INFECæII LA PRIMITORII DE TRANSPLANT ... - Cursuri Medicina

episod de rejecÆie. Semnele pulmonare sunt nespecifice: boalalocalizatå, cu sau fårå cavitåÆi, este cea mai frecventå, darboala poate så disemineze. Diagnosticul este stabilit princultivarea microorganismului din sputå sau dintr-un ganglionafectat. În prezent, majoritatea acestor infecÆii sunt vindecateprin terapia prelungitå cu sulfonamide. Profilaxia cu trimetoprim-sulfametoxazolpare så fie eficientå, de asemenea, înprevenirea bolii. ApariÆia infecÆiilor date de Nocardia dupå2 ani de la transplantare sugereazå cå un regim profilacticpe termen lung este justificat.Toxoplasmoza se dezvoltå la pacienÆii seropozitivi, de obicei,în primele câteva luni dupå transplantul de rinichi. În zoneleendemice, histoplasmoza, coccidioidomicoza çi blastomicozapot produce infiltrate pulmonare sau boalå diseminatå.InfecÆiile tardive InfecÆiile tardive (dupå 6 luni de latransplantare) includ retinita produså de CMV çi o varietatede complicaÆii ale SNC. PacienÆii (în special cei al cåror gradde imunosupresie a fost crescut) prezintå risc pentru meningitasubacutå cu Cryptococcus. Boala criptococicå se poate prezentaîntr-o manierå insidioaså (uneori ca o infecÆie cutanatå, înainteaapariÆiei unor semne clare ale afectårii SNC). Meningita cuListeria poate avea o prezentare acutå çi necesitå o terapiepromptå, pentru a evita un final fatal.PacienÆii care continuå så primeascå glucocorticoizi suntpredispuçi la infecÆie. „Cotul de transplant“ este o infecÆiebacterianå recurentå la nivelul çi în jurul cotului, care sepresupune cå rezultå dintr-o combinaÆie între capacitatea scåzutåde extensibilitate a pielii pacienÆilor trataÆi cu steroizi çi miopatiaproximalå induså de tratamentul steroidian, care solicitå pacienÆiiså se împingå în sus ei înçiçi, cu propriile coate, pentru a seridica de pe scaun. Episoadele de celulitå (produse, de obicei,de Staphylococcus aureus) se repetå, pânå în momentul cândpacienÆiilor li se asigurå o protecÆie a coatelor.Primitorii de transplant renal sunt susceptibili la alte infecÆiifungice – cu Aspergillus çi Rhizopus – care se pot prezentaca leziuni superficiale, înaintea diseminårii. InfecÆia mycobacterianå(în special cea cu Mycobacterium marinum) poate fidiagnosticatå prin examinarea pielii. InfecÆia cu Protothecawickerhamii (o algå aclorofilicå) a fost diagnosticatå prinbiopsie cutanatå. Verucile produse de papilomavirusurile umanesunt o consecinÆå tardivå a imunosupresiei prelungite; terapialocalå este, de obicei, satisfåcåtoare.TRANSPLANTUL DE CORD InfecÆiile precoce Mediastinitaeste o complicaÆie precoce a transplantului de cord.O evoluÆie nedureroaså este frecventå, cu febrå sau cu unnumår moderat crescut al leucocitelor sanguine care precedapariÆia sensibilitåÆii locale sau a drenajului. Suspiciunea clinicå,bazatå pe semnele de instabilitate sternalå çi pe eçecul vindecårii,poate duce la diagnostic. Deçi adesea sunt implicaÆi rezidenÆiiobiçnuiÆi de pe piele cum sunt S. aureus çi Staphylococcusepidermidis, mediastinita la aceçti pacienÆi poate fi produså,de asemenea, de Mycoplasma hominis (capitolul 180). DeoareceCAPITOLUL 136InfecÆii la primitorii de transplant929acest microrganism necesitå un mediu anaerob pentru creçtereçi poate fi dificil de observat pe mediile convenÆionale,laboratorul trebuie alertat asupra faptului cå este suspectatåinfecÆia cu M. hominis. Mediastinita cu M. hominis a fostvindecatå prin combinarea debridårii chirurgicale (uneorinecesitând plasarea unei fâçii musculare) plus clindamicinåçi tetraciclinå. Alte microorganisme, incluzând Pseudomonasaeruginosa çi Candida, pot produce mediastinitå. Microorganismelepot fi cultivate din lichidul pericardic de însoÆire.InfecÆiile din perioada de mijloc T. gondii (capitolul219) poate fi transmiså unui primitor seronegativ de la inimaunui donor seropozitiv. Astfel, screeningul serologic pentruinfecÆia cu T. gondii este important în lunile care urmeazåtransplantului. IncidenÆa bolii este atât de mare în aceste situaÆiiîncât unele centre au impus profilaxia cu pirimetaminå. Deasemenea, CMV çi HIV au fost transmise prin transplantulde cord. InfecÆiile SNC pot fi produse de Toxoplasma, Nocardiaçi Aspergillus. Meninigita cu L. monocytogenes trebuie avutåîn vedere la primitorii de transplant de cord cu febrå çi cefalee.InfecÆia cu CMV este asociatå cu rezultate precare dupåtransplantarea cordului. Virusul este cultivabil, de obicei, la1-2 luni dupå realizarea transplantului, produce manifestårila 2-3 luni (de obicei febrå çi limfocitozå atipicå, adeseaasociate cu leucopenie çi trombocitopenie) çi produce bolisevere (de ex. pneumonie) la 3-4 luni. Primitorii seropozitiviprezintå virusul cultivabil, mai rapid decât pacienÆii a cårorinfecÆie primarå cu CMV este o consecinÆå a transplantårii.Între 40-70% dintre pacienÆi dezvoltå boala cu CMV simptomaticå:(1) pneumonia cu CMV, cea mai probabilå formå deboalå cu CMV ce poate fi fatalå, (2) esofagita çi gastrita cuCMV, uneori însoÆite de dureri abdominale, cu sau fårå ulceraÆiiçi sângeråri çi (3) sindromul CMV, constând în prezenÆa CMVîn sânge, febrå, leucopenie, trombocitopenie çi anomaliienzimatice hepatice. Ganciclovirul este eficient în tratamentulinfecÆiei cu CMV; profilaxia cu ganciclovir poate reduce incidenÆabolii legate de CMV.InfecÆiile tardive InfecÆia cu VEB se prezintå de obiceica o proliferare limfom-like a celulelor B, târziu dupå transplantareacordului, în special legatå de imunosupresia crescutå.Un subgrup dintre primitorii de transplant de cord pot sådezvolte precoce (în decursul a 2 luni) boala limfoproliferativåfulminantå cu VEB, adesea în plåmânul transplantat. Profilaxiapentru infecÆia cu P. carinii este necesarå pentru aceçti pacienÆi(vezi mai jos).TRANSPLANTUL PULMONAR InfecÆiile precoce Nueste surprinzåtor faptul cå transplanturile pulmonare suntpredispuse la dezvoltarea pneumoniei. Combinarea ischemieiçi a alterårii mucoase rezultante, împreunå cu denervarea çiabsenÆa drenajului limfatic asociate contribuie, probabil, laTabelul 136-4Profilaxia infecÆiilor la primitorii de transplantFactorul de risc InfecÆia sau microorganismul Antibiotice profilactice ExaminåriCålåtoria sau rezidenÆa în zonacu risc cunoscut pentru infecÆiafungicåCoccidioidomicoza,histoplasmoza, blastomicozaImidazoli sau amfotericina BVirusuri latente VHS, VVZ, VEB, CMV Acyclovir dupå TMO, pentruVHS çi VVZ; gancilovir înunele situaÆiiFungi/paraziÆi latenÆiIstoric de expunere latuberculozåPneumocystis carinii,Toxoplasma gondiiMycobacterium tuberculosisTrimetoprim-sulfametoxazol,sau dapson plus pirimetaminåIzoniazida, în cazurile deconversie recentå pozitivå peradiografia toracicå çi fårå niciun tratament anteriorRadiografie toracicåTeståri serologice pentru VHS,VVZ, CMV, VEBTestare serologicå pentruToxoplasmaTestare PPD cutanatå çiradiografie toracicåNOTÅ: VHS, virusul herpes simplex; VVZ, virusul varicelo-zosterian; VEB, virusul Epstein-Barr; CMV, citomegalovirusul; TMO, transplantulde måduvå osoaså; PPD, derivat proteic purificat.

930PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioaserata crescutå a pneumoniei (în unele serii 66%). Utilizareaprofilacticå a unor doze mari de antibiotice cu spectru larg,în primele 3-4 zile dupå intervenÆia chirurgicalå, scade incidenÆapneumoniei. Patogenii gram-negativi (Enterobacteriaceae çispecii de Pseudomonas) sunt îngrijoråtori în primele 2 såptåmânidupå intervenÆie (perioada de maximå vulnerabilitate). Deasemenea, pneumonia poate fi produså de Candida (posibilca rezultat al colonizårii plåmânului donorului), Aspergillusçi Cryptococcus.Mediastinita poate så aparå cu o ratå chiar mai mare laprimitorii de transplant pulmonar, faÆå de primitorii de transplantde cord. Cauzele frecvente de mediastinitå, care se dezvoltåîn decursul a 2 såptåmâni de la intervenÆia chirurgicalå, suntreprezentate de Staphylococcus, M. hominis çi Candida albicans.Mediastinita datå de CMV (care poate fi transmiså ca oconsecinÆå a transplantårii) apare, de obicei, între 2 såptåmâniçi 3 luni dupå intervenÆie, boala primarå producându-se maitârziu decât reactivarea bolii. IncidenÆa infecÆiei cu CMV,fie reactivatå, fie primarå, este între 75-100% dacå donorulsau primitorul sunt seropozitivi pentru CMV. Boala indusåde CMV pare så fie cea mai severå la primitorii de transplantpulmonar çi la cei cu transplant de cord-plåmân. Nu se çtiedacå aceastå severitate se leagå de nepotrivirea între plåmânulprezentator de antigene çi celulele imune ale gazdei sau esteatribuitå altor factori (nonimuni). Mai mult de jumåtate dintreprimitorii de transplant pulmonar cu boalå simptomaticå cuCMV au pneumonie, iar dificultatea diferenÆierii între imaginearadiologicå a infecÆiei date de CMV çi rejetul organului complicåîn plus tratamentul. De asemenea, CMV poate produce bronçiolitåobliterantå în transplanturile pulmonare. Dezvoltareapneumonitei legate de VHS a condus la utilizarea profilacticåa acyclovirului. De asemenea, o astfel de profilaxie scaderatele bolii çi izolårii CMV. Ganciclovirul este utilizat derutinå în tratamentul bolii cu CMV la primitorii de transplantpulmonar.InfecÆiile tardive IncidenÆa infecÆiei cu P. carinii (carese poate prezenta cu semne sårace) este crescutå printre primitoriide transplant pulmonar çi de transplant de cord-plåmân. Oanumitå formå de profilaxie a pneumoniei cu P. carinii esteindicatå în toate situaÆiile de transplant de organ (tabelul 136-4).Profilaxia cu trimetoprim-sulfametoxazol timp de 12 lunidupå transplantare poate fi suficientå pentru prevenirea boliicu P. carinii la pacienÆii la care gradul de imunosupresie nueste crescut.Ca çi la alÆi primitori de transplant, infecÆia cu VEB poateproduce la primitorii de transplant pulmonar fie sindromulmononucleozå-like, fie boala limfoproliferativå. TendinÆacelulelor B blastice de a apårea în plåmân pare så fie maimare dupå transplantul de plåmân decât dupå transplatul dealte organe. Boala allogrefå poate avea originea la donor.Reducerea dozajului de ciclosporinå produce remisiunea înunele cazuri, dar compresiunea ganglionilor limfatici poatefi fatalå. Utilizarea profilacticå de acyclovir sau ganciclovirpoate preveni råspândirea VEB la primitorii neimunizaÆi çipoate scådea rata de apariÆie a mononucleozei fugace, ca çia altor manifeståri ale bolii limfoproliferative.TRANSPLANTUL DE FICAT InfecÆii precoce Caçi pentru alte tipuri de transplant, infecÆiile bacteriene precocesunt o problemå majorå dupå realizarea transplantului deficat. Multe centre administreazå antibiotice cu spectru largpe cale sistemicå în timpul primelor 5 zile dupå intervenÆiachirurgicalå, chiar în absenÆa unei infecÆii demonstrate. Totuçi,în ciuda profilaxiei, complicaÆiile infecÆioase sunt frecventeçi se coreleazå cu durata procedurii chirurgicale çi cu tipulde drenaj biliar. O intervenÆie care dureazå mai mult de 12ore este asociatå cu o probabilitate crescutå de infecÆie. PacienÆiicare prezintå coledocojejunostomie cu drenaj al ductului biliarîntr-o anså jejunalå Roux-în-Y au mai multe infecÆii fungicedecât cei a cåror bilå este drenatå prin coledococoledocostomie(cu anastomoza ductului biliar principal al donorului cu ductulbiliar principal al primitorului).Peritonita çi abcesele intraabdominale sunt complicaÆiifrecvente ale transplantului de ficat. Peritonita bacterianåpoate rezulta în urma scurgerilor biliare çi a infecÆiei primaresau secundare dupå eliminarea bilei. Peritonita la primitoriide transplant de ficat este adesea polimicrobianå, implicândadesea enterococi, bacterii aerobe gram-negative, stafilococi,anaerobi sau Candida. Numai o treime dintre pacienÆii cuabcese intraabdominale au bacteriemie. Abcesele în decursulprimei luni dupå intervenÆie pot så aparå nu numai pe suprafaÆaficatului, dar çi în splinå, în aria pericolicå çi în pelvis.Tratamentul include administrarea de antibiotice çi, dacå estenecesar, drenajul.Ca çi alÆi primitori de transplant, pacienÆii cu transplantde ficat au o incidenÆå crescutå a infecÆiilor fungice, iar apariÆiaacestui tip de infecÆie (adesea candidioza) se coreleazå cuutilizarea preoperatorie a glucocorticoizilor, cu o duratå lungåa tratamentului cu agenÆi antibacterieni çi cu utilizarea post-transplantarede agenÆi imunosupresori.InfecÆiile din perioada de mijloc Dezvoltarea stricturiibiliare postchirurgicale predispune pacienÆii la colangitå. AceçtipacienÆi pot så nu aibå semnele çi simptomele caracteristicecolangitei: febrå, durere abdominalå çi icter. Alternativ, acestemanifeståri pot fi prezente, dar pot så sugereze rejetul grefei.Diagnosticul de colangitå la primitorii de transplant de ficatnecesitå, deci, identificarea bacteriemiei sau demonstrareaprezenÆei de neutrofile agregate în probele de biopsie a tractuluibiliar. Din nefericire, studiile invazive ale tractului biliar (fiecolangiografia cu tub în T, fie colangiopancreatografia endoscopicåretrogradå) pot så ducå la apariÆia colangitei. Dinacest motiv, mulÆi clinicieni recomandå profilaxia cu antibioticecare acoperå microorganismele gram-negative çi anaerobii,atunci când se efectueazå aceste proceduri la primitorii detransplant de ficat.InfecÆiile virale Hepatita viralå este o complicaÆie frecventåa transplantului de ficat (capitolul 295). Ca çi în alte situaÆiide transplantare, reactivarea bolii cu virusuri din grupul herpeseste frecventå (tabelul 136-2). VHS, herpes-virusul uman 6çi CMV pot fi transmise de la organul donator. Deçi hepatitacu CMV apare la aproximativ 4% dintre primitorii de transplantde ficat, de obicei ea nu este atât de severå încât så necesiteretransplantare. Boala cu CMV se produce la majoritateaprimitorilor de organe seronegativi, de la donori seropozitivipentru CMV, dar ratele de fatalitate sunt mai mici la primitoriide transplant de ficat decât la cei care primesc transplant deplåmân sau de cord-plåmân. Boala datå de CMV este asociatåcu sindromul de dispariÆie a ductului biliar dupå transplantareaficatului. PacienÆii råspund la tratamentul cu ganciclovir;profilaxia cu Ig-CMV çi acyclovir poate så modifice boala.Boala limfoproliferativå dupå transplantul de ficat evidenÆiazåo predispoziÆie pentru implicarea ficatului, iar o astfel deboalå poate avea originea la donator.TRANSPLANTUL DE PANCREAS Transplantareapancreasului este complicatå de infecÆii abdominale precoceîn aproximativ 20% din cazuri. Pentru a preveni contaminareaallogrefei cu bacterii enterice sau ciuperci, unii chirurgi înlocul drenårii pancreasului prin intestin, dreneazå secreÆiileîn tractul urinar sau în vezica urinarå. O mançetå a duodenuluieste adesea utilizatå în anastomoza realizatå între grefa pancreaticåçi vezica urinarå. În afara pierderii de bicarbonaÆi, aceaståtehnicå duce la o ratå crescutå a infecÆiilor tractului urinar(30-40%) care poate fi legatå de retenÆia duodenului. O metodåalternativå – transplantarea numai de celule insulare – poateelimina problemele ridicate de sepsisul plågii çi al tractuluiurinar la primitorii de transplant pancreatic.Problemele legate de dezvoltarea infecÆiei cu CMV, deboala limfoproliferativå produså de VEB çi de infecÆia cu

agenÆi patogeni oportuniçti la pacienÆii care primesc un pancreas,sunt similare celor discutate la primitorii de alte transplanturide organe parenchimatoase.VACCINAREA PRIMITORILOR DETRANSPLANTÎn afara administrårii profilaxiei antibiotice, primitorii detransplant trebuie så fie vaccinaÆi împotriva patogenilor probabili(tabelul 136-5). În cazul primitorilor de TMO, råspunsurileoptime nu pot fi obÆinute înainte de reconstituire; în ciudaimunizårii anterioare, atât a donorului cât çi a acceptorului,primitorii de TMO allogenå trebuie så fie reimunizaÆi pentrua fi protejaÆi contra patogenilor. SituaÆia este complexå încazul transplantului autolog. Celulele T çi B din sângele perifericpot så reconstituie råspunsul, dacå sunt trasferate într-un numåradecvat. Totuçi, pacienÆii cu cancer (în special cei cu boalåHodgkin, la care vaccinarea a fost studiatå extensiv) careurmeazå o chimioterapie nu råspund normal la imunizare,iar titrurile de anticorpi faÆå de agenÆii infecÆioçi scad mairapid decât la indivizii sånåtoçi. De aceea, chiar pacienÆiiimunosupresaÆi care nu au suportat transplanturi de måduvåpot avea nevoie de vaccinuri injectabile de susÆinere. Dacåcelulele cu memorie sunt în mod specific eliminate, ca partea procedurii de „curåÆare“ a måduvei, va fi necesarå reimunizareaprimitorului cu o serie nouå primarå. Intervalele optime derealizare a imunizårilor pentru populaÆiile cu diferite transplanturisunt în curs de evaluare.În absenÆa unor date convingåtoare asupra intervalelor detimp optime, este rezonabil så se administreze vaccinuriconjugate conÆinând pneumococul çi H. influenzae, atât primitorilorde TMO autologe cât çi celor cu TMO allogenice, la12 luni dupå transplantare çi, din nou, 12 luni mai târziu(deoarece råspunsul la doza iniÆialå de vaccin este slab înperioada precoce posttransplantare). Aceste douå vaccinurisunt importante mai ales pentru pacienÆii care au suportat osplenectomie. În plus, vaccinul polizaharidic anti-Neisseriameningitidis, vaccinul anti-difterie, cel anti-tetanos çi vaccinulinactivat anti-polio pot fi administrate, toate, la aceleaçi intervalede timp (la 12 çi 24 luni dupå transplantare). Unele autoritåÆirecomandå vaccinul anti-tetanos-difterie çi vaccinul inactivatanti-polio în locul unei noi serii primare (vaccinare la 12,14 çi 16 luni dupå transplantare). Datoritå riscului de råspândire,contacÆii de acaså ai primitorilor de TMO (sau ai pacienÆilorimunosupresaÆi ca urmare a chimioterapiei) trebuie så primeascåde asemenea vaccinul inactivat anti-polio. Vaccinul cu virusurilevii anti-rujeolå/oreion/ rubeolå (ROR) poate fi administratprimitorilor autologi de TMO, la 24 luni dupå transplantareçi majoritåÆii primitorilor allogenici de TMO, în acelaçi moment,CAPITOLUL 136InfecÆii la primitorii de transplant931dacå li s-a administrat terapia continuå cu medicamenteimunosupresoare çi dacå nu au în evoluÆie BGCG. Risculråspândirii de la contacÆii de acaså este mai scåzut pentruvaccinul ROR decât pentru vaccinul anti-polio. La pacienÆiicare au BGCG activå çi/sau primesc doze continue de glucocorticoizipoate fi prudentå evitarea vaccinårii cu virusuri vii.În cazul primitorilor de transplant de organ parenchimatos,administrarea vaccinurilor uzuale çi a dozelor indicate desusÆinere trebuie så fie terminatå înaintea imunosupresiei,dacå este posibil, pentru a maximaliza råspunsurile. PentrupacienÆii care utilizeazå agenÆi imunosupresori, administrareavaccinului anti-pneumococic trebuie så fie repetatå la fiecare6 ani. Nu existå date disponibile pentru vaccinul polizaharidicanti-meningococic, dar probabil este rezonabil så se administrezeo datå cu vaccinul anti-pneumococic. Vaccinul conjugat contraH. influenza este lipsit de riscuri çi ar trebui så fie eficient laaceastå populaÆie; de aceea, administrarea sa este recomandatåînaintea transplantårii. Doze de susÆinere cu acest vaccin nusunt recomandate pentru adulÆi. Primitorii de transplant deorgan parenchimatos care continuå så foloseascå medicamenteimunosupresoare (glucocorticoizi, ciclosporinå) nu trebuieså primeascå vaccinuri cu virusuri vii. Astfel, o persoanådin acest grup, expuså la rujeolå, trebuie så primeascå imunoglobuline.În mod similar, un pacient imunocompromis careeste seronegativ pentru varicelå çi care vine în contact cu opersoanå care are erupÆia specificå trebuie så primeascåimunoglobuline contra varicelå-zoster cât mai curând posibil(în mod cert în decursul a 96 ore). PacienÆii imunocompromiçicare cålåtoresc beneficiazå de unele, dar nu de toate, vaccinurile.În general, ei trebuie så primeascå orice preparat vaccinalcu microorganism omorât sau inactivat adecvat zonei pe careo viziteazå; aceste recomandåri includ vaccinurile pentruencefalita japonezå, hepatita A çi B, poliomielitå, infecÆiameningococicå çi febra tifoidå. Vaccinurile anti-tifoidice viinu sunt recomandate pentru utilizare la majoritatea pacienÆilorimunocompromiçi, dar vaccinul anti-tifoidic inactivat saucu polizaharidul purificat poate fi utilizat. Vaccinul viu contrafebrei galbene nu trebuie administrat. Vaccinul inactivat cufenol, anti-holerå, are probabil o utilizare scåzutå în acestezone. Pe de altå parte, imunizarea cu vaccinul anti-hepatitåB cu proteinå purificatå este acceptabilå, dacå pacienÆii auprobabilitatea de a fi expuçi. Vaccinul inactivat anti-hepatitåA trebuie så fie utilizat în situaÆii adecvate (capitolul 122).Dacå nu este administrat vaccinul anti-hepatitå A, cålåtoriitrebuie så aibå în vedere så primeascå o protecÆie pasivå cuimunoglobuline (doza depinzând de durata cålåtoriei în zonacu risc crescut). PacienÆii care vor råmâne pentru mai multTabelul 136-5Vaccinarea primitorilor de transplant de måduvå osoaså sau de organ parenchimatosUtilizarea pentru tipul indicat de transplantUtilizarea vaccinårii Måduvå osoaså Organ parenchimatosInfecÆii cu Streptococcus pneumoniae,Haemophilus influenzae, NeisseriameningitidisImunizare dupå transplantare (nu s-au stabilit exactintervalele de timp); preimunizare*Imunizare înainte de transplantare çi lafiecare 6 ani cu Pneumovax (altele nu s-austabilit)Gripå sezonierå Vaccinare în scådere Vaccinare înaintea transplantårii, dacå esteposibilPoliomielitå Administrare de vaccin inactivat Administrare de vaccin inactivat; vaccinulviu poate fi administrat înainteaimunosupresieiRujeolå/oreion/rubeolåImunizare la 24 luni dupå transplantare, dacå nu Imunizare înaintea transplantåriiapare boala gazdå-contra-grefåTetanos, difterie Reimunizare dupå transplantare Imunizare înaintea transplantårii; seadministreazå doze de susÆinere dupå 10 anisau la nevoie; nu este necesarå o nouå serieprimarå* Studiile indicå faptul cå este posibilå „imunizarea grefei“ înaintea transplantårii.

932PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioasede 6 luni în zonele unde hepatita B este frecventå (Africa,Asia de Sud-Est, Orientul Mijlociu, Europa de Est, pårÆi dinAmerica de Sud çi din Caraibe) trebuie så primeascå vaccinulanti-hepatitå B.BIBLIOGRAFIEBRAYMAN KL: Analysis of infectious complications occurring aftersolid-organ transplantation. Arch Surg 127:38, 1992FOX BC et al: A prospective, randomized, double-blind study oftrimethoprim-sulfamethoxazole for prophylaxis of infection inrenal transplantation: Clinical efficacy, absorption of trimethoprimsulfamethoxazole,effects on the microflora, and the cost-benefitof prophylaxis. Am J Med 89:255, 1990GOTTESDIENER KM: Transplanted infections: Donor-to-host transmissionwith the allograft. Ann Intern Med 110:1001, 1989HOYLE C et al: Life-threatening infections occurring more than 3months after BMT. Bone Marrow Transplant 14:247, 1994KEATING MR et al: Strategies for prevention of infection after cardiactransplantation. May Clin Proc 67:676, 1992LJUNGMAN P et al: Immunisations after bone marrow transplantation:Results of a European survey and recommendations from theInfectious Diseases Working Party of the European Group forBlood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant15:455, 1995MARTINEZ-MARCOS F et al: Prospective study of renal transplantinfections in 50 consecutive patients. Eur J Clin Microbiol InfectDis 13:1023, 1994MOLRINE DC et al: Donor immunization with Haemophilus influenzaetype b (HIB) conjugate vaccine in allogeneic bone marrowtransplantation. Blood 87:3012, 1996ROONEY CM et al: Use of gene-modified virus-specific T lymphocytesto control Epstein-Barr virus-related lymphoproliferation. Lancet345:9, 1995WEBB IJ et al: Sources and sequelae of bacterial contamination ofhematopoietic stem cell products: Implications for safety andhematotherapy and graft engineering. Transfusion 36:782, 1996137 Dori F. ZaleznikINFECæIILE NOSOCOMIALE ÇICELE LEGATE DE DISPOZITIVELEINTRAVASCULAREInfecÆiile nosocomiale sunt definite ca infecÆii dobânditeîn timpul sau ca rezultat al spitalizårii. În general, în cazulunui pacient care a fost spitalizat pentru mai puÆin de 48de ore çi dezvoltå o infecÆie, se considerå cå incubaÆia infecÆieia avut loc înainte de spitalizare. Majoritatea infecÆiilor apårutedupå 48 de ore se considerå a fi nosocomiale. Un pacientpoate dezvolta o infecÆie nosocomialå dupå externarea dinspital dacå microorganismul, aparent, a fost dobândit înspital. InfecÆia plågilor chirurgicale dezvoltatå în såptåmânilede dupå externarea din spital este un exemplu de astfel infecÆiinosocomiale.INCIDENæÅ ÇI COSTURI InfecÆiile nosocomiale contribuieîn mod semnificativ la morbiditate çi chiar la mortalitate,ca çi la creçterea costurilor pentru pacienÆii spitalizaÆi. Seestimeazå cå 5% din pacienÆii internaÆi într-un spital din S.U.A.dobândesc o nouå infecÆie, ceea ce duce la aproximativ 2milioane de infecÆii nosocomiale pe an çi la o creçtere anualåa costurilor cu peste 2 miliarde de dolari. Unele autoritåÆiestimeazå cå riscul decesului se dubleazå la pacienÆii caredezvoltå o infecÆie nosocomialå, deçi în mod cert, factori caboala subiacentå çi severitatea ei joacå de asemenea un rolimportant.Deçi gazdele imunodeprimate sunt vulnerabile în mod specialla infecÆii dobândite în spital, infecÆiile nosocomiale aparfrecvent chiar çi la gazdele imunocompetente. Registrul NaÆionalde Supraveghere a InfecÆiilor Nosocomiale (The NationalNosocomial Infections Surveillance Registry – NNIS) a monitorizatfrecvenÆa infecÆiilor intraspitaliceçti începând din anul1970. Cele mai noi rapoarte ale acesteia acoperå perioadaianuarie 1993 – aprilie 1995 çi includ atât spitalele universitarecât çi non universitare çi atât spitalele mici cât çi pe celemari. În timp ce infecÆiile nosocomiale cele mai frecventeau råmas aceleaçi, distribuÆia frecvenÆei lor s-a modificat înultimii ani. InfecÆia tractului urinar a råmas tipul cel maifrecvent, dar acum reprezintå numai 28% din infecÆiile dobânditeîn spital (în contrast cu 40% în trecut). InfecÆia plågilorchirurgicale çi pneumonia – cu 19% respectiv 17% – sunturmåtoarele infecÆii nosocomiale, în ordinea frecvenÆei. FrecvenÆainfecÆiei primitive a sângelui, adesea asociatå cu dispozitiveleintravasculare, a crescut de la 7 la 16%.Impactul potenÆial al infecÆiilor nosocomiale este considerabildacå este evaluat în termenii incidenÆei, morbiditåÆii, mortalitåÆiiçi a creçterii costurilor. Analiza acestor factori examineazåinfecÆiile nosocomiale ca probleme medicale çi economice.Problema clinicå cu care se confruntå medicul este constatareaunei febre nou apårute la un pacient din spital. În evaluareaunui astfel de pacient informaÆiile despre cele mai frecventetipuri de infecÆii pot så nu fie suficiente. Clinicianul, pentrua diagnostica o infecÆie nosocomialå, trebuie så foloseascåmai degrabå indiciile clinice de la internarea pacientului çidin timpul spitalizårii.Evaluarea unui pacient spitalizat cu o febrå nou apårutåar trebui så includå o anamnezå atentå. O atenÆie deosebitåar trebui acordatå simptomelor de cefalee, tuse, durere abdominalå,diaree, dureri în flanc, disurie, micÆiuni frecvente çidurere la nivelul membrelor inferioare. Alte manifeståri legatede spitalizarea pacientului sunt de asemenea importante, cumar fi prezenÆa çi tipul dispozitivelor intravenoase, folosireacurentå sau în antecedente a unui cateter urinar, desfåçurareaunor intervenÆii chirurgicale (dacå s-au practicat), noua medicaÆieadministratå inclusiv cea pentru profilaxie chirurgicalå. Examenulfizic trebuie direcÆionat cåtre posibilele surse ale infecÆieiçi ar trebui acordatå o atenÆie deosebitå tegumentelor (pentruidentificarea unui rash sau a leziunilor embolice), plåmânilor,abdomenului (în special cadranului drept superior), unghiurilorcosto-vertebrale, plågilor chirurgicale, gambelor çi zoneloruzuale de puncÆii intravenoase, actuale sau mai vechi (pentrusemne de flebitå). Evaluarea de laborator a tuturor pacienÆilorspitalizaÆi cu febrå nou apårutå ar trebui så includå o analizåcompletå çi diferenÆiatå a sângelui, o radiografie toracicå çiculturi din sânge çi urinå. Alte teste diagnostice de luat înconsiderare includ teste funcÆionale hepatice, radiografie simplåsau alte metode de studiu a abdomenului, culturi aerobe derutinå din sputå, fecale sau alte fluide corporale relevante çi(în cazurile de diaree) testarea scaunului pentru toxina deClostridium difficile.CATEGORII DE INFECæII Pneumonia Un clinicianvizat va chestiona cu certitudine în mod detaliat pacientul çiva face un examen fizic rapid çi complet. O metodå de abordarea dezvoltårii febrei la un pacient spitalizat este de a lua înconsiderare posibilele infecÆii ce pot ameninÆa viaÆa, cum arfi pneumonia. PacienÆii cu cel mai mare risc de a dezvoltapneumonie nosocomialå sunt cei ce se aflå în unitåÆi de terapieintensivå (UTI), în special cei care sunt intubaÆi; pacienÆiicu tulburåri de conçtienÆå, în special cei cu sonde nazogastrice;pacienÆii vârstnici; pacienÆii cu boli pulmonare cronice; pacienÆiiîn perioada postoperatorie çi oricare din pacienÆii de mai suscare iau blocante H 2sau antiacide. Pneumonia nosocomialå,potrivit datelor din Registrul NNIS, este diagnosticatå în 4-7cazuri din 1000 de spitalizåri. La pacienÆii cu respiraÆie asistatåfrecvenÆa pneumoniei este estimatå la 15 cazuri per 1000zile ventilate în unitåÆile de terapie intensivå (UTI) medicaleçi chirurgicale. Cifrele mortalitåÆii pentru pneumonia nosocomialåpot ajunge la 50%.

CAPITOLUL 137InfecÆiile nosocomiale çi cele legate de dispozitiveleintravasculare933Colonizarea orofaringianå çi gastricå joacå un rol esenÆialîn patogeneza pneumoniei la pacienÆii spitalizaÆi. În urmåtoarele48 de ore de la internarea pacientului, orofaringele poate ficolonizat de multe specii de microorganisme gram-negativeaerobe; aspiraÆia apare de obicei în timpul somnului çi estefavorizatå de factori ca sonda nazogastricå, conçtienÆå alteratå,diminuarea reflexului de deglutiÆie sau întârzierea goliriistomacului. În privinÆa colonizårii gastrice, numårul de bacteriidin stomac creçte în prezenÆa medicaÆiei ce måreçte pH-ulgastric cum ar fi blocanÆii H 2çi antiacidele, ca çi în malnutriÆie,aclorhidrie çi la unii pacienÆi vârstnici. PrevalenÆa pneumonieila pacienÆii intubaÆi ce primesc blocante H 2sau antiacidepentru profilaxia ulcerului de stres, este de 2-3 ori mai maredecât la cei ce primesc sucralfat, o medicaÆie care vindecåulcerul fårå a altera pH-ul gastric. Se presupune cå, colonizareagastricå influenÆeazå dezvoltarea pneumoniei prin colonizareretrogradå a orofaringelui. PacienÆii ventilaÆi sunt de asemeneasupuçi riscului de a dezvolta o pneumonie prin expunerea labacteriile aflate în jurul balonului sondei endotraheale saula bacteriile din nebulizatoare, condensatele din circuitul ventilatoruluisau în umidificatoare.La pacienÆii din afara secÆiei de terapie intensivå, pneumoniatrebuie suspectatå când pacientul dezvoltå o tuse nou apårutå,febrå, leucocitozå, eliminare de sputå çi un infiltrat recentpe radiografiile toracice. Diagnosticul poate fi complicat lapacienÆii cu insuficienÆå cardiacå congestivå la care concomitentsunt prezente anomalii ale radiografiilor toracice sau la pacienÆiicu producÆie cronicå de sputå. Unele microorganisme, cumar fi subspeciile de Legionella, pot så nu fie asociate culeucocitozå perifericå.La pacienÆii din terapie intensivå, în special la cei ce suntintubaÆi, semnele de pneumonie sunt relativ mai subtile çide aceea diagnosticul este adesea relativ mai complex. Înparticular, radiografiile toracice sunt dificil de interpretatdeoarece supraîncårcarea lichidianå, insuficienÆa cardiacåcongestivå çi sindromul de detreså respiratorie a adultului(ARDS) sunt, toate, descoperiri frecvente la pacienÆii intubaÆi.Pe frotiurile colorate Gram din secreÆiile purulente, frecventrecoltate de la aceçti pacienÆi, se observå adesea leucocitepolimorfonucleare (PMN). Un indiciu important de pneumonieeste modificarea cantitåÆii sau a caracterului acestor secreÆii.Dacå volumul sau vâscozitatea lor creçte sau culoarea lor seschimbå, ar trebui realizat un frotiu de sputå colorat Gram,iar pneumonia ar trebui luatå serios în considerare la diagnosticuldiferenÆial. Frotiurile seriate colorate Gram sunt utile, deoarecenumårul de PMN poate creçte substanÆial çi tipul (tipurile)de microorganisme se pot schimba odatå cu apariÆia pneumoniei.De exemplu, sputa obiçnuitå a unui pacient intubat poateconÆine în jurul a 25 PMN pe câmp de mare putere çi microorganismeamestecate gram-pozitive çi gram-negative, de diferitemorfologii, în cantitåÆi moderate. În ziua reapariÆiei febrei,acelaçi pacient poate avea cantitåÆi mari de sputå vâscoasåcu mai multe PMN çi o predominanÆå a bacililor gram-negativiasemånåtori celor enterici. Chiar fårå modificåri distincteale radiografiei toracice, despre acest pacient se va consideracå dezvoltå o pneumonie. Alt semn puÆin evident de pneumoniela pacienÆii intubaÆi este necesitatea de a schimba parametriiventilatorului în absenÆa supraîncårcårii lichidiene, a uneialteråri mecanice (cum ar fi deplasarea sondei endotraheale)sau a unui pneumotorax.Cele mai importante microorganisme implicate în pneumonianosocomialå sunt bacteriile aerobe gram-negative. Pseudomonasaeruginosa, Staphylococcus aureus çi Klebsiella pneumoniaesunt agenÆi patogeni frecvent întâlniÆi în pneumonia nosocomialå.Deçi o supraveghere generalå a microorganismelor este utilå,este esenÆial de çtiut ce patogeni sunt frecvenÆi într-o instituÆiedatå, deoarece spitalele çi, în special, secÆiile de terapie intensivådiferå în ceea ce priveçte flora rezidentå. În unele instituÆii,S. aureus meticilino-rezistent, Stenotrophomonas maltophilia(anterior denumitå Xanthomonas), subspeciile de Flavobacteriumçi chiar cele de Legionella pot prezenta un interes particular.Atât la adulÆi cât çi la copii se acordå o atenÆie sporitå virusurilorde tipul virusului respirator sinciÆial çi adenovirusurilor, caagenÆi etiologici ai pneumoniilor nosocomiale. În trecut, înstudii statistice, virusurile au fost subestimate ca agenÆi aipneumoniilor nosocomiale deoarece diagnosticul infecÆieivirale este mai dificil çi multe laboratoare microbiologicenu au capacitatea de a izola virusuri.RezistenÆa la antibiotice este o altå problemå importantåcare Æine de îngrijirea pacientului spitalizat. În plus faÆå decunoaçterea sensibilitåÆii florei de spital, trebuie luat înconsiderare dacå pacientul a primit tratament cu antibioticecontinuu sau în mai multe serii. Pentru a reduce posibilitateaalterårii sensibilitåÆii florei pacientului, tratamentul antibioticpentru pneumonie ar trebui så fie cât mai scurt posibil, cuacoperire cât mai îngustå posibil, pentru microorganismul(ele)implicat(e).Bacteriemia O altå infecÆie nosocomialå potenÆial amenin-Æåtoare de viaÆå ce trebuie luatå în considerare în evaluareaunui pacient cu febrå nou apårutå este bacteriemia, care esteasociatå de obicei cu prezenÆa unui dispozitiv intravascular(capitolul 138). În timp ce multe infecÆii nosocomiale obiçnuitecum ar fi pneumonia sau infecÆiile tractului urinar pot fiacompaniate de bacteriemie, bacteriemia primarå este definitåprin izolarea unei bacterii patogene recunoscute din sânge,fårå vreo altå localizare infecÆioaså. Un studiu controlat cugrijå a raportat infecÆii ale torentului sanguin la 2,7% dinpacienÆii internaÆi în secÆiile de terapie intensivå chirurgicale,cu o mortalitate de 50% çi o prelungire a spitalizårii de 24de zile la supravieÆuitori.O dificultate în evaluarea semnificaÆiei bacteriemiei estede a distinge patogenii adevåraÆi de flora tegumentarå decontaminare. Aceastå distincÆie e importantå în special înstabilirea unei infecÆii pornind de la un cateter intravascularpermanent, deoarece microorganismele existente în mod normalpe tegument, cum ar fi stafilococii coagulozo-negativi, determinåde asemenea, frecvente infecÆii. Cea mai frecventå poartåde intrare a infecÆiei asociatå dispozitivelor intravasculareeste locul de inserÆie, cu råspândirea infecÆiei iniÆial de-alungul suprafeÆei exterioare a dispozitivului. Alte modalitåÆide intrare pentru microorganismele infectante cuprind introducerealor via perfuzoare çi tuburile contaminate, orificii sauconexiuni neetançe çi însåmânÆarea hematogenå a unui cateterpe perioada bacteriemiei. În timp ce bacilii aerobi gram-negativisunt probabil cei mai temuÆi patogeni sanguini nosocomiali,datele NNIS din perioada 1980-1989 au aråtat cå frecvenÆaizolårii acestor microorganisme nu a crescut de-a lunguldeceniului. FrecvenÆa izolårii sanguine a crescut cel mai multpentru stafilococii coagulozo-negativi, urmaÆi de subspeciilede Candida. Alte cauze importante ale bacteriemiei legatåde dispozitivele intravasculare au fost S. aureus çi enterococii.Studiile recente au confirmat aceste constatåri.Stabilirea unei infecÆii determinate de dispozitive intravascularesau a unei bacteriemii primare ca o cauzå a febreila un pacient spitalizat este un diagnostic de excludere. Dacåun pacient are febrå çi semne de implicare cutanatå (eritem,indurare, sensibilitate sau scurgere purulentå) la locul de inserÆiea cateterului, ar trebui obÆinute culturi complete, cateterular trebui îndepårtat çi trimis pentru culturi cantitative. Studiileau corelat creçterea a 15 sau mai multor colonii din extremitateaunui cateter cu infecÆia liniei venoase. Mai frecvent, orificiulde inserÆie nu aratå semne de infecÆie çi existå o polemicåconsiderabilå privind necesitatea de a îndepårta cateterul înacel moment, la un pacient febril. Dacå nu este evidentå oaltå localizare a infecÆiei, se recomandå în general îndepårtareacateterului când un pacient devine febril. În timp ce tehnicaschimbårii cateterului cu un fir de ghidaj s-a dovedit a fi

934PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioasesigurå, nu este clar dacå menÆinerea aceluiaçi loc de inserÆie,în cazul unei posibile infecÆii a cateterului, este prudentå. Îngeneral, când un cateter este îndepårtat pentru o posibilå infecÆie,ar trebui schimbat çi locul de inserÆie. Dacå accesul vasculareste dificil çi se doreçte continuarea terapiei intravenoase,în ciuda infecÆiei dispozitivului intravascular, probabil cånu e necesarå schimbarea lui cu ajutorul unui fir de ghidaj.Regula tradiÆionalå este cå un dispozitiv intravenos infectatar trebui îndepårtat. În practica curentå, totuçi, în special lacateterele intravenoase implantate chirurgical, poate fi luatådecizia de a încerca un tratament antibiotic, låsând cateterulpe loc. Aceastå practicå are frecvent succes când microorganismulinfectant este un Stafilococ coagulazo-negativ, darmai puÆin în cazul altor microorganisme, în special al subspeciilorde Candida.O altå problemå controversatå de conduitå este dacå så serecolteze sânge pentru culturå pe acea linie venoaså; în timpce unele studii documenteazå corelarea culturilor recoltate pelinia de acces vascular cu cele obÆinute din sângele perifericîn 90% din cazuri, existå atât culturi fals-pozitive cât çi fals-negativeale sângelui obÆinut prin cateter. Dacå cultura de liniee pozitivå çi nu a fost recoltat sânge periferic este imposibilde determinat dacå pacientul are o bacteriemie adevåratå saucultura reflectå doar bacteriile asociate liniei i.v. În schimb,dacå culturi multiple de sânge periferic sunt pozitive, este rezonabilså presupunem cå linia este infectatå cel puÆin secundar. Faptulcå bacteriemia este masivå sau reduså, susÆinutå sau tranzitorie,poate influenÆa durata antibioterapiei, iar aceste date nu pot fideterminate prin cultura probelor obÆinute prin linia i.v.InfecÆia plågii chirurgicale Evaluarea febrei la pacienÆiiîn perioada postoperatorie trebuie så includå o evaluare atentåa plågii chirurgicale. Deçi infecÆiile plågii chirurgicale reprezintåîn statistici 19% din infecÆiile nosocomiale, adevårata incidenÆåa infecÆiilor plågilor chirurgicale este greu de evaluat, în specialcând pacienÆii sunt internaÆi pentru perioade relativ scurte.Într-un numår de studii, urmårirea atentå a dezvoltårii deinfecÆii ale plågilor dupå externare, în special supraveghereaplågilor de cåtre un observator avizat cum ar fi o asistentå, aaråtat cå frecvenÆa realå a infecÆiilor plågilor în toate specialitåÆilechirurgicale este mai mare decât cea raportatå. Procedurilechirurgicale au fost mult timp clasificate în curate, curate-contaminate,contaminate çi murdare-infectate. Un indice de riscmai sofisticat se bazeazå pe scorul de evaluare preoperatorieal SocietåÆii Americane a Anesteziçtilor, pe clarificarea chirurgicalå(ca fie contaminatå fie murdar-infectatå) çi pe durataintervenÆiei. Cu acest indice, frecvenÆa infecÆiei plågilorchirurgicale a variat între 1,5 çi 13 la suta de operaÆii.AlÆi factori de risc pentru apariÆia infecÆiei plågii postoperatorinclud prezenÆa unui dren; durata lungå a etapei preoperatoriia internårii, rata dublându-se pentru fiecare såptåmânå înplus de spitalizare preoperatorie; epilarea preoperatorie a zonei,în special dacå este fåcutå în avans cu 24 de ore sau maimult; durata lungå a actului chirurgical; prezenÆa unei infecÆiinetratate la distanÆå çi chirurgul. Într-un numår de studii serioases-a aråtat cå profilaxia antibioticå perioperatorie scade ratainfecÆiilor plågilor incluzând çi pe cele ale intervenÆiilorchirurgicale curate. Acoperirea antibioticå dupå ce plagachirurgicalå este închiså nu s-a dovedit a aduce beneficii înplus.Examenul unei plågi chirurgicale va cerceta extindereaunui eritem cu mai mult de 2 cm dincolo de marginile plågii,sensibilitate localå çi indurare, fluctuenÆå, drenaj de materialpurulent çi dehiscenÆa suturilor. Factorii mecanici, ca çi infecÆiile,pot cauza dehiscenÆa plågii. Plågile sternale dupå chirurgiacardiacå au un interes special deoarece consecinÆa infecÆieipoate fi severå. SuprafaÆa plågii poate så nu prezinte un motivclar de îngrijorare, dar la unii pacienÆi o febrå trenantå çi înspecial bascularea sau instabilitatea sternului pot fi motivesuficiente pentru explorarea chirurgicalå a plågii. Mediastinitasau osteomielita sternalå este o complicaÆie severå a chirurgieicardiace. Plågile asociate cu plasarea de dispozitive proteticecum ar fi articulaÆiile mecanice au de asemenea un interesdeosebit. Infectarea acestor plågi poate duce la infecÆia protezelor,care necesitå în general îndepårtarea chirurgicalå a dispozitivelorpentru a opri infecÆia.InfecÆia tractului urinar InfecÆia tractului urinar (ITU),cea mai frecventå infecÆie nosocomialå, este în general ceamai uçor de tratat çi are cele mai puÆin severe sechele. 4 factoride risc principali au fost asociaÆi în mod repetat cu dezvoltareaITU la pacienÆii spitalizaÆi: sexul feminin, cateterismul urinarprelungit, absenÆa antibioterapiei sistemice çi erori în supraveghereacorespunzåtoare a cateterului. Administrarea de antibioticesistemice la pacienÆii cu cateter urinar menÆinut 1-5 zilea fost asociatå cu scåderea frecvenÆei bacteriuriei. Pentru pacienÆiicu cateter pentru 6 çi mai multe zile beneficiul nu a mai fostobservat.Patogeneza ITU asociate cateterului pare så difere la bårbaÆifaÆå de femei. La femei, mecanismul tipic implicå colonizareaperiuretralå cu florå fecalå çi atragerea microorganismelorascendent pe cateter spre vezicå, asemånåtor cu patogenezaITU la femeile nesondate la care bacteriile ascensioneazåpe uretra scurtå. În contrast, colonizarea periuretralå nu poatefi doveditå la bårbaÆi; majoritatea infecÆiilor par så aparåprin expansiunea intraluminalå a microorganismelor spre vezicå.Unele microorganisme ca Proteus çi specii de Pseudomonaspar så faciliteze dezvoltarea unui biofilm de-a lungul lumenuluicateterului urinar, care formeazå cruste çi obstrucÆioneazåcurgerea urinei.Deçi ITU este cu siguranÆå o infecÆie nosocomialå extremde comunå, este important så definim acest tip de infecÆiecu precizie. În special la evaluarea unui pacient febril spitalizateste esenÆial så ne gândim atent la toate sursele posibile deinfecÆie çi nu så presupunem cå ITU este cauza probabilå.La pacienÆii care au avut un cateter urinar montat pentru unnumår de zile, febra, disuria, polakiuria, leucocitoza çi înspecial durerea în flanc sau sensibilitatea în unghiul costovertebralsunt foarte sugestive pentru infecÆie vezicalå saupielonefritå. La pacienÆii cu febrå dar fårå alte semne sausimptome legate de tractul urinar, ar trebui cåutate semneajutåtoare sugestive pentru implicarea tractului urinar, cumar fi leucocite fårå celule epiteliale în sedimentul urinar sauesteraza leucocitarå sau nitraÆii în sumarul de urinå. O uroculturåpozitivå pentru un singur microorganism nu ar trebui acceptatåca o probå definitivå a ITU la un pacient asimptomatic. Deçipacientul febril care are o uroculturå pozitivå ar putea fi tratatcu antibiotice, este prudent så se repete cultura înainte deinstituirea terapiei. Imposibilitatea de a izola vreun microorganismsau acelaçi microorganism în culturi repetate, în specialdacå pacientul nu råspunde la antibiotice, ar trebui så ridiceîntrebåri despre valabilitatea diagnosticului de ITU. În plus,izolarea a douå sau mai multe baterii dintr-o singurå probåeste cel mai probabil datoratå contaminårii, doar dacå nuexistå motive de a suspecta un diverticul vezical sau un abcesperinefritic.Alte surse infecÆioase ale febrei Câteva alte tipuri deinfecÆii pot cauza febrå la pacienÆii spitalizaÆi çi ar trebuiluate în considerare în diagnosticul diferenÆial al febrei reinstalatesau nou apårute. La pacienÆii care au primit antibiotice (chiaro singurå dozå ca profilaxie chirurgicalå) poate apårea o diareeasociatå cu tratamentul antibiotic. Aceasta este datå de obiceide microorganismul sporulat C. difficile, care produce toxinece determinå diareea. Unii pacienÆi pot avea un aspect toxiccu febrå crescutå, leucocitozå çi diaree profuzå. Microorganismuleste viguros çi dificil de eradicat din mediul spitalicesc.Mâinile personalului din spital au fost implicate ca mod detransmitere a bacteriei, ca çi termometrele electronice rectale(în ciuda folosirii de membrane individuale de acoperire pentru

fiecare pacient). Colonul poate fi colonizat cu C. difficile întimp ce pacientul se aflå în spital, dar – în special dacå pacientuleste încå sub tratament antibiotic la externare – diareea poateså nu-çi facå apariÆia decât dupå externare.Alte infecÆii de luat în considerare la pacienÆii spitalizaÆiinclud ulcerele de decubit – în special la pacienÆii din saloanede îngrijire cronicå sau imobilizaÆi la pat pentru perioadeprelungite – çi sinuzita – în special la pacienÆii intubaÆi.SURSE FEBRILE NEINFECæIOASE O evaluare acâtorva cauze neinfecÆioase comune de febrå la pacienÆiispitalizaÆi este parte a evaluårii amånunÆite a unei febre nouapårute. Tratamentul medicamentos este cea mai importantåcauzå neinfecÆioaså a febrei. Febra medicamentoaså poateapårea cu sau fårå un rash de însoÆire sau eozinofilie çi poatefi cauzatå de o nouå medicaÆie sau de o medicaÆie pe carepacientul o primeçte de mai mult timp. AgenÆii speciali cepot fi asociaÆi cu febra medicamentoaså includ fenitoina,blocanÆii H 2, procainamida çi antibioticele, cel mai adessulfonamide. Chiar febra asociatå medicamentelor poate fidestul de mare la unii pacienÆi çi pot trece pânå la 5 zilepentru dispariÆia ei dupå îndepårtarea medicamentului implicat.Alte cauze neinfecÆioase ale febrei pot fi flebita, frecvent lalocul de inserÆie mai vechi a unui dispozitiv intravenos, careeste urmatå uneori de tromboflebitå supurativå cu cheaguri,emboli septici çi emboli pulmonari, în special la pacienÆiicu repaus prelungit la pat; heparina profilacticå sau cizmelemecanice sunt frecvent folosite pentru a reduce riscul emboliilorpulmonare la aceçti pacienÆi.CONCLUZII Spectrul posibilitaÆilor etiologice pentrufebra nou apårutå la un pacient spitalizat este destul de larg.AtenÆia la detalii, o anamnezå atentå çi un examen fizic minuÆios,cunoaçterea microorganismelor çi a infecÆiilor cele mai frecventresponsabile pentru probleme nosocomiale conduc de obiceila un diagnostic corect.BIBLIOGRAFIEBRONSEMA DA et al: Secular trends in rates and etiology of nosocomialurinary tract infections at a university hospital. J Urol 150:414, 1993CRAVEN DE, STEGER KA: Epidemiology of nosocomial pneumonia:New perspectives on an old disease. Chest 108:1S, 1995CULVER DH et al: Surgical wound infection rates by wound class,operative procedure, and patient risk index. Am J Med91(S3B):152S, 1991FAGON J-Y et al: Mortality attributable to nosocomial infections inthe ICU. Infect Control Hosp Epidemiol 15:428, 1994GEORGE DL: Nosocomial pneumonia, in Hospital Epidemiology andInfection Control, CG Mayhall (ed). Baltimore, Williams & Wilkins,1996, p 175JARVIS WR: Epidemiology of nosocomial fungal infections, withemphasis on Candida species. Clin Infect Dis 20:1526, 1995National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) SemiannualReport, May 1995. Am J Infect Control 23:377, 1995PITTET D et al: Nosocomial bloodstream infection in critically illpatients. JAMA 271:1598, 1994138 Robert A. WeinsteinCONTROLUL INFECæIILOR ÎNSPITALCosturile infecÆiilor nosocomiale (infecÆii spitaliceçti) suntmari, indiferent dacå sunt måsurate din punct de vedere financiarsau al parametrilor de morbiditate çi mortalitate (capitolul137). Deçi controlul infecÆiilor çi activitåÆile epidemiologicedin spital au fost subiectul unui numår crescut de studii çtiinÆificeîn ultimii 25 de ani, eforturile pentru a scådea riscul infecÆiilorau fost continuu puse în dificultate de numårul în creçtere alpacienÆilor imunodeprimaÆi, de bacteriile rezistente la antibiotice,CAPITOLUL 138Controlul infecÆiilor în spital935de suprainfecÆiile virale sau fungice çi de noile proceduri çidispozitive invazive. Trei conferinÆe internaÆionale privindcontrolul infecÆiilor, organizate de Centrul de Prevenire çiControl al Îmbolnåvirilor din Statele Unite (CDC) la fiecare10 ani, au documentat clar aceste tendinÆe formidabile. Capitolultrece în revistå activitåÆile de bazå de supraveghere çi prevenirece s-au dezvoltat pentru a face faÆå acestor probleme çi careformeazå fundamentul pentru programele curente epidemiologicespitaliceçti.ORGANIZAREA ÇI RESPONSABILITÅæILE PRO-GRAMELOR DE CONTROL AL INFECæIEI StandardeleComisiei Reunite de Acreditare a OrganizaÆiilor pentru ÎngrijireaSånåtåÆii cere tuturor spitalelor så aibå un program activ desupraveghere, prevenire çi control al infecÆiilor nosocomiale;un comitet multidisciplinar de control al infecÆiilor supravegheazåde obicei programul. Membrii comitetului sunt preçedintele,de preferat un specialist în boli infecÆioase, çi medicispecializaÆi în controlul infecÆiilor, care sunt pregåtiÆi de obiceiîn nursing sau tehnologie medicalå çi în epidemologie çi sånåtatepublicå. Pregåtirea medicilor în domeniul controlului infecÆiilorçi al epidemiologiei spitaliceçti este oferitå de unele programede burse în boli infecÆioase çi este disponibilå în cursuri oferitede societåÆi profesionale, în principal de Societatea Americanåpentru Epidemiologia Îngrijirii Medicale.În anii ’70, studiul extensiv asupra eficienÆei controluluiinfecÆiilor nosocomiale, efectuat de CPC, a aråtat cå frecvenÆainfecÆiilor nosocomiale a scåzut cu 32% în spitalele ce austabilit programe cu activitåÆi organizate de supraveghere çicontrol, având un medic pregåtit efectiv pentru controlulinfecÆiilor (infecÆionist) çi un specialist în controlul infecÆiilor(igienist) la 250 de paturi. În contrast, frecvenÆa în spitalelefårå programe eficiente a crescut cu 18%. De la acel studiu,totuçi, rolurile çi responsabilitåÆile programelor epidemiologiceale spitalului s-au extins în câteva direcÆii. Plata legatå dediagnostic a determinat administratorii spitalelor så punå accentcrescut pe conÆinutul costului çi pe documentaÆia despre raportuleficienÆå-cost al controlului infecÆiilor. TendinÆele de îmbunåtåÆirea calitåÆii çi Agenda Comisiei Reunite pentru Schimbareau redirecÆionat atenÆia asupra controlului infecÆiei, printrealtele, dincolo de simpla consemnare a unor politici çi proceduri,pentru a îmbunåtåÆi metodele existente çi pentru a optimizasoluÆiile. În câteva spitale programele epidemiologice çi-auluat chiar responsabilitåÆi suplimentare farmaco-epidemiologiceçi de revizuire a folosirii antibioticelor. În cele din urmå,toate programele trebuie så råspundå acum reglementårilorguvernamentale tot mai stricte privind deçeurile spitaluluiçi la standardele mandatate ale AdministraÆiei pentru SecuritateaProfesiunilor de Ocrotire a SånåtåÆii (OSHA), privind protejareasånåtåÆii personalului sanitar la care se pune problema expuneriiprofesionale la patogeni sanguini çi tuberculozå.SUPRAVEGHERE În mod tradiÆional, specialiçtii încontrolul infecÆiilor supravegheazå pacienÆii internaÆi pentruobservarea eventualelor infecÆii nosocomiale (definite ca infecÆiice nu sunt prezente sau în perioadå de incubaÆie în momentulinternårii). Supravegherea implicå revizuirea rezultatelormicrobiologice de laborator, epidemiologia „pantofilor depiele“ din saloanele de îngrijire, aplicarea definiÆiei standardizatea infecÆiilor, dialoguri permanente cu lucråtorii din spital çibunul simÆ. Unele programe inovatoare de control al infecÆiilorau profitat de folosirea în creçtere în spital a bazelor de datecomputerizate de farmacie, microbiologie çi altele, pentru acrea activitåÆi de supraveghere conduse algoritmic.Deoarece supravegherea totalå a spitalelor laså puÆin timppentru analiza datelor çi educaÆie, acum majoritatea spitalelororienteazå supravegherea spre infecÆiile ce sunt asociate cuun nivel crescut al morbiditåÆii [de exemplu, infecÆiile legatede unitåÆile de terapie intensivå (UTI) çi pneumonia noso-

936PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioasecomialå], sunt costisitoare (de ex., infecÆiile plågii de chirurgiecardiacå) sau dificil de tratat (de ex., infecÆiile cu bacteriirezistente la antibiotice), pun probleme epidemice recurente(de ex., diareea asociatå cu Clostridium difficile) çi sunt potenÆialevitabile (de ex., infecÆii legate de abordarea vascularå). ActivitåÆilede asigurare a calitåÆii în controlul infecÆiilor au condusla creçterea supravegherii complianÆei personalului cu poliÆede asigurare (cum ar fi monitorizarea aderenÆei reale la måsurilede izolare).Rezultatele supravegherii sunt exprimate în procente: deexemplu 5-10% din pacienÆi dezvoltå infecÆii nosocomiale.Deçi aceste statistici generale sunt frecvent cerute spitalelorde cåtre administratori sau supraveghetori, ele au puÆinå valoaredacå nu sunt clasificate dupå localizarea infecÆiei, dupå populaÆiapacienÆilor çi dupå expunerea la factorii de risc. Indicatoriisemnificativi privind rata infecÆiilor includ numårul pacienÆilorexpuçi la un factor de risc specific (de ex., rata pneumoniilorla pacienÆii cu respiraÆie asistatå mecanic) çi numårulzilelor de intervenÆie (de ex., rata pneumoniilor per 1000 dezile ale pacientului ventilat mecanic).TendinÆele temporale în procente ar trebui revizuite çi,ideal, datele ar trebui comparate cu normele regionale çinaÆionale. Totuçi, chiar ratele comparate transmise de SistemulNaÆional de Supraveghere a InfecÆiilor Nosocomiale al CDCdin SUA, care colecteazå date de la mai mult de 200 spitalecare utilizeazå definiÆii standardizate ale infecÆiilor nosocomiale,nu au fost validate în mod independent çi reprezintå un eçantionnealeatoriu al spitalelor. ComparaÆiile între spitale sunt uçorconfuze datoritå domeniului larg de factori de risc çi de severitateai bolii subiacente; dacå ratele nu sunt ajustate pentru aceçtifactori, comparaÆiile pot fi înçelåtoare. Din nefericire, sistemelede realizare a unor astfel de ajuståri fie sunt rudimentare, fienu au fost bine validate.Analiza continuå a ratei infecÆiilor într-un spital anumeajutå la determinarea eficacitåÆii eforturilor continue de controlçi a obiectivelor unde trebuie concentrate måsurile de controlçi de creçtere a educaÆiei. Cunoaçterea ratei infecÆiilor estede asemenea folositoare în discuÆiile cu administraÆia spitaluluiprivind ariile spre care ar trebui dirijate resurse suplimentare.MÅSURI DE PREVENIRE ÇI CONTROL Baze epidemiologiceçi måsuri generale InfecÆiile nosocomiale urmeazåmodele epidemiologice de bazå ce pot ajuta la direcÆionareamåsurilor preventive çi de control. Patogenii nosocomialiau rezervoare, urmeazå moduri de transmitere predictibileçi necesitå gazde susceptibile. Existå surse çi rezervoare înmediul neînsufleÆit (de ex. robinete de apå contaminate cuLegionella) çi în mediul viu (de ex. personalul sanitar, vizitatoriiçi pacienÆii, infectaÆi sau colonizaÆi). Modul de transmiterecel mai frecvent este reprezentat de infecÆia încruciçatå (deex. råspândirea indirectå a patogenilor de la un pacient laaltul prin mâinile inadecvat spålate ale personalului de spital)sau autoinocularea (de ex., aspiraÆia florei orofaringiene înplåmân prin sonda endotrahealå). Uneori, microorganismelepatogene (de ex. streptococii de grup A çi multe virusurirespiratorii) sunt råspândite indirect de la persoanå la persoanåprin picåturi infecÆioase råspândite prin tuse sau strånut. Multmai rarå – dar adesea devastatoare, în termenii riscului epidemic– este råspândirea aerogenå de nuclei picåturå (ca în varicelanosocomialå) sau råspândirea prin surse comune de materialecontaminate (de ex. iodofori contaminaÆi cu Pseudomonas).Factorii ce cresc susceptibilitatea gazdei includ condiÆiilesubiacente (discutate în altå parte a textului) çi numeroaseleintervenÆii chirurgicale çi proceduri care scurtcircuiteazå saucompromit mecanismele normale de apårare a gazdei.Comitetul de control al infecÆiilor nosocomiale din spital,prin programul såu de supraveghere a infecÆiilor, trebuie sådetermine måsurile generale çi specifice utile pentru a controlainfecÆiile çi trebuie så treacå în revistå çi så recomandeantisepticele çi dezinfectantele specifice pentru a fi folositeîn spital. Datå fiind predominanÆa infecÆiilor încruciçate, spålatulmâinilor este singurul çi cel mai important mijloc preventivîn spitale. Multe studii au examinat activitatea antimicrobianåa unei mari varietåÆi de agenÆi de spålare a mâinilor conÆinândantiseptice. Folosirea unor asemenea agenÆi este importantåînaintea procedurilor invazive çi, posibil, în unitåÆile de terapieintensivå. Datå fiind complianÆa generalå scåzutå faÆå derecomandårile de spålare a mâinilor, importanÆa folosirii oricåruiagent de curåÆare între contactele cu pacienÆii nu poate finicicând supraestimatå (tabelul 138-1).Faptul cå 25-50% din infecÆiile nosocomiale sunt datorateefectului combinat dintre flora proprie a pacientului çi dispozitiveleinvazive relevå importanÆa îmbunåtåÆirii utilizåriiçi construcÆiei acestor dispozitive. Programele educaÆionaleintensive pot fi asociate cel puÆin cu o reducere temporarå aratei infecÆiilor, prin îmbunåtåÆirea asepsiei în mânuirea çiîndepårtarea mai devreme a dispozitivelor invazive, darmenÆinerea unor asemenea deprinderi este adesea dificilå.Este încurajator faptul cå studiile epidemiologice au fost folositedin ce în ce mai mult în aprecierea valorii noilor dispozitiveçi în måsurile de control a localizårii specifice (care suntdiscutate mai jos) çi în demitizarea unor måsuri tradiÆionaleineficiente çi costisitoare, cum ar fi culturile de rutinå dinmediu çi din probe recoltate de la personal pentru „patogeni“.InfecÆiile tractului urinar Încercårile de prevenire ainfecÆiilor tractului urinar (ITU) au inclus utilizarea de antimicrobienetopice meatale, dezinfectanÆi ai pungilor de drenaj,catetere cu înveliç antimicrobian çi joncÆiuni sigilate cateter/tub de drenaj pentru a elimina eventuale breçe în sistem.Datoritå rezultatelor neconcordante ale studiilor, nici unadin aceste måsuri nu este consideratå de rutinå. Antimicrobienelesistemice administrate în alte scopuri scad risculITU în primele 4 zile de cateterizare, dupå care apar bacteriisau fungi patogeni rezistenÆi. Decontaminarea selectivå aintestinelor este de asemenea asociatå cu un risc redus. Totuçi,nici una din abordåri nu este de rutinå. Mai mult, irigareacateterelor, cu sau fårå agenÆi antimicrobieni, poate creçterealmente riscul infecÆiilor.Tabelul 138-1Exemple de cåi prin care medicii pot contribui la eforturilede control a infecÆiilor• Så fie un model pentru restul personalului, prin acordarea uneideosebite atenÆii recomandårilor privind spålarea mâinilor çimåsurilor de protecÆie în timpul contactului cu pacienÆii çi prinobservarea måsurilor de izolare afiçate.• Så atenÆioneze personalul care nu urmeazå recomandårile despålare a mâinilor sau precauÆiile de izolare.• Så foloseascå dispozitivele invazive bazându-se pe necesitåÆileclinice (nu doar pe convenienÆe).• Så îndepårteze dispozitivele invazive în momentul în caredevin inutile din punct de vedere clinic.• Så limiteze profilaxia antibacterianå chirurgicalå la perioadaperioperatorie.• Så selecteze cu grijå antibioticele destinate terapiei iniÆialeempirice (så evite modul de abordare „în forÆå“).• Så îngusteze spectrul antibioterapiei odatå ce agentul patogeneste descoperit.• Så întrerupå antibioterapia la momentul oportun.• Så fie familiarizat cu agenÆii patogeni cu transmitere parenteralåexistenÆi în spital çi planurile de control a tuberculozei.• Så ordone prompt måsuri specifice de izolare pentru pacienÆiiinfectaÆi.• În timpul vizitei så atenÆioneze asistentele în legåturå cugreçelile de asepsie (de ex., haine murdare lângå catetereintravasculare) çi în situaÆiile care predispun la infecÆii (de ex.poziÆionarea pacienÆilor în decubit dorsal ce predispune laaspiraÆie).• Så anunÆe specialiçtilor în controlul infecÆiilor problemelepotenÆiale de control al infecÆiilor (de ex., infecÆii ale plågiichirurgicale care se manifestå dupå ce pacientul este externat).

Pneumonia Måsurile de control pentru pneumonie suntdestinate îndepårtårii factorilor de risc din îngrijirea generalåa pacientului (de ex. reducerea decubitusului dorsal carepredispune la aspiraÆie çi, posibil, evitând alcalinizarea gastricåprofilacticå datoritå riscului crescut de colonizare cu baciligram-negativi când pH-ul gastric este > 4) çi îngrijirilor asepticemeticuloase ale echipamentului respirator (de ex. dezinfectareasau sterilizarea tuturor componentelor reutilizabile aleliniei, cum ar fi nebulizatoarele, înlocuirea circuitelor tubularela intervale preferabil mai mari de 48 de ore – dar nu maifrecvent – pentru a scådea numårul discontinuitåÆilor în sistemçi învåÆarea tehnicilor aseptice de aspiraÆie). Mai controversateste beneficiul controlului infecÆiilor dacå se administreazåsucralfat, care asigurå profilaxia ulcerului de stres fårå a alterapH-ul gastric, çi decontaminarea selectivå a orofaringelui çia intestinelor cu antimicrobiene neabsorbabile. Fiecare problemåmeritå investigaÆii suplimentare.InfecÆiile plågilor chirurgicale Cele mai importante måsuride control pentru infecÆiile plågilor chirurgicale includ folosireaprofilaxiei antimicrobiene la începutul procedurilor cu riscridicat, atenÆia la problemele tehnice chirurgicale çi asepsiasålii de operaÆie (de ex. evitarea epilårii zonei operatorii pânåla momentul operaÆiei çi evitarea drenajelor deschise sau profilactice),precum çi terapia preoperatorie a oricårei infecÆii active.Un raport al rezultatelor supravegherii de cåtre chirurgi afost asociat cu reducerea ratei infecÆiilor. Aceastå constatare,împreunå cu raportårile din ce în ce mai regulate a frecvenÆeiinfecÆiilor adresate autoritåÆilor administrative çi financiare,subliniazå importanÆa stratificårii frecvenÆelor în funcÆie defactorii de risc ai pacienÆilor çi a dezvoltårii unor sistemefiabile de comparaÆie între diferite spitale çi importanÆasupravegherii plågii dupå externarea pacientului din spitalsau clinicå (când mai mult de 50% din infecÆii devin, pentruprima datå, manifeste).InfecÆii asociate cåii de acces vascular çi monitorizåriiMåsurile de control pentru infecÆiile asociate cu accesul vascularçi monitorizarea includ schimbarea locului de inserÆie acateterelor arteriale sau periferice într-un loc nou la intervalespecifice (de ex. la fiecare 72 de ore pentru catetere intravenoaseperiferice), care poate fi facilitatå prin folosirea unei echipespecializate în abordul venos; utilizarea de transductori deunicå folosinÆå çi tehnici aseptice pentru accesarea transductorilorsau a altor porÆi vasculare çi îndepårtarea cateterelor inutile.Problemele nerezolvate includ frecvenÆa optimå a rotaÆieilocalizårii cateterelor venoase centrale (schimbarea cateterelorcu fir de ghidaj în aceeaçi zonå nu scade riscul infecÆiei);utilizarea celui mai eficient antiseptic pentru pregåtirea loculuiçi pentru învelirea cateterului; rolul unguentului cu mupirocin,un antibiotic topic cu activitate antistafilococicå excelentå,pentru îngrijire localå; gradele relative de risc indicate decateterele centrale percutane çi de noile tipuri – tunelate,total implantate sau cateterele centrale inserate periferic (CCIP)çi rolul altor inovaÆii costisitoare în domeniul cateterelor,cum ar fi impregnarea lor cu antimicrobiene sau ataçarea demançete ce conÆin argint bactericid. În mai multe studii, folosireaunui înveliç din poliuretan semitransparent a crescut ratainfecÆiilor, deçi aceste înveliçuri sunt uçor de îngrijit (uçureazåspålarea, inspectarea locului çi protejarea lui de secreÆii).Tehnici de izolare Regulile scrise pentru izolarea pacien-Æilor cu boli infecÆioase sunt o componentå standard a programelorde control a infecÆiilor. Centrul de Prevenire çi Controlal Îmbolnåvirilor (CDC) din SUA se aflå în proces de revizuirea standardelor sale de izolare; sistemul actual recomandå caspitalele så foloseascå izolarea, fie pe categorii specifice (bazatpe infecÆia suspectatå), fie pe afecÆiuni specifice (bazat pecalea probabilå de transmisie). Sistemul pe categorii specificeinclude: izolarea strictå (de ex. pentru varicelå), izolarea decontact (de ex. pentru infecÆii ale plågii cu stafilococi), izolarearespiratorie (de ex. pentru meningitå bacterianå netratatå)çi izolarea pentru bacili acid-alcoolo-rezistenÆi (pentru infecÆiaCAPITOLUL 138Controlul infecÆiilor în spital937cu M. tuberculosis care are necesitåÆi de ventilaÆie specifice,descrise mai jos) ca çi precauÆii digestive (de ex. pentru diareebacterianå asociatå cu C. difficile) çi precauÆiile de drenaj/secreÆie (de ex. pentru infecÆii minore ale plågii). Unele spitalefolosesc de asemenea precauÆii privind sângele çi fluidelecorporale, deçi prevederile universale le-au înlocuit în mareparte. Pentru fiecare din cele 6 categorii specifice este necesaråo semnalizare pe uça de intrare, care så listeze måsurile deprotecÆie necesare (de ex., halat, månuçi çi mascå pentru izolarestrictå). În sistemul pe afecÆiuni specifice, îngrijitorul verificåmåsurile adecvate pe un semnal generic de izolare, pe bazaînÆelegerii mecanismului de infecÆie a pacientului çi a modalitåÆii(lor)specifice de transmisie. Revizuirea recomandårilorCDC care urmeazå så aparå, va oferi o îndrumare mai bunåpentru izolarea pacienÆilor pe baza sindroamelor la momentulinternårii (înainte de evidenÆierea agenÆilor infecÆioçi specifici);va accentua folosirea standardizatå, de rutinå a precauÆiilorde barierå çi va simplifica categoriile de izolare.În cazul izolårii substanÆelor biologice, sistemele precedentesunt abandonate în favoarea instruirii personalului pentru apurta månuçi când intrå în contact cu orice substanÆå a corpuluisau cu membranele mucoase. Alte bariere, cum ar fi halatul,sunt necesare dacå se anticipeazå murdårirea sau stropirea.Pentru pacienÆii cu patogeni aerogeni, cum ar fi M. tuberculosis,sunt necesare precauÆii suplimentare de izolare (vezi mai jos).În plus faÆå de aceste trei sisteme alternative, toate spitaleletrebuie, conform recomandårilor OSHA (Occupational Safetyand Health Administration) så asigure anual pregåtirea personaluluiçi så monitorizeze complianÆa la precauÆiile universalepentru a proteja lucråtorii în domeniul sanitar de patogeniisanguini, inclusiv virusul imunodeficienÆei umane (HIV) çivirusurile hepatitice B çi C. În esenÆå, aceste precauÆii necesitåmånuçi, halat, mascå çi/sau protecÆie ocularå variind cuprobabilitatea de contact sau împroçcare cu sânge sau oricealt fluid corporal potenÆial contaminat. Unele spitale folosescprotocoale de recomandåri suplimentare pentru mamele infectateçi nou-nåscuÆii lor, precum çi precauÆii privind rezistenÆa laantibiotice pentru pacienÆii colonizaÆi sau infectaÆi cu tulpiniproblematice.PROBLEME EPIDEMICE Izbucnirile epidemice sunttotdeauna çtiri importante, dar probabil reprezintå mai puÆinde 5% din infecÆiile nosocomiale. Investigarea çi controlulepidemiilor în spital necesitå ca personalul de control alinfecÆiilor så formuleze o definire a cazului, så confirmecå epidemia existå cu adevårat (deoarece multe epidemiiaparente sunt de fapt pseudo-izbucniri datorate supravegheriisau a artefactelor de laborator), så efectueze o revizuire apracticilor de asepsie çi a folosirii dezinfectantelor, så evaluezedimensiunile epidemiei, så realizeze o anchetå epidemiologicåpentru a determina modurile de transmisie, så lucreze îndeaproapecu microbiologii pentru a realiza culturi din sursecomune sau de la personalul purtåtor, în funcÆie de tipulagentului izolat çi så întåreascå supravegherea pentru a evaluaefectul måsurilor de control. Måsurile de control includ îngeneral întårirea precoce a practicilor aseptice de rutinå,cåutând în acelaçi timp cauzele ce ar fi putut determinaepidemia, asigurând o izolare potrivitå a cazurilor (çi instituindizolarea cohortelor çi a asistentelor dacå e cazul), precumçi efectuarea de controale ulterioare pe baza descoperirilordin cursul investigaÆiilor. Urmeazå exemple ale unor asemeneaprobleme epidemiologice potenÆiale.Varicela Când personalul sanitar este expus la varicelåîn comunitate sau prin contactul cu pacienÆi cu o infecÆieiniÆial nerecunoscutå sau cei care lucreazå în cele 24 de oreînainte de dezvoltarea bolii, specialiçtii în controlul infecÆiilorinstituie o investigaÆie privind expunerea la varicelå çi unplan de control. În acest plan sunt obÆinute numele pacienÆilor

938PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioaseçi ale personalului expus; sunt revizuite antecedentele medicaleçi, dacå e necesar, se recomandå teste serologice pentru imunitate;medicii sunt anunÆaÆi asupra pacienÆilor susceptibili expuçi;se administreazå profilactic imunoglobuline varicelo-zosterieneçi/sau se instituie un tratament precoce cu acyclovir (unde enecesar) çi se acordå concediu angajaÆilor susceptibili expuçi,pe perioada de risc a bolii. Vaccinul antivaricelå recent aprobat,ar trebui så scadå marcat riscul infecÆiei pentru angajaÆiisusceptibili.Tuberculoza Creçterea din nou a tuberculozei pulmonareîn SUA, începând din 1987 çi o serie de izbucniri nosocomialea infecÆiei cu tulpini pluri-rezistente la medicamente, în specialla pacienÆii cu SIDA çi la personalul medical care-i îngrijeçte,a dus la reevaluarea controlului tuberculozei. Måsurile importantede control includ recunoaçterea promptå, izolarea rapidåçi tratarea cazurilor, recunoaçterea unor prezentåri atipice(de ex. infiltrate ale lobului inferior fårå cavitaÆie); folosireapresiunii negative 100% pentru evacuare, camere de izolareindividualå cu uçi închise çi çase reînnoiri ale aerului pe orå,folosirea de måçti faciale (aprobate de Institutul NaÆionalpentru Securitate Profesionalå çi Sånåtate) de cåtre personalulmedical ce intrå în camerele de izolare; posibila folosire aunitåÆilor de filtru HEPA (high-efficiency particulate air –cu eficienÆå crescutå pentru particulele din aer) çi/sau luminåultravioletå pentru dezinfectarea aerului, când alte metodede control nu sunt fezabile sau de încredere çi teste intradermicede urmårire a personalului susceptibil care a fost expus lapacienÆi infecÆioçi, înainte de izolare.Streptococii de grup A PotenÆialul epidemiilor pentrustreptococii de grup A ar trebui suspectat când apare chiarun singur caz de infecÆie nosocomialå. Majoritatea epidemiilorimplicå plågi chirurgicale çi sunt datorate prezenÆei unui purtåtorasimptomatic în sala de operaÆie. InvestigaÆiile pot fi derutatede localizåri extra-faringiene ale bacteriilor, cum ar fi rectulçi vaginul. Personalul sanitar care a fost depistat ca vectoral transmiterii nosocomiale a streptococilor de grup A trebuieîndepårtat din proximitatea pacienÆilor çi nu i se va permitereluarea lucrului pânå când starea de purtåtor nu a fost îndepårtatåprin terapie antimicrobianå.Aspergillus Sporii de Aspergillus sunt frecvenÆi în mediu,în special pe suprafeÆele cu praf. Când plåcile plafonuluispitalului sunt îndepårtate pentru a se ajunge la cablurileelectrice sau la canalizare sau când suprafeÆe cu praf suntderanjate în timpul renovårii spitalului, sporii devin aerogeni.Inhalarea sporilor de cåtre pacienÆii imunodeprimaÆi (în specialde cåtre neutropenici) determinå apariÆia riscului ca pacienÆiiså dezvolte infecÆii pulmonare çi/sau ale sinusurilor paranazaleçi aspergilozå diseminatå. Supravegherea de rutinå a pacienÆilorneutropenici pentru infecÆii cu fungi filamentoçi, cum ar fiAspergillus çi Fusarium, ajutå spitalele så determine dacåexistå o încårcare nejustificat de mare a mediului cu acestemicroorganisme. Pentru a scådea riscul, spitalele ar trebuiså inspecteze çi så decontamineze echipamentul de aerisiredupå un program de rutinå, så revizuiascå toate renovårileplanificate ale spitalului cu participarea specialiçtilor în controlulinfecÆiilor çi så construiascå consecutiv bariere potrivite, såscoatå pacienÆii imunodeprimaÆi din zonele unde se renoveazåçi så ia în considerare folosirea filtrelor HEPA pentru aprovizionareacu aer a camerelor pacienÆilor imunodeprimaÆi.Legionella Cazurile sporadice çi epidemice de pneumonienosocomialå cu Legionella sunt cel mai frecvent datoratecontaminårii apei potabile sau a sistemelor de aerisire çi afecteazåîn special pacienÆii imunodeprimaÆi, în particular pe cei ceprimesc glucocorticoizi. Riscul variazå mult între regiunilegeografice çi într-o regiune datå, depinzând de extindereacontaminårii apei calde a spitalului, de prezenÆa sau absenÆapopulaÆiilor de pacienÆi cu risc crescut çi de practicile specificeale spitalului (de ex. folosirea nepotrivitå a apei nesterile înechipamentul de terapie respiratorie). Ar trebui efectuatåsupravegherea bazatå pe examene de laborator pentru Legionellanosocomialå, iar diagnosticul ar trebui luat în consideraremai frecvent decât este acum. Dacå sunt detectate cazuri, artrebui fåcute culturi din mediu (de ex. sedimente din rezervoarelede apå caldå, capete de duç, robinete). Dacå pe culturi creçteLegionella çi existå o concordanÆå între cele obÆinute dinmediu çi cele din produsele biologice, ar trebui luate måsuride eradicare (capitolul 153). O abordare alternativå este dea efectua culturi periodice din rezervoarele de apå sau dinapa furnizatå saloanelor de bolnavi cu risc crescut. Dacå seevidenÆiazå Legionella, trebuie fåcut un efort concertat de arealiza culturi pentru Legionella de la toÆi pacienÆii cu pneumonienosocomialå.Bacterii rezistente la antibiotice ApariÆia rezistenÆeila antibiotice începe cu selecÆia darwinianå a mutaÆiilor cromozomialebacteriene, råspândirea rezistenÆei dobândite mediateplasmidic çi/sau prin transpozoni printre speciile bacterieneçi/sau (re)internarea pacienÆilor infectaÆi cronic cu bacteriirezistente. Dupå introducerea tulpinilor rezistente, diseminarease produce prin infecÆie încruciçatå pe mâinile nespålate alepersonalului medical sau, ocazional, prin purtåtori din cadrulpersonalului çi/sau prin contaminarea mediului. Controlulepidemiilor depinde de o supraveghere de laborator atentåpentru a permite depistarea precoce a problemelor, de întårireametodelor aseptice de rutinå (de ex. spålatul mâinilor), deaplicarea metodelor de protecÆie pentru toÆi pacienÆii infectaÆiçi/sau colonizaÆi, de folosirea culturilor de supraveghere apacienÆilor pentru a stabili mai corect extinderea colonizåriilor çi de investigaÆiile epidemiologice periodice, când creçterata de infectare. Personalul colonizat care este implicat întransmiterea nosocomialå çi pacienÆii care constituie o amenin-Æare pot fi decontaminaÆi; de exemplu colonizarea cu Staphylococcusaureus rezistent la meticilinå poate fi controlatå cuantibiotice orale cum ar fi trimetoprim-sulfametoxazol çirifampicinå çi cu agenÆi topici, cum ar fi hexaclorafen sauclorhexidin çi mupirocina. În câteva secÆii de terapie intensivåa fost folositå cu succes decontaminarea selectivå ca o måsuråde control de urgenÆå pentru evitarea unor izbucniri ale infecÆiilordatorate bacililor gram-negativi.Cea mai recentå problemå de rezistenÆå bacterianå în spitalelecalamitate este apariÆia enterococilor rezistenÆi la vancomicinå(ERV). IniÆial o problemå a secÆiilor de terapie intensivå,ERV s-au råspândit acum în secÆiile generale în multe spitale.ERV sunt deosebit de dificili din cauza unui substanÆial efect„iceberg“ (de ex., faptul cå pentru fiecare individ cu infecÆieclinicå, existå mulÆi alÆi pacienÆi colonizaÆi), datoritå prezenÆeicolonizårii atât gastrointestinale cât çi cutanate (reflectândcontaminarea fecalå pe tegumentele pacienÆilor bolnavi spitalizaÆi)çi tendinÆei acestor microorganisme de a contamina mediulpacientului care poate creçte riscul infecÆiei încruciçate. ControlulERV necesitå o atenÆie strictå a personalului la spålarea mâinilor,la folosirea concertatå a måsurilor de protecÆie în cazul pacienÆilorcunoscuÆi a fi colonizaÆi sau infectaÆi çi la igienizarea minuÆioasåa camerelor acestor pacienÆi.Deoarece la baza multor probleme de rezistenÆå bacterianåstå folosirea excesivå a antibioticelor cu spectru larg, planurilede control ale antibioticelor (tabelul 138-2) trebuie så fieconsiderate o piatrå de temelie a eforturilor de control alrezistenÆei. Cu toate cå eficacitatea måsurilor de control amedicamentelor în reducerea ratei rezistenÆei la antimicrobienenu a fost doveditå în studiile prospective controlate, se parecå ar fi profitabilå restrângerea folosirii unor agenÆi particularila indicaÆiile limitate descrise pentru ei sau schimbarea moduluide utilizare a claselor de antibiotice pentru a limita presiuneaselectivå asupra florei nosocomiale. Exemple oportune includînlocuirea vancomicinei orale cu metronidazolul pentru tratamentuldiareei date de C. difficile, eliminarea vancomicineip.o. din regimurile profilactice administrate pacienÆilor neutro-

Tabelul 138-2Elementele unui program de control al antibioticelor• Analiza agenÆilor antimicrobieni çi selectarea unui formular debazå.• Stabilirea normelor profilactice, empirice çi terapeutice.• Restrângerea folosirii agenÆilor care au indicaÆii speciale,limitate, determinå o toxicitate excesivå sau sunt scumpe.• Comunicarea agenÆilor limitaÆi pentru folosire în circumstanÆepredestinate sau dupå aprobarea probabilå.• Garantarea faptului cå antibioticele din reÆete sunt identice cucele care au fost folosite de laboratorul de microbiologiepentru testele de sensibilitate.• Monitorizarea modelelor de sensibilitate la antibiotice çicurentelor privind folosirea antibioticelor, furnizând råspunsuriregulate corpului medical.• Verificarea folosirii antibioticelor specifice.• Conducerea continuå a programelor educaÆionale.• Reglarea eforturilor promoÆionale ale companiilor farmaceuticeîn spital.SURSÅ: Dupå JP Flaherty, RA Weinstein, Infect Control HorpEpidemial 17:236, 1996penici çi eliminarea folosirii empirice a vancomicinei parenteralepentru tratamentul febrei la pacienÆii neutropenici.PROBLEME MEDICALE ALE ANGAJAæILOR Serviciulmedical al angajaÆilor (SMA) dintr-o instituÆie este ocomponentå esenÆialå a eforturilor sale de control al infecÆiilor.Noii angajaÆi ar trebui evaluaÆi în cadrul SMA, unde se poatelua o anamnezå despre bolile contagioase; poate fi stabilitåprezenÆa imunitåÆii la un numår de boli, cum ar fi hepatitaB, varicela, rujeolå, rubeolå; pot fi efectuate imunizårile pentruhepatita B, rujeolå çi rubeolå în funcÆie de necesitåÆi çi poatefi efectuatå çi imunizarea anualå pentru gripå; se poate faceun test de bazå IDR la PPD (purified protein derivative oftuberculin – derivat proteic purificat de tubuculinå); se poateîncepe un program de educaÆie despre responsabilitatea personalåprivind controlul infecÆiilor. Evaluarea angajaÆilor ar trebuicodificatå pentru a se conforma cerinÆelor agenÆiilor de acreditareçi control; de exemplu CDC recomandå cel puÆin un IDR laPPD anual pentru personalul medical susceptibil iar OSHACAPITOLUL 139Mecanismele moleculare ale patogenezei bacteriene939cere ca angajaÆii care pot fi expuçi la sânge sau fluide ceconÆin sânge fie så primeascå vaccinare gratuitå pentru hepatitaB, fie så semneze un formular specific de refuz.SMA trebuie så aibå protocoale care så se ocupe de angajaÆiicare au fost expuçi la boli contagioase. O nouå problemåeste consilierea, tratarea çi urmårirea personalului dupåexpunere percutanå sau mucoaså la sângele pacienÆilor infectaÆicu HIV sau virusul hepatitei C. Datele disponibile indicåfaptul cå profilaxia cu zidovudinå post-expunere HIV estebeneficå. Sunt necesare de asemenea protocoale pentru relaÆiilecu personalul medical cu boli infecÆioase comune cum arfi varicela, infecÆii cu streptococi de grup A, infecÆii respiratoriiçi diaree infecÆioaså çi pentru angajaÆii care au problemede sånåtate mai puÆin frecvente dar care sunt foarte vizibile,cum ar fi hepatita cronicå B sau C sau infecÆie HIV, pentrucare normele de control ale expunerii au fost date publicatede CDC çi de Societatea Americanå pentru epidemiologiaîngrijirii medicale.BIBLIOGRAFIEBENNETT JV, BRACHMAN PS (eds): Hospital Infections, 4th ed. Boston,Little, Brown, 1996CENTERS FOR DISEASE CONTROL: Report of the National NosocomialInfections Surveillance (NNIS) System: Nosocomial infectionrates for interhospital comparison: Limitations and possiblesolutions. Infect Control Hosp Epidemiol 12:609, 1991CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION: Draft guidelinefor isolation precautions in hospitals. Part I. Evolution of isolationprecautions. Part II. Recommendations for isolation precautionsin hospitals. Fed Regist 59:55552, 1994GOLDMANN DA et al: Strategies to prevent and control the emergenceand spread of antimicrobial-resistant microorganisms in hospitals–A challenge to hospital leadership. JAMA 275:234, 1996MARTONE WJ, GARNER JS (eds): Proceedings of the Third DecennialInternational Conference on Nosocomial Infections. Am J Med91(Suppl 3B):1S, 1991MAYHALL CG (ed): Hospital Epidemiology and Infection Control.Baltimore, Williams & Wilkins, 1995SECæIUNEA 4AFECæIUNI BACTERIENE: CONSIDERAæII GENERALE139 Gerald B. PierMECANISMELE MOLECULAREALE PATOGENEZEIBACTERIENEUltimul deceniu a cunoscut o explozie a informaÆiilor despremoleculele bacteriene çi ale gazdei care contribuie la procesulinfecÆios çi al bolii. Aceste procese sunt considerate de mulÆicå se produc în trei stadii: (1) penetrarea bacterianå çi colonizareagazdei; (2) invazia bacterianå çi multiplicarea în Æesuturilegazdei odatå cu elaborarea de substanÆe toxice; (3) råspunsulgazdei. Aceste trei stadii reflectå concepÆiile cele mai tradiÆionaleale infecÆiei (prezenÆa bacteriei în gazdå) çi ale bolii (reacÆiala infecÆie) – termeni care pot fi frecvent interschimbaÆi.Patogeneza bacterianå este o måsurå a capacitåÆii microorganismuluide a cauza boala çi depinde de o mulÆime de factoripatogenici sau de virulenÆå elaboraÆi de bacterii. Aceçti factoride virulenÆå pot fi clasificaÆi în douå grupe: cei care promoveazåcolonizarea çi infecÆia bacterianå (de obicei molecule desuprafaÆå) çi cei care determinå boala (frecvent, dar nu exclusiv,toxine secretate sau metaboliÆi toxici). În plus, råspunsulinflamator al gazdei la infecÆie poate contribui mult la boalaobservatå çi la semnele çi simptomele clinice açteptate. Cunoaçtereaarhitecturii moleculare a suprafeÆei bacteriene (figura139-1), interacÆiunea acesteia cu gazda çi råspunsul gazdeisunt esenÆiale pentru înÆelegerea procesului de bazå al infecÆieiçi al bolii.STRUCTURA PERETELUI CELULAR ALBACTERIILOR GRAM-POZITIVE ÇIGRAM-NEGATIVEBACTERII GRAM-POZITIVE Bacteriile gram-pozitiveau o membranå citoplasmaticå lipidicå bistratificatå tipicå,înconjuratå de un perete celular rigid ce då bacteriilor formacaracteristicå, le diferenÆiazå de celulele eucariote çi le permiteså supravieÆuiascå în medii osmotice nefavorabile. Peretelecelular este compus în principal din peptidoglicani, un polimeral N-acetilglucozaminei çi eterul lactic al acesteia, acidulN-acetilmuramic, cu lanÆuri peptidice laterale legate covalentde grupul lactil. LanÆurile peptidice constau din aminoaciziD çi L alternanÆi çi sunt, de obicei, legate între ele printr-opunte de pentaglicinå ce leagå o D-alaninå terminalå a uneipeptide cu penultima L-lisinå a unei peptide din lanÆul alåturat.

940PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioaseAu fost descrise çi variaÆii ale acestei structuri de bazå launele genuri bacteriene.În plus, peretele celular al bacteriilor gram-pozitive conÆineacizi teichoici, polimeri de ribitol sau glicerol – legaÆi pringrupåri fosfat – care pot avea compuçi adiÆionali legaÆi degrupuri laterale disponibile. Aceçti acizi sunt ancoraÆi prinlanÆuri lipidice de membrana citoplasmaticå dând naçtere acizilorlipoteicoici. SubstituenÆii diferiÆi ai acizilor teicoici sunt frecventresponsabili de proprietåÆile biologice çi imunologice asociatecu boala datoratå bacteriilor patogene gram-pozitive.Majoritatea bacteriilor gram-pozitive patogene au structuriadiÆionale extracelulare. Acestea includ polizaharide de suprafaÆå(cum ar fi antigenele de grup ale streptococilor), polizaharidecapsulare, precum çi proteine de suprafaÆå çi capsule polipeptidice,necesare pentru supravieÆuirea în mediul sangvin çiutile pentru clasificarea epidemiologicå.BACTERII GRAM-NEGATIVE Pe lângå membranacitoplasmaticå çi stratul peptidoglicanic similar, dar mai subÆiredecât cel a bacteriilor gram-pozitive, bacteriile gram-negativesunt caracterizate printr-o membranå externå care este legatåcovalent de tetrapeptidele stratului peptidoglicanic prin intermediulunei lipoproteine; aceastå proteinå conÆine de asemenea,un substituent lipidic special aflat pe cisteina terminalå, carefixeazå ferm lipoproteina de membrana externå. SuprafaÆaexternå a membranei externe conÆine constituentul lipopolizaharidic(LPZ), iar în aceastå membranå sunt fixate proteinespeciale care au funcÆii importante, incluzând menÆinereaintegritåÆii membranei externe, rolul de barierå selectivå pentrudifuzia moleculelor spre celulå, cel de receptori pentru bacteriofagiçi de legare a sideroforelor ce colecteazå fierul pentrua-l transporta în celula bacterianå.Lipopolizaharidele LPZ sunt constituite din lipidul Açi o polizaharidå. Lipidul A este constituit din coloane relativconstante (schelet) de di-N-acetilglucozaminå legate β1→ 6çi are grupuri fosfat pe atomii de carbon 1 redus çi 4' neredus.Grupurile hidroxil çi amino de la diverçi atomi de carbon suntesterificate cu acizi graçi de lungimi variabile. Lipidul A posedåprobabil majoritatea proprietåÆilor biologice importante asociatecu LPZ sau endotoxinele. La carbonul 6' este ataçat miezulpolizaharidic interior, care în general, dar nu tot timpul, estecompus dintr-un di- sau trizaharid al 2-ceto-3-dezoxioctonat(KDO). SubstituenÆii zaharici adiÆionali sunt legaÆi de miezulinterior, formând miezul complet, care este oarecum acelaçila patogenii gram-negativi înrudiÆi. De miezul complet al LPZcaracteristice coloniilor netede sunt ataçate lanÆurile lateralepolizaharidice O, care, când sunt prezente, conferå variabilitateserologicå diferitelor suçe ale unei specii çi protejeazå celulade proteinele gazdei, cum ar fi componenÆii litici ai complementului.Polizaharidele O pot fi compuse dintr-o varietatede monozaharide, de la pentozele çi hexozele comune la zaharurilemai complexe çi adesea unice. Aceste zaharide pot fi substituitede o varietate de componenÆi, cum ar fi catenele laterale formil,acetil çi hidroxi-butiril, aminoacizi sau peptide çi grupuri fosfat.Acest nivel înalt de variabilitate chimicå pare a fi cheia patogenezeibacteriene, prin faptul cå permite suçelor variate de microorganismepatogene så evite apårarea gazdei.Pilii Pilii sau fimbriile se extind prin membrana externåîn mediul extern. Ei sunt våzuÆi la microscopia electronicåca filamente asemånåtoare cu firele de pår, care pot fi localizatedoar la un capåt al microorganismului (pil polar) sau distribuiteîn mod egal pe suprafaÆå, în numår de pânå la câteva sute peHidrat de carbonAcid teicoicAcid lipoteicoicPiliMatrice proteicåLipoproteinåLanÆ „ O”MembranåexternåLipid AFosfolipidPeriplasmåPeptidoglicanMembranå plasmaticåProteina MEPeptidoglicanAMembranåinternåBProteineCGly(5)L-alaD-glu-NL-LysD-ala(poliribitol)LanÆ O-specificMiezLipid A(poliglicerol fosfat)EDFIGURA 139-1 Reprezentarea schematicå a structurilor suprafeÆeibacteriene. A. Membrana citoplasmaticå çi peretele celular tipic alunei bacterii gram-pozitive. B. Structura exterioarå a bacteriilorgram- negative (ME = membranå externå). C. Structura detaliatå apeptidoglicanilor, observându-se structura de bazå a acidului N-acetilmuramic (MurNac) çi N-acetilglucozaminå (GlcNac); lanÆuritetrapeptidice compuse din L-alaninå (L-ala), D-glutamat (D-Glu-N), L-lizinå (L-Lys) çi D-alaninå (D-ala); [Gly(5)] punÆi de pentaglicinå;D. Structura de bazå a acidului teicoic. E. Structura detaliatå alipopolizaharidului tipic pentru Salmonella incluzând zaharurileglucozaminice (GlcN) ale lipidului A çi 4 amino-arabinozå (AraN),precum çi zaharidele 2-keto-3-dezoxioctonat (KDO) ale miezului,heptoza (Hep), glucoza (Glc), galactoza (Gal) çi N-acetilglucozamina(GlcNAc). Hexagoanele care descriu lanÆurile O-specifice reprezintådiferite resturi monozaharidice care alcåtuiesc aceastå structurå.(Reprezentare graficå realizatå prin amabilitatea lui T.J. DiCesare)

o celulå. O celulå individualå poate avea pili diferiÆi cu funcÆiivariate. Majoritatea pililor constau dintr-o proteinå majoråpiliarå cu o greutate molecularå de 17.000-30.000 care polimerizeazåpentru a forma pilul. Unii pili, cum sunt pilii defixare ai Escherichiei coli, care au la bazå structura gal-gal,au proteine adiÆionale localizate la extremitåÆile lor, esenÆialedin punct de vedere funcÆional. FuncÆia majorå atribuitå pililoreste medierea legårii bacteriei de Æesuturile gazdei.Flagelii Flagelii sunt apendici lungi ataçaÆi la unul sauambele capete ale celulei bacteriene (flageli polari) sau distribuiÆipe toatå suprafaÆa celularå (flageli peritrichi). Flagelii, ca çipilii, sunt compuçi dintr-o proteinå de bazå polimerizatå sauagregatå. În flageli, subunitåÆile proteice formeazå o structuråelicoidalå strânså çi prezintå variabilitate serologicå la speciidiferite. Spirochetele, cum ar fi Treponema pallidum çi Borreliaburgdorferi, au filamente axiale similare flagelilor ce trecprin axul central celular çi înoatå prin rotaÆia în jurul acestorfilamente. Unele bacterii se pot miçca prin alunecare pe osuprafaÆå în absenÆa unor structuri mobile evidente.STADIUL INIæIAL AL INFECæIEIBACTERIENE: COLONIZAREASUPRAFEæEI GAZDÅCAPITOLUL 139Mecanismele moleculare ale patogenezei bacteriene941Majoritatea patogenilor bacterieni påtrund iniÆial în gazdåprintr-o suprafaÆå mucoaså a tractului respirator, ocular, gastrointestinalsau genito-urinar. Tegumentul poate fi un loc importantde colonizare bacterianå (în special pentru stafilococi), iarinocularea directå a patogenilor în gazdå este întotdeaunaun factor de risc pentru bolile ulterioare. Colonizarea cu succesnecesitå de obicei aderenÆå bacterianå la suprafaÆa mucoasei.Capacitatea de aderare este oferitå cel mai frecvent de pili,polizaharidele capsulare çi de acizii lipoteicoici de pe suprafaÆacelularå, deçi orice structurå de suprafaÆå este capabilå såmedieze aderenÆa cu Æesuturile gazdå. æintele de la nivelulgazdei implicate în aderenÆa bacteriilor sunt fie celulele epitelialecare îmbracå tracturile mucoase, fie chiar påtura mucoaså.În acest din urmå caz, bacteria trebuie så evite abilitatea normalåa gazdei de a elimina celulele inclavate în mucus. Acest fenomense pare cå se produce în situaÆii ca diskinezia ciliarå în tractulrespirator sau colonizarea cronicå cu Pseudomonas aeruginosaa tractului respirator la persoanele cu fibrozå chisticå.Se pare acum cå o celulå bacterianå individualå poate exprimaadezine multiple, frecvent variabile serologic, çi cå celulafoloseçte adezine diferite în diverse stadii ale colonizårii.De exemplu, majoritatea suçelor de E. coli exprimå pili detip 1, a cåror fixare de Æesuturile gazdå este inhibatå de D-manozå.Aceçti pili se pare cå ajutå microorganismul så adere de mucus.Suçe de E. coli ce cauzeazå pielonefritå exprimå o adezinådiferitå, pilul Pap sau P, care mediazå legarea de resturiledigalactozice ale globozidelor caracteristice grupelor sanguineumane P. AderenÆa este datoratå aici componentelor minoreale proteinelor pililor care se gåsesc numai în vârf. Într-unstudiu recent, o tulpinå mutantå de E. coli, cåreia îi lipseçteproteina din vârful pilului (datoritå mutaÆiei unei singure perechide baze din gena papG) care mediazå legarea bacteriei laÆesutul renal, nu reuçeçte så determine pielonefritå la maimuÆelecynomolgus, dar provoacå infecÆii ale vezicii urinare. Tulpinilede E. coli ce produc boli diareice, exprimå receptori pentruenterocitele intestinului subÆire, împreunå cu alÆi receptori,denumiÆi factori de colonizare. Aceçti receptori includ fimbriileS çi G çi o familie de adezine care se leagå de factorul dereglare a complementului numit factorul de accelerare adescompunerii, o proteinå care exprimå, de asemenea, antigenuluman de grup sanguin Dr.Un tip comun de pil la speciile de Neisseria, Moraxella, V.cholerae çi P. aeruginosa, pare så fie implicat în aderenÆa acestormicroorganisme la suprafeÆele Æintå. Aceçti pili tind så aibå oregiune relativ constantå amino-terminalå çi o regiune carboxiterminalåmai variabilå. Pentru unele specii ca Neisseria gonorrhoeaeçi Neisseria meningitidis, pilii sunt esenÆiali pentru ataçareade celulele epiteliale mucoase; o lucrare recentå aratå cå principalasubunitate a pilului de Neisseria conÆine, de asemenea, ocomponentå minorå – proteina PilC – care este esenÆialå pentrulegarea bacteriei la Æesutul gazdå. Pentru alte specii, ca P.aeruginosa, pilii mediazå doar aderarea la unele celule epiteliale.Celulele de V. cholerae par så foloseascå douå tipuri diferitede pili pentru colonizarea intestinului. IntervenÆia în acest stadiude colonizare pare så fie o strategie antibacterianå eficientå,pe când încercårile de a preveni boala umanå prin vaccinuribazate pe pili nu au avut un succes prea mare pânå acum.Deçi se pretinde cå diareea datoratå bacteriei E. coli la porci,viÆei çi miei a fost prevenitå prin imunizarea anti-pili, aceaståtentativå nu a fost validatå într-un studiu clinic, iar testarearecentå a unui vaccin cu pili gonococici la oameni nu a demonstrateficienÆa acestuia. Variabilitatea serologicå a pililor este unobstacol în calea acestei abordåri.Alte structuri bacteriene implicate în aderenÆa la Æesuturilegazdå includ proteinele specifice gåsite la stafilococii ce seleagå de proteinele umane, cum sunt fibrina, fibronectina,laminina çi colagenul çi au fost numite MSCRAMM (microbiansurface components recognizing adhesive matrix molecules– componentele suprafeÆei microbiene care recunosc moleculelematricei de adeziune). Aceste structuri bacteriene probabilpromoveazå colonizarea normalå a narinelor çi a pielii. Fibronectinapare så fie un receptor frecvent folosit de diferiÆiagenÆi patogeni; o secvenÆå specificå – Arg-Gly-Asp sau RGD– este esenÆialå pentru fixare. Acizii lipoteicoici de suprafaÆåfavorizeazå aderenÆa streptococilor de suprafeÆele mucoase.Capsulele de exopolizaharide mucoide sau alginat ale P.aeruginosa ajutå la legarea tulpinilor mucoide de mucinelerespiratorii. Stafilococii coagulazo-negativi au apårut ca patogeniimportanÆi prin abilitatea lor de a coloniza dispozitivele proteticeçi cateterele frecvent folosite în îngrijirile medicale; polizaharidelecapsulare de suprafaÆå ale acestor microorganisme ajutåla fixarea de materialele protetice.INVADAREA æESUTURILOR ÇITROPISMUL TISULARINVADAREA æESUTURILOR Bacteriile pot invadastraturi mai profunde ale Æesuturilor mucoase prin captareaintracelularå de cåtre celulele epiteliale sau prin traversareajoncÆiunilor celulelor epiteliale. La suçele virulente de Shigellaçi E. coli invazive, proteinele membranei externe sunt esenÆialepentru invazia celulelor epiteliale çi multiplicarea bacterianå.Stafilococii çi streptococii elaboreazå o varietate de enzimeextracelulare, cum ar fi hialuronidaza, lipaza, nucleaza çihemolizinele, care sunt probabil importante în penetrareastructurilor celulelor çi a matricei çi permit accesul bacteriilorîn Æesuturile profunde çi sânge. Microorganismele ce colonizeazåtractul gastro-intestinal pot traversa frecvent mucoasa pentrua ajunge în sânge çi, în condiÆiile în care apårarea gazdeieste inadecvatå, pot provoca bacteriemie. Yersinia enterocoliticapoate invada mucoasa prin activitatea proteinei de invaziune.Unele bacterii (de ex. Brucella) pot fi transportate la distanÆåfaÆå de localizarea lor iniÆialå la nivelul mucoasei de cåtrecelulele fagocitare (de ex. leucocitele polimorfonucleare sauPMN) care le capteazå, dar nu le pot ucide. Cu toate acestea,s-a aråtat cå însåmânÆarea celulelor epiteliale viabile cu bacteriilegate çi ingerate poate proteja Æesuturi ca cele al vezicii urinarede infecÆia bacterianå.Unii agenÆi patogeni importanÆi produc boala fårå invaziasuplimentarå a Æesuturilor gazdå; printre aceçtia se numåråBordetella pertussis, V. cholerae, Clostridium tetani, Clostridiumbotulinum, Corynebacterium diphtheriae, Mycobacterium

942PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioasetuberculosis çi Mycobacterium leprae. AlÆi agenÆi patogenipot produce atât boalå localå (cum ar fi faringita çi epiglotita,ulceraÆii tegumentare sau diaree), cât çi boalå datoritå invazieitisulare. Unii agenÆi patogeni necesitå o breçå în Æesuturilegazdå pentru a produce o infecÆie mai profundå; un exemplual acestei situaÆii este peritonita datå de Bacteroides fragilissau de alte microorganisme intestinale dupå perforarea apendiceluisau dupå un traumatism intestinal. În asemenea cazuri,factorii bacterieni nu sunt esenÆiali pentru invazie.TROPISMUL TISULAR TendinÆa unor anumite bacteriide a determina boala prin infectarea unor Æesuturi specificea fost cunoscutå încå din perioada de început a bacteriologiei,dar baza molecularå a acesteia este mult mai puÆin înÆeleasådecât tropismul tisular al viruçilor. Prin analogie, se poateaçtepta ca interacÆiunea receptor-ligand så stea la baza tropismuluitisular al bacteriilor, iar unele dovezi din studiile infecÆiilorgastro-intestinale sprijinå aceastå posibilitate. Totuçi, nu existånici o explicaÆie unanim acceptatå pentru faptul cå N. gonorrhoeaecolonizeazå çi infectezå tractul genital uman, în timpce speciile strâns înrudite de N. meningitidis colonizeazå înspecial orofaringele uman. N. gonorrhoeae poate folosi sialiltransferazadin Æesuturile gazdå pentru a adåuga acidul N-acetilneuraminic (acidul sialic) la lanÆul lateral O al LPZ, iar aceaståmodificare pare så confere microorganismului rezistenÆå laapårarea gazdei. Nu se çtie dacå aceastå enzimå este prezentåîntr-o formå sau cantitate anume în tractul genital uman.Bacteriile cu zaharuri ale acidului sialic în capsula lor, cumar fi N. meningitidis, E. coli K1 çi streptococii de grup B, auo predilecÆie pentru a produce meningite, dar aceastå generalizareare multe excepÆii. De exemplu, toate cele 6 serotipuri recunoscutede streptococi de grup B conÆin acid sialic în capsulelelor, dar numai unul din aceste serotipuri (tipul III) este responsabilpentru majoritatea cazurilor de meningitå datorate infecÆiilorcu acest microorganism. În plus, atât Haemophilus influenzae,cât çi pneumococii pot produce uçor meningitå, iar acestemicroorganisme nu au acid sialic în capsulele lor.COMPONENTELE PROCESULUIPATOLOGICBoala este un fenomen complex care rezultå din colonizarea,invazia çi elaborarea de toxine de cåtre bacterii çi råspunsulgazdei la aceste evenimente. Elaborarea de toxine este unuldin cele mai bine caracterizate mecanisme moleculare alepatogenezei bacteriene, în timp ce majoritatea factorilor gazdei,cum ar fi interleukina (IL) 1 çi IL-6, factorul α de necrozåtumoralå (TNFα), chininele, proteinele inflamatorii çi produçiiactivårii complementului, precum çi mediatorii rezultaÆi dinmetabolizarea acidului arahidonic (leucotrienele) çi degranulareacelularå (histaminele) contribuie rapid la severitatea bolii.TOXINELE Printre primele boli provocate de infecÆiabacterianå, a cåror patogenie a fost înÆeleaså, au fost celedatorate microorganismelor ce elibereazå toxine. Toxineledifterice, botulinice çi tetanice sunt responsabile de boalaasociatå cu infecÆii locale datorate respectiv C. diphtheriae,C. botulinum çi C. tetani. Enterotoxinele produse de E. coli,Salmonella, Shigella, Staphilococcus çi V. cholerae contribuiela boala diareicå cauzatå de aceste microorganisme. Stafilococii,streptococii, P. aeruginosa çi Bordetella elaboreazå o varietatede toxine care produc sau contribuie la boalå, incluzând toxinasindromului de çoc toxic 1 (TSST-1), toxina eritrogenå,exotoxina A çi toxina pertussis. Un numår de toxine (de ex.,toxina holericå, toxina diftericå, toxina pertussis, toxinatermolabilå a E. coli çi exotoxina P. aeruginosa), au activitateadenozin-difosfat (ADP)-ribozil transferazicå, prin care toxinelecatalizeazå enzimatic transferul porÆiunii ADP-ribozil a nicotinamidadenin difosfatului cåtre proteinele Æintå inactivându-le.Enterotoxinele stafilococice, TSST-1 çi exotoxinele piogenestreptococice sunt cunoscute ca „superantigene“, deoarecestimuleazå proliferarea anumitor celule T, fårå ca celuleleprezentatoare de antigen så fi procesat în prealabil toxinaproteicå. Parte a acestui proces implicå stimularea celulelorprezentatoare de antigen så producå IL-1 çi TNFα, care aufost implicate în multe din prezentårile clinice ale bolilor,cum ar fi sindromul çocului toxic stafilococic, scarlatina çitot mai recunoscutul sindrom de çoc toxic streptococic.ENDOTOXINELE PorÆiunea lipidicå A a lipopolizaharidelorbacteriilor gram-negative are activitåÆi biologice potente,care se pare cå determinå multe din manifestårile clinice dinsepsisul asociat bacteriilor gram-negative. Acestea includ febra,proteoliza muscularå, coagularea intravascularå necontrolatåçi çocul. Acest efect pare så fie mediat de producerea decåtre celulele mononucleare a IL-1, TNFα çi probabil IL-6.Aceste molecule prezintå o activitate hipertermicå importantåprin efecte la nivelul hipotalamusului, cresc permeabilitateavascularå, altereazå activitatea celulelor endoteliale çi inducîn aceste celule o activitate procoagulantå. Din påcate, pânåacum, cele mai multe strategii care vizau neutralizarea efectelorendotoxinelor – incluzând folosirea anticorpilor anti-lipidA çi anti-TNF, precum çi administrarea antagonistului receptoruluiIL-1 care blocheazå legarea IL-1 de receptorul såu celular– nu s-au dovedit a fi clinic utile.INVAZIA BACTERIANÅ Unele boli sunt probabildeterminate de prezenÆa bacteriilor în localizåri tisulare careîn mod normal sunt sterile. Invadarea sângelui de cåtre baciliigram-negativi då naçtere la septicemie çi bacteriemie fåråimplicarea evidentå a exotoxinelor, cu toate cå endotoxinelesunt foarte importante în aceastå situaÆie. Pneumonia pneumococicåeste în general atribuitå creçterii Streptococcus pneumoniaeîn plåmân çi råspunsului inflamator al gazdei. Boalace urmeazå bacteriemiei çi invadarea meningelor de cåtrebacterii ce produc meningite, cum ar fi N. meningitidis, H.influenzae, E. coli K1 çi streptococii de grup B, par så fiedatorate exclusiv abilitåÆii acestor microorganisme de a intraîn Æesuturi çi a se multiplica. Majoritatea distrucÆiilor tisularerezultå aici din dezvoltarea bacterianå çi inflamaÆia Æesuturilorgazdei.Dacå microorganismele invadeazå efectiv Æesuturile gazdå(în special sângele), ele trebuie så evite mecanismele de apårareale gazdei, prin complement çi celule fagocitare. Aceaståevitare se realizeazå cel mai frecvent prin prezenÆa polizaharidelorpe suprafaÆa celularå – fie polizaharide capsulare, fielanÆuri antigenice laterale O lungi caracteristice LPZ netedeale bacteriilor gram-negative. Aceste polizaharide par såfuncÆioneze prin prevenirea activårii çi/sau depunerii opsoninelorcomplementului ori prin limitarea accesului celulelor fagocitarecu receptori pentru opsoninele complementului la acestemolecule, când acestea sunt depozitate pe suprafaÆa bacterianåsub înveliçul capsular. Un alt mecanism potenÆial al virulenÆeibacteriene este abilitatea unor microorganisme de a prezentacapsula aparent ca pe un self-antigen printr-un mecanism demimetism molecular. De exemplu, capsula de acid polisialica N. meningitidis de grup B este identicå chimic cu un oligozaharidgåsit în celulele creierului uman. Proteinele M alestreptococilor de grup A par så ofere rezistenÆå la activitateafagocitarå a sângelui. Unele bacterii, cum ar fi Brucella, Yersinia,Listeria, Francisella çi Mycobacterium rezistå distrucÆiei îninteriorul celulelor fagocitare. Chiar în absenÆa unei fazebacteriemice evidente (cum ar fi, de exemplu, cea din shigellozå),producerea de LPZ netede este esenÆialå pentru patogenezabacterianå çi boalå.Studii imunochimice ale polizaharidelor capsulare au condusla evaluarea diversitåÆii chimice uriaçe ce poate rezulta dinlegarea câtorva monozaharide. De exemplu, trei hexoze diferitese pot asocia în mai mult de 300 de feluri diferite çi potenÆialdistincte, în timp ce trei aminoacizi diferiÆi au numai çasecombinaÆii peptidice posibile. Aceastå diversitate imunochimicå

poate fi motivul pentru care multe bacterii patogene folosescpolizaharide capsulare pentru a evita apårarea gazdei. Polizaharidelecapsulare au fost folosite ca vaccinuri eficienteîmpotriva meningitei meningococice, a infecÆiilor pneumocociceçi a celor cu H. influenzae, fiind în studiu çi ca vaccinuriîmpotriva infecÆiilor datorate streptococilor de grup B, P.aeruginosa, Klebsiella, Staphylococcus aureus çi Staphylococcusepidermidis. De fapt, polizaharidele capsulare pot funcÆionaca vaccin împotriva oricårui microorganism ce prezintå ocapsulå polizaharidicå netoxicå, imunogenå. În plus, majoritateapatogenilor încapsulaÆi devin virtual nevirulenÆi când se întrerupeproducerea capsulei prin manipulare geneticå; aceastå observaÆieîntåreçte importanÆa acestei structuri în patogeneza bacterianå.Unele bacterii încapsulate îçi pot modifica exprimarea antigenelorcapsulare în timpul patogenezei, producând o capsulåcând evitå apårarea gazdei (de ex. în timpul diseminåriisanguine), dar nu çi când aderå pentru a invada o celulå epitelialåîn timpul colonizårii mucoaselor.RÅSPUNSUL GAZDEI Råspunsul inflamator al gazdeieste esenÆial pentru întreruperea çi rezoluÆia procesului infecÆios,dar este adesea responsabil pentru semnele çi simptomelebolii. InfecÆia bacterianå promoveazå o serie complexå deråspunsuri ale gazdei implicând complementul, chinina çicåile de coagulare. Cel mai probabil, recunoaçterea iniÆialåa patogenilor stråini stimuleazå activarea complementului,iar generarea de molecule cum ar fi C3a çi C5a iniÆiazå inflamaÆia.În consecinÆå, au loc modificåri în membrana endotelialå;receptorii pentru celulele inflamatorii sunt produçi de partealuminalå a vaselor sanguine, determinând aceste celule såadere la endoteliu çi så migreze prin peretele vascular la loculinfecÆiei. ProducÆia ulterioarå de factori cum ar fi IL-1, IL-6çi TNF duc la febrå, proteolizå muscularå çi alte efecte menÆionatemai sus. Incapacitatea de a omorî sau de a reÆine microbulduce de obicei la accentuarea leziunilor, datorate progresieiinflamaÆiei çi infecÆiei. De exemplu, în multe infecÆii cronice,degranularea celulelor inflamatorii ale gazdei poate duce laeliberarea proteazelor, elastazelor, histaminei çi a altor substanÆetoxice ale gazdei care pot degrada Æesuturile gazdå. InflamaÆiacronicå a oricårui Æesut va duce în cele din urmå la distrugereaacelui Æesut çi la boala clinicå, asociatå cu pierderea funcÆieiorganului, cum ar fi sterilitatea în boala inflamatorie pelvinåcauzatå de infecÆia cronicå cu N. gonorrhoeae.Natura råspunsului gazdei este frecvent un factor esenÆialîn tipul patologiei asociate cu o anumitå infecÆie. Majoritateapatogenilor bacterieni provoacå fie inflamaÆie localå, fiesistemicå, fie formarea unui granulom sau abces. InflamaÆialocalå, dupå cum s-a aråtat mai sus, produce alteråri tisularelocale, în timp ce inflamaÆia sistemicå, cum ar fi cea dintimpul sepsisului, poate duce la semne çi simptome de çocseptic. Acesta din urmå poate apårea în cursul infecÆiilor atâtgram-pozitive, cât çi gram-negative, iar severitatea sa esteasociatå cu nivelul producÆiei de substanÆe efectoare de cåtregazdå, cum ar fi IL-1 çi TNFα. Boala datoratå parazitismuluicelular provocatå de infecÆia cu bacterii ce produc tuberculoza,bruceloza sau lepra este datoratå formårii de granuloame rezultateca urmare a încercårilor gazdei de a încarcera parazitul îninteriorul unei leziuni fibrotice înconjurate de celule epitelialefuzionate, ce formeazå aça-numitele celule gigante multinucleate.Nivelele citokinei IL-1α produså de macrofage poate afectamarcat soarta microbilor intracelulari. Un numår de agenÆipatogeni, în special bacteriile anaerobe, stafilococii çi streptococii,provoacå formarea unui abces. S-a demonstrat cå polizaharidelebacteriene care conÆin atât sarcini negative cât çipozitive (de ex., un aminoacid liber çi un grup carboxil liber)pot induce abcedarea dupå inoculare în peritoneul animalelorde laborator. B. fragilis, o cauzå frecventå a abceselor peritoneale,produce de fapt douå polizaharide de suprafaÆå capabile såinducå aceste abcese. IL-8 joacå un rol în recrutarea çi activareaPMN în timpul formårii abcesului. Rezultatul unei infecÆiibacteriene va depinde de echilibrul dintre un råspuns eficaceCAPITOLUL 140Tratamentul çi profilaxia infecÆiilor bacteriene943al gazdei, care eliminå un agent patogen çi råspunsul inflamatorexcesiv care este asociat cu o incapacitate de a elimina unpatogen çi cu afectare tisularå consecutivå care duce la boalå.BIBLIOGRAFIEBITTERSUERMANN D: Influence of bacterial polysialic capsules onhost defense: Masquerade and mimicry, in Polysialic Acid, JRoth et al (eds). Basel, Birkhauser-Verlag, 1993, p 11BOSLEGO JW et al: Efficacy trial of a parenteral gonococcal pilusvaccine in men.Vaccine 9:154, 1991DAVIS BD: Bacterial architecture, in Microbiology, 4th ed, BD Davisetal (eds). Philadelphia, Lippincott, 1990, p 21GLAUSER MP et al: Pathogenesis and potential strategies for preventionand treatment of septic shock: An update. Clin Infect Dis 18(Suppl2):S205, 1994MEKALANOS JJ: Environmental signals controlling expression ofvirulence determinants in bacteria. J Bacteriol 174:1, 1992MELULENI GJ et al: Mucoid Pseudomonas aeruginosa growing in abiofilm in vitro are killed by opsonic antibodies to the mucoidexopolysaccharide capsule but not by antibodies produced duringchronic lung infection in cystic fibrosis patients. J Immunol155:2029, 1995PATTI JM et al: MSCRAMM-mediated adherence of microorganismsto host tissues. Annu Rev Microbiol 48:585, 1994ROBERTS JA et al: The Gal(alpha 1-4)Gal-specific tip adhesin ofEscherichia coli P-fimbriae is needed for pyelonephritis to occurin the normal urinary tract. Proc Natl Acad Sci USA 91:11889,1994RUDEL T et al: Neisseria PilC protein identified as type-4 pilus tip-locatedadhesin. Nature 373:357, 1995SCHAFER R et al: Superantigens and their role in infectious disease.Adv Pediatr Infect Dis 10:369, 1995SCHLIEVERT PM et al: Severe invasive group A streptococcal disease:Clinical description and mechanisms of pathogenesis. J Lab ClinMed 127:13, 1996SOUTHWICK FS, PURICH DL: Intracellular pathogenesis of listeriosis.N Engl J Med 334:770, 1996STEVENS DL: Streptococcal toxic-shock syndrome. Emerging InfectDis 1:69, 1995TZIANABOS AO et al: Structural features of polysaccharides that induceintraabdominal abscesses. Science 262:416, 1993140 Gordon L. Archer, Ronald E. PolkTRATAMENTUL ÇI PROFILAXIAINFECæIILOR BACTERIENEDezvoltarea medicamentelor capabile så previnå çi så vindeceinfecÆiile bacteriene este una din contribuÆiile majore ale acestuisecol la îmbunåtåÆirea longevitåÆii çi calitåÆii vieÆii umane.AgenÆii antibacterieni sunt printre medicamentele cel maifrecvent prescrise oriunde în lume. Folosite adecvat, acestemedicamente pot salva viaÆa. Totuçi, folosirea lor nediscriminatåduce la creçterea costurilor îngrijirilor de sånåtate, este urmatåde o mulÆime de efecte secundare çi interacÆiuni medicamentoaseçi favorizeazå apariÆia rezistenÆei bacteriene, fåcând inutilemedicamente anterior valoroase. Folosirea raÆionalå a agenÆilorantimicrobieni depinde de înÆelegerea mecanismului lor deacÆiune, a farmacocineticii, toxicitåÆii çi interacÆiunilor lor,a strategiilor bacteriene de rezistenÆå çi a sensibilitåÆii bacteriilorin vitro. În plus, factorii ce Æin de pacient, cum ar fi localizareainfecÆiei çi statusul imun çi al activitåÆii excretorii a gazdei,sunt de importanÆå majorå pentru deciziile terapeutice optime.Acest capitol furnizeazå date specifice necesare pentru aface o alegere în cunoçtinÆå de cauzå a agentului antibacterian.De-a lungul capitolului, termenul de agent antibacterian estefolosit cu referire la compuçi naturali, sintetici sau semisinteticice distrug bacteria sau inhibå creçterea acesteia. Termenul deantibiotic este rezervat compuçilor produçi de organisme vii.

944MECANISME DE ACæIUNEPARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioaseAgenÆii antibacterieni, ca toate medicamentele antimicrobiene,sunt îndreptaÆi împotriva unor Æinte speciale ce nu suntprezente în celulele mamiferelor. Scopul este de a limitatoxicitatea pentru gazdå çi de a optimiza activitatea chimioterapeuticåce afecteazå doar microbii invadatori. Mecanismelede acÆiune ale agenÆilor antibacterieni ce vor fi prezentaÆi înacest capitol sunt rezumate în tabelul 140-1.INHIBAREA SINTEZEI PERETELUI CELULAR OdiferenÆå majorå între celulele mamiferelor çi cele bacterieneeste prezenÆa la bacterii a unui perete rigid exterior membraneicelulare. Peretele protejeazå celula bacterianå de ruptura osmoticåcare s-ar produce datoritå faptului cå celula este în mod obiçnuitcu mult mai hiperosmolarå (pânå la 20 atm) faÆå de mediulgazdei. Structura ce conferå rigiditate peretelui celular çi rezistenÆåfaÆå de liza osmoticå, atât la bacteriile gram-pozitive cât çi lacele gram-negative, este un peptidoglican de mari dimensiunilegat covalent, ce înconjoarå bacteria ca un sac. La bacteriilegram-pozitive, peptidoglicanul este singurul strat extern almembranei celulare çi este gros (20-80 nm); la bacteriilegram-negative, mai existå o membranå externå, în afara stratului –foarte subÆire (1 nm) – de peptidoglican.AgenÆii chimioterapici, care se adreseazå oricårui stadiude sintezå, export, asamblare sau legare încruciçatå a peptidoglicanilor,duc la inhibarea creçterii bacteriene çi, în majoritateacazurilor, la moartea celularå. Peptidoglicanul este compusdin urmåtoarele structuri: (1) coloanå formatå din douå zaharidealternante, N-acetil-glucozaminå çi acid N-acetil-muramic;(2) un lanÆ de patru aminoacizi care se întind în jos faÆå decoloanå (peptide stem) çi (3) o punte peptidicå ce leagå încruciçatlanÆurile peptidice. Peptidoglicanul este format prin adåugareade subunitåÆi (un zaharid cu cei cinci aminoacizi ai såi ataçaÆi)ce sunt asamblate în citoplasmå çi transportate prin membranacitoplasmaticå la suprafaÆa celularå. Legarea încruciçatåulterioarå este efectuatå prin clivarea aminoacidului terminalal peptidelor stem. AgenÆii antibacterieni inhibå sinteza pereteluicelular bacterian în câteva moduri, descrise mai jos.Bacitracina, un antibiotic peptidic ciclic, inhibå conversiaîn forma sa activå a transportorului lipidic care transferåTabelul 140-1Mecanismele de acÆiune çi rezistenÆå pentru principalele clase de agenÆi antibacterieniAgenÆi antibacterieni*ß-lactami (peniciline çicefalosporine)æintå celularåprincipalå Mecanism de acÆiune Mecanism principal de rezistenÆåPerete celularInhibå legarea încruciçatå la nivelulperetelui celularVancomicina Perete celular Interferå cu procesul de adåugare denoi subunitåÆi ale peretelui celular(muramil pentapeptide)Bacitracina Perete celular Previne adåugarea de subunitåÆi aleperetelui celular prin inhibareareciclårii transportoruluimembranar lipidicMacrolide (eritromicinå) Sinteza proteicå Se leagå de subunitatea ribozomalå50 S1. Inactivarea medicamentului ( -lactamazå)2. æintå insensibilå (proteinå de legare a penicilineialteratå)3. Permeabilitate scåzutå (pori ai membranei externegram-negative modificaÆi)Modificarea Æintei (substituirea aminoacidului terminalal subunitåÆii peptidoglicanului)Nedefinitå1. Modificarea Æintei (metilare ribozomalå)2. InteracÆiuni medicamentoase3. Acumulare intracelularå scåzutå a medicamentului(eflux activ)Modificarea Æintei (metilare ribozomalå)Lincosamide(clindamicina)Sinteza proteicå Se leagå de subunitatea ribozomalå50 SCloramfenicol Sinteza proteicå Se leagå de subunitatea ribozomalå50 SInactivarea medicamentului (cloramfenicolacetiltransferazå)Tetracicline Sinteza proteicå Se leagå de subunitatea ribozomalå 1. Scåderea acumulårii intracelulare a medicamentului30 S(eflux activ)2. Insensibilitatea ÆinteiAminoglicozide Sinteza proteicå Se leagå de subunitatea ribozomalå Inactivarea medicamentului (enzima de modificare a(gentamicinå)30 Saminoglicozidelor)Mupirocin Sinteza proteicå Inhibå izoleucin-ARNt-sintetaza Insensibilitatea Æintei (mutaÆii pe gena Æintå sauachiziÆia unor gene pentru enzime noi, insensibile)Sulfonamide çi Metabolism Inhibå competitiv enzimele Producerea de Æinte insensibile – acid dihidropteroictrimetoprimcelularimplicate în douå etape ale (sulfonamide) çi acid dihidrofolic (trimetoprim) – cebiosintezei acidului folicRifampicinå Sinteza ADN Inhibå ARN-polimeraza ADNdependentåMetronidazol Sinteza ADN Intracelular genereazå reactiviintermediari cu viaÆå scurtå printrunsistem de transfer de electroniChinolone(ciprofloxacin)scurtcircuiteazå procesul metabolicInsensibilitatea Æintei (mutaÆii ale genei polimerazei)NedefinitSinteza ADN Inhibå ADN-giraza (subunitatea A) 1. Insensibilitatea Æintei (mutaÆie a genelor girazei)2. Scade acumularea intracelularå a medicamentului(eflux activ)Novobiocina Sinteza ADN Inhibå ADN-giraza (subunitatea B) NedefinitPolimixine (polimixina Membrana Întrerupe permeabilitateaNedefinitB)celularå membranei prin modificareaGramicidinaMembranacelularåîncårcåriiFormeazå pori* Compuçii din parantezå sunt reprezentanÆii principali ai clasei.Nedefinit

subunitåÆile hidrosolubile citoplasmatice ale peptidoglicanuluiprin membrana celularå cåtre exteriorul celulei. SubunitåÆileperetelui celular se acumuleazå în citoplasmå çi nu pot fiataçate la lanÆul pe cale de formare al peptidoglicanului.Glicopeptidele (vancomicina çi teicoplanina) sunt antibioticecu greutate molecularå mare ce se leagå de componenta terminalåD-alaninå–D-alaninå a peptidului stem când subunitåÆile seaflå spre exteriorul membranei celulare, dar sunt încå legatede transportorul lipidic. Aceastå legåturå inhibå steric ataçareasubunitåÆilor de coloana de peptidoglican.Antibioticele β-lactamice (peniciline, cefalosporine, carbapenemeçi monobactami; tabelul 140-2) caracterizate printr-uninel β-lactamic format din patru atomi, împiedicå reacÆia delegare încruciçatå numitå transpeptidare. Energia necesaråpentru ataçarea punÆilor peptidice încruciçate între peptidulstem al unei subunitåÆi de peptidoglican çi cel ale altei subunitåÆieste provenitå din desprinderea unui radical terminal deD-alaninå de pe subunitatea peptidicå stem. Puntea aminoacidicåîncruciçatå este ataçatå atunci la penultima D-alaninåde cåtre enzimele numite transpeptidaze. Inelul de β-lactamal antibioticului formeazå o legåturå covalentå ireversibilåde tip acil cu enzimele transpeptidazice (probabil datoritåsimilaritåÆii spaÆiale a antibioticului cu Æinta D-alaninå–D-alaninåa enzimei), împiedicând reacÆia de legare încruciçatå. Transpeptidazeleçi enzimele similare implicate în legarea încruciçatåsunt numite proteine de legare ale penicilinei (PBP – penicillin– binding - proteins) deoarece toate au situsuri active ce leagåantibioticele β-lactamice.Teoretic, toate antibioticele ce inhibå sinteza peretelui celularsunt bactericide. Iatå de ce, în cele din urmå ele duc la moarteacelulei datoritå lizei osmotice. Totuçi, o mare parte din pierdereaintegritåÆii peretelui celular ca urmare a tratamentului cu agenÆiactivi asupra peretelui celular se datoreazå enzimelor propriibacteriene cu rol de remodelare a peretelui celular bacterianTabelul 140-2Clasificarea antibioticelor β-lactamiceMod de administrareClasa Parenteral OralPenicilineSensibile la ß-lactamazåSpectru îngust Penicilina G Penicilina VCu activitate asupra AmpicilinåAmoxicilinå, ampicilinågermenilor entericiCu activitate asupragermenilor enterici çiantipseudomonicåCarbenicilinå, ticarcilinå,mezlocilinå, azlocilinå,piperacilinåSpectru extins çiantipseudomoniceCeftazidim, cefoperazon Nu existåCarbapeneme Imipenem-cilastatin Nu existåMonobactami Aztreonam Nu existå*Unii clasificå cefiximul çi cefpodoximul ca agenÆi cu administrare oralå de generaÆia a treiadatoritå unui spectru marginal mai larg.CAPITOLUL 140Tratamentul çi profilaxia infecÆiilor bacteriene945(autolizine), ce desfac legåturile peptidoglicanului în procesulnormal al creçterii celulare. În prezenÆa agenÆilor antibacterienice inhibå creçterea peretelui celular, autoliza evolueazå fåråo reparare normalå a peretelui celular; apare deteriorarea sauchiar liza celularå.INHIBAREA SINTEZEI PROTEICE Majoritatea agen-Æilor antibacterieni ce inhibå sinteza proteinelor interacÆionezåcu ribozomii bacterieni. DiferenÆa dintre compoziÆia ribozomilorbacterieni çi cea a mamiferelor conferå acestor compuçiselectivitatea caracteristicå.Aminoglicozidele (gentamicina, kanamicina, tobramicina,streptomicina, netilmicina, neomicina çi amikacina) sunt ungrup de compuçi înrudiÆi structural conÆinând trei zaharidede tip hexozå legate între ele. Ele exercitå un efect bactericidprin legarea ireversibilå de subunitatea 30 S a ribozomilorbacterieni çi blocarea iniÆierii sintezei proteice. Efectul letalal aminoglicozidelor asupra celulei bacteriene – în contrastcu efectul bacteriostatic extins al altor medicamente antibacterienece inhibå sinteza proteinelor (macrolide, lincosamide,cloramfenicol çi tetracicline) – nu este complet înÆeles. AbsorbÆiaçi penetrarea aminoglicozidelor prin membrana celularå constituieun proces aerob, cu consum energetic. Astfel, activitateaaminoglicozidelor este foarte reduså într-un mediu anaerob.Spectinomicina, un antibiotic de tip aminociclitol, acÆioneazåde asemenea pe subunitatea ribozomalå 30 S, dar are unmecanism de acÆiune diferit de aminoglicozide çi este maidegrabå bacteriostatic decât bactericid.Macrolidele (eritromicina, claritromicina çi azitromicina)sunt antibiotice formate dintr-un inel mare lactonic la caresunt ataçate zaharide. Ele se leagå specific de porÆiunea 50 Sa ribozomilor bacterieni. Dupå legarea ARNm de locul deiniÆiere a subunitåÆii ribozomale 30S (proces blocat de aminoglicozide),subunitatea 50 S apare legatå decomponenta 30 S pentru a formaIndanil carbenicilinåRezistente la ß-lactamazåAntistafilococice Meticilinå, oxacilinå, nafcilinå Cloxacilinå, dicloxacilinåCombinaÆii cu inhibitori deß-lactamazåAmoxicilinå plus acidclavulanicTicarcilinå plus acid clavulanic,ampicilinå plus sulbactam,piperacilinå plustazobactamCefalosporinePrima generaÆie Cefazolin, cefalotin, cefapirin Cefalexin, cefradin, cefadroxilA doua generaÆieActivi pe HaemophilusActivi pe BacteroidesA treia generaÆieSpectru extinsCefamandol, cefuroxim,cefonicid, ceforanidCefoxitin, cefotetan,cefmetazolCeftriaxon, cefotaxim,ceftizoximCefaclor, cefuroxime axetil,cefixime, * cefprozil,cefpodoxim, * loracarbefNu existåNu existåcomplexul ribozomal 70 S, dupåcare urmeazå elongarea lanÆuluiproteic. Legarea macrolidelor lasubunitatea ribozomalå 50 S inhibåelongarea lanÆului proteic.Lincosamidele (clindamicina çilincomicina), deçi nu sunt asemånåtoarestructural cu macrolidele,se leagå de un locus al ribozomului50 S aproape identic cu cel de carese leagå macrolidele. Deçi mecanismulçi locul de legare a macrolidelorçi lincosamidelor sunt similare, numårulçi tipul bacteriilor asupracårora sunt active cele douå tipuride antibiotice diferå.Cloramfenicolul, un antibioticcu moleculå micå, cu un singur inelaromatic çi un lanÆ lateral scurt, seleagå reversibil de porÆiunea 50 Sa ribozomului bacterian, de un locusapropiat, dar nu identic cu cel almacrolidelor çi lincosamidelor. Legareade ribozom a cloramfenicoluluiinhibå formarea legåturilorpeptidice.Tetraciclinele (tetraciclina, doxiciclinaçi minociclina) sunt formatedin patru inele aromatice cu diversegrupuri de substituenÆi. Ele interacÆioneazåreversibil cu subunitatearibozomalå 30 S a bacteriei, blocând

946PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioaselegarea aminoacil-ARNt de complexul ARNm-ribozom. Acestmecanism este foarte diferit de cel al aminoglicozidelor, carese leagå tot de subunitatea 30 S. Specificitatea tetraciclinelorpentru bacterii depinde atât de selectivitatea lor pentru ribozomiibacteriilor cât çi de necesitatea acestora de a fi transportate activ,cu consum de energie în celula bacterianå, prin intermediul unuisistem care nu se gåseçte în membranele celulelor mamiferelor.Mupirocina (acid pseudomonic) este produs de bacteriaPseudomonas fluorescens. Mecanismul såu de acÆiune esteunic prin aceea cå inhibå enzima izoleucin-ARNt sintetazaprin competiÆia cu izoleucina bacterianå pentru locul de legarede pe enzimå. Inhibarea acestei enzime epuizeazå depozitelecelulare de ARNt încårcat cu izoleucinå çi de aceea duce laîncetarea sintezei proteice. Antibioticul este selectiv pentrubacterii datoritå lipsei afinitåÆii izoleucin-ARNt-sintetazeimamiferelor pentru acest compus.INHIBAREA METABOLISMULUI BACTERIAN AntimetaboliÆiisunt toÆi compuçi sintetici ce interferå cu sintezabacterianå a acidului folic. Produçii cåii de sintezå a aciduluifolic funcÆioneazå ca çi coenzime pentru reacÆiile de transferale unei unitåÆi carbon, ce este esenÆialå pentru sinteza timidinei,a tuturor purinelor çi a unor aminoacizi. Inhibarea sintezeifolaÆilor duce la întreruperea creçterii celulare çi, în unelecazuri, la moartea celulei bacteriene. Principalii antimetaboliÆiantibacterieni sunt sulfonamidele (sulfizoxazolul, sulfadiazinaçi sulfametoxazolul) çi trimetoprimul.Sulfonamidele sunt analogi structurali ai acidului p-aminobenzoic(PABA), una dintre cele trei componente structuraleale acidului folic (celelalte douå fiind pteridina çi glutamatul).Primul pas în sinteza acidului folic este legarea PABA depteridinå prin sintetaza acidului dihidropteroic. Sulfonamideleintrå în competiÆie cu PABA ca substrat pentru enzimå. Efectulselectiv al sulfonamidelor este datorat faptului cå bacteriilesintetizeazå acid folic, pe când celulele mamiferelor nu potsintetiza cofactorul çi necesitå aport exogen. Totuçi, activitateasulfonamidelor poate fi mult reduså în prezenÆa unui excesde PABA sau prin adåugarea exogenå de produçi terminaliai reacÆiilor de transfer al unei unitåÆi carbon (de ex. timidinaçi purinele). ConcentraÆii mari ale acestor din urmå substanÆepot fi prezente în unele infecÆii ca rezultat al distrugerii Æesuturilorçi a celulelor albe, compromiÆând activitatea sulfonamidelor.Trimetoprimul este o diamino-pirimidinå, un analog structuralal miezului pteridinic al acidului folic. Este un inhibitorcompetitiv al dihidrofolat-reductazei (enzima responsabilåde reducerea acidului dihidrofolic la acid tetrahidrofolic, componentulfinal esenÆial în calea de sintezå a acidului folic) necesaråpentru toate reacÆiile de transfer ale unei unitåÆi carbon. Caçi sulfonamidele, trimetoprimul este bactericid în absenÆatiminei, dar este numai bacteriostatic când aceastå pirimidinåeste prezentå în cantitåÆi mari. Activitatea selectivå antibacterianåa trimetoprimului se bazeazå pe sensibilitatea extremå adihidrofolat-reductazei bacteriene la inhibarea datå de acestmedicament, în comparaÆie cu enzimele mamiferelor. Enzimabacterianå este de aproximativ 50.000 de ori mai sensibilåla o astfel de acÆiune inhibitorie.INHIBAREA SINTEZEI SAU A ACTIVITÅæII ACI-ZILOR NUCLEICI Numeroçi compuçi antibacterieni auefecte diferite asupra acizilor nucleici. Chinolonele, incluzândacidul nalidixic çi derivaÆii såi fluorinaÆi (norfloxacin, ciprofloxacin,ofloxacin çi lomefloxacin), sunt componenÆi sinteticice inhibå activitatea unei subunitåÆi (subunitatea A) a enzimeibacteriene ADN girazå. ADN giraza este responsabilå pentrusupraspiralarea inverså a ADN-ului, o dispoziÆie spaÆialå esenÆialåpentru replicarea ADN-ului în celula integrå. Inhibarea activitåÆiiADN girazei este letalå pentru celulele bacteriene. Antibioticulnovobiocinå interferå de asemenea cu activitatea ADN girazei,dar în acest caz la nivelul subunitåÆii B.Rifampicina, folositå iniÆial ca agent antituberculos, estede asemenea activå pe o varietate de bacterii, altele decâtMycobacterium tuberculosis. Rifampicina se leagå strâns deARN-polimeraza ADN-dependentå bacterianå, inhibând astfeltranscrierea ADN în ARN. ARN polimeraza celulelor mamiferelornu este sensibilå la acest compus.Nitrofurantoina, un compus sintetic, provoacå defecte înADN. Nitrofuranii, compuçi ce conÆin un singur inel cu cincielemente, sunt reduçi de o enzimå bacterianå la intermediarifoarte reactivi, cu viaÆå scurtå, care se pare cå produc ruperealanÆului de ADN fie direct, fie indirect.Metronidazolul, un compus sintetic, este un imidazol cuactivitate împotriva unei varietåÆi mari de bacterii anaerobeçi protozoare. Aceastå activitate este total dependentå de sistemulmicroorganismului pentru producÆia anaerobå de energie.În prezenÆa sistemului anaerob de transport al electronilor,grupul nitro al metronidazolului este redus la o serie de reactiviintermediari, produçi pasager, ce se pare cå determinå defecteale ADN. Deçi sistemul redox unic al anaerobilor stå la bazaactivitåÆii antibacteriene selective a metronidazolului, acestcompus are, de asemenea, un efect mutagen çi radiosensibilizantpentru celulele hipoxice ale mamiferelor.ALTERAREA PERMEABILITÅæII MEMBRANEICELULARE Polimixinele (polimixina B çi colistinul saupolimixina E) sunt polipeptide bazice ciclice. Ele se comportåca çi compuçi tensioactivi cationici care altereazå atât permeabilitateamembranei externe, cât çi a membranei citoplasmaticea bacteriilor gram-negative.Gramicidinul A este un polipeptid cu 15 aminoacizi ceacÆioneazå ca un ionofor, formând pori sau canale în bistratullipidic.MECANISME DE REZISTENæÅUnele bacterii sunt rezistente în mod intrinsec faÆå de anumiteclase de agenÆi antibacterieni (de ex., bacteriile strict anaerobefaÆå de aminoglicozide çi bacteriile gram-negative faÆå devancomicinå). Este clar cå aceçti agenÆi nu pot fi folosiÆisinguri în tratamentul infecÆiilor cauzate de bacterii rezistente.În plus, chiar çi bacteriile ce sunt în mod normal sensibile laagenÆii antibacterieni pot dobândi rezistenÆå. RezistenÆa dobânditåeste una din limitårile majore ale chimioterapiei antibacterieneeficiente. RezistenÆa se poate dezvolta prin mutaÆiiale genelor existente sau prin câçtigarea de gene noi. Genelenoi care mediazå rezistenÆa sunt transmise în general de la ocelulå la alta prin elemente genetice mobile cum ar fi plasmidele,transpozonii çi bacteriofagii. PopulaÆia bacterianå rezistentåse dezvoltå abundent în mediile în care se folosesc multantimicrobienele, unde, prin selecÆie naturalå, câçtigå terenîn faÆa populaÆiei sensibile.Mecanismele majore prin care bacteriile rezistå acÆiuniiagenÆilor antibacterieni sunt inactivarea compusului, modificareasau supraproducÆia Æintei antibacteriene, scåderea permeabilitåÆiiînveliçului celular la agent çi eliminarea activå a compusuluidin interiorul celulei. Mecanismele specifice ale rezistenÆeibacteriene la agenÆii antibacterieni principali sunt prezentateîn continuare çi schematizate în tabelul 140-1.β-LACTAMII Bacteriile dezvoltå rezistenÆå la antibioticeleβ-lactamice printr-o varietate de mecanisme. Cel mai întâlniteste reprezentat de distrugerea medicamentului de cåtre β-lactamazå.Aceste enzime au o afinitate mai mare pentru antibioticdecât antibioticul pentru Æintå. Legarea duce la hidroliza ineluluiβ-lactamic. Genele ce codificå β-lactamaza au fost gåsite înlocalizåri cromozomiale çi extracromozomiale atât la bacteriigram-negative cât çi la cele gram-pozitive; aceste gene suntfrecvente pe elementele genetice mobile. O strategie pentrua preveni rezistenÆa mediatå de β-lactamazå este combinareaβ-lactamului susceptibil cu un inhibitor ce se leagå cu aviditatede enzima de inactivare, prevenind atacul acesteia asupraantibioticului. Din nefericire, inhibitorii (de ex. acidul clavulanic

çi sulbactamul) nu leagå toate clasele de β-lactamaze çi astfel,nu ne putem baza pe efectul lor de prevenire a inactivåriiantibioticelor β-lactamice de cåtre toate β-lactamazele. Nus-a produs nici un antibiotic β-lactamic sau inhibitor enzimaticcare så poatå rezista tuturor β-lactamazelor care au fostidentificate.Un al doilea mecanism al rezistenÆei bacteriene la antibioticeleβ-lactamice este modificarea Æintelor PBP, astfel încât PBPau o afinitate mult reduså pentru medicament. Aceastå modificarepoate apårea prin mutaÆia genelor existente, dar mecanismulachiziÆionårii de noi gene PBP (ca în cazul rezistenÆei stafilococilorla meticilinå) sau de noi secvenÆe ale genelor PBP(ca în rezistenÆa pneumococilor, gonococilor çi meningococilorla penicilinå) este mai important.Ultimul mecanism al rezistenÆei este reprezentat de modificareade cåtre bacteriile gram-negative a membranei lor externe,astfel încât aceasta îçi pierde permeabilitatea faÆå de antibiotic.MutaÆiile genelor ce codificå proteinele membranei externe,numite porine, mediazå aceastå alterare a permeabilitåÆii.RezistenÆa speciilor din familia Enterobacteriaceae la unelecefalosporine çi cea a speciilor de Pseudomonas la ureidopenicilinesunt cele mai bune exemple ale acestui mecanism. Deobicei coexistå douå sau mai multe mecanisme de rezistenÆåîn aceeaçi celulå bacterianå.VANCOMICINA O rezistenÆå importantå din punct devedere clinic la vancomicinå a fost descriså la enterococi înFranÆa, în 1988. Enterococii rezistenÆi la vancomicinå s-auråspândit apoi în toatå lumea. Genele ce codificå rezistenÆasunt transportate de plasmide care se pot transfera ele înselede la celulå la celulå. RezistenÆa este mediatå de enzime ceînlocuiesc o moleculå diferitå de la aminoacidul terminal alpeptidei stem a peptidoglicanului, astfel încât acesta nu maieste o Æintå potrivitå pentru legarea vancomicinei. Aceaståmodificare se pare cå nu afecteazå totuçi integritatea pereteluicelular. RezistenÆa dobânditå la vancomicinå este deocamdatålimitatå le enterococi. Cei mai importanÆi stafilococi din punctde vedere clinic (cum sunt S. aureus çi S. epidermidis) råmânsensibili.AMINOGLICOZIDELE Cel mai frecvent mecanismde rezistenÆå este inactivarea antibioticului. Enzimele ce modificåaminoglicozidul, de obicei codificate în plasmide, transferåradicalii fosfat, adenil sau acetil din moleculele intracelularela grupårile laterale hidroxil sau amino ale antibioticului.Antibioticul modificat este mai puÆin activ, datoritå transportuluidificil prin membrana citoplasmaticå çi diminuårii legåriide Æinta sa ribozomalå. Astfel de enzime, ce pot inactiva oriceaminoglicozid disponibil, au fost gåsite atât la bacterii gram-pozitive,cât çi gram-negative.Un al doilea mecanism de rezistenÆå, care este rar, daridentificat pe izolate clinice de Pseudomonas aeruginosa,este dat de reducerea captårii antibioticului, probabil datoritåmodificårii membranei externe.MACROLIDELE ÇI LINCOSAMIDELE RezistenÆa bacteriilorgram-pozitive, Æinta obiçnuitå a macrolidelor çi lincosamidelor,este datoratå producÆiei unei enzime – frecvent codificatåîn plasmide – ce metileazå ARN ribozomal interferând cu legareaantibioticelor de Æinta lor. Metilarea mediazå rezistenÆa la eritromicinå,la macrolidele mai noi çi la clindamicinå.CLORAMFENICOLUL Majoritatea bacteriilor rezistentela acest antibiotic produc o enzimå codificatå în plasmide,cloramfenicol-acetiltransferaza, ce inactiveazå produsul prinacetilare.TETRACICLINELE Cel mai comun mecanism de rezistenÆåa bacteriilor gram-negative este o pompå de eflux activcodificatå în plasmide, ce este inseratå în membrana citoplasmaticåçi eliminå antibioticul din celulå. RezistenÆa bacteriilorgram-pozitive este datoratå fie efluxului activ, fie modificåriiribozomale ce scade legarea antibioticului de Æintå. Geneleimplicate în protecÆia ribozomalå sunt gåsite pe elementegenetice mobile.CAPITOLUL 140Tratamentul çi profilaxia infecÆiilor bacteriene947MUPIROCINA Deçi acest compus topic a fost recentintrodus în uzul clinic, rezistenÆa a devenit deja råspânditåîn unele zone. Mecanismele par så constea în mutaÆia izoleucin-ARNt-sintetazei Æintå astfel încât aceasta så nu mai fie inhibatåde antibiotice çi în producerea unei forme de enzimå Æintåcodificatå plasmidic ce leagå slab mupirocina.TRIMETOPRIMUL ÇI SULFONAMIDELE Mecanismulde rezistenÆå cel mai råspândit, atât la bacteriilegram-pozitive, cât çi la cele gram-negative, este achiziÆionareade gene codificate plasmidic ce produc o Æintå nouå, insensibilåla medicament. Bacteria produce o dihidrofolat-reductazåinsensibilå la trimetoprim çi o dihidropteroat-sintetazå modificatåpentru sulfonamide.CHINOLONELE RezistenÆa la noile fluorochinolone s-aråspândit rapid printre speciile de Staphylococcus çi Pseudomonasdupå introducerea acestor agenÆi. Cel mai frecventmecanism este dezvoltarea uneia sau mai multor mutaÆii înADN-giraza Æintå, astfel încât agentul antibacterian nu maiintervine în activitatea acestei enzime. Unele bacterii gram-negativecapåtå, de asemenea, mutaÆii în porii membranei lor externe,astfel încât celula nu mai este permeabilå la medicament; unelebacterii gram-pozitive dezvoltå o mutaÆie ce le permite så pompezeactiv agenÆii antibacterieni în afara celulei.RIFAMPICINA Bacteriile devin rapid rezistente larifampicinå prin dezvoltarea de mutaÆii în ARN-polimerazårezultând o enzimå incapabilå så lege antibioticul. SelecÆiarapidå a mutanÆilor rezistenÆi limiteazå mult utilizarea acestuiantibiotic împotriva unor stafilococi altfel sensibili çi impunefolosirea sa în combinaÆie cu alÆi agenÆi stafilococici.REZISTENæA MULTIPLÅ LA ANTIBIOTICE DobândirearezistenÆei bacteriene la agenÆi bacterieni multiplieste tot mai råspânditå. Cele douå mecanisme majore suntachiziÆionarea unor gene de rezistenÆå multiplå neînruditeîntre ele çi producerea mai multor mutaÆii la o singurågenå sau la un complex genic ce mediazå rezistenÆa la oserie de compuçi neînrudiÆi. Dezvoltarea tulpinilor multirezistenteprin achiziÆionare de gene multiple apare prin paçisecvenÆiali de transfer genetic çi selecÆie de mediu, în zonecaracterizate prin utilizarea frecventå de antimicrobieni.Dimpotrivå, mutaÆia unei singure gene poate fi realizatåîntr-un singur pas. Printre bacteriile ce devin multirezistenteprin achiziÆia de noi gene se numårå bacterii gram-negativeasociate mediului spitalicesc, enterococi, stafilococi çi tulpinide salmonele, gonococi çi pneumococi dobândite în colectivitate.Dintre aceste din urmå bacterii, majoritatea aufost izolate iniÆial în alte Æåri, dar au devenit curente çi înunele zone ale SUA. MutaÆiile ce conferå rezistenÆå la agenÆiantibacterieni multipli neînrudiÆi apar la nivelul proteinelormembranei externe (porine) ale bacteriilor gram-negative.Aceste mutaÆii afecteazå permeabilitatea acestor bacteriila β-lactami, chinolone, tetracicline, cloramfenicol çi trimetoprim.Tulpinile bacteriene multirezistente pun problemedin ce în ce mai mari în spitalele din SUA; au fost dejaidentificate tulpini rezistente la toate chimioterapiile antibacterienedisponibile.FARMACOCINETICAProfilul farmacocinetic al unui agent antibacterian se referåla variaÆiile în timp ale concentraÆiilor în ser çi Æesuturi dupåadministrarea medicamentului çi reflectå procesele de absorbÆie,distribuÆie, metabolism çi excreÆie. Caracteristicile importanteinclud concentraÆiile serice maxime çi medii çi parametriimatematici derivaÆi, cum ar fi timpul de înjumåtåÆire, clearance-ulçi volumul de distribuÆie. InformaÆiile farmacocineticesunt utile pentru estimarea dozelor antibacteriene eficienteçi a frecvenÆei de administrare, pentru ajustarea dozelor la

948PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioasepacienÆii cu capacitate excretorie alteratå çi pentru comparareaunui medicament cu altul.ABSORBæIA Datele privind absorbÆia se pot referi laadministrarea oralå, intramuscularå çi intravenoaså.Administrarea oralå Majoritatea pacienÆilor cu infecÆiisunt trataÆi cu agenÆi antibacterieni administraÆi pe cale oralåîn ambulator. Avantajele terapiei pe cale oralå faÆå de ceaparenteralå includ costurile mai mici, efectele secundare îngeneral mai puÆine (inclusiv complicaÆiile referitoare la catetereleintravenoase) çi o acceptare mai bunå de cåtre pacienÆi. Procentulîn care se absoarbe un agent antibacterian administrat oral(biodisponibilitatea agentului) variazå de la 10-20% (eritromicinåçi penicilinå G) la aproape 100% (clindamicinå,metronidazol, doxiciclinå çi trimetoprim-sulfametoxazol).Aceste diferenÆe de biodisponibilitate nu sunt importante clinicatâta timp cât concentraÆia la locul infecÆiei este suficientåpentru a inhiba sau distruge microorganismele patogene. Totuçi,eficienÆa terapeuticå poate fi compromiså când absorbÆia estereduså ca rezultat al condiÆiilor fiziologice sau patologice(cum ar fi prezenÆa de alimente în cazul unor medicamentesau çuntarea sângelui din tractul gastro-intestinal la pacienÆiicu hipotensiune), interacÆiuni medicamentoase (cum ar fichinolonele cu cationii metalici) sau noncomplianÆa. Caleaoralå este folositå de obicei la pacienÆii cu infecÆii relativuçoare, la care absorbÆia nu ar trebui så fie compromiså decondiÆiile enumerate anterior.Administrarea intramuscularå Deçi calea intramuscularåare în general o biodisponibilitate de 100%, ea nu este folositåtot atât de mult în Statele Unite ca çi calea oralå çi intravenoaså,parÆial datoritå durerii frecvent asociate cu injecÆia intramuscularåçi a accesului intravenos relativ facil la pacienÆii spitalizaÆi.InjecÆia intramuscularå poate fi adecvatå în cazul unor indicaÆiispecifice necesitând un efect „imediat“ çi sigur (de ex. pentruforme de penicilinå cu duratå lungå de acÆiune incluzândbenzatin-peniciline çi procainpeniciline çi pentru doze unicede ceftriaxonå pentru infecÆia gonococicå necomplicatå).Administrarea intravenoaså Calea intravenoaså esteutilå când agenÆii antibacterieni orali nu sunt eficienÆi împotrivaunui patogen anume, când biodisponibilitatea este incertåsau când sunt necesare doze mai mari decât se pot administrape cale oralå. Dupå administrare intravenoaså, biodisponibilitateaeste de 100%, iar concentraÆia sericå maximå apare la sfârçitulinjecÆiei. Pentru mulÆi pacienÆi ce necesitå terapie pe termenlung, administrarea ambulatorie intravenoaså folosind pompeportabile poate fi convenabilå çi sigurå când terapia oralånu este posibilå. Pe de altå parte unele medicamente antibacterieneorale noi sunt suficient de active pe unele microorganismepentru a putea rivaliza terapia parenteralå; folosirea acestorapoate permite pacienÆilor o înapoiere la domiciliu mai rapidåsau så evite complet spitalizarea.DISTRIBUæIA Dupå absorbÆie, concentraÆia sericå amajoritåÆii agenÆilor antibacterieni trebuie så depåçeascåconcentraÆia minimå necesarå pentru a inhiba dezvoltareabacterianå (CMI; capitolul 121), pentru a fi eficientå. Deoarecemajoritatea infecÆiilor sunt extravasculare, un antibiotic trebuie,de asemenea, så difuzeze la locul infecÆiei. ConcentraÆiilecelor mai mulÆi agenÆi antibacterieni în fluidul interstiÆialsunt similare cu concentraÆiile medicamentului liber în ser.Totuçi, când infecÆia este localizatå într-o zonå „protejatå“,unde penetrarea este slabå, cum ar fi lichidul cefalorahidian(LCR), ochiul, prostata sau vegetaÆiile cardiace infectate, suntnecesare pentru vindecare doze parenterale mari sau administrarelocalå timp îndelungat. În plus, chiar dacå un agent antibacterianpoate påtrunde pânå la locul infecÆiei, activitatea sa poate fiantagonizatå de factori locali cum ar fi pH-ul nefavorabilsau inactivarea prin produçi de degradare celularå. De exemplu,deoarece activitatea aminoglicozidelor este reduså de pH-ulacid, mediul acid din multe Æesuturi infectate poate fi parÆialresponsabil de eficienÆa relativ slabå a monoterapiei aminoglicozidice.În plus, puroiul din abces reduce activitatea multorcompuçi antibacterieni, astfel încât pentru vindecare este necesarådrenarea chirurgicalå.Majoritatea bacteriilor ce produc infecÆii la om sunt localizateextracelular. AgenÆii patogeni intracelulari, cum ar fi Legionella,Chlamydia, Brucella çi Salmonella, pot persista sau potdetermina recåderi dacå agentul antibacterian nu penetreazåîn mediul intracelular. În general, β-lactamii, vancomicinaçi aminoglicozidele penetreazå slab celulele, în timp cemacrolidele, tetraciclinele, metronidazolul, cloramfenicolul,rifampicina, trimetoprim-sulfametoxazolul çi chinolonele auo penetrare intracelularå bunå.METABOLIZARE ÇI ELIMINARE Ca çi alte medicamente,agenÆii antibacterieni sunt excretaÆi din organism prineliminare hepaticå (eliminare metabolicå sau biliarå), prinexcreÆie renalå – în formå neschimbatå sau metabolizatå –sau prin combinarea celor douå procese. Pentru majoritateamedicamentelor antibacteriene, metabolismul duce la pierdereaactivitåÆii in vitro, deçi unii agenÆi, cum ar fi cefotaximul,rifampicina çi claritromicina au metaboliÆi bioactivi ce potcontribui la eficacitatea lor globalå.ConsecinÆa cea mai practicå a modului de excreÆie a unuiagent antibacterian este necesitatea de a ajusta posologia cândcapacitatea de eliminare este afectatå. Toxicitatea directå,non-idiosincrazicå a medicamentelor antibacteriene rezultåcel mai frecvent din nereducerea corespunzåtoare a posologieila pacienÆii cu excreÆie afectatå. Pentru agenÆii ce sunt eliminaÆiîn principal nemodificaÆi prin filtrare glomerularå, clearance-ulmedicamentului este corelat liniar cu clearance-ul creatininei.Medicamentele antibacteriene frecvent folosite ce necesitåajustarea posologiei la pacienÆii cu afectare renalå sunt prezentateîn tabelul 140-3. Din nefericire, pentru medicamente a cåroreliminare este în principal hepaticå, nici un marker simplu(cum ar fi creatinina sericå) nu este folositor pentru ajustareadozelor la pacienÆii cu boalå hepaticå. Chiar la pacienÆii cuboli hepatice severe, capacitatea metabolicå rezidualå estede obicei suficientå pentru evitarea acumulårii çi a efectelortoxice. Totuçi, pentru medicamente ce sunt metabolizate hepaticçi au un indice terapeutic restrâns (cum ar fi cloramfenicolul),terapia alternativå poate fi justificatå la pacienÆii cu boli hepatice,deoarece tehnologia de monitorizare a nivelurilor serice nueste disponibilå pe scarå largå.PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEIANTIBACTERIENEAlegerea unui compus antibacterian pentru un anumit pacientçi o infecÆie specificå implicå mai mult decât simpla cunoaçterea mecanismului de acÆiune çi a profilului farmacocinetic aleagentului. Principiile de bazå ale chimioterapiei, prezentatemai jos, includ urmåtoarele: în primul rând, ori de câte orieste posibil, ar trebui obÆinut material biologic ce conÆinemicroorganismele infectante, astfel încât så poatå fi fåcutåo identificare prezumtivå prin examinare microscopicå aeçantioanelor colorate çi în plus microorganismele så poatåfi cultivate pentru identificarea definitivå çi testarea sensibilitåÆiiacestora. În al doilea rând, odatå ce un microorganism esteidentificat çi sensibilitatea sa la agenÆii antibacterieni estedeterminatå, ar trebui aleaså schema de tratament cu cel maiîngust spectru eficace. În al treilea rând, alegerea agentuluiantibacterian se ghideazå dupå profilul farmacocineticii çial reacÆiilor adverse ale compuçilor activi, dupå localizareainfecÆiei, dupå starea imunå a gazdei çi dovedirea eficacitåÆiiprin teste clinice bine realizate. În sfârçit, dacå toÆi factoriisunt echivalenÆi, ar trebui ales tratamentul antibacterian celmai puÆin costisitor.SENSIBILITATEA BACTERIILOR LA MEDICAMEN-TE ANTIBACTERIENE IN VITRO Determinarea sensi-

ilitåÆii microorganismului ce infecteazå pacientul la o seriede agenÆi antibacterieni adecvaÆi este un prim pas esenÆial îndesemnarea unui regim chimioterapeutic. Detaliile teståriisensibilitåÆii sunt discutate în capitolul 121. O astfel de testareeste menitå så estimeze sensibilitatea unei tulpini bacterieneizolate la un medicament antibacterian în condiÆii standardce favorizeazå creçterea rapidå a microorganismelor aerobesau facultativ aerobe çi så evalueze numai bacteriostaza. Testareaspecializatå este necesarå pentru evaluarea activitåÆii antimicrobienebactericide, pentru detectarea rezistenÆei printremicroorganismele dificile cum ar fi cele strict anaerobe, speciilede Haemophilus çi pneumococi çi pentru determinarea fenotipurilorrezistente cu expresie variabilå, cum ar fi rezistenÆala meticilinå sau oxacilinå printre stafilococi.RELAæIA ÎNTRE FARMACOCINETICÅ ÇI SENSIBI-LITATEA IN VITRO ÇI RÅSPUNSUL CLINIC RelaÆiaîntre sensibilitatea in vitro çi farmacocinetica clinicå a agenÆilorantibacterieni ajutå la anticiparea råspunsului clinic. Bacteriilesunt considerate de obicei a fi sensibile la un medicamentdacå vârful concentraÆiei serice ce poate fi atins este maimare decât CMI de cel puÆin patru ori. Punctul de rupere(breakpoint) reprezintå concentraÆia de antibiotic ce separåbacteriile sensibile de cele rezistente. Când majoritatea tulpinilorizolate ale unei anumite specii bacteriene sunt inhibate deconcentraÆii sub punctul de rupere, specia se aflå în spectrulde activitate al medicamentului (vezi în continuare „Alegereaterapiei antibacteriene“). AgenÆii antibacterieni sunt administraÆide obicei la fiecare 3-4 timpi de înjumåtåÆire, deoarece concentraÆiasericå va fi atunci sub punctul de rupere çi probabilsub CMI a antibioticului pentru microorganismul respectiv.RelaÆia dintre aceçti parametri este ilustratå în figura 140-1.Farmacodinamica se referå la relaÆia cantitativå dintre concentraÆiamedicamentului în ser çi Æesuturi, sensibilitatea in vitroçi råspunsul microbian la locul infecÆiei. Parametrii farmacodinamicice par så se coreleze cu reducerea numårului deCAPITOLUL 140Tratamentul çi profilaxia infecÆiilor bacteriene949bacterii la locul infecÆiei includ raportul dintre concentraÆiade vârf a agentului antibacterian faÆå de CMI (în special pentruaminoglicozide çi chinolone), durata de timp în care concentraÆiadepåçeçte CMI (în special pentru β-lactami) çi efectul postantibiotic(EPA sau durata de timp în care creçterea bacterianå esteinhibatå dupå ce concentraÆia scade sub CMI). Pentru unelemedicamente cu EPA, cum ar fi aminoglicozidele, nu este necesarså se menÆinå concentraÆii serice deasupra CMI pe tot intervaluldintre doze. Noile regimuri de administrare, cum ar fi administrareadozei zilnice de aminoglicozid într-o singurå prizå,sunt proiectate så profite de aceastå proprietate. Multe laboratoarede microbiologie raporteazå sensibilitåÆile cantitative (CMI).Tabelul 140-3 enumerå concentraÆiile serice maxime çi punctulde rupere pentru unii agenÆi antibacterieni obiçnuiÆi.STATUSUL GAZDEI Când se prescrie chimioterapiaantibacterianå trebuie luaÆi în considerare diferiÆi factori ceÆin de gazdå. FuncÆia imunå antibacterianå a gazdei esteimportantå, în special dacå este legatå de funcÆia opsonofagocitarå.Deoarece principala structurå de apårare a gazdeiîmpotriva invaziei infecÆiilor bacteriene acute este leucocitulpolimorfonuclear, pacienÆii cu neutropenie trebuie trataÆi pentruinfecÆia suspectatå agresiv çi empiric, cu medicamente bactericide(capitolul 87). De asemenea, pacienÆii care au imunitateumoralå deficitarå (de ex. cei cu leucemie limfaticå cronicåçi mielom multiplu) çi indivizii cu splenectomie chirurgicalåsau funcÆionalå (cum sunt cei cu siclemie) ar trebui trataÆi înmod empiric pentru infecÆiile cu microorganisme încapsulate,în special pneumococi.Sarcina creçte riscul toxicitåÆii unor agenÆi antibacterienipentru mamå (de ex. toxicitatea hepaticå a tetraciclinei),afecteazå distribuÆia în organism a medicamentului çi farmacocineticasa çi – datoritå riscului toxicitåÆii fetale – limiteazåTabelul 140-3Farmacocinetica agenÆilor antibacterieni descriçiMedicamentDozå, cale deadministrareConcentraÆiemaximå în ser,mg/mlPunct de rupere*,mg/mlTimp deînjumåtåÆire, hAdaptarea dozei înafecÆiunile renalePenicilinå 2 x 10 6 u, iv 60 0,1 † 0,5 DaAmpicilinå 1000 mg, iv 40 8 ‡ 1 DaDicloxacilinå 500 mg, p.o. 15 2 1 NuNafcilinå 1000 mg, iv 40 2 1 NuTicarcilinå 3000 mg, iv 160 16 ‡ 1 DaCefazolin 1000 mg, iv 188 8 2 DaCefaclor 500 mg, p.o. 15 8 1 DaCefalexin 500 mg, p.o. 15 8 1 DaCefoxitin 1000 mg, iv 110 8 1 DaCefuroxim 1000 mg, iv 100 8 1,5 DaCeftriaxonå 1000 mg, iv 150 8 8 RedusåCeftazidim 2000 mg, iv 170 8 2 DaAztreonam 2000 mg, iv 200 8 2 DaImipenem 500 mg, iv 43 4 1 DaGentamicinå 1,5 mg/kg, iv 8 4 2 DaAmikacinå 7,5 mg/kg, iv 35 16 2 DaDoxiciclinå 100 mg, p.o. 2,5 4 18 DaTetraciclinå 500 mg, p.o. 4 4 8 §Eritromicinå 500 mg, p.o. 1 0,5 0,5-2,0 NuClindamicinå 600 mg, iv 10 0,5 2,4 NuMetronidazol 500 mg, p.o. 10 NA 6 NuVancomicinå 1000 mg, iv 30 4 6 DaTrimetoprim-sulfametoxazol 160/800 mg, p.o. 2/40 2/38 11/9 DaCiprofloxacina 500 mg, p.o. 3 1 4 DaOfloxacina 400 mg, p.o. 6 2 6 Da* Pentru microorganisme total susceptibile.†Pentru majoritatea microorganismelor gram-pozitive.‡Pentru Enterobacteriaceae.§ Contraindicate în tulburåri renale. NA = neaplicabile.

950ConcentraÆia, µg/ml54321Microorganism AMicroorganism BPunct derupere1. Prevenirea apariÆiei mutanÆilor rezistenÆi. Pot apare mutaÆiispontane cu o frecvenÆå detectabilå la unele gene ce codificåproteinele Æintå ale unor agenÆi antibacterieni. Folosireaacestor agenÆi poate elimina populaÆia sensibilå, selecteazåmutanÆi rezistenÆi la locul infecÆiei çi duce la eçecul chimioterapiei.MutanÆii rezistenÆi sunt de obicei selectaÆi cândCMI a agentului antibacterian pentru bacteriile infectanteeste apropiatå de niveluri ce pot fi atinse în ser sau Æesuturiçi/sau când localizarea infecÆiei limiteazå accesul sauactivitatea agentului. Exemplele cele mai obiçnuite suntrifampicina pentru stafilococi, imipenemul pentru Pseudomonasçi ciprofloxacinul pentru stafilococi çi Pseudomonas.Mici colonii de tulpini de stafilococi rezistenÆi la aminoglicozideapar de asemenea în timpul monoterapiei cu acesteantibiotice. Pentru a preveni apariÆia acestor mutanÆi esteadåugat un al doilea agent antibacterian, cu mecanism deacÆiune diferit de primul (de ex. imipenem plus un aminoglicozidpentru infecÆiile sistemice cu Pseudomonas). Înorice caz, deoarece au apårut mutanÆi rezistenÆi çi dupåchimioterapia combinatå, aceastå abordare nu are însåîntotdeauna succes.2. Activitate sinergicå sau aditivå. Împotriva unor bacterii,doi agenÆi antibacterieni sunt în mod sigur mai activi decâtunul singur; aceasta se justificå de obicei pe baza testårilorin vitro. Activitatea sinergicå sau aditivå este definitå cascåderea CMI sau CMB pentru fiecare din cele douå medica-MicroorganismCPARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioase00 5 10 15 20 25Timp, hFIGURA 140-1 RelaÆia dintre farmacocinetica unui antibiotic çisensibilitate. Microorganismului A este rezistent, microorganismulB este moderat sensibil, microorganismul C este foarte sensibil.sever posibilitatea alegerii agenÆilor pentru tratarea infecÆiilor.Anumite antibacteriene sunt contraindicate în sarcinå fie dincauzå cå securitatea lor în utilizare nu a fost stabilitå, fiedatoritå toxicitåÆii lor cunoscute. Acestea includ toate fluorochinolonele,claritromicina, eritromicina estolat (dar nu çi eritromicinabazå) çi tetraciclinele. Date privind securitatea utilizåriimultor altor medicamente antibacteriene sunt limitate, daracestea pot fi utilizate cu precauÆie când nu existå o alternativåpotrivitå çi beneficiile scontate întrec riscul. Acestea includaminoglicozidele, azitromicina, clindamicina, imipenemul,metronidazolul, trimetoprimul çi vancomicina. Urmåtoarelemedicamente sunt contraindicate în trimestrul trei de sarcinå,dar pot fi folosite cu precauÆie în primele douå trimestre:cloramfenicolul, nitrofurantoina çi sulfonamidele.La pacienÆii cu infecÆii virale concomitente, incidenÆareacÆiilor adverse la medicamentele antibacteriene poate fineobiçnuit de mare. De exemplu, persoanele cu mononucleozåinfecÆioaså çi cele infectate cu virusul imunodeficienÆei umane(HIV) pot reacÆiona mai frecvent la ampicilinå çi respectivla inhibitorii sintezei acidului folic.În plus, factori ca vârsta, sexul, ereditatea rasialå çi stareafuncÆiei excretorii a pacientului, determinå incidenÆa çi tipulde efecte secundare ce pot fi de açteptat la administrareaanumitor agenÆi antibacterieni.LOCALIZAREA INFECæIEI Localizarea infecÆiei poatejuca un rol major în alegerea çi dozarea medicamentuluiantimicrobian. PacienÆii suspecÆi de meningitå ar trebui såprimeascå medicamente ce pot traversa bariera LCR; în plus,datoritå numårului relativ scåzut de fagocite çi opsonine lalocul infecÆiei, aceçti agenÆi trebuie så fie bactericizi. Cloramfenicolul,unul din medicamentele standard utilizate în tratamentulmeningitei, este bactericid pentru microorganismelece dau în mod obiçnuit meningita (de ex., meningococii,streptococii çi Hemophilus influenzae, dar nu bacilii gram-negativienterici), este puternic liposolubil çi påtrunde bine înLCR. Totuçi, β-lactamii, piatra de temelie a terapiei pentrucele mai multe din aceste infecÆii, nu ating în mod normalniveluri mari în LCR. EficienÆa lor este bazatå pe creçtereapermeabilitåÆii barierelor hemato-encefalicå çi hemato-LCRpentru moleculele hidrofile în timpul inflamaÆiei çi pe sensibilitateaextremå a celor mai multe microorganisme infecÆioasechiar la cantitåÆi mici de β-lactami.VegetaÆia, care reprezintå localizarea principalå a infecÆieiîn endocardita bacterianå, este de asemenea un focar la nivelulcåruia mecanismul normal de apårare al gazdei nu poatefuncÆiona eficient. Terapia antibacterianå trebuie så fie bactericidå,administratå în doze ce produc niveluri serice de celpuÆin opt ori mai mari decât concentraÆia minimå bactericidå(CMB) pentru microorganismul infectant çi administratåparenteral pentru o perioadå îndelungatå. De asemenea, osteomielitaimplicå o localizare ce este oarecum rezistentå ladistrugerea opsonino-fagociticå a bacteriei infectante; maimult, osul avascular (sechestrul) reprezintå un corp stråince contracareazå mecanismul normal de apårare al gazdei.Prostatita cronicå este foarte dificil de vindecat deoarecemajoritatea antibioticelor nu penetreazå capilarele nefenestratece deservesc prostata, în special în absenÆa inflamaÆiei acute.Medicamentele de tipul trimetoprimului çi fluorochinolonelor,care dupå penetrarea Æesutului prostatic staÆioneazå acolo datoritåunor „capcane ionice“, pot fi singurele eficace tocmai datoritåacestui mecanism. InfecÆiile intraoculare, în special endoftalmitele,sunt dificil de tratat datoritå faptului cå penetrareamedicamentului din sânge în corpul vitros este împiedicatåde capilarele retiniene lipsite de fenestraÆii. InflamaÆia contribuiepuÆin la înfrângerea aceastei bariere. Astfel, poate fi necesaråîn multe cazuri injectarea directå în corpul vitros. Påtrundereaantibioticelor în abcese este de obicei slabå. În plus, chiardacå un antibiotic penetreazå în abces, condiÆiile locale, cumar fi pH-ul scåzut sau prezenÆa enzimelor ce hidrolizeazåmedicamentul, pot antagoniza activitatea acestuia. Prin contrast,infecÆiile tractului urinar, când sunt limitate la vezicå, suntrelativ uçor de vindecat, în parte datoritå concentraÆiei maimari în urinå decât în sânge a majoritåÆii antibioticelor. Deoarecesângele este fluidul de referinÆå în definirea sensibilitåÆii,chiar microorganisme ce sunt gåsite „rezistente“ la concentraÆiilece pot fi atinse în ser pot fi sensibile la concentraÆiile atinseîn urinå. Pentru medicamentele folosite doar pentru tratamentulinfecÆiilor tractului urinar, cum ar fi nitrofurantoinul çi sårurilede metenaminå, pentru determinarea sensibilitåÆii sunt folositeconcentraÆiile ce pot fi atinse în urinå.ASOCIAæII TERAPEUTICE Unul din principiile chimioterapieiantibacteriene spune cå, dacå bacteria a fostidentificatå, ar trebui så fie folositå chimioterapia cea maispecificå posibil. Folosirea unui singur agent cu un spectruîngust de acÆiune împotriva patogenilor reduce modificareaflorei normale çi astfel limiteazå creçterea excesivå a microorganismelornosocomiale rezistente (de ex., Candida albicans,enterococi, Clostridium difficile sau stafilococi rezistenÆi lameticilinå), împiedicå toxicitatea potenÆialå a regimurilor cumedicamente multiple çi reduce costurile. Totuçi, anumitecircumstanÆe cer folosirea a mai mult de un agent antibacterian.Acestea sunt rezumate în continuare.

mente testate în combinaÆie împotriva unei anumite bacterii.Astfel, fiecare agent este mai activ când este combinat cuun al doilea medicament decât atunci când este folositsingur. Cele mai bune exemple de efecte sinergice sauaditive, confirmate atât in vitro, cât çi în studii pe animale,sunt activitåÆile bactericide crescute ale unor combinaÆiiβ-lactam-aminoglicozide împotriva enterococilor, streptococilorviridans çi P. aeruginosa. Activitatea sinergicå sauaditivå a acestor combinaÆii a fost demonstratå de asemeneaçi pe izolate selecÆionate de bacterii enterice gram-negativeçi stafilococi. CombinaÆia trimetoprim cu sulfametoxazolare de asemenea activitate sinergicå sau aditivå împotrivamultor bacterii enterice gram-negative. Multe alte combinaÆiiantibacteriene prezintå activitate indiferentå (combinaÆianu este mai eficace decât cel mai activ dintre cei doi agenÆifolosit în monoterapie), iar unele combinaÆii (de ex. penicilinåplus tetraciclinå împotriva pneumococilor) pot fi antagoniste(combinaÆia este mai slabå decât oricare din cele douåmedicamente singure).3. Terapia îndreptatå împotriva unor potenÆiali agenÆi patogenimultipli. Pentru anumite infecÆii, fie se dovedeçte existenÆaunui amestec de agenÆi patogeni, fie pacientul este în starecriticå, având o infecÆie încå neidentificatå. În aceste situaÆii,terapia trebuie îndreptatå împotriva celei mai importantebacterii infectante probabile, pânå devin disponibile rezultateledespre natura agenÆilor çi sensibilitatea acestora. Exempleale primului tip de infecÆii menÆionat sunt abcesele intraabdominalesau cerebrale çi infecÆia picioarelor la pacienÆiidiabetici cu boalå microvascularå. Din cel de-al doileatip fac parte febra la pacienÆii neutropenici, pneumoniaacutå de aspiraÆie cu florå oralå la pacienÆii spitalizaÆi çiçocul septic sau sindromul septic. Totuçi, în condiÆiile încare s-a început tratamentul empiric cu mai mult de unagent, iar infecÆia se dovedeçte a fi determinatå de o singuråbacterie çi poate fi tratatå eficient cu un singur agent,monoterapia trebuie instituitå întotdeauna.ALEGEREA TERAPIEI ANTIBACTERIENESpectrul antibacterian al unor agenÆi antibacterieni specificiçi infecÆiile pentru care aceçtia reprezintå tratamentul de elecÆiesunt detaliate mai jos. Nu s-a fåcut o încercare de a includetoate situaÆiile potenÆiale în care agenÆii antibacterieni pot fifolosiÆi. O discuÆie mai detaliatå asupra bacteriilor specificeçi infecÆiilor pe care le pot cauza acestea poate fi gåsitå înaltå parte în acest volum.β-LACTAMINELE (tabelul 140-2) Toate penicilinele(cu excepÆia agenÆilor antistafilococici semisintetici rezistenÆila penicilinazå) sunt hidrolizate de β-lactamaze çi sunt ineficienteîmpotriva tulpinilor care produc aceste enzime. PenicilinaG are un spectru ce include spirochetele (Treponema pallidum,Borrelia çi Leptospira), streptococii (de grup A çi B, viridansçi Streptococcus pneumoniae), enterococii, majoritatea speciilorde Neisseria, câÆiva stafilococi, multe bacterii orale dificile– Bacteroides (Porphyromonas çi Prevotella), streptococi,Actinomyces çi Fusobacterium – specii de Clostridium (înafarå de C. difficile), Pasteurella multocida, Erysipelothrixrhusiopathiae çi Streptobacillus moniliformis. RezistenÆa esteînså mult råspânditå printre stafilococi; este în creçtere rapidåprintre gonococi, enterococi çi pneumococi çi apare în rândulmeningococilor çi a anaerobilor orali, cum sunt Porphyromonasçi Prevotella. Penicilina G este medicamentul de elecÆie pentrusifilis, framboesia tropicå, leptospirozå, infecÆii cu streptococide grup A çi B (în Statele Unite), actinomicozå, infecÆii oralesau periodontale, meningita meningococicå çi meningococemia,endocardita cu streptococi viridans, mionecrozå clostridianå,tetanos, antrax, febra muçcåturii de çobolan, infecÆii cu P.multocida çi erizipeloid (E. rhusiopathiae).Ampicilina extinde spectrul penicilinei G la unii baciligram-negativi. Este activå pe unele tulpini de EscherichiaCAPITOLUL 140Tratamentul çi profilaxia infecÆiilor bacteriene951coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella çi H. influenzaeçi este unul din medicamentele de elecÆie pentru microorganismelesensibile ce determinå infecÆii ale tractului urinar,salmonelozå, meningita çi epiglotita cu H. influenzae çi meningitåcu Listeria monocytogenes. Rata mare a rezistenÆeia scåzut valoarea sa ca terapie empiricå în unele situaÆii. Deexemplu, mai mult de 80% din tulpinile de E. coli çi P. mirabilissunt rezistente în unele spitale, la fel çi 10-30% din suçelede H. influenzae; mai mult, în unele izbucniri epidemice aleinfecÆiilor datorate salmonelei, toate tulpinile sunt rezistentela ampicilinå.Penicilinele rezistente la penicilinazå sunt folosite numaipentru infecÆiile stafilococice çi sunt medicamentele de elecÆiepentru infecÆiile stafilococice profunde sau sistemice cauzatede microorganismele susceptibile. Din nefericire, în medie,aproximativ 20% din tulpinile de S. aureus çi mai mult de60% din suçele de stafilococi coagulazo-negativi din spitaleleamericane sunt rezistente la aceçti agenÆi (de ex., rezistenÆala meticilinå). Spectrul acestor agenÆi include de asemeneamajoritatea bacteriilor gram-pozitive sensibile la penicilina G.Spectrul penicilinelor anti-pseudomonas cuprinde bacteriileincluse în spectrul ampicilinei çi, în plus, unii bacili entericigram-negativi diferiÆi de speciile de Pseudomonas. De exemplu,piperacilina este activå pe multe specii de Proteus indol-pozitivi,Enterobacter, Klebsiella, Providencia çi Serratia. Totuçi,sensibilitatea acestor peniciline la β-lactamazå limiteazå puternicutilitatea lor în terapiile empirice când se suspecteazå infecÆiicu microorganisme enterice gram-negative. IndicaÆia majoråa acestor compuçi o reprezinÆå tratamentul infecÆiilor demonstratesau suspectate cu P. aeruginosa sau Acinetobacter, pentrucare constituie medicamente de elecÆie. Activitatea lor anti-pseudomonaspoate fi evaluatå prin comparaÆie astfel: piperacilina> mezlocilina/ ticarcilina > carbenicilina.Adåugarea inhibitorilor de β-lactamazå (acid clavulanic,sulbactam sau tazobactam) la ampicilinå, amoxicilinå, ticarcilinåsau piperacilinå extinde spectrul acestor agenÆi çi asupra multormicroorganisme a cåror rezistenÆå este datå de producereade β-lactamazå. Printre acestea se numårå E. coli, Klebsiella,toate speciile de Proteus, H. influenzae, Moraxella (foståBranhamella) catarrhalis, Providencia çi Bacteroides fragilis.Asemenea combinaÆii sunt active çi pe stafilococii ce producβ-lactamaze, dar nu sunt meticilino-rezistenÆi. Totuçi, eficienÆaacestor combinaÆii în infecÆiile stafilococice grave nu a fostdoveditå în mod adecvat. Mai mult, Enterobacter, Pseudomonas,Acinetobacter çi diferite suçe de agenÆi enterici gram-negativifie produc β-lactamazå neinhibatå de aceçti compuçi, fie dezvoltårezistenÆå prin mecanisme ce nu implicå β-lactamaze.Cefalosporinele de primå generaÆie au un spectru ce includstafilococii penicilinazo-secretori, sensibili la meticilinå çistreptococii. Aceste medicamente pot fi folosite când suntsuspectate infecÆii cu bacterii gram-pozitive, dar nu suntmedicamentele de elecÆie pentru asemenea infecÆii. Ele suntfoarte eficiente împotriva multor suçe de E. coli, K. pneumoniaeçi P. mirabilis çi sunt printre medicamentele de elecÆie înterapia prezumptivå a infecÆiilor tractului urinar dobânditeîn afara spitalului. Ele nu sunt active împotriva B. fragilis,enterococilor, stafilococilor rezistenÆi la meticilinå, Pseudomonas,Acinetobacter, Enterobacter, Proteus indol-pozitivçi Serratia, iar asupra H. influenzae exercitå o acÆiune relativslabå.Cefalosporinele de generaÆia a doua, parenterale extindspectrul gram-negativ al compuçilor de primå generaÆie. AgenÆiide generaÆia a doua au activitåÆi diferite. Cefuroximul çicefamandolul acÆioneazå asupra cocilor gram-pozitivi çi, deasemenea, asupra H. influenzae, Neisseria, asupra unor suçede Enterobacter çi Proteus indol-pozitiv, dar prezintå o acÆiuneslabå asupra B. fragilis. Cefoxitina çi cefotetanul au o activitate

952PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioasedestul de bunå asupra B. fragilis, dar cefotetanul este maipuÆin eficient împotriva altor specii de Bacteroides (capitolele127 çi 169). Totodatå, aceçti compuçi au activitate slabå asupracocilor gram-pozitivi çi asupra Enterobacter. Nici o cefalosporinåde generaÆia a doua nu acÆioneazå asupra Pseudomonas sauAcinetobacter.Cefalosporinele de generaÆia a doua, orale acÆioneazåeficient asupra cocilor gram-pozitivi çi H. influenzae çi suntlarg folosite în terapia ambulatorie pentru otita medie, sinuzitåçi infecÆiile tractului respirator inferior, deçi sunt preferabiliagenÆii mai ieftini çi cu eficienÆå egalå. Cefixima, cefuroximaaxetil çi cefpodoxima sunt printre medicamentele de elecÆiepentru tratamentul în dozå unicå a uretritei gonococice.Cefalosporinele de generaÆia a treia au toate un spectrularg de activitate împotriva bacililor enterici gram-negativiçi sunt utile în special pentru tratarea infecÆiilor nosocomialecauzate de microorganisme multirezistente. În plus, ceftazidimulare activitate anti-pseudomonas excelentå. Cefoperazona areactivitate anti-pseudomonas modestå, iar celelalte cefalosporinede generaÆia a treia au activitate anti-pseudomonas slabå.Deoarece rezistenÆa la cefalosporinele de generaÆia a treiaeste în creçtere la toÆi bacilii nosocomiali gram-negativi, folosireaacestor agenÆi ar trebui ghidatå prin testarea sensibilitåÆii.Spectrul gram-pozitiv al cefalosporinelor de generaÆia a treiaeste variabil; acesta descreçte în ordinea: cefotaximå/ceftizoximå/ceftriaxonå > cefoperazonå > ceftazidimå. Datoritå spectruluigram-negativ excelent, activitåÆii sale împotriva Haemophilus,S. pneumoniae çi Neisseria rezistentå la penicilinå, timpuluide înjumåtåÆire seric mare çi nivelului ridicat în ser çi LCR,ceftriaxona a devenit unul din medicamentele de elecÆie pentruterapia empiricå a meningitelor bacteriene (în afarå de celecauzate de Listeria), pentru toate infecÆiile gonococice, salmonelozeçi febra tifoidå. Este de asemenea, unul din medicamentelede elecÆie pentru pneumonia nosocomialå ne-pseudomonicå.Cefalosporinele de generaÆia a treia au o activitate slabå împotrivaB. fragilis çi nu au activitate pe stafilococii meticilino-rezistenÆi,Enterococcus, Acinetobacter sau Xanthomonas.Singurul carbapenem disponibil curent în Statele Uniteeste imipenemul. Acest medicament este comercializat încombinaÆie cu cilastatinul, un inhibitor al dipeptidazei renale,care ajutå imipenemul så evite inactivarea renalå çi astfel såatingå niveluri urinare foarte mari. Imipenemul are o activitateexcelentå in vitro împotriva tuturor agenÆilor patogeni potenÆiali,cu excepÆia Xanthomonas, a stafilococilor rezistenÆi la meticilinåçi a Enterococcus faecium. Limitarea folosirii sale este datoratånivelurilor relativ mici atinse în sânge, timpului scurt deînjumåtåÆire în ser, efectelor secundare la nivelul sistemuluinervos central çi costului ridicat. RezistenÆa la imipenem esteo problemå doar la suçele nosocomiale de P. aeruginosa,din care aproximativ 20% sunt rezistente. Imipenemul nueste medicamentul de elecÆie pentru nici o infecÆie bacterianå,dar, datoritå spectrului såu larg, poate fi folosit în terapiaempiricå a infecÆiilor nosocomiale serioase, ce pot fi cauzatede specii bacteriene multiple sau de microorganisme multirezistente.Acest antibiotic este Æinut frecvent în rezervå pentruterapia infecÆiilor nosocomiale datorate patogenilor gram-negativirezistenÆi la cefalosporinele de generaÆia a treia.Singurul monobactam disponibil în mod curent este aztreonamul.Acest antibiotic are un spectru limitat la bacilii gram-negativifacultativ enterici. Nu are activitate împotriva nici uneibacterii gram-pozitive sau anaerobe. Spectrul såu gram-negativeste asemånåtor cu cel al ceftazidimei, cu activitate la fel debunå împotriva speciilor de Pseudomonas. Avantajele saleprincipale sunt abilitatea teoreticå de a conserva flora gram-pozitivåçi anaerobå çi lipsa reacÆiilor imediate de hipersensibilitateîncruciçatå la pacienÆii cu antecedente de astfel de reacÆii laantibiotice β-lactamice.VANCOMICINA Spectrul vancomicinei este limitat lacocii gram-pozitivi, în special enterococi, streptococi çistafilococi. Vancomicina este utilå ca terapie de linia a douapentru majoritatea infecÆiilor bacteriene gram-pozitive, dareste medicamentul de elecÆie în infecÆiile cu stafilococi rezistenÆila meticilinå sau cu Corynebacterium jeikeium çi în infecÆiilegrave la pacienÆii alergici la penicilinå. Administratå oral (ocale prin care nu este absorbitå), vancomicina poate fi folositåla tratamentul colitei pseudomembranoase asociatå antibioticelorproduså de C. difficile, la pacienÆii care nu au råspuns lametronidazol – medicamentul de elecÆie. RezistenÆa la vancomicinåeste în creçtere rapidå printre suçele de E. faeciumdin marile spitale, în mod special în zonele cu folosire frecventåa acestui antibiotic. Datoritå ameninÆårii crescânde a enterococilorrezistenÆi la vancomicinå çi potenÆialului stafilococilorde a dobândi gene de rezistenÆå, un comitet naÆional desupraveghere a stabilit norme pentru folosirea corespunzåtoareçi limitatå a acestui antibiotic.AMINOGLICOZIDELE Aminoglicozidele sunt rapidbactericide in vitro la concentraÆii mici, cu spectru limitat labacterii facultativ gram-negative çi stafilococi. Nu acÆioneazåasupra bacteriilor anaerobe çi nu sunt eficiente în medii acidesau cu concentraÆii scåzute de oxigen. Totuçi, spectrul lorinclude virtual toate bacteriile gram-negative ce nu sunt strictanaerobe, aminoglicozidele fiind printre medicamentele deelecÆie în orice infecÆie suspectatå a fi produså de bacteriigram-negative, în special la pacienÆii neutropenici. Aminoglicozideleîn combinaÆie cu o penicilinå au efect bactericidsinergic în tratamentul endocarditelor stafilococice, enterococicesau cu streptococi viridans çi sunt combinate de obicei cuun antibiotic β-lactamic pentru tratarea bacteriemiilor gramnegative.Aminoglicozidele sunt de asemenea printre medicamentelede elecÆie pentru infecÆiile severe ale tractului urinarsuperior. Limitårile majore ale utilizårii aminoglicozidelorsunt date de toxicitatea oticå çi renalå, activitatea diminuatåla unele locuri de infecÆie (de ex., abcese çi sistem nervoscentral), rezistenÆa bacteriilor Æintå çi nevoia de a monitorizanivelurile serice. Dintre agenÆii disponibili, este preferatåde obicei gentamicina datoritå costului scåzut, dar tobramicinaare activitate ceva mai mare pe P. aeruginosa, iar amikacinaare activitate pe multe bacterii gram-negative rezistente lagentamicinå çi tobramicinå, deoarece este inactivatå de maipuÆine enzime de modificare a aminoglicozidelor. Streptomicinaråmâne încå unul din medicamentele de elecÆie în terapiainiÆialå a tularemiei, ciumei, morvei çi brucelozei çi este agentde linia a doua în tratarea tuberculozei.MACROLIDELE Eritromicina are un spectru larg deacÆiune împotriva bacteriilor gram-pozitive, cu activitatesuplimentarå împotriva speciilor de Legionella, Mycoplasma,Campylobacter çi unele suçe de Chlamydia. Este medicamentulde elecÆie pentru infecÆiile cu Legionella, Campylobacter çiMycoplasma çi este unul din medicamentele de elecÆie pentrupneumonia çi faringita pneumococicå çi pentru infecÆii alepielii çi Æesuturilor moi datorate streptococilor de grup A lapacienÆii alergici la penicilinå. Totuçi, rezistenÆa la eritromicinåa streptococilor de grup A çi a pneumococilor este în creçtereîn unele Æåri. Eritromicina pare de asemenea så fie un medicamentde elecÆie în infecÆiile apårute la pacienÆi imunodeprimaÆideterminate de agentul nou descoperit al angiomatozei bacilare(Bartonella henselae). Noile macrolide, claritromicina çi azitromicina,au un spectru antibacterian similar cu cel al eritromicineiin vitro. Azitromicina are înså efect mai puternic pe Chlamidia.Claritromicina în combinaÆie cu un inhibitor al pompei protonice,a fost desemnatå ca medicamentul de elecÆie pentru tratamentulinfecÆiilor gastrice cauzate de Helicobacter pylori (gastrite,ulcere gastrice çi duodenale). Amândouå sunt active pe micobacteriinetuberculoase çi ambele par så aibå efecte secundaregastrointestinale mai reduse decât eritromicina.LINCOSAMIDELE Singura lincosamidå folositå în StateleUnite este clindamicina. Spectrul såu cuprinde cocii gram-pozitivi,

fiind asemånåtor cu cel al eritromicinei, dar clindamicina estemai activå, în unele cazuri demonstrându-se un efect bactericidîmpotriva stafilococilor sensibili. Totuçi, rezistenÆa printrestafilococi çi mulÆi streptococi, mediatå prin aceleaçi generesponsabile de rezistenÆa la macrolide, limiteazå utilizareaclindamicinei împotriva cocilor gram-pozitivi. În general, toÆicocii gram-pozitivi rezistenÆi la eritromicinå ar trebui consideraÆirezistenÆi la clindamicinå, fårå så Æinem cont de rezultateletestårii sensibilitåÆii in vitro. Clindamicina este unul din medicamentelede elecÆie pentru infecÆiile anerobe, datoritå spectruluisåu larg de activitate pe anaerobii stricÆi, atât gram-pozitivi, câtçi gram-negativi. Asupra bacililor enterici facultativ gram-negativiînså, clindamicina, ca çi eritromicina, nu are activitate clinicåsemnificativå. Folosirea corectå este limitatå doar de rezistenÆagermenilor sau de dezvoltarea colitei pseudomembranoase, efectulsecundar major al acestui medicament.CLORAMFENICOLUL Cloramfenicolul are un spectrularg de activitate împotriva bacteriilor gram-pozitive çi gramnegative,deçi rezistenÆa mediatå plasmidic i-a diminuat spectrulefectiv. Acest antibiotic este rar folosit în infecÆiile adultului,datoritå aplaziei medulare ireversibile – un efect adversidiosincrazic rar, fiind disponibili çi alÆi agenÆi cu activitateantibacterianå similarå. Cloramfenicolul råmâne unul dinmedicamentele de elecÆie pentru febra tifoidå çi ciumå çi esteîncå util în tratamentul brucelozei çi al meningitelor meningocociceçi pneumococice la pacienÆii alergici la penicilinå.TETRACICLINELE Tetraciclinele au un spectru largde activitate bacteriostaticå pe bacteriile gram-pozitive çigram-negative çi sunt larg folosite într-o varietate de infecÆiicontractate în afara spitalului. Aceçti agenÆi se numårå printremedicamentele de elecÆie pentru bronçita cronicå, granulomulinghinal, brucelozå (în combinaÆie cu streptomicinå), tularemie,morvå, melioidozå, infecÆii spirochetale date de Borrelia (boalaLyme çi febra recurentå; doxiciclina), infecÆii date de Vibriovulnificus, unele infecÆii cu Aeromonas, infecÆii date deXanthomonas (minocicline), ciumå çi erlichiozå (doxiciclina).Tetraciclinele sunt folosite de asemenea la pacienÆii alergicila penicilinå pentru tratarea leptospirozei, sifilisului, actinomicozeiçi infecÆiilor pielii çi Æesuturilor moi date de cocigram-pozitivi. Sunt printre medicamentele de elecÆie pentruinfecÆiile date de chlamidii (doxiciclina), rickettsii çi ehrlichii,çi pentru infecÆii tegumentare granulomatoase datorate Mycobacteriummarinum (minociclina).SULFONAMIDELE ÇI TRIMETOPRIMUL Inhibitoriisintezei acidului folic au un spectru larg bacteriostatic luatca atare; în combinaÆii, ele pot fi bactericide pentru bacteriifacultativ gram-negative çi stafilococi. CombinaÆia fixå întresulfametoxazol çi trimetoprim, principalii inhibitori ai sintezeide acid folic folosiÆi în practicå pentru infecÆiile bacteriene,are doar o activitate modestå împotriva unor streptococi çinici o activitate împotriva anaerobilor stricÆi. Sulfonamidelesunt rar folosite individual în tratamentul infecÆiilor bacteriene,dar sunt printre medicamentele de elecÆie în tratarea infecÆiilornocardiale, leprå (dapsonå – o sulfonå) çi toxoplasmozå(sulfadiazinå). Trimetoprim-sulfametoxazolul este medicamentulde elecÆie în tratamentul infecÆiilor tractului urinar necomplicate(în afarå de cele date de enterococi) çi este mult folosit întratamentul otitei medii. Poate fi folosit pentru tratamentulinfecÆiilor tractului respirator superior în care sunt suspectateH. influenzae çi M. catarrhalis, infecÆii meningococice çigonococice, çancru çi infecÆii care se crede cå sunt date deAeromonas, Xanthomonas, Pseudomonas cepacia, Acinetobacterçi Yersinia enterocolitica. Pentru infecÆiile nosocomialedate de Xanthomonas, trimetoprim-sulfametoxazolul estemedicamentul de elecÆie.FLUOROCHINOLONELE Fluorochinolonele au activitatefoarte bunå împotriva majoritåÆii bacililor facultativgram-negativi, activitate destul de bunå împotriva stafilococilor,variabilå sau slabå pentru streptococi çi nu acÆioneazå asupraorganismelor strict anaerobe. Sunt agenÆii orali cu cea maiCAPITOLUL 140Tratamentul çi profilaxia infecÆiilor bacteriene953mare activitate asupra P. aeruginosa; ciprofloxacinul estecel mai activ pentru aceastå specie. Toate chinolonele au oabsorbÆie oralå de la bunå la excelentå; ciprofloxacinul çiofloxacinul se pot administra çi intravenos. Tratamentul cunorfloxacin poate fi folosit pentru infecÆiile tractului urinarçi a fost recomandat pentru diareea infecÆioaså. Totuçi, pentruinfecÆiile sistemice gram-negative ar trebui folosite celelaltechinolone, nu norfoxacinul. Chinolonele sunt printre medicamentelede elecÆie pentru infecÆiile tractului urinar complicate,gastro-enteritele bacteriene çi febra entericå çi pot fi utile înterapia infecÆiilor cronice date de microorganisme gram-negative,cum ar fi osteomielita çi otita externå cronicå la adulÆi. Folosireachinolonelor este limitatå de dezvoltarea rezistenÆei printrestafilococi çi P. aeruginosa çi de interacÆiunile cu alte medicamente.RIFAMPICINA Rifampicina a fost folositå în combinaÆiipentru tratamentul infecÆiilor grave cu stafilococi rezistenÆila meticilinå (de ex. infecÆiile de corp stråin cu stafilococicoagulazo-negativi). Datoritå selecÆiei spontane rapide demutanÆi rezistenÆi la rifampicinå, aceasta nu ar trebui folositåniciodatå singurå în tratarea infecÆiilor stafilococice. Rifampicinaeste folositå de asemenea în chimioprofilaxia adresatå persoanelorcu risc de a dezvolta meningitå meningococicå çi înterapia pneumoniei cu Legionella.METRONIDAZOLUL Metronidazolul are un spectrulimitat la bacterii anaerobe. Este unul din medicamentele deelecÆie în tratamentul oricårui abces în care este suspectatåimplicarea bacteriilor strict anaerobe (de ex., abcese pulmonare,cerebrale sau intraabdominale), datoritå spectrului çi capacitåÆiide a penetra în zona de infecÆie. Dacå se suspecteazå çi prezenÆaagenÆilor patogeni aerobi çi facultativ aerobi ar trebui folosiÆialÆi agenÆi antibacterieni. Metronidazolul este medicamentulde elecÆie pentru vaginitele bacteriene çi colita pseudomembranoasåasociatå terapiei antibiotice.ANTISEPTICELE TRACTULUI URINAR Antisepticeletractului urinar sunt active doar pe tractul urinar inferior çi nupot fi folosite pentru tratarea infecÆiilor tractului urinar superiorsau a infecÆiilor sistemice. Activitatea lor este limitatå la bacteriienterice gram-negative sensibile. AgenÆii disponibili din aceaståcategorie includ nitrofurantoinul çi sårurile de metenaminå.AGENæII ANTIBACTERIENI TOPICI Mupirocinaeste disponibilå doar ca preparat topic cu utilizare antistafilococicåçi antistreptococicå. AplicaÆiile sale majore sunt pentruimpetigo çi eradicarea stårii de purtåtor de stafilococi. Estemedicamentul de elecÆie pentru eliminarea stårii de purtåtornazal atât de stafilococi rezistenÆi la meticilinå, cât çi pentrucei sensibili. Din nefericire, apariÆia rezistenÆei îi limiteazåutilizarea în unele spitale.Deçi eficienÆa lor nu a fost niciodatå bine documentatå,preparatele topice care includ sulfonamidele, polimixina B,neomicina, bacitracina, gramicidina çi novobiocina într-ovarietate de combinaÆii sunt larg utilizate ca picåturi de ochi,soluÆii de irigaÆii çi pomade pentru infecÆii cutanate superficiale.REACæII ADVERSEReacÆiile adverse la medicamente sunt frecvent clasificateîn funcÆie de mecanismul de producere în reacÆii legate dedoze („toxice“) çi în reacÆii inprevizibile. ReacÆiile imprevizibilesunt clasificate mai departe în idiosincrazice sau alergice.ReacÆiile legate de dozå includ nefrotoxicitatea induså deaminoglicozide, convulsiile induse de penicilinå çi reacÆiileanafilactoide induse de vancomicinå. Multe din aceste reacÆiipot fi evitate prin reducerea dozelor, limitarea duratei terapieisau reducerea frecvenÆei sau a ratei de administrare. ReacÆiileadverse la agenÆii antibacterieni constituie frecvente cauzeale morbiditåÆii, impunând modificarea terapiei çi cheltuieli

954PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioasesuplimentare, iar uneori duc chiar la moarte. Vârstnicii, înspecial cei cu infecÆii mai severe, pot fi în mod deosebitpredispuçi la anumite reacÆii adverse. Aceste reacÆii la agenÆiiantibacterieni sunt prezentate mai jos.β-LACTAMICELE Indicele terapeutic pentru antibioticeleβ-lactamice este mare çi efectele adverse legate de dozåsunt rare çi uçor de prevenit. Cea mai mare problemå o constituiereacÆiile alergice. Pot apårea toate tipurile, inclusiv anafilaxie(tip 1, reacÆii de hipersensibilizare), nefritå çi anemie hemoliticåCoombs-pozitivå (tip 2, reacÆii citotoxice), febrå la medicamenteçi boala serului (tip 3, formare de complexe imune), dermatitade contact (tip 4, efecte mediate celular) çi erupÆii maculopapulare(tip 5, reacÆii idiopatice). Aproximativ 1-4% dintratamente duc la reacÆii alergice çi aproximativ 0,004-0,015%din tratamente duc la anafilaxie. Mai puÆin de jumåtate dinpacienÆii ce afirmå cå au alergie la penicilinå reacÆioneazåla teste cutante cu determinanÆi majori sau minori (peniciloilpolilizinåçi respectiv produçi de degradare ai benzilpenicilinei);cei cu teste negative au rar reacÆii adverse la dozele terapeuticeulterioare. În general, existå alternative convenabile la β-lactamicepentru pacienÆii cu alergii severe, iar dacå nu existånici o alternativå, poate fi fåcutå desensibilizarea la penicilinå,dar cu mare atenÆie. Un numår mic de persoane (sub 2%)alergice la penicilinå reacÆioneazå similar çi la cefalosporine;astfel, cefalosporinele sunt contraindicate la pacienÆii cuantecedente de reacÆie imediatå la penicilinå, deçi sunt frecventfolosite la pacienÆii care au un istoric de reacÆie uçoarå. AceleaçiprecauÆii se aplicå çi la imipenem; aztreonamul înså este diferitdin punct de vedere antigenic çi poate fi administrat în siguranÆåla pacienÆii alergici la penicilinå.Alte reacÆii ce pot avea la bazå fenomene alergice sunt nefrita(asociatå cu meticilina), hepatita (legatå de oxacilinå), leucopenia(dupå doze mari de β-lactamice administrate timp îndelungat)çi rash-uri tegumentare severe (necrolizå epidermicå toxicå çisindrom Stevens-Johnson). Aceste reacÆii nu sunt mediate deIgE, iar testarea cutanatå nu poate anticipa apariÆia lor. Dinmotive neclare, majoritatea pacienÆilor cu mononucleozå infec-Æioaså dezvoltå un rash la administrarea de ampicilinå.Diferitele reacÆii la β-lactamice includ efecte secundaregastro-intestinale, cu severitate variabilå de la diaree uçoarå(5-10%) la colitå pseudomembranoaså (sub 1%). Medicamenteexcretate în mare måsurå biliar, cum ar fi ampicilina, ceftriaxonaçi cefoperazona, pot determina diaree. Adåugarea de acidclavulanic la amoxicilinå creçte çi mai mult frecvenÆa diareei.Ceftriaxona, datoritå concentraÆiei foarte mari în bilå, poateprovoca un efect de „sludge“ la nivelul vezicii biliare çi uneoripoate da simptome de colecistitå acutå.În doze mari – çi mai frecvent la pacienÆii cu afectare renalåce primesc doze excesive – penicilinele (în special ticarcilinaçi penicilina G) pot determina sângeråri prin afectarea agregåriiplachetare. Sângerarea poate fi asociatå ocazional çi cu folosireacefalosporinelor ce conÆin grupul metil-tiotetrazol la poziÆia3' (mai frecvent cefamandol çi cefoperazona); aceastå reacÆiepoate rezulta din alterarea formårii protrombinei. Aceleaçicefalosporine pot da reacÆii de tip disulfiram dacå se ingeråconcomitent etanol. Carbenicilina çi ticarcilina sunt såruri disodiceçi în doze mari pot da hipopotasemie çi încårcare lichidianå.Convulsiile sunt observate ocazional la β-lactamice, înspecial penicilinå G çi imipenem. Aceastå reacÆie este maifrecventå când sunt administrate doze excesive pentru funcÆiarenalå sau la pacienÆii cu crize convulsive în antecedente.VANCOMICINA Când vancomicina a fost folositå primaoarå clinic, în 1956, intoleranÆa localå la locul administråriiera obiçnuitå, ca çi reacÆiile sistemice, inclusiv ototoxicitateaçi nefrotoxicitatea. Formulele actuale sunt de puritate mai mareçi când sunt urmate indicaÆiile de dozaj corespunzåtoare, suntfoarte sigure, deçi flebita mai då încå probleme. Cea mai obiçnuitåreacÆie adverså este numitå sindromul omului roçu çi estecaracterizatå prin prurit, înroçire çi eritem al capului çi toraceluisuperior. Aceastå reacÆie anafilactoidå apare de obicei dupåprima dozå, este dependentå de dozå çi durata perfuziei çieste consecinÆa eliberårii de histaminå induså de vancomicinå.ReacÆia este de obicei uçoarå la pacienÆii adulÆi ce primesc1 g în 60 min. çi scade cu repetarea dozelor. Dacå vancomicinase administreazå din greçealå în bolus, poate apårea hipotensiuneseverå. La pacienÆii neobiçnuit de sensibili, creçtereatimpului de perfuzie sau administrarea de antagoniçti ai receptorilorH 1sunt în general eficiente pentru prevenirea acestei reacÆiisau reducerea severitåÆii ei. PacienÆii cu aceastå reacÆie nu trebuieså fie etichetaÆi ca alergici la vancomicinå, deoarece vancomicinapoate fi singurul tratament eficient pentru unele infecÆii, cumar fi cele cu stafilococi rezistenÆi la meticilinå.Nefrotoxicitatea vancomicinei este uçoarå çi apare la maipuÆin de 5% din pacienÆi. Deçi unele date sugereazå cå aminoglicozideleçi vancomicina au nefrotoxicitate sinergicå, acestlucru este dificil de dovedit çi folosirea simultanå a acestordoi agenÆi nu ar trebui evitatå dacå este indicatå clinic, ca întratamentul endocarditei enterococice la pacienÆii alergicila penicilinå.Ototoxicitatea vancomicinei este rarå atâta timp cât dozelesunt reduse corespunzåtor la pacienÆii cu insuficienÆå renalå.Alte reacÆii adverse rare includ leucopenia, rash-ul tegumentarçi alergia adevåratå.AMINOGLICOZIDELE Antibioticele aminoglicozideau un indice terapeutic îngust. Cele mai frecvente reacÆiiadverse sunt nefro- çi ototoxicitatea. Rar, se observå depresierespiratorie. Nefrotoxicitatea rezultå din acumularea aminoglicozidelorîn spaÆiul peritubular cu distrugerea tubului proximalçi reducerea corespunzåtoare a ratei de filtrare glomerularå.IncidenÆa nefrotoxicitåÆii, definitå ca o creçtere mai mare de0,5% peste media creatininei serice, apare la aproximativ5-10% din pacienÆii adulÆi ce primesc o curå terapeuticå de10-14 zile. Totuçi, mulÆi cofactori influenÆeazå frecvenÆatoxicitåÆii, cum ar fi vârstele extreme (toxicitatea este raråla copii, mai frecventå la vârstnici), medicaÆia concomitentåçi starea de hidratare. Nefrotoxicitatea se manifestå clinicprin creçterea gradatå a creatininei serice dupå câteva zilede terapie çi este reversibilå dacå doza este reduså sau întreruptå.Nivelul seric al creatininei ar trebui monitorizat la fiecare3-5 zile sau mai frecvent, dacå se observå modificåri. Nuexistå o diferenÆå importantå de frecvenÆå a nefrotoxicitåÆiila agenÆii cei mai utili (gentamicinå, tobramicinå çi amikacinå);streptomicina este o cauzå rarå de nefrotoxicitate.Ototoxicitatea prin terapia aminoglicozidicå este caracterizatåfie prin tulburåri auditive fie vestibulare. Deoarece aminoglicozidelepot distruge celulele ciliate din urechea internå,ototoxicitatea poate fi permanentå. Riscul ototoxicitåÆii creçtecu prelungirea terapiei, concentraÆia crescutå în ser (în specialla pacienÆii cu tulburåri renale), hipovolemia çi tratamentulconcomitent cu alte produse ototoxice, în special acid etacrinic.Ototoxicitatea clinic aparentå, manifestatå prin scåderea acuitåÆiisau dezechilibru vestibular, este rarå (probabil apårând lasub 1% din cazuri) când concentraÆiile serice sunt monitorizateçi durata terapiei este menÆinutå la un minimum. Cu o monitorizaremai sensibilå (prin audiograme), pierderea asimptomaticåa auzului la tonalitåÆi înalte este notatå mai frecvent. Nu existådiferenÆe clinice importante între aminoglicozide în ceea cepriveçte frecvenÆa totalå a ototoxicitåÆii.Depresia neuromuscularå induså de aminoglicozide estedatå de reducerea activitåÆii acetilcolinei la nivelul membranelorpostsinaptice çi poate determina depresii respiratorii rare,dar severe. Factorii de risc includ hipocalcemia, administrareaperitonealå, folosirea blocanÆilor neuromusculari çi depresiarespiratorie preexistentå. Aceastå complicaÆie poate fi uçorevitatå dacå aminoglicozidul este administrat intravenos în30 min. sau intramuscular; dacå depresia respiratorie se produce,ea poate fi corectatå prin administrare de calciu.

Temerile produse de toxicitate ar trebui så nu împiedicefolosirea aminoglicozidelor când existå o indicaÆie justificatå,deoarece toxicitatea este de obicei uçoarå çi reversibilå.ConcentraÆiile serice sunt monitorizate pentru a minimalizariscul de toxicitate çi pentru a obÆine certitudinea cå esteadministratå o cantitate suficientå de medicament pentru atrata infecÆia Æintå.MACROLIDELE ReacÆiile adverse severe la macrolidesunt foarte rare. Efectele gastro-intestinale, cum ar fi arsurile,greaÆa çi vårsåturile, sunt cele mai frecvente reacÆii la macrolide;în funcÆie de dozå, aceste reacÆii pot apårea la pânå la 50%din pacienÆi, necesitând uneori întreruperea precoce a tratamentului.Mecanismul pare a fi legarea eritromicinei de receptoriimotilinei, cu creçterea în consecinÆå a motilitåÆii gastrice.Efectele secundare gastro-intestinale apar la fel de frecventpentru toate preparatele orale çi se produc, de asemenea, laadministrarea intravenoaså. Claritromicina çi azitromicinasunt mai bine tolerate decât eritromicina, deçi tulburarea gastrointestinalåeste încå cel mai obiçnuit efect advers al lor.ReacÆii mai puÆin obiçnuite includ hepatotoxicitatea çiototoxicitatea. Hepatotoxicitatea este o complicaÆie rarå, nefatalå;care este asociatå de obicei cu eritromicina estolat çi apareca un icter colestatic alergic. Ototoxicitatea este rarå dupåadministrarea oralå, dar poate apårea într-un model de dependenÆådozå-efect pânå la 20% din adulÆii ce primesc eritromicinåiv. (4 g/zi) çi cårora li se efectueazå audiograme. Ototoxicitateaeste de obicei reversibilå çi uçoarå. ReacÆiile alergice cutanateapar în cazuri rare.LINCOSAMIDELE Cel mai obiçnuit efect advers al clindamicineieste tulburarea gastro-intestinalå. Diareea a fost raportatåla mai bine de 20% din pacienÆi çi colita pseudo-membranoasåla 0,01-10%. Mecanismul colitei pseudo-membranoase conståîn producerea unei toxine de cåtre C. difficile (capitolul 148).C. difficile colonizeazå tractul gastrointestinal çi poate produceo toxinå când flora normalå este suprimatå de clindamicinå.Aceastå toxinå produce distrugeri mucoase ce duc la crampe,dureri çi diaree, care poate fi sanguinolentå. Colita pseudo-membranoasåpoate urma atât dupå administrare oralå cât çi intravenoasåçi poate så nu devinå manifestå decât dupå terminareaterapiei. Metronidazolul administrat oral sau vancomicina sunteficiente în tratarea pacienÆilor simptomatici cu scaune pozitivepentru toxinå, dar unii spori pot supravieÆui çi recåderea estefrecventå. Deçi diareea çi colita pseudo-membranoaså pot ficauzate de majoritatea agenÆilor antibacterieni, incidenÆa înfuncÆie de cantitatea folositå pare så fie cea mai mare laclindamicinå. ReacÆii alergice (cum ar fi rash-ul sau febra),hepatotoxicitatea çi neutropenia sunt rar observate.CLORAMFENICOLUL Cloramfenicolul determinå douåtipuri de supresie a måduvei osoase; o supresie reversibilålegatå de dozå, a tuturor elementelor, ce apare de obicei întimpul terapiei cu dozele maxime recomandate (4 g/zi la adulÆi)çi o anemie aplasticå idiosincrazicå ireversibilå, ce apare laaproximativ 1 din 25.000-40.000 de expuneri. Forma ireversibilåa fost raportatå ca fiind consecutivå tuturor tipurilor de tratamentcu cloramfenicol, inclusiv administrarårii oculare çi se dezvoltåadesea dupå luni de zile dupå întreruperea tratamentului.La nou-nåscuÆii prematuri çi copiii mici cloramfenicolulpoate determina un „sindrom cenuçiu“ legat de dozå, caracterizatprin cianozå, hipotensiune çi moarte çi care se datoreazåimposibilitåÆii nou-nåscutului de a metaboliza medicamentul.Aceste toxicitåÆi potenÆial serioase çi disponibilitatea unormedicamente noi au redus substanÆial indicaÆiile pentru cloramfenicol.TETRACICLINELE Efectele gastro-intestinale sunt celemai frecvente reacÆii adverse la tetracicline. Aceste problemepot fi legate de un efect iritant direct, deoarece tetraciclinelepot da çi ulceraÆii esofagiene când se dizolvå înainte de aajunge în stomac. Ingestia simultanå de alimente poate îmbunåtåÆitoleranÆa, dar absorbÆia de tetraciclinå clorhidrat estedeficitarå când este asociatå cu alimente.CAPITOLUL 140Tratamentul çi profilaxia infecÆiilor bacteriene955Hepatotoxicitatea a fost raportatå dupå administrarea amai mult de 2 g de tetraciclinå intravenos, iar în timpul sarciniila doze, mai mici. Nu existå indicaÆii curente privind tratamentulintravenos cu tetracicline în sarcinå. Toate tetraciclinele potda reacÆii cutanate fototoxice; aceste reacÆii sunt mai frecventela doxiciclinå. Alte reacÆii cutanate, inclusiv rash-ul, suntpuÆin frecvente. Tetraciclinele sunt contraindicate la copiiimai mici de 8 ani deoarece poate da o coloraÆie definitivå adentiÆiei permanente; doxiciclina då acest efect secundar multmai rar. ÎnråutåÆirea funcÆiei renale la pacienÆii cu disfuncÆierenalå preexistentå a fost raportatå la folosirea tetraciclinei,deçi anumite creçteri ale azotemiei pot fi datorate catabolismuluiaminoacizilor. Doxiciclina çi probabil minociclina par så nuaibå aceste efecte secundare renale. Pentru pacienÆii cu disfuncÆierenalå sunt aproape întotdeauna la dispoziÆie agenÆi alternativieficienÆi. Minociclina poate da vertij la aproape 70% dinfemeile ce primesc doze terapeutice, reacÆie care apare çi laun procent mai scåzut de bårbaÆi.SULFONAMIDELE ÇI TRIMETOPRIMUL Sulfonamideleprezintå în general securitate în administrare, dar listareacÆiilor adverse posibile este foarte lungå. Aceçti compuçiproduc ocazional un numår de reacÆii alergice, de la rash-uritegumentare minore (inclusiv rash-uri maculo-papulare çi reacÆiiurticariene ce apar tipic dupå o såptåmânå de tratament),pânå la reacÆii severe sau chiar ameninÆåtoare de viaÆå cumar fi eritemul multiform, sindrom Stevens-Johnson çi necrolizaepidermicå toxicå. ReacÆiile severe de hipersensibilitate auapårut mai frecvent dupå administrarea sulfonamidelor cu„acÆiune lungå“, cum ar fi sulfametoxipiridazina, care nu semai foloseçte. Fansidarul (pirimetaminå plus sulfadoxinå),folosit pentru profilaxia malariei, poate da reacÆii alergicesevere, incluzând toxicitate hepaticå çi hematologicå, pe lângåtoxicitatea dermatologicå. Çi reacÆiile de fotosensibilizaresunt relativ frecvente la sulfonamide.MulÆi dintre pacienÆii infectaÆi cu HIV ce primesc trimetoprimsulfametoxazolau reacÆii adverse dermatologice. Acestea nusunt de obicei ameninÆåtoare de viaÆå çi par så regreseze înmulte cazuri în ciuda continuårii terapiei. În doze mari,trimetoprimul interferå cu secreÆia renalå de potasiu. Hiperkaliemiaeste relativ comunå printre pacienÆii HIV pozitivi çieste evidenÆiatå mai frecvent dupå 7 zile de tratament cutrimetoprim-sulfametoxazol pentru pneumonia datå de Pneumocystiscarinii.Sulfonamidele çi trimetoprimul pot produce de asemeneacomplicaÆii hematologice severe, cuprinzând, agranulocitoza,anemia hemoliticå çi megaloblasticå çi trombocitopenia. Acesteefecte secundare legate de dozå pot fi mai mari la pacienÆiicu insuficienÆå renalå. Anemia hemoliticå este mai frecventåla pacienÆii cu deficit de glucozo-6 fosfat-dehidrogenazå ceiau compuçi cu duratå lungå de acÆiune; trimetoprim-sulfametoxazoluldå rar hemolizå la astfel de subiecÆi. Granulocitopeniala trimetoprim-sulfametoxazol este frecventå în specialla pacienÆii infectaÆi cu HIV, apårând la 10-50% dintre subiecÆi.InsuficienÆa renalå, produså de cristalele metabolitului acetil,relativ insolubil, este observatå în special la sulfonamidelecu duratå lungå de acÆiune. Au fost raportate numeroase cazuride cristalurie la pacienÆii infectaÆi cu HIV ce au luat sulfadiazinåpentru toxoplasmozå. Aceastå complicaÆie poate fi prevenitåprintr-o ingestie crescutå de lichide.Se recomandå ca sulfonamidele så nu fie administrate lanou-nåscuÆi, deoarece bilirubina poate fi deplasatå de pe situsurilede legare cu proteinele, ducând la apariÆia icterului nuclear.În plus faÆå de problemele precedente, sulfonamidele potda uneori febrå medicamentoaså cu boala serului, toxicitatehepaticå (inclusiv necrozå) çi lupus eritematos sistemic.FLUOROCHINOLONELE Fluorochinolonele sunt relativsigure în uzul terapeutic; reacÆiile adverse necesitå rar

956PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioaseîntreruperea tratamentului. ReacÆiile cele mai comune cuprindtulburåri gastrointestinale, cum ar fi greaÆa sau diareea (sub5%) çi efecte la nivelul sistemului nervos central, cuprinzândinsomnia çi ameÆeala (sub 5%). Fototoxicitatea poate fi severå,în special în cazul lomefloxacinului. Rar, pot fi observatedisfuncÆia hepaticå çi renalå, reacÆii alergice çi anafilactice.Folosirea acestor medicamente este contraindicatå la copiiisub 18 ani datoritå lezårii cartilajelor din articulaÆiile aflateîn creçtere, doveditå la animale. În situaÆii alese cu grijå, lacare beneficiile açteptate sunt mai mari decât riscul, cum arfi la pacienÆii adolescenÆi cu fibrozå chisticå ce prezintåexacerbåri pulmonare, fluorochinolonele pot fi folositoarepentru terapia pe termen scurt. Ele sunt contraindicate însarcinå datoritå interferenÆelor posibile în dezvoltarea fåtului.RIFAMPICINA Rifampicina este în general bine toleratå,dar are câteva efecte secundare importante. Unii pacienÆi auo creçtere tranzitorie a transaminazelor hepatice, dar acesteniveluri revin de obicei la normal fårå întreruperea medicamentului.Deçi hepatita datoratå doar rifampicinei se dezvoltårar, dupå unii cercetåtori medicamentul pare så potenÆezetoxicitatea hepaticå a izoniazidei administrate concomitent.Administrarea intermitentå a rifampicinei, de obicei de maipuÆin de 3 ori pe såptåmânå, a fost asociatå cu simptome cepar så aibå baze imunologice. Acestea includ simptomeasemånåtoare gripei çi (rar) hemolizå, trombocitopenie, çocçi insuficienÆå renalå. Au fost de asemenea raportate efectesecundare gastro-intestinale minore, rash tegumentar çi nefritåinterstiÆialå. PacienÆii ar trebui avertizaÆi cå rifampicina çimetaboliÆii såi pot colora în oranj secreÆiile, cum ar fi urina,lacrimile, sudoarea çi saliva çi cå lentilele de contact se potcolora.METRONIDAZOLUL ReacÆiile adverse grave la metronidazolsunt rare. Sunt mai frecvente efectele secundaregastro-intestinale, cum ar fi greaÆa, care rar necesitå întrerupereatratamentului. A fost raportatå colita pseudo-membranoasåîn asociere cu metronidazolul, dar pare så fie foarte rarå.Este relativ frecvent un gust metalic, iar stomatita çi glositaau fost uneori raportate. Dacå se ingerå concomitent etanolpot apårea reacÆii de tip disulfiram. La unii pacienÆi apareneuropatia perifericå, iar dupå doze mari sau la pacienÆii cuinsuficienÆå hepaticå, au fost raportate crize convulsive çiencefalopatie.Preocuparea privind efectele mutagene çi carcinogene alemetronidazolului au dus la recomandarea de a nu fi folositîn sarcinå (în special în primul trimestru), atunci când suntdisponibili agenÆi alternativi. Deçi studiile respective nu augåsit asociaÆii între metronidazol çi carcinogenezå, administrareade doze mari pe termen lung ar trebui evitatå atunci cândsunt disponibile alternative terapeutice.INTERACæIUNI MEDICAMENTOASEÎn trecut, interacÆiunile importante din punct de vedere clinicimplicând medicamentele antibacteriene nu au constituit, îngeneral, obiectul unor preocupåri serioase, deoarece β-lactamiceleerau cele mai des folosite çi interacÆionau rar cu altemedicamente în aça måsurå încât så afecteze negativ pacientul.Aståzi, fluorochinolonele, macrolidele çi rifampicina suntfolosite tot mai des, iar interacÆiunile îngrijoreazå din ce înce mai mult. Tabelul 140-4 prezintå cele mai comune çi maibine documentate interacÆiuni ale agenÆilor antibacterieni cualte medicamente çi caracterizeazå relevanÆa clinicå a acestorinteracÆiuni. Administrarea asociatå a medicamentelor cuplateîn tabelul 140-4 nu duce în mod necesar la consecinÆe clinicenegative importante. Rezultatul depinde de frecvenÆa administrårilor,doza çi durata terapiei, concentraÆia medie sericå amedicamentului non-antibacterian administrat, sensibilitateapacientului la efectul farmacologic al medicamentului non-antibacteriançi alÆi cofactori mai sumar descriçi. RecunoaçtereaposibilitåÆii de interacÆiune înainte de administrarea agentuluiantibacterian este esenÆialå pentru folosirea raÆionalå a acestormedicamente, deoarece consecinÆele negative pot fi adeseaprevenite dacå interacÆiunile sunt anticipate. Tabelul 140-4este menit doar så creascå vigilenÆa privind potenÆialul pentruo interacÆiune. Pentru a identifica opÆiunile cele mai bune artrebui consultate surse suplimentare.MACROLIDELE Eritromicina poate inhiba metabolismulhepatic al multor medicamente administrate în acelaçi timp,cum ar fi teofilina, carbamazepina, terfenadina, warfarina çialcaloizii din ergot, un efect ce duce la creçterea concentraÆiilorserice çi a toxicitåÆii. Amplitudinea interacÆiunii cu teofilinaeste foarte variabilå çi este proporÆionalå cu doza çi duratatratamentului cu eritromicinå. În contrast, nivelurile anticipatede ciclosporinå cresc când este administratå eritromicina,deoarece eritromicina inhibå enzima specificå responsabilåde metabolismul ciclosporinei. Metabolismul scåzut al terfenadineiçi probabil al astemizolului au fost raportate drept ocauzå de disfuncÆie cardiacå severå. Claritromicina pare såfie similarå eritromicinei ca potenÆial inhibitor, deçi azitromicinapoate avea efect redus asupra metabolismului altor medicamente.La aproximativ 10% din pacienÆii ce primesc digoxin, concentraÆiilecresc când se administreazå çi eritromicinå; mecanismulconstå în absorbÆia crescutå a digoxinului datoritå distrugeriide cåtre eritromicinå a bacteriilor ce metabolizeazå digoxina.Tabelul 140-4InteracÆiunile agenÆilor antibacterieni cu alte medicamenteAgent antibacterian (A),ImportanÆåMedicament (B) Efect clinicå*EritromicinåTeofilinå Creçte nivelul lui B 1Carbamazepinå Creçte nivelul lui B 1Digoxin Creçte nivelul lui B 3Triazolam Creçte nivelul lui B 2Ergotaminå Creçte nivelul lui B 1Warfarinå Creçte nivelul lui B 2Ciclosporinå Creçte nivelul lui B 1Terfenadinå/astemizol Creçte nivelul lui B 1Valproat Creçte nivelul lui B 2FluorochinoloneTeofilinå Creçte nivelul lui B † 2Cationi divalenÆi/trivalenÆi Scade nivelul lui A 1(Al, Fe, Mg etc.)TetraciclineCationi divalenÆi/trivalenÆi Scade nivelul lui A 1Digoxin Creçte nivelul lui B 3SulfonamideAgenÆi hipoglicemianÆi orali Creçte nivelul lui B 2Fenitoin Creçte nivelul lui B 2Warfarinå Creçte nivelul lui B 2MetronidazolEtanol ReacÆie de tip disulfiram 2Warfarinå Creçte nivelul lui B 2RifampicinåWarfarinå Scade nivelul lui B 1Contraceptive orale Scade nivelul lui B 1Ciclosporinå Scade nivelul lui B 1AgenÆi hipoglicemianÆi orali Scade nivelul lui B 1Glucocorticoizi Scade nivelul lui B 1Metadonå Scade nivelul lui B 1Digoxin/digitoxinå Scade nivelul lui B 1Chinidinå Scade nivelul lui B 1AgenÆi antifungici azoli Scade nivelul lui B 2Fenitoin Scade nivelul lui B 2Zidovudinå Scade nivelul lui B 1Diltiazem Scade nivelul lui B 1Verapamil Scade nivelul lui B 1* 1= o interacÆiune bine studiatå, cu consecinÆe clinice importante;2 = o interacÆiune cu frecvenÆå incertå, dar cu posibilå importanÆåclinicå; 3 = o interacÆiune rarå; cu posibilå importanÆå clinicå launii pacienÆi†Enoxacina > ciprofloxacina > norfloxacina/ofloxacina > lomefloxacina

TETRACICLINELE Cea mai importantå interacÆiunece implicå tetraciclinele este reducerea absorbÆiei când acestemedicamente sunt administrate concomitent cu cationii disautrivalenÆi, cum ar fi antiacidele, compuçii cu fier sauprodusele lactate. O interacÆiune similarå se observå la chinolone(vezi mai jos). Alimentele au de asemenea efecte negativeasupra absorbÆiei majoritåÆii tetraciclinelor. Inductorii izoenzimelorhepatice, cum ar fi fenitoina çi barbituricele crescclearance-ul doxiciclinei; deçi semnificaÆia clinicå a acestuiefect este necunoscutå, folosirea unui antibiotic alternativpoate fi binevenitå.SULFONAMIDELE Sulfonamidele pot creçte efectulhipoprotrombinemic al warfarinei prin inhibarea metabolismuluicelui mai potent izomer al acestui agent çi posibil prin deplasarealui de pe proteinele de legare. Sulfonamidele pot potenÆa deasemenea efectele agenÆilor hipoglicemianÆi orali çi al fenitoineiprin reducerea metabolismului sau deplasarea de pe proteineleserice.FLUOROCHINOLONELE Existå douå interacÆiunimedicamentoase importante care implicå fluorochinolonele.În primul rând, ca çi tetraciclinele, cationii di- çi trivalenÆicheleazå toate fluorochinolonele, ceea ce împiedicå aproapeîn totalitate absorbÆia dozelor. În al doilea rând, anumitefluorochinolone (enoxacina, ciprofloxacina çi, mai puÆin,norfloxacina çi ofloxacina, dar nu lomefloxacina) pot inhibaenzimele hepatice ce metabolizeazå teofilina, având ca rezultattoxicitatea teofilinei. Acelaçi mecanism stå çi la baza creçteriiconcentraÆiei serice a cofeinei, dar semnificaÆia clinicå a acesteiinteracÆiuni este necunoscutå. Rezultate diverse indicå faptulcå chinolonele pot de asemenea potenÆa nefrotoxicitateaciclosporinei, exagereazå efectele warfarinei çi cresc neurotoxicitateacând sunt administrate împreunå cu agenÆi antiinflamatorinesteroidieni. Totuçi, aceste interacÆiuni nu au fost confirmateprin studii controlate.RIFAMPICINA Rifampicina este un excelent inductoral multor enzime ale citocromului P450 çi creçte clearance-ulhepatic al unor medicamente, printre care (cu indicarea efectelorCAPITOLUL 140Tratamentul çi profilaxia infecÆiilor bacteriene957predictibile): contraceptive orale (sarcinå), warfarina (scadetimpul de protrombinå), ciclosporina çi prednisonul (rejetde organ sau exacerbarea unei ståri inflamatorii subiacente),verapamilul çi diltiazemul (necesitatea creçterii dozajului).METRONIDAZOLUL Metronidazolul poate determinaun sindrom de tip disulfiram când se ingerå alcool; astfel,pacienÆii care iau metronidazol ar trebui instruiÆi så evitealcoolul. Inhibarea metabolismului warfarinei prin metronidazolduce la creçterea semnificativå a timpului de protrombinå.PROFILAXIA INFECæIILOR BACTERIENEAgenÆii antibacterieni sunt uneori indicaÆi pentru a fi utilizaÆila pacienÆii ce nu au semne de infecÆie, dar care au fost saude la care se açteaptå så fie expuçi la patogeni bacterieni încircumstanÆe ce constituie un risc major de infecÆie. Principiilede bazå ale profilaxiei antimicrobiene sunt urmåtoarele: primul– riscul sau severitatea potenÆialå a infecÆiei ar trebui så fiemai mare decât riscul efectelor secundare ale agenÆilor antibacterieni;al doilea – agenÆii antibacterieni ar trebui så fie administraÆipe cea mai scurtå perioadå necesarå pentru a preveniinfecÆia Æintå; al treilea – agenÆii antibacterieni ar trebuiadministraÆi înaintea perioadei posibile de risc (de ex. profilaxiachirurgicalå) sau cât mai curând posibil dupå contactul cuun individ infectat (de ex., profilaxia meningitei meningococice).Tabelul 140-5 prezintå indicaÆiile majore ale profilaxieiantibacteriene la adulÆi (folosirea agenÆilor antibacterieni lacopii pentru prevenirea reumatismului articular acut çi a otiteimedii în anumite circumstanÆe este de asemenea o practicåfrecventå). Tabelul include doar acele indicaÆii ce sunt largacceptate, sprijinite de studii bine puse la punct sau recomandatede comisii de experÆi. CircumstanÆele în care profilaxia estede asemenea folositå dar mai puÆin acceptatå includ celulitarecurentå în legåturå cu limfedemul, meningita pneumococicåTabelul 140-5Profilaxia infecÆiilor bacteriene la adulÆiAfecÆiuni Agent antibacterian Debutul çi durata profilaxieiNechirurgicaleLeziuni cardiace susceptibile de endocarditåbacterianåAmoxicilinå aÎnainte çi dupå intervenÆiile generatoare debacteriemieInfecÆii recurente cu S. aureus Mupirocinå 5 zile (intravenos)Contact cu pacienÆii cu meningitåmeningococicåRifampicilinåCiprofloxacin sau ofloxacin2 zileDozå unicåRåni prin muçcåturå bPenicilina V sau amoxacilinå – acid 3-5 zileclavulanicCistitå recurentå Trimetoprim-sulfametoxazol De 3 ori pe såptåmânå timp de pânå la un an,sau dupå actul sexualChirurgicaleCurate (chirurgie cardiacå, vascularå,neurologicå sau ortopedicå)OcularåCurate-contaminate (chirurgia capului çigâtului, a tractului gastroduodenal saubiliar cu risc crescut; operaÆia cezarianå;histerectomia)Curate-contaminate (chirurgia colorectalå,apendicectomia)Murdarå b (viscere rupte)Cefazolinå (vancomicinå) cCombinaÆii topice çi cefazolinåsubconjunctivalCefazolinå ( sau clindamicinå pentruchirurgia capului çi gâtului)Cefoxitinå sau cefotetan (se adaugåneomicinå oral plus eritromicinå pentru celecolorectale)Cefoxitinå sau cefotetan gentamicinå(clindamicinå + gentamicinå) sau alteregimuri potrivite direcÆionate pe anaerobi çiaerobi gram-negativiÎnainte çi dupåÎn timpul çi dupå intervenÆieÎnainte çi în timpul intervenÆieiÎnainte çi în timpul intervenÆieiÎnainte çi în timpul intervenÆieiMurdarå b (plagå traumaticå) Cefazolinå Înainte çi timp de 3-5 zile dupå traumatismabcGentamicina ar trebui adåugatå amoxicilinei pentru proceduri gastrointestinale sau genitourinare cu risc înalt.În aceste cazuri, folosirea agenÆilor antibacterieni este de fapt tratamentul infecÆiei çi nu profilaxie.Vancomicina este recomandatå doar în acele instituÆii cu o incidenÆå mare a infecÆiilor cu stafilococi rezistenÆi la meticilinå.

958PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioaserecurentå în legåturå cu deficienÆe ale imunitåÆii umorale sauçunturi LCR, diareea cålåtorilor, septicemii gram-negativela pacienÆii cu neutropenici çi peritonita bacterianå spontanåasociatå ascitei.Principala utilizare a profilaxiei antibacteriene în SUAconstå în evitarea infecÆiilor urmând procedurilor chirurgicale.AgenÆii antibacterieni sunt administraÆi chiar înainte de intervenÆiachirurgicalå, iar pentru operaÆiile îndelungate çi întimpul intervenÆiei chirurgicale, pentru a asigura niveluri mariîn ser çi Æesuturi în timpul operaÆiei. Obiectivul îl constituieeradicarea bacteriilor din aerul sålii de operaÆie, pielea echipeioperatorii sau flora proprie a pacientului, ce pot contaminaplaga. În toate intervenÆiile în afarå de cele colo-rectale, profilaxiaeste direcÆionatå predominant împotriva stafilococilor. ProfilaxiaintenÆioneazå så previnå infecÆia plågii sau dispozitivelorimplantate, dar nu toate infecÆiile ce pot apårea în perioadapostoperatorie (de ex. infecÆiile tractului urinar sau pneumonia).Profilaxia prelungitå altereazå doar flora normalå çi favorizeazåinfecÆiile cu microorganisme rezistente la agenÆii antibacterienifolosiÆi.COSTURILE AGENæILORANTIBACTERIENI ÇI UTILIZAREAINADECVATÅ A ACESTORAFolosirea agenÆilor antibacterieni în spitalele din Statele Uniteduce la cheltuieli de 20-50% din costurile totale ale medicamentelorçi reprezintå cel mai mare cost destinat unei clasefarmacologice. La pacienÆii ambulatori, costurile medicamentelorantibacteriene sunt pe al doilea loc dupå cele ale agenÆilorcardiovasculari. O trecere în revistå a reÆetelor eliberate demedicii din SUA a gåsit cå între anii 1980 çi 1992 s-a înregistrato creçtere marcatå a utilizårii antibioticelor cu spectru largscumpe. Nu este un fapt neobiçnuit ca valoarea unui antibioticparenteral nou (în dolari 1995) så fie cuprinså între 1000 çi2000 $ pentru un tratament de 10-14 zile. Terapia cu un antibioticoral nou poate costa 50-60 $. Costurile de administrare, monitorizareçi costurile farmaceutice ar trebui çi ele adåugate la acestecalcule. În timp ce unii agenÆi antibacterieni noi reprezintåfårå îndoialå progrese importante în terapie, mulÆi alÆii nu oferåavantaje faÆå de cei vechi, mai ieftini.Clinicienii sunt derutaÆi pe bunå dreptate de bogåÆia desortimente a medicamentelor ce pot fi folosite. Numeroasestudii au raportat cå aproximativ 50% din antibioticele folositesunt folosite oarecum „inadecvat“. În afarå de costurile înbani ale antibioticelor nenecesare, mai sunt costurile excesuluide morbiditate prin efecte adverse çi interacÆiuni medicamentoaseçi eventualele costuri pentru tratarea infecÆiilor cu microorganismemai rezistente. Urmåtoarele sugestii intenÆioneazåså ofere o orientare prin labirintul antibioticelor.În primul rând, dovezi obiective privind meritele medicamentelornoi sunt disponibile în publicaÆii ca The MedicalLetter, pe lângå noutåÆile anuale din Drugs of Choice. În aldoilea rând, clinicienii ar trebui så se limiteze la folosireaunui numår restrâns de medicamente recomandate de experÆiiindependenÆi çi ar trebui så reziste tentaÆiei de a folosi medicamentelenoi, dacå acestea nu au merite clare. Un nou agentantibacterian cu „un spectru mai larg çi putere mai mare“sau „un timp de înjumåtåÆire çi niveluri tisulare mai mari“,nu înseamnå în mod necesar eficienÆå clinicå crescutå. În altreilea rând, clinicianul trebuie så fie familiarizat cu profilullocal al sensibilitåÆii bacteriene. Poate så nu fie necesarå folosireaunui medicament nou cu „activitate îmbunåtåÆitå împotrivaP. aeruginosa“, dacå acest patogen este rar întâlnit sau dacåeste sensibil la vechile medicamente. În sfârçit, cu privire latratamentul antibiotic la pacienÆii internaÆi, tratamentul empiricadecvat cu unul sau mai mulÆi agenÆi cu spectru larg poate fifrecvent simplificat prin folosirea de agenÆi cu spectru îngustsau chiar de medicamente orale, odatå ce devin disponibilerezultatele culturilor çi testelor de sensibilitate. Deçi existåo tentaÆie de înÆeles de a nu modifica o terapie eficientå,trecerea pe un agent mai specific odatå ce starea clinicå apacientului s-a îmbunåtåÆit nu compromite rezultatul final.Dacå sunt urmårite aceste direcÆii, îngrijirea pacienÆilor nuva fi compromiså, multe complicaÆii inutile çi cheltuielilevor fi evitate, iar viaÆa utilå a medicamentelor de valoare vafi prelungitå.BIBLIOGRAFIEANNE S, REISMAN RE: Risk of administering cephalosporin antibioticsto patients with histories of penicillin allergy. Ann Allergy AsthmaImmunol 74:167, 1995Antimicrobial prophylaxis in surgery. Med Lett Drugs Ther 37:79,1995GILLUM JG et al: Pharmacokinetic drug interactions with antimicrobialagents. Clin Pharmacokinet 25:450, 1993HOOPER DC, WOLFSON JS: Fluoroquinolone antimicrobial agents.N Engl J Med 324:384, 1991HOSPITAL INFECTION CONTROL PRACTICES ADVISORY COMMITTEE: Recommendationsfor preventing the spread of vancomycin resistance.Infect Control Hosp Epidemiol 16:105, 1995MCCAIG LF, HUGHES JM: Trends in antimicrobial drug prescribingamong office-based physicians in the United States. JAMA 273:214,1995NEU HC: The crisis in antibiotic resistance. Science 257:1064, 1992NICOLAU DP et al: Antibiotic kinetics and dynamics for the clinician.Med Clin North Am 79:477, 1995The choice of antibacterial drugs. Med Lett Drugs Ther 38:25, 1996SECæIUNEA 5BOLILE PRODUSE DE BACTERII GRAM-POZITIVE141 Daniel M. MusherINFECæIILE PNEUMOCOCICEISTORIC ÇI DEFINIæIE Streptococcus pneumoniae (pneumococul)a fost recunoscut drept cauza majorå a pneumonieiîn anii 1880 çi a fost în centrul atenÆiei în studii care au condusla înÆelegerea modernå a imunitåÆii umorale. Înainte de începutulsecolului XX, imunizarea iepurilor cu pneumococi omorâÆi aaråtat protecÆia ulterioarå a acestora faÆå de infecÆia provocatåcu pneumococi vii. Serul de la iepurii imunizaÆi sau de la oameniivindecaÆi dupå pneumonie pneumococicå oferå protecÆie. Laînceputul secolului XX s-a dovedit protecÆia datå de vaccinulcu pneumococi omorâÆi prin studii regionale la minerii din Africade Sud. Scurt timp dupå aceea, experimentele au dovedit cåsubstratul rezistenÆei la fagocitozå este capsula pneumococului;în anii 1920 au fost descoperiÆi anticorpi specifici pentru capsulapolizaharidicå; anticorpii faciliteazå ingestia çi omorârea S.pneumoniae. În 1936 vaccinul pneumococic obÆinut din capsulapolizaharidicå a fost folosit pentru a opri o epidemie de pneumoniepneumococicå. În anii 1940, experimentele privind transformareacapsulei la pneumococi au identificat, pentru prima oarå, ADN-ulca fiind substratul purtåtor al informaÆiei genetice.

Numele Diplococcus pneumoniae a fost dat microorganismuluiîn 1925 pe baza aspectului såu în sputa tratatå cu colorantGram. În 1974 microorganismul a fost din nou numit Streptococcuspneumoniae pentru cå în mediul de culturå lichid elcreçte în lanÆuri. În jurul anului 1900 au fost identificateserotipurile pneumococice dupå ce s-a observat cå injectareaiepurelui cu microorganisme omorâte a stimulat producÆiade anticorpi serici aglutinanÆi care produc creçterea densitåÆiicapsulare a tulpinii imunizante, la fel ca unii dintre pneumocociiizolaÆi. În prezent, se cunoaçte existenÆa a 90 de serotipuri,fiecare având o capsulå polizaharidicå unicå.MICROBIOLOGIE Pneumococii sunt identificaÆi înlaborator ca fiind coci gram-pozitivi, ce cresc în lanÆuri çisunt catalazo-negativi. Ei produc α-hemolizinå, o toxinå cedesface hemoglobina într-un produs de degradare verzui çiproduce α-hemolizå în agar-sânge. Mai mult de 98% dintrepneumococii identificaÆi sunt sensibili la etilhidrocupreinå(optochin) çi probabil toate coloniile pneumococice suntdizolvate de sårurile biliare.Principalii constituenÆi ai peretelui celular al pneumococilorsunt peptidoglicanul çi acidul teicoic. Integritatea pereteluicelular depinde de prezenÆa a numeroase lanÆuri peptidice cuactivitate încruciçatå cu a unor enzime, cum ar fi trans- çicarboxipeptidazele. Antibioticele β-lactamice inactiveazå acesteenzime prin legare covalentå în locusurile active. În mod specialla S. pneumoniae, çi constant prezentå la toate tulpinile, estesubstanÆa C, o polizaharidå formatå din acid teicoic çi un reziduude fosforil-colinå. O proteinå cu antigenitate variabilå, PspA,este parÆial expuså pe suprafaÆa celularå. Aproape orice S.pneumoniae identificat are o capsulå polizaharidicå. Existådouå sisteme pentru numerotarea celor 90 de capsule distinctecunoscute ale S. pneumoniae. În sistemul american serotipurilesunt numerotate în ordinea în care au fost identificate. Tulpinilece produc cel mai frecvent boala la om au fost, în general,identificate devreme çi astfel ele au numere mici. În mare måsuråacceptat, sistemul danez plaseazå serotipurile în grupe bazatepe similitudine antigenicå; de ex., grupul danez 19 includetipurile 19F, 19A, 19B çi 19C care în sistem american sunttipurile 19, 57, 58 çi 59. Serotiparea a avut semnificaÆie clinicåîn anii 1930, când s-a administrat ca terapie antiser specificde tip çi (deçi mult mai specificå este tiparea geneticå) a devenitdin nou importantå pentru studiile epidemiologice de råspândirea rezistenÆei la antibiotice în diferite comunitåÆi çi regiuni.EPIDEMIOLOGIE S. pneumoniae colonizeazå nazofaringeleçi poate fi izolat la 5-10% din adulÆii sånåtoçi çi la20-40% din copii sånåtoçi. O datå ce microorganismul a colonizatun adult, el poate persista 2-6 luni. Pneumococii se råspândescde la un individ la altul ca urmare a contactului direct înmedii închise (colectivitåÆi); transmiterea poate fi accentuatåde ventilaÆia reduså. Centrele de îngrijire zilnicå sunt locurilede råspândire a tulpinilor rezistente la penicilinå, în specialserotipurile 6B, 14, 19F çi 23 F. Epidemiile printre adulÆisunt asociate cu condiÆii aglomerate de locuit; de ex. cazarmemilitare, închisori çi adåposturi pentru cei fårå locuinÆå. Risculde pneumonie pneumococicå nu este crescut prin contactuldin çcoli sau la locul de muncå (inclusiv spitale).IncidenÆa bacteriemiei cu pneumococ este relativ crescutåprintre copiii peste 2 ani çi mai micå printre adolescenÆi çitineri; procentul începe så creascå constant în jurul vârsteide 55 ani. Un studiu recent din Carolina de Sud aratå cåincidenÆa infecÆiei pneumococice printre copii, tineri çi adulÆipeste 70 ani este de 160,5 çi 70 cazuri la 100.000 locuitoridin grupa de vârstå studiatå. Multe din cazurile de infecÆiepneumococicå la adulÆi au fost datorate pneumoniei çi sunttrei-patru cazuri cu pneumonie nonbacterianå pentru unulcu pneumococ. Astfel, s-a apreciat cå sunt 20 de cazuri depneumonie anual la 100.000 tineri çi 280 de cazuri anual la100.000 adulÆii peste 70 ani. IncidenÆa infecÆiei pneumocociceprintre adulÆi apare cu un vârf net în mijlocul iernii çi o scåderemarcatå vara. La copii, incidenÆa otitei medii creçte în mijloculCAPITOLUL 141InfecÆiile pneumococice959iernii, dar infecÆia este relativ constantå în tot cursul anului,exceptând o scådere marcatå în mijlocul verii.MECANISME PATOGENICE S. pneumoniae se ataçeazåde celulele din nazofaringe printr-o interacÆiune specificå aadezinelor suprafeÆei bacteriene la receptorii celulei epitelialece conÆin dizaharidele GlcNAcβ1-4Gal. Odatå nazofaringelecolonizat, poate apare infecÆia dacå microorganismele ajungîn zone anatomice învecinate cum ar fi trompa lui Eustachiosau sinusurile nazale çi dacå clearence-ul lor este împiedicatde edemul mucoasei (de ex., edemul poate fi dat de o infecÆieviralå sau de o alergie). Similar, pneumonia apare dacå microorganismelesunt inhalate sau aspirate în bronhiole sau alveoleçi apoi nu sunt evacuate – în multe cazuri datoritå infecÆiilorvirale sau fumului de Æigarå sau a altor substanÆe toxice careperturbå activitatea ciliarå sau alte mecanisme de epurare.A fost sugerat un mecanism prin care pneumococii se potlega de pneumocite dupå o infecÆie viralå. Pneumocitele activatede citokine îçi vor etala receptorii pentru factorul activatoral trombocitelor. Acest receptor leagå reziduul fosforil-colinåal substanÆei C pneumococice facilitând aderenÆa pneumococilor,de care depinde invazia. Studiile aratå cå pneumococii potinvada Æesuturile penetrând stratul mucos; semnificaÆia clinicåa acestei constatåri råmâne så fie determinatå.Odatå pneumococi ajunçi într-o zonå în care nu se gåsescîn mod natural, activeazå complementul pe cale directå çiindirectå çi stimuleazå producerea de citokine, ceea ce ducela atragerea polimorfonuclearelor neutrofile (PMN). Oricum,capsula polizaharidicå conferå microorganismelor rezistenÆåla fagocitozå. În absenÆa anticorpilor anticapsulari, macrofagelealveolare au o capacitate limitatå de ingestie çi ucidere apneumococilor ; un inocul bacterian mare çi/sau compromitereafuncÆiei fagocitare permit iniÆierea infecÆiei pulmonare. InfecÆiilemeningelui, a spaÆiilor articulare, a oaselor çi a cavitåÆii peritonealesunt produse de råspândirea pneumococilor prin curentulsanguin, de obicei sediul fiind infecÆiile tractului respirator.Capacitatea de a produce îmbolnåvirea reflectå abilitateapneumococilor de a scåpa ingestiei çi distrugerilor de cåtremulÆimea celulelor fagocitare, pe de o parte, çi de a stimulaun råspuns inflamator, pe de alta. Unii dintre constituenÆiipneumococici pot produce afectarea directå a Æesuturilor umane.Pneumococii necapsulaÆi sunt ingeraÆi çi uciçi în numår micin vivo de sistemul imunologic incompetent al gazdei sau învitro de celulele fagocitare umane, în absenÆa anticorpiloranticapsulari çi a complementului. De fapt, pneumocociineîncapsulaÆi nu produc niciodatå boala (deçi pot produceconjunctivitå) çi experienÆele pe animale au dovedit cå suntfårå virulenÆå crescutå datoritå lipsei mutaÆiilor capsulare.Simptomele bolii sunt în mare parte atribuite generårii unuiråspuns inflamator, ce poate produce durere prin creçtereapresiunii (ca în otita medie) sau poate interfera cu funcÆiilevitale ale organismului, cum ar fi oxigenarea sângelui (ca înpneumonie) sau a funcÆiei cerebrale (ca în meningite). ConstituenÆiiperetelui celular al S. pneumoniae activeazå probabilcomplementul pe cale indirectå; reacÆia dintre structurile pereteluicelular çi anticorpi activeazå de asemenea complementul,dar pe calea directå. Rezultatul este eliberarea fracÆiei C 5acare atrage puternic PMN în Æesuturile înconjuråtoare. InflamaÆiaeste facilitatå çi de capacitatea peptidoglicanului de a stimulaproducÆia de citokine care activeazå celulele endoteliale så-çiexpunå receptorii pentru selectinå çi integrinå pentru celuleleinflamatorii. InflamaÆia sistemului nervos central (SNC) dinmeningitå este cofactor major al leziunii celulelor nervoase.Pneumolizina, o toxinå tiol-activatå, exercitå o varietate deefecte asupra celulelor ciliate çi a PMN çi de asemenea, activeazåcalea clasicå a complementului prin legarea directå de Clq.Injectarea pneumolizinei în plåmânii animalelor de experienÆåproduce pneumonie cu anumite caracteristici histologice; la

960PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioaseçoarece, imunizarea cu aceastå substanÆå sau provocarea cutulpini modificate prin inginerie geneticå çi care nu producpneumolizinå, este asociatå cu scåderea semnificativå a virulen-Æei. Autolizina poate contribui la patogenia bolii pneumocociceprin lezarea bacteriilor, eliberând astfel constituenÆii bacterieniçi exagerând reacÆia Æesuturilor umane. Eliberarea amino-acizilorexcitatori în Æesutul nervos poate contribui la leziunile produsede meningitå.MECANISMELE DE APÅRARE ALE GAZDEI Mecanismelede apårare ale gazdei pot fi imunologic nespecificeçi specifice. Cele nespecifice includ filtrarea aerului inspiratprin stratul de mucus din cåile aeriene, reflexul glotic, orificiullaringian, reflexul de tuse, clearence-ul microorganismelorde cåtre celulele ciliate din cåile aeriene mici çi ingestia decåtre macrofagele pulmonare çi PMN a inoculilor bacterienimici ce au ajuns în spaÆiile alveolare. InfecÆiile respiratoriivirale, bolile pulmonare cronice sau insuficienÆa cardiacåcompromit aceste mecanisme çi predispun la dezvoltareapneumoniei pneumococice. Anticorpii la PspA çi la alÆiconstituenÆi pneumococici ca pneumolizina pot predominaîn populaÆie çi pot contribui la imunitatea nespecificå la infecÆie.Anticorpii anticapsulari dau protecÆie specificå de serotipîmpotriva infecÆiei pneumococice. Totuçi, foarte mulÆi adulÆisånåtoçi duc lipså de anticorpi IgG la foarte multe polizaharideale capsulei pneumococice. Anticorpii apar dupå colonizare,infecÆie sau vaccinare. În primele såptåmâni dupå colonizare,mecanismele nespecifice protejeazå probabil gazda împotrivainfecÆiei. Dupå aceea, se dezvoltå rapid anticorpi anticapsularice conferå protecÆiei un înalt grad de specificitate. În contrastcu aceastå situaÆie normalå, adulÆii ce prezintå risc de aspiraÆiea conÆinutului gastric çi/sau care au alterate mecanismele declearence muco-ciliar din cåile aeriene mici prezintå risculde a dezvolta pneumonie înainte de producerea anticorpilor,iar copiii a cåror mucoaså nazalå prezintå congestie acutå înperioada colonizårii au risc crescut de a dezvolta otitå medie.Persoanele cu capacitate scåzutå de formare a anticorpilorsunt susceptibile atâta timp cât dureazå colonizarea.Riscul de infecÆie pneumococicå severå este foarte multcrescut la persoanele cu afecÆiuni care compromit sintezaIgG çi/sau funcÆia fagocitarå a PMN çi macrofagelor (tabelul141-1). Sensibilitatea vârstnicilor la pneumonia pneumococicåeste datå de îmbåtrânirea sistemului imun, în special de scådereaproducÆiei de IgG, dar çi debilitatea, malnutriÆia çi bolile asociatecontribuie la aceasta. Anterior spitalizårii, aceste condiÆiipredispun la infecÆie pneumococicå sau servesc drept markeriimportanÆi ai acesteia. Odatå ce a fost iniÆiatå infecÆia pneumococicå,absenÆa splinei predispune la o evoluÆie fulminantå.Ficatul este capabill så îndepårteze din circulaÆie pneumocociiopsonizaÆi (înveliÆi de anticorpi); oricum, în absenÆa anticorpilor,doar trecerea încetinitå a sângelui prin sinusurile splenice çiprelungirea contactului cu celulele reticuloendoteliale dincoloanele Billroth, acordå timpul necesar epurårii bacteriene.PacienÆii fårå splinå pot deceda din cauza pneumoniei pneumocociceçi a septicemiei într-un stadiu precoce al bolii în carecondensarea pulmonarå nu se evidenÆiazå radiologic, dar maitârziu poate fi descoperitå la autopsie.INFECæII SPECIFICE PRODUSE DE S. PNEUMO-NIAE S. Pneumoniae determinå infecÆii ale urechii medii,ale sinusurilor, traheei, bronhiilor çi plåmânilor (tabelul 141-2)prin propagare directå de la locul colonizårii nazofaringiene.InfecÆiile SNC, ale valvelor cardiace, oaselor, articulaÆiilorçi cavitåÆii peritoneale sunt de obicei rezultatul diseminåriihematogene; în cazuri rare infecÆia peritonealå poate apareprin ascensiunea pneumococului prin canalul fallopian. Deasemenea, SNC poate fi contaminat prin propagarea bacteriilorîn zonele învecinate la pacienÆii care prezintå ruptura durei.Bacteriemia primarå – de ex., prezenÆa de pneumococi înTabelul 141-1AfecÆiuni generale ce predispun la infecÆii pneumocociceDefecte de formare a anticorpilorVariate hipogamaglobulinemii generaleDefecte selective a subclasei IgGMielom multipluLeucemie limfaticå cronicåLimfoameDefecte ale funcÆiei complementuluiDefecte de epurare a pneumococilor*Asplenie congenitalå, hiposplenieSplenectomieSiclemieAfecÆiuni multifactorialeVârste extreme (copilårie/båtrâneÆe)Boli cronice, spitalizåriTratamentul cu glucocorticoiziMalnutriÆiaInfecÆia cu virusul imunodeficienÆei umaneAlcoolismCiroza hepaticåInsuficienÆa renalåDiabet zaharatObosealå, stress çi/sau expunere la frigRisc crescut de contaminareCentre de îngrijire zilnicåTabere de antrenament militarÎnchisoriAdåposturi pentru cei fårå locuinÆåInfecÆii respiratorii, inflamaÆii †Gripa, alte infecÆii respiratorii viralePoluarea atmosfericåAlergiiFumatulBronhopneumopatia cronicå obstructivåAlte cauze de inflamaÆii sau obstrucÆii pulmonare croniceRupturå anatomicå de meninge (rupturå duralå) ‡* AbsenÆa splinei predispune la mai multe infecÆii fulminante (vezitextul)†Predispune caracteristic la infecÆii ale cåilor respiratorii superioareçi inferioare‡Predispune caracteristic la meningitå bacterianå recurentåsânge fårå o surså evidentå – apare în general la copii sub 2ani çi uneori la adulÆi; dacå nu se administreazå nici un tratament,sursa poate deveni evidentå. InfecÆiile pleurale sunt determinatefie prin extensia directå de la un focar pneumonic la pleuravisceralå, fie prin diseminare hematogenå de la un focarpulmonar sau extrapulmonar; în unele cazuri calea nu poatefi determinatå.Otita medie çi sinuzita Când lichidul din urechea medieeste contaminat în timpul otitei medii acute sau lichidul dinsinusurile paranazale este contaminat în timpul sinuzitei acute,S. pneumoniae este cel mai frecvent izolat sau doar însoÆeçtetulpini netipabile de Haemophilus influenzae. La adulÆi saula copii, pneumococii sunt identificaÆi în aproximativ 40-50%din cazurile de otitå la care s-a izolat agentul etiologic. InfecÆiaeste precedatå de o virozå sau alergie respiratorie care contribuiesemnificativ la producerea infecÆiei pneumococice deoareceproduce congestia orificiilor trompei lui Eustachio sau asinusurilor paranazale. Studii prospective fåcute pe copii auTabelul 141-2Cele mai obiçnuite infecÆii produse de Streptococcus pneumoniaeSinuzite acutePneumoniiTraheobronçite purulente acuteOtite mediiEmpiemeMeningiteBacteriemie primaråAbcese cerebraleOsteomieliteArtrite septicePeritoniteEndocarditePericarditeEndometriteCeluliteNOTÅ: Ordinea enumerårii aproximeazå, în mare, frecvenÆa deapariÆie a infecÆiilor pneumococice la adult, de la cele maifrecvente la cele mai rare.

aråtat cå, în cele mai multe cazuri colonizarea precede infecÆia.Din motive neclare, serotipurile 6, 14, 19F çi 23F predominåatât la cei colonizaÆi, cât çi la copii cu infecÆie manifestå; deaceea, aceste serotipuri sunt în prezent studiate intensiv pentrua obÆine vaccinuri ce vor fi administrate la copii.Meningita Exceptând infecÆiile produse de meningococ,S. pneumoniae este cel mai frecvent agent etiologic ce producemeningitå bacterianå la adult. Datoritå succesului remarcabilprodus de vaccinul cu H. influenzae tip b, S. pneumoniaepredominå acum printre cazurile de meningitå la copii çisugari (dar nu çi la nou-nåscuÆi). Meningita apare fie prinextindere directå a infecÆiei de la sinusuri sau urechea medie,fie ca rezultat al bacteriemiei cu însåmânÆarea plexului coroid.În sprijinul primei posibilitåÆi este asocierea dintre otita medieacutå çi meningitå precum çi rolul bine studiat al S. pneumoniaeca fiind cea mai obiçnuitå cauzå de meningitå bacterianårecurentå asociatå cu traumatismele capului, scurgerea lichiduluicerebrospinal (LCR) çi/sau ruptura durei. În sprijinul ultimeiposibilitåÆi este asocierea dintre bacteriemia pneumococicådin orice surså çi meningite precum çi studii necroptice deos temporal de la copiii care au decedat din cauza meningiteibacteriene, la care nu existå dovada existenÆei unui focar deotitå medie. În meninge çi în spaÆiul subarahnoidian, antigeneleperetelui celular pneumococic, ca peptidoglicanul, stimuleazåun råspuns inflamator intens mediat de eliberarea de C 5a, factorulde necrozå tumoralå, interleukine çi alte citokine proinflamatorii.Acest råspuns inflamator çi efectul local al pneumococilorduc la creçterea presiunii intracraniene, edem cerebral çi scadfluxul sanguin ducând la meningism, somnolenÆå sau comå.Semnele neurologice focale sunt rezultatul vasculitei supurativecu trombozå venoaså sau arterialå, neuropatiei craniene datåde compresie sau infarctizare, cerebritei locale, hematomuluisubdural sau herniei cerebrale (capitolul 377).Nu existå o particularitate clinicå sau de laborator care sådiferenÆieze meningita datå de S. pneumoniae de altele produsede diferite bacterii. PacienÆii relateazå apariÆia bruscå a febrei,dureri de cap çi rigiditate sau dureri în ceafå. Fårå tratament,boala progreseazå, dupå 24-48 de ore ducând la confuzie çiobnubilare. La examenul fizic, pacientul are starea generalåprofund alteratå çi are rigiditatea cefei. În aceste cazuri, puncÆialombarå nu va fi amânatå dupå efectuarea tomografiei computerizate(TC) craniene, exceptând cazurile cu edem papilar sausemne neurologice focale evidente. Tipic pentru LCR obÆinutprin puncÆie este pleiocitoza (500-10000 cel/µl) cu predominanÆaPMN, un nivel crescut al proteinelor (100-500 mg/dl) çi oscådere a glucozei. Dacå nu se administreazå antibiotice, poatefi våzut în LCR un mare numår de pneumococi coloraÆi Gram,în aproape toate cazurile. Dacå s-a administrat un antibioticeficient, numårul bacteriilor poate fi mult scåzut; în acest caz,metodele imunologice de detectare a capsulei pneumocociceîn LCR pot identifica agentul etiologic în mai mult de 2/3 dincazuri. Oricum, aceastå metodå nu se mai foloseçte. Culturilepot deveni pozitive în marea majoritate a cazurilor çi mulÆidoctori preferå så continue empiric terapia cu antibiotice cuspectru larg, fårå ca agentul etiologic så fie definitiv identificat.Pneumonia Simptomele çi semnele distinctive ale pneumonieipneumococice sunt: 1) tusea çi expectoraÆia care reflectåproliferarea bacterianå çi råspunsul inflamator la aceasta înalveole; 2) febrå çi 3) infiltrat pulmonar radiologic.CondiÆii predispozante Pneumonia pneumococicå estemult mai des întâlnitå la vârstele extreme. În ciuda roluluide necontestat al S. pneumoniae ca microorganism patogenicmajor pentru om, marea majoritate a adulÆilor cu pneumoniepneumococicå suferå de afecÆiuni ce predispun la infecÆie.Astfel, recruÆii militari sånåtoçi implicaÆi în izbucnirea infecÆieisunt o excepÆie de la aceastå regulå; oricum, mulÆi dintre ceiafectaÆi au avut în antecedente boli virale care poate au scåzutrezistenÆa. În plus, cele mai obiçnuite asocieri predispozantesunt alcoolismul, malnutriÆia, bolile pulmonare cronice deorice tip, infecÆii cu virusul imunodeficienÆei umane (HIV),CAPITOLUL 141InfecÆiile pneumococice961diabetul zaharat, ciroza hepaticå, insuficienÆa renalå çi insuficienÆacardiacå congestivå. InfecÆia cu HIV este un factorpredispozant atât de important, încât unele autoritåÆi recomandåca la orice tineri cu pneumonie pneumococicå så se facå testareapentru HIV.Simptomatologie Adesea pacienÆii prezintå o deteriorarebruscå a unei afecÆiuni respiratorii preexistente. Dacå factorulpredispozant este o infecÆie viralå a cåilor aeriene superioare,pacientul poate fi indispus câteva zile prezentând corizå sautuse neproductivå çi febrå uçoarå; în timpul fazei acute apneumoniei, temperatura urcå la 38,9-39,4 o C (102-103 o F)çi apare expectoraÆia sputei. La pacienÆii care au bronçitåcronicå, sputa poate creçte în volum, devine galbenå sau verdeçi mai vâscoaså decât de obicei çi se asociazå cu febrå carecreçte progresiv în 48-72 de ore. Într-un numår mic de cazuri,debutul este supraacut, pacientul (de obicei un individ tânår,sånåtos) prezintå frison solemn, urmat de febrå susÆinutå çituse productivå cu expectoraÆie ruginie. Acest tablou cliniceste din nefericire numit „clasic“, un termen vag care estemai bine så fie evitat, pentru cå mulÆi doctori cred cå el aresemnificaÆia de „obiçnuit“, ceea ce, evident, nu este cazul.La vârstnici, debutul bolii poate fi adesea insidios çi nu sugereazåtotdeauna pneumonia. Persoanele peste 80 de ani pot aveatuse rarå, fårå expectoraÆie çi chiar fårå febrå, în schimb devinobosiÆi sau confuzi sau pur çi simplu hipotermici çi intrå înstare de çoc. Datoritå motivelor sus menÆionate, cea mai rapidåprogresie a bolii pneumonice apare la acei pacienÆi cu antecedentede splenectomie; evoluÆia bolii la aceçtia este de la ostare de sånåtate aparentå la moarte în mai puÆin de 24 deore. În pneumonie, durerea pleuriticå poate apare prin extensiaprocesului inflamator la pleura visceralå; persistenÆa acesteidureri, în special dupå primele douå zile de tratament, ridicåsuspiciunea de empiem (vezi mai departe „complicaÆiile“).GreaÆa çi vårsåturile sau diareea, atât de importante uneori,apar în peste 20% din cazuri. În mod clar, numårul mare desimptome ce apar nu permite individualizarea pneumonieipneumococice, astfel încât så poatå fi diferenÆiatå de altetipuri de pneumonii bacteriene (çi de unele din cele nebacteriene).Examenul fizic PacienÆii cu pneumonie pneumococicåprezintå în mod obiçnuit stare generalå alteratå, coloraÆiecenuçie a tegumentelor çi anxietate, ceea ce-i deosebeçte depersoanele cu pneumonie viralå sau cu mycoplasma. De obicei,temperatura este de 38,9-39,4 o C (102-103 o F), pulsul 90-110båtåi/minut çi frecvenÆa respiratorie peste 20 respiraÆii/minut.La vârstnici poate apare doar o creçtere uçoarå a temperaturiisau pot fi afebrili. Lipsa febrei la tineri çi la adulÆii de vârståmijlocie se asociazå cu creçterea mortalitåÆii çi morbiditåÆii;la fel çi hipotermia. Într-un numår redus de cazuri poate apareherpes labial. Durerea poate fi cauzå de reducerea amplitudiniiexcursiei diafragmatice în timpul respiraÆiei pe partea afectatå(junghi toracic). În jumåtate din cazuri apare submatitate lapercuÆia toracelui çi accentuarea transmiterii vibraÆiilor vocale.La ascultaÆia atentå se aud, în mod obiçnuit, raluri bronçicesau suflu tubar çi raluri crepitante. Matitatea la percuÆia bazeipulmonare çi imposibilitatea de a determina amplitudineaexcursiei diafragmatice, sugereazå prezenÆa lichidului pleural,care creçte riscul de empiem; imposibilitatea de a apreciatransmiterea vibraÆiilor vocale, de a diferenÆia submatitateade matitate sau de a aprecia excursia diafragmaticå, pot låsaadesea doctorul la cheremul unor interpretåri radiologiceambigue. Descoperirea suflurilor cardiace creçte riscul endocarditei,o complicaÆie rarå dar serioaså. Confuziile pot aparedatoritå hipoxiei sau råspunsului generalizat al organismuluila pneumonie; obnubilarea sau redoarea cefei trebuie luateimediat în considerare ridicând suspiciunea de meningitå.Examenul radiologic În cele mai multe cazuri de pneumoniepneumococicå, radiografia toracicå evidenÆiazå o zonå de

962PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioaseinfiltraÆie care afecteazå o parte dintr-un segment. În timpce adevårata condensare ce cuprinde çi o cale aerianå bronçicåeste obiçnuitå printre adulÆii tineri relativ sånåtoçi, pneumoniasuprapuså unei boli pulmonare cronice severe produce maiales un aspect radiologic de imagine „mâncatå de molii“,decât unul omogen. Condensarea segmentarå sau lobarå esteevidentå în mai puÆin de jumåtate din cazuri, deçi majoritateapacienÆilor cu bacteriemie au o astfel de imagine radiologicå.Nu este rarå nici afectarea multilobarå. În cazuri rare, pneumoniapneumococicå conduce la abces pulmonar. Deçi la jumåtatedin cazuri poate apare o cantitate micå de lichid pleural, maipuÆin de 20% din pacienÆi au lichid pleural în cantitate mare,care så permitå aspiraÆia, çi doar la un numår foarte mic dintreaceçti pacienÆi este dovedit empiemul.Examenele uzuale de laborator În sângele periferic numårulleucocitelor (L) este > 12.000/µl la marea majoritate a pacienÆilorcu pneumonie pneumococicå. Totuçi, la 5-10% dintre persoanelespitalizate pentru pneumonie pneumococicå, leucocitele sunt< 6.000/µl. Acest numår scåzut de leucocite este adesea asociatsupresiei medulare induse de ingestia de alcool, ceea cedeterminå creçterea riscului de deces. Nivelul bilirubinei sericepoate creçte la 4 mg/dl (68 µmol/l); la aceasta contribuiehipoxia, afecÆiunile inflamatorii hepatice çi distrugerea celulelorroçii în plåmân. Nivelurile lactatdehidrogenazei pot fi crescute.Pot fi prezente çi alte modificåri, reflectând rolul de cofactoral bolii de fond. → anomaliile lichidului pleural în empiemsunt tratate în capitolul 255.Diagnosticul microbiologic Rolul etiologic al pneumococuluiîn producerea pneumoniei este puternic sugerat de prezenÆaîn sputå a polimorfonuclearelor (PMN) în numår mare çi aunui numår mic de coci gram-pozitivi în perechi sau lanÆuri(figura 141-1). Preparatul examinat pe lamelå nu trebuie såconÆinå celule epiteliale pentru cå, în aceastå situaÆie, microorganismelegåsite pot reprezenta contaminarea cu flora bacterianåoralå. Pot fi våzute capsule înconjurând corpurile bacteriene.În aceastå situaÆie, diagnosticul poate fi confirmat de identificareaS. pneumoniae în culturile din sputå. Totuçi, culturile suntmai puÆin sensibile decât coloraÆia Gram pentru identificareapneumococilor. Pentru cå mulÆi pneumococi nu produc coloniimucoide distincte, identificarea lor în laborator depinde deabilitatea de a selecta colonii pneumococice presumtive pentrustudii suplimentare printre streptococii alfa-hemolitici dingurå. Pe scurt, diagnosticul de laborator prin culturi de sputådepinde de calitatea probei furnizate, atenÆia cu care componentasemnificativ purulentå este recoltatå pentru culturå çi sârguinÆacu care sunt studiate coloniile alfa-hemolitice. Aceçti factoritrebuie luaÆi în considerare când culturile din sputa pacienÆilorcare par så aibå pneumonie pneumococicå par så fie cu „floråoralå normalå“ çi când literatura medicalå descrie ceea cepare a fi rezultate sårace ale culturilor din sputå. Pentru cåun rol important în diagnostic îl are coloraÆia Gram, doctoriivor revedea lamelele împreunå cu microbiologul. HemoculturileevidenÆiazå S. pneumoniae în aproximativ 20% din cazurilecu pneumonie pneumococicå. Mai nou, sistemele automateobÆin adesea hemoculturi pozitive în primele 12 ore dupåobÆinerea probei de sânge.ComplicaÆii Cea mai obiçnuitå complicaÆie a pneumonieieste empiemul, care apare în aproximativ 2% din cazuri. Cums-a discutat mai înainte, lichid pleural în cantitate micå apareîntr-un procent mare de cazuri de pneumonie pneumococicå,dar aceastå pleurezie parapneumonicå este de obicei rezultatulunui råspuns inflamator al pleurei la o infecÆie ce existå înplåmân çi este un proces autolimitat. Când bacteriile ocupåspaÆiul pleural – ca rezultat al diseminårii hematogene sauprin contiguitate, probabil çi prin limfaticele pleurei viscerale– poate apare empiemul. Examenul puroiului, un rezultatpozitiv la coloraÆia Gram sau prezenÆa unui lichid pleural cupH≤7,1, indicå necesitatea drenajului agresiv çi complet,preferabil prin introducerea promptå a unui tub çi verificareaprin TC a refacerii lichidului pleural. Dacå råspunsul la acesttratament nu este favorabil, se indicå toracotomia. PersistenÆafebrei (chiar dacå este joaså) çi a leucocitozei dupå 4-5 zilede tratament antibiotic corespunzåtor pentru pneumoniapneumococicå sugereazå empiemul; în aceste împrejuråri,diagnosticul este extrem de verosimil dacå radiografia eviden-Æiazå persistenÆa lichidului pleural; în aceastå etapå, toracotomiaeste adesea necesarå. Drenajul agresiv reduce probabil morbiditateaçi mortalitatea prin empieme.Alte sindroame ApariÆia infecÆiei pneumococice în altezone ale corpului, de obicei sterile, indicå diseminarea hematogenåfie de la un proces franc penumonic, fie – într-un procentmic de cazuri – de la un focar de infecÆie inaparent. Câte uncaz de endocarditå pneumococicå apare o datå la câÆiva aniîn multe spitale de îngrijire terÆiarå. Pericardita purulentådatå de acest microorganism apare ca o entitate aparte sauîmpreunå cu endocardita, dar foarte rar. Majoritatea cazurilorde peritonitå bacterianå spontanå la copii çi unele cazuri dela adulÆi sunt date de S. pneumoniae. Peritonita la femei poatefi legatå de utilizarea dispozitivelor contraceptive intrauterineçi infecÆiile pneumococice ale organelor genitale femininecontinuå så fie studiate. Artrita septicå poate apare spontanîntr-o articulaÆie nativå sau protezatå sau ca o complicaÆie aartritei reumatoide. Osteomielita la adulÆi tinde så afectezecoloana vertebralå. Rar sunt descrise abcese epiduale saucerebrale. Celulita poate apare mult mai frecvent la persoanecu boli ale Æesutului conjunctiv sau la cei infectaÆi cu HIV.ApariÆia oricåreia dintre aceste infecÆii pneumococice la unadult tânår sugereazå necesitatea efectuårii testelor pentruinfecÆia HIV.FIGURA 141-1 Microbiologul poate identifica cu uçurinÆå Streptococcuspneumoniae ca agent etiologic al pneumoniei atunci cândexamenul microscopic al eçantionului de sputå colorat Gram apareca în imagine.TRATAMENTSensibilitatea la antibiotice Antibioticele β lactamice,piatra de încercare a tratamentului infecÆiilor pneumococicesevere, acÆioneazå prin legarea covalentå a enzimelor membraneicelulare (endo-, trans- çi carboxipeptidaze), blocândastfel acÆiunea acestora de sintezå a peretelui celular. Acesteenzime au fost identificate prin reacÆia lor cu penicilinåradioactivå çi astfel sunt numite proteine ce leagå penicilina.În anii 1960, toate tulpinile izolate de S. pneumoniae aufost sensibile la penicilinå (adicå au fost inhibate in vitrode concentraÆii < 0,06 mg/ml). În ultimii 15 ani în Europaçi aproximativ 5 ani în SUA, creçterea constantå a numåruluide tulpini izolate a aråtat un anumit grad de rezistenÆå lapenicilinå, adesea asociatå cu rezistenÆa la alte antibiotice(tabelul 141-3). RezistenÆa rezidå din mutaÆiile spontanesau din achiziÆionarea de material genetic nou, care conducla modificarea proteinelor ce leagå penicilina, astfel încât

este necesarå o concentraÆie ridicatå de penicilinå pentrusaturarea lor. InformaÆia geneticå câçtigå de asemeneatransmiterea rezistenÆei la alte antibiotice. MutaÆiile çi selecÆiatulpinilor în comunitåÆile din SUA – în special în locurilecu utilizare crescutå a antibioticelor, cum sunt centrele deîngrijire zilnicå – çi råspândirea tulpinilor identificate sprealte Æåri, unde antibioticele sunt disponibile fårå prescripÆiemedicalå, contribuie la råspândirea rezistenÆei.În cea mai mare parte a erei antibiotice, sensibilitateapneumococilor nu a fost studiatå in vitro din cauza graduluicrescut de sensibilitate la toate antibioticele. Evident, situaÆias-a schimbat çi pare rezonabil så se açtepte rezultatele derutinå pentru sensibilitatea tulpinilor pneumococice, ca çia altor microorganisme, la antibiotice. În 1995, aproximativ15-20% din tulpinile izolate în SUA dovedeau rezistenÆåintermediarå la penicilinå [concentraÆia minimå inhibitorie(CMI)=0,1–1µg/ml] çi 2-5% etalau un nivel ridicat derezistenÆå (CMI≥2µg/ml). Un procent variabil de tulpinicu rezistenÆa intermediarå sunt, de asemenea, rezistente laeritromicinå çi noile macrolide, tetraciclinå, trimetoprim-sulfametoxazolçi clindamicinå (tabelul 141-3); la fel sunt çiun procent mare din tulpinile cu rezistenÆå ridicatå; anumitetulpini izolate mai târziu sunt rezistente çi la cefalosporinelede a doua generaÆie çi la unele din a treia generaÆie. Pânåîn prezent, majoritatea tulpinilor çi-au påstrat sensibilitateala cefotaxim, ceftriaxon çi imipenem. Activitatea relativscåzutå a ciprafloxacinei împotriva S. pneumoniae determinåmajoritatea experÆilor så nu considere ciprafloxacina sauofloxacina antibiotice de încredere pentru tratamentul infecÆieipneumococice. MedicaÆia alternativå îmbunåtåÆitå este aproapetotdeauna folositå, chiar împotriva tulpinilor rezistente. Oparte din noile chinolone sunt mult mai active in vitro împotrivatulpinilor pneumococice rezistente la penicilinå. AproapetoÆi pneumococii råmân sensibili la vancomicinå, deçi apariÆiarezistenÆei la acest antibiotic este anticipatå, deoarece acrescut prevalenÆa rezistenÆei la vancomicinå printre enterocociçi printre alte bacterii gram-pozitive, care pot eventual såtransfere material genetic pneumococilor. Cititorul trebuieså fie atenÆionat cå aceastå situaÆie este valabilå çi cå modelelede sensibilitate pot schimba multe între çi înåuntrul diferitelorspecii.Tratamentul general În ciuda punerii accentului petratamentul ambulator în ultimul deceniu, autorul preferåspitalizarea tuturor pacienÆilor cu pneumonie pneumococicå,când este realizabil acest deziderat. PacienÆii vârstnici, ceisplenectomizaÆi, cei aparent bolnavi, cei cu desaturaÆie deoxigen, confuzi sau cei care au o boalå pulmonarå de fond,insuficienÆå cardiacå, cirozå sau insuficienÆå renalå vor fispitalizaÆi obligatoriu. Internarea directå într-o unitate deterapie intensivå va fi luatå în considerare pentru toatepersoanele care în timpul pneumoniei pneumococice prezintåhipotensiune, desaturaÆie severå de oxigen sau o creçtererelativå a P CO2faÆå de valoarealor de fond, imagine radiologicåde afectare a maimultor lobi sau leucopenie(

964PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioasecu vancomicinå. În aceste cazuri, testele de sensibilitatevor fi repetate çi se va cåuta o localizare evidentå a infecÆiei(cum ar fi empiemul) çi/sau alte cauze de febrå.Durata optimå a tratamentului pentru pneumonia pneumococicåeste încå incertå. Pneumococii dispar din sputå încâteva ore de la prima dozå de penicilinå; o singurå dozå deprocain-penicilinå care produce un nivel antimicrobian efectivpersistent 24 de ore, se spune cå ar avea efect terapeutic înacest caz la adulÆii tineri çi sånåtoçi. Majoritatea doctorilormai în vârstå trateazå pneumonia pneumococicå 5-7 zile.Deçi nu s-au raportat eçecuri ale acestui tratament, mediciitineri par så trateze aceastå afecÆiune 10-14 zile. Prelungireatratamentului este o sabie cu douå tåiçuri, în special la persoaneledebile, pentru cå poate creçte riscul complicaÆiilor cu fiecarezi de tratament antibiotic, mai ales în spital. 3-5 zile de observaÆieatentå cu tratament parenteral çi ultimele câteva zile de tratamentoral – în total nedepåçind 5 zile dupå ce pacientul devineafebril [t

BIBLIOGRAFIEAFESSA B et al: Pneumococcal bacteremia in adults: A 14-year experiencein an inner-city university hospital. Clin Infect Dis 21:345, 1995AVERY OT et al: Studies on the chemical nature of the substanceinducing transformation of pneumococcal types: Induction oftransformation by a desoxyribonucleic acid fraction isolated frompneumococcus type III. J Exp Med 79:137, 1944BOULNOIS GJ: Pneumococcal proteins and the pathogenesis of diseasecaused by Streptococcus pneumoniae. J Gen Microbiol 138:249, 1992BREIMAN RF et al: Pneumococcal bacteremia in Charleston County,South Carolina: A decade later. Arch Intern Med 150:1401, 1990BREIMAN RF Et Al: Emergence Of Drug-Resistant PneumococcalInfections In The United States. JAMA 271:1831, 1994BURMAN LA et al: Invasive pneumococcal infections: Incidence,predisposing factors, and prognosis. Rev Infect Dis 7:133, 1985DINUBILE MJ et al: Pneumococcal soft-tissue infections: Possibleassociation with connective tissue diseases. J Infect Dis 63:897,1991FEDSON DS, MUSHER DM: Pneumococcal vaccine, in Vaccines, 2ded, SA Plotkin, EA Mortimer Jr (eds). Philadelphia, Saunders,1994, p 517FRANKLIN C et al: Reduced mortality of pneumococcal bacteremiaafter early intensive care. J Intensive Care Med 6:302, 1991FRIEDLAND IR, MCCRACKEN GH JR: Management of infections causedby antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae. N Engl J Med331:377, 1994GRAY BM, DILLON HC JR: Epidemiological studies of Streptococcuspneumoniae in infants: Antibody to types 3, 6, 14, and 23 in thefirst two years of life. J Infect Dis 158:948, 1988HEFFRON R: Pneumonia: With special reference to pneumococcuslobar pneumonia. A Commonwealth Fund Book, ã 1939. Reprintedby Harvard University Press, Cambridge, MA, 1979JANOFF EN et al: Streptococcus pneumoniae colonization, bacteremia,and immune response among persons with human immunodeficiencyvirus infection. J Infect Dis 167:49, 1993KIM PE et al: Invasive pneumococcal disease and the associationwith season, atmospheric temperature and isolation of respiratoryviruses. Clin Infect Dis 20:100, 1996MARKIEWICZ A, TOMASZ A: Variation in penicillin-binding proteinpatterns of penicillin-resistant clinical isolates of pneumococci.J Clin Microbiol 27:405, 1989MURPHY TF, SETHI S: Bacterial infection in chronic obstructivepulmonary disease. Am Rev Respir Dis 146:1067, 1992MUSHER DM: Streptococcus pneumoniae, in Mandell, Douglas andBennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, 4thed, GL Mandell et al (eds). New York, Churchill Livingstone,1994, p 1811MUSHER DM et al: Antibody to capsular polysaccharides of Streptococcuspneumoniae in adults: Prevalence, persistence, relation to carriage,and resistance to infection. Clin Infect Dis 17:66, 1993ORT S et al: Pneumococcal pneumonia in hospitalized patients. JAMA249:214, 1983ORTQVIST A: Prognosis in community-acquired pneumonia requiringtreatment in hospital. Importance of predisposing and complicatingfactors, and of diagnostic procedures. Scand J Infect Dis (Suppl)65:1, 1990POWDERLY WG et al: Pneumococcal endocarditis: Report of a seriesand review of the literature. Rev Infect Dis 8:786, 1986RODRIGUEZ MC et al: Unusual manifestations of pneumococcal infectionin HIV-infected individuals: The past revisited. Clin Infect Dis14:192, 1992SHAPIRO ED et al: The protective efficacy of polyvalent pneumococcalpolysaccharide vaccine. N Engl J Med 325:1453, 1991SIMBERKOFF MS et al: Efficacy of pneumococcal vaccine in highrisk patients: Results of a Veterans Administration cooperativestudy. N Engl J Med 315:1318, 1986SPANGLER SK et al: Activities of RPR 106972 (a new oral streptogramin),cefditoren (a new oral cephalosporin), two new oxazolidinones(U-100592 and U-100766), and other oral and parenteral agentsagainst 203 penicillin-susceptible and -resistant pneumococci.Antimicrob Agents Chemother 40:481, 1996TUOMANEN EI et al: Pathogenesis of pneumococcal infection. N EnglJ Med 332:1280, 1995VERSALOVIC J et al: Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniaestrains recovered in Houston: Identification and molecular characterizationof multiple clones. J Infect Dis 167:850, 1993VIOARSSON G et al: Opsonization and antibodies to capsular andcell wall polysaccharides of Streptococcus pneumoniae. J InfectDis 170:592, 1994CAPITOLUL 142InfecÆiile stafilococice142 Robert L. Deresiewicz, Jeffrey ParsonnetINFECæIILE STAFILOCOCICE965Stafilococii sunt colonizatori viguroçi çi ubicuitari ai tegumentelorçi mucoaselor umane çi au fost printre primii agenÆipatogeni umani identificaÆi. Ei produc o varietate de sindroameincluzând infecÆiile purulente superficiale çi profunde, intoxicaÆiilesistemice çi infecÆiile tractului urinar. Stafilocociisunt în SUA cauza principalå de bacteriemie, de infecÆie aplågilor chirurgicale çi de infecÆii ale materialelor protetice;în plus, sunt a doua cauzå a infecÆiilor nosocomiale totale.Aceste bacterii sunt de asemenea o cauzå importantå detoxiinfecÆie alimentarå.Staphylococcus aureus este, pentru om, cel mai importantagent patogen al clasei. El råmâne o preocupare majorå pentruserviciul de sånåtate publicå datoritå tenacitåÆii sale, potenÆialuluisåu distructiv çi rezistenÆei crescute la agenÆi antimicrobieni.Deçi puÆin virulenÆi, stafilococii coagulazo-negativi (SCN),în special Staphylococcus epidermidis, aderå cu aviditate dematerialele protetice çi sunt în numår mare în infecÆiilenosocomiale, mai ales la gazde compromise. Alte specii deSCN, Staphylococcus saprophyticus, este cauza cea maifrecventå a infecÆiilor tractului urinar.TAXONOMIE ÇI MICROBIOLOGIE Membrii genuluiStaphylococcus sunt coci gram-pozitiv, imobili, nesporulaÆi,cu diametrul de 0,5-1,5µm, care apar singuri sau în perechi,în lanÆuri scurte çi în imagini tridimensionale ca niçte ciorchini,de unde derivå çi numele lor (în greceçte staphulé = ca unstrugure). Stafilococii pot creçte în diferite condiÆii de mediu,dar cel mai bine cresc la temperaturi de 30-37 o C çi la un pHneutru. Sunt rezistenÆi în mediu uscat çi la dezinfectanÆii chimiciçi pot tolera concentraÆii de NaCl pânå la 12%. Cu rare excepÆii,stafilococii sunt facultativ anaerobi çi catalazo-pozitivi. Ceimai virulenÆi stafilococi pot coagula plasma (coagulazo-pozitivi),pe când cei mai puÆin virulenÆi nu pot (coagulazo-negativi).Din cele cinci specii de stafilococi coagulazo-pozitivi cunoscute,una singurå este patogenå pentru om çi aceasta este S. aureus,a cårui colonii sunt mai mari decât ale S. epidermidis, suntadesea colorate (galben-auriu) çi au de obicei activitate β-hemoliticåîn agar cu sânge de oaie. Se cunosc douåzeci çi çaptede specii de SCN. Dintre acestea, S. epidermidis este celmai puÆin implicat în infecÆiile tractului urinar. Culturile deS. epidermidis sunt de obicei albe çi nehemolitice çi suntputernic aderente, ca rezultat al producÆiei de adezin-polizaharid.S. epidermidis este urmat ca frecvenÆå de Staphylococcushaemolyticus çi Staphylococcus warneri. S. saprophyticuseste cel mai obiçnuit stafilococ izolat din tractul urinar.STAFILOCOCUL AURIUEPIDEMIOLOGIE Omul constituie rezervorul majorde S. aureus din naturå, procentul purtåtorilor adulÆi este de15-40%. Epiteliile mucoasei nasofaringelui anterior sunt locurileprincipale de påtrundere; alte zone includ axilele, vaginul çiperineul çi, uneori, tractul gastrointestinal. În SUA, printrefemeile post-menarhå, procentul colonizårii vaginale cu S.aureus este de 5-15%, dar creçte la 30% în timpul perioadeimenstruale – modificare relevantå pentru patogenia sindromuluiçocului toxic (SST). Colonizarea cu S. aureus poate fi intermitentåsau persistentå çi este influenÆatå probabil atât de microb,cât çi de factorii ce depind de gazdå çi de competiÆia naturalåcu flora nonstafilococicå. Starea de purtåtor este mai obiçnuitåprintre persoanele cu expuneri repetate la stafilococi çi laacelea cu afectarea ocazionalå sau cronicå a integritåÆii cutanate.Astfel, cadrele medicale, pacienÆii dializaÆi, diabeticii, cei

966PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioasece folosesc droguri injectabile çi persoanele cu afecÆiunidermatologice cronice sunt mai des colonizate. Colonizareazonelor cutaneomucoase este un important factor de risc pentruinfecÆia stafilococicå; de ex., infectarea plågii dupå chirurgiecardiotoracicå este mai frecventå printre pacienÆii care aupreoperator nasofaringele colonizat cu S. aureus decât printrecei necolonizaÆi.În studiile de laborator sunt disponibile diferite metodepentru a aprecia implicarea unor tulpini într-o posibilå epidemie.Aceçtia includ tiparea fagilor, determinarea profilului plasmidicsau a tipului de rezistenÆå la antibiotice, tiparea digitalå aADN-ului, tiparea ribozomilor çi reacÆia de polimerizare înlanÆ – bazate pe analiza polimorfismului genetic. În prezent,nici una din aceste tehnici nu este superioarå alteia.PATOGENEZA ÇI APÅRAREA GAZDEI S. aureusproduce douå tipuri de sindroame: intoxicaÆii çi infecÆii.Manifestårile clinice ale câtorva substanÆe secretate de microorganism(toxine) pot fi reproduse prin administrarea de toxinefårå microorganisme. Toxina poate fi produså atât in vivo(ca în SST sau sindromul stafilococic al pielii opårite), câtçi într-o serie de vectori cu care, ulterior, ajung la nivelulgazdei (ca în toxiinfecÆia alimentarå – TIA). InfecÆiile, pede altå parte, implicå proliferarea bacterianå, invazia saudistrugerea Æesuturilor gazdei çi – în majoritatea cazurilor –un råspuns local sau general al gazdei la aceste evenimente.Deçi capacitatea de infecÆie a microorganismelor este prezisåde capacitatea de a genera anumiÆi produçi capabili så supravie-Æuiascå çi så prospere la nivelul gazdei (factori de virulenÆå),nu doar un singur factor este råspunzåtor pentru toate manifestårileinfecÆiei. S. aureus este o bacterie aparte, bine înarmatåçi prezintå o armatå de factori virulenÆi prezumtivi.Etapele patogenezei Patogeneza intoxicaÆiilor stafilocociceeste directå çi implicå patru etape: colonizarea cu o tulpinåbacterianå toxogenicå, producerea de toxinå, absorbÆia toxineiçi intoxicaÆia. Patogeneza infecÆiilor stafilococice este multmai complexå çi cu etape mai discrete. Ea include colonizarea,invazia bacteriilor prin bariera epitelialå, aderarea de materialuldin matricea extracelularå, evitarea sau neutralizarea sistemuluide apårare a gazdei çi distrucÆia tisularå. Atât în cazul intoxica-Æiilor, cât çi al infecÆiilor, întregul proces este dirijat cu grijåde cåtre bacterie care råspunde la condiÆiile specifice dinmediul ce o înconjoarå.Conservarea fizicå a integritåÆii celulare Stafilococii suntmicroorganisme robuste çi adaptabile ce pot supravieÆui încondiÆii de mediu relativ aspre. Un perete celular rigid dåforma çi rezistenÆa microorganismului; componenta majoråa peretelui celular, peptidoglicanul, este responsabilå pentruaceste proprietåÆi fizice. Sinteza peptidoglicanului, care seleagå transversal de antibioticele active pe peretele celular(β-lactamice sau aminoglicozide), face ca stafilococii så devinåsensibili la liza mediatå de hidrolazele endogene ale peptidoglicanului(autolizine). Alte componente importante ale pereteluicelular bacterian sunt acidul teicoic çi proteina A.OsmotoleranÆa etalatå de S. aureus permite bacteriei såcreascå fårå competiÆie microbianå în alimentele care nu aufost spålate bine; apare astfel contaminarea alimentelor cuenterotoxinele stafilococice. Dacå se produce ingestia acestoralimente, toxinele ajunse în organismul gazdei pot produceTIA.Colonizarea AderenÆa stafilococilor de mucoasa nazalåeste mediatå de acidul teicoic din membrana celularå. Nu seçtie dacå acidul teicoic mediazå aderenÆa çi de alte suprafeÆemucoase (de ex., mucoasa vaginalå). Colonizarea poate fiurmatå de producerea anumitor toxine stafilococice [sindromulçocului toxic cu toxinå-1 (SSTT-1), toxine exfoliative, enterotoxine]– dacå sunt prezente semnale corespunzåtoare dinmediu. Alte circumstanÆe (de ex., absorbÆia toxinelor, o gazdåfårå imunitate) pot duce la intoxicaÆie sistemicå. Uneori,colonizarea poate persista un timp pânå la îndepårtarea bacteriilor.Dacå între timp bacteriile înainteazå spre Æesuturileprofunde, procesul infecÆios poate începe.Invazia çi aderenÆa de matricea extracelularå În general,stafilococii nu pot så stråbatå suprafaÆa tegumentarå intactå,care reprezintå prima barierå a apårårii antistafilococice. Invaziaeste facilitatå de o leziune mecanicå a epiteliului sau de orificiulunei glande sau folicul pilos. Odatå ce bariera epitelialå estedepåçitå, S. aureus poate adera la o parte din moleculele prezentefie pe suprafeÆele celulare, fie la matricea extracelularå. Acestemolecule conÆin fibrinogen, fibronectinå, lamininå, trombospondinå,colagen, elastinå, vitronectinå çi scheletul de sialoproteinå.Distrugerea celulelor gazdei çi alterarea mediului ei internUn numår de substanÆe produse de S. aureus altereazå mediulintern al gazdei în beneficiul bacteriei. Coagulaza este o enzimåsecretatå de stafilococ care leagå protrombrina çi produceastfel conversia fibrinogenului în fibrinå; ea ajutå la instalareabacteriei în mediul intern al Æesuturilor umane care au protecÆieimunitarå sau antibioticå. S. aureus produce un numår delipaze care pot måri supravieÆuirea microorganismului în zonelesebacee ale organismului uman. Hialuronidaza ce hidrolizeazåacidul hialuronic, o mucopolizaharidå prezentå în mediulextracelular al gazdei; activitatea sa poate uçura råspândireabacteriilor în matricea extracelularå. Enzimele ce modificåacizii graçi inactiveazå lipidele distruse de stafilococi ce seacumuleazå în timpul constituirii abcesului çi care se credecå sunt componente ale apårårii nespecifice antistafilococicea gazdei. Stafilokinaza, termonucleaza çi proteaza sericå suntalte substanÆe enzimatice extracelulare ce pot avea roluripatogenetice.De asemenea, S. aureus produce un numår de toxinemembranar-active ce contribuie la patogenezå, probabil prinafectarea celulelor gazdei. Aceste toxine includ hemolizineleα, β çi δ çi toxinele sinergohimenotropice (hemolizina γ çileukocidina Panton-Valentine). Hemolizina α (toxina α) esteprototipul de toxinå ce formeazå pori; påtrunderea sa înmembrana celularå creeazå canale transportatoare de ionice distrug integritatea membranei. Toxina injectatå subcutanatproduce necroza dermului. Ea este responsabilå de etalareafenotipului β-hemolitic a multor tulpini de S. aureus în contactcu eritrocite de oaie. Hemolizina β este o sfingomielinazåcare are activitate hemoliticå specificå de specie care depindede conÆinutul în sfingomielinå al membranelor celulare Æintå.Se cunosc puÆine date despre hemolizina δ, deçi ea pare aavea efect de spålare a membranelor celulare. Toxinele sinergohimenotropicesunt nou descrise în familia toxinelor cu douåcomponente. Numele lor derivå de la faptul cå cele douåcomponente ale lor, care sunt secretate separat, au tropismpentru membranele celulare çi sunt sinergic active împotrivalor. Ca çi toxina α, toxinele sinergohimenotropice sunt formatoarede pori. Leukocidina Panton-Valentine este mult maiactivå împotriva celulelor polimorfonucleare, monocitelorçi macrofagelor. Ea produce necroza dermului la iepure çitulpinile ce o produc sunt asociate în mare måsurå cu furunculozaumanå. Hemolizina γ este activå împotriva eritrocitelor multormamifere.Evitarea apårårii gazdei Odatå ce stafilococii au trecutde barierele mucoase sau tegumentare, råspunsul imun algazdei este îndreptat spre ståpânirea çi eliminarea lor, în principalprin recrutarea çi fagocitoza lor de cåtre polimorfonucleare.Bacteria se apårå prin etalarea unui înveliç de determinanÆiantigenici de suprafaÆå, prin interferare cu funcÆia opsoninelor,prin omorârea directå a fagocitelor çi prin dezvoltarea unorstrategii de supravieÆuire înåuntrul acestora. Abcesul piogen,marca histologicå a infecÆiei stafilococice, reprezintå câmpulde båtaie pentru aceastå întâlnire çi, în anumite sensuri, beneficiilesunt atât ale microorganismului, cât çi ale gazdei –microorganismul prin furnizarea unui mediu în care funcÆia

leucocitarå este alteratå çi în care antibioticele au o slabåpenetraÆie, iar gazda prin limitarea råspândirii bacteriilor.Anumite componente çi substanÆe stafilococice au chemotactismdirect pentru leucocitele polimorfonucleare; alteleproduc eliberarea de citokine chemotactice ce recruteazå celulelefagocitare în zona infectatå. SecÆiunile histologice din leziunileprecoce evidenÆiazå în mod obiçnuit o zonå centralå ce conÆinemicroorganismele, înconjuratå de o zonå de resturi necrotice,iar la periferie se gåseçte o zonå de celule inflamatorii viabile.AcÆiunea toxicå a leukocidinelor stafilococice poate explicaîn parte zona de necrozå. Dupå câteva zile, fibroblaçtii carepopuleazå marginea abcesului çi elaboreazå colagen vor formao adevåratå capsulå în jurul abcesului.Peptidoglicanul din peretele celular stafilococic activeazåcomplementul, o opsoninå importantå la persoanele la carelipsesc anticorpii pentru componentele de suprafaÆå ale stafilococilor.De asemenea, peptidoglicanul acÆioneazå ca un stimulatorgeneral al citokinelor inflamatorii, dar este mult maislab decât lipopolizaharidele gram-negativilor.Anticorpii opsonizanÆi specifici pentru proteoglican saucapsulå mediazå fagocitoza. Existå o importantå variabilitatela opsonizare çi dobândirea protecÆiei imune la infecÆia stafilococicåeste în general nemanifestå. Cel puÆin douå substanÆestafilococice modereazå opsonizarea. Capsula polizaharidicåeste produså de aproximativ 80% din tulpinile cunoscute çise gåseçte la exteriorul peretelui celular; ea interacÆioneazåfizic cu complementul în cursul opsonizårii. Proteina A, unconstituent important al suprafeÆei celulare, leagå porÆiuneaFc a subclaselor lgG 1, 2 çi 4 çi astfel interacÆioneazå cuanticorpii ce mediazå opsonizarea. Apare astfel imunitateadobânditå mediatå de anticorpi dupå intoxicaÆiile sistemicestafilococice (invers faÆå de infecÆie).Microorganismele opsonizate sunt ingerate eficient deleucocitele polimorfonucleare çi macrofage. Multe sunt apoirapid distruse de reacÆiile oxidative din interiorul fagozomului.Catalaza stafilococicå converteçte peroxidul de hidrogen înoxigen çi apå, detoxificå radicalii de oxigen çi potenÆeazåsupravieÆuirea bacterianå intracelularå. Stafilococii sunt captaÆiçi de fagocitele atipice, cum sunt cele endoteliale çi osteoblaçtiçi pot supravieÆui în interiorul acestora. O altå strategie desupravieÆuire intracelularå este generarea aça-numitor variantecoloniale mici. Aceste celule cu creçtere încetinitå determinåmodificarea transportului de electroni çi produc în generalcantitåÆi mici de determinanÆi virulenÆi, cum ar fi toxina-α.Ele au rezistenÆå parÆialå la antibiotice çi sunt capabile såpersiste intracelular pentru o lungå perioadå de timp. ExistenÆalor poate fi explicatå în parte de capacitatea anumitor tulpinide S. aureus de a reapare dupå ani de latenÆå (de ex., osteomielitacronicå).Gazdele cu risc particular la infecÆia stafilococicå suntreprezentate de acele persoane cu leziuni frecvente sau croniceale integritåÆii tegumentare, cum sunt cei ce folosesc droguriinjectabile sau cei cu onicomicozå cronicå la mâini çi picioare;cei cu afectarea chemotactismului leucocitar, cum sunt pacienÆiicu sindrom Chediak-Higashi sau Wiskott-Aldrich; cei alecåror fagocite au funcÆia oxidativå deficitarå, ca în boalagranulomatoaså cronicå çi cei protezaÆi la care prezenÆa corpurilorstråine reprezentate de diferitele proteze constituie o matricepentru aderarea stafilococilor çi formarea unei pelicule biologice.PacienÆii cu alteråri ale imunoglobulinelor sau ale complementuluiau risc crescut pentru infecÆiile cu S. aureus, cumsunt pacienÆii cu HIV.Superantigenele Superantigenele sunt celule T mitogenemårginite de V β; ele se leagå direct çi fårå prelucrare primarå,la nivelul moleculelor clasei a II-a sistemului major de histocompatibilitate,de suprafaÆa celulelor ce prezintå antigenul; açastimuleazå celulele T în succesiunea de baze din zona variabilåa lanÆului β a receptorului celulei T; mai exact, în bazeleepitopului specific al acestui receptor. În consecinÆå, unsuperantigen poate fi capabil så stimuleze peste 10% din celuleleCAPITOLUL 142InfecÆiile stafilococice967T ale unui individ – procent mult mai mare decât cel deaproximativ 1 din 10 6 celule stimulate de antigenele convenÆionale.Aceastå stimulare masivå a celulelor T produce un råspunsimun exuberant çi neregulat, caracterizat prin eliberare decitokine, interleukine 1 çi 2, factorului necrozei tumorale çiinterferonului γ. S. aureus produce un numår de superantigenece includ enterotoxinele stafilococice (ES), SSTT-1 çi probabiltoxine exfoliative (TE). Se cunosc în prezent 8ES (enterotoxineleA, B, C 1-3, D, E çi H) care sunt agenÆii etiologici ai TIA stafilococice.Mecanismul prin care ES produc vomå este necunoscut,dar poate fi implicatå stimularea directå a sistemului nervosvegetativ, mai sigur decât efectele locale pe mucoasa gastrointestinalå.ProprietåÆile superantigenice ale SSTT-1 explicå totuçiabilitatea stafilococilor de a produce TIA, deçi mecanismulexact prin care sunt produse diferitele manifeståri cliniceale bolii nu se cunoaçte. Existå dovezi contradictorii în ceeace priveçte activitatea de superantigene pentru ET, toxinece produc sindromul pielii opårite; date despre structura acestorasugereazå cå ele pot fi înrudite cu proteazele serice.Reglarea geneticå a virulenÆei ProducÆia bacterianå afactorilor virulenÆi este reglatå strâns çi concordant de cåtreaparatele genetice, care simt çi råspund la schimbårile demediu. Astfel reglarea coordonatå permite unei bacterii såsintetizeze cu rapiditate proteinele potrivite, pe care le poateschimba în funcÆie de necesitåÆi, fie cå ea trece prin micromediu,fie cå mediul se dezvoltå în jurul ei. Multe din exoproteinelestafilococice sunt factori virulenÆi tipici. De exemplu, hemolizineleα, β çi δ, SSTT-1, enterotoxina stafilococicå B, proteazeleserice çi termonucleazele sunt toate produse în timpul fazeitardive de creçtere în mediul de culturå, perioadå în carehrana este greu de procurat çi în care densitatea celularå atingesaturaÆia. ProducÆia lor este reglatå coordonat çi apar în acelaçitimp cu proteinele stafilococice asociate peretelui celular,proteina A çi coagulaza. Câteva dintre locusurile reglårii geneticemoduleazå aceste evenimente, la fel ca çi condiÆiile specificede mediu care opereazå probabil direct pe aceste locusurigenetice. Protezele de diferite tipuri, care cresc riscul SSTçi starea alimentelor, ce predispune la TIA, modificå mediulintern al gazdei çi determinå stimularea producÆiei crescutede toxine. Manifeståri similare apar în mediul intern al gazdei,modificat în timpul infecÆiei chiar în absenÆa protezelor.Cel puÆin trei locusuri genetice separate regleazå producÆiade exoproteine a S. aureus: agr (gena reglatoare accesorie),xpr (reglatorul proteinelor extracelulare) çi sar (reglatorulstafilococic accesor). Toate cele trei locusuri influenÆeazåexprimarea geneticå primarå la nivelul transcripÆiei çi toatetrei activeazå exprimarea proteinelor secretate çi scad exprimareaproteinelor asociate peretelui celular în timpul fazei tardivede creçtere a bacteriilor. Date recente sugereazå cå agr acÆioneazåîn primul rând ca un „senzor al necesarului de membri“ ceinformeazå bacteria despre densitatea stafilococilor în mediu.Reglarea exoproteinelor S. aureus rezultå din interacÆiuneacomplexå a factorilor de mediu cu produçii bacterieni.INTOXICAæIILE STAFILOCOCICE Sindromul çoculuitoxic SST este o intoxicaÆie acutå ameninÆåtoare pentruviaÆa gazdei, caracterizatå prin febrå, erupÆie, disfuncÆii pluriorganiceçi descuamare tegumentarå în timpul perioadei precocede convalescenÆå (figura 142-1). Aceastå afecÆiune a fost descrisåpentru prima datå în 1978, dar a câçtigat notorietate în 1980,dupå o mare epidemie la femeile la menstruaÆie. Este o boalårelativ rarå, cu o incidenÆå (printre femeile fertile) de 1 la100.000; existå posibilitatea så nu fie raportate toate cazurilede boalå. Aproximativ jumåtate din totalul cazurilor apar înalte momente, nelegate de perioada menstrualå çi se distribuieprintre indivizii ambelor sexe çi la toate vârstele. Nu se poateface o diferenÆiere clinicå între cazurile ce apar în timpul çicele ce apar în afara perioadei menstruale. Printre cazurile

968PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioasetoxinå în SST poate fi aparent în totalitate benign. SST poatefi asociat cu infecÆii musculo-scheletale çi infecÆii respiratoriicu S. aureus çi uneori cu bacteriemie stafilococicå.SST råmâne un sindrom definit clinic (tabelul 142-1);pacienÆii întâlniÆi în definiÆia cazului sunt grav bolnavi. Boalaîncepe brusc cu febrå mare çi un complex de simptome cepot include greaÆå, vårsåturi, dureri abdominale, diaree, durerimusculare, dureri în gât çi dureri de cap. AmeÆelile apar obiçnuitîn ortastatism sau în caz de hipotensiune francå. ErupÆia macularåcaracteristicå apare dupå primele douå zile de boalå. Frecventeste generalizatå, dar uneori poate fi localizatå; poate fi trecåtoaresau persistentå. Starea psihicå a pacienÆilor este cel mai adesafectatå într-un grad ce nu este proporÆional cu gradul hipotensiunii.Subfuziunile conjunctivale, hiperemia faringianå çiedemul periferic sunt evidente în multe cazuri; aça-zisa limbåzmeurie apare la aproape jumåtate dintre pacienÆi. În timpulperioadei menstruale, mucoasa vaginalå poate fi eritematoasåçi pot fi prezente scurgeri vaginale purulente, dar aceste constatårinu sunt generale. Analizele uzuale de laborator includ azotemie,hipoalbuminemie, hipocalcemie, hipofosfatemie, valori crescuteale creatinfosfokinazei, leucocitozå sau leucopenie cu devierela stânga a formulei leucocitare, trombocitopenie çi piurie.Primele semne çi simptome ale SST sunt clare în primelezile de boalå, dupå care complicaÆiile date de hipoperfuziaunor organe, cum sunt disfuncÆia renalå sau miocardicå, edemulmasiv çi sindromul detresei respiratorii a adultului, pot dominatabloul clinic. Dupå aproximativ o såptåmânå de boalå, începedescuamarea furfuracee a straturilor superficiale ale pieliide pe torace, faÆå çi extremitåÆi, urmatå ulterior de descuamareagrosolanå, în lambouri, a palmelor, plantelor çi degetelor.Mai târziu, apare în mod obiçnuit gangrena perifericå, cådereareversibilå a pårului çi unghiilor, slåbiciune muscularå çidisfuncÆie neuro-psihicå.Diagnosticul diferenÆial al SST se face cu diferite exantemefebrile însoÆite de hipotensiune. Cazurile ce apar în perioadamenstruaÆiei, însoÆite de scurgeri vaginale purulente sunt uçorde diagnosticat. Dificultatea constå în recunoaçterea cazurilormai puÆin evidente, în care exantemul poate fi trecåtor, disfunc-FIGURA 142-1 Manifestårile cutanate ale sindromului çoculuitoxic. Pacientul era un copil de 7 ani cu osteomielitå çi SST nemenstrual.Sus: Eritrodermie difuzå. Eritemul a fost intens pe peretele toracical acestui pacient çi este exact reprezentat în aceastå fotografie albnegru.Paloarea perioralå este evidentå. Jos: Descuamarea degetelorîn timpul convalescenÆei. (De la Deresiewicz, cu permisiunea sa).raportate la Centrul de PrevenÆie çi Control al Bolilor întreanii 1985-1994, procentul minim al cazurilor fatale a fostde 2,5% pentru cazurile ce au apårut în perioada menstrualåçi 6,4% pentru cazurile apårute în afara menstruaÆiei.SST este determinat pe de o parte de exoproteinele toxiceproduse de S. aureus despre care s-a vorbit. SSTT-1 estetoxina cea mai frecvent implicatå, iar enterotoxina stafilococicåeste a doua ca frecvenÆå. Pentru ca så aparå boala, un individtrebuie så fie colonizat sau infectat cu o tulpinå toxicå de S.aureus çi trebuie så nu aibå un nivel protector de anticorpi.Astfel, SST este în primul rând o boalå a tinerilor, prin faptulcå mai mult de 90% din indivizi au anticorpi la toxinele SSTla vârsta adultå.Perioada menstrualå råmâne cauza cea mai comunå pentruSST, dar boala poate fi o complicaÆie a folosirii metodelorcontraceptive locale, a låuziei, a avortului septic çi a chirurgieiginecologice neobstetricale. În plus, SST din afara perioadelormenstruale poate complica leziuni tegumentare de diferiteetiologii incluzând arsurile chimice sau termice, înÆepåturileinsectelor, leziuni date de varicelå sau plågile chirurgicale.Postoperator, boala poate apare la ore sau såptåmâni dupåintervenÆia chirurgicalå. InfecÆia manifestå cu S. aureus nueste necesarå pentru dezvoltarea SST; poate fi suficientå doarcolonizarea cu tulpini toxice. Deci, primul loc în care se produceTabelul 142-1Sindromul çocului toxic stafilococic: DefiniÆia cazului1. Febrå: temperaturå ≥ 38,9 o C (102 o F)2. ErupÆie: eritrodermie macularå difuzå („arsurå solarå“)3. Hipotensiune: tensiunea arterialå sistolicå ≤ 90 mm Hg(adulÆi) sau < a 5-a percentilå pentru vârstå (copii sub 16 ani);sau hipotensiune ortostaticå (scådere ortostaticå a tensiuniiarteriale diastolice cu ≥ 15 mm Hg, ameÆeli sau sincope înortostatism)4. Afectarea a cel puÆin trei organe din urmåtoarele:a. Gastrointestinal: vårsåturi sau diaree la debutul bolii.b. Muscular: mialgii severe sau niveluri serice de creatinfosfokinazåde cel puÆin douå ori mai mari decât valorilenormale maxime.c. Mucoase: hiperemie vaginalå, orofaringianå sau conjunctivalå.d. Renal: nivelurile serice de uree sau creatininå de cel puÆindouå ori mai mari decât limita superioarå a normalului saupiurie (≥ 5 leucocite/câmp) în absenÆa infecÆiei tractuluiurinar.e. Hepatic: bilirubina totalå sau transaminazele (alanin sauaspartat) la niveluri de cel puÆin douå ori mai mari decâtlimita superioarå a normalului.f. Hematologic: trombocitopenie (trombocite ≤ 100.000/ml).g. SNC: dezorientare sau alterarea stårii de conçtienÆå, dar fåråsemne neurologice de focar atâta timp cât febra çi hipotensiunealipsesc.5. DescuamaÆia: 1-2 såptåmâni dupå debutul bolii (tipic pepalme çi plante)6. Dovezi împotriva unui diagnostic alternativ: rezultatenegative din hemoculturi, culturi din exudatul faringian sauLCR (dacå se fac)*; nu existå creçteri ale titrului de anticorpila germenii ce produc febra påtatå a MunÆilor Stâncoçi;leptospiroza çi rubeola (dacå se obÆin)* Hemoculturile pot fi pozitive pentru S. aureusSURSA: AL Reingald et al, Ann Intern Med 96 (part 2):875, 1982.

Æiile pluriorganice pot fi subtile sau (în cazurile din afaraperioadei menstruale) localizarea primarå a infecÆiei poatefi inaparentå. Alte diagnostice diferenÆiale ce trebuie luateîn considerare sunt SST streptococic (sindrom asemånåtorçocului toxic), sindromul stafilococic al pielii opårite, sindromulKawasaki, febra påtatå a MunÆilor Stâncoçi, leptospiroza,meningococemia, septicemia cu gram-negativi, sindroamelevirale cu exantem çi reacÆiile medicamentoase severe. SSTstafilococic çi streptococic (capitolul 143) nu pot fi diferenÆiateclinic.Tratamentul SST implicå decontaminarea focarului careproduce toxine, substituÆie lichidianå promptå çi administrareamedicaÆiei antistafilococice. Plågile chirurgicale recente vorfi controlate çi spålate, chiar dacå lipsesc semnele de inflamaÆie.MedicaÆia vasopresoare va fi folositå pentru tratamentulhipotensiunii persistente care nu råspunde la substituÆia lichidianå.Dezechilibrele electrolitice trebuie corectate, în specialhipocalcemia. Penicilinele semisintetice (nafcilina, oxacilina)au o largå utilizare în SST; oricum, studiile clinice çi cele delaborator pe culturi bacteriene au constatat cå un inhibitoral sintezei proteinelor bacteriene, cum este clindamicina, estemult superior. Autorii recomandå tratamentul cu clindamicinå(900 mg i.v. la 8 ore) fie singurå, fie în asociere cu alte antibiotice,β-lactamice sau vancomicinå. Pentru cazurile severe la carediagnosticul este incert, sunt indicate antibioticele cu spectrularg pânå la confirmarea diagnosticului. Pentru tratamentulantibiotic sunt suficiente 14 zile, cu administrarea oralå amedicaÆiei în ultimele zile. PacienÆii a cåror boalå este destulde gravå pentru a necesita vasopresoare sau ventilaÆie mecanicå,care au funcÆia renalå afectatå sau care au un focar de infecÆiece nu poate fi drenat, vor fi trataÆi cu imunoglobuline i.v.,care conÆin niveluri crescute de anticorpi neutralizanÆi ai toxinelorSST. O singurå dozå de 400 mg/kg genereazå un nivel protectorde anticorpi la SSTT-1 care persistå câteva såptåmâni. Nuse vor administra de rutinå steroizi.Pentru cå starea de purtåtor vaginal al stafilococilor poatefi continuå sau intermitentå çi pentru cå în mai mult de jumåtatedin toate cazurile SST nu conferå imunitate, SST recurentce apare în perioada menstrualå constituie un motiv de îngrijorare;au fost raportate çi cazuri de SST recurent nonmenstrual.Riscul bolii recurente poate fi apreciat prin teste pentruseroconversia SSTT-1. Femeile care nu au seroconversie dupåboala acutå (sau care nu au fost testate pentru anticorpi) vorfi reÆinute un timp nedeterminat de la folosirea tampoanelorsau a dispozitivelor contraceptive.Sindromul stafilococic al pielii opårite Acest sindromcuprinde o categorie de boli cutanate de severitate variabilåprovocate de tipurile de S. aureus ce produc TE. Cea mai severåformå de sindrom stafilococic al pielii opårite este denumit lanou-nåscuÆi boala Ritter, iar la persoanele mai vârstnice necrolizaepidermicå toxicå (NET). O formå mai uçoarå çi mai des întâlnitåeste pemfigusul neonatal çi (la copii çi adulÆi) impetigo bulos(vezi „InfecÆiile pielii çi ale Æesuturilor moi“, mai jos). O partedin cazurile de aça-numitå febrå stacojie stafilococicå suntde asemenea produse de intoxicaÆia cu TE, deçi altele suntprobabil cazuri uçoare de SST.Persoanele peste 5 ani fac rar NET; cei care fac NET auaproape întotdeauna o boalå de fond (insuficienÆå renalå,imunosupresie sistemicå). Raritatea sindromului la adulÆi afost atribuitå imunitåÆii dobândite la aceste toxine, creçteriiclearence-ului renal al toxinelor çi probabil scåderii sensibilitåÆiila acÆiunea toxinelor. MulÆi adulÆi au anticorpi la TE din timpulîmbolnåvirii cu alte exotoxine stafilococice. Sindromul complicåinfecÆiile cu localizåri variate, cea mai frecventå fiind rinitapurulentå. Bacteriemia stafilococicå este descoperitå la doar3% din copiii cu acest sindrom, dar la mai mult de jumåtatedin adulÆi.NET stafilococic sau boala Ritter debuteazå adesea cu unprodrom nespecific. Faza acutå începe cu debutul unei erupÆiieritematoase. Eritemul apare iniÆial în zonele periorbitale çiCAPITOLUL 142InfecÆiile stafilococice969periorale çi se extinde spre trunchi çi centrifug spre membre.Se pot evidenÆia çi liniile Pastia. Pielea are aspect de çmirghelçi este deseori sensibilå la atingere. Edemul periorbital estefrecvent. La sugari çi copii febra çi iritabilitatea sau letargiasunt manifeståri obiçnuite, dar nu çi toxicitatea sistemicå.În câteva ore sau zile începe zbârcirea çi descuamarea tegumentului;descuamarea poate fi provocatå de mângâierea uçoaråa pielii (semnul Nikolsky) chiar în zonele aparent neafectate.Zonele denudate sunt roçii çi strålucitoare, dar nu sunt purulente,iar stafilococii lipsesc. Exfolierea poate continua în lambourimari sau sub formå de fragmente zdrenÆuite de Æesut. Potapare bule mari, flaçte. Ca çi în arsurile termice, în aceaståetapå pot fi pierdute cantitåÆi semnificative de apå çi electroliÆiçi pot apare infecÆii secundare. În aproximativ 48 de ore,zonele exfoliate se usucå çi începe descuamarea secundarå.Întreaga afecÆiune dureazå aproximativ 10 zile. Mortalitatea(prin hipovolemie sau infecÆii) este de aproximativ 3% printrecopii, dar se apropie de 50% printre adulÆi. Tratamentul includeadministrarea de agenÆi antistafilococici, lichide çi electroliÆiçi tratamentul local al zonelor denudate.ToxiinfecÆia alimentarå stafilococicå TIA debuteazåbrusc, la 2-6 ore dupå ingestia alimentelor contaminate, cugreÆuri, vårsåturi, dureri abdominale colicative çi diaree. Diareeaeste de obicei neinflamatorie çi în cantitate mai micå decâtcea din holerå sau infecÆiile cu Escherichia coli. Febra çierupÆia lipsesc çi pacienÆii sunt normali din punct de vedereneurologic. Majoritatea cazurilor sunt autolimitate çi se rezolvåîn 8-24 de ore dupå debut. În cazurile severe pot aparehipovolemie çi hipotensiune. Deçi multe cazuri probabil nusunt supuse atenÆiei medicale sau nu sunt diagnosticate,intoxicaÆia stafilococicå este a doua sau a treia cauzå principalåde TIA în SUA.TIA este produså de ingestia câtorva ES produse de S.aureus în alimentele contaminate înainte ca ele så fie consumate.PrezenÆa ES în alimente, înainte de consumarea lor, justificåperioada scurtå de incubaÆie a acestei boli. ES sunt stabiletermic, tolerând condiÆiile de preparare a alimentelor ce omoaråmicroorganismul ce le-a produs. Boala are un procent ridicatde agresivitate cu frecvenÆå maximå în perioada de varå.Preparatele de carne çi pråjiturile cu cremå sunt principaliivectori alimentari, probabil pentru cå stafilococii pot toleramedii bogate în proteine, sare sau zahår, în care ei cresc fåråcompetiÆia altor bacterii. Cel mai important factor de riscepidemiologic în debutul acestei boli este ingestia alimentelorlåsate la temperatura camerei o perioadå îndelungatå, situaÆiece permite stafilococilor så elibereze toxine înainte de consumareaalimentelor. Contaminarea echipamentului ce serveçtela prepararea hranei çi igiena personalå defectuoaså în mânuireaalimentelor sunt la fel de frecvent implicate.Când se suspecteazå o surså alimentarå comunå de debuta TIA, trebuie anunÆate prompt autoritåÆile sanitare astfelîncât så poatå fi determinatå etiologia TIA, så fie izolatåsursa çi så fie corectate condiÆiile care au dus la izbucnireabolii. Sunt disponibile o varietate de metode pentru detectareaES în produsele alimentare.INFECæIILE STAFILOCOCICE S. aureus produceboli invazive prin trecerea barierelor de apårare ale gazdei,adesea dupå distrugerea sau disfuncÆia acestora. Cele maiobiçnuite porÆi de intrare care duc la invazia stafilococicåsunt pielea çi structurile asociate. Un focar pentru colonizareastafilococilor çi invazia urmåtoare este datå de afecÆiunilecronice ale pielii (cum sunt eczema çi psoriazisul), plågileacute ale pielii (cum sunt înÆepåturile, escoriaÆiile, abraziunile)çi anomaliile anexelor pielii (cum sunt foliculii piloçi çi unghiile).Colonizarea nazofaringelui predispune la infecÆii ale tractuluirespirator dupå aspiraÆie, obstrucÆie (de ex. obstrucÆia bronhieiprin carcinom sau a orificiilor sinusale prin traumatism, edem

970PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioasesau polipi) sau afectarea funcÆiei muco-ciliare (de ex. în bronçitacronicå sau infecÆia viralå acutå). IntubaÆia trahealå constituiecalea prin care flora din cåile aeriene superioare, inclusivpatogenii cum este S. aureus, pot ajunge în tractul respiratorinferior. PorÆi de intrare mai puÆin obiçnuite pentru S. aureussunt tracturile urinar çi gastrointestinal.InfecÆiile pielii çi ale Æesuturilor moi S. aureus estecel mai obiçnuit agent al infecÆiilor pielii çi Æesuturilor moi.InfecÆiile sunt produse de obicei de flora endogenå – adicå,tulpini de S. aureus adåpostite în nåri sau alte locuri de colonizare.InfecÆia poate reprezenta procesul patogenic primar, cu invaziadirectå a pielii çi Æesuturilor adiacente sau un proces secundarce complicå leziuni preexistente.InfecÆiile stafilococice cu originea în foliculii piloçi variazåca severitate de la infecÆii banale la cele ce ameninÆå viaÆa.Foliculita este infecÆia orificiului folicular; apare ca o pustulågalbenå, rotunjitå, înconjuratå de o zonå îngustå, roçie. InfecÆiaeste adesea autolimitatå, deçi vindecarea poate fi mai rapidådacå se administreazå antiseptice locale sau sistemice. Furunculul(adesea numit buboi) este o infecÆie necroticå a zonelor profundea unui folicul pilos, cel mai adesea localizat pe fese, faÆå saugât. Furunculii sunt foarte dureroçi çi sensibili çi apariÆia loreste adesea însoÆitå de febrå çi simptome generale. Drenajulchirurgical çi tratamentul antibiotic sistemic sunt adesea necesarepentru a gråbi vindecarea çi a limita formarea cicatricei.Furunculoza se poate repeta dacå existå o colonizare continuåcu tulpini patogenice de S. aureus. InfecÆia profundå a unuigrup de foliculi piloçi se numeçte carbuncul. Acest tip deleziune necroticå foarte dureroaså, adesea însoÆitå de febråînaltå çi stare de råu, apare mai adesea pe ceafå, umeri, çolduriçi coapse, mai ales la bårbaÆii de vârstå medie sau vârstnici.Existå o inflamaÆie intenså înconjuråtoare çi a Æesutului conjunctivbazal çi boala se poate complica cu bacteriemie. Drenajulchirurgical çi administrarea sistemicå de antibiotice suntrecomandate. S. aureus este, de asemenea, cea mai obiçnuitåcauzå de panariÆiu acut, infecÆia pliurilor laterale ale unghiilor.S. aureus produce impetigo bulos, o afecÆiune cutanatåsuperficialå ce apare predominant la copii. O fisurå epidermicåproduså de TE are ca rezultat apariÆia unei bule de 1-2 cmce conÆine neutrofile çi bacterii. Impetigo nonbulos este celmai adesea produs de streptococii β-hemolitici, dar S. aureuspoate infecta secundar aceste leziuni de impetigo. Tratareaimpetigo-ului cu antibiotice locale, cum este mupirocin, poatefi suficientå pentru infecÆiile uçoare çi localizate, pe cândtratamentul sistemic este indicat pentru boala severå saugeneralizatå sau pentru infecÆiile însoÆite de limfadenopatie.Celulita, o infecÆie întinså a Æesutului subcutanat, este rareoriproduså de S. aureus, streptococii β-hemolitici fiind agenÆiicei mai frecvenÆi ai acestei boli (capitolul 143). Infectareasecundarå a plågilor chirurgicale sau traumatice este mai probabilså fie de etiologie stafilococicå, decât celulita apårutå dupåleziuni mici çi inaparente ale pielii; tratamentul empiric dirijatîmpotriva celor doi agenÆi S. aureus çi streptococ pare rezonabilîn aceastå situaÆie. Erizipelul, caracterizat printr-o erupÆiecu margine ridicatå çi bine delimitatå, este o infecÆie superficialåa dermului çi Æesutului subcutanat; este de obicei produså destreptococi grup A çi doar rar de S. aureus.InfecÆiile tractului respirator S. aureus poate dobândiaccesul în parenchimul pulmonar pe douå cåi: aspiraÆia floreidin cåile aeriene superioare çi diseminare hematogenå. Pneumoniastafilococicå este relativ neobiçnuitå, dar produce o infecÆieseverå caracterizatå clinic prin dureri toracice, toxicitate sistemicåçi dispnee çi histologic prin infiltraÆie neutrofilicå intenså,necrozå çi formare de abcese. Doar foarte rar, S. aureus determinåpneumonie fårå existenÆa unor factori epidemiologici predispozanÆisau fårå factori ce Æin de gazdå, care så favorizezecolonizarea tractului respirator çi/sau care så afecteze mecanismelede apårare ale gazdei. InstituÆionalizarea în unitåÆilede îngrijire a bolilor cronice, antibioterapia recent folositåçi spitalizarea favorizeazå colonizarea cu S. aureus – çi astfel,infecÆia tractului respirator. Pneumonia stafilococicå aparefrecvent dupå intubaÆia trahealå la pacienÆii spitalizaÆi saudupå infecÆii virale ale tractului respirator. Virusul gripei estecunoscut a avea douå acÆiuni: de creçtere a colonizårii respiratoriicu S. aureus çi de afectare a funcÆiei muco-ciliare (çi astfel aclearence-ului stafilococic). Într-un scenariu clasic, un pacient(adesea vârstnic çi/sau instituÆionalizat), dezvoltå o boalårespiratorie asemånåtoare gripei, cu febrå mare, dispnee, tuseproductivå çi obnubilare. Diagnosticul este rapid stabilit cuajutorul frotiurilor din sputa expectoratå coloratå cu coloraÆieGram, care evidenÆiazå grupuri multiple de coci gram-pozitivi.ÎnsåmânÆårile hematogene cu S. aureus ale plåmânilor sunturmarea embolilor ce pleacå dintr-un focar intravascular deinfecÆie. Focarele obiçnuite pentru emboli pulmonari suntendocardita cordului drept (obiçnuitå în special printre utilizatoriide droguri injectabile) çi tromboflebita septicå, cea mai frecventåcomplicaÆie a cateterelor venoase pemanente. Pneumonia esteanunÆatå de durere toracicå acutå de tip pleuritic çi dispnee;deçi diagnosticul sputei poate lipsi, o radiografie toracicåevidenÆiazå o imagine caracteristicå cu infiltraÆii nodularemultiple çi astfel oferå date importante despre ambele afectåri(pulmonare çi pleurale) çi despre patogeneza bolii. Empiemuleste o complicaÆie obiçnuitå a penumoniei stafilococice çicreçte morbiditatea deja considerabilå a acestei infecÆii.Deçi nu se ia în consideraÆie în mod obiçnuit diagnosticuldiferenÆial al durerilor de gât, S. aureus este uneori izolat camicroorganism dominant la pacienÆii cu faringitå exudativå(în special copii). Boala poate fi acompaniatå de erupÆiescarlatiniformå çi poate avea ca rezultat toxicitate severå (cacea din SST). Traheita stafilococicå poate fi diagnosticatåla pacienÆii care au toxicitate sistemicå çi culturi pozitivedin tractul respirator, dar la care lipseçte infiltraÆia pulmonarå.S. aureus este cauza principalå de sinuzitå cronicå care apareîn mod obiçnuit dupå selectarea unor tulpini rezistente dupåun tratament antimicrobian ce nu a avut efect împotrivamicroorganismelor. În sfârçit, S. aureus este agentul etiologicmajor al sinuzitei sfenoidale.InfecÆiile sistemului nervos central (SNC) S. aureuscâçtigå accesul în structurile SNC prin diseminare hematogenåsau prin extindere directå, prin contiguitate, de la o infecÆiea structurilor din jur. El este cauza principalå a abceselorcerebrale, în special cu emboli de la o endocarditå mitralåsau aorticå. Aceste abcese sunt adesea multiple, mici çi råspânditedifuz în tot Æesutul cerebral. Abcesul cerebral poate apareprin extindere directå de la sinusurile frontoetmoidale sausfenoide sau de la o infecÆie a Æesutului moale, dupå un traumatismpenetrant sau chirurgical. PacienÆii cu abces cerebralstafilococic prezintå adesea febrå, meningism çi alte semnede infecÆie, faÆå de cei cu abcese cerebrale cu bacterii anaerobesau cu etiologie mixtå. Meningita purulentå poate însoÆi abcesulcerebral stafilococic sau poate apare în timpul bacteriemiei,în absenÆa unui abces evident.S. aureus este microorganismul cu cea mai mare capacitatede a produce o varietate de alte infecÆii intracraniene supurative,înlocuitoare de spaÆiu. Empiemul subdural apare obiçnuitprin extindere directå de la o osteomielitå a craniului, dupåintervenÆii chirurgicale sau traumatisme sau de la o localizaresinusalå. Aceste situaÆii pot fi însoÆite de meningitå, abcesepidural sau flebitå intracranianå. Simptomele cardinale aleempiemului subdural sunt febra, durerile de cap, vårsåturileçi semnele de iritaÆie meningealå. Dupå progresia infecÆieipoate urma edemul cerebral, adesea cu infarct, çi poate fiînsoÆit de alterarea stårii psihice, convulsii çi semne neurologicede focar care uneori evolueazå rapid. Diagnosticul va fi suspectatla orice pacient cu semne meningeale çi semne neurologicede focar. RezonanÆa magneticå nuclearå (RMN) este tehnicadiagnosticå de elecÆie; puncÆia lombarå este contraindicatå

din cauza pericolului de herniere cerebralå. Drenajul chirurgicalprecoce çi tratamentul cu un antibiotic care penetreazå înSNC pot asigura vindecarea, deçi sechelele neurologice nusunt neobiçnuite.S. aureus este cauza cea mai obiçnuitå a abcesului epiduralspinal, care apare mai ales în asociaÆie cu osteomielita saudiscita vertebralå. Diagnosticul este sugerat de febrå, dureride spate, dureri radiculare, slåbiciune în membrele inferioare,disfuncÆii intestinale çi ale vezicii urinare çi leucocitozå, daraceste manifeståri sunt deseori discutabile. PacienÆii se plângdoar de dificultåÆi la mers sau de slåbiciune çi examenul obiectiviniÆial poate fi sårac. Pericolul principal este posibilitateade necrozå a måduvei spinårii datå de compresie çi/sau afectarevenoaså. Recunoaçterea precoce a acestei posibilitåÆi esteimportantå pentru evitarea sechelelor, cum este paraplegia.Examenul RMN al måduvei spinårii stabileçte dacå existåsau nu o colecÆie epiduralå; dacå existå, puncÆia aspirativåsau drenajul deschis pot confirma etiologia infecÆiei. Decompresiachirurgicalå promptå prin laminectomie este necesarådeseori pentru påstrarea funcÆiei neurologice, deçi un tratamentde probå cu un singur antibiotic poate fi luat în consideraredacå nu s-a identificat un deficit neurologic focal. Patogenezaabcesului epidural cerebral este similarå cu cea a empiemuluisubdural, cu apariÆia infecÆiei stafilococice obiçnuit dupå osinuzitå, craniotomie sau traumatisme. Manifestårile clinicereflectå localizarea anatomicå a osteomielitei, plus efectulde maså dat de abces, edemul cerebral çi (adesea) afectareasecundarå a spaÆiului subdural. Drenajul chirurgical de urgenÆåeste adesea necesar pentru vindecare.În sfârçit, S. aureus este cauza cea mai frecventå de tromboflebitåintracranianå septicå ce urmeazå obiçnuit dupå o sinuzitå,mastoiditå sau dupå o infecÆie a Æesuturilor moi ale feÆei.Manifestårile clinice reflectå condiÆiile de fond çi structurileanatomice aflate în contact cu vena sau sinusul infectat. Deficitulneurologic focal, în particular disfuncÆii ale nervilor cranieni,este caracteristic trombozei sinusului cavernos. Trombozasinusului sagital se poate manifesta prin slåbiciune în membrelesuperioare çi inferioare çi prin alterarea stårii psihice; infecÆiilesinusului lateral çi pietros produc sindroame clinice caracteristice.Flebita intracranianå poate însoÆi abcesul epidural, empiemulsubdural çi meningita çi uneori nu poate fi deosebitå clinicde alte tipuri de infecÆie intracranianå. RMN este metodadiagnosticå de elecÆie.InfecÆiile tractului urinar S. aureus este o cauzå neobiçnuitåpentru infecÆiile tractului urinar. InfecÆiile ascendenteurmeazå aproape totdeauna intervenÆiile pe vezica urinarå(de ex., cistoscopia sau sondajul vezical permanent). În altecircumstanÆe, prezenÆa S. aureus în urinå, chiar în cantitatemicå, sugereazå bacteriemia stafilococicå çi sediul renal aldiseminårii hematologene, cu sau fårå existenÆa abcesuluirenal; în aceste condiÆii se va lua în considerare eventualaendocarditå stafilococicå.InfecÆiile endovasculare S. aureus este cauza cea maifrecventå a endocarditei bacteriene acute, atât pe valve nativecât çi pe valve protetice. Endocardita stafilococicå se prezintåca o boalå acutå febrilå, uneori cu o duratå mai mare de câtevasåptåmâni; complicaÆii cum sunt meningita, abcesul cerebralsau visceral, emboliile vasculare periferice, insuficienÆelevalvulare cu insuficienÆå cardiacå, abcesul miocardic çi pericarditapurulentå pot apare adesea înainte ca pacientul så seprezinte la medic. Valvele cel mai frecvent afectate sunt celemitrale çi/sau aortice, exceptând consumatorii de droguriinjectabile, la care apare mai frecvent afectarea valvei tricuspide.Diagnosticul este sugerat de prezenÆa suflurilor cardiace çide prezenÆa hemoragiilor conjunctivale, a peteçiilor subunghialesau a leziunilor purpurice la nivelul extremitåÆilor, distal; eleste confirmat rapid de multiple hemoculturi pozitive çi deechocardiografia care vizualizeazå vegetaÆiile valvulare. Deasemenea, echocardiografia ajutå la identificarea valvelorafectate, gradul disfuncÆiei sau distrucÆiei valvulare, apreciereaCAPITOLUL 142InfecÆiile stafilococice971funcÆiei ventriculului stâng çi prezenÆa sau absenÆa abcesuluimiocardic sau de inel valvular.Endocardita stafilococicå are o ratå crescutå de mortalitate(de ordinul 40-60%) çi obligå la iniÆierea promptå a tratamentuluiantimicrobian. Ca metode de diagnostic, în afara hemoculturilorçi echocardiografiei, se poate apela la tomografia computerizatå(TC) cerebralå çi la puncÆia lombarå (dacå se suspecteazåabcesul cerebral sau meningita), studii cu substanÆe radioactive(dacå se suspecteazå osteomielita) çi TC abdominalå (dacåse suspecteazå abcesul visceral, ce poate fi sugerat de febråçi dureri abdominale sau bacteriemie). IndicaÆiile de înlocuirevalvularå sunt identice cu cele din endocardita produså dealte microorganisme: bacteriemie persistentå (dupå 5-7 zilede tratament), disfuncÆie valvularå cu insuficienÆå cardiacå,abces miocardic sau perivalvular sau embolii recurente. Serecomandå consultarea precoce a unui chirurg cardiovascularpentru cå la un numår mare din pacienÆii cu endocarditå cuS. aureus (aproximativ jumåtate) care dezvoltå una din acestecomplicaÆii este necesarå înlocuirea valvularå de urgenÆå.Odatå indicatå înlocuirea valvei afectate, nu se poate pierdetimp preÆios.Endocardita cordului drept, care apare frecvent la consumatoriide droguri injectabile sau la cei cu catetere venoase,este complicatå frecvent de embolia septicå pulmonarå, darîn rest påstreazå o ratå scåzutå de complicaÆii grave faÆå deendocardita cordului stâng. Tratamentul chirurgical este rareorisolicitat pentru afectarea cordului drept. Un tratament parenteral,cu durata relativ scurtå (2 såptåmâni), poate asigura vindecareaçi prognosticul este relativ bun. În contrast, infecÆia cu S.aureus a valvelor protetice (ca în complicaÆiile postoperatoriiprecoce sau tardive de înlocuire valvularå) necesitå aproapetotdeauna intervenÆie chirurgicalå pentru una din complicaÆiilemai sus amintite.TendinÆa S. aureus de a adera çi infecta Æesuturi lezate îlface så fie cauza principalå a infecÆiilor endovasculare, alteledecât endocardita. InfecÆiile vasculare pot fi consecinÆa diseminåriihematogene în vasele lezate, în special arterele maricu plåci de aterom, çi pot duce la formarea de anevrismemicotice. Ele pot apare çi prin diseminare directå de la unfocar de infecÆie din vecinåtate (de ex., dupå chirurgia vascularå),adesea rezultând un pseudoanevrism infectat sau prin contaminareaunor dispozitive intravenoase, rezultând flebita septicå.InfecÆia stafilococicå a unei artere aterosclerotice (mai frecventaorta abdominalå sau arterele iliace) care se poate dilataanevrismal este un eveniment catastrofal. Aceste infecÆii suntasociate cu un nivel crescut de bacteriemie, pot produce rupturiçi hemoragii masive çi nu pot fi niciodatå tratabile fårå rezecÆiechirurgicalå çi by-pass-ul vasului interesat. Flebita septicåse asociazå çi ea cu bacteriemie masivå çi toxicitate sistemicå,dar are probabilitate mai micå decât arterita de a produceruptura vasului. Bacteriemia persistentå sugereazå necesitateaîndepårtårii chirurgicale a trombusului septic sau a veneiinfectate, dar dificultatea tehnicå a acestei intervenÆii poateautoriza o încercare de vindecare cu antibiotice çi anticoagulante.Tabloul clinic clasic este cel în care un pacient prezintåbacteriemie cu S. aureus, dar fårå a fi identificatå o localizareprimarå a infecÆiei. Chiar în absenÆa suflurilor modificate,leziunilor date de embolia perifericå sau a unui diagnosticechocardiografic, posibilitatea endocarditei în aceastå situaÆietrebuie luatå atent în considerare. Cel mai adesea este greuså facem diferenÆa între endocarditå çi bacteriemia datå dealte localizåri ale infecÆiei; în plus S. aureus poate avea localizaresecundarå endocardicå, cum este cea pe valvele cardiace sauplåcile de aterom. Câteva criterii care cresc probabilitateade endocarditå çi o diferenÆiazå de o simplå bacteriemie sunt:infecÆiile la cei instituÆionalizaÆi (nosocomiale), lipsa focaruluiprimar de infecÆie çi evidenÆa infecÆiilor metastatice. Evaluarea

972PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioasepacienÆilor cu bacteriemie va trebui adaptatå individual, darpoate include (în plus la o echocardiogramå) o TC abdominalåçi o radiografie osoaså simplå sau cu galiu pentru a detectaun abces visceral ocult sau osteomielita. Bacteriemia persistentåasociatå cu rezultate negative ale acestor investigaÆii poateimpune echocardiografia transesofagianå, care este mult maisensibilå decât echocardiografia transtoracicå pentru descoperireavegetaÆiilor valvulare.ComplicaÆiile bacteriemiei cu S. aureus includ abceseleviscerelor abdominale, abcesele cerebrale, meningita, artritasepticå, osteomielita, endocardita (dacå nu este deja prezentå)çi anevrismul micotic. Bacteriemia masivå sau persistentåobligå la evaluarea completå a pacientului pentru descoperireaacestor complicaÆii, chiar dacå a fost identificat un focar primarde infecÆie.InfecÆiile musculo-scheletale S. aureus este cea maifrecventå cauzå de osteomielitå acutå la adulÆi çi una dinprincipalele cauze la copii. Osteomielita acutå apare ca rezultatatât al diseminårii hematogene localizatå în os (în special ospatologic), cât çi al extinderii directe prin contiguitate de laun focar de infecÆie. Localizårile cele mai frecvente aleosteomielitei produså prin diseminare hematogenå la adulÆisunt corpurile vertebrale; la copii, cel mai des sunt afectatemetafizele oaselor lungi, datoritå bunei vascularizaÆii de laacest nivel. Osteomielita acutå la adulÆi se prezintå în generalcu simptome generale çi durere în zona afectatå, ce apar adesdupå câteva såptåmâni sau luni; diagnosticul este dificil înabsenÆa simptomelor locale. Datele de laborator care susÆindiagnosticul sunt leucocitoza çi VSH crescut. Bacteriemiapoate sau nu så fie doveditå. Vindecarea este în general asiguratåprin tratament antibiotic parenteral cu durata de 4-6 såptåmâni.S. aureus este de asemenea prima cauzå de osteomielitåcronicå ce apare în zonele supuse anterior unei intervenÆiichirurgicale, unui traumatism sau devascularizate. În luminaunui calm relativ a multor infecÆii cu S. aureus, osteomielitacronicå stafilococicå poate avea o latenÆå imprevizibilå; infecÆiapoate fi asimptomaticå pentru câÆiva ani sau chiar decade,dupå care apare o redeçteptare spontanå ce se manifestå prindurere, apariÆia unei formaÆiuni sinusale çi a unei scurgeripurulente. Radiografia simplå a zonei afectate evidenÆiazåîn general distrucÆia osoaså. Etiologia stafilococicå a infecÆieieste cel mai bine doveditå de biopsie çi culturi osoase, încomparaÆie cu culturile din scurgerile superficiale sau sinusale,care pot da rezultate eronate. Tratamentul necesitå îndepårtareachirurgicalå a osului necrozat, urmatå de tratament antibioticde lungå duratå.O formå specialå de osteomielitå este cea asociatå cu protezelearticulare sau cu dispozitivele de fixare interne sau externe.Durerea, febra, inflamaÆia çi scåderea gradului de mobilitatesunt semnele cardinale de infecÆie a protezei. Radiografiasimplå poate evidenÆia desprinderea protezei, care apare cao imagine radiologicå strålucitoare la joncÆiunea dintre os çiciment. Osteomielita cu S. aureus asociatå protezelor articularepoate fi rareori tratabilå doar cu antibiotice. Manifeståri clinicede septicemie, bacteriemia persistentå sau dovezile clinicesau radiologice de desprindere a protezei, sunt indicaÆii absolutepentru îndepårtarea protezei. InfecÆia cu S. aureus a dispozitivelorde fixare necesitå îndepårtarea lor, deçi aceastå metodå estefrecvent întârziatå destul de mult pentru a permite vindecareafracturii de fond. Recidiva tardivå dupå tratament medicalnu este neobiçnuitå. O strategie de suprimare a infecÆiei, cuantibiotice orale, dupå o perioadå prealabilå de tratamentparenteral cu doze mari este uneori utilå, când îndepårtareamaterialului protetic este consideratå ca fiind o metodå preaagresivå pentru un anumit pacient.S. aureus este cauza majorå de artritå septicå la adulÆi.Factorii predispozanÆi includ utilizarea drogurilor injectabile,artrita reumatoidå, utilizarea sistemicå sau intraarticularå asteroizilor, traumatisme penetrante çi afecÆiuni articulareanterioare produse de traumatisme sau boli. Cele mai frecventearticulaÆii interesante sunt genunchii, çoldurile çi articulaÆiilesacroiliace. Pe lângå antibiotice parenterale, tratamentul necesitåatât aspirarea repetatå a articulaÆiei – scopul final fiind sterilizareaspaÆiului articular, scåderea numårului de leucocite în aspiratularticular çi oprirea reacumulårii de lichid – cât çi debridareaprin drenaj deschis sau prin artroscopie. Eçecul drenajuluiadecvat al articulaÆiei infectate cu S. aureus constituie unrisc de pierdere permanentå a funcÆiei articulare. S. aureuseste cea mai obiçnuitå cauzå de bursitå septicå.InfecÆia muçchilor cu S. aureus (piomiozita) este neobiçnuitåîn zona temperatå. Abcesul psoasului este principala excepÆie.Muçchiul psoas este afectat atât pe cale hematogenå, cât çiprin extindere directå de la zonele de osteomielitå vertebralå;simptomele sunt reprezentate de febrå çi dureri la extensiaçoldului. Deçi altådatå o cauzå rarå de febrå de origine necunoscutå,abcesul psoasului este aståzi relativ uçor de diagnosticatprin TC abdominal sau RMN. Abcesele psoasului sunt uneoriuçor de drenat printr-un cateter percutan, dacå nu este indicatdrenajul chirurgical. Din motive prea puÆin cunoscute, multecazuri de piomiozitå stafilococicå apar la tropice (piomiozitatropicalå); în SUA, piomiozita este întâlnitå mult mai des lapacienÆi ce au boli de fond cum ar fi diabetul zaharat, alcoolismul,terapie imunosupresoare sau hematopatii maligne.DIAGNOSTIC Diagnosticul infecÆiilor cu S. aureus esteîn general simplu çi se bazeazå pe izolarea microorganismuluifie din materialele purulente, fie dintr-unul din fluidele organismuluiuman care este steril în mod normal. Foarte rar, dacåS. aureus va creçte doar într-o singurå hemoculturå, va ficonsiderat ca factor contaminant. Probele clinice nu necesitåmedii speciale de transport pentru a conserva viabilitateamicroorganismelor. ColoraÆia Gram a materialului purulentdintr-un abces stafilococic evidenÆiazå invariabil neutrofilieabundentå çi coci intra- çi extracelulari singuri, în perechi,lanÆuri scurte, tetrade sau ciorchini. S. aureus creçte rapid înmedii standard, cum sunt agar-sânge çi agar-ciocolatå. Coloniilecatalazo-pozitive çi coagulazo- sau termonucleazo-pozitivepot fi identificate prezumptiv ca fiind S. aureus. Multe kit-urisunt acum disponibile pentru identificarea cocilor gram-pozitiviçi sunt în general sigure pentru identificarea S. aureus.Diagnosticul intoxicaÆiilor stafilococice poate fi foarte dificilçi se poate bizui în totalitate pe informaÆiile clinice (de ex.diagnosticul SST). Datele de laborator pot confirma diagnosticul– de ex. demonstrarea seroconversiei la SSTT-1 urmând oboalå compatibilå, demonstrarea producerii de toxine in vitrola o tulpinå izolatå de la un pacient sau detecÆia de ES înprobele alimentare.TRATAMENTElementele terapeutice esenÆiale pentru infecÆia stafilococicåsunt drenajul colecÆiilor purulente, îndepårtarea Æesutuluinecrotic çi a corpurilor stråine çi administrarea agenÆilorantimicrobieni. Trebuie subliniatå importanÆa unui drenajadecvat; toate abcesele, cu excepÆia celor mai mici, necesitådrenaj terapeutic. În infecÆiile pielii çi ale Æesuturilor moi,drenajul chirurgical este uneori singurul tratament necesar.Este aproape imposibil de eradicat infecÆia cu S. aureus înprezenÆa corpilor stråini, cum sunt dispozitivele ortopedice,cateterele venoase, un pacemaker sau alte dispozitive. Doarîn circumstanÆe extraordinare se va face o încercare detratament a infecÆiilor fårå îndepårtarea sau detaçarea materialuluistråin.RezistenÆa antimicrobianå Råspândirea exuberantå a rezistenÆeila antibiotice printre tulpinile de S. aureus este unadin marile provocåri pe care le au în faÆå clinicienii de azi.În primii patru ani de la introducerea penicilinei G în practicaclinicå în 1941, a fost raportatå rezistenÆa la penicilinå,

mediatå de β-lactamazå. La fel, antibioticele suplimentare(cloramfenicol, tetracicline, macrolide, aminoglicozide) audevenit disponibile în anii 1950, rezistenÆa la acestea apårândla fel de rapid. RezistenÆa la penicilinå a S. aureus este datåde producerea de β-lactamazå, un peptid seric ce degradeazåenzimatic inelul β-lactamic al penicilinei, inactivând astfelmedicamentul. β-lactamaza este înruditå cu proteina ce leagåpenicilina (PBP), un grup de transpeptidaze care catalizeazåetapa finalå a sintezei de peptidoglican. S. aureus meticilinsensibili (SAMS) produc patru PBS, toate fiind inhibate deantibioticele β-lactamice çi trei dintre ele sunt esenÆiale pentrumultiplicarea bacterianå. Spre deosebire de β-lactamazelebacteriilor gram-negative, dintre care unele sunt mult maiactive împotriva cefalosporinelor decât a penicilinei, β-lactamazelestafilococice sunt în primul rând penicilinaze. Transcrip-Æia lor este induså de prezenÆa în mediu a moleculelor deβ-lactam. Aståzi, cu excepÆia unui procent foarte mic, toatetulpinile de S. aureus produc β-lactamazå.Meticilina, prima penicilinå semisinteticå stabilå la β-lactamazå,a fost introduså în 1960; chiar în anul urmåtor a fost izolatå otulpinå de S. aureus rezistentå la meticilinå (SARM). În ultimiiani, procentul streptococilor izolaÆi în spitalele din SUA careau rezistenÆå la meticilinå a crescut substanÆial, tendinÆå provocatåde folosirea nediscriminatorie a antibioticelor. În unele instituÆiide îngrijire a sånåtåÆii, mai mult de 40% din tulpinile izolatede S. aureus sunt în prezent rezistente la meticilinå, deçi procentulde 5-10% este mai caracteristic. SARM câçtigat în comunitateråmâne foarte rar, exceptând grupurile cu risc crescut, cumsunt consumatorii de droguri injectabile.RezistenÆa la meticilinå este exact determinatå de culturileSARM în agar standard. RezistenÆa clasicå la meticilinåeste codificatå de determinantul rezistenÆei la meticilinå(mec), un segment de 30-50 kb al ADN-ului ce acÆioneazåca transpozom, prezent la tulpinile SARM çi absent la tulpinileSAMS. Gena mecA care rezultå din mec, codificå o variantåPBP numitå PBP2' sau PBP2a. PBP2' are afinitate scåzutåpentru antibioticele β-lactamice çi este capabilå så înlocuiascåPBP esenÆiale, dacå ele au fost inactivate de β-lactamazå.Tulpinile SARM sunt rezistente la acÆiunea tuturor antibioticelorβ-lactamice cum sunt penicilina, cefalosporinele çicarbapenemele. Aceste tulpini tind så fie rezistente la multealte antibiotice, mai ales pentru cå ele transportå multeplasmide legate, având multiplii determinanÆi de rezistenÆå.Ele råmân sensibile constant la vancomicinå, deçi zilelerezistenÆei la glicopeptide se apropie; transferul unei astfelde rezistenÆe de la Enterococcus faeccalis la S. aureus afost demonstrat în laborator.Un mecanism suplimentar este responsabil pentru un fenotipde graniÆå cu rezistenÆå la meticilinå (aça-zisa rezistenÆåde graniÆå sau fenotipul BORSA): hiperproducÆie de β-lactamazå.Aceste tulpini sunt lipsite de gena mecA çi sunt omorâtede oxacilinå la dozele folosite pentru culturile pe agar standardpentru rezistenÆa la meticilinå. InfecÆiile BORSA pot fi tratatecu succes cu doze mari de peniciline semisintetice.SelecÆia antibioticelor Deçi cele mai multe tulpini patologicede S. aureus sunt rezistente la penicilinå, apariÆia penicilinelorçi a cefalosporinelor rezistente la β-lactamazå permiteacestor clase de medicamente så råmânå utile pentru tratamentulinfecÆiilor cu S. aureus. Nafcilina çi oxacilina suntpeniciline rezistente la β-lactamazå, considerate medicamentede elecÆie pentru tratamentul parenteral al infecÆiilor stafilococicesevere. Penicilina råmâne medicamentul de elecÆiepentru infecÆiile produse de tulpini sensibile. Asocierea demedicamente constând dintr-o penicilinå çi un inhibitorde β-lactamazå, deçi eficientå, este rezervat pentru tratamentulinfecÆiilor mixte. PacienÆii alergici la penicilinå pot folosicefalosporine, dar cu prudenÆå dacå reacÆia adverså la penicilinåa fost çocul anafilactic. Dintre cefalosporine, agenÆii deprima generaÆie (de ex. cefazolin) sunt preferaÆi pentru motivelegate de cost, potenÆå çi lungimea spectrului antimicrobian.CAPITOLUL 142InfecÆiile stafilococice973Cea mai bunå alternativå pentru administrarea parenteralåeste vancomicina. Dicloxacilina çi cefalexina sunt recomandatepentru tratamentul oral al infecÆiilor minore sau pentrucontinuarea terapiei. Alte medicamente pot fi utile dacåsunt folosite împotriva unor tulpini sensibile.În multe cazuri clinice, nu se obÆin beneficii în plus printratarea infecÆiilor cu S. aureus cu mai mult de un medicamentla care tulpinile sunt cunoscute ca fiind sensibile. Sinergismula fost demonstrat în vitro de combinaÆia aminoglicozid/β-lactam, care gråbeçte sterilizarea sângelui în endocarditå.Deci, tratamentul bacteriemiei cu S. aureus este adesea începutcu o astfel de combinaÆie pentru o perioadå scurtå (de ex.5-7 zile) – o strategie pe care autorii o recomandå. Dartoxicitatea aminoglicozidelor nu poate fi justificatå pe bazadatelor disponibile. Folosirea rifampicinei în asociaÆie cuantibioticele β-lactamice (sau vancomicina) produce uneoristerilizarea focarelor refractare la alte antibiotice, în particularcele în care sunt implicate corpuri stråine sau Æesut vascular;rezultatele pot fi dramatice. Cu toate acestea, folosirea derutinå a rifampicinei pentru infecÆiile grave cu S. aureusnu este recomandatå din cauza potenÆialului såu ridicat detoxicitate çi a antagonismului antimicrobian teoretic. Rifampicinava fi rezervatå infecÆiilor refractare, de obicei inoperabile,çi nu va fi niciodatå administratå ca monoterapie pentrucå duce rapid la apariÆia rezistenÆei.Calea çi durata tratamentului Datoritå biodisponibilitåÆiiscåzute a multor medicamente antistafilococice orale, caleaparenteralå va fi folositå pentru infecÆiile ce necesitå concentraÆiimari de antibiotice, cum sunt infecÆiile endovasculare,cele ale Æesuturilor slab vascularizate çi infecÆiile SNC. DatoritåînclinaÆiei S. aureus de a adera la Æesuturile endovasculareçi devitalizate sau lezate, pentru infecÆiile cu bacteriemievor fi folosite doar doze mari de antibiotice (de ex. 12 gnafcilinå/zi). Când sunt necesare niveluri serice ridicatede antibiotic pentru a se obÆine niveluri tisulare adecvate(de ex. în endocarditå sau osteomielitå) se va folosi caleaparenteralå pe toatå durata tratamentului. Medicamentelede uz oral pot fi suficiente pentru tratamentul infecÆiilorfårå bacteriemie, în care nu sunt necesare niveluri sericemari de antibiotice (de ex. infecÆiile pielii, Æesuturilor moiçi cele ale cåilor respiratorii superioare).Cu notarea excepÆiilor reprezentate de bacteriemie çi osteomielitå,durata tratamentului pentru infecÆiile cu S. aureus poatefi ajustatå în funcÆie de severitatea bolii, statutul imunological gazdei çi råspunsul la tratament. Deoarece antibioticelepenetreazå puÆin în oase, tratamentul osteomielitei acute laadulÆi necesitå 4-6 såptåmâni de tratament parenteral, duratarealå depinzând de circulaÆia vascularå ce deserveçte zonade infecÆie çi de råspunsul la tratament. Osteomielita cronicåeste tratatå de obicei 6-8 såptåmâni cu antibiotice administrateparenteral, urmând apoi câteva luni de tratament oral.Endocardita acutå çi alte infecÆii endovasculare produsede S. aureus vor fi tratate cu antibiotice parenterale pentru4 såptåmâni (6 såptåmâni în caz de proteze valvulare). Bacteriemiasimplå, ce poate apare în timpul îndepårtårii çi drenåriifocarelor de infecÆie, necesitå o duratå scurtå de tratament,dar 2 såptåmâni de tratament parenteral se recomandå pentrutoÆi pacienÆii cu bacteriemie la S. aureus, chiar în acestecircumstanÆe. Costul çi eforturile implicate în aceste recomandårisunt evidente, dar o duratå scurtå de tratament este asociatåcu un procent de neacceptat al complicaÆiilor secundare. Unadintre multiplele probleme ale tratamentului bacteriemieistafilococice este rezolvatå dacå se administreazå tratamentantibiotic parenteral pentru 2-4 såptåmâni. O abordare conservatoare(care este susÆinut de studii numeroase) dicteazå ca 4såptåmâni de tratament vor fi standard, dacå nu se întâlnesccriterii specifice (tabelul 142-2).

974Tabelul 142-2PARTEA A ÇAPTEABoli infecÆioaseCriterii de selecÆie pentru tratamentul antibiotic parenteralde scurtå duratå (2 såptåmâni) a pacienÆilor cu bacteriemiecu S. aureusSubiecÆii cu bacteriemie cu S. aureus care reunesc toate criteriilepot fi trataÆi cu antibiotice parenteral mai curând 2 såptåmâni,decât 4 såptåmâni.1. Fårå boli de fond serioase, cum sunt hemopatiile maligne,diabet puÆin controlat, cirozå, malnutriÆie severå, artritåreumatoidå sau SIDA.2. Fårå disfuncÆii valvulare semnificative hemodinamic.3. Fårå condiÆii ce favorizeazå „însåmânÆarea“, cum suntprotezele valvulare, anevrismele aortice, osul patologic,pacemakerul sau protezele articulare.4. Un focar primar de infecÆie care este evident çi uçor deîndepårtat (de ex. cateter intravenos) sau drenat chirurgical.5. Un interval scurt între presupusul atac de bacteriemie çiînceputul tratamentului (de ex. îndepårtarea cateterului çiînceperea antibioterapiei).6. O tulpinå stafilococicå ce se dovedeçte a fi sensibilå laantibioticele de primå alegere.7. Un råspuns prompt la îndepårtarea cateterului çi iniÆiereatratamentului antibiotic: scåderea febrei în primele 72 de ore,negativarea hemoculturilor dupå îndepårtarea cateterului.8. Fårå flebitå supurativå la locul de intrare al cateterului.9. Fårå dovezi de focare metastatice ale infecÆiei în timpulprimelor 2 såptåmâni de tratament.PROFILAXIE ÇI CONTROL Epidemiile stafilococicenosocomiale çi råspândirea tulpinilor rezistente de S. aureussunt probleme serioase, globale. Într-o instituÆie, cel mai importantvector de transmitere a S. aureus este reprezentat de mâinilepersonalului de îngrijire. PacienÆii cu plågi deschise sau cucolonizare nazalå sunt rezervorul principal de microorganisme.Transmiterea S. aureus – çi astfel incidenÆa infecÆiei stafilocociceîntr-o instituÆie – poate fi reduså cel mai eficient prin spålareameticuloaså a mâinilor înainte çi dupå contactul cu pacienÆii.Cele mai severe måsuri de control ale infecÆiei trebuieluate pentru a preveni råspândirea nosocomialå a SARM.Aceste måsuri includ desemnarea pacienÆilor colonizaÆi sauinfectaÆi cu SARM în camere separate, purtarea månuçilorla contactul cu plågi çi mucoase contaminate çi a unui halatdacå existå probabilitatea contaminårii hainelor çi spålareamâinilor cu un antiseptic dupå contactul cu pacienÆii. PacienÆiicare sunt colonizaÆi, dar nu au fåcut infecÆia cu SARM nuvor fi trataÆi cu vancomicinå numai de dragul de a eliminaaceastå bacterie. S. aureus este cauza cea mai frecventå deinfectare postoperatorie a plågilor. IncidenÆa infecÆiei stafilocociceîn aceste cazuri poate fi reduså prin administrareaperioperatorie a unor antibiotice cu proprietåÆi farmacocineticefavorabile, cum sunt cefazolin, cefuroxim çi vancomicinå.InfecÆiile stafilococice ale pielii çi Æesuturilor moi se potrepeta, o datå ce o persoanå a fost colonizatå cu o tulpinåvirulentå. În acest context, tratamentul dirijat pânå la eliminareacolonizårii stafilococilor poate fi încercat în special la pacienÆiicu risc particular pentru complicaÆiile infecÆiei. Folosirea unuiantibiotic β-lactamic oral ca monoterapie nu este eficientå,dar terapia combinatå pentru 10 zile, cu dicloxacilin sau cefalexin(500 mg de 4 ori pe zi) plus rifampicinå (300 mg de 2 ori pezi) plus mupirocin (2% alifie aplicatå local în ambele nåri)este de obicei eficientå pentru sterilizarea purtåtorilor.STAFILOCOCII COAGULAZO-NEGATIVISCN sunt cauza majorå de infecÆie nosocomialå çi sunt microorganismelecel mai frecvent izolate din sângele pacienÆilorspitalizaÆi. FrecvenÆa cu care ei produc infecÆii oportunistela gazdele imunocompromise dovedeçte mai mult vulnerabilitateacrescutå a acestor gazde decât virulenÆa bacteriei.În ciuda slabei patogenitåÆi a acestor bacterii, impactul globalal infecÆiilor cu SCN este considerabil, incluzând creçtereaduratei çi a costurilor spitalizårii, folosirea crescutå a antibioticelorîn general çi utilizarea crescutå a vancomicinei înparticular, ceea ce contribuie la creçterea pericolului de apariÆiea enterococului cu rezistenÆå la vancomicinå.Deçi varietatea sindroamelor clinice produse de SCN esteimpresionantå, câteva caracterizeazå majoritatea acestor infecÆii(cu unele excepÆii). În primul rând ei tind så fie latenÆi. Auadesea o lungå perioadå de latenÆå între momentul contaminårii(de ex. o procedurå medicalå) çi debutul bolii clinice; bacteriemiala pacienÆii cu neutropenie poate fi o excepÆie de la aceaståregulå. În al doilea rând, majoritatea infecÆiilor cu SCN auorigine nosocomialå; excepÆii importante sunt endocarditape valve native çi infecÆiile tractului urinar cu S. saprophyticus.În al treilea rând, majoritatea infecÆiilor clinic semnificativesunt date de tulpini de SCN care sunt rezistente la multipleantibiotice, inclusiv la peniciline çi cefalosporine. În sfârçit,majoritatea infecÆiilor cu SCN sunt asociate cu diferite tipuride proteze a cåror îndepårtare este, în general, necesarå pentruvindecare.EPIDEMIOLOGIE ÇI PATOGENEZÅ SCN, în particularS. epidermidis, sunt constituenÆi constanÆi çi importanÆiai florei normale tegumentare. InfecÆiile apar cel mai adesprin inocularea directå în timpul montårii unui dispozitivmedical, deçi pot apare çi prin diseminare hematogenå. PacienÆiiçi personalul medical sunt rezervorul principal pentru råspândireaîn mediul înconjuråtor.SCN sunt patogenii esenÆiali ai dispozitivelor medicale.MulÆimea factorilor virulenÆi produçi de SCN este mai micåîn comparaÆie cu cea a factorilor virulenÆi produçi de S. aureus,dar, dintre aceçtia, câÆiva factori sunt substanÆe care favorizeazåaderenÆa bacterianå de – çi persistenÆa în – materialele stråine.O varietate de antigene de suprafaÆå ce promoveazå colonizareadispozitivelor medicale cu SCN (în particular S. epidermidis)a fost identificatå; dintre acestea, cea mai studiatå este polizaharid-adezinacare promoveazå interacÆiunea iniÆialå dintrebacterii çi materialul stråin. S. epidermidis produce çi o exopolizaharidåcunoscutå ca noroi, care este importantå înpersistenÆa infecÆiei; ea împiedicå apårarea gazdei prin acoperireamaterialelor stråine çi slåbirea funcÆiei fagocitare. SCN nupar så producå exoproteine sau toxine importante; mai curândei determinå boala prin persistenÆa tenace în materialele stråine,producând un råspuns inflamator local çi, uneori, sistemic.Cel mai important factor de risc pentru infecÆia cu SCNeste prezenÆa materialelor stråine, în special a unui cateterpermanent. Probabilitatea de infecÆie legatå de cateter depindede experienÆa çi îndemânarea persoanei care introduce cateterul,durata de menÆinere a lui, starea imunitarå a gazdei (în specialnumårul granulocitelor çi funcÆia lor) çi de calitatea îngrijirilormedicale ale orificiului de cateterizare. Un al doilea factorde risc major pentru infecÆie este deficitul funcÆiei fagocitare– în special neutropenia, care este frecvent o complicaÆieiatrogenå a chimioterapiei pentru cancer, dar poate reflectaçi o boalå de fond (cum este leucemia) în desfåçurare. SCNeste rar o cauzå de infecÆie la gazdele imuno-competente,dar apare frecvent la cele care au boli epuizante – de ex.,endocardita subacutå apårutå pe o valvå nativå anormalå sauosteomielita sternalå ce apare dupå chirurgia cardiacå.SINDROAME CLINICE Pentru cå SCN pot adera la ovarietate de materiale, toate corpurile stråine sunt susceptibilede colonizare cu aceste tulpini. SCN sunt cei mai obiçnuiÆi agenÆipatogeni care complicå folosirea cateterelor venoase, çunturileçi grefele de hemodializå, çunturile LCR, cateterele de dializåperitonealå, sârmele çi electrozii pacemakerilor, protezele articulareçi valvulare çi grefele vasculare. InfecÆia cu SCN datå de uncateter venos se poate însoÆi sau nu de semne de inflamaÆie lalocul cateterizårii çi toxicitate sistemicå (incluzând febra) îngrade ce variazå de la minimå la considerabilå. Diagnosticulpoate fi stabilit prin realizarea de hemoculturi multiple cu sânge

ecoltat pe cateter çi prin puncÆie venoaså. InfecÆia çuntului LCReste evidentå în primele câteva såptåmâni de la implantare. Semnelede meningitå sunt uneori evidente çi prompte, dar adesea elesunt discrete sau lipsesc. DisfuncÆia çuntului poate fi singuramanifestare a infecÆiei lui. InfecÆiile cu SCN ale protezelor articularenu devin evidente mult timp dupå implantarea protezei, deçicontaminarea apare frecvent la implantare. InfecÆia grefelorvasculare poate avea rezultat dezvoltarea unui anevrism saupseudoanevrism, cu consecinÆe catastrofale.SCN este principala cauzå de bacteriemie la pacienÆiiimunocompromiçi. Deçi aceste infecÆii la gazdele imunocompetentesunt relativ benigne, pacienÆii cu neutropenie potavea bacteriemie masivå, ce are ca rezultat toxicitate sistemicåimportantå çi chiar moarte. O consecinÆå serioaså a bacteriemieieste însåmânÆarea secundarå a unui corp stråin, cum este oprotezå valvularå sau articularå sau un pacemaker.SCN sunt microorganismele cel mai ades responsabile deendocardita valvelor protetice, producând majoritatea infecÆiilorcare se dezvoltå în câteva luni de la implant, precum çi unprocent ridicat de infecÆie tardivå. SCN este cauzå rarå, darimportantå de endocarditå pe valve native, descriså la maipuÆin de 5% din pacienÆii cu astfel de infecÆii çi afectând deobicei valvele lezate anterior. Sindromul constå din endocarditåsubacutå (deçi contrasteazå cu sindromul produs de S. aureus),boalå ce este de nediferenÆiat clinic de cele produse de streptococulviridans. InfecÆia valvelor protetice este deseori complicatåcu disfuncÆii valvulare secundare fie prin dehiscenÆa ineluluisuturat, fie prin obstrucÆia orificiului valvular de vegetaÆii mari.S. saprophyticus este prima cauzå a infecÆiilor tractului urinar,în special printre femeile tinere active sexual, la care este aldoilea agent, ca frecvenÆå, dupå E. coli. S. saprophyticus produceun sindrom care nu poate fi diferenÆiat de cele produse de alÆiagenÆi etiologici, constând în piurie çi disurie, polakiurie çi dureriabdominale. InfecÆiile cu S. saprophyticus råspund prompt latratamentul cu majoritatea medicamentelor folosite uzual pentrutratarea infecÆiilor tractului urinar. SCN pot produce çi infecÆiiale tractului urinar la pacienÆii spitalizaÆi care au fost supuçiprocedurilor invazive; aceste infecÆii sunt de obicei asimptomaticeçi pot fi dificil de tratat din cauza rezistenÆei antimicrobiene.DIAGNOSTIC Deçi SCN sunt cele mai obiçnuite cauzede bacteriemie nosocomialå, sunt çi factorii contaminanÆicei mai frecvenÆi ai hemoculturilor; diferenÆierea între infecÆieçi contaminare este adesea o provocare cu implicaÆii terapeuticemajore. Hemoculturile pozitive pot fi deseori „adevårat pozitive“când existå o boalå clinicå sugestivå de infecÆie, un cateterpermanent sau alÆi factori de risc pentru infecÆia cu SCN çicând hemoculturile din multiple zone de recoltare sunt pozitivepentru microorganisme asemånåtoare fenotipic, cu acelaçimodel de sensibilitate antimicrobianå. Cu excepÆia cazurilorde neutropenie, medicul îçi poate permite så açtepte rezultatelehemoculturilor multiple când semnificaÆia coloniilor de SCNdin culturi este îndoielnicå.TRATAMENTÎndepårtarea corpurilor stråine (în special când existå uncateter intravenos) constituie cel mai adesea tratamentulsuficient pentru infecÆiile cu SCN legate de aceste dispozitive.Majoritatea infecÆiilor ce implicå corpuri stråine necesitåîndepårtarea acestuia – fie o protezå valvularå, protezåarticularå, çunt LCR, grefå vascularå, pacemaker çi articoleasociate sau çunt de hemodializå. S-a raportat vindecareatuturor acestor infecÆii cu monoterapie antibioticå, deçi uneorio stare generalå alteratå sau riscuri chirurgicale autorizeazåo încercare de tratament medical fårå îndepårtarea dispozitivelor(vezi mai departe). InfecÆia cateterelor de dializåperitonealå poate fi tratatå cu monoterapie antibioticå, adeseasuficientå, aça încât se poate face o încercare a acestuitratament. InfecÆia cu SCN a cateterelor venoase centraleeste uçor de tratat medical, deçi recidiva este frecventå.CAPITOLUL 142InfecÆiile stafilococice975PersistenÆa bacteriemiei în timpul tratamentului este o indicaÆieabsolutå pentru îndepårtarea cateterului, iar bacteriemiadupå îndepårtarea cateterului sugereazå o localizare secundaråa infecÆiei.Este dificil de a generaliza durata optimå de tratamentpentru infecÆii cu SCN. În general, durata terapiei esteasemånåtoare celei pentru sindroamele infecÆioase produsede alte bacterii. De exemplu, endocardita pe valve nativeva fi tratatå 4 såptåmâni; cea pe proteze valvulare, 6 såptåmâni.Bateriemia tranzitorie la o gazdå imunocompetentå poateså nu necesite tratament antimicrobian dupå îndepårtareacateterului implicat. Eficacitatea tratamentului poate fi crescutåuneori de administrarea antibioticelor direct în focarul deinfecÆie – de exemplu, prin administrarea intraventricularåa vancomicinei çi gentamicinei pentru infecÆiile SNC sauprin administrare intraperitonealå a acestora pentru infecÆiilecateterelor de dializå peritonealå.În ciuda gradului scåzut de patogenitate a SCN, tratamentulinfecÆiilor serioase produse de aceste tulpini este de obiceiproblematic, datoritå procentului ridicat de tulpini rezistentela antibioticele folosite în mod curent, incluzând majoritateaagenÆilor orali. Majoritatea tulpinilor de SCN izolate de lapacienÆii din spitalele din SUA, sunt rezistenÆi nu doar lapenicilinå, ci çi la penicilina rezistentå la penicilinazå çila cefalospoxinå. Tulpinile nosocomiale sunt la fel de rezistenteçi la alte clase de antibiotice. Vancomicina, la care SCNråmân uniform sensibile, este medicaÆia necesarå pentrutratamentul empiric al infecÆiilor severe cu SCN. Tulpiniledovedite a fi sensibile la nafcilin (oxacilin) sau penicilinåvor fi tratate cu unul din aceste medicamente sau cu cefalosporinede prima generaÆie.CombinaÆiile antibiotice sinergice sunt deseori folositoareîn tratamentul infecÆiilor cu SCN. Rifampicina are un singurrol în acest caz, eficacitatea sa fiind datå de potenÆa sa împotrivamajoritåÆii stafilococilor, bunei penetranÆe în Æesuturi (inclusivîn cele slab vascularizate) çi de niveluri crescute în celuleleumane. Din påcate, rifampicina trebuie så fie folositå încombinaÆie cu alte antibiotice, pentru cå determinå frecventçi rapid rezistenÆå microbianå, fiind periculoaså dacå estefolositå singurå. Dacå trebuie eradicatå infecÆia unui dispozitivmedical fårå îndepårtarea lui, folosirea concomitentå deantibiotice β-lactamice la care tulpina este sensibilå plusrifampicinå (300 mg de 2 ori/zi, pentru o lunå) plus unaminoglicozid (de obicei gentamicinå), oferå cea mai bunåçanså de succes. Vancomicina poate fi înlocuitå de alte antibioticeβ-lactamice, dacå aça dicteazå modelul de sensibilitate albacteriei sau alergia la antibiotice a pacientului.BIBLIOGRAFIEBAILEY CJ et al: The epidermolytic (exfoliative) toxins of Staphylococcusaureus. Med Microbiol Immunol 184:53, 1995DERESIEWICZ RL: Staphylococcal toxic shock syndrome, in Superantigens:Molecular Biology, Immunology, and Relevance to HumanDisease, DYM Leung et al (eds). New York, Marcel Dekker,1997, pp 435-479GUANGYONG J et al: Cell density control of staphylococcal virulencemediated by an octapeptide pheromone. Proc Natl Acad Sci USA92:12055, 1995JERNIGAN JA, FARR BM: Short-course therapy of catheter-relatedStaphylococcus aureus bacteremia: A meta-analysis. Ann InternMed 119:304, 1993MARRACK P, KAPPLER J: The staphylococcal enterotoxins and theirrelatives. Science 248:705, 1990MULLIGAN ME et al: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus:A consensus review of the microbiology, pathogenesis, andepidemiology with implications for prevention and management.Am J Med 94:313, 1993MUSHER DM et al: The current spectrum of Staphylococcus aureusinfection in a tertiary care hospital. Medicine 73:186, 1994NEU HC: The crisis of antibiotic resistance. Science 257:1064, 1992