12.07.2015 Views

Fiziopatologia sindromului inflamator - OvidiusMD

Fiziopatologia sindromului inflamator - OvidiusMD

Fiziopatologia sindromului inflamator - OvidiusMD

SHOW MORE
SHOW LESS

Create successful ePaper yourself

Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.

CURSUL 11FIZIOPATOLOGIA INFLAMAIEICuprins:1. Definiie2. Etiologie3. Clasificare:3.1. Inflamaia acut: caracteristici, semne clinice, etape3.2. Inflamaia cronic: caracteristici, etiologie, clasificare1. Definiie:- inflamaia reprezint o reacie de aprare nespecific, local a esuturilor vii, vascularizate, laleziunea sau necroza tisular.2. Etiologie:a. Factori nespecifici: fizici (radiatii ionizante, temperaturi extreme, energia electrica, mecanici (incizii, traumatisme) chimici (substane caustice, cristale endogene) biologici (microorganisme patogene: bacterii, virusuri, paraziti)b. Factori specifici (imunologici): reactiile de hipersensibilitate (HS), induc reactia <strong>inflamator</strong>ie prin: degranulare mastocitara (HS de tip I) activarea complementului (HS de tip II si III) eliberarea de limfokine de catre L.T. activate (HS de tip IV) bolile autoimune3. Clasificare:Dupa evolutie deosebim:a) Inflamatie acutab) Inflamatie cronica3.1. INFLAMAIA ACUTCaracteristici: rol: aprarea organismului (eliminarea agentului cauzal i prevenireaextinderii leziunilor la esuturile vecine stoase prin izolarea ariei lezate)realizat prin:- distrugerea microorganismelor patogene i/sau inhibiia multiplicrii lor- neutralizarea i eliminarea substanelor toxice- înlturarea celulelor moarte i a detritusurilor celulare- crearea conditiilor pentru începerea proceselor reparatorii durata = zile (sub 2 saptamani) predomina modificarile vasculare se formeaza un exudat <strong>inflamator</strong> abundent infiltratul celular <strong>inflamator</strong> este bogat in polimorfonucleare neutrofile1


- stocat în granulele mastocitelor i bazofilelor- se elibereaz prin degranularea (autolimitat prin mecanism feedback negativ) indus demecanisme:- specifice imunologice (r. Ag-Ac in HS tip I)- nespecifice (anafilatoxine, citokine, factori fizici)- aciuni (tabelul 1):• vasodilataie• permeabilitii capilare• contracia musculaturii netede broniolare i intestinale- este inactivat rapid de histaminaza eliberat din eozinofile Serotonina- se formeaza prin decarboxilarea 5-hidroxitriptofanului- stocat în granulele dense ale trombocitelor (10%) i celule specifice ale tractului gastrointestinali SNC (90%)- se elibereaz prin degranularea determinat de aderarea trombocitelor la colagenulsubendotelial i agregarea trombocitelor (indus de trombini ADP)- aciuni:• vasoconstricie• permeabilitii capilare• factor algogen• amin pirogen (intervine în patogenia reaciei febrile)2. Enzimele lizozomale- stocate în veziculele lizozomale ale neutrofilelor si macrofagelor- sunt eliberate prin:- labilizarea membranelor lizozomale in cursul activarii fagocitozei- distrucia celulelor fagocitare- actiuni: direct, de degradare a structurilor extracelulare: liza colagenului (colagenaza) liza elastinei (elastaza) liza proteoglicanilor din cartilaje (catepsina D si G) indirect• eliberarea de mediatori ai inflamatiei prin: activarea complementului activarea sistemului chininelor• declanarea fibrinolizei prin transformarea plasminogenului in plasmin- sunt rapid inhibate de antiproteazele lizozomale din ser si lichidul interstitial ( 1 -antitripsina, 2 -macroglobulina)3. Factorii chemotactici pentru neutrofile (NCF) i eozinofile (ECF)- atrag leucocitele în focarul <strong>inflamator</strong>:- neutrofilele reprezint principalele fagocite activate în fazele iniiale ale inflamaiei;- eozinofilele pe lâng rolul de aprare antiparazitar, intervin i în controlul mediatoriloreliberai din mastocite.‣ Mediatori nou-formai (sintetizai de novo sub aciunea factorilor etiologici)1. Derivaii acidului arahidonic (prostaglandine i leucotriene)3


Leziunile tisulare activeaz fosfolipaza A2 care elibereaz acidul arahidonic din fosfolipidelemembranare (figura 1). Acidul arahidonic este precursorul prostaglandinelor, prostaciclinelor,tromboxanilor i leucotrienelor, care rezult prin activarea ciclooxigenazei i lipooxigenazei. Prostaglandinele (PG D 2 , E 2 , F 2 ) produc:• vasodilataie• permeabilitii capilare• contract musculatura neted bronici vascular• factor algogen• efect pirogen (PG E1, E2 = mediatorii centrali ai reaciei febrile)• inhib degranularea mastocitar prin AMPc (autolimitarea r. inflam.) Tromboxanii (TxA 2 ) produc:• vasoconstricie• stimuleaz aderarea i agregarea trombocitar Prostaciclinele (PG I 2 ) produc:• Vasodilataie• inhib aderarea i agregarea trombocitarFosfolipide membranareFosfolipaza A 2ciclooxigenaza ACID ARAHIDONIC lipooxigenazaCicloendoperoxizi(PG G 2 , PG H 2 )AcidhidroxieicosatetraenoicProstaglandin Tromboxan Prostaciclinsinteteza sintetaza sintetazaPROSTAGLANDINE TROMBOXANI PROSTACICLINE LEUCOTRIENE(in granulocite (in trombocite) (in celulele endoteliale) (in granulocite si macrofage)si macrofage)Figura 1. Cascada acidului arahidonic Leucotrienele• efect chemotactic puternic pentru micro- si macrofage (LTB 4 )• contracia musculaturii netede broniolare + permeabilitii vasculare(LC 4 , LD 4 si LE 4 = SRS-A)• sunt inactivate de aril-sulfataza B produs de eozinofile2. Factorul de agregare plachetar (PAF)- sintetizat în cursul reaciei de degranulare mastocitar- aciuni:• efect chemotactic foarte puternic• agregarea trombocitelor• vasoconstricie• contracia musculaturii netede bronice i intestinale• induce sinteza moleculelor de adeziune4


‣ specifici pentru gazd, dar nespecifici pentru virusuri (ex., IFN uman – eficient numai la om,impotriva cvasi- tuturor virusurilor)d) Chemokinele: proteine cu GM mic, care au abilitatea de a induce chemotaxia leucocitelor dinvecintatea lor1. CC chemokine (-chemokine); ex. MCP, Eotaxinele, molecule RANTES2. CXC chemokine (-chemokine); ex. IL-83. C chemokine (-chemokine)4. CX 3 C chemokine (d-chemokine)Tabelul 2. Citokinele i chemokineleCITOKINEIL1, TNF alfaMIF: factorul de inhibiie a migrriimacrofagelorMAF: factorul de activare amacrofagelorlimfotoxineleIFalfa, IFbetaCHEMOKINELEproduse demacrofagele activatelimfocitele Tcelulele gazdei invadat de virusalfa, beta, gama, deltaefecte-sinteza moleculelor de adeziune, NO,PGl- activitii procoagulante-proliferarea fibroblatilor, sintez decolagen-sinteza enzimelor lizozomale-febr, leucocitoz cu neutrofilie,sinteza proteinelor de faz acutoc circulator-inhibiia migrrii macrofagelor dinfocarul <strong>inflamator</strong>-stimuleaz chemotactismul,fagocitoza-efect citotoxic-aprarea antiviral: proteineantivirale, crete exprimarea Atg HLAde clasa I-chemotaxia leucocitelor dinvecinatatea lorII. Mediatori de origine plasmatic1. Sistemul complementului- complex de proteine serice activat pe cale clasic, altern sau calea lectinei- rol în medierea reaciilor <strong>inflamator</strong>ii prin urmtorii produi biologici activi: anafilatoxinele C 3a si C 5a determin:• vasodilataie• permeabilitii capilare• contracia musculaturii netede broniolare i intestinale• degranularea mastocitelor i bazofilelor eliberarea de histamini PAF• labilizarea membranelor lizozomale eliberarea enzimelor lizozomale• efect chemotactic (numai C5a} C 3b produce opsonizarea particulelor de fagocitat C 5,6,7 are efect chemotactic pentru fagocite C 5b-9 (complexul de atac membranar) produce citoliza osmotic a celulelor int2. Sistemul kininelor- cuprinde mai multe kinine (kalidina sau lizil-bradikinina i bradikinina) care se formeaza dintrunprecursor plasmatic inactiv numit kininogen- activarea sistemului kininelor: are loc sub actiunea: kalicreinei, plasminei, C 1- esterazei este strâns corelat cu: coagularea fibrinoliza activarea sistemului complementului6


incepe prin activarea factorului XII Hageman- aciuni:• vasodilataie• permeabilitii capilare• contracia musculaturii netede broniolare i intestinale• factor algogen3. Sistemul coagularii si fibrinolizei (a se vedea curs hemostaza)B. REACTIA VASCULAR (FORMAREA EXUDATULUI INFLAMATOR)Const în:1) Vasodilataie:- este precedat de o scurt faz de vasoconstricie prin mecanism reflex- are loc sub aciunea: histaminei, kininelor, anafilatoxinelor, prostaglandinelor- determin fluxului sanguin local (hiperemie) - roeat local (RUBOR)- temperaturii locale (CALOR)2) Creterea permeabilitii vasculare- este un proces bifazic: faza precoce: - are loc sub aciunea histaminei- poate fi blocat de antihistaminice faza tardiv: - are loc sub aciunea: bradikininei, complementului,prostaglandinelor, citokinelor (IL1, TNF)- const în lrgirea jonciunilor dintre celulele endoteliale datorit contraciei celulelor musculareperiendoteliale trecerea lichidului i proteinelor din lumenul vascular în interstiiu = formareaexudatului <strong>inflamator</strong> (> 3 g/% proteine si D>1015) tumefierea locala (TUMOR)Avantajele formarii exudatului <strong>inflamator</strong>:- extravazarea de lichid dilutia toxinelor si a produilor de catabolism- extravazarea de proteine de tipul Ig (Ac) cu rol de aprare local fibrinogenului cu generarea locala de fibrina care delimiteaz focarul <strong>inflamator</strong>i favorizeaz afrontarea plagii în cicatrizarea primar- creterea drenajului limfatic transferul Ag la nivelul ggl. limfatici (unde intâlnesc un nr.mare de limfocite si macrofage); !!! uneori exist riscul diseminarii la distanta a infectiei3) Modificarile vitezei de circulatie- initial hiperemie- ulterior staz (încetinirea fluxului sanguin) datorit: vasodilataiei vâscozitii sângelui (hemoconcentraia datorit migrrii lichidului plasmatic în interstiiu) edemului local care comprim vasele formrii microtrombilor (prin stimularea aderrii i agregrii trombocitare de ctretromboxani)determin hipoxie celular tulburari metabolice i leziuni endoteliale care contribuie la permeabilitii vasculare7


Modificarile metabolice din focarul <strong>inflamator</strong>- sunt consecine ale stazei vasculare i hipoxiei celulare.- constau în: glicoliza anaerob acumulare local de acid lactic acidoz local energogenezei celulare ATP datorit: randamentului al glicolizei anaerobe leziunilor mitocondriale cu decuplare a fosforilrii oxidative alterarea repartiiei apei i ionilor edem <strong>inflamator</strong> (acumularea apei în interstiiu datorit hiperpermeabilizrii capilare) transmineralizare (iesirea K + si ptrunderea Na + în celule) degradarea i acumularea local a lipidelor membranare eliberarea de acid arahidonic creterea sintezei derivailor si catabolism proteic datorit eliberrii enzimelor lizozomale din fagocite acumularea de factori algogeni (ionii de H + si K + , serotonina, bradikinina siprostaglandine) + edemul care comprima terminatiile nervoase libere durerea(DOLOR)C. REACIA CELULAR (FORMAREA INFILTRATULUI INFLAMATOR CELULAR)Etape:1) diapedeza implic urmatoarele procese: marginaia (pierderea poziiei centrale a leucocitelor în torentul sanguin i dispunerea lor laperiferia vasului) este favorizat de staza sanguin aderarea leucocitelor si rostogolirea lor la suprafata endoteliului vascular- este un proces activ mediat de moleculele de adeziune de 2 tipuri: preformate si nousintetizate,exprimate de:‣ celulele endoteliale• P- selectina (molecul preformata în granulele cel. endoteliale, care estemobilizat la suprafaa celulei sub aciunea histaminei i PAF)• E-selectina, ICAM, VCAM (molecule nou-sintetizate i exprimate de cel.endoteliale sub aciunea IL-1, interferon )‣ leucocite• L-selectina, LFA-1, VLA -4 (molecule exprimate structural de ctre leucocitecare se leag de proteinele exprimate de endoteliu);- selectinele se leaga intre ele, dar nu permit aderarea leucocitelor, ci doar rostogolitrealor. Ligandinele (LFA-1, VLA-4) se leag de moleculele din superfamiliaimunoglobulinelor (ICAM si VCAM) i permit aderarea leucocitelor. Strbaterea peretelui capilar ieirea în interstiiu (în primele 24 ore neutrofilele, iar înurmtoarele 24-48 ore macrofagele)2) chemotaxia = migrarea orientat a leucocitelor spre focarul <strong>inflamator</strong> sub aciunea factorilorchemotactici eliberai în focar:• toxinele bacteriene, ionii de H +• anafilatoxina C 5a , complexul C 5,6,7• Leucotriena B 4• IL-8Raspunsul leucocitelor la chemoatractori este în funcie de concentraia acestora:- concentraiile mici de factori chemotactici determin: polarizarea i migrarea leucocitelor în focarul <strong>inflamator</strong>- concentraiile mari de factori chemotactici determin:8


activarea fagocitozei secreia de enzime lizozomale generarea de radicali superoxid bactericizi asanarea focarului3) fagocitoza implic aderarea de particulele strine (favorizata de opsonizarea lor cu IgG, C 3b ) endocitoza (înglobarea particulei strine) formarea fagozomilor (vezicule de fagocitoza) formarea fagolizozomilor (golirea in veziculele de fagocitoza a coninutului lizozomilor) digestia materialului strin prin 2 mecanisme:- oxigen-dependente (actiune bactericid i citolitic mediat de formarearadicalilor superoxid i a peroxidului de hidrogen)- oxigen-independente (lizozim, hidrolaze acide, proteine cationice, lactoferina, ionide hidrogen)D. PROCESE REPARATORIICuprind:- iniial ASANAREA focarului <strong>inflamator</strong> de ctre fagocitele activate cu:- eliminarea bacteriilor în inflamaiile septice- eliminarea resturilor celulare în inflamaiile aseptice- apoi VINDECAREA f sechele prin regenerarea celulelor (posibil numai în esuturile ale crorcelule prezint capacitate de diviziune) CICATRIZAREA (când a fost lezat stroma conjunctiv)Etape:- formarea exudatului sanguinolent- activarea coagulrii cu formare cheagului de fibrin- colonizarea cheagului cu fibroblastii capilare de neoformatie- formarea esutului de granulatie care substituie progresiv deficitul de substanta de la bazaspre suprafa- proliferarea celulelor epiteliale dinspre marginile plagii peste esutul de granulaie- proliferarea fibroblatilor + sintez de colagen, cu fibroz local.Cicatrizarea poate fi: primar (în leziunile tisulare minime, la care marginile plagii sunt afrontate: ex. inciziichirurgicale) secundara (în leziunile tisulare cu defect mare de substan: ex. ulcer, abces).Etapele cicatrizrii sunt aceleasi, dar cicatrizarea secundar necesit o cantitate mai mare deesut reparator i un timp mai îndelungat.FORMELE INFLAMATIEIÎn funcie de natura exudatului, inflamaiile acute pot fi: Inflamaii seroase- mecanism: hiperpermeabilitate vascular moderat exudat bogat în albumine, cu celularitateredus- cauze: infecii localizate în seroase (pleura, peritoneu, pericard, seroase articulare, meninge), dar iunele infecii pulmonare9


Inflamaii fibrinoase- mecanism: hiperpermeabilitate vascular marcat exudatul conine cantiti mari de albumine +proteine cu GM mare, precum fibrinogenul depozitare local de fibrin (care fie se reasoarbe, fiese organizeaz formând aderene)- cauze: infecia pneumococic (pneumonie lobar), streptococic, pericardita din RAA. Inflamaii hemoragice- mecanism: hiperpermeabilitate vascular foarte marcat dezorganizarea reelei capilare extravazarea în esuturi de hematii + hipoxie cu necroz tisular- cauze: infecii cu Clostridium perfringens, Streptococ ß-hemolitic, septicemia meningococica. Inflamaii purulente- mecanism: exudat bogat în neutrofile cu necroza fagocitelor i transformarea lor în piocite eliberri extracelulare masive de enzime lizozomale necroze celulare i formarea de puroi(conine piocite, detritusuri celulare, colesterol, eritrocite, fibrin)- cauze: infecii bacteriene tisulare (localizate=abcese sau difuze=flegmoane-) sau ale seroaselor(empieme) Inflamaii catarale- mecanism: exudatul se formeaz la nivelul mucoaselor i conine mari cantiti de mucus (prinstimularea secreiei glandelor mucoase)- cauze: infecii ale mucoaselor tractului respirator (rinita alergic) sau digestiv3. 2. INFLAMAIA CRONICCaracteristici: durata: saptmâni - luni predomin proliferarea esutului conjunctiv cu fibroz local întins modificarile vasculare sunt reduse sau absente infiltratul celular <strong>inflamator</strong> este bogat în mononucleare (limfo-plasmocite + macrofage)Etiologie: inflamaii cronice secundare inflamaiilor acute, când agentul etiologic nu este distrus întotalitate de reacia <strong>inflamator</strong>ie inflamaii primar cronice, în caz de: virulen redus a agentului patogen; persistena agentului lezional (la nivelul cailor biliare/renale = prezena calculilor) boli autoimuneClasificare:a) Inflamaie cronic nespecific (ex., glomerulonefrita cronica)b) Inflamaie cronic granulomatoas, ce apare ca rspuns la persistena Ag(ex. TBC, lepra, sifilis, sarcoidoza)- caracteristic granulomul <strong>inflamator</strong>, alctuit din:• miez format din:- celule epiteloide (macrofage tranformate sub aciuneacitokinelor)- celule gigante multinucleate (formate prin fuzionarea celulelorepiteloide)• coroan de limfo-plasmocite• capsul de fibroblati i esut fibros10

Hooray! Your file is uploaded and ready to be published.

Saved successfully!

Ooh no, something went wrong!