and influence on coagulation tests: a studyin 9 Swiss laboratories. Thromb Res 2012; 129:492-8.36. Aniara. Dabigatran (Pradaxa) Plasma Calibrator 4x3 vials (1 ml).http://www.aniara.com/PROD/A222801.html 2012; Accessed onlineDec. 3, 2012.37. Douxfils J, Mullier F, Robert S, et al. Impact of dabigatran on a largepanel of routine or specific coagulation assays. Laboratory recommendationsfor monitoring of dabigatran etexilate. Thromb Haemost2012;107:985-97.38. Baker W, Phung O. Systematic review and adjusted indirect comparisonmeta-analysis of oral anticoagulants in atrial fibrillation. CircCardiovasc Qual Outcomes 2012; 5:711-719.39. DeLoughery T. Practical aspects of the oral new anticoagulants. Am JHematol 2011; 86:586-590.