Neuro 1 2007 - medica.ro
REFERATE GENERALE
Cuprins
1. Rodica Båla¿a
Hipotermia controlatå în atacul cerebrovascular......................................................................3
2. Sanda Nica, Irene Davidescu
Monitorizarea terapiei de fond în scleroza multiplå ................................................................10
3. D.F. Mure¿anu, M.R. Buia, D. Pintea, A.D. Stan
Tratamentul farmacologic al bolii Alzheimer..........................................................................16
4. Carmen-Adella Sîrbu
Aspecte privind costurile economice ale sclerozei multiple .....................................................22
STUDII CLINICE
5. V. Tomulescu, V. Ion, A. Câmpeanu, C. Vîlciu, O. Sgarburå, A. Kosa, C. Stånescu, I. Popescu
Timectomia toracoscopicå, veriga importantå în tratamentul
multimodal al miasteniei gravis ...............................................................................................31
6. Irene Davidescu
Corela¡ii clinico-paraclinice ale efectelor terapiei cu interferon beta -1b
în scleroza multiplå ..................................................................................................................39
PREZENTARE DE CAZ
7. M. Alaicescu, L. Botezatu, E. Ifrim, S. Zårnescu, D. Petrescu, I. Mihåi¡å
Schwannom de foramen jugulare – dificultå¡i diagnostice ¿i de conduitå
terapeuticå ................................................................................................................................44
NEUROLOGIE BAZATÅ PE DOVEZI
8. O. Sgarburå, A. Câmpeanu, C. Vîlciu, V. Ion, V. Tomulescu
Standardele de cercetare clinicå în abordul multidisciplinar al miasteniei gravis:
o initia¡ivå bazatå pe dovezi .....................................................................................................49
IMAGINI ÎN NEUROLOGIE
9. Florina Antochi, Monica Gudumac, H. Ionescu, O. Båjenaru
Leziune cerebralå pseudotumoralå la o pacientå imunocompetentå
cu toxocarozå cerebralå ...........................................................................................................55
REFERATE GENERALE
HIPOTERMIA CONTROLATÅ ÎN ATACUL
CEREBROVASCULAR
INTRODUCERE
Hipotermia controlatå (HC) a fost introduså
în arsenalul terapeutic uman dupå îndelungi observa¡ii
empirice ¿i ¿tiin¡ifice. Se cunosc persoane care
au supravie¡uit dupå ce au fost îngropate în avalan¿e
de zåpadå ¿i care au putut fi readuse la via¡å în
ciuda mediului de asfixie ¿i råcire corporalå îndelungatå.
În plus, påstrarea organelor în vederea transplantårilor
chirurgicale se bazeazå pe HC. Evident,
aplicarea HC în diferite specialitå¡i medicochirurgicale
implicå cunoa¿terea în profunzime a efectelor
temperaturilor joase la nivel celular. Perfec¡ionarea
metodelor de anestezie ¿i terapie intensivå a permis
ca HC så devinå o metodå eficientå pentru protejarea
unor organe vitale (cord, sistem nervos central-
SNC etc.). Reducerea programatå a temperaturii
corporale atrage dupå sine diminuarea metabolismului
celular. Odatå cu scåderea consumului de
oxigen se previne hipoxia ¿i anoxia, principalii factori
care apar în toate stårile de agresiune la care poate
fi supus organismul uman (1-13).
Introducerea HC a determinat demararea unor
studii aprofundate cu privire la indica¡ii, gradul ¿i
posibilitå¡ile refrigerårii optime, modalitå¡ile de reîncålzire,
complica¡ii etc. Cu toate cå s-au ob¡inut rezultate
importante, HC continuå så fie o problemå
care î¿i a¿teaptå råspunsuri adecvate la un numår
important de întrebåri. Problematica se extinde de
la în¡elegerea modului de råspuns al organismului
uman la temperaturi joase moderate, medii sau profunde
pânå la readucerea acestora la valori normale
(14-21).
Datele cu privire la utilizarea HC în chirurgia
cardiotoracicå, neurochirurgie ¿i în tratamentul
traumatismelor cranio-cerebrale sunt relativ bine
cunoscute. S-a utilizat HC ¿i în atacul cerebrovascular
(ACV) (22-26).
Studiile din ultimii 15 ani cu privire la în¡elegerea
proceselor ischemice ¿i hemoragice cerebrale ¿i la
mecanismele de reperfuzie sugereazå faptul cå
hipotermia poate fi o modalitate terapeuticå
Rodica Båla¿a
Clinica
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
1
importantå. De¿i existen¡a dificultå¡ilor de scådere
a temperaturii corpului uman limiteazå aplicarea HC,
totu¿i recentele succese tehnice faciliteazå desfå-
¿urarea studiilor clinice de hipotermie terapeuticå
pentru pacien¡ii cu ACV (27-29).
DEFINIºII
Hipotermia este condi¡ia produså de råcirea corpului
prin metode externe sau prin pierderea mecanismelor
de reglare a temperaturii corporale. Starea
hipotermicå poate fi: a) hipotermia moderatå (32o- 35oC); b) hipotermia medie (25o-31oC); c) hipotermia
profundå (0o-24oC); d) înghe¡area (0o-8oC). Durata hipotermiei poate fi: a) acutå (câteva ore);
b) îndelungatå (mai multe ore); c) cronicå (zile sau
såptåmâni). Tehnicile de råcire corporalå pot fi: a)
externe; b) interne (28,29,29 a).
TERMOREGLAREA
Termoreglarea efectivå implicå prezen¡a senzorilor
termici (reglarea centralå ¿i råspunsurile autonome
de men¡inere a temperaturii corpului). Råspunsurile
la cåldurå (transpira¡ia ¿i vasodilata¡ia activå)
sunt declan¿ate la un prag de 0,2 o C mai mare
decât pentru apårarea la frig (vasoconstric¡ie). Limitele
termoreglårii sunt afectate de vârstå, înså nu
de sex (29).
Apårarea împotriva hipotermiei include vasoconstric¡ie
¿i tremuråturi. Vasoconstric¡ia cutanatå
apare în ¿unturile arteriovenoase sunt localizate cu
deosebire la nivelul degetelor. Aceste ¿unturi sunt
controlate de receptori a1 adrenergici centrali. Totu¿i,
vasoconstruc¡ia poate fi augmentatå în condi¡iile
hipotermiei locale ¿i prin receptori adrenergici α2.
Tremuråturile produc cåldurå prin contrac¡ii repetitive
ale mu¿chilor agoni¿ti ¿i antagoni¿ti (29).
Numeroase preparate altereazå controlul termoreglator,
inclusiv cele mai multe anestezice ¿i narcotice.
Astfel, anestezicele volatile ¿i propofolul inhibå
termoreglarea mai mult decât opioidele, care sunt
4 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
mai active decât sedativele minore. Meperidina este
cel mai relevant anestezic care inhibå råspunsurile
termoreglatorii. Pragul antitremorigen la meperidinå
scade de douå ori mai repede decât pragul vasoconstrictor.
De asemenea, busiprona reduce pragul
tremorigen. Ambele preparate produc o sedare
minimå ¿i o depresie respiratorie nesemnificativå.
Mai recent, dexmedetomidina s-a dovedit a determina
efecte sedative, hipotensoare ¿i respiratorii
minore, înså inhibå semnificativ råspunsurile termoreglatorii
(29-37).
EFECTELE GENERALE ALE HC
HC determinå o mare varietate de modificåri neuroprotectoare
cerebrale. Astfel s-au descris: a) reducerea
eliberårii de glutamat; b) limitarea influxului
ionilor de calciu; c) reducerea råspunsurilor inflamatorii;
d) limitarea formårii edemului; e) scåderea
ratei metabolismului; f) suspendarea formårii speciilor
reactive de oxigen; g) întreruperea procesului
necrozå/apoptozå celularå; h) limitarea producerii
de acid lactic; i) reducerea consumului de oxigen
¿i glucozå; j) încetinirea pråbu¿irii ATP-ului; k) reducerea
transvazårii produ¿ilor prin bariera hematoencefalicå;
l) suprimarea activårii caspazei-3; m) conservarea
activitå¡ii protein-kinazei C (38-51).
De subliniat faptul important cå scåderea temperaturii
corpului cu maximum 5 o C (pânå la 32 o C)
produce modificårile neuroprotectoare cerebrale
amintite. Tot în aceste condi¡ii, debitul sanguin cerebral
regional nu se modificå. La valori ale HC corporale
sub 32 o C, efectele neuroprotectoare cerebrale
dispar, iar debitul sanguin cerebral regional
diminuå foarte mult, cu efecte secundare majore
(52-65).
EFECTELE HC ÎN ATACURILE ISCHEMICE
CEREBRALE FOCALE
Managementul corect al HC în ACV poate
constitui un beneficiu substan¡ial terapeutic ¿i neuroprotector.
HC în ACV are douå obiective majore:
scåderea presiunii intracraniene ¿i neuroprotec¡ia.
Studiile HC asupra atacurilor ischemice cerebrale
acute atât în patologia umanå, cât ¿i în patologia
experimentalå prezintå rezultate favorabile,
cu unele rezerve (66-68).
Rezultatele experimentale ale HC în ACV sunt
mai bune decât cele clinice. HC dupå ocluzia permanentå
a arterei cerebrale medii (ACM) are efecte
limitate. Volumul infarctului cerebral (IC) s-a redus
dupå 6 ore de HC. Aceasta trebuie înså aplicatå nu
mai târziu de o orå de la debut. Alte studii au
demonstrat înså lipsa neuroprotec¡iei în condi¡iile
ocluziei permanente a ACM (69-77).
Dupå ocluzia temporalå a ACM, rezultatele aplicårii
HC sunt mult mai bune. Scåderea temperaturii
corpului pânå la 32 o C a determinat reducerea evidentå
a volumului zonei de ischemie cerebralå. Experimental,
scåderea temperaturii corpului pânå la
29 o C a prevenit instalarea zonei de ischemie cerebralå.
Rezultatele favorabile au fost ob¡inute chiar
în condi¡iile întârzierii HC peste o orå de la debutul
experimentului. Autorii au constatat cå rezultatele
sunt cu atât mai bune, cu cât HC este aplicatå mai
mult timp (pânå la 24 ore) (78-86).
HC pânå la 32 oC la 2 ore dupå ocluzia ACM a
ameliorat parametrii cerebrali ob¡inu¡i prin rezonan¡å
magneticå în sensul reducerii evidente a edemului
cerebral ¿i a volumului IC. Rezultatele favorabile
nu au mai fost remarcate dacå HC a fost aplicatå
dupå 2 ore de la producerea ocluziei ACM. La
pacien¡ii cu IC, aplicarea HC în primele 2 ore de la
debut a determinat men¡inerea scåderii volumului
zonei infarctizate ¿i la 30 zile. În anumite centre s-a
aplicat o terapie combinatå (HC+hemicraniectomie)
la pacien¡ii cu infarcte cerebrale maligne, cu rezultate
încurajatoare (87-97).
Cu referire la HC în ACV, datele publicate au
demonstrat faptul cå hipotermia de 33 o C timp de
48-72 ore aplicatå la 14±7 ore dupå debut a determinat
reducerea mortalitå¡ii ¿i cre¿terea propor¡iei
pacien¡ilor cu scor neurologic favorabil. S-au constatat
totu¿i efecte secundare (trombocitopenie,
pneumonie, pancreatitå, hipotensiune, coagulopatie
severå, insuficien¡å cardiacå, bradicardie). Mul¡i
pacien¡i care nu sunt în comå suportå greu hipotermia,
motiv pentru care sunt anestezia¡i. În plus, HC
poate fi asociatå cu administrarea unor preparate
în vederea ob¡inerii celor mai bune rezultate (98-111).
EFECTELE HC ÎN ISCHEMIA CEREBRALÅ
GLOBALÅ
Experimental, HC aplicatå la o orå dupå producerea
ischemiei cerebrale globale (ICG) a determinat
reducerea evidentå atât a sechelelor corticale,
cât ¿i a structurilor cerebrale profunde. Aplicarea
HC înainte de inducerea anoxiei/ischemiei cerebrale
determinå rezultate mai bune decât dacå se aplicå
dupå instalarea leziunilor cerebrale. Se considerå
faptul cå HC are efecte favorabile mai bune decât
alte metode terapeutice aplicate. Astfel, sechelele
cerebrale au fost de mai micå importan¡å dacå s-a
aplicat HC dupå stop cardiac. Rata de supravie¡uire
a crescut de la 45% la 59%, iar sechelele neurologice
au scåzut de la 55% la 39% (112-115).
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
EFECTELE HC ÎN TROMBOLIZÅ
În vitro, efectele activatorului de plasminogen
tisular recombinat (AP-tr) sunt dependente de temperaturå.
Astfel, la o temperaturå de 30-33 o C, se
produce o scådere a activitå¡ii AP- tr asupra lizei
chiagului de sânge. Conform datelor producåtorului,
activitatea AP-tr scade cu 50% dacå temperatura
chiagului scade de la 40 oC la 30 oC. Trebuie
înså så ¡inem seama de faptul cå HC are efecte
asupra întregului lan¡ de fenomene ale coagulårii,
context în care notåm limitarea agregårii trombocitare
în microcircula¡ie. Într-un studiu clinic s-a
putut demonstra faptul cå HC nu a influen¡at efectele
AP-tr administrat în primele 3 ore de la debutul ACV
(116-120).
EFECTELE HC ÎN HEMORAGIILE CEREBRALE
Studii clinice ¿i experimentale au demonstrat
faptul cå HC a determinat reducerea edemului cerebral,
cât ¿i scåderea mortalitå¡ii, dupå hemoragie
cerebralå (121-124).
EFECTELE HC ÎN HEMORAGIILE
SUBARAHNOIDIENE
Un numår important de studii clinice ¿i experimentale
au aråtat cå HC a avut efecte favorabile
asupra hemoragiilor subarahnoidiene prin reducerea
spasmului vascular atât la loturi trata¡i
cât ¿i la cei care au fost supu¿i tratamentului
neurochirurgical pentru anevrisme cerebrale
rupte. În hemoragiile subarahnoidiene, introducerea
rapidå a HC este beneficå chiar la pacien¡ii cu stare
clinicå gravå. Deteriorarea cerebralå apårutå dupå
opera¡ii pentru înlåturarea anevrismelor cerebrale
la pacien¡ii cu hemoragii subarahnoidiene este mai
pu¡in severå ¿i mai rar întâlnitå în HC, decât în
normatermie (125-129).
ASPECTE TEHNICE ALE HC
În condi¡iile råcirii corporale la suprafa¡å se utilizeazå
urmåtoarele metode: a) cuverturi speciale råcite
cu aer; b) saltele cu apå rece; c) îmbåieri în alcool;
d) împachetåri cu ghea¡å. Aceste metode au inconvenientul
cå: a) realizeazå råciri lente; b) ¡intele de
temperaturå nu sunt u¿or de atins; c) controlul
nesigur al temperaturii propuse; d) administrarea
este stânjenitoare pentru pacien¡ii con¿tien¡i. Administrarea
intravenoaså de meperidinå pare så
limiteze aceste neajunsuri. În plus, se impune så
amintim producerea vasoconstric¡iei tegumentelor
cu redistribu¡ia sângelui în interiorul corpului ¿i
limitarea schimbului de cåldurå. Temperaturile
corpului sub 33 oC constituie un factor de risc important
pentru apari¡ia complica¡iilor cardiace sau
de altå naturå. Råcirea corporalå internå prin infuzii
de solu¡ii reci constituie o metodå care încearcå så
înlåture inconvenientele råcirii corporale externe.
Aceastå metodå reu¿e¿te så reducå rapid temperatura
corpului la pacien¡i anestezia¡i, înså necesitå
cantitå¡i mari de solu¡ii perfuzabile. Ritmul de råcire
este de 1,4±0,6 o C/orå. Ambele metode determinå
aproximativ acelea¿i complica¡ii (130-153).
REÎNCÅLZIREA CORPORALÅ
O problemå majorå a ambelor metode de råcire
este reprezentatå de reîncålzirea corporalå. Reîncålzirea
dupå HC la pacien¡ii SA reprezintå un punct
crucial deoarece în aceastå perioadå presiunea intracranianå
poate cre¿te brusc cu efecte dezastruoase.
Reîncålzirea post HC trebuie efectuatå lent
progresiv, într-un interval de aproximativ 12 ore,
sub un control strict al parametrilor func¡ionali cerebrali
¿i extracerebrali, cu deosebire presiunea intracranianå
¿i complica¡iile infec¡ioase (154, 155).
PROBLEME ALE HC CARE ΪI AªTEAPTÅ
REZOLVAREA
Studiile viitoare ale HC trebuie så dea råspunsuri
cât mai precise la urmåtoarele întrebåri: a) care este
nivelul optim de råcire în vederea ob¡inerii celor
mai bune efecte ale HC asupra ACV; b) nivelul optim
de råcire este acela¿i pentru infarctul cerebral ca ¿i
pentru hemoragia cerebralå sau hemoragia subarahnoidianå;
c) care este durata optimå de råcire;
d) care este timpul optim de aplicare a HC dupå
debutul ACV; e) care sunt metodele cele mai bune
pentru ob¡inerea HC ¿i pentru reîncålzirea corpului;
f) care este durata optimå de reîncålzire a corpului;
g) poate HC så reducå tendin¡a de transformare hemoragicå
a infarctului cerebral; h) poate HC så
reducå riscurile trombolizei; i) care sunt combina-
¡iile
ob¡inerea celor mai bune rezultate în tratamentul
ACV (66-68, 156-161).
5
6 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
REFERATE GENERALE
BIBLIOGRAFIE
1. Chopp M, Knight R, Tidwell CD et al – The methabolic effects
of mild hypothermia in global cerebral ischemia and recirculation in
the cat: comparison to normothermia and hyperthermia. J Cereb
Blood Flow Metab 1989; 9: 141-148.
2. Mitani A, Kataoka K – Critical levels of extracellular glutamate
mediating gerbil hippocampal neuronal death during hypothermia:
brain microdialisis study.
3. Lo EH, Steinberg GK – Effects of hypothermia on evoked
potentials, magnetic resonance imaging, and blood flow in focal
ischemia in rabbits. Stroke 1992; 23: 889-893.
4. Green EJ, Dietrich WD, Van Dijk F et al – Protective effects of
brain hypothermia on behavior and histopathology following global
cerebral ischemia in rats. Brain Res 1992; 580: 197-204.
5. Carroll M, Beek O – Protection against hippocampal CA1 cell loss
by post-ischemic hypothermia is dependent on delay of initiation and
duration. Metab Brain Dis 1992; 7: 45-50.
6. Kader A, Brisman MH, Maraire N et al – The effect of mild
hypothermia on permanent focal ischemia in the rat.
1992; 31: 1056-1060.
7. Sano T, Drummond SC, Patel PM et al – A comparison of the
cerebral protective effects mild hypothermia in a model of
incomplete forebrain ischemia in the rat. Anesthesiology 1992; 76:
221-228.
8. Zhang R-L, Chopp M, Chen H et al – Postischemic (1 hour)
hypothermia significantly reduces ischemic cell damage in rats
subjected to 2 hours of middle cerebral artery occlusion. Stroke
1993; 24: 1235-1240.
9. Karibe H, Chen SF, Zarow GJ et al – Mild intraischemic
hypothermia suppresses consumption of endogenous antioxidats
after temporary focal ischemia in rats. Brain Res 1994; 649: 12-18.
10. Illievich UM, Zornow MH, Choi KT et al – Effects of
hypothermic metabolic suppression on hippocampal glutamate
concentrations after transient global cerebral ischemia. Anesth Analg
1994; 78: 905-911.
11. Kader A, Frazzini VI, Baker CJ et al – Effect of mild hypothermia
on nitric oxide synthesis during focal cerebral ischemia.
1994; 35: 272-277.
12. Baker CJ, Fiore AJ, Frazzini VI et al – Intraischemic hypothermia
decreases the release of glutamate in the cores of permanent focal
cerebral infarcts.
13. Busto R, Globus MYT, Dietrich WD – Effect of mild hypothermia
on ischemia induced release of neurotransmitters and free faty acids
in rat brain. Stroke 1989; 20: 904-910.
14. Minamisawa H, Smith ML, Siesjo BK – The effect of mild
hypothermia and hypothermia on brain damage following 5,10 and
15 minutes of forebrain ischemia. Ann
15. Welsh FA, Sims RE, Harris VA – Mild hypothermia prevents
ischemic injury in gerbil hippocampus. J Cereb Blood Flow Metab
1990; 10: 557-563.
16. Onesti ST, Baker CJ, Sun PP et al – Transient hypothermia
reduces focal ischemic brain injury in the rat.
369-373.
17. Baker C, Onesti S, Barth K et al – Hypothermic protection
following middle cerebral artery oclusion in the rat. Surg
1991; 36: 175-180.
18. Chen H, Chopp M, Welch KMA – Effect of mild hypothermia on
the ischemic infarct volume after middle cerebral artery occlusion in
the rat.
19. Chopp M, Chen H, Dereski MO et al – Mild hypothermic intervention
after graded ischemic stress in rats. Stroke 1991; 22: 37-43.
20. Welsh FA, Harris VA – Postischemic hypothermia fails to reduce
ischemic injury in gerbil hippocampus. J Cereb Blood Flow Metab
1991; 11: 617-620.
21. Baker CJ, Onesti ST, Solomon RA – Reduction by delayed
hypothermia of cerebral infarction following middle cerebral artery
occlusion in the rat: a time-course study. J
444.
22. Ridenour TR, Warner DS, Todd MM et al – Mild hypothermia
reduces infarct size resulting from temporary but not permanent
focal ischemia in rats. Stroke 1992; 23: 733-738.
23. Clifton GL, Christensen ML – Use of moderate hypothermia
during efective craniectomy. Tex Med 1992; 88: 66-69.
24. Goto Y, Kassell NF, Hiramatsu K et al – Effects of intraischemic
hypothermia on cerebral damage in a model of reversible focal
ischemia.
25. Dietrich WD, Busto R, Alonso O et al – Intraischemic but not
postischemic brain hypothermia protects chronically following global
forebrain in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1993; 13: 541-549.
26. Karibe H, Zarow GJ, Graham SH et al – Mild intraischemic
hypothermia reduces postischemic hyperperfusion, delayed
postischemic hypoperfusion, blood-brain barrier disruption, brain
edema, and neuronal damage volume after temporary focal cerebral
ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1994; 14: 620-627.
27. Karibe H, Chen J, Zarow GJ et al – Delayed induction of mild
hypothermia to reduce infarct volume after temporary middle
cerebral artery occlusion in rats. J
28. Marion DW, Leonov Y, Ginsberg M et al – Resuscitative
hypothermia. Crit Care Med 1996; 24 (Suppl 2): S81-S89.
29. Ciontos I – Hipotermia controlatå în tratamentul traumatismului
acut al sistemului nervos. Ed Universitaris, Petro¿ani, 2002.
29. a. Rosomoff HL – Historical review of development of brain
hypothermia. In: Hayashi N et al (Eds). Hypothermia for acute
brain damage, Springer Verlag, Tokyo, 2004, 3-16.
30. Verhaegen M, Iaizzo PA, Todd MM – A comparison of the effects
of hypothermia, pentobarbital, and isoflurane on cerebral energy
stores at the time of ischemic depolarization. Anesthesiology 1995;
82: 1209-1215.
31. Nakashima K, Todd MM – Effects of hypothermia, pentobarbital,
and isoflurane on postdepolarization amino acid release during
complete global cerebral ischemia. Anesthesiology 1996; 85: 161-
168.
32. Lesser JB, Koorn R, Vloka JD et al – The interaction of
temperature with thiopental and etomidate on extracellular
dopamine and glutamate levels in Wistar-Kyoto rats subjected to
forebrain ischemia. Acta Anaesthesiol Scand 1999; 43: 989-998.
33. Schmid-Elsaesser R, Hungerhuber E, Zausinger S et al –
Combination drug therapy and mild hypothermia. Stroke 1999; 30:
1891-1899.
34. Zausinger S, Westermaier T, Plesnila N et al –
in transient focal cerebral ischemia by combination drug therapy and
mild hypothermia: comparison with customary therapeutic regimen.
Stroke 2003; 34: 1526-1532.
35. Doufas AG, Lin CM, Suleman MI et al – Dexmedetomidine and
meperidine additively reduce the shivering threshald in humans.
Stroke 2003; 34: 1218-1223.
36. Zausinger S, Schöller K, Palesnila N et al – Combination drug
therapy and mild hypothermia after transient focal cerebral ischemia
in rats. Stroke 2003; 34: 2246-2251.
37. Leker RR, Gai N, Mechoulam R et al – Drug – induced
hypothermia reduces ischemic damage. Effects of the Cannabinoid
HU-210. Stroke 2003; 34: 2000-2006.
38. Colbourne F, Corbett D – Delayed postischemic hypothermia: a
six month survival study using behavioral and histological
assessments of neuroprotection. J
39. Nakashima K, Todd MM – Effects of hypotermia on the rate of
excitatory amino acid release after ischemic depolarization. Stroke
1996; 27: 913-918.
40. Winfree CJ, Baker CJ, Connolly ES Jr et al – Mild hypothermia
reduces penumbral glutamate levels in the rat permanent focal
cerebral ischemia model.
41. Toyoda T, Suzuki S, Kassell NF et al – Intraischemic hypothermia
attenuates neutrophil infiltration in the rat neocortex after focal
ischemia reperfusion injury.
42. Si QS, Nakamura Y, Kataoka K – Hypothermic suppression of
microglial activation in culture: inhibition of cell proliferation and
production of nitric oxide and superoxide.
223-229.
43. Zhao H, Asai S, Kanematsu K et al – Real-time monitoring of the
effects of normothermia and hypothermia an extracellular glutamate
re-uptake in the rat following global brain ischemia.
1997; 8: 2389-2393.
44. Takata T, Nabetani M, Okada Y – Effects of hypothermia on the
neuronal activity, [Ca 2+ ]i accumulation and ATP levels during oxygen
and/or glucose deprivation in hippocampal slices of guinea pigs.
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
45. Mori K, Maeda M, Miyazaki M et al – Effects of mild and
moderate hypothermia on cerebral metabolism and glutamate in an
experimental head injury. Acta
46. Zhao H, Asai S, Kohno T et al – Effects of brain temperature on
CBF thresholds for extracellular glutamate release and reuptake in
the striatum in a rat model of graded global ischemia.
1998; 9: 3183-1388.
47. Asai S, Zhao H, Takahashi Y et al – Minimal effect of brain
temperature changes on glutamate release in rat following severe
global brain ischemia: a dialysis electrode study.
9: 3863-3868.
48. Kataoka K, Yanase H – Mild hypothermia-a revived
countermeasure against ischemic neuronal damages.
1998; 32: 103-117.
49. Li PA, He QP, Miyashita H et al – Hypothermia ameliorates
ischemic brain damage and suppresses the release of extracellular
amino acids in both normo- and hyperglycemic subjects. Exp
1999; 158: 242-253.
50. Sick TJ, Guangpin X, Pérez-Pinzón MA – Mild hypothermia
improves recovery of cortical extracellular potassium ion activity and
excitability after middle cerebral occlusion in the rat. Stroke 1999;
30: 2416-2422.
51. Ooboshi H, Ibayashi S, Takano K et al – Hypothermia inhibits
ischemia-induced efflux of amino acids and neuronal damage in the
hippocampus of aged rats. Brain Res 2000; 884: 23-30.
52. Kawamura S, Suzuki A, Hadeishi H et al – Cerebral blood flow
and oxygen metabolism during mild hypothermia in patients with
subarachnoid haemorrhage. Acta
1121.
53. Koinig H, Morimoto Y, Zornow MH – The combination of
lamotrigine and mild hypothermia prevents ischemia-induced
increase in hippocampal glutamate. J
13: 106-112.
54. Schäbitz WR, Berger C, Schellinger PD et al –
changes during treatment with moderate hypothermia in a patient
suffering from severe middle cerebral artery infarction. Cerebrovasc
Dis 2001; 12: 298-302.
55. Inamasu J, Suga S, Sato S et al – Intra - ischemic hypothermia
attenuates intracellular molecule - 1 (ICAM-1) and migration of
neutrophil.
56. Kawai N, Nakamura T, Nagao S – Effects of brain hypothermia on
brain edema formation after intracerebral hemorrhage in rats. Acta
57. Han HS, Qiao Y, Karabiyikoglu M et al – Influence of mild
hypothermia on inducible nitric oxide synthase expression and
reactive nitrogen production in experimental stroke and
inflammation. J
58. Yenari MA, Iwayama S, Cheng D et al – Mild hypothermia
attenuates cytochrome C rlease but does not alter Bcl-2 expression
orcapsase activation after experimental stroke. J Cereb Blood Flow
2002; 22: 29-38.
59. Xu LJ, Yenari MA, Steinberg GK et al – Mild hyppothermia
reduces apoptosis of mouse neurons in vitro early in the cascade. J
Cereb Blood Flow Metab 2002; 22: 21-28.
60. Wang GJ, Deng HY, Maier CM et al – Mild hypothermia reduces
(CAM-1) expression, neutrophil infiltration and microglia/monocyte
accumulation following experimental stroke.
1081-1090.
61. Ehrlich MP, McCullogh JN, Zhang N et al – Effect of
hypothermia on cerebral blood flow and metabolism in the pig. Ann
Thorac Surg 2002; 73: 191-197.
62. Kawanishi M – Effect of hypothermia on brain edema formation
following intracerebral hemorrhage in rats. Acta
(Suppl); 86: 453-456.
63. Han HS, Karabiyikoglu M, Kelly S et al – Mild hypothermia
inhibits nuclear factor-kappaB translocation in experimental stroke. J
Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 589-598.
64. Deng H, Han HS, Cheng D et al – Mild hypothermia inhibits
inflamation after experimental stroke and brain inflammation. Stroke
2003; 34: 2495-2501.
65. Van Hemelrijck A, Vermijlen D, Hachimi-Idrissi S et al – Effect
of resuscitative mild hypothermia on glutamate and dopamine
release, apoptosis and ischaemic brain damage in the endothelin-1
rat model for focal cerebral ischaemia. J
75.
66. Georgiadis D, Schwab S – Hypothermia in acute stroke. Curr
Treat Options
67. Schwab S – Therapy of severe ischemic stroke: breaking the
conventional thinking. Cerebrovasc Dis 2005; 20: 169-178.
68. Lyden PD, Krieger D, Yenari M et al – Therapeutic hypothermia
for acute stroke. Int J Stroke 2006; 1: 9-19.
69. Colbourne F, Corbett D – Delayed postischemic hypothermia: a
six month survival study using behavioral and histological
assessments of neuroprotection. J
70. Schwab S, Spranger M, Aschoff A et al – Brain temperature
monitoring and modulation in patients with severe MCA infarction.
71. Maier CM, Ahern K, Cheng ML et al – Optimal depth and
duration of mild hypothermia in a focal model of transient cerebral
ischemia: effects on neurologic outcome, infarct size, apoptosis, and
inflammation. Stroke 1998; 29: 2171-2180.
72. Schwab S, Schwarz, Spranger M et al – Moderate hypothermia
in the treatment of patients with severe middle cerebral artery
infarction. Stroke 1998; 29: 2461-2466.
73. Colbourne F, Li H, Buchan A – Indefatigable CA1 sector
neuroprotection with mild hypothermia induced 6 hours after severe
forebrain ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1999; 19:
742-749.
74. Mori K, Maeda M, Miyazaki M et al – Misery perfusion caused by
cerebral hypothermia improved by vasopressor administration.
75. Schwab S, Schwarz S, Bertram M et al – Moderate hypothermia
for the treatment of malignant middle cerebral artery infarct.
Nervenarzt 1999; 70: 539-546.
76. Colbourne F, Corbett D, Zhao Z et al – Prolonged but delayed
postischemic hypothermia a long term outcome study in the rat
middle cerebral artery occlusion model. J Cereb Blood Flow Metab
2000; 20: 1702-1708.
77. Yanamoto H, Nagata I, Niitsu Y et al – Prolonged mild
hypothermia therapy protects the brain against permanent focal
ischemia. Stroke 2001; 32: 232-239.
78. Karibe H, Zarow GJ, Weinstein PR – Use of mild intraischemic
hypothermia versus mannitol to reduce infarct size after temporary
middle cerebral artery occlusion in rats. J
79. Yanamoto H, Hong SC, Soleau S et al – Mild postischemic
hypothermia limits cerebral injury following transient focal ischemia
in rat neocortex. Brain Res 1996; 718: 207-211.
80. Yanamoto H, Nagata I, Nakahara I et al – Combination of
intraischemic and postischemic hypothermia provides potent and
persistent neuroprotection against temporary focal ischemia in rats.
Stroke 1999; 30: 2720-2726.
81. Kawai N, Okauchi M, Morisaki K et al – Effects of delayed
intraischemic and postischemic hypothermia on a focal model of
transient cerebral ischemia in rats. Stroke 2000; 31: 1982-1989.
82. Krafft P, Frietsch T, Lenz C – Mild and moderate hypothermia (astat)
do not impair the coupling between local cerebral blood flow
and metabolism in rats. Stroke 2000; 30: 1393-1401.
83. Inamasu J, Suga S, Horiguchi T et al – Post-ischemic
hypothermia delayed neutrophil acumulation and microglial activation
following transient focal ischemia in rats. J
109: 66-74.
84. Corbett D, Hamilton M, Colbourne F – Persistent
neuroprotection with prolonged postischemic hypothermia in adult
rats subjected to transient middle cerebral artery occlusion. Exp
85. Maier CM, Sun GH, Kunis D et al – Delayed induction and longterm
effects of mild hypothermia in a focal model of transient
cerebral ischemia: neurological outcome and infarct size. J
86. Pabello NG, Tracy SJ, Keller RW Jr – Protective effects of brief
intra- and delayed postischemic hypothermia in a transient focal
ischemia model in the neonatal rat. Brain Res 2004; 995: 29-38.
87. Doerfler A, Schwab S, Hoffmann TT et al – Combination of
decompressive craniectomy and mild hypothermia ameliorates
infarction volume after permanent focal ischemia in rats. Stroke
2001; 32: 2675-2681.
88. Krieger DW, De Georgia MA, Abou-Chebl A et al – Cooling for
acute ischemic brain damage (cool aid): an open pilot study of
induced hypothermia in acute ischemic stroke. Stroke 2001; 32:
1847-1854.
7
8 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
89. Kurokawa Y, Kano H, Yonemasu Y et al – Brain hypothermia
relieves severe brain swelling following acute major cerebral artery
occlusion.
90. Steiner T, Ringleb P, Hacke W – Treatment options for large
hemispheric stroke.
91. Schwab S, Georgiadis D, Berrouschot J et al – Feasibility and
safety of moderate hypothermia after massive hemispheric
infarction. Stroke 2001; 32: 2033-2035.
92. Leker RR, Ovadia H – Feasibility and safelty of moderate
hypothermia after massive hemispheric infarction. Stroke 2002; 33:
877 [letter to editor].
93. Olsen TS, Weber UJ, Kammersgaard LP – Therapeutic
hypothermia for acute stroke. Lancet
94. Kabon B, Bacher A, Spiss CK – Therapeutic hypothermia. Best
Pract Res Clin Anaesthesiol 2003; 17: 551-568.
95. Su J, Qiu YM, Chen ZH et al – Clinical analysis of massive
hemispheric infarction treated with moderate hypothermia. Clin J
Traumatol 2003; 6: 318-320.
96. Jian S, Yongming Q, Zhihua C et al – Feasibility and safety of
moderate hypothermia after acute ischemic stroke. J Dev
2003; 21: 353-356.
97. Els T, Oehm E, Voigt S et al – Safety and therapeutical benefit of
hemicraniectomy combined with mild hypothermia in comparison
with hemicraniectomy alone in patients with malignant ischemic
stroke. Cerebrovasc Dis 2006; 21: 79-85.
98. Mancuso A, Derugin N, Hara K et al – Mild hypothermia
decreases the incidence of transient ADC reduction detected with
diffusion MRI and expression of C-fos and hsp 70m RNA acute focal
ischemia in rats. Brain Res 2000; 887: 34-45.
99. Huh PW, Belayev L, Zhao W et al – Comparative neuroprotective
efficacy of prolonged moderate intraischemic hypothermia in focal
cerebral ischemia. J
100. Yenari MA, Onley D, Hedehus M et al – Diffusion - and perfusion
- weighted magnetic resonance imaging of focal cerebral ischemia
and cortical spreading depression under conditions of mild
hypothermia. Brain Res 2000; 885: 208-219.
101. Rossi S, Zanier ER, Mauri I et al – Brain temperature, body core
temperature, and intracranial pressure in acute cerebral damage. J
102. Feigin VL, Anderson CS, Rodgers A et al – The emerging role
of induced hypothermia in the management of acute stroke. J Clin
103. Georgiadis D, Schwarz S, Evans DH et al – Cerebral
autoregulation under moderate hypothermia in patients with acute
stoke. Stroke 2002; 33: 3026-3029.
104. Ren Y, Hashimoto M, Pulsinelli WA et al – Hypothermic
protection in rat focal ischemia models: strain differences and
relevance to „reperfusion injury”. J Cereb Blood Flow Metab 2004;
24: 42-53.
105. Scholler K, Zausinger S, Baethmann A et al –
in ischemic stroke-combination drug therapy and mild hypothermia in
a rat model of permanent focal cerebral ischemia. Brain Res 2004;
1023: 272-278.
106. Kollmar R, Henninger N, Bardutzky J et al – Combination
therapy of moderate hypothermia and thrombolysis in experimental
thromboembolic stoke-an MRI study. Exp
212.
107. Berger C, Schäbitz WR, Wolf M et al – Hypothermia and brainderived
neurotrophic factor reduce glutamate synergistically in acute
stroke. Exp
108. Hamman GF, Burggraf D, Martens HK et al – Mild to moderate
hypothermia prevents microvascular basal lamina antigen loss in
experimental focal cerebral ischemia. Stroke 2004; 35: 764-769.
109. Milhaud D, Thouvenot E, Heroum C et al – Prolonged moderate
hypothermia in massive hemispheric infarction: clinical experience. J
110. Stocchetti N, Protti A, Lattuada M – Impact of pyrexia on
neurochemistry and cerebral oxygenation after acute brain injury. J
111. Kammersgaard LP, Rasmussen BH, Jorgensen HS et al –
Feasibility and safety of inducing modest hypothermia in awake
patients with acute stroke through surface cooling: A case-control
study: the Copenhagen Stroke Study. Stroke 2000; 31: 2251-2256.
112. Zeiner A, Holzer M, Sterz F et al – Mild resusciative hypothermia
to improve neurological outcome after cardiac arrest. Stroke 2000;
31: 86-94.
113. Interbitzen B, Yon S, Lasheros J et al – Safety and performance
of a novel intravascular catheter for induction and reversal of
hypothermia in a porcine model.
114. The hypothermia after cardiac arrest study group: mild
therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after
cardiac arrest. N Engl J Med 2002; 346: 549-556.
115. Sterz F, Holzer M, Roine R et al – Hypothermia after cardiac
arrest: a treatment that works. Curr Opin Crit Care 2003; 9: 205-
210.
116. Yenari MA, Palmer JT, Bracci PM et al – Thrombolysis with tissul
plasminogen activator (TPA) is temperature dependent. Thromb Res
1995; 77: 475-481.
117. Kawai N, Kawanishi M, Okauchi M et al – Effects of hypothermia
on thrombin-induced brain edema formation. Brain Res 2001; 895:
50-58.
118. Hammer MD, Krieger DW – Hypothermia for acute ischemic
stroke: not just another neuroprotectant.
289.
119. Urrea C, Danton GH, Bramlett HM et al – The beneficial effect of
mild hypothermia in a rat model of repeated thromboembolic insults.
Acta
120. Meden P, Overgoard K, Pedersen H et al – Effect of
hypothermia and delayed thrombolysis in a rat embolic stroke model.
Acta
121. MacLellan C, Shuaib A, Colbourne F – Failure of delayed and
prolonged hypothermia to favorably affect hemorrhagic stroke in rats.
Brain Res 2002; 958: 192-200.
122. MacLellan CL, Girgis J, Colbourne F – Delayed onset of
prolonged hypothermia improves outcome after intracerebral
hemorrhage in rats. J Cereb Blood Flow Metab 2004; 24: 432-440.
123. MacLellan CL, Colbourne F – Mild to moderate hypothermia
does not worsen outcome after severe intracerebral hemorrhage in
rats. J Cereb Blood Flow Metab 2005; 25: 1020-2029.
124. MacLellan CL, Davies LM, Fingas MS et al – The influence of
hypothermia on outcome after intracerebral hemorrhage in rats.
Stroke 2006; 37: 1266-1270.
125. Hindman BJ, Todd MM, Gelb AW, et al – Mild hypothermia as a
protective therapy during intracranial aneurysm surgery: a
randomized prospective pilot trial.
126. Karibe H, Sato K, Shimizu H et al – Intraoperative mild
hypothermia ameliorates postoperative cerebral blood flow
impairment in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage.
127. Wagner KR, Zuccarello M – Local brain hypothermia for
neuroprotection in stroke treatment and aneurysm repair.
2005; 27: 238-245.
128. Todd MM, Hindman BJ, Clarke WR et al – Mild intraoperative
hypothermia during surgery for intracranial aneurysm. N Engl J Med
2005; 352: 135-145.
129. Kimme P, Fridrikssen S, Engdahl O et al – Moderate
hypothermia for 359 operations to clip cerebral aneurysms. Br J
Anaesth 2004; 93: 343-347.
130. Keller E, Imhof HG, Gasser S et al – Endovascular cooling with
heat exchange catheters: a new method to induce and maintain
hypothermia. Intensive Care Med 2003; 29: 939-943.
131. Zweifler R, Voorhees ME, Mahmood MA et al – Induction and
maintenance of mild hypothermia by surface cooling in non-intubated
subjects. J Stroke Cerebrovasc Dis 2003; 12: 237-243.
132. Erecinska M, Thoresen M, Silver IA – Effects of hypothermia on
energy metabolism in mommalian central nervous system. J Cereb
Blood Flow Metab 2003; 23: 513-530.
133. Dae MW, Gao DW, Ursell PC et al – Safety and efficacy of
endovascular cooling and rewarming for induction and reversal of
hypothermia in human-sized pigs. Stroke 2003; 34: 734-738.
134. Mack WJ, Huang J, Winfree C et al – Ultrarapid, convectionenhanced
intravascular hypothermia; a feasability study in nonhuman
primate stroke. Stroke 2003; 34: 1994-1999.
135. De Georgia MA, Krieger DW, Abou-Chebl A et al – Cooling for
acute ischemic brain damage (Cool aid): a feasibility trial of
endovascular cooling.
136. Abou-Chebl A, DeGeorgia MA, Andrefsky JC et al – Technical
refinements and drawbacks of a surface cooling technique for the
tratment of severe acute ischemic stroke.
131-143.
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
137. Luan X, Li J, McAllister JP 2nd et al – Regional brain cooling
induced by vascular saline infusion into ischemic territory reduces
brain inflammation in stroke. Acta
227-234.
138. Slotboom J, Kiefer C, Brekenfeld C et al – Locally induced
hypothermia for treatment of acute ischaemic stroke: a physical
feasibility study.
139. Wang H, Olivero W, Lanzino G et al – Rapid and selective
cerebral hypothermia achieved using a cooling helmet. J
2004; 100: 272-277.
140. Mayer SA, Kowalski RG, Prescintti M et al – Clinical trial of a
novel surface cooling system for fever control in neurocritical care
patients. Crit Care Med 2004; 32: 2508-2515.
141. Zweifler RM, Voorhees ME, Mahmood MA et al – Magnesium
sulfate increases the rate of hypothermia via surface cooling and
improve confort. Stroke 2004; 35: 2331-2334.
142. Mahmood MA, Voorhees ME, Parnell M et al – Transcranial
doppler ultrasonographic evaluation of middle cerebral artery
hemodynamics during mild hypothermia. J
336.
143. Polderman KH, Rijnsburger ER, Peerdeman SM et al –
Induction of hypothermia in patients with various types of neurologic
injury with use of large volumes of ice-cold intravenous fluid. Crit
Care Med 2005; 33: 2744-2751.
144. Yamada K, Moriwaki H, Oe H et al – The feasibility and safety of
mild brain hypothermia with local surface cooling in acute stroke.
Stroke 2004; 35: 298A.
145. Takenabu Y, Oe H, Imakita S et al –
local surface cooling in acute ischemic stroke. Stroke 2005; 36:
495A.
146. Gupta R, Jovin TG, Krieger DW – Therapeutic hypothermia for
stroke: do new outfits change an old friend ? Expert Rev
2005; 5: 235-246.
147. Lyden P, Allgren R, Ng N et al – Intravascular cooling in the
treatment of stroke (ICTUS): early clinical experience. J Stroke
Cerebrovasc Dis 2005; 14: 107-114.
148. Eberspacher E, Werner C, Engelhard K et al – Long-term
effects of hypothermia on neuronal cell death and the concentration
of apoptatic proteins after incomplete cerebral ischemia and
reperfusion in rats. Acta Anaesthesiol Scand 2005; 49: 477-478.
149. Berger C, Schromm P, Scwab S – Reduction of diffusion-weighted
after early moderate hypothermia in ischemic stroke. Stroke 2005;
36: 56-58.
150. Takenabu Y, Oe H, Imakita S et al –
surface cooling in acute ischemic stroke. Stroke 2005; 36: 495A.
151. Holzer M, Müllner M, Sterz F et al – Efficacy and safety of
endovascular cooling after cardiac arrest. Stroke 2006; 37: 1792-
1797.
152. Georgiadis D, Schwarz S, Kollmar R et al – Endovascular cooling
for moderate hypothermia in patients with acute stroke: first results
of a novel approach. Stroke 2001; 32: 2550-2553.
153. Kawamura S, Suzuki E, Suzuki A et al – Hypothermia bed system
for stroke patients. Tehnical note.
466-469.
154. Steiner T, Friede T, Aschoff A et al – Effect and feasibility of
controled rewarming after moderate hypothermia in stroke patients
with malignant infarction of the middle cerebral artery. Stroke 2001;
32: 2833-2835.
155. Aoki A, Mori K, Maeda M – Adequate cerebral perfusion pressure
during rewarming to prevent ischemic deterioration after therapeutic
hypothermia.
156. Krieger DW, Yenari MA – Therapeutic hypothermia for acute
ischemic stroke: what do laboratory studies teach us? Stroke 2004;
35: 1482-1489.
157. Krieger PD – Stay cool in stroke. Int J Stroke 2006; 1: 36-37.
158. Kollmar R, Schäbitz WR, Heiland S et al –
of delayed moderate hypothermia after focal cerebral ischemia.
Stroke 2002; 33: 1899-1904.
159. Hayashi N – A new concept of brain hypothermia treatment and
pilfalls in intensive care unit hypothermia management. In: Hayashi
N et al (Eds). Hypothermia for acute brain damage, Springer Verlag,
Tokyo, 2004, 49-75.
160. Doppenberg EMR, Bullock R – Management of induced
hypothermia in the intensive care unit. In: Hayashi N et al (Eds).
Hypothermia for acute brain damage, Springer Verlag, Tokyo, 2004,
84-89.
161. Steiner T – The management of cerebral stroke by brain
hypothermia treatment. In: Hayashi N et al (Eds). Hypothermia for
acute brain damage, Springer Verlag, Tokyo, 2004, 181-185.
9
10
2
Monitorizarea pacien¡ilor cu sclerozå multiplå
în tratament imunomodulator se face:
1. Paraclinic
• investiga¡ii hematologice la 3 luni (mai frecvent
dacå valorile sunt la limitå)
– hemoleucogramå
– func¡ia hepaticå
– func¡ia renalå
– func¡ia tiroidianå
• EKG
• imagisticå: RMN anual, cel pu¡in în primii 2
ani de tratament, cu administrare de substan¡å
de contrast cu urmårirea urmåtorilor parametrii:
– måsurarea volumului lezional T2
– aprecierea numårului plåcilor active
– cuantificarea atrofiei cerebrale
– cre¿terea numårului total de leziuni
2. Clinic
• examen clinic o datå la 3 luni, sau de câte ori
evolu¡ia bolii o impune.
• monitorizarea evolu¡iei clinice a pacientului
pe baza unor scale standardizate, ce permit
compararea stårii pacientului în momente diferite,
aprecierea obiectivå a progresivitå¡ii
bolii, indiferent de examinator, anual.
Scala de evaluare clinicå idealå ar trebui så aibå
urmåtoarele calitå¡i:
1. Sensibilitate: Capacitatea de a detecta evolu¡ia
unei boli într-un interval de timp relativ scurt.
REFERATE GENERALE
MONITORIZAREA TERAPIEI DE FOND ÎN
SCLEROZA MULTIPLÅ
Sanda Nica, Irene Davidescu
UMF Carol Davila, Spitalul Clinic Colentina, Bucure¿ti
REZUMAT
Monitorizarea stårii neurologice ¿i biologice în scleroza multiplå este extrem de importantå, mai ales în era agen¡ilor modificatori ai
bolii. Pacien¡ii trebuie evalua¡i clinic ¿i biologic la fiecare trei luni, imagistic în fiecare an, ¿i desigur ori de câte ori este necesar, dacå
apar pusee sau reac¡ii adverse ale terapiei. Evaluarea clinicå se face utilizând mai multe scale, cum ar fi EDSS,
Sclerosis Functional Composite, Indexul de ambula¡ie Hauser, Independen¡a func¡ionalå ¿i Scalele de evaluare a calitå¡ii vie¡ii.
ABSTRACT
Periodical assessment of biological and neurological status in multiple sclerosis is extremelly important, especially now, in the era of
disease-modifying therapies. The patients must be evaluated clinical and biologically every 3 months, imagistically (MRI) every year,
and of course every time they need, if they are experiencing relapses or adverse events of the treatment. The clinical evaluation is
done by using some scales, like EDSS,
Independence Measure, and Multiple Sclerosis Quality of Life Inventory for estimation of quality of life aspects, an important issue of
these patients life.
2. Fiabilitatea: utilizarea de criterii obiective,
perfect reproductibile între momentele observate.
3. Validitatea: måsurarea deficitelor cauzate
direct de boalå.
4. Pertinen¡a clinicå: componentele scalei reflectå
particularitå¡ile principale ale SM.
5. Aplicabilitate posibilå indiferent de dimensiunea
deficitelor.
6. Utilizare u¿oarå ¿i rapidå.
7. Raport optim cost-calitate.
8. Scalå numericå ¿i linearå.
Principalele scale de apreciere a stårii clinice a
pacien¡ilor cu sclerozå multiplå sunt legate de:
1. Deteriorarea neurologicå
– Examinarea
– EDSS (Kurtzke Expanded Disability Scale,
1983)
–
EDSS)
– MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite)
– Ambulation Index (Hauser, 1983); Timed
Ambulation (Schwid, 1997)
2. Invaliditate
– EDSS (Kurtzke, 1983)
– Nine-Hole-Peg Test (9-HPT); Box-and-
Block-Test (BBT)
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
– Måsurarea Independen¡ei Func¡ionale (MIF)
– Indexul Barthel
– Profilul de Limitare Func¡ionalå (Hutchinson,
1993)
3. Calitatea vie¡ii
– 36-Items Short-Form Health Survey (36-
MSQLI)
– MS-Quality of Life-54
– Evaluåri specifice vizuale pentru SM (Vision-
Specific Measures- Visual Function Outcome
Measures for MS)
4. Altele
– Oboseala: Scala de Severitate a Oboselii în
SM (Krupp, 1984)
SCALA DE EVALUARE EDSS (KURTZKE EX-
PANDED DISABILITY STATUS SCALE)
• Evalueazå deteriorarea neurologicå în SM;
este o scalå extinså a statusului de disabilitate:
– scalå clinicå, bazatå pe istoric ¿i examinare
clinicå.
– principalul scop: determinarea gradului de
disabilitate neurologicå.
– efectuatå de medici antrena¡i în folosirea
ei, mai ales neurologi.
– timpul necesar efectuårii unei scale complete:
20-30 minute.
– momentul aprecierii: prezent.
• bazatå pe combinarea stårii ambula¡iei, abilitå¡ii
de autoîngrijire, ¿i a semnelor clinice
eviden¡iate la examinarea neurologicå a sistemelor
func¡ionale ce se regåsesc în Disability
Status Scale (DSS).
• sub 4,0 scorul EDSS se bazeazå pe evaluarea
celor 8 sisteme func¡ionale piramidal, cerebelos,
trunchi cerebral, senzitiv, sfincterian
(vezical ¿i anal), vizual, mental.
• peste 4,0 scorul este dependent în mare måsurå
de posibilitatea de ambula¡ie; alte aspecte
neurologice (afectarea membrelor superioare,
cogni¡ia, func¡ia vizualå) nu sunt cuprinse în
evaluare, ceea ce reduce sensibilitatea scalei.
• reducerea sensibilitå¡ii scalei îi limiteazå posibilitatea
de a evalua obiectiv eficien¡a diferitelor
terapii în SM, mai ales legate de abilitå¡ile
membrelor superioare, care pot fi semnificative
clinic în aprecierea beneficiului terapeutic.
• în ciuda acestor critici, EDSS råmâne cea mai
folositå dintre scalele de evaluare a pacientului
cu SM.
• Scorul EDSS poate varia de la 0 (examinare
neurologicå normalå) pânå la 10 (deces prin
SM), cu posibilitatea evaluårii a 0,5 puncte:
11
• Scor 1,0 – 1,5 = fårå invaliditate ¿i cu semne
neurologice minime.
• Scor 2,0 – 4,5 = invaliditate direct propor¡ionalå
cu mårimea punctajului, dar ambula¡ie
posibilå fårå ajutor.
• Scor 5,0 – 7,5 = ambula¡ie cu dificultate direct
propor¡ionalå cu cre¿terea punctajului.
• Scor 7,5 – 9,5 = imobilizare la pat sau în cårucior
rulant, cu cre¿terea invaliditå¡ii, mai
ales pentru autoîngrijire.
Scala de evaluare EDSS este cea mai utilizatå
scalå de apreciere a statusului neurologic la pacien¡ii
cu sclerozå multiplå, având urmåtoarele avantaje:
• familiarå practic tuturor neurologilor;
• oferå este cea mai veche scalå de evaluare
(existå de peste 40 de ani);
• este date care ne permit efectuarea simplå a
comparårilor în timp ¿i spa¡iu;
• este u¿or de efectuat, bazându-se practic pe
efectuarea unui examen neurologic complet.
Din påcate ¿i aceastå scalå de evaluare are unele
limite, reprezentate de:
• necesitå totu¿i un antrenament din partea medicului
curant;
• este o scalå de evaluare ordinalå (numericå);
• are o distribu¡ie bimodalå;
• se sprijinå în mare parte pe aprecierea ambula¡iei
pacientului examinat;
• nu evalueazå practic func¡ionalitatea membrelor
superioare;
• nu ia în considerare declinul cognitiv care poate
apårea la ace¿ti pacien¡i în evolu¡ia bolii.
Ca urmare, având în vedere faptul cå, pe parcursul
evolu¡iei bolii, apare, din punct de vedere
patologic, degenerescen¡a axonalå ¿i în final un grad
de atrofie corticalå care se coreleazå cu declinul
cognitiv al acestor pacien¡i, sunt necesare o serie
de alte scale de evaluare care så ia în considerare ¿i
acest aspect, deloc de neglijat, dacå ne gândim la
faptul cå majoritatea pacien¡ilor se aflå la vârste
tinere.
MULTIPLE SCLEROSIS FUNCTIONAL
COMPOSITE (MSFC)
A fost recent elaboratå pentru depå¿irea dificultå¡ilor
de evaluare din EDSS.
Evalueazå gradul de invaliditate în SM:
• scalå clinicå.
• principalul scop: evaluarea gradului de disabilitate
în SM.
• efectuatå de exper¡i antrena¡i în acest scop,
nu neapårat medici.
12 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
• timpul necesar unei scale complete: 20-30
minute.
• momentul apreciat: prezent.
• reprezintå måsurarea complexå a afectårii neurologice
în SM, bazatå pe 3 dimensiuni clinice:
func¡ionalitatea membrelor superioare
(måsuratå cu testul cu 9 piese ¿i 9 orificii = 9
- Hole Peg), func¡ia ambulatorie a membrelor
inferioare (cronometrarea timpului necesar
deplasårii pe o distan¡å standard de 7,5 metri,
cu viteza maximå posibilå, dar în deplinå siguran¡å)
¿i func¡ia cognitivå (måsuratå folosind
testul auditiv = Paced Auditory Serial
Addition Test = PASAT).
• cele trei componente sunt evaluate pe baza
unor teste obiective, cantitative ale func¡iei
neurologice.
• este mai sensibilå la modificårile stårii neurologice
decât scala EDSS (apreciazå ¿i func¡ia
cognitivå), dar nu evalueazå func¡ia vizualå
(existå încercåri de includere a acestei func¡ii
în MSFC).
• nu necesitå aparaturå specialå
Testul cu piese ¿i 9 orificii (Nine Hole Peg Test):
este o testare simplå a coordonårii motorii fine la
nivelul membrelor superioare. Siguran¡a ¿i validitatea
probei au fost evaluate, proba fiind u¿or de
efectuat, fårå a necesita pregåtire specialå: pacientul
trebuie så introducå 9 piese în 9 orificii ¿i apoi så le
scoatå, pe rând cu fiecare mânå, de câte 2 ori.
Aprecierea se face prin cronometrarea timpului necesar
introducerii ¿i scoaterii celor 9 piese cu fiecare
mânå, ¡inând cont de mâna dominantå.
Testul Auditiv pe Etape de Adunare în Serie
(PASAT= Paced Auditory Serial Addition Test):
pacientului i se prezintå auditiv cifre de la 1 la 9 la
interval de 3 secunde ¿i el trebuie så adune fiecare
cifrå nouå celei imediat precedente auzite. Scorul
testului este numårul de sume efectuate corect (din
60 posibile). Sunt necesare teste pregåtitoare înaintea
celui final.
Testul cu Piese în Cutie
• Cutia cu piese este un test de manualitate,
folosit mai ales în terapiile ocupa¡ionale,
pentru evaluarea gradului de handicap fizic.
Ini¡ial, testul a fost folosit pentru evaluarea
manualitå¡ii grosiere la pacien¡ii cu paralizii.
• Se folose¿te o cutie împår¡itå în douå pår¡i
egale printr-un perete despår¡itor. Se plaseazå
un numår de piese din lemn într-o parte a
cutiei. Pacientul este rugat så ia fiecare pieså
pe rând ¿i så o mute în cealaltå jumåtate a
cutiei. Sunt numårate piesele transportate de
pacient în 60 de secunde; testul se efectueazå
cu fiecare mânå separat.
INDEXUL DE AMBULAºIE (AI = HAUSER
AMBULATION INDEX)
• Evalueazå mobilitatea prin måsurarea timpului
¿i gradului de ajutor necesar
deplasårii pe distan¡a de 7,5 metri. Scorul
poate varia de la 0 (asimptomatic ¿i fårå
limitarea activitå¡ii) la 10 (imobilizat la pat).
Pacientul este rugat så meargå o distan¡å
marcatå de 7,5 metri cât poate de repede, dar
în siguran¡å maximå. Examinatorul înregistreazå
timpul necesar deplasårii ¿i tipul de
ajutor necesar (baston, cârjå).
• Timpul necesar: Variazå în raport de deficitele
pacientului, dar în general nu depå¿e¿te
1-5 minute.
• Metoda de examinare: Este efectuat de o
persoanå ini¡iatå pentru acest scop, nu neapårat
medic.
• Scorul: De¿i este înregistrat timpul de deplasare,
acesta nu este utilizat direct, ci în corela¡ie
cu al¡i factori, pentru a plasa pacientul
pe o scalå cu 11 grada¡ii.
• Comentarii generale: Viteza de mers s-a dovedit
a fi utilå ¿i sigurå în aprecierea abilitå¡ii
de deplasare. De aceea Indexul de Ambula¡ie
este similar ¿i existå tendin¡a de a fi înlocuit
cu timpul necesar deplasårii pe distan¡a de
7,5 metri (Timed 25-Foot Walk=T25-FW).
• Examinatorul completeazå o scalå ce cuantificå
modificårile de mers.
• Varia¡ia scorului de la 0 la 9, este în func¡ie
de tulburårile de mers: 0 = asimptomatic,
mers normal; 4 = necesitå sprijin unilateral
pentru deplasare (baston sau cârjå unicå), parcurge
7,5 metri în mai pu¡in de 20 de secunde;
9 = imobilizat în scaun cu rotile, cu imposibilitatea
de a se transfera singur.
• Nu necesitå echipament special; este suficient
un cronometru ¿i echipamentul necesar deplasårii
pacientului examinat.
0 – asimptomatic, cu ambula¡ie normalå
1 – merge normal, dar obose¿te în cazul unor
activitå¡i ce necesitå un efort sus¡inut
2 – mers anormal sau cu dezechilibråri episodice;
tulburarea de mers este remarcatå de familie ¿i
anturaj. Poate parcurge 7,5 m în maximum 10 s.
3 – merge fårå sprijin, poate parcurge 7,5 m în
11-20 s.
4 – necesitå sprijin unilateral pentru deplasare
(baston, cârjå unicå); folose¿te sprijinul peste 80%
din timp. Parcurge 7,5 m în maximum 20 s.
5 – necesitå sprijin bilateral (bastoane, cârje, cadru)
¿i parcurge 7,5 m în maximum 20 s; sau necesitå
sprijin unilateral, dar parcurge 7,5 m în peste 20 s.
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
6 – necesitå sprijin bilateral ¿i parcurge 7,5 m în
peste 20 s. Poate necesita scaun rulant ocazional.
7 – mersul este limitat la câ¡iva pa¿i cu sprijin
bilateral; nu poate parcurge 7,5m. Necesitå scaun
rulant pentru majoritatea activitå¡ilor (în func¡ie ¿i
de stilul de activitate al pacientului).
8 – necesitå scaun rulant pentru toate activitå¡ile;
se poate transfera independent.
9 – necesitå scaun rulant pentru toate activitå¡ile;
nu se poate transfera singur.
NEUROSTATUS
Este o standardizare recentå a scalei EDSS,
pentru a limita variabilitatea de acordare a scorurilor,
în care este apreciatå func¡ionalitatea diferitelor
sisteme – piramidal, cerebelos, trunchi cerebral, senzitiv,
sfincterian (vezical ¿i anal), vizual, mental –
¿i ulterior este determinat scorul EDSS, care nu va
fi niciodatå mai mic decât oricare dintre scorurile
func¡ionale individuale ob¡inute de pacient, cu
excep¡ia celor de la sistemul vizual ¿i sfincterian.
Protocolul de evaluare în neurostatus este doar
pu¡in modificat fa¡å de EDSS; modificårile sunt
legate de distan¡a parcurså de pacient cu sprijin unisau
bilateral.
SCALE DE APRECIERE A INDEPENDENºEI
(FIM = FUNCTIONAL INDEPENDENCE MEASURE)
Måsoarå abilitatea unui pacient de a se descurca
independent.
Este folositå mai ales în serviciile de reabilitare
(la 72 h de la internare, cu 72 h înainte de externare,
la 3 ¿i 6 luni de la prima evaluare).
Scorurile variazå de la 1 (total dependent) la 7
(complet independent):
1 = total dependent; pacientul participå cu mai
pu¡in de 25% din efortul necesar efectuårii unei
activitå¡i.
2 = necesitå asisten¡å maximå; pacientul participå
cu mai pu¡in de 50%, dar mai mult de 25% din
efortul necesar efectuårii unei activitå¡i.
3 = asisten¡å medie; pacientul participå cu 50-75%
din energia necesarå desfå¿urårii unei activitå¡i ¿i
necesitå doar ajutor sau sus¡inere.
4 = asisten¡å minimå; pacientul participå cu peste
75% din energia necesarå efectuårii unei activitå¡i
¿i nu necesitå ajutor, ci doar sus¡inere.
5 = supraveghere; pacientul necesitå doar prezen¡a
unei persoane alåturi pentru sfaturi, fårå contact
fizic, pentru a desfå¿ura activitatea.
6 = autonomie diminuatå; pacientul nu necesitå
ajutor, dar are nevoie de sfaturi ¿i dispozitive
13
speciale; pacientul nu necesitå ajutor, dar are nevoie
de mai mult timp pentru efectuarea unei activitå¡i,
sau o desfå¿oarå în condi¡ii nesigure.
7 = total independent; pacientul nu necesitå ajutor
¿i desfå¿oarå activitatea în siguran¡å, într-un timp
rezonabil, fårå sfaturi, ajutor sau dispozitive speciale.
• Autoîngrijire
A. Alimenta¡ie
B. Pieptånat
C. Baie
D. Îmbråcare – partea superioarå a corpului
E. Îmbråcare – partea inferioarå a corpului
F. Toaletå
• Control sfincterian
G. Vezica urinarå
H. Tranzitul intestinal
• Transfer
I. Pat, scaun, cårucior rulant
J. Toaletå
K. Du¿, cadå
• Locomo¡ie
L. Merge/cårucior rulant
M. Trepte
SCORUL MOTOR
• Comunicare
N. În¡elegere
O. Exprimare
• Integrarea socialå
P. Interac¡iuni sociale
Q. Rezolvarea problemelor
R. Memorie
SCOR COGNITIV
SCOR TOTAL FIM
SCALE DE EVALUARE A CALITźII VIEºII
(MSQLI = MULTIPLE SCLEROSIS QUALITY OF
LIFE INVENTORY)
• SM poate avea un impact major asupra calitå¡ii
vie¡ii pacientului, care nu este cuprins
în general în scalele de evaluare a disabilitå-
¡ilor neurologice.
• Scalele de evaluare a calitå¡ii vie¡ii apreciazå
modul în care problemele de sånåtate ale pacientului
¿i tratamentul pe care îl urmeazå îi
afecteazå abilitå¡ile de a se integra în via¡a
socialå ¿i profesionalå.
• Scalele de evaluare ale calitå¡ii vie¡ii sunt singurele
care pot aprecia ¿i perspectiva pacientului
din prisma bolii sale ¿i a terapiei pe care
o urmeazå.
• MSQLI este o baterie de teste constând din
10 scale individuale ce måsoarå calitatea vie¡ii
14 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
STUDII CLINICE
pacien¡ilor, unele cu aplicabilitate generalå,
altele specifice SM, 5 dintre ele având atât o
formå clasicå, cât ¿i una prescurtatå.
• Timpul de examinare: 45 minute în cazul
folosirii formei standard de examinare; 30 minute
în cazul folosirii celor 5 forme scurte de
examinare.
• Metoda de examinare: se folose¿te un set
de 10 întrebåri scrise la care pacientul råspunde
singur, fårå interven¡ia examinatorului
sau cu participarea minimå a acestuia (cu excep¡ia
celor cu deficien¡e majore de vedere
sau afectarea importantå a abilitå¡ilor de scris,
la care examinarea se va desfå¿ura sub formå
de interviu). Examinatorul trebuie så fie antrenat
în astfel de teste.
• Scorul: fiecare scalå genereazå un scor separat.
Unele scale au subscale în componen¡å
(SF-36, MFIS, PDQ, MSSS), dar nu
existå un scor compus, care så combine valorile
ob¡inute la diferitele scale.
Sunt luate în discu¡ie mai multe aspecte ale vie¡ii
sociale, percep¡iei bolii de cåtre pacient ¿i diferitele
tipuri de disfunc¡ii care pot conduce la scåderea
calitå¡ii vie¡ii:
1. Starea de sånåtate generalå – Health Status
Questionnaire (SF-36)
2. Prezen¡a fatigabilitå¡ii – Modified Fatigue
Impact Scale (MFIS)
3. Prezen¡a durerii – MOS Pain Effects Scale
(PES)
4. Disfunc¡ia sexualå – Sexual Satisfaction Scale
(SSS)
5. Disfunc¡ia sfincterianå vezicalå – Bladder
Control Scale (BLCS)
6. Disfunc¡ia sfincterianå analå – Bowel Control
Scale (BWCS)
7. Disfunc¡ia vizualå – Impact of Visual Impairment
Scale (IVIS)
8. Percep¡ia deficitelor – Perceived Deficits
Questionnaire (PDQ)
9. Sånåtatea mentalå – Mental Health Inventory
(MHI)
10. Suportul social necesar – MOS Modified Social
Support Survey (MSSS)
Chestionarul pentru investigarea calitå¡ii vie¡ii:
pacien¡ii sunt ruga¡i de fiecare datå så ia în considerare
atunci când råspund la acest chestionar,
starea din ultimele 7 zile dinaintea vizitei respective.
Toate întrebårile au 5 tipuri de råspuns posibil, pacientul
fiind rugat så bifeze o singurå cåsu¡å la fiecare
întrebare, ¿i anume cea care corespunde cel
mai bine stårii sale prezente la momentul respectiv:
deloc, pu¡in, într-o oarecare måsurå, considerabil
sau mult.
Chestionarul este alcåtuit din seturi de întrebåri
legate de:
• Mobilitate
• Simptome asociate
• Starea psihicå
• Starea de mul¡umire sufleteascå
• Capacitatea de gândire ¿i de concentrare
• Rela¡iile cu membrii familiei, prietenii ¿i cunoscu¡ii
• Al¡i factori suplimentari
Din cadrul acestui chestionar, aspectele urmårite
în principal:
• Capacitatea de a-¿i exersa activitå¡ile profesionale,
inclusiv activitå¡ile domestice
• Men¡inerea contactelor sociale
• Prezen¡a fatigabilitå¡ii
• Pårerea despre boalå
• Capacitatea de concentrare
• Suportul familial
• Dependen¡a de alte persoane
• Via¡a sexualå
• Disfunc¡ia sfincterianå
• Timpul de somn ¿i calitatea lui
Scopul evaluårii calitå¡ii vie¡ii acestor pacien¡i
este de a gåsi modalitatea optimå de a-i ajuta så se
integreze cât mai bine în realitatea socio-profesionalå
¿i så beneficieze de suportul necesar din
partea societå¡ii:
• Independen¡å ¿i puterea de a depå¿i obstacolele
datorate bolii
• Îngrijiri
• Îngrijiri permanente (sociale, pe termen lung)
• Programe de tratament ¿i preven¡ie a bolii
• Ajutor acordat familiilor
• Transport
• Activitå¡i desfå¿urate de angaja¡i speciali sau
voluntari
• Asisten¡å de specialitate pentru persoanele cu
disabilitå¡i particulare
• Educa¡ie
• Accesorii pentru locuin¡å sau comunitare
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
BIBLIOGRAFIE
1. Barkhof F, Bruck W, De Groot A, Bergers E, Hulshof S, Geurts
J, Polman CH, van der Valk P – Remyelinated Lesions in Multiple
Sclerosis: Magnetic Resonance Image Appearance. Arch
60: 1073-1081.
2. Fazekas F, Barkhof F, Filippi M, et al – The contribution of
magnetic resonance imaging to the diagnosis of multiple sclerosis.
3. Thorpe JW & contributors – Serial gadolinium-enhanced MRI of
the brain and spinal cord in early relapsing-remitting multiple sclerosis;
4. Filippi M, Horsfield MA, Morrissey SP, MacManus DG, Rudge
P, McDonald WI, Miller DH – Quantitative brain MRI lesion load
predicts the course of clinically isolated syndromes suggestive of
multiple sclerosis.
5. Kurtzke JF – Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an
expanded disability status scale (EDSS).
1444-52
15
6. McDonald W.I. & contributors – Recommended diagnosis criteria
for MS: guidelines from the International Panel of the Diagnosis of
MS; 2001, Ann
7. Rudick R. A., Cutter G., Baier M., Fisher E., Dougherty D.,
Mass M. K., Miller D., Simonian N. A. – Use of the multiple
sclerosis functional composite to predict disability in relapsing MS;
8. Båjenaru O, Popescu C.D., Tiu C., Marinescu D., Iana Gh –
Ghid de diagnostic ¿i tratament pentru scleroza multiplå,
Ghiduri de diagnostic ¿i tratament; ed. Medicalå Amaltea, 2005: 116-
139
9. The WHOQOL Group – The development of the world health
organisation quality of life assessment instrument. Quality of Life
assessment: international perspective.,1994; pages 41–57, Springer
Verlag: Heidelberg.
10. Tremlett H. L., Wiles C. M., Luscombe D. K. – Use of the sf-36 as
a postal quality of life questionnaire in a multiple sclerosis population.
The Pharm. Journal, 1999; 263:7063.
16
3
A trecut un secol de când Alois Alzheimer a diagnosticat
prima persoanå cu o boalå ce continuå så
ridice probleme serioase medicinei. Faptul cå pacienta
dr. Alzheimer a dezvoltat o formå combinatå
de boalå Alzheimer ¿i Parkinson a constituit o
predic¡ie a constatårii ulterioare cå boala Alzheimer
face parte dintr-un spectru de boli neurodegenerative
cu multe forme intermediare ¿i combinate.
Statisticile actuale atribuie urmåtoarele valori: boalå
Alzheimer 60%; boalå Parkinson cu corpi Lewy
23%; demen¡å vascularå 7%; demen¡e de alte cauze
10%.
Morfopatologic frapeazå gradul important de atrofie
cerebralå comparativ cu persoanele sånåtoase.
Studii imunohistochimice ¿i ultrastructurale au
indicat faptul cå, în boala Alzheimer, un eveniment
patogenetic precoce este reprezentat de pierderea
sinapticå în hipocamp urmat de cortexul frontal,
temporal, cingulat ¿i parietal. Aceastå pierdere precoce
a sinapselor dupå acest pattern anatomic a fost
observatå ¿i în cazul modelelor experimentale. Pierderea
sinapticå duce la pierdere neuronalå cu astrogliozå
¿i microgliozå reactive, apari¡ia plåcilor de
amiloid ¿i a depozitelor neurofibrilare fiind un eveniment
ulterior. Pierderea sinapticå se coreleazå cu
nivelurile de Aβ42, dar nu ¿i cu plåcile de amiloid.
De asemenea, pierderea sinapticå se coreleazå semnificativ
cu deficitul cognitiv.
Principalele mecanisme implicate în patogeneza
bolii sunt:
• deficitele de pliere ale proteinelor
• excitotoxicitatea
• inflama¡ia
• procesele apoptotic-like
REFERATE GENERALE
TRATAMENTUL FARMACOLOGIC AL BOLII
ALZHEIMER
D.F. Mure¿anu, M.R. Buia, D. Pintea, A.D. Stan
Clinica de
ABSTRACT
One century after the first patient was diagnosed with Alzheimer’s disease this paper wants to make a very practical review of the
knowledge accumulated in the last years of clinical and experimental research in this field. The main pathogenetical mechanisms are
described as well as the main tratment strategies together with the therapeutic principles guiding to results. Advantages and
disadvantages are carefully put in balance to make possible a quick and yet comprehensible and complete pass towards a better
understanding of this extremely problematic form of dementia.
DEFICITELE DE PLIERE ALE PROTEINELOR
Plierea gre¿itå a proteinelor este implicatå în patogeneza
multor tulburåri neurologice: boala
Alzheimer, encefalopatii spongiforme transmisibile,
boala Creutzfeld-Jacob, sindromul Gertmann-
Straussler-Sheinker, insomnia familialå fatalå, boala
Parkinson, boala Huntigton, boli cu deficit de serpinå,
polineuropatia amiloidå, amiloidoza provocatå
de hemodializå. Toate aceste boli exprimå
tablouri clinice diferite, dar au la bazå acela¿i mecanism:
structura proteicå helicoidalå α (neagregabilå,
solubilå în detergen¡i, sensibilå la proteolizå) este
transformatå în structurå β (cu posibilitatea de a
forma structuri fibrilare, par¡ial rezistente la proteolizå,
insolubile în detergen¡i non-denaturan¡i) ¿i
în final în agregate care se acumuleazå în diverse
zone celulare ¿i diverse ¡esuturi.
Consecin¡a este moartea apoptotic-like a celulei,
astfel încât destinul celulei depinde de eficacitatea
mecanismelor celulare de corectare a defectelor de
pliere ¿i degradarea proteinelor gre¿it pliate:
• sistemul ubiquitin-proteazomic (cu proteinele
de ¿oc termic ¿i chaperoni)
• sistemul reticulului endoplasmatic (cu chaperoni
din Grps – Group Of Molecular Chaperones)
Acumularea timpurie de mici agregate intracelulare
de Aβ sunt, mai degrabå decât plåcile de
amiloid, cauza pierderii sinaptice. Monomerii implica¡i
în plasticitatea sinapticå pot fi u¿or transforma¡i
în oligomeri de cåtre muta¡ii, ioni, toxine sau
a-sinucelinå cu fosfoserinå 129 ducând la leziuni
sinaptice. Oligoerii trec printr-un proces de formare
a polimerilor ce vor fi inclu¿i în plåci.
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
La ora actualå boala Alzheimer este caracterizatå
de pierderea sinapticå ¿i neuronalå, iar marca patologicå
este reprezentatå de:
• plåcile de amiloid
• depozitele neurofibrilare
• corpii Lewy (22% în formele familiale)
• reactivitatea sistemului nervos: activarea microgliei,
expresia citokinelor
Patogeneza bolii Alzheimer este complexå. Factorii
genetici, radicalii liberi, neurotoxinele, suportul
neurotrofic, toate pot contribui la declan¿area cascadei
patogenetice ce duce la insuficien¡a neurotransmi¡åtorilor
¿i la formarea de plåci amiloide ¿i
depozite neurofibrilare. Aceste douå efecte sunt ¡inta
terapiei.
Principala caracteristicå clinicå a bolii Alzheimer
este retrogeneza: un proces prin care mecanismele
degenerative inverseazå ordinea achizi¡iilor cognitive
din timpul dezvoltårii neuropsihice normale a
individului.
Strategiile terapeutice prezente ¿i viitoare
Strategiile terapeutice au evoluat odatå cu elucidarea
elementelor de etiopatogenezå a bolii ¿i a substratelor
neurobiologice (figura 1).
Figura 1
Strategii interven¡ionale în demen¡e
17
Tabelul 1
Principalele strategii terapeutice în demen¡e
* Trial suspendat, noi op¡iuni de imunizare cu anticorpi ¿i imunizare cu β-amiloid nontoxic/
nonfibrilar sunt în curs de dezvoltare
** Testat pe model experimental animal, imunizare subcronicå pasivå utilizând anticorpi
monoclonali anti-Aβ
În timp ce terapia simptomaticå încearcå så înlocuiascå
neurotransmi¡åtorii deficitari, noi
sunt dezvoltate pentru a opri depunerea
de amiloid β42.
ANALIZA STRATEGIILOR TERAPEUTICE
Strategiile terapeutice se clasificå în func¡ie de
modul de ac¡iune ¿i de eficacitate în:
• simptomatice (îmbunåtå¡irea func¡iei cerebrale
fårå modificarea progresiei bolii);
• modificatoare ale cursului bolii (interven¡ie
în evenimentele patogenetice);
• preventive (vizând apari¡ia bolii).
Tratamentul simptomatic
Tratamentele actuale sunt în principal simptomatice,
bazate pe substitu¡ia deficitului de neurotransmi¡åtor
(acetilcolina). Eficacitatea inhibitorilor
de acetilcolinesterazå a fost evaluatå prin trei simptome
cheie din boala Alzeimer: capacitatea cognitivå,
comportamentul ¿i scala daily living activities,
fiind raportate îmbunåtå¡iri simptomatice de
scurtå duratå de pânå la 1 an (1).
Pânå acum existå cinci
de Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul
bolii Alzheimer probabile clinic, dar numai
patru din ele sunt utilizate cu regularitate.
INHIBITORII DE ACETILCOLINESTERAZÅ
Acetilcolina este implicatå în multiple aspecte
ale cogni¡iei, incluzând memoria ¿i aten¡ia.
Primul compus aprobat a fost tacrine (Cognex)
¿i fost utilizat ca tratament de primå alegere (având
înså toxicitate hepaticå ¿i dezavantajul de a fi
administrat de 4x/zi).
Donepezil (Aricept) a fost urmåtorul inhibitor
de acetilcolinesterazå aprobat de FDA ¿i a devenit
18 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
Tabelul 2
Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer
accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un
ce poate fi administrat în dozå unicå zilnic
¿i nu necesitå monitorizare de laborator.
Au fost desfå¿urate mai multe studii asupra eficacitå¡ii
donepezilului ¿i cele mai multe aratå o îmbunåtå¡ire
modestå a func¡iei cognitive måsuratå
pe scale cum ar fi Alzheimer’s Disease Assessment
Scale—Cognitive Subscale (ADAS-Cog) ¿i Clinician’s
Interview-Based Impression of Change
(CIBIC Plus).
Medicamentul a fost aprobat pentru tratamentul
bolii Alzheimer u¿oare ¿i moderate, iar durata råspunsului
la tratament a fost documentatå pânå la
52 de såptåmâni. Este incert dacå beneficiul persistå
mai mult, dar studiile ini¡iale de 24 de såptåmâni
au fost extinse la 52 de såptåmâni.
Studiile au indicat faptul cå, dacå administrarea
de donepezil este întreruptå, performan¡a subiectului
revine la stadiul dinaintea începerii tratamentului.
Aceasta indicå un efect simptomatic al donepezilului
asupra bolii, procesele patofiziologice
nefiind afectate (2).
Un alt inhibitor de acetilcolinesterazå, rivastigmina
(Exelon), a fost aprobat de cåtre FDA. Rivastigmina
este un inhibitor pseudo-ireversibil de acetilcolinesterazå
¿i butirilcolinesterazå, disociind lent
de enzime. Efectul rivastigminei asupra ADAS-Cog
¿i CIBIC Plus este aproximativ acela¿i ca ¿i al
donepezilului (2).
Al patrulea inhibitor de acetilcolinesterazå, galantamina
(Reminyl, Razadyne) este un inhibitor
reversibil având ¿i o anumitå activitate pe receptorii
nicotinici. Dimensiunea efectului galantaminei
asupra ADAS-Cog ¿i CIBIC Plus este similar cu al
donepezilului ¿i rivastigminei. Într-un singur studiu,
galantamina a avut efect statistic semnificativ asupra
parametrilor activities of daily living ¿i comportamentului
(2).
ANTAGONIªTII NMDA
Memantina (Namenda) a fost recent aprobat de
FDA pentru tratamentul bolii Alzheimer moderate
¿i severe. Acest
la inhibitorii de colinesterazå, dar nu are efect
asupra proceselor fizipatologice de la baza bolii.
Aceste douå clase de
de eficiente în ceea ce prive¿te efectele asupra cogni¡iei
¿i comportamentului ¿i au un profil similar al
efectelor adverse. Costul zilnic al
aproximativ echivalent. Efectele asupra func¡iei
cognitive sunt modeste. Oricum ele constituie modul
recomandat de tratament pentru boala Alzheimer
u¿oarå ¿i moderatå.
Calitatea vie¡ii pacien¡ilor ¿i apar¡inåtorilor pare
a fi înså semnificativ influen¡atå (2).
TRATAMENTUL MODIFICATOR AL CURSULUI
BOLII
Vitamina E – Cercetåri considerabile au indicat
cå leziunile oxidative sunt prezente în creierul pacien¡ilor
cu boalå Alzheimer. În consecin¡å, utilizarea
antioxidan¡ilor în tratamentul bolii Alzheimer
a câ¿tigat în popularitate. Existå date epidemiologice
sugerând cå antioxidan¡ii ar putea fi asocia¡i cu o
inciden¡å mai scåzutå a bolii Alzheimer.
Un trial clinic de mare anvergurå a fost condus
pe pacien¡i cu boalå Alzheimer moderatå, acest
studiu aråtând cå vitamina E ¿i selegilina au fost
eficiente în întârzierea progresiei bolii Alzheimer
moderate. Acest unic studiu pozitiv cu vitamina E
trebuie intrepretat în contextul unei metaanalize
recente a vitaminei E, indicând cå dozele zilnice
de 400 UI sau mai mult conduc la un risc crescut
de deces de cauzå cardiovascularå. Probabil cå rezultatele
negative pe sistemul cardovascular se datoreazå
faptului cå preparatele farmaceutice con¡in
o singurå izoformå a vitaminei E din cele 8 existente
în naturå (3).
TRATAMENTE VIZÂND β-AMILOIDUL
Existå mai multe posibilitå¡i de a interfera cu produc¡ia
¿i clearance-ul β-amiloidului:
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
• blocarea activitå¡ii β ¿i λ secretazelor
• terapia de imunizare
• terapia neuroprotectoare cu factori neurotrofici
împotriva fosforilårii proteinei precursoare
a amiloidului ¿i hiperfosforilårii proteinei
tau
INHIBITORII β ¿I λ SECRETAZELOR
Mai mul¡i inhibitori de λ secretazå au fost identifica¡i
¿i pot fi utiliza¡i în studii clinice. Oricum,
consecin¡ele toxice survin deoarece λ secretaza este
esen¡ialå pentru transduc¡ia semnalului Notch
pentru procesarea factorului de cre¿tere epidermal
(ErbB4) ¿i a multor altor substrate.
Eli Lilly and Co. au dezvoltat un inhibitor func¡ional
de λ secetazå - LY450139. Rezultatele unui
studiu multicentric, dublu-orb, placebo-controlat de
12 såptåmâni cu aceastå moleculå (30 mg în dozå
unicå zilnicå) administratå ca terapie adi¡ionalå la
inhibitorul de acetilcolinesterazå standard al pacientului
a produs, la un grup limitat de pacien¡i, modificåri
måsurabile ale β-amiloidului în plasmå ¿i
lichid cefalo-rahidian, dar nu a produs nici o modificare
a scorului ADAS-Cog. (4)
TERAPIA DE IMUNIZARE
În 1999 Schenk et al. (5) au imunizat împotriva
β-amiloidului un ¿oarece transgenic care supraexprima
o formå mutantå de proteinå precursoare
a amiloidului, prezentând multe din caracteristicile
patologice ale bolii Alzheimer. S-a demonstrat reducerea
semnificativå a formårii plåcilor de βamiloid
în via¡a adultå dacå imunizarea a avut loc
la na¿tere. ªoarecii imuniza¡i în decursul vie¡ii au
prezentat o reducere a progresiei bolii sugerând regresia
patologiei de la bazå.
Un trial clinic randomizat a fost ini¡iat într-un
studiu de fazå II multicentric interna¡ional asupra
imunoterapiei active cu vaccin împotriva βamiloidului-42
(AN1792) plus adjuvant (QS-21) în
2001. Studiul a fost oprit în primele luni ale anului
2002 dupå ce a fost descoperitå o meningoencefalitå
subacutå la aproximativ 5% dintre subiec¡ii
imuniza¡i. În timp ce imunizarea activå a fost
întreruptå, subiec¡ii au fost urmåri¡i clinic ¿i s-a
sugerat cå dezvoltarea unui nivel suficient de anticorpi
ar putea încetini progresia bolii. În plus au
fost efectuate câteva autopsii asupra unor pacien¡i
din studiu, sugerând clearance-ul anumitor plåci
amiloide. De asemenea, s-a constatat cå subiec¡ii
cu niveluri mai ridicate de anticorpi au prezentat
reduceri mai importante ale volumului cerebral pe
19
imaginile de rezonan¡å magneticå, indicând faptul
cå unele tipuri de procese de clearance al amiloidului
au afectat volumul cerebral.
TERAPIA DE NEUROPROTECºIE CU FACTORI
NEUROTROFICI
Factorii neurotrofici constituie o familie ce cuprinde
numeroase molecule având diverse structuri.
Clasificarea lor se face în func¡ie de structurå ¿i
efecte:
Familia
• Nerve growth factor
• Brain-derived neurotrophic factor
•
• Cytokine neuropoietice (neurokines)
• Familia Ciliary neurotrophic factor
• Leukemia inhibitory factor ¿i cholinergic
differentiation factor
• Cardiotrofina-1
• Oncostatina M
• Growth promoter activity factor
• Tumor necrosis factor
Liganzi pentru familia de receptori ai epidermal
growth factor (p185erbB2, p160erbB3,
p180erbB4)
Neureguline
• Noul factor de diferen¡iere a heregulinei
• Acetylcholine receptor-inducing activity
• Glial growth factors
Fibroblast growth factors
Transforming growth factors: (transforming
growth factor-beta)
• Glial cell line-derived neurotrophic factor
• Neurturin (omolog al glial cell line-derived
neurotrophic factor)
• Persephin (identic cu glial cell line-derived
neurotrophic factor ¿i neurturin)
• Osteogenic Protein-1
• Bone morphogenetic proteins ¿i growth
differentiation factors
Insulin-like growth factors
Platelet-derived growth factor
Hepatocyte growth factor
Serine protease inhibitors: protease nexin-1
Familia hedgehog de proteine inductoare
Proteine implicate în sinaptogenezå: agrin, laminin
2, and ARIA (ACh-inducing activity)
Pigment epithelium-derived factor
Activity-dependent neurotrophic factor
Angiogenesis growth factor
Gangliozide
20 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
EFECTELE NEUROTROFICE ªI
NEUROPROTECTOARE ALE CEREBROLYSIN
În practica clinicå, singurul produs con¡inând
un amestec de fragmente active de diferi¡i factori
neurotrofici (peptide cu greutate molecularå micå)
este Cerebrolysin. Trialuri clinice recente au aråtat
cå Cerebrolysin îmbunåtå¡e¿te statistic semnificativ
simptomatologia la pacien¡ii cu boalå Alzheimer
u¿oarå ¿i moderatå (6,7,8,9).
Cercetarea experimentalå sus¡ine puternic efectele
neuroprotectoare ¿i neurotrofice ale Cerebrolysin
pe modele experimentale de boalå Alzheimer
(10,11,12,13). Efectele neuroprotectoare ale Cerebrolysin
se datoreazå reducerii produc¡iei de Aβ42.
Aceastå reducere este controlatå prin scåderea
transportului APP la nivelul sinapsei. Se ¿tie cå doar
APP fosforilat poate fi transportat în interiorul
celulei. Astfel Cerebrolysin reduce fosforilarea APP
prin scåderea activitå¡ii CDK5 ¿i a GSK3b. Acest
mecanism a fost elucidat prin studiile efectuate de
cåtre Masliah et al. (San Diego University) (12).
NERVE GROWTH FACTOR (NGF)
Dr. Tuszynski ¿i Dr. Irvine au prezentat rezultatele
primilor pacien¡i trata¡i cu NGF prin instilare
printr-o gaurå de trepan cu implantarea NGF ca ¿i
terapie genicå ex-vivo direct în creierul pacientului –
în nucleul lui Meynert. Investigatorii au utilizat fibrobla¿ti
primari de la pacien¡i cu boalå Alzheimer
în stadiu timpuriu ¿i au modificat genetic aceste
celule så producå ¿i så secrete NGF pentru a încerca
så amelioreze pierderea de celule colinergice. Tomografia
cu emisie de pozitroni a eviden¡iat un metabolism
crescut al glucozei comparativ cu nivelul
de bazå, indicând un efect colinergic al NGF. Testele
cognitive la 6 ¿i 18 luni au aråtat un declin mai
redus decât cel a¿teptat, înså nici o îmbunåtå¡ire
cognitivå statistic semnificativå.
TERAPIA PROFILACTICÅ
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)
Studii epidemiologice au indicat cå utilizarea antiinflamatoarelor
nonsteroidiene ar putea proteja
împotriva dezvoltårii bolii Alzheimer.
Cu toate acestea nici unul din trialurile clinice
randomizate nu a fost capabil så coroboreze aceste
rezultate. În plus, s-a pus problema siguran¡ei inhibitorilor
de ciclooxigenazå 2 ¿i a altor AINS. Aceastå
categorie de
recomandatå nici pentru tratamentul nici pentru
profilaxia bolii Alzheimer în dezvoltare.
Au existat specula¡ii conform cårora AINS ar
avea proprietå¡i specifice de scådere a β-amiloidului
¿i astfel ar putea fi utile în tratamentul bolii
Alzheimer printr-un mecanism alternativ.
Tratamentul cu estrogeni
Au existat anumite eviden¡e epidemiologice indicând
cå femeile post-menopauzå care urmeazå
tratament de substitu¡ie cu estrogeni ar putea fi protejate
de dezvoltarea unei maladii Alzheimer. Este
posibil ca estrogenii så aibå un rol neuroprotector
în amânarea debutului bolii, dar datele privind utilizarea
estrogenilor ca ¿i tratament pentru boala
Alzheimer nu sunt pozitive.
Un trial clinic randomizat, dublu-orb, placebocontrolat
în boala Alzheimer u¿oarå ¿i moderatå a
e¿uat în a demonstra beneficiile terapiei de substitu¡ie
cu estrogeni pe parcursul a 12 luni. Nu au
existat modificåri ale rezultatelor în acest studiu ¿i
s-a pus problema trombozei venoase profunde ca
¿i efect advers posibil.
Un trial clinic adi¡ional mai mic, de 6 såptåmâni,
a e¿uat de asemenea în a demonstra beneficiile prin
gåsirea vreunui efect benefic pentru tratamentul
bolii Alzheimer cu estrogeni. În prezent nu existå
date care så sugereze cå estrogenii sunt utili în tratamentul
bolii Alzheimer ¿i nu sunt recomanda¡i la
ora actualå pentru acest scop. Existå studii longitudinale
în desfå¿urare privind un posibil efect profilactic
al estrogenilor în reducerea riscului de dezvoltare
a demen¡ei, dar aceste date urmeazå så fie
disponibile (14,15).
Terapia de scådere a colesterolului
Douå studii clinice retrospective au indicat cå
existå o scådere în prevalen¡a bolii Alzheimer asociatå
utilizårii de statine în scopul reducerii hipercolesterolemiei.
Wolozin et al. au comparat prevalen¡a bolii
Alzheimer probabile la un grup de pacien¡i ce au
primit statine cu pacien¡i ce primeau
pentru tratamentul hipertensiunii sau al bolilor cardiovasculare.
Au descoperit faptul cå probabilitatea
de a dezvolta boalå Alzheimer a fost cu 60-73%
mai reduså la grupul tratat cu statine.
Jick et al. au aråtat într-o analizå caz-control cå
riscul demen¡ei era cu 70% mai mic la pacien¡ii ce
utilizau statine comparativ cu pacien¡ii cu hiperlipemie
netratatå sau pacien¡i ce primeau alte
hipolipemiante (fibra¡i, colestiraminå, acid
nicotinic).
Studii pe animale au relevat o asociere a produc¡iei
de β-amiloid ¿i a celei de colesterol. Deple¡ia
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
colesterolului pare så inhibe cåile amiloidogenice
(β ¿i λ secretazele) stimulând în schimb calea nonamiloidogenicå
(α secretaza).
Un alt studiu randomizat, placebo-controlat,
dublu-orb, a investigat posibilitatea ca statinele så
modifice metaboli¡ii colesterolului ¿i så reducå
nivelurile de A β în lichidul cefalorahidian a 44 de
pacien¡i cu boalå Alzheimer (pânå la 80 mg de
simvastatin zilnic sau placebo timp de 26 de såptåmâni).
Simvastatina a scåzut semnificativ nivelurile
de A β42 în lichidul cefalorahidian al pacien¡ilor cu
boalå Alzheimer u¿oarå, reducerea Aβ42 fiind
corelatå cu reducerea 24S-hidroxicolesterolului.
Masse et al. a publicat un studiu demonstrând
cå tratamentul cu agen¡i hipolipemian¡i este asociat
cu o progresie mai lentå a declinului cognitiv la
pacien¡ii cu boalå Alzheimer trata¡i astfel. Popula¡ia
de studiu a cuprins 342 de pacien¡i cu boalå
Alzheimer; 129 trata¡i cu agen¡i hipolipemian¡i; 105
cu hiperlipemie netratatå ¿i 108 cu profile lipidice
normale.
Pe parcursul unei perioade de observa¡ie, ratele
anuale de reducere (înråutå¡ire) ale Mini Mental
State Examination au fost de 1.5 puncte pentru pacien¡ii
trata¡i cu agen¡i hipolipemian¡i, 2.4 puncte
pentru pacien¡ii cu hiperlipemie ¿i 2.6 puncte pentru
pacien¡ii cu profil lipidic normal.
BIBLIOGRAFIE
1. Winblad B – Maintaining functional and behavioral abilities in
Alzheimer Disease. Alzheimer Disease and Ass Disorders, vol 15,
suppl 1: 34-40, 2001
2. Santaguida P, Raina P, Booker L, Patterson C, Baldassarre F,
Cowan D, Gauld M, Levine M, Unsal A – Pharmacological
Treatment of Dementia, AHRQ Publication No. 04-E018-2 April 2004
3. Sano M, Salloway S – Moving from treatment to prevention in
Alzheimer’s disease with vitamin E and estrogen. Psychiatric Times 1999;
4. Siemers E, Quinn J, Kaye J, et al – Effect of LY450139, a
functional gamma-secretase inhibitor, on plasma and cerebrospinal
fluid concentrations A-beta and cognitive functioning in patients with
mild to moderate Alzheimer’s disease.
2004;62(suppl5):A174. Abstract S17.001.
5. Schenk D, Barbour R, Dunn W, et al – Immunization with amyloidbeta
attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP
mouse. Nature 1999;400:173-177
6. Ruether E, Husmann R, Kinzler E, Diabl E, Klingler D, Spatt J,
Ritter R, Schmidt R, Taneri Z, Winterer W, Koper D, Kasper S,
Rainer M and Moessler H (2001) – A 28-week, double-blind,
placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to
moderate Alzheimer’s disease. Int Clin Psychopharmacol. 16:253-63.
7. Ruether E, Alvarez XA, Rainer M and Moessler H (2002) –
Sustained improvement of cognition and global function in patients
with moderately severe Alzheimer’s disease: a double-blind,
placebocontrolled study with the neurotrophic agent Cerebrolysin. J
Neural Transm Suppl. 265-75.
8. Panisset M, Gauthier S, Moessler H and Windisch M (2002) –
Cerebrolysin in Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind
placebo-controlled trial with a neurotrophic agent. J Neural Transm.
109:1089-104.
9. Bae CY, Cho CY, Cho K, Hoon Oh B, Choi KG, Lee HS, Jung
SP, KimDH, Lee S, Choi GD, Cho H and Lee H (2000) – A double-
21
Aceste diferen¡e semnificative statistic sugereazå
cå pacien¡ii cu tratament hipolipemiant au beneficiat
de un efect pozitiv de încetinire a declinului
func¡iei cognitive prin mijloace terapeutice independente
de ac¡iunea hipolipemiantå. De asemenea
este sugerat cå lipidemia nu afecteazå evolu¡ia bolii
Alzheimer atâta vreme cât nu existå o componentå
vascularå activå separat (16, 17).
Simptomele noncognitive
Relativ pu¡ine date existå despre acest subiect,
dar situa¡ia este pe cale så se schimbe. Simptome
noncognitive cum ar fi anxietatea, depresia ¿i psihoza
pot atârna greu pe umerii pacien¡ilor ¿i apar-
¡inåtorilor.
US Department of Health a încercat realizarea
unei metaanalize care så stabileascå rela¡ia între
diversele terapii ¿i întârzierea debutului sau/¿i încetinirea
progresiei bolii Alzheimer. Agen¡ii terapeutici
au fost clasifica¡i în trei categorii:
• agen¡i modificatori ai neurotransmisiei colinergice
cum ar fi inhibitorii de acetilcolinesterazå;
• agen¡i modificatori ai neurotransmi¡åtorilor
noncolinergici/neuropeptidelor;
• al¡i agen¡i farmacologici – au fost evalua¡i în
trialuri clinice ¿i pot fi prescri¿i pentru utilizarea
clinicå.
blind, placebo-controlled, multicenter study of Cerebrolysin for
Alzheimer’s disease. J Am Geriatr Soc. 48:1566-71.
10. Windisch M (2000) – Approach towards an integrative drug
treatment of Alzheimer’s disease. J Neural Transm Suppl. 59:301-13.
11. Satou T, Itoh T, Tamai Y, Ohde H, Anderson AJ and Hashimoto
S (2000) –
cultured neurons from chicken embryo dorsal root ganglia, ciliary
ganglia, and sympathetic trunks. J Neural Transm. 107:1253-62.
12. Masliah E, Armasolo F, Veinbergs I, Mallory M and Samuel W
(1999) – Cerebrolysin ameliorates performance deficits, and neuronal
damage in apolipoprotein E-deficient mice. Pharmacol Biochem
Behav. 62:239-45.
13. Francis-Turner L and Valouskova V (1996) – Nerve growth factor
and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can
reduce spatial memory impairment elicited by fimbria-fornix
transection: short-term study.
14. Mulnard RA, Cotman CW, Kawas C, et al – Estrogen replacement
therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease: A
randomized controlled trial: Alzheimer’s Disease Cooperative Study.
JAMA 2000; 283:1007-1015
15. Paganini-Hill A, Henderson VW – Estrogen replacement therapy
and risk of Alzheimer disease. Arch Intern Med 1996;156:2213-2217
16. Fassbender K, Simons M, Bcrgmann C,Stroick M, Lutjohann
D, Keller P,Runz H, Kuhl S, Bertsch T, von Bergmann K,
Hennerici M, Beyreuther K, Hartmann T – Simvastatin strongly
reduces levels of Alzheimer’s disease beta-amyloid peptides Abeta 42
and Abeta 40 in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2001;
98:5856-5861.
17. Masse I, Bordet R, Deplanque D, Al Khedr A, Richard F,
Libersa C, Pasquier F – Lipid lowering agents are associated with a
slower cognitive decline in Alzheimer’s disease, Journal of
22
4
GENERALITźI
Ca orice servicii, cele de sånåtate au un cost ¿i
un rezultat. Pentru a putea aprecia eficien¡a lor trebuie
måsurate atât costurile, cât ¿i rezultatele produse.
Aceasta se nume¿te evaluare economicå.
Evaluarea economicå se referå atât la serviciile diagnostice,
cât ¿i la cele terapeutice ¿i de prevenire.
Tehnicile de evaluare folosite în prezent sunt: analiza
cost-eficacitate, analiza cost-beneficiu, analiza
cost-utilitate. Analiza cost-eficacitate raporteazå
costurile serviciilor la eficacitatea acestora måsuratå
în termeni de eveniment (ani de supravie¡uire, grad
de recuperare, etc.). Compara¡iile sunt greu de fåcut,
mai ales când este vorba de proceduri terapeutice
diferite pentru acela¿i tip de afec¡iune. Analiza costeficien¡å
comparå beneficiile ob¡inute cu un nou
tratament prin diferen¡a între costurile suplimentare
prin introducerea lui ¿i reducerea altor resurse. Aceste
analize stau la baza implementårii noilor strategii
terapeutice. Analiza cost-beneficiu comparå mai
bine interven¡iile din domenii diferite ale serviciilor
medico-sanitare, pentru cå atât costurile, cât ¿i rezultatele
se exprimå în bani. Fezabilitatea metodei este
înså reduså din cauza numårului restrâns de produse
REFERATE GENERALE
ASPECTE PRIVIND COSTURILE ECONOMICE
ALE SCLEROZEI MULTIPLE
Carmen-Adella Sîrbu
Spitalul Clinic de Urgen¡å Militar Central-
REZUMAT
Tratamentul sclerozei multiple s-a modificat substan¡ial în ultima decadå ca urmare a introducerii
Acestea sunt mult mai scumpe, costul pentru un pacient fiind estimat la 8-12.000 de dolari pe an. Astfel, o parte din costurile totale
reprezentate de
ale MS efectuate în ¡åri europene demonstreazå cå tratamentul
despre SM sunt tot mai numeroase ¿i ca atare criteriile patologice ¿i terapeutice au fost modificate. Diagnosticul se pune mai precoce,
crescând numårul pacien¡ilor eligibili pentru tratament ¿i implicit costurile. De aceea interesul pentru evaluarea costurilor economice
ale sclerozei multiple a crescut.
Cuvinte cheie: costuri, sclerozå multiplå, tratament
ABSTRACT
Treatment of multiple sclerosis (MS) has changed substantially during the past decade, as new biological disease-modifying treatments
have been introduced. The new treatments come at a high cost, between $ 8-12,000 per patient and year. Consequently, it must be
expected that the part of total costs represented by drugs has increased, from essentially a very minor part in the 90s (2-5%) to a
much larger proportion. The study on the cost of MS performed in several European countries demonstrated that
constitutes only a small part of the total cost of MS. The knowledge of MS has improved, pathological and therapeutic criteria have
been modified. The diagnosis often occurs earlier, increasing the patient population that is eligible for treatment, increasing treatment
costs. As a consequence, the interest in economic evaluation of MS has intensified.
Key words: costs, multiple sclerosis, treatment
ale serviciilor medico-sanitare care se pot transforma
în bani. Începuturile tehnicilor de analizå cost-utilitate
au reprezentat o evolu¡ie în abordarea economicå
a serviciilor de sånåtate. Ea a generat multe controverse,
mai ales în domeniul etic, pentru cå, în principiu,
aceasta permite societå¡ii så aleagå, dintre serviciile
medico-sanitare pe care le oferå, pe cele care
se dovedesc a avea un impact mai mare asupra
duratei medii de via¡å ajustatå în func¡ie de calitatea
vie¡ii membrilor acesteia. Esen¡a metodei constå în
måsurarea rezultatelor serviciilor medico-sanitare
ca utilitate, adicå, exprimându-le în ani de via¡å
câ¿tiga¡i ¿i ponderându-i pe ace¿tia cu un indicator
ce reprezintå valoarea subiectivå a respectivilor ani
la nivel social. Valoarea ia în considerare vârsta la
care ace¿ti ani se adaugå vie¡ii, precum ¿i nivelul
de recuperare func¡ionalå a individului, care beneficiazå
de un anumit serviciu
ace¿ti ani de via¡å ajusta¡i calitativ (QALY), raporta¡i
la costurile serviciilor care îi produc, permit compararea
între diferite servicii medico-sanitare din
punctul de vedere al eficien¡ei economice. Raportând
fiecare beneficiu la costul pe care-l implicå,
devine posibil ca douå interven¡ii, de¿i în domenii
foarte diferite, så poatå fi comparate. Institutul
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
britanic NICE considerå cå o valoare de 30.000 lire
sterline pe QALY constitue o limitå acceptabilå
pentru utilizarea unor noi tratamente.
DATE ACTUALE PRIVIND COSTURILE
ECONOMICE ALE SCLEROZEI MULTIPLE
Pentru a aprecia mai exact dimensiunile problemei
se impune a face cîteva referiri asupra prevalen¡ei
¿i inciden¡ei sclerozei multiple. Prevalen¡a
reprezintå numårul total de bolnavi prezen¡i într-o
popula¡ie consideratå la un moment dat. Se apreciazå
cå la nivelul anului 2004 în Europa erau
380.000 cazuri de SM, din totalul de 127 milioane
cazuri boli neurologice ¿i psihiatrice, ocupând
penultimul loc ca prevalen¡å, dar al 2-lea loc în privin¡a
costurilor pe pacient. Conform informa¡iilor
prevalen¡a pentru Europa este:
• Malta 0-34/100.000,
• Cipru, Estonia, Fran¡a, Grecia, Ungaria, Irlanda,
Letonia, Lituania, Polonia, Portugalia,
Spania, 35-69/100.000
• Austria, Belgia, Cehia, Germania, Italia, Norvegia,
Slovenia, Olanda, 70-104/100.000
• Danemarca, Irlanda, Elve¡ia, Marea Britanie
105-139/100.000
• Finlanda, Suedia 140/100.000
Se observå cå prevalen¡a este mai mare în ¡årile
nordice, unde este o mai mare acurate¡e în supravegherea
epidemiologicå ¿i înregistrarea datelor în
registrele na¡ionale. De asemenea, prevalen¡a diferå
¿i în interiorul unor ¡åri precum Italia, Marea Britanie
sau Norvegia, din cauza interac¡iunii factorilor
de mediu cu susceptibilitatea geneticå individualå.
Prevalen¡a medie în Europa este de 79 cazuri la
100.000 locuitori.
Prevalen¡a în func¡ie de severitatea bolii reiese
din datele furnizate de Austria, Belgia, Cipru, Ungaria,
Irlanda, Italia, Luxemburg, Slovenia, Spania
¿i este de 57%, 22% ¿i 21% pentru cazurile u¿oare,
medii ¿i respectiv severe (scor EDSS 0.5-3.5 = cazuri
u¿oare cu mobilitate conservatå ¿i semne neurologice
minime, 4,0-6,5 = cazuri moderate cu afectare
motorie ce necesitå asisten¡å constantå, bilateralå,
7,0-9,5 = cazuri grave cu imobilizare la pat ¿i dependen¡å
totalå).
Prevalen¡a pe grupe de vârstå:
0-17 ani: 2/100.000, F/B = 1,5
18-34: 64/100.000, F/B = 2,0
35-49: 161/100.000, F/B = 2,1
50-64: 142/100.000, F/B =1,7
65-74: 87/100.000, F/B =1,6
>75:44/100.000 F/B =1,6
23
Pentru toate ¡årile analizate (Belgia, Estonia,
Finlanda, Grecia, Irlanda, Italia, Malta, Norvegia,
Polonia, Spania, Suedia, Elvetia, Marea Britanie)
prevalen¡a cea mai mare s-a înregistrat la grupa de
vârstå între 35-64 ani, cu excep¡ia Elve¡iei, unde ¿i
grupa 65-74 a avut prevalen¡å foarte mare.
Prevalen¡a bolii în func¡ie de forma clinicå este
dificil de evaluat din cauza nedelimitårii nete între
forma SM progresivå cu recåderi ¿i SM secundar
progresivå. Totu¿i din datele prelucrate de la ¡årile
ce au oferit informa¡ii utile în aceastå privin¡å
(Austria, Bulgaria, Cipru, Finlanda, Germania,
Grecia, Ungaria, Italia, Norvegia, Serbia, Muntenegru,
Spania, Suedia, Olanda, Turcia, Ucraina,
Marea Britanie) distribu¡ia medie a fost de 57%
pentru SM-RR, 28% pentru SM-RP ¿i SM-SP ¿i 15%
pentru SM-PP.
Inciden¡a måsoarå cazurile noi de SM. Inciden¡a
medie în Europa se estimeazå a fi de 4,2 cazuri la
100.000/an. Rata medie a inciden¡ei este mai mare
în Finlanda ¿i Marea Britanie ¿i mai micå în Grecia,
Malta, Polonia, Ucraina (1).
Referindu-ne la costurile economice ale SM,
putem spune cå avantajele economice se contureazå
pe termen lung, caracteristicå specificå în general
bolilor cronice. Tratamentul SM î¿i propune evitarea
incapacitå¡ii temporare survenitå în urma puseelor
¿i încetinirea progresiei cåtre un handicap permanent.
Se discutå mult despre rolul noilor ¿i costisitoarelor
cu utilizarea eficientå a resurselor ¿i procesul decizional.
În cazul bolilor cronice cum este ¿i SM,
beneficiile pentru pacient ¿i avantajele economice
se contureazå pe termen lung.
Consecin¡ele economice sunt în principal pierderea
precoce a capacitå¡ii de muncå din cauza invalidårii
fizice, a fatigabilitå¡ii (prezentå la 70% din
pacien¡i), necesitatea spitalizårii în timpul puseelor
¿i necesitatea asistårii pentru activitå¡ile cotidiene.
Introducerea noilor tratamente modificatoare ale
cursului bolii cresc costurile directe, dar oferå un
management mai bun al pacien¡ilor din punct de
vedere
înaintea ¿i dupå introducerea acestor noi
costul real ¿i implica¡iile economice nu se
cunosc cu exactitate.
Încercarea de a evalua costurile SM în Europa
are la bazå mai multe studii care au vizat acest
aspect, dar care sunt heterogene în privin¡a:
• tipului resurselor incluse,
• evaluårii resurselor,
• tipului pacien¡ilor implica¡i,
• calitå¡ii analizelor,
24 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
• diferen¡elor existente între ¡ari în privin¡a costurilor
relative ¿i absolute ¿i a organizårii serviciilor
sociale ¿i de îngrijire
Costurile directe
în mod direct patologiei, privind tratamentul bolii
cât ¿i profilaxia primarå ¿i secundarå. Aici sunt
incluse costurile referitoare la spitalizare, transport,
îngrijiri. Se aproximeazå pentru anii 90 cå 5-10%
din costurile directe erau reprezentate de
folosite în SM (3).
Costurile directe non
pre¡ul accesului la serviciile
copiilor pe timpul spitalizårii pårin¡ilor, sau
al invaliditå¡ii acestora, timpul vizitelor familiei pe
perioada spitalizårii pacientului, timpul asisten¡ei
menajere pe perioada de incapacitate a pacientului,
nevoile necesare reamenajårii locuin¡ei pentru a
suporta mai u¿or handicapul, costurile materialelor
necesare pentru pacient, altele decât
(orteze, scaun cu rotile, etc).
Costurile indirecte: sunt compuse în principal
din pierderea productivitå¡ii, a produc¡iei ¿i a vie¡ilor
omene¿ti. Aprecierea productivitå¡ii se face de
exemplu prin cuantificarea orelor sau a zilelor de
muncå pierdute din cauza bolii sau handicapului.
O societate a cårei popula¡ie are o stare precarå de
sånåtate, cu o mortalitate precoce (raportatå la standardele
actuale ale societå¡ilor dezvoltate), este una
în care copiii încep så lucreze la vârste fragede, fårå
a acumula capital educativ, iar adul¡ii nu fac economii
¿i nu constitue baza acumulårii de capital care
ar crea o viitoare bogå¡ie.
Costurile ¿i beneficiile intangibile: se traduc prin
pierderea stårii de bine a pacien¡ilor ¿i a anturajului
din cauza bolii, deci sunt costuri umane, psihologice,
greu cuantificabile.
Studiile economice pot fi descriptive sau evaluative.
Cele descriptive evalueazå toate costurile referitoare
la boalå într-un mediu dat. Ele reprezintå
o radiografie a statusului la un moment dat ¿i o bazå
de plecare în evaluarea unor schimbåri cum ar fi
introducerea unor noi terapii de exemplu.
Modelele pentru evaluarea economicå în SM
sunt diverse, cu rezultate diferite în func¡ie de datele
utilizate. Ele folosesc pe de o parte datele despre
evolu¡ia naturalå a bolii ¿i rezultatele studiilor clinice.
Progresia bolii este un bun exemplu. De¿i intensitatea
¿i frecven¡a puseelor influen¡eazå prognosticul
bolii, nu sunt suficiente date pentru a estima
riscul func¡ional, a¿a cum ar fi necesar într-un model
(4). Modul de selectare al pacien¡ilor poate duce la
rezultate diferite. Cele mai multe modele folosesc
pacien¡i cu forme de boalå moderate sau foarte
active. Pornind de la ipoteza cå ace¿ti pacien¡i cu
forme foarte active de boalå vor avea un poten¡ial
mai mare de ameliorare sub tratament, atât pe termen
scurt prin reducerea puseelor cât ¿i pe termen
lung prin întârzierea invalidårii motorii, evaluarea
economicå pe acest subgrup va fi mai cost-eficien¡å
(5). Rezultatele diferå ¿i în func¡ie de alegerea modului
de evaluare, a måsurii (costul pe „ceva“ câ¿tigat
cu tratament). Majoritatea bolilor cronice afecteazå
func¡ionalitatea organismului, dar produc ¿i
simptome diferite. Acestea pot fi prezente în momente
diferite ale evolu¡iei bolii, putând fi tranzitorii
sau persistente, ciclice sau neregulate ca ¿i apari¡ie.
Cum se poate exprima statusul unui pacient suferind
de SM la un moment dat ¡inând cont atât de simptome
cât ¿i de progresia bolii!?
Calitatea vie¡ii conform OMS reprezintå percep¡ia
indivizilor asupra vie¡ii lor în contextul cultural
¿i al sistemului de valori în care tråie¿te, raportatå
la speran¡ele, standardele ¿i interesele lor.
Calitatea vie¡ii în legåturå cu starea de sånåtate
(Health Related Quality of Life) poate fi måsuratå
prin metode psihometrice sau economice. Måsurarea
calitå¡ii vie¡ii printr-o abordare psihometricå presupune
asocierea unei valori numerice calitative
stårii de sånåtate. Un astfel de instrument trebuie
så fie valid, fiabil ¿i sensibil. Pentru måsurarea calitå¡ii
vie¡ii existå instrumente generice ¿i specifice.
Rezultatele unei strategii terapeutice pot fi descrise
¡inând cont de mai multe dimensiuni: economic,
eficacitate terapeuticå, impact asupra calitå¡ii vie¡ii.
Scorul EDSS este considerat un bun instrument
de måsurå pentru progresia bolii în astfel de modele,
având avantajul utilizårii de rutinå în toate studiile
despre SM ¿i, pe de altå parte, este cel mai
puternic predictor al costurilor, dominând alte variabile
precum vârsta, tipul clinic al bolii sau durata ei.
Autoritå¡ile din lumea întreagå preferå QALY
(quality-adjusted life-year) ca unitate de måsurå
indiferent de boalå sau tratament utilizat, fiind cea
mai eficientå pentru evaluarea economicå, propunând
o agregare între un criteriu de eficacitate – numårul
de ani de via¡å câ¿tiga¡i ¿i un criteriu ce måsoarå
calitatea vie¡ii pe parcursul acestor ani tråi¡i.
Concluziile privitoare la costurile economice ale
SM, valabile indiferent de studiul efectuat, de metodele
utilizate în estimarea lor existente pânå în
prezent sunt:
• Costurile dominante pentru SM sunt cele referitoare
la costurile din afara sistemului de
îngrijiri
pensionarea precoce), la care se adaugå costurile
non
• Costurile indirecte sunt predominante pentru
pacien¡ii cu invaliditate u¿oarå, permanentå,
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
iar costurile directe sunt reduse (corelate cu
scoruri mici EDSS). Bårba¡ii „costå“ mai mult
decât femeile, printr-o productivitate mai
mare a lor, cu o implicare mai mare în procesul
muncii, având salarii mai mari ¿i lucrând
mai mult „full time“ decât „part time“. Costurile
cresc odatå cu progresia bolii ¿i accentuarea
handicapului. Mai multe studii au
aråtat cu ajutorul analizelor de regresie binarå
cå durata bolii, vârsta, severitatea bolii se
coreleazå pozitiv cu capacitatea de muncå ¿i
consumul de resurse (6). Scorul EDSS se
coreleazå semnificativ cu costurile. Astfel,
costul pentru pacien¡ii cu boalå severå, caracteriza¡i
de un scor EDSS > 7 este de 4-5 ori
mai ridicat decât cel pentru pacien¡ii cu invalidare
mai micå, cu scor EDSS < 3.5.
• 40-50% din costurile de îngrijire
sunt consumate de pacien¡ii spitaliza¡i; din
aceste costuri
dar så nu uitåm cå majoritatea studiilor sunt
fåcute spre sfâr¿itul anilor ’90. Astfel, procentul
cre¿te odatå cu introducerea DMT.
Astfel în 2004 în SUA
peste 20% din costurile totale.
• Costurile sunt în general mai mari pentru pacien¡ii
cu forme secundar progresive decât
pentru cei cu forma recurent remisivå. Totu¿i,
conversia de la forma RR la SP nu se poate
defini clar în timp, putând apare la scoruri
EDSS diferite, de la 1 la 6, cu o medie de 3.
De aceea pentru scorurile între 3 ¿i 5 vom
avea ambele forme de boalå. ªi de aceea ar
fi nesemnificativå diferen¡a de costuri între
cele 2 forme de boalå pentru acela¿i scor
EDSS, în absen¡a puseelor.
• Estimarea costurilor intangibile se abordeazå
în micå måsurå în studiile dedicate costurilor
SM, deoarece nu existå încå o metodologie
unanim acceptatå pentru calcularea acestora.
În analizele cost-eficien¡å ele sunt încorporate
automat în måsurarea QALY. Se estimeazå
ca aceste costuri intangibile reprezintå
1/4-1/3 din costurile totale.
• La nivel european, costul mediu anual pe
pacient a fost estimat la nivelul anului 2004,
folosindu-se indexul de pre¡uri al consumatorilor,
paritatea puterii de cumpårare (PPP =
purchasing power parity) ¿i indicatori macroeconomici
pentru ¡årile care nu au furnizat
datele necesare. Media costurilor anuale pe
caz de SM este de 23.695 euro. Numai tumorile
cerebrale care au ¿i cea mai micå prevalen¡å
au cele mai mari costuri. Costul total
25
al SM în Europa a fost estimat pentru 2004 la
8.769 milioane euro în timp ce costul afec-
¡iunilor creierului a fost de 386 bilioane dolari
SUA (7). În SUA costurile totale, directe ¿i
indirecte pentru un pacient cu SM/an sunt
estimate la 50.000 euro sau 62.000 dolari
SUA. Jumåtate din costurile directe sunt atribuite
pacien¡ilor celor mai afecta¡i de boalå,
care reprezintå 17% dintre to¡i cei diagnostica¡i
(8).
• De¿i SM nu are o prevalen¡å mare comparativ
cu celelalte boli neurologice (se aflå pe penultimul
loc), are costuri foarte ridicate. Se apreciazå
cå pe termen scurt costurile cresc ¿i mai
mult odatå cu introducerea DMT care sunt
foarte scumpe, dar pe termen lung vor fi compensate
prin reducerea exarcerbårilor ¿i prin
încetinirea progresiei bolii ¿i a handicapului
func¡ional.
STRATEGII PRIVIND MANAGEMENTUL OPTIM AL
SM ÎN VEDEREA REDUCERII COSTURILOR
De¿i a¿a cum am mai afirmat nu existå tratament
curativ pentru SM, noile tratamente modificatoare
ale evolu¡iei bolii (DMT) pot influen¡a cursul ei,
diminuând activitatea ¿i încetinind progresia. Totu¿i
unii pacien¡i trata¡i continuå så se deterioreze. De
aceea neurologul curant trebuie så cuantifice råspunsul
individual la tratament. Se propune un model analog
elaborat de grupul de lucru canadian condus de
Freedman pentru managementul optim al pacien¡ilor
cu SM.
Recåderile clinice (exacerbårile sau puseele) reprezintå
caracteristica dominantå a formelor SMRR,
dar se întâlnesc ¿i la pacien¡ii cu SMSP. Un puseu
este definit conform criteriilor McDonald din 2001
ca „un episod de deficit neurologic care så persiste
peste 24 ore ¿i så fie cauzat de o leziune demielinizantå
¿i inflamatorie“. Trebuie diferen¡iate de
pseudopusee determinate de cre¿terea temperaturii
sau infec¡ii. Chiar ¿i paroxismele repetate mai mult
de 24 ore precum spasmele tonice sau nevralgia
trigeminalå pot constitui un puseu. Întrebårile care
se ridicå privind tratamentul puseelor sunt: dacå
acesta gråbe¿te remisiunea, favorizeazå revenirea
la statusul anterior, fårå sechele, influen¡eazå progresia
bolii ¿i care este atitudinea în cazul gravidelor.
Corticoterapia este alegerea de primå linie în
tratarea puseelor, gråbind recuperarea func¡ionalå
a pacien¡ilor prin scåderea duratei ¿i severitå¡ii puseului
¿i numårul de leziuni active eviden¡iate prin
RM. Grupul de exper¡i al EFNS a ajuns la urmåtoarele
concluzii publicate în 2005 (11):
26 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
• Metilprednisolonul (MP) i.v. sau per os în
doze de min. 500 mg/zi, timp de 5 zile, poate
fi considerat pentru tratamentul puseelor (recomandare
de nivel A)
• Tratamentul cu MP i.v. 1 g/zi pentru 3 zile,
poate fi considerat ca alternativå de tratament.
• Tratamentul cu MP 1 g/zi, 3 zile urmat de
administrare oralå cu reducerea dozelor poate
fi considerat pentru tratamentul nevritei optice
(nivel B)
• Nu existå diferen¡e majore între MP administrat
iv sau per os, în privin¡a efectelor adverse
¿i a eficacitå¡ii (dar numårul de pacien¡i inclu¿i
în astfel de studii este destul de mic).
Totu¿i administrarea prelungitå per os se
poate asocia cu mai multe reac¡ii adverse.
• Sunt necesare studii viitoare randomizate care
så låmureascå tipul de corticoid, doza optimå
a acestuia ¿i dacå e necesarå continuarea corticoterapiei
dupå adm. în bolus, cu reducerea
dozei progresiv.
• Tratamentul cu MP este mai eficient la pacien¡ii
cu un grad ridicat de activitate a bolii,
eviden¡iat clinic, imagistic ¿i prin determinåri
ale LCR (cre¿terea MBP) (nivel C).
• Puseele care nu råspund la tratamentul cu MP
în dozele indicate, pot fi tratate cu doze mai
mari pânå la 2 g/zi, timp de 5 zile (nivel C).
• Pacien¡ii cu demielinizåri inflamatorii, incluzând
pacien¡ii cu SM, ce nu au råspuns la
MP, beneficiazå de schimburi plasmatice, dar
se pare cå numai 1/3 din ei råspund. Acest
tratament ar trebui rezervat pentru pacien¡ii
cu pusee severe (nivel B).
• Pacien¡ii ar trebui så fie integra¡i într-un program
de reabilitare dupå tratarea puseului,
ceea ce ar îmbunåtå¡i recuperarea (nivel B).
• Nu existå date suficiente care så ateste folosirea
IG i.v. ca monoterapie în pusee. Tratamentul
cu IG i.v ca terapie de asociere la
tratamentul cu MP al puseului, sau ca monoterapie
pentru nevrita opticå nu este eficient
(recomandare nivel A).
• Natalizumabul nu este eficient ca monoterapie
în tratarea puseului.
Treisprezece exper¡i mondiali în domeniul SM
au pus bazele unei abordåri optime în tratamentul
SM cu recåderi (12):
1. Candida¡ii pentru ini¡ierea terapiei cu DMT
ar trebui så îndeplineascå noile criterii McDonald
pentru SM care cresc sensibilitatea ¿i specificitatea
diagn. Acest grup de lucru este de acord totu¿i cå
unii pacien¡i care nu îndeplinesc în totalitate criteriile
McDonalds så fie considera¡i pentru tratamentul cu
DMT, referindu-se în special la pacien¡ii cu CIS.
Studiile au aråtat cå ini¡ierea precoce a DMT în
aceste cazuri cu CIS asigurå un beneficiu pe termen
lung în întârzierea progresului bolii ¿i conversia
cåtre SM clinic definitå.
2. Se cunosc anumi¡i factori asocia¡i cu un
prognostic prost pe termen lung (debut > 40 ani,
simptome motorii, cerebeloase, sfincteriene sau
polifocale la debut, pusee frecvente la începutul bolii,
intervale mici între primele douå pusee, remisiune
incompletå, progresia rapidå a invaliditå¡ii). Totu¿i
absen¡a lor nu implicå o formå moderatå de boalå,
cursul SM fiind imprevizibil. Aprecierea cursului
bolii ca benign este fåcutå de obicei retrospectiv.
3. Pentru moment, SM benignå nu poate fi previzibilå.
Termenul de benign se referå la forma de
sclerozå multiplå a pacien¡ilor care au un istoric
lung de inactivitate clinicå ¿i imagisticå. Exper¡ii
sunt de acord cå astfel de pacien¡i nu necesitå ini-
¡ierea tratamentului DMT. ºinând cont totu¿i cå,
a¿a cum am mai afirmat SM are o evolu¡ie imprevizibilå,
ace¿ti pacien¡i trebuie monitoriza¡i atent la
intervale regulate pentru a detecta activarea bolii ¿i
a introduce DMT. În acest scop este util modelul
analog introdus de Freedman ¿i colab. (tabelul 1).
4. Tratamentul actual pentru SM este cel aprobat
în urma studiilor clinice de fazå III. Nu pot fi recomandate
ca primå linie tratamentele experimentale
sau „off-label“. Eficacitatea celor 3 DMT pentru SMRR
(Interferon beta 1a, beta1b ¿i glatiramer acetat) e
suportatå de dovezi de claså I. De aceea ele sunt
considerate tratamente de prima linie. Mitoxantronul
este considerat
5. Toate
a fi utilizate dupå un prim eveniment demielinizant
mai ales la pacien¡ii cu risc mare de conversie
cåtre SM, conform consensului exper¡ilor.
6. Optimizarea tratamentului se face pentru pacien¡ii
a cåror boalå continuå så fie activå în ciuda
tratamentului DMT. Pentru a monitoriza rezultatele
tratamentului este util acela¿i model analog canadian.
7. Intervalul minim necesar pentru a valida un
luni. O activitate måsurabilå apare dupå 3 luni la
Inteferonul beta ¿i la 6 luni pentru glatiramer acetat.
Schimbarea terapiei se poate face când apar reac¡ii
adverse importante. Într-un studiu de fazå III, în
SMRR, întreruperea tratamentului din cauza reac¡iilor
adverse în primii 2 ani a fost de sub 5% pentru
Interferon beta 1a, de 8,1% pentru Interferon beta
1b ¿i de 8% pentru glatiramer acetat.
8. Majoritatea reac¡iilor secundare ale DMT sunt
u¿oare, apar precoce în timpul terapiei ¿i dispar în
timp. Simptomele pseudogripale (cefalee, febrå,
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
fatigabilitate, mialgii) apar în 50-60% din cazurile
tratate cu IFN-β. Pot fi evitate prin
de tipul acetaminofenului sau prin injectarea înainte
de culcare. Pentru glatiramer acetat (GLAT) reac¡iile
sistemice apar în aproximativ 10% dintre cazuri ¿i
constau în dureri precordiale, palpita¡ii, anxietate,
eritem. Sunt în general tranzitorii, autolimitante ¿i
nu necesitå tratament specific. Reac¡iile adverse locale
sunt frecvente pentru pacien¡ii trata¡i cu IFN-β
¿i GLAT, ele putând fi reduse printr-o tehnicå de
autoinjectare corectå ¿i prin dispozitive speciale de
administrare. Reac¡iile locale importante precum
necrozele cutanate sunt rare, apårând rar de mai
multe ori la acela¿i pacient ¿i de obicei nu impun
oprirea tratamentului. În schimb, lipoatrofia dupå
injectarea GLAT este relativ frecventå, ireversibilå,
impunând schimbarea locului de administrare sau
oprirea tratamentului. Tratamentul cu GLAT se asociazå
mai frecvent cu reac¡ii alergice. Reducerea
reac¡iilor adverse (RA) se poate realiza prin diverse
tactici în administrarea
pacien¡ii care necesitå doze mari de IFN-β dozele
se cresc gradual timp de o lunå. Dacå la un moment
dat apare o intoleran¡å, se reduc dozele pentru o
scurtå perioadå de timp, apoi se reîncepe titrarea
spre doze mai mari. Exper¡ii considerå cå titrarea
se poate face pe o duratå de 3 luni. Dacå dupå
aceastå perioadå pacientul nu s-a acomodat cu dozele
mari indicate de IFN-β, acestea se vor reduce
la doza micå recomandatå de exper¡i ¿i dacå intoleran¡a
persistå, se poate administra GLAT, de¿i nu
27
existå dovezi care så ateste aceastå conversie. RA
se pot dezvolta înså pe parcursul tratamentului.
Astfel, enzimele hepatice pot cre¿te de câteva ori
fa¡å de normal mai ales în cazul tratamentului cu
IFN-β. Exper¡ii recomandå ca în cazul cre¿terilor
de gradul 1 (sub 2,5 ori fa¡å de normal), så nu se ia
måsuri speciale deoarece acestea sunt asimptomatice
¿i se remit spontan în timp. În schimb, pentru
cre¿teri mai importante, de gradul 2 (între 2,5-5 ori
fa¡å de normal) ¿i gradul 3 (peste 5 ori normalul)
este necesarå reducerea dozelor ¿i dupå normalizarea
enzimelor, cre¿terea dozelor treptat. Dupå
unii autori întreruperea tratamentului cu IFN-β din
cauza reac¡iilor hepatice are loc la 0,4% dintre pacien¡ii
trata¡i. Se recomandå ca pacien¡ii cu efecte
intolerabile la IFN-β ¿i GLAT så nu fie trecu¡i pe
Mitoxantrone din cauza toxicitå¡ii ridicate a acestuia.
9. DMT se folosesc ca primå linie de tratament în
SMRR datoritå unui profil risc/beneficiu favorabil,
comparative cu imunosupresoarele. ºinând seama de
efectele adverse ale Mitoxantronului (cardiotoxicitate,
infertilitate), acesta se va administra numai pentru
formele agresive de boalå ce nu råspund la DMT.
10. Beneficiul unui tratament se apreciazå prin
parametrii clinici (numårul de pusee sau lipsa de
progresie a bolii). Nu sunt studii care så compare
între ele DMT ¿i ca atare nu se pot ierarhiza în
ordinea eficien¡ei. Studiile „head-to-head“ sunt rare
¿i compara¡iile se fac de obicei prin obiectivele finale
urmårite (tabelul 1). Din analiza acestor date
exper¡ii au concluzionat:
Tabelul 1
Rolul DMT * în SMRR (criterii de evaluare: frecven¡a puseelor, progresia confirmatå a bolii, modificåri RMN) –
Karussis D et al., for the International Working Group for Treatment Optimization in MS, 2006 EFNS European
Journal of
*DMT – Disease-modifying drugs (
� – semnificativ ameliorat (P < 0.01); ∆ – pu¡in ameliorat (P = 0.01-0.05); ns – neameliorat; nr – neconsemnat
Durata studiului: a 2 ani; b 9 luni; c 6 luni; d 1 an
Informa¡iile furnizate de studiile clinice sunt clasificate conform unei scheme de evaluare, în care „I“ reprezintå cel
mai ridicat nivel de evaluare (studiu prospectiv, randomizat, controlat, simplu-orb), iar „IV“ cel mai scåzut nivel de
evaluare (studii necontrolate, bazate pe cazuri clinice raportate sau pe opinii ale exper¡ilor).
28 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
• Dacå nu apare råspuns la dozele mici de
IFN-β, se va trece la protoculul cu doze mari
¿i frecven¡å mare de administrare de IFN-β.
Studiile care sunt acum în desfå¿urare vor
aduce informa¡ii despre eficacitatea comparatå
a IFN-β ¿i GLAT.
• Pacien¡ii care nu råspund la tratamentul cu
GLAT pot fi trata¡i cu IFN-β.
11. Înainte de a trece la imunosupresor, se va
încerca eficientizarea tratamentului prin cre¿terea
dozele de IFN-β.
12. De¿i nu existå trialuri care så urmåreascå
tratamentul cu DMT mai mult de 5 ani, s-a demonstrat
cå råspunsul la DMT este sus¡inut.
13. SMRR ¿i SMSP trebuiesc considerate ca un
continuum al aceleia¿i boli, iar decizia de schimbare
a tratamentului e indicat så se facå în func¡ie de
progresia bolii sau pusee ¿i nu de tipul bolii.
14. Råspunsul suboptimal la terapia imunosupresivå
implicå renun¡area la aceasta ¿i trecerea
la terapii experimentale în centre specializate în SM.
15. Combina¡iile terapeutice sunt considerate
terapii experimentale, ele nefiind aprobate pânå în
prezent. Existå un numår de
putea fi benefice în SM, dar pentru care existå
dovezi de claså II sau III, precum tratamentul cronic
cu steroizi, azatioprina, ciclofosfamida, plasmafereza
¿i Ig i.v., precum ¿i combina¡iile terapeutice.
Acestea sunt formal neaprobate ¿i pot fi luate în
considerare numai în cazul e¿ecului celor de primå
linie.
16. Fiecare caz trebuie individualizat, decizia
privind când ¿i cum vom trata pacientul luându-se
dupå informarea pacientului asupra op¡iunilor existente.
De asemenea pacientul va fi implicat ¿i în
cazul deciziei de modificare a terapiei. În primul
rând va trebui decis de care dozå de IFN-β are
nevoie pacientul, sau dacå are nevoie de GLAT.
Pacien¡ii cu råspuns suboptimal la doze mici de
IFN-β dupå 6-12 luni de tratament vor fi trecu¡i pe
doze mari. Pacien¡ii cu råspuns suboptimal la GLAT
vor fi trecu¡i pe IFN-β. Dacå existå råspuns suboptimal
la doze mari de IFN-β, atunci vor fi trecu¡i
pe Mitoxantron, ideal sub îndrumarea unui medic
dintr-un centru specializat. În cazul e¿ecului la
imunosupresor, vor fi supraveghea¡i în centre specializate
pentru administrarea unor terapii experimentale,
neaprobate.
Un grup de exper¡i în SM au elaborat cu ocazia
Congresului Societå¡ii Germane de
în septembrie 2005 la Wiesbaden, un ghid de abordare
practicå a SM, pe baza datelor acumulate pânå
la momentul respectiv în legåturå cu aceastå afec¡iune.
Am selectat câteva recomandåri pe baza cårora
s-ar putea realiza un management optim al
pacien¡ilor cu SM (13):
• Diseminarea în timp poate fi doveditå în urmåtoarele
30 zile prin apari¡ia unei noi leziuni
în T2 la examinarea RM, de¿i nu este practic
¿i cu atât mai pu¡in economic så repetåm RM
cerebral în prima lunå de la instalarea primului
simptom clinic. Foarte important este ca
examinarea så se efectueze la acela¿i aparat,
cu acela¿i program, acela¿i examinator, pentru
a înlåtura rezultatele fals pozitive sau fals negative.
Conteazå mult ¿i puterea aparatului,
cu cât aceasta este mai mare, cu atât posibilitatea
de a detecta leziunile este mai mare. De
altfel existå un ghid practic de diagnostic imagistic
în SM elaborat în cadrul ghidurilor de
diagnostic ¿i tratament în neurologie, pe baza
experien¡ei interna¡ionale ¿i adaptat la realitå¡ile
¡årii noastre (15,16).
• Leziune spinalå poate substitui o leziune infratentorialå.
• Pentru formele primar progresive de SM nu
este obligatorie examinarea lichidului cefalorahidian
(LCR), modificårile nefiind specifice
bolii. În schimb se recomandå examinarea
lui de rutinå în cazul SM clinic suspecte pentru
sus¡inerea diagnosticului ¿i efectuarea diagnosticului
diferen¡ial.
• Nu existå un protocol unanim acceptat
pentru diagnosticul diferen¡ial, acesta
fåcându-se individualizat în func¡ie de
semnele ¿i simptomele pacientului.
• Numårul de leziuni RM la primul episod clinic
este marker de prognostic. Se apreciazå cå
85% din pacien¡ii cu CIS ¿i fårå tratament
vor dezvolta SM clinic definitå în urmåtorii
2 ani. Întrebarea practicå este care dintre pacien¡i
trebuie trata¡i imediat ¿i ce consecin¡e
decurg în cazul întârzierii tratamentului. Ini¡ierea
precoce a acestuia în CIS are argumente
pro ¿i contra. Argumentele pro constau în:
întârzierea dezvoltårii formei clinice definite
de SM a¿a cum o dovedesc studiile clinice,
apari¡ia atingerii axonale precoce în evolu¡ia
bolii, puseele care determinå simptome reziduale,
leziunile RM care sunt mai exprimate
decât clinica. Argumentele contra ar fi: inexisten¡a
unui diagnostic definit, tratamentul nu
este necesar întotdeauna (formele benigne de
SM) ¿i nu opre¿te evolu¡ia bolii, beneficiul
pe termen lung nu este dovedit, pacientul poate
avea efecte adverse ale
complian¡a mai ales la debutul bolii când pacien¡ii
sunt asimptomatici. Decizia se face
individual ¡inând cont de gravitatea primului
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
puseu, de numårul de leziuni eviden¡iate de
RM, de opinia pacientului, de experien¡a personalå,
de datele privind evolu¡ia naturalå a
bolii ¿i trialurile clinice privind riscul individual
al pacientului. Dacå decizia este dificilå
se poate apela la un centru specializat
sau la un medic cu experien¡å mai mare.
• Pentru a identifica pacien¡ii care nu råspund
la tratament, DMT trebuie administrate pe
o perioadå de cel pu¡in 6 luni, bineîn¡eles dacå
nu apar alte evenimente ce ar impune oprirea
lui mai repede (intoleran¡å, deteriorare rapidå).
Pentru a evalua eficacitatea tratamentului ¿i
bineîn¡eles pentru un management optim al
pacien¡ilor se recomandå ca ace¿tia så fie
evalua¡i la fiecare 3 luni în primul an de tratament
¿i apoi din 6 în 6 luni dacå sunt stabili.
Aprecierea eficacitå¡ii tratamentului se face
pe baza progresiei bolii, a numårului de pusee
¿i pe plan secundar pe baza datelor imagistice.
Cea mai mare experien¡å în acest sens o
are grupul canadian condus de Freedman,
care propune ¿i un algoritm de schimbare a
tratamentului când situa¡ia o impune (14).
• Nu sunt deocamdatå date certe cu privire la
terapia de asociere în cazul unui råspuns
inadecvat la un tratament imunomodulator
dat. Teoretic existå mai multe posibilitå¡i de
combina¡ii terapeutice care vizeazå
azatioprina, imunoglobulinele i.v., statinele,
steroizii, ciclofosfamida, natalizumab, dar din
ra¡iuni de siguran¡å a pacientului, trebuie
privite cu circumspec¡ie pânå la apari¡ia unor
date concrete având la bazå rezultatele unor
studii clinice.
• În privin¡a formelor agresive de SM se va
utiliza Mitoxantronul conform ghidurilor
actuale pânå la 100 mg/m 2 din cauza toxi-
BIBLIOGRAFIE
1. Kobelt G, Pugliatti M – Cost of multiple sclerosis in Europe,
European Journal of
2. Kobelt G – Economic evidence in multiple sclerosis: A review. Eur J
Health Econ 2004; 5: 54–62
3. Kobelt G, Lindgren P, Parkin D, Jönsson B – Costs and quality
of life in MS. A crosssectional observational study in the United
Kingdom. Stockholm: Stockholm School of Economics (EFI Report
399), 2000. Available at: ttp://swopec. hhs. se/hastef/abs/
hastef0398.htm
4. Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P – Early clinical predictors
and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an
amnesic process. Brain 2003; 126: 770–782.
5. Chilcott J, McCabe C, Tappenden P, O’Hagan A, Cooper NJ,
Abrams K et al – Cost Effectiveness of Multiple Sclerosis Therapies
Study Group. Modelling the cost effectiveness of interferon beta and
glatiramer acetate in the management of multiplesclerosis.
29
citå¡ii acumulate în timp. Dacå pacientul se
stabilizeazå avem 3 op¡iuni: fie reducem dozele
astfel încât pacientul va beneficia un timp
mai îndelungat de aceastå terapie, fie cre¿tem
intervalele de administrare, fie pentru formele
recurent remisive putem încerca tratarea cu
interferon beta sau glatiramer acetat. Totu¿i,
nu existå date în acest sens ¿i nici nu se cunoa¿te
cât poate beneficia pacientul în timp
de efectele mitoxantronului dupå oprirea lui.
• Puseele majore care nu råspund la administrarea
de steroizi i.v. vor fi tratate prin schimb
plasmatic, cu condi¡ia ca acesta så fie ini¡iat
cât mai precoce de la debutul puseului ¿i nu
mai târziu de 6 såptåmâni.
• La pacientele în perioada fertilå care doresc
o sarcinå, acestea trebuie informate cu privire
la riscul de amenoree secundarå ¿i infertilitate
asociat cu Mitoxantrone ¿i Ciclofosfamidå.
În general, tratamentul imunomodulator trebuie
oprit cu 6 luni înaintea concep¡iei. Date
recente sugereazå cå expunerea fåtului in
utero la interferon beta se asociazå cu o frecven¡å
mai mare a avorturilor ¿i a greutå¡ii reduse
la na¿tere. Dacå pacienta råmâne însårcinatå
în timpul tratamentului, îl va opri imediat
ce aflå cå este gravidå. Pe perioada lacta-
¡iei nu se vor administra
de tipul interferonilor beta sau
glatiramerului acetat. Totu¿i riscul de pusee
în postpartum este mare ¿i teoretic existå 2
op¡iuni pentru prevenirea lor: steroizi administra¡i
lunar în dozå mare sau Ig i.v., de¿i
nu sunt date suficiente în acest sens. Un
puseu în postpartum se trateazå cu steroizi în
dozå mare. Pe perioada tratamentului se suspendå
alåptatul ¿i se reia imediat dupå încetarea
tratamentului puseului.
Commentary: evaluating disease modifying treatments in multiple
sclerosis. BMJ 2003; 326: 522
6. Henriksson F, Fredrikson S, Masterman T, Jonsson B – Costs,
quality of life and disease severity in multiple sclerosis: a crosssectional
study in Sweden. Eur J
7. Kobelt G, Jonsson L, Fredrikson, S – Cost-utility of interferon beta 1b
in the treatment of patients with active relapsing-remitting or secondary
progressive multiple sclerosis. Eur J Health Econ 2003; 4: 50–59.
8. Kobelt G, Berg J, Atherley D,Hadjimichael O, Jönsson B – Cost
and quality of life in multiple sclerosis. A crosssectional study in the
USA. Stockholm: Stockholm School of Economics; EFI Research
Report 594, 2005.
9. Kobelt G – Health economic issues in MS, 2006, The International
MS Journal, vol 13, nr. 1,17-26
10. Kesselring J.,Beer S – Symptomatic therapy and neuroreabilitation
in multiple sclerosis, Lancet
30 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
11. Sellebjerg F, Barnes D, Filippini G, Midgard R, Montalban X,
Rieckmann P, et al – EFNS guideline on treatment of multiple
sclerosis relapses: report of an EFNS task force on treatment of
multiple sclerosis relapses, European Journal of
12:939-946
12. Karussis D., Biermann LD, Bohlega S, Boiko A. Chofflon M.,
Fazekas F., Freedman M., Gebeilz S., Gouider R., Havrdova E.,
Jakab G.,Karabudak R., Miller A – for the International Working Group
for Treatment Optimization in MS, A recommended treatment algorithm
in relapsing multiple sclerosis: report of an international consensus
meeting, 2006 EFNS European Journal of
13. Stangel M, Gold R, Gass A, Haas J, Jung S, Elias W, Zettl UK –
Current issue in immunomodulatory treatment of multiple sclerosis, a
practical approach, J
14. Freedman MS, Partz DG, Grand Maison F, Mzles ML, Partz DW,
Selchen DH – Canadian MS Working Group 2004, Treatment
optimization in multiple sclerosis. Can J
15. Båjenaru O., Popescu CD, Tiu C, Marinescu D, Iana Gh – Ghid
de diagnostic ¿i tratament pentru scleroza multiplå, Ghiduri de
diagnostic ¿i tratament în neurologie, Bucure¿ti, ed. Amaltea 2004
16. Iana G, Pavel A – Ghid practic de diagnostic imagistic în SM Ghiduri
de diagnostic ¿i tratament în neurologie, Bucure¿ti, ed. Amaltea 2004
STUDII CLINICE
TIMECTOMIA TORACOSCOPICÅ, VERIGA
IMPORTANTÅ ÎN TRATAMENTUL
MULTIMODAL AL MIASTENIEI GRAVIS
V. Tomulescu1, V. Ion2, A. Câmpeanu2, C. Vîlciu2, O. Sgarburå1,3, A. Kosa1, C. Stånescu1, I. Popescu1 1Centrul de Chirurgie Generalå ¿i Transplant Hepatic, Institutul Clinic Fundeni
2Clinica de
3Catedra de Psihologie Medicalå, Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie „Carol Davila“
Coresponden¡å: victor.tomulescu@icfundeni.ro
REZUMAT
Introducere: Miastenia gravis este o boalå autoimunå în care rolul patogenic al timusului a fost demonstrat. Timectomia reprezintå
o op¡iune terapeuticå al cårei beneficiu a fost eviden¡iat prin numeroase studii, dar ¿i îndelung discutat între chirurgi ¿i neurologi,
tocmai din cauza apari¡iei progresive a rezultatelor în timp.
Material ¿i metodå: Au fost analiza¡i pacien¡ii supu¿i timectomiei toracoscopice în perioada aprilie 1999 - aprilie 2006 în Centrul de
Chirurgie Generalå ¿i Transplant Hepatic, Institutul Clinic Fundeni. Cei 216 pacien¡i au fost investiga¡i conform Standardelor de
Cercetare Clinicå recomandate de Myasthenia Gravis Foundation of America, iar rezultatele au fost comparate cu cele ob¡inute în alte
centre.
Rezultate: Pacien¡ilor opera¡i li s-au aplicat criteriile de eligibilitate, rezultând un lot final de 128 de pacien¡i dintre care 91 au fost
opera¡i prin abord toracoscopic stâng ¿i 37 prin abord toracoscopic drept. End-pointul studiului a fost ob¡inerea remisiei complete ¿i
stabile care a fost observatå într-o propor¡ie de 59,5% dintre pacien¡i la 6 ani ¿i 65% la 7 ani. Factorii de prognostic observa¡i au fost
vârsta sub 40 de ani ¿i durata sub 12 luni a simptomatologiei.
Concluzii: Timectomia toracoscopicå reprezintå o verigå importantå în tratamentul multimodal al miasteniei gravis, aducând în plus
fa¡å de abordul clasic toate beneficiile chirurgiei minim-invazive. Abordul toracoscopic ridicå gradul de acceptabilitate a procedurii
datoritå preponderen¡ei femeilor tinere printre pacien¡i.
Cuvinte cheie: timectomie toracoscopicå, miastenia gravis
ABSTRACT
Introduction: Myastenia gravis is an auto-immune disease in which the pathogenic role of the thymus was demonstrated. Thymectomy
is a therapeutical option with a proved benefit that was long discussed by surgeons and neurologists due to the progressive
appearance of results.
Method and material: All the patients that underwent thoracoscopic thymectomy between april 1999-april 2006 in our center were
analyzed in conformity with the Clinical Research Standards proposed by the Myasthenia Gravis Foundation of America. There were
216 patients to whom we applied the elligibility criteria, obtaining a final group of 128 patients. Our results were compared with other
published results.
Results: They were 91 patients with a left-side approach and 37 with a right-side approach. Our end-point was complete stable
remission that was obtained for 59,5% of our patients at 6 years of follow-up and for 65% at 7 years. The prognostic factors were age
32 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
Figura 1
MG întrune¿te criteriile stricte care definesc o
afec¡iune autoimunå mediatå de anticorpi:
• anticorpi împotriva AChr pot fi detecta¡i în
80 pânå la 90% dintre pacien¡i (2);
• imunoglobuline G (IgG) sunt depozitate la
nivelul jonc¡iunii neuromusculare, practic locul
afectårii patologice (3);
• administratrea de IgG de la pacien¡ii cu MG
la animalele de experien¡å reproduce în totalitate
caracteristicile clinice ale afec¡iunii (4);
• modalitå¡ile terapeutice care reduc concentra¡iile
serice de anticorpi anti-AChR amelioreazå
simptomatologia clinicå (5);
• MG poate fi induså la animale prin administrarea
de AchR purificat, demonstrând astfel
cå råspunsul imun îndreptat direct cåtre AchR
este reponsabil pentru apari¡ia afec¡iunii (6).
Timusul joacå un rol cheie în introducerea toleran¡ei
la autoantigene ¿i la råspunsul limfocitelor
la antigene stråine (7). În timpul dezvoltårii, celulele
stem ale måduvei osoase apar în epiteliul subcapsular
timic, loc în care un proces aleator de rearanjament
al genelor are loc în situsurile ce vor
determina receptorii antigen media¡i de celule T.
Celulele T imature trec prin corticala timusului ¿i
acelea care recunosc antigenele proprii MHC trec
spre medularå. Marea majoritate a celulelor T imature
care nu recunosc antigenele proprii MHC sunt
eliminate. În cursul acestei etape, la nivelul corticalei
timusului sunt eliminate ¿i celulele T care vor reac¡iona
la auto-anticorpi; mecanismul prin care are
loc acest fenomen încå nu este cunoscut. Ajunse la
nivelul medularei, celulele T sunt diferen¡iate în celule
helper ¿i supresor ¿i sunt eventual eliberate spre
periferie.
Existå câteva descoperiri care indicå faptul cå
timusul este implicat în patogenia MG. Modificårile
anatomopatologice, respectiv hiperplazie folicularå
limfoidå precum ¿i apari¡ia timoamele sunt frecvente
la pacien¡ii cu MG (8).
ºesutul timic al pacien¡ilor cu MG con¡ine cantitå¡i
impresionante de celule T mature. Atât timoamele
cât ¿i timusul miastenicilor este „îmbogå¡it“
cu celule T AchR-reactive (9). Când fragmente de
timus miastenic sunt transplantate la ¿oareci cu
imunodeficien¡å severå combinatå, ace¿tia produc
anticorpi umani, care se fixeazå de receptorul AchR
(10).
Marea majoritate a timusurilor miastenice con¡in
celule B capabile så producå anticorpi AchR, în
special timusurile hiperplastice cu centrii germinali.
Timusul uman normal ¿i miastenic exprimå
transcriptoare genice ¿i epitopi pentru toate subunitå¡ile
AchR (11). Exprimarea de proteine similare
cu AchR la nivelul timusului determinå apari¡ia unei
surse de antigene pentru autosesizarea ¿i sintetizarea
de celule T împotriva AchR din mu¿chii scheletici.
Astfel, timectomia pare så îmbunåtå¡eascå clar
cursul clinic al pacien¡ilor cu MG.
O recenzie publicatå de Gronseth ¿i Baronh în
2000 (12), analiza a 8490 de pacien¡i cu MG prezenta¡i
în 21 de serii de timectomii publicate între
1953 ¿i 1998, aratå cå pacien¡ii timectomiza¡i au o
¿anså mai mare så ob¡inå o remisiune completå
stabilå, så devinå asimptomatici sau cel pu¡in så
prezinte o ameliorare clinicå, în compara¡ie cu cei
fårå timectomie.
Rezultatele timectomiei se observå la un timp
de la interven¡ia chirurgicalå. Remisiunea completå
stabilå fiind observatå între 5% ¿i 22% dintre
pacien¡i în primul an ¿i ajunge pânå la 82% la 7,5
ani (13).
Din aceste motive existå o atitudine rezervatå în
cadrul neurologilor legatå de beneficiul timectomiei
în abordarea terapeuticå a MG. Într-o analizå prezentatå
în 1990, din 56 de exper¡i, doar 3 considerau
timectomia ca indica¡ie fårå echivoc în tratamentul
MG (14).
Punctul de vedere afirmat de Keesey, supranumit
¿i algoritmul lui Keesey (15), este la acest
moment pozi¡ia sus¡inutå de majoritatea cercetåtorilor
în domeniul chirurgiei miasteniei gravis.
„Timectomia este recomandatå pentru acei pacien¡i,
relativ sånåto¿i, ale cåror simptome miastenice
interferå cu via¡a personalå suficient de mult
pentru ca ei så accepte o interven¡ie chirurgicalå
majorå. Cu toate cå este un tratament scump ¿i invaziv,
la ora actualå timectomia este singura modalitate
de tratament care oferå ¿ansa unei eventuale
remisii fårå
se diminueazå odatå cu înaintarea în vârstå
a pacientului ¿i cu involu¡ia naturalå a timusului.
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
În plus, riscul chirugical cre¿te cu vârsta. Vârsta
la care riscul depå¿e¿te beneficiul poten¡ial trebuie
individualizatå pentru fiecare pacient“.
Bazându-se pe rezultatele publicate în ultimii ani
(16-18), rezultate analizate conform recomandårilor
MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America)
(19), Saperstein ¿i Barohn în 2004 în Semin.
(20) recomandå în managementul terapeutic
al MG timectomia la to¡i pacien¡ii cu forma
generalizatå de MG, la care, sub pyridostigmina ¿i
terapie imunomodulatoare, råspunsurile sunt mediocre,
iar dozele de între¡inere nu pot fi scåzute.
În Centrul de Chirurgie Generalå ¿i Transplant
Hepatic (CCGTH) al Institutului Clinic Fundeni,
timectomia ca modalitate de tratament a miasteniei
gravis a fost efectuatå ini¡ial prin abord transternal
în perioada 1995-1999 – experien¡å de altfel comunicatå
(21).
Prima timectomie toracoscopicå a fost efectuatå
în CCGTH în aprilie 1999. Rezultatele încurajatoare
(22) au fåcut ca ulterior toate timectomiile pentru
miastenia gravis fårå timom precum ¿i pentru
timoamele stadiul I (tumora sub 4 cm, fårå semne
de invazivitate pe computer tomograf) så fie executate
pe cale toracoscopicå.
Scopul acestei lucråri este de a prezenta experien¡a
acumulatå în ace¿ti 7 ani aprilie 1999 - aprilie
2006 ¿i de a încerca analiza concretå a rezultatelor
conform recomandårilor pentru studii clinice ale
Funda¡iei Americane pentru Cercetarea Miasteniei
Gravis (Myasthenia Gravis Task Force Foundation –
MGTFF) (19), singura modalitate ce ar putea permite
compararea diferitelor tehnici de timectomie
cât ¿i a rezultatelor personale cu cele din literaturå.
MATERIAL ªI METODÅ
În perioada aprilie 1999 - aprilie 2006 au fost
efectuate în clinicå un numår de 216 timectomii
toracoscopice la pacien¡ii cu MG. Pacien¡ii inclu¿i
în studiu au fost informa¡i despre natura inovatoare
a procedurii, alternativele existente, riscurile ¿i complica¡iile
posibile ¿i au fost de acord cu aceastå modalitate
de abord. Cele 216 timectomii toracoscopice
reprezintå 89,81% din totalul de timectomii efectuate
în clinicå în aceastå perioadå. În aceea¿i perioadå
au fost efectuate în clinicå 22 sternotomii
pentru tumori timice în stadii avansate (cel pu¡in
stadiul II Masaoka) ¿i în 5 cazuri evidåri toracoscopice
de mediastin anterior (în bloc cu timusul)
pentru limfom cu determinare unicå la 4 pacien¡i ¿i
pentru metastaza de carcinom tiroidian la 3 ani de
la tioidectomie totalå radicalå la un alt pacient.
33
To¡i pacien¡ii cu MG au fost investiga¡i ¿i trata¡i
în prealabil în Clinica de
Clinic Fundeni. Diagnosticul de MG a fost bazat
pe examenul clinic neurologic, testul la edrophonium
chloride (Tensilon), rezultatele tipice electromiografice
sau demonstrarea de anticorpi împotriva
receptorului acetilcholinergic. De comun acord cu
medicul neurolog am stabilit cå tratamentul chirurgical
va fi aplicat doar pacien¡ilor cu miastenie
gravis forma generalizatå cu o vârstå sub 70 de ani.
Evaluarea preoperatorie a constat în radiografie
toracicå fa¡å ¿i profil, computer tomografie pulmonarå,
precum ¿i probe func¡ionale respiratorii, respectiv
capacitatea vitalå ¿i for¡a maximå expiratorie
înainte ¿i dupå administrarea de inhibitor de acetilcholinesterazå.
Ini¡ial, modalitatea de abord folositå
a fost pe partea stângå. Dupå primele 30 de cazuri
am trecut ¿i la abordul toracoscopic drept. La ora
actualå alegem între partea dreaptå sau cea stângå
în func¡ie de aspectul timusului pe CT.
Din grupul ini¡ial de 216 de pacien¡i la care a
fost practicatå timectomia toracoscopicå pentru
acest studiu am exclus:
• pacien¡ii la care rezultatul histopatologic a
fost de timom (30 pacien¡i);
• pacien¡ii la care datele preoperatorii furnizate
de departamentul de neurologie au fost incomplete
(14 pacien¡i);
• pacien¡ii a cåror supraveghere nu a fost posibilå
(17 pacien¡i);
• pacien¡ii opera¡i recent, la care urmårirea postoperatorie
este sub 12 luni (27 pacien¡i).
În final, din lotul ini¡ial de 216 de pacien¡i am
putut evalua rezultatele postoperatorii pentru 128
pacien¡i cu miastenia gravis fårå timom urmåri¡i postoperator
mai mult de 12 luni.
Am exclus din acest studiu pacien¡ii cu timom
pentru ca rezultatele la distan¡å în aceste cazuri sunt
legate ¿i de al¡i factori în afara acurate¡ii tehnicii
chirurgicale, factori cum ar fi histologia tumorii,
gradul de invazivitate evaluat postoperator, tratamentele
complementare radio sau chimioterapice
absolut necesare. Cum lucrarea de fa¡å se dore¿te o
pledoarie în favoarea abordului miniminvaziv am
considerat oportunå excluderea acelor cazuri care
ar fi putut aduce erori în evaluarea statisticå finalå.
Pacien¡ii opera¡i recent, sub 12 luni, au fost exclu¿i
datoritå modalitå¡ii de evaluare impuså de MGFA
în care factorul cel mai important de evaluare clinicå
CSR (remisia completå stabilå fårå
se calculeazå la 12 luni de la momentul interven¡iei
chirurgicale.
To¡i pacien¡ii au fost evalua¡i din punct de vedere
al afec¡iunii neurologice ¿i trata¡i pe o perioadå
34 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
de cel pu¡in 3 luni în Centrul pentru Studiul
Miastenia Gravis din cadrul Clinicii de
a Institutului Clinic Fundeni. Pânå în anul 2000 pacien¡ii
au fost evalua¡i conform scorului de deficit
miastenic propus de Ion ¿i Cinca. Pentru a putea
evalua rezultatele proprii ¿i ale putea compara cu
cele aparute în alte studii, împreunå cu colegii din
Clinica de
am trecut la reevaluarea cazurilor operate pânå în
anul 2000, precum ¿i la evaluarea cazurilor care
urmeazå så fie operate, ¿i a controalelor postoperatorii
repetate conform ambelor scoruri. Evaluarea
conform scorului românesc, mai detaliat, a fåcut
foarte simplå reevaluarea utilizând scorul recomandat
de MGFA. Toate controalele au fost efectuate
în medie la ¿ase luni interval, prin examen fizic sau
telefonic în cazul în care pacien¡ii erau bine clinic
¿i aveau cel pu¡in PR (remisie farmacologicå) la
evaluarea anterioarå. Ceea ce trebuie men¡ionat este
cå atât evaluarea preoperatorie cât ¿i urmårirea postoperatorie
a fost fåcutå cu concursul unui medic
neurolog devotat ¿i implicat în studiul MG, fapt de
o importan¡å deosebitå în acurate¡ea datelor ob¡inute.
Tratamentul, morbiditatea, mortalitatea ¿i statusul
clinic pe perioada urmåritå au fost analizate
conform recomandårilor pentru studii clinice ale
MGFA.
Din punct de vedere a clasificårii clinice, pacien¡ii
au fost evalua¡i în func¡ie de stadiul clinic al puseului
de intensitate maximå, to¡i pacien¡ii ajungând
la interven¡ia chirurgicalå atunci când sub tratament
QMG de maxim 10 puncte.
Tratamentul
corticoterapie ¿i
Pacien¡ii cu simptomatologie severå,
cu risc crescut de insuficien¡å respiratorie postoperatorie
au fost supu¿i plasmaferezei (3 pacien¡i).
Momentul interven¡iei chirurgicale este ales împreunå
cu medicul neurolog curant, timectomia
fiind doar o verigå în tratamentul multimodal al
miasteniei gravis, tratament coordonat de medicul
neurolog.
Pacien¡ii sunt transfera¡i în serviciul de chirurgie
generalå în ziua interven¡iei chirurgicale primind
în diminea¡a zilei interven¡iei o ultimå dozå de dexamethazonå
la ora 6.00 am.
Bazele de date au fost concepute ¿i analizate utilizând
programele Excel 2002, SPSS 10.0
(Statistical Package for the Social Science), EpiInfo
2002 ¿i EpiInfo 6.0. Toate variabilele continue au
fost exprimate ca medie +/- devia¡ia standard. Distribu¡ia
normalå a grupului a fost evaluatå utilizând
testul Kolmogorov Smirnov. Impactul procedeelor
chirurgicale ¿i al celorlalte variabile clinice sau histologice
care afecteazå prognosticul au fost estimate
folosind tabelele de congruen¡å ¿i curbele de supravie¡uire
Kaplan Meier. Pentru compararea curbelor
a fost folosit testul log-rank. Am utilizat analiza uni-
¿i multivariatå, regresia logisticå ¿i testele chi-påtrat
pentru calcularea riscului relativ (RR) în cadrul intervalului
de confiden¡å de 95%. De asemenea,
pentru compara¡ii au fost utilizate Z-test ¿i T-student
test. O valoare a p-ului mai micå de 0,05 a fost
consideratå ca fiind semnificativå.
REZULTATE
Lotul analizat a constat în 20 bårba¡i (15,6%) ¿i
108 femei (84,4%), cu vârsta între 8 ¿i 60 de ani.
Media de vârstå la momentul opera¡iei a fost de
28,06 (+/- 9,97) cu o diferen¡å fårå semnifica¡ie
statisticå (p = 0,2) între bårba¡i ¿i femei. Distribu¡ia
normalå a popula¡iei a fost evaluatå prin testul
Kolmogorov Smirnov, iar rezultatul a fost nesemnificativ
statistic (K-S Z = 1,284, p-value = 0,07),
dovedind distribu¡ia normalå a datelor. Durata medie
a afec¡iunii pânå la momentul operator a fost
de 21,20 luni, variind mult în cadrul grupului, dar
fårå o diferen¡å semnificativ statistic legatå de sex.
Conform clasificårii clinice MGFA din cei 107
pacien¡i:
• 22 pacien¡i (17,2%) se aflau în stadiul IIa,
• 40 pacien¡i (31,2%) se aflau în stadiul IIb,
• 20 pacien¡i (15,6%) se aflau în stadiul IIIa,
• 22 pacien¡i (17,2%) se aflau în stadiul IIIa,
• 20 pacien¡i (15,6%) se aflau în stadiul IV,
• 4 pacien¡i (3,2%) se aflau în stadiul V.
To¡i pacien¡ii au fost sub tratament cu corticosteroizi.
Pe lângå acesta, 39,84% din pacien¡i au
necesitat ¿i un tratament cu anticholinesterazice ¿i
25% ¿i un tratament imunosupresor de completare.
91 de pacien¡i au fost opera¡i prin abord toracoscopic
stâng ¿i 37 prin abord toracoscopic drept. Nu a
existat nici un caz de conversie de la chirurgia toracoscopicå
la cea deschiså.
Mortalitatea a fost nulå, iar morbiditatea 7,81%
(10 pacien¡i):
• 1 caz de crizå miastenicå postoperatorie cu
un necesar de 5 zile de ventila¡ie mecanicå,
• 4 cazuri de pleurezie prelungitå postoperator,
• 2 cazuri pneumotorax contralateral dupå retragerea
tuburilor,
• 3 cazuri de hemotorax ce au necesitat reinterven¡ie
de urgen¡å.
Durata medie a interven¡iei chirurgicale a fost
de 90 ± 45 minute.
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
Examenul histopatologic al pieselor de exerezå
a aråtat timus hiperplastic în 77,35% dintre cazuri,
timus involuat sau degenerat lipomatos în 15,62%
¿i timus normal în 7,03% dintre pacien¡ii opera¡i.
Durata medie a spitalizårii a fost de 2,28 zile
(cu un interval între 2 ¿i 6 zile).
Tratamentul preoperator al miasteniei este reluat
per os în serviciul de terapie intensivå ¿i continuat
în serviciul de chirurgie generalå. În mod constant
pacien¡ii stau 2 zile în departamentul de chirugie
dupå care sunt transfera¡i pentru o altå zi în departamentul
de neurologie. Durata medie a urmåririi
postoperatorii a fost de 36,4 luni (între 6 ¿i 84 luni).
Remisia completå stabilå (CSR), definitå ca
absen¡a oricåror semne sau simptome ale MG cel
pu¡in un an de la întreruperea oricårui tratament
reprezintå ¡inta evaluårilor în orice studiu ce vizeazå
pacien¡i cu MG. Pacien¡ii din studiul nostru au fost
evalua¡i la fiecare 6 luni conform recomandårilor
pentru Cercetare ¿i Studii Clinice ale MGFA. Procentul
de CSR la sfâr¿itul primului an dupå interven¡ia
chirurgicalå a fost de 5%, dar a crescut la
15% la sfâr¿itul celui de al doilea an. Pentru pacien¡ii
care au fost opera¡i la începutul studiului nostru ¿i
au putut fi astfel urmåri¡i pe o perioadå mai lungå
de timp a fost calculatå o probabilitate de a ob¡ine
CSR de 32,87% la sfâr¿itul celui de al treilea an
(pentru 50 de pacien¡i), de 42% la sfâr¿itul celui de
al patrulea an (pentru 50 de pacien¡i) ¿i de 42,85%
la sfâr¿itul celui de al cincilea an (pentru 42 pacien¡i).
Procentul de CSR cre¿te apoi brusc la sfâr-
¿itul celui de al ¿aselea an la 59,5%, ¿i ajunge la
65% la 7 ani.
Folosind ecua¡iile de corela¡ie ale lui Pearson
am calculat coeficientul de corela¡ie între media
scorurilor QMG ¿i media dozelor de corticosteroizi
pe durata primilor 2 ani postoperator, luând în
considerare valorile estimate la fiecare 6 luni. Am
ob¡inut o corela¡ie puternic semnificativå între cele
2 variabile (r = 0,95, p = 0,022)
Am efectuat o analiza statisticå uni- ¿i multivariatå
pentru a vedea care dintre factorii clinici,
histologici sau ce ¡in de tehnica chirurgicalå ar putea
avea un rol semnificativ în ob¡inerea de CSR ¿i apoi
în CSR ¿i PR. Sexul pacien¡ilor nu se dovede¿te a
avea un impact semnificativ asupra ratei de remisie
(p1 = 0,6, p2 = 0,66). Debutul afec¡iunii la o vârstå
mai tânårå a fost semnificativ statistic asociat cu
CSR, precum ¿i cu oricare alt fel de remisie (p =
0,04), dacå pragul de vârstå este considerat la 40
de ani. Dacå pragul de vârstå este considerat la 35
de ani diferen¡a nu mai este semnificativ statisticå.
Durata mai micå decât 12 luni a simptomelor se
asociazå semnificativ cu remisia ¿i sunt aproape de
35
2 ori mai multe ¿anse pentru ca pacien¡ii care se
prezintå pentru tratament operator devreme în istoria
bolii så atingå CSR sau PR (RR = 1,56, p = 0,03).
Tratamentul la care era supus pacientul înainte de
momentul operator nu s-a dovedit a avea un impact
asupra ratei de remisie.
Analiza univariatå nu a aråtat diferen¡e statistic
semnificative între rezultatele histologice în ceea
ce prive¿te impactul lor asupra ratelor de remisie
(p = 0,23 pentru CSR ¿i p = 0,25 pentru PR ¿i CSR).
De asemenea, am analizat datele plasând de aceea¿i
parte timusul normal ¿i cel involuat ¿i, de parte
opuså, timusul hiperplastic care a fost prezentat în
unele lucråri ca având cel mai bun prognostic
asupra ratelor de remisie. Am ob¡inut RR = 0,46,
95% CI = 0,19-1,12 (intervalul de încredere de 95%),
p = 0,09 a¿adar nesemnificativ.
Selec¡ia pacien¡ilor ¿i momentul opera¡ie sunt
lucruri importante care trebuie decise împreunå cu
medicul neurolog. Împreunå cu departamentul de
neurologie din Institutul Clinic Fundeni am decis
så operåm doar pacien¡ii cu MG forma generalizatå.
Nu operåm pacien¡i cu miastenie ocularå, Clasa I
din Statusul de clasificare clinicå MGFA, de¿i este
binecunoscut cå peste 30% dintre ace¿ti pacien¡i vor
dezvolta o formå generalizatå de MG (23). Consideråm
cå nu este oportun så supunem unei interven¡ii
chirurgicale ceilal¡i 70% din pacien¡i care nu
au nici un beneficiu. Urmårirea atentå ¿i constantå
a acestor pacien¡i poate releva rapid acei pacien¡i
care vor dezvolta o formå generalizatå de MG. Este
greu de spus dacå este cu adevårat o generalizare a
formei oculare sau o altå formå de MG. Din cei
280 de pacien¡i opera¡i în clinica noastrå (deschis
sau toracoscopic) în 2 cazuri la paciente la care
diagnosticul ini¡ial a fost de miastenie ocularå ¿i
ulterior afec¡iunea a evoluat sub forma unei MG
generalizate, interven¡ia chirurgicalå a fåcut ca
simptomele generalizate så se remitå complet,
miastenia ocularå persistând postoperator. De asemenea,
în conformitate cu datele din literaturå (24;
25) am decis så nu operåm pacen¡i cu un debut
tardiv al miasteniei decât dacå au o stare generalå
bunå, au o vârstå sub 70 de ani sau prezintå asociat
un timom.
Consideråm cå tratamentul chirurgical trebuie
efectuat cât mai devreme în evolu¡ia acestei afec-
¡iuni, dar numai dupå o pregåtire prealabilå.
Timectomia reprezintå doar o verigå în tratamentul
complex al MG, rezultate bune putându-se ob¡ine
doar din coordonarea tratamentului
chirurgical. Astfel, to¡i pacien¡ii sunt evalua¡i ¿i trata¡i
în departamentul de neurologie pentru o perioadå
de cel pu¡in 3 luni. Modalitatea de tratament este
36 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
individualizatå în func¡ie de gravitatea afec¡iunii ¿i
de råspunsul acesteia la tratamentul aplicat. Tratamentul
constå în anticholinesteraze ¿i imunoterapie
din care corticoterapia este cea mai uzitatå.
To¡i pacien¡ii sunt evalua¡i conform recomandårilor
MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America).
Pacien¡ii nu sunt îndruma¡i spre interven¡ia chirurgicalå
pânå când scorul de deficit miastenic sau mai
nou QMG nu ajunge sub 10 puncte. Astfel practic
to¡i pacien¡ii sunt „bine“, din punct de vedere al
bolii miastenice, la momentul interven¡iei chirurgicale.
Credem cå acest tratament intens preoperator
este strâns legat cu rezultatele bune înregistrate ¿i
în special cu rata deosebit de scåzutå de crize miastenice
postoperatorii ¿i în consecin¡å a nevoii de
ventila¡ie mecanicå, înregistratå de noi (sub 1%).
Exereza completå a oricårui focar de ¡esut timic
reprezintå scopul oricårei interven¡ii în tratamentul
chirurgical al MG. Pe lângå cei 2 lobi clasic cunoscu¡i
în anatomie, cuiburi de celule timice sau
chiar lobuli neincapsula¡i se pot gåsi în gråsimea
pretrahealå sau a mediastinului anterior distribuite
de la nivelul tiroidei pânå la diafragm, în spatele
tiroidei pânå aproape de cartilajul tiroid, precum ¿i
lateral de cei 2 nervi frenici sau ocazional în gråsimea
subcarinalå (26; 27). Astfel, orice tehnicå
chirurgicalå de timectomie trebuie så punå în
balan¡å beneficiul exerezei complete (posibile?) cu
riscurile unor accidente sau ale unei morbiditå¡i redutabile
– leziunile de nerv frenic sau recurent. Consideråm
ca timectomia „standard“ – nu varianta
clasicå descriså de Blalock sau Keynes, ci varianta
„extinså“ promovatå de Mulder (28), în care diferen¡a
de timectomia maximalå este datå de absen¡a
disec¡iei complete a gâtului, reprezintå nivelul la
care båtålia pentru o exerezå completå a ¡esutului
timic trebuie så se limiteze. Chiar ¿i dupå timectomia
„maximalå“ sau exentera¡ia cervicomediastinalå
asociatå cu o morbiditate ce poate ajunge pânå la
33% (29), existå zone care teoretic nu pot fi abordabile,
respectiv gråsimea subcarinalå.
Aceastå abordare a timectomiei în MG fårå
timom, respectiv timectomia standard extinså, am
încercat så o facem atât în chirurgia deschiså cât ¿i
în chirurgia toracoscopicå (21; 30). Ceea ce trebuie
subliniat de la început este faptul cå o abordare miniminvazivå
nu însemnå o expunere inferioarå ¿i o
vizibilitate scåzutå ci dimpotrivå. Timectomia toracoscopicå
permite o vizualizare crescutå a întregului
mediastin anterior ¿i a zonei cervicale datoritå
magnifica¡iei ¿i iluminårii specifice tehnicii videoendoscopice.
Consideråm cå, prin tehnica prezentatå,
putem så practicåm o exerezå a ¡esutului timograsos
din mediastinul anterior similar chirurgiei deschise.
În lotul nostru, durata spitalizårii a fost de 2,28
zile (cu un interval între 2 ¿i 6 zile) ce se comparå
favorabil cu experien¡a în chirugia deschiså anterior
publicatå (21) la care durata medie a spitalizårii a
fost de 16 zile (cu un interval între 10 ¿i 74 de zile)
Dacå ¡inem cont cå marea majoritate a pacien¡ilor
sunt femei tinere, pentru care impactul cosmetic este
foarte important, vom putea în¡elege de ce gradul
de acceptabilitate pe aceea¿i perioadå de timp (7
ani) practic s-a cvadriplicat (33 versus 128) pentru
pacien¡ii cu MG fårå timom opera¡i deschis versus
toracoscopic în clinica noastrå.
În cåutarea unei modalitå¡i de atingere a scopului
primar al chirurgiei în tratamentul miasteniei gravis,
respectiv exereza cât mai completå a timusului ¿i a
¡esutului gråsos din mediastinul anterior, cu riscuri
minime ¿i cu morbiditate cât mai micå, chirurgii din
toatå lumea au imaginat diferite variante ale timectomiei
toracoscopice. Plecând de la experien¡a acumulatå
în chirurgia laparoscopicå noi am încercat
utilizarea pneumotoraxului ¿i în timectomia toracoscopicå.
Am observat cå un capnotorax de 7-10 mmHg
måre¿te spa¡iul de lucru între pericard ¿i stern cu
2-3 cm, fårå a avea un impact hemodinamic. Aceastå
mårire a spa¡iului de lucru apare prin compresia
pericardului ¿i marilor vase ¿i nu prin ridicarea sternului.
Echipa italianå conduså de Mineo (31) aråta
cå utilizarea pneumomediastinului instituitå cu 24 h
preoperator faciliteazå disec¡ia timusului. Nu am
folosit pânå acum aceastå tehnicå, dar putem spune
cå utilizarea capnotoraxului nu numai cå måre¿te
spa¡iul de lucru, dar ajutå ¿i la colabarea pulmonului
la începutul interven¡iei ¿i, similar celor observate
în disec¡ia retroperitonealå abdominalå, faciliteazå
disec¡ia timusului dupå incizia pleurei mediastinale.
Vizibilitatea în zona cervicalå ¿i contralateralå este
mult îmbunåtå¡itå. Trebuie så avem grijå ca pleura
mediastinalå contralateralå så nu fie sec¡ionatå
imediat, în special în abordul toracoscopic drept,
existând pacien¡i care nu tolereazå capnotoraxul
bilateral.
Studiul de la Columbia-Presbyterian Medical
Center prezentat de Jaretzki din 1988 (32) este
primul care a utilizat analiza statisticå (life table
analysis) pentru a evalua remisiunea în pacien¡ii
timectomiza¡i. Ei prezentau o ratå de remisie de
81% la 89 de luni pentru pacien¡ii cu MG fårå
timom, fårå o semnifica¡ie statisticå legatå de aspectul
histologic al specimenelor rezecate (timus hiperplastic,
involuat sau normal).
Experien¡a generalå în abordul videoasistat al
timectomiei este destul de reduså, iar loturile prezentate
sunt urmårite pe intervale destul de mici de timp.
Cel mai lung interval de timp de urmårire este cel
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
al echipei din Dallas (MJ Mack fiind printre promotori
acestei tehnici (33)) prezentat de M Savcenko,
ce analizeazå rezultatele a 10 ani de timectomie
toracoscopicå – 38 de pacien¡i opera¡i într-un singur
centru (18) cu o perioadå de urmårire medie de
53,24 luni (între 4 ¿i 124 luni) cu o îmbunåtå¡ire
generalå de 83% ¿i o ratå de remisie stabilå de 14%.
Mineo ¿i col (17) raporteazå o ratå de ameliorare
a afec¡iunii la 48 de luni de 96% ¿i o ratå de remisie
de 36% pentru 31 de pacien¡i opera¡i prin abord
toracoscopic stâng.
Singurul lot apropiat ca dimensiuni ¿i ca duratå
a studiului analizat în literaturå este un studiu multicentric
italian (3 centre - Milano, Cremona ¿i Bergamo)
prezentat de Renato Mantegazza (16) care
comparå rezultatele ob¡inute prin timectomia extensivå
transternalå la 47 pacien¡i cu cele ob¡inute prin
timectomia extensivå toracoscopicå la 159 pacien¡i
opera¡i într-un interval de 6 ani. Rezultatele sunt
analizare conform recomandårilor pentru studii
clinice ale Funda¡iei Americane pentru Cercetarea
Miasteniei Gravis (Myasthenia Gravis Task Force
Foundation – MGTFF), ¿i aratå o ratå de remisiune
stabilå completå de 9,5% la sfâr¿itul primului an ¿i
de 53,9% la ¿ase ani.
Consideråm cå rezultatele noastre cu 65% CSR
¿i cu o ratå de ameliorare (CSR+PR) de 96% la 6
ani sunt cel pu¡in comparabile cu cele prezentate
mai sus.
Atunci când am comparat rezultatele noastre cu
cele publicate în literaturå ¿i sintetizate într-un singur
grafic de Jaretzky ¿i col. (34) am constatat cå graficul
nostru intersecteazå curbele de remisie publicate
la 3 ani. Între 3 ¿i 4 ani am ob¡inut rate de
remisie ceva mai mari, dar o perioadå mai lungå de
urmårire este necesarå pentru a putea compara
rezultatele noastre cu cele analizate de Jaretzky a
cåror duratå se întinde între 6 ¿i 10 ani
Figura 2
Compara¡ia ratelor de remisii pentru diferitele modalitå¡i
de abord al timectomiei; experien¡a noastrå a fost
adaugatå la graficul original al lui Jaretzki (35)
37
Ratele noastre de remisie sunt inferioare în primii
doi ani de urmårire. Putem explica acest fapt prin
utilizarea tratamentului corticosteroid la to¡i pacien¡ii.
Corticoterapia trebuie reduså gradual, astfel
ca excluderea totalå a oricarei terapii ¿i atingerea
CSR necesitå mai mult timp, cu o ratå crescutå de
PR a¿a cum aratå ¿i graficul nostru. Curba remisiei
cre¿te brusc între cel de al cincilea ¿i al ¿aselea an,
sugerând cå urmårirea ar trebui fåcutå pe mai mul¡i
ani ¿i pe loturi cu un numår mai mare de pacien¡i,
urmårirea noastrå în cel de al ¿aptelea an a cuprins
doar 37 pacien¡i, puterea statisticå fiind relativ
limitatå.
Analiza multivariatå efectuatå de noi pentru a
determina factorii ce pot avea un impact în remisia
completå stabilå ne-a aråtat în primul rând cå nu
existå o diferen¡å semnificativå statistic legatå de
sex.
Pentru pacien¡ii cu un debut la o vârstå tânårå a
afec¡iunii existå de douå ori mai multe ¿anse de
apari¡ie a unei remisii postoperatorii fa¡å de ceilal¡i
pacien¡i (p = 0,04, dar RR intervalul de confiden¡å
variazå de la 0,8 la 10,8). Acesta poate fi unul dintre
aspectele importante în selc¡ia pacien¡ilor ¿i un lucru
care contravine oarecum datelor publicate în 2005
de Huang CS (36) ¿i care aratå cå debutul sub 35
de ani este corelat cu un råspuns favorabil postoperator,
noi ob¡inând o valoare semnificativå statistic
doar la debutul sub 40 de ani, în studiul nostru
debutul sub 35 de ani nefiind corelat statistic cu
ratele de remisie. De asemenea, s-a dovedit ca pacien¡ii
cu o evolu¡ie a afec¡iunii de la debut pânå la
interven¡ia chirurgicalå reduså ca duratå sub 12 luni
au o ¿anså de 2 ori mai mare de a ob¡ine CSR sau
PR postoperator (p = 0,03, RR = 1,56, 95% CI =
0,94 - 1,59).
Referitor la semnifica¡ia statisticå a histologiei
specimenelor rezecate asupra ratelor de remisie am
ob¡inut rezultate similare cu cele ale grupului CMPC
pe care îl prezenta Jaretzki (32). Astfel, chiar dacå
analiza multivariatå a aråtat diferen¡e statistice între
impactul pe care diferitele tipuri histologice îl au
asupra ob¡inerii de remisiune, comparând între ele
fiecare dintre aceste tipuri analiza nu a aråtat o
semnifica¡ie statisticå. Consideråm cå importan¡a
histologiei timusului rezecat în prognosticul MG
operate va trebui investigat în continuare ¿i poate
anumi¡i factori cum sunt prezen¡a focarelor ectopice
de ¡esut timic ¿i-ar putea dovedi importan¡a prognosticå.
Prin acceptabilitatea crescutå, morbiditatea scåzutå,
rezultatele precoce ¿i la distan¡å excelente,
timectomia toracoscopicå poate fi consideratå modalitatea
optimå de tratament chirurgical al miasteniei
gravis netumorale.
38 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
BIBLIOGRAFIE
1. Ion V; Cinca I. MIASTENIA. Arseni C – Tratat de
Bucure¿ti: Editura Medicalå; 1981. pp.1109-88.
2. Lindstrom, J. M., Seybold, M. E., Lennon, V. A., Whittingham,
S., and Duane, D. D – Antibody to Acetylcholine Receptor in
Myasthenia Gravis. Prevalence, Clinical Correlates, and Diagnostic
Value.
3. Hughes, B. W., Moro De Casillas, M. L., and Kaminski, H. J –
Pathophysiology of Myasthenia Gravis. Semin.
30.
4. Toyka, K. V., Drachman, D. B., Griffin, D. E., Pestronk, A.,
Winkelstein, J. A., Fishbeck, K. H., and Kao, I – Myasthenia
Gravis. Study of Humoral Immune Mechanisms by Passive Transfer to
Mice. N.Engl. J.Med. 1-20-1977;296(3):125-31.
5. Pinching, A. J. and Peters, D. K – Remission of Myasthenia Gravis
Following Plasma-Exchange. Lancet 12-25-1976;2(8000):1373-6.
6. Patrick, J. and Lindstrom, J – Autoimmune Response to
Acetylcholine Receptor. Science 5-25-1973;180(88):871-2.
7. Vincent, A., Palace, J., and Hilton-Jones, D – Myasthenia Gravis.
Lancet 6-30-2001;357(9274):2122-8.
8. Hohlfeld, R. and Wekerle, H – The Thymus in Myasthenia Gravis.
9. Sommer, N., Willcox, N., Harcourt, G. C., and Newsom-Davis, J
– Myasthenic Thymus and Thymoma Are Selectively Enriched in
Acetylcholine Receptor-Reactive T Cells. Ann.
9.
10. Schonbeck, S., Padberg, F., Hohlfeld, R., and Wekerle, H –
Transplantation of Thymic Autoimmune Microenvironment to Severe
Combined Immunodeficiency Mice. A New Model of Myasthenia
Gravis. J.Clin.Invest 1992;90(1):245-50.
11. Navaneetham, D., Penn, A. S., Howard, J. F., Jr., and Conti-
Fine, B. M – Human Thymuses Express Incomplete Sets of Muscle
Acetylcholine Receptor Subunit Transcripts That Seldom Include the
Delta Subunit. Muscle Nerve 2001;24(2):203-10.
12. Gronseth, G. S. and Barohn, R. J – Practice Parameter:
Thymectomy for Autoimmune Myasthenia Gravis (an Evidence-Based
Review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the
American Academy of
13. Jaretzki, A., III – Video-Assisted Thoracoscopic Extended
Thymectomy and Extended Transsternal Thymectomy in Non-
Thymomatous Myasthenia Gravis Patients. J.
2004;217(2):233-4.
14. Lanska, D. J – Indications for Thymectomy in Myasthenia Gravis.
15. Keesey, J – A Treatment Algorithm for Autoimmune Myasthenia in
Adults. Ann.N.Y.Acad.Sci. 5-13-1998;841:753-68.
16. Mantegazza, R., Baggi, F., Bernasconi, P., Antozzi, C.,
Confalonieri, P., Novellino, L., Spinelli, L., Ferro, M. T., Beghi,
E., and Cornelio, F – Video-Assisted Thoracoscopic Extended
Thymectomy and Extended Transsternal Thymectomy (T-3b) in Non-
Thymomatous Myasthenia Gravis Patients: Remission After 6 Years of
Follow-Up. J.
17. Mineo, T. C., Pompeo, E., Lerut, T. E., Bernardi, G.,
Coosemans, W., and Nofroni, I – Thoracoscopic Thymectomy in
Autoimmune Myasthesia: Results of Left-Sided Approach.
Ann.Thorac.Surg. 2000;69(5):1537-41.
18. Savcenko, M., Wendt, G. K., Prince, S. L., and Mack, M. J –
Video-Assisted Thymectomy for Myasthenia Gravis: an Update of a
Single Institution Experience. Eur.J.Cardiothorac.Surg.
2002;22(6):978-83.
19. Jaretzki, A., III, Barohn, R. J., Ernstoff, R. M., Kaminski, H. J.,
Keesey, J. C., Penn, A. S., and Sanders, D. B – Myasthenia
Gravis: Recommendations for Clinical Research Standards. Task
Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia
Gravis Foundation of America. Ann.Thorac.Surg. 2000;70(1):327-34.
20. Saperstein, D. S. and Barohn, R. J – Management of Myasthenia
Gravis. Semin.
21. Popescu, I., Ion, V., Tulbure, D., Brasoveanu, V., Hrehoret, D.,
and Popescu, C – Rolul Timectomiei în Tratamentul Miasteniei
Gravis - Experien¡å pe 42 de cazuri. Jurnalul de Chirurgie Toracicå
2005;(3):131-5.
22. Popescu, I., Tomulescu, V., Ion, V., and Tulbure, D –
Thymectomy by Thoracoscopic Approach in Myasthenia Gravis.
Surg.Endosc. 2002;16(4):679-84.
23. Evoli, A., Batocchi, A. P., Palmisani, M. T., Lo, Monaco M., and
Tonali, P – Long-Term Results of Corticosteroid Therapy in Patients
With Myasthenia Gravis. Eur.
24. Yim, A. P – Thoracoscopic Surgery in the Elderly Population.
Surg.Endosc. 1996;10(9):880-2.
25. Keesey, J – Myasthenia Gravis. Arch.
26. Jaretzki, A., III and Wolff, M – “Maximal” Thymectomy for
Myasthenia Gravis. Surgical Anatomy and Operative Technique.
J.Thorac. Cardiovasc.Surg. 1988;96(5):711-6.
27. Fukai, I., Funato, Y., Mizuno, T., Hashimoto, T., and Masaoka,
A – Distribution of Thymic Tissue in the Mediastinal Adipose Tissue.
J.Thorac.Cardiovasc.Surg. 1991;101(6):1099-102.
28. Mulder, D. G., Graves, M., and Herrmann, C – Thymectomy for
Myasthenia Gravis: Recent Observations and Comparisons With Past
Experience. Ann.Thorac.Surg. 1989;48(4):551-5.
29. Bulkley, G. B., Bass, K. N., Stephenson, G. R., Diener-West,
M., George, S., Reilly, P. A., Baker, R. R., and Drachman, D. B
– Extended Cervicomediastinal Thymectomy in the Integrated
Management of Myasthenia Gravis. Ann.Surg. 1997;226(3):324-34.
30. Tomulescu, V., Ion, V., Kosa, A., and Popescu, I –
[Thoracoscopic Thymectomy in the Treatment of Myasthenia Gravis].
Chirurgia.(Bucur.) 2005;100(3):215-22.
31. Mineo, T. C., Pompeo, E., Ambrogi, V., Sabato, A. F., Bernardi,
G., and Casciani, C. U – Adjuvant Pneumomediastinum in
Thoracoscopic Thymectomy for Myasthenia Gravis. Ann.Thorac.Surg.
1996;62(4):1210-2.
32. Jaretzki, A., III, Penn, A. S., Younger, D. S., Wolff, M., Olarte,
M. R., Lovelace, R. E., and Rowland, L. P – “Maximal”
Thymectomy for Myasthenia Gravis. Results. J.Thorac. Cardiovasc.
Surg. 1988;95(5):747-57.
33. Mack, M. and Landreneau, R – Thoracoscopy for the Diseases of
the Mediastinum Including Thymectomy for Myasthenia Gravis.
Semin. Laparosc. Surg. 1996;3(4):245-52.
34. Jaretzki, A., III – Video-Assisted Thoracoscopic Extended
Thymectomy and Extended Transsternal Thymectomy in Non-
Thymomatous Myasthenia Gravis Patients. J.
2004;217(2):233-4.
35. Jaretzki, A., III – Thymectomy for Myasthenia Gravis: Analysis of
Controversies—Patient Management.
36. Huang, C. S., Hsu, H. S., Huang, B. S., Lee, H. C., Kao, K. P.,
Hsu, W. H., and Huang, M. H – Factors Influencing the Outcome of
Transsternal Thymectomy for Myasthenia Gravis. Acta
2005;112(2):108-14.
STUDII CLINICE
CORELAºII CLINICO-PARACLINICE ALE
EFECTELOR TERAPIEI CU INTERFERON
BETA-1B ÎN SCLEROZA MULTIPLÅ
Lotul de pacien¡i afla¡i în tratament cu Betaferon,
a fost alcåtuit din 38 de pacien¡i cu sclerozå multiplå,
care au fost urmåri¡i timp de 3 ani, din anul
2000 pânå în anul 2003, având urmåtoarele caracteristici
ini¡iale, deci la instituirea terapiei:
• Din punct de vedere al reparti¡iei pe sexe:
– 28 de femei
– 10 bårba¡i
• Din punct de vedere al formei de boalå:
– 5 pacien¡i cu formå SP
– 33 de pacien¡i cu formå RR
• Din punct de vedere al vârstei medii a pacien¡ilor:
– 32,61 ani la întreg lotul
– 32,68 ani la lotul de femei
– 32,40 la lotul de bårba¡i
• Din punct de vedere al vechimii bolii:
– o medie de 3,68 ani de boalå
• Din punct de vedere al numårului de pusee
anuale avute înainte de ini¡ierea tratamentului:
– o medie de 4 pusee/an
• Din punct de vedere al stårii clinice, evaluate
prin scorul EDSS ini¡ial:
– o medie a EDSS de 2.31
• Din punct de vedere al afectårii func¡ionale
stabilite la examinarea clinicå ¿i cuantificatå
Irene Davidescu
UMF Carol Davila, Spitalul Clinic Colentina, Bucure¿ti
REZUMAT
Prezentåm rezultatele terapiei cu interferon beta-1b la un lot de 38 de pacien¡i trata¡i timp de 3 ani, având o vârstå medie de 32,61 ani
¿i o vechime medie a bolii la ini¡ierea terapiei de 3,68 ani, cu EDSS ini¡ial de 2,31 ¿i o ratå medie ini¡ialå a puseelor de 4 pe an. Evolu¡ia
clinicå per ansamblu a fost favorabilå la peste 75% dintre pacien¡i. Dupå cum era de a¿teptat, evolu¡ia cea mai bunå au avut-o pacien¡ii
cu vârstå medie ini¡ialå mai micå ¿i scor EDSS ini¡ial sub 3,0 la ini¡ierea terapiei. Efectele adverse pe calea hematologicå au fost minore
¿i nu au determinat întreruperea terapiei. Aspectele imagistice au aråtat amelioråri mai pu¡in nete comparativ cu evolu¡ia clinicå
cuantificatå prin scorul EDSS.
ABSTRACT
We present the results of therapy with interferon beta-1b in a lot of 38 patients with multiple sclerosis, treated during 3 years, having
a mean age of 32.61 years and a mean time of evolution of the disease of 3.68 years at the beginning of the treatment, with a mean
EDSS score of 2.31 and a mean number of relapses of 4/year. The clinical outcome was favorable for more than 75% of the patients.
The best evolution was, as expected in patients with a lower age and EDSS score at the initiation of therapy. The haemathological
adverse events were not very important and didn’t cause the drug interruption. The imagistic aspects showed lesser improvement
comparatively with the clinical assessment by EDSS score.
prin scorurilor func¡ionale utilizate la stabilirea
finalå a scorului EDSS:
– Func¡iile piramidale: afectate la to¡i pacien¡ii
(100%)
– Func¡iile cerebeloase: afectate la 16 pacien¡i
(42,10%)
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
6
Figura 1
Reparti¡ia lotului în func¡ie de evolu¡ia clinicå
40 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
– Func¡iile trunchiului cerebral: afectate la
9 pacien¡i (23,68%)
– Func¡iile senzitive: afectate la 2 pacien¡i
(5,26%)
– Func¡iile sfincteriene: afectate la 12 pacien¡i
(31,57%)
– Func¡iile vizuale: afectate la 5 pacien¡i
(13,15%)
– Func¡iile mentale: afectate la 1 pacient
(2,63%)
– Alte func¡ii afectate: prezen¡a fatigabilitå¡ii
la 13 pacien¡i (34,21%)
Remarcåm cå, majoritatea pacien¡ilor din lotul
cu Betaferon a råspuns foarte bine (52,63%) sau
bine (23,68%) la administrarea terapiei timp de 3
ani, iar grupul celor care au prezentat progresivitate
sau au avut evolu¡ie sta¡ionarå a fost sub 25% din
totalul pacien¡ilor.
Figura 2
Evolu¡ia clinicå în func¡ie de vârsta ini¡ialå ¿i vechimea
bolii
Se observå cå, pe parcursul celor trei ani de tratament
cu Betaferon, pacien¡ii care au råspuns cel
mai bine la tratament, având o evolu¡ie clinicå foarte
bunå, au fost cei cu vârsta cea mai micå la ini¡ierea
terapiei ¿i cu o vechime a bolii de circa 3 ani (cea
mai micå comparativ cu celelalte grupuri care au
råspuns bine, cu progresivitate a bolii, sau cu evolu¡ie
sta¡ionarå), fapt concordant cu datele din literaturå,
care au demonstrat prin studii multicentrice
cå eficacitatea maximå a tratamentului imunomodulator
se înregistreazå la vârste mai tinere ¿i la
forme cât mai precoce diagnosticate, deci cu timp
de evolu¡ie mai scurt. Remarcåm faptul destul de
surprinzåtor al similitudinii între cele douå grupuri
care au råspuns bine, respectiv cel care a fost alcåtuit
din pacien¡i care au prezentat o progresivitate a
bolii în ciuda terapiei imunomodulatoare, ¿i anume
o vârstå medie de 34-35 ani la ini¡ierea terapiei ¿i o
vechime a bolii de circa 4 ani. Aici se pune problema
care au fost diferen¡ele clinice dintre cele douå
subgrupuri ¿i dacå pot fi identifica¡i factori care så
indice posibila neresponsivitate la tratament. Diferen¡a
de un singur an în ceea ce prive¿te vechimea
bolii, fa¡å de grupul care a råspuns cel mai bine la
tratament, dar de 5 ani în ceea ce prive¿te vârsta la
ini¡ierea terapiei ne face så ne gândim la faptul cå,
în lotul studiat, a fost mai importantå vârsta ini¡ialå
a pacien¡ilor ¿i mai pu¡in vechimea bolii.
Figura 3
Evolu¡ia clinicå în func¡ie de EDSS
În ceea ce prive¿te evolu¡ia clinicå înregistratå
pe parcursul celor trei ani de tratament, corelatå cu
scorurile EDSS evaluate anual, se poate observa
faptul cå, grupul care a råspuns cel mai bine la tratament
a fost cel la care EDSS ini¡ial a fost cel mai
mic (o medie de 2,1), iar îmbunåtå¡irea stårii clinice
apreciatå prin scåderea valorii scorului EDSS a fost
cel mai vizibilå (scåderea EDSS în anul 2001 la
1,4, în anul 2002 la 1,3 ¿i în anul 2003 la 1,2),
remarcând faptul cå efectul maxim al terapiei a fost
înregistrat în primul an de tratament, cu efect
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
favorabil prezent ¿i în urmåtorii ani de urmårire
clinicå.
Grupul de pacien¡i care a råspuns bine la terapia
cu Betaferon, a pornit de la o medie EDSS de 2,3
(similarå cu cea a grupului care a råspuns foarte
bine), dar responsivitatea la terapie a fost ob¡inutå
practic pe parcursul a trei ani de tratament, cu o
scådere a EDSS la 1,8 în anul 2003.
În ceea ce prive¿te grupul care a prezentat o progresivitate
a bolii în ciuda terapiei, acesta a fost
alcåtuit din pacien¡i care au pornit de la un EDSS
mediu ini¡ial de 2,5, care în anul 2001 a fost de
2,6, în anul 2002 de 2,9, iar în 2003 a ajuns la 3,3,
ceea ce ne aratå practic faptul cå, a¿a cum este descris
dealtfel ¿i în literatura de specialitate, dupå un
an de tratament imunomodulator, se pot identifica
pacien¡ii neresponsivi la terapie ¿i se poate lua decizia
sistårii tratamentului ¿i încercårii unor alte
op¡iuni terapeutice, cum ar fi imunosupresia. Acela¿i
aspect s-a înregistrat ¿i la pacien¡ii care au prezentat
o evolu¡ie sta¡ionarå din punct de vedere clinic pe
parcursul tratamentului cu Betaferon, acest grup
pornind de la un EDSS mediu de 3,5, cu o valoare
identicå în anul 2001, dupå care s-a înregistrat o
cre¿tere a EDSS, la 3,8 în anul 2002 ¿i la 4 în anul
2003. În ceea ce prive¿te practic acest ultim grup,
trebuie så ne gândim ¿i prin prisma structurii grupului
(dupå cum am våzut era alcåtuit din pacien¡i
cu o vârstå medie la ini¡ierea terapiei de 43 de ani
¿i cu o vechime medie a bolii de 7 ani), cå la ace¿ti
pacien¡i nu existau motive temeinice de ini¡iere a
terapiei imunomodulatoare chiar dacå au fost respectate
criteriile de includere, ¿i practic era de
a¿teptat så nu se înregistreze rezultate favorabile
nici måcar din punctul de vedere al opririi în evolu¡ie
a bolii, desigur considerându-se cå nu este etic
så nu oferi posibilitatea încercårii unui astfel de tratament,
dar în condi¡iile în care numårul pacien¡ilor
care pot beneficia de aceste tratamente extrem de
scumpe este limitat, cât de etic este så privezi de
tratament un pacient poten¡ial responsiv (din punct
de vedere statistic) fa¡å de unul poten¡ial neresponsiv,
cel pu¡in intuitiv? Totu¿i dacå ståm så analizåm
acest aspect în lotul studiat observåm cå numårul
pacien¡ilor din acest ultim grup a fost doar de 2
pacien¡i.
În ceea ce prive¿te aprecierea evolu¡iei clinice
func¡ie de numårul de pusee înregistrat ini¡ial ¿i
ulterior, pe parcursul tratamentului, remarcåm în
mod clar faptul cå, la toate cele patru subtipuri de
evolu¡ie clinicå s-a înregistrat o scådere a numårului
mediu de pusee pe parcursul tratamentului imunomodulator.
Subgrupul de pacien¡i care a råspuns
cel mai bine la terapie a fost cel care a pornit de la
41
Figura 4
Evolu¡ia clinicå în func¡ie de numårul de pusee
înregistrat pe parcursul terapiei
cel mai mic numår mediu ini¡ial de pusee (în medie,
3 pusee pe an înainte de ini¡ierea terapiei), ajungându-se
la final, dupå trei ani de imunomodulare
cu Betaferon, ca numai 2 pacien¡i din 20 (adicå
doar 10%) så mai prezinte câte un puseu în al treilea
an de tratament.
Subgrupul de pacien¡i care a råspuns bine la terapie
a pornit de la o medie ini¡ialå a puseelor de
aproximativ 5 pusee pe an, pentru ca dupå trei ani
de tratament numai 3 pacien¡i din 9 (adicå 33,33%)
så mai prezinte câte un puseu clinic. Desigur, numårul
de pacien¡i luat în considerare ini¡ial nu este
semnificativ statistic ¿i datele nu pot fi extrapolate,
dar nu poate fi negat numårul mare al pacien¡ilor
responsivi la terapie din punctul de vedere al scåderii
ratei anuale a puseelor clinice de recådere.
Subgrupul de pacien¡i care au prezentat progresivitate
clinicå pe parcursul terapiei, a pornit de
la o medie ini¡ialå a puseelor de aproximativ 4 pusee
pe an, ¿i din 7 pacien¡i, 5 au prezentat pusee în al
treilea an de terapie, progresivitatea bolii remarcându-se
¿i din acest punct de vedere, chiar dacå
mai pu¡in comparativ cu evolu¡ia clinicå apreciatå
prin scorul EDSS.
În ceea ce prive¿te pacien¡ii care au prezentat o
evolu¡ie sta¡ionarå sub tratament, ¿i ace¿tia au înregistrat
o scådere la jumåtate a numårului mediu de
pusee, dar analiza lor statisticå nu este concludentå,
42 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
deoarece acest subgrup a fost alcåtuit practic doar
din 2 pacien¡i.
Din punct de vedere al parametrilor biologici
au fost efectuate controale periodice, la 3 luni, cu
recoltare de hemoleucogramå completå ¿i probe
biochimice (transaminaze, uree, creatininå, glicemie,
lipidogramå). Valorile normale ale parametrilor
biologici au fost:
• Hemoglobina: între 11,7-15 g/dl la femei ¿i
între 12,3-17,7 g/dl la bårba¡i
• Leucocite: între 4000-11000/mm 2
• Trombocite: între 150000-450000/mm 2
• Transaminaze: TGO între 10-38UI/dl ¿i TGP
între 10-41UI/dl
Pe parcursul primului an de terapie cu Betaferon,
35 de pacien¡i (92,11%) au prezentat probe biologice
fårå modificåri patologice, doar 2 pacien¡i
(5,26%) au prezentat frust sindrom anemic ¿i un
pacient (2,63%) a avut trombocitopenie moderatå.
În ceea ce prive¿te reparti¡ia func¡ie de sex, la
sfâr¿itul primului an de urmårire sub tratament cu
Betaferon, to¡i pacien¡ii de sex masculin au prezentat
probe biologice în limite normale, pe când în
sublotul de femei, doar 89% nu au prezentat modificåri
ale probelor biologice, 2 paciente (7%) au
avut anemie ¿i o pacientå a prezentat trombocitopenie.
Corela¡iile legate de vârsta medie la ini¡ierea tratamentului
¿i vechimea bolii, precum ¿i func¡ie de
scorul EDSS ini¡ial ¿i cel cuantificat la finalul primului
an de tratament cu Betaferon, aratå faptul
cå, valorile normale ale probelor biologice dupå
primul an de tratament s-au înregistrat la pacien¡ii
cu o vârstå medie ini¡ialå de 33 de ani ¿i cu o vechime
a bolii de circa 4 ani, iar grupul celor care au
prezentat modificåri ale parametrilor biologici,
anemie, respectiv trombocitopenie, au avut vârste
medii ini¡iale mai mici ¿i vechimi ale bolii de asemenea
mai scåzute. Este vorba de 2 paciente de
26, respectiv 30 de ani, cu o vechime a bolii de 3,
respectiv 1 an, ¿i de o pacientå de 23 de ani cu
sclerozå multiplå de 1 an, care a prezentat trombocitopenia;
desigur cå nu se pot trage concluzii
semnificative statistic, dar este vorba de paciente
la vârste mai tinere, ¿i la debutul bolii, ¿tiind faptul
cå apari¡ia bolii la vârste mai mici se asociazå
frecvent cu tipuri de evolu¡ie mai grave ¿i poate cu
o reactivitate mai aparte a organismului fa¡å de
interven¡ia terapeuticå a imunomodulatoarelor la
debutul formei recurent remisive când procesele
imune sunt maxime.
Dupå doi ani de tratament cu Betaferon, 33 de
pacien¡i (86,84%) au prezentat probe biologice normale,
2 pacien¡i (5,26%) au prezentat anemie
u¿oarå ¿i 3 pacien¡i au avut trombocitopenie moderatå
(7,89%). În ceea ce prive¿te reparti¡ia pe sexe,
anemia a survenit la 7% dintre femei, adicå 2 paciente,
respectiv cele care au avut ¿i dupå primul
an de tratament modificåri ale valorilor hemoglobinei
(de 26, respectiv de 30 de ani), iar trombocitopenia
la 11% dintre femei, adicå la 3 paciente,
una fiind cea de 23 de ani care a avut aceastå modificare
patologicå chiar din primul an de tratament,
¿i încå 2 paciente de 50, respectiv 31 de ani ¿i cu o
vechime a bolii de 16, respectiv 4 ani la ini¡ierea
terapiei cu Betaferon. Nu s-au înregistrat tulburåri
ale func¡iilor hematologice la pacien¡ii de sex masculin
nici în cel de-al doilea an de tratament.
În cel de-al treilea an de tratament cu Betaferon,
29 de pacien¡i (76,31%) nu au prezentat în continuare
tulburåri hematologice, în schimb au apårut
câteva cazuri de asociere a anemiei ¿i trombocitopeniei,
la pacienta de 31 de ani care a avut anemie
sub tratament chiar din primul an ¿i la cea de 31 de
ani care a prezentat trombocitopenie din al doilea
an de tratament. Anemia simplå a fost prezentå la
pacienta de 26 de ani care a avut chiar din primul
an aceastå modificare patologicå, ¿i a mai apårut
un caz nou la o pacientå de 24 de ani cu un an de
evolu¡ie la ini¡ierea terapiei. Trombocitopenia izolatå
a fost prezentå în 5 cazuri, 2 fiind cele cu modificåri
din primul an de tratament (pacienta de 23 de
ani), respectiv din cel de-al doilea an de terapie
(pacienta de 50 de ani), iar celelalte cazuri fiind
nou apårute dupå trei ani de tratament cu Betaferon,
la paciente de 20, 39, respectiv 41 de ani ¿i o
evolu¡ie a bolii de 2, 7, respectiv 5 ani la ini¡ierea
terapiei.
Investiga¡ia imagisticå a fost efectuatå anual, cu
administrare de substan¡å de contrast la to¡i pacien¡ii
lotului tratat cu Betaferon.
Dupå primul an de terapie nu au apårut nici un
fel de modificåri la nici un pacient.
Abia la efectuarea celei de-a doua exploråri imagistice,
s-a constatat cå, la 4 pacien¡i (10,52%) a
apårut o ameliorare a aspectelor imagistice, restul
de 34 de pacien¡i påstrând acelea¿i imagini, fårå
modificåri notabile.
În ceea ce prive¿te reparti¡ia func¡ie de sex, ameliorarea
aspectelor imagistice s-a observat la sublotul
de bårba¡i, fiind vorba de 4 pacien¡i. Trei dintre ei
au fost ini¡ial cu formå recurent remisivå de boalå
(având 24, 32, respectiv 40 de ani ¿i 4, 3, respectiv
1 an de evolu¡ie a bolii la instituirea terapiei imunomodulatoare),
dar la finalul urmåririi trecuserå deja
în faza de progresivitate a bolii, iar un pacient era
de la debut în faza secundar progresivå de boalå
(având 53 de ani ¿i 5 ani de evolu¡ie a bolii la ini¡ierea
terapiei).
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
La finalul celui de-al treilea an de tratament cu
Betaferon, investiga¡ia imagisticå a relevat faptul
cå, 30 de pacien¡i (78,96%) au prezentat în continuare
aspecte nemodificate ale evaluårii imagistice,
4 pacien¡i (10,52%) au avut amelioråri ale leziunilor,
iar 4 (10,52%) au prezentat o agravare lezionalå
la nivel cerebral.
Din punct de vedere al reparti¡iei pe sexe, 50%
din sublotul de bårba¡i a prezentat aspecte nemodificate
din punct de vedere imagistic, 20% au avut
o ameliorare lezionalå (este vorba de un pacient de
23 de ani ¿i unul de 44 de ani, cu o evolu¡ie a bolii
de 3, respectiv 1 an la ini¡ierea terapiei), iar 30% au
prezentat o agravare a aspectelor imagistice (este
vorba de 3 din cei 4 bolnavi care în anul 2 de urmårire
au prezentat o ameliorare imagisticå: pacien¡ii
de 32, 40 ¿i 53 de ani). Pacientul de 24 de ani care
a avut o ameliorare a leziunilor în anul al doilea de
tratament a prezentat aspecte nemodificate la urmårirea
imagisticå din al treilea an.
În sublotul de femei, aspectele nemodificate sau
men¡inut la 89% dintre paciente, 7% au prezentat
ameliorare a leziunilor (este vorba de o pacientå de
27 de ani ¿i una de 41 de ani, cu un timp de evolu¡ie
a bolii de 2, respectiv 1 an la ini¡ierea terapiei). O
BIBLIOGRAFIE
1. Båjenaru O, Popescu C.D., Tiu C., Marinescu D., Iana Gh –
Ghid de diagnostic ¿i tratament pentru scleroza multiplå,
– Ghiduri de diagnostic ¿i tratament; ed. Medicalå Amaltea, 2005:
116-139
2. Båjenaru O – Tratamentul imunomodulator în scleroza multiplãindica¡ii,
beneficii ¿i limite; Rev. Soc Rom de
3. Calabresi P. A – Considerations in the treatment of relapsingremmiting
multiple sclerosis;
4. Ford CC – Long-term experience with current disease-modifying
drugs in multiple sclerosis; J
5. Frank J.A. & contributors – Interferon beta-1b slows progression
of atrophy in RRMS;
6. Kappos L, Polman CH, Freedman MS, Edan G, Hartung HP,
Miller DH, Montalban X, Barkhof F, Bauer L, Jakobs P, Pohl
43
pacientå a prezentat o agravare lezionalå din punct
de vedere imagistic, având 25 de ani ¿i 3 ani de
evolu¡ie a bolii la începerea tratamentului.
CONCLUZII
• Terapia imunomodulatoare cu Betaferon a
fost bine toleratå pe o perioadå de 3 ani, cât
a durat urmårirea pacien¡ilor.
• Efectele benefice au fost în mod cert mai
bune la pacien¡ii cu o vârstå ini¡ialå medie ¿i
cu o vechime mai micå a bolii la instituirea
terapiei.
• Cel pu¡in în mod teoretic, dupå primul an de
tratament au putut fi identifica¡i pacien¡ii neresponsivi
la terapie.
• Efectele adverse apårute pe calea hematologicå
au fost minore ¿i nu au condus la întreruperea
tratamentului, fiind întâlnite numai
la femei.
• Aspectele imagistice au aråtat amelioråri mai
pu¡in nete decât evolu¡ia clinicå evaluatå prin
scorul EDSS, apårând abia dupå cel de-al
doilea an de tratament.
C, Sandbrink R – Treatment with interferon beta-1b delays
conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with
clinically isolated syndromes;
7. Montalban Xavier – The pros and cons of early treatment of
relapsing forms of multiple sclerosis; Journal of
251, Supplement 4, September 2004, Pages: iv30 - iv34
8. Montalban X – The importance of long-term data in multiple
sclerosis; J
9. Rudick A Richard – The Case for Early Diagnosis and Treatment In
Relapsing Remitting Multiple Sclerosis. Int J MS Care sept 1999; 1:
1-6.
10. The Interferon Beta Dose Reduction Study – High-dose,
frequently administrated interferon beta therapy for relapsing-remitting
multiple sclerosis must be maintained over the long term. Journal of
44
7
PREZENTAREA CAZULUI
Debutul afec¡iunii pacientei C.S. în vârstå de 64
de ani pare a se situa în luna ianuarie 2006 când
aceasta remarcå voce rågu¿itå, cu agravare progresivå,
la care se adaugå ulterior tulburåri de degluti¡ie
intermitente pentru lichide, de asemenea cu evolu¡ie
progredientå.
Pentru simptomatologia descriså, pacienta este
internatå la începutul lunii septembrie 2006 la
Spitalul O.R.L. „Prof. Dr. D. Hociotå“, unde examenul
clinic ¿i fibroscopia au relevat: parezå de
coardå vocalå stângå în pozi¡ie paramedianå, insuficien¡å
gloticå în fona¡ie ¿i parezå de nerv hipoglos
stâng; audiograma a eviden¡iat hipoacuzie neurosenzorialå
bilateralå moderatå. Dupå excluderea
cauzelor O.R.L. ale afec¡iunii, pacienta este îndrumatå
cåtre Clinica de
de Boli Cerebrovasculare „Prof. Dr. V. Voiculescu“
(IBCV), unde aceasta se interneazå pe data de
15.09.2006.
La internarea la IBCV examenul somatovisceral
a adus rela¡ii normale, iar cel neurologic a relevat:
• tulburåri de degluti¡ie pentru lichide, dar cu
reflexe de fund de gât påstrate;
• disfonie marcatå;
PREZENTARE DE CAZ
SCHWANNOM DE FORAMEN JUGULARE –
DIFICULTźI DIAGNOSTICE ªI DE
CONDUITÅ TERAPEUTICÅ
M. Alaicescu 1 , L. Botezatu 1 , E. Ifrim 1 , S. Zårnescu 1 , D. Petrescu 2 , I. Mihåi¡å 3
Institutul de Boli Cerebro-vasculare „Prof. Dr. Vlad Voiculescu“, Clinicile de
1
3Centrul de Diagnostic Imagistic „Medinst“, Bucure¿ti
REZUMAT
Prezentåm cazul unei paciente, în vârstå de 64 de ani, diagnosticatå cu schwannom de foramen jugular stâng al cårui debut ¿i
evolu¡ie clinicå ulterioarå au impus diagnosticul diferen¡ial cu afec¡iuni din sfera ORL (oto-rino-laringologie) ¿i leziuni primar intranevraxiale
de foså cerebralå posterioarå. Examenul IRM cerebral ¿i de bazå de craniu a fost decisiv pentru diagnosticul pozitiv, aducând date
care au fost confirmate ulterior de aspectul lezional intraoperator ¿i de examenul anatomopatologic.
Cuvinte cheie: schwannom, foramen jugular, tumori
ABSTRACT
We report the case of a 64-year old female found to have a left jugular foramen schwannoma; the differential diagnosis with E.N.T.
(ear-nose-throat) diseases and primary intraaxial posterior cerebral fossa lesions was unequivocally required by the clinical onset
and course of the patient’s condition. Brain and skull base MRI coupled with intraoperatory and pathologic findings proved ultimately
decisive for the diagnosis of the tumor.
Key words: schwannoma, jugular foramen, tumors
• umår stâng coborât, hipotrofia marcatå a
fasciculului descendent al mu¿chiului trapez
stâng, cu adâncirea fosei supraspinoase stângi;
coarda mu¿chiului sternocleidomastoidian stâng
foarte mult sub¡iatå, atât în repaus cât ¿i la probele
dinamice. S-a eviden¡iat, de asemenea, scåderea
marcatå a for¡ei musculare segmentare la nivelul
mu¿chilor sternocleidomastoidian ¿i trapez de
partea stângå (figura 1);
Figura 1 (a)
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
Figura 1 (b)
• limba deviazå la stânga în protruzie, u¿oarå
hemiatrofie lingualå stângå (figura 2);
Figura 2
• u¿oarå ataxie stângå;
• probele de parezå au fost negative ¿i nu s-au
eviden¡iat tulburåri de sensibilitate sau reflexe
patologice;
• examenul obiectiv al celorlal¡i nervi cranieni
a fost în limite normale;
Examenele de laborator au fost în limite normale
cu excep¡ia hipercolesterolemiei. Rela¡ii normale
au furnizat ¿i examenele electrocardiografic, electroencefalografic
¿i radiografia pulmonarå.
Punc¡ia lombarå a eviden¡iat lichid cefalorahidian
(LCR) macroscopic, biochimic ¿i citologic în
limite normale.
Poten¡ialele evocate auditive au aråtat laten¡e de
trunchi cerebral normale.
45
Examenul de rezonan¡å magneticå (IRM)
cerebral nativ ¿i cu substan¡å de contrast paramagneticå
a fost decisiv (figura 3) eviden¡iind în regiunea
foramenului jugular stâng o forma¡iune ovalarå,
hipointenså în secven¡ele T1, hiperintenså în
T2 ¿i captantå cu dimensiuni maxime de 14/15/25
mm. Forma¡iunea este situatå posterior de artera
carotidå stângå care este deplasatå spre anterior,
dar care î¿i påstreazå fluxul normal. Aspectul fusiform
al leziunii precum ¿i priza sa de contrast ar fi
compatibile cu un schwannom de foramen jugular.
Pe angiografia efectuatå nu se depisteazå vase malformative,
totu¿i rezolu¡ia angio-IRM este limitatå.
Lipsa traiectelor vasculare ar exclude un paragangliom.
Tumora este bine delimitatå ¿i nu se constatå
modificåri infiltrative în jur. Spa¡iile lichidiene peribulbare,
bulbul ¿i puntea sunt normale ¿i de asemenea,
sinusul transvers stâng aflat în vecinåtate.
Nu s-au eviden¡iat alte modificåri imagistice patologice
în particular în fosa posterioarå.
Figura 3
Pacienta este transferatå la Clinica de
a IBCV în vederea interven¡iei chirurgicale.
Se practicå un abord „în croså“ occipital
stâng cu extensie în regiunea cervicalå, se eviden-
¡iazå foramenul jugular stâng unde se descoperå o
micå forma¡iune tumoralå ovalarå gålbuie, cu dimensiuni
de 14/15 mm cu aspect macroscopic de
schwannom apar¡inând de nervul spinal accesor.
Forma¡iunea este bine delimitatå ¿i nu invadeazå
structurile vecine. Tumora a fost extirpatå în totalitate,
iar examenul anatomopatologic a confirmat
diagnosticul de schwannom. Evolu¡ia post-operatorie
a fost favorabilå cu ameliorarea în principal a
ataxiei ¿i în mai micå måsurå a semnelor de afectare
46 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
a nervilor cranieni inferiori, fårå deficite neurologice
suplimentare, dar cu persisten¡a amiotrofiilor men-
¡ionate mai sus.
DISCUºII
Tumorile de foramen jugular se situeazå, ca frecven¡å,
printre cele mai rare forma¡iuni intracraniene
prezentând particularitå¡i diagnostice ¿i terapeutice
legate în primul rând de localizarea anatomicå.
Diagnosticul lor diferen¡ial include atât leziuni
locale primare (neoplazice dar ¿i non-neoplazice),
cât ¿i determinåri secundare ale unor boli sistemice.
Paraganglioamele, tumori benigne, lent-evolutive
¿i hipervascularizate, dezvoltate din celule noncromafine
paraganglionare reprezintå circa jumåtate
(1,7) din neoplasmele cu aceastå localizare,
fiind urmate ca frecven¡å de schwannoamele nervilor
cranieni inferiori (IX, X ¿i XI) cu 16-17% ¿i de
meningioame cu 10%. (1). Se citeazå, mai rar, ¿i
alte leziuni tumorale primare sau secundare: condroame,
condrosarcoame, plasmocitoame, colesteatoame,
chisturi epidermoide, metastaze carcinomatoase
sau limfomatoase, carcinomatoza sau
limfomatoza meningealå; în practica clinicå este
necesarå, de asemenea, cunoa¿terea patologiei nontumorale
a regiunii: ectazia bulbului jugular, tromboza
venei jugulare interne, anevrismul carotidian,
abcese ¿i alte procese infec¡ioase locale, sarcoidoza,
traumatismele. De multe ori, procese patologice din
regiunile învecinate pot afecta prin extindere contiguå,
structurile anatomice de la nivelul foramenului
jugular, cum se întâmplå frecvent în cazul tumorilor
de unghi ponto-cerebelos sau în schwannoamele
de hipoglos (2).
Schwannoamele intracraniene afecteazå în mod
inegal nervii cranieni: de departe, cel mai frecvent
este neurinomul de acustic (90%), urmat de cel
trigeminal ¿i de cel facial; la polul opus se aflå nervii
cranieni III, IV, VI ¿i XII, practic excep¡ional „purtåtoare“
ale unei astfel de tumori. Schwannoamele
„non-acustice“ reprezintå abia 10% din totalul neurinoamelor
intracraniene, iar schwannoamele de
foramen jugular doar 2-4% (3). Neurinoame multiple
(ca de exemplu combina¡ii de schwannoame
acustice bilaterale cu neurinoame de foramen jugular)
se pot întâlni în neurofibromatoza de tip 2 ¿i
se pot asocia unor alte tipuri tumorale ca meningioamele
sau ependimoamele (4).
Schwannoamele de foramen jugulare au o frecven¡å
crescutå în decadele 4-5 de via¡å (2), fårå
diferen¡iere netå între sexe sau grupuri rasiale. Ele
pot avea ca punct de plecare oricare dintre nervii
cranieni IX, X sau XI, de¿i se citeazå cu o frecven¡å
u¿or crescutå patologia de nerv accesor. Ca ¿i în
cazul celorlalte schwannoame, se descriu 2 tipuri
histopatologice: tipul Antoni A cu o structurå mai
„compactå“ ¿i tipul Antoni B cu o structurå mai
laxå, frecvent cu spa¡ii chistice; probabilitatea apari¡iei
zonelor chistice este mai mare pe måsura cre¿terii
dimensiunilor masei tumorale (4).
În mod caracteristic, schwannoamele de foramen
jugular au un aspect fusiform, dar pot îmbråca
uneori un aspect sferic ¿i alteori „în halterå“ cu o
por¡iune intra ¿i cealaltå extracranianå. Au o cre¿tere
lentå ¿i se extind de-a lungul traiectului nervului
din care au luat na¿tere: intracranian evolueazå în
direc¡ie supero-medialå cåtre fa¡a lateralå a trunchiului
¿i cåtre cerebel, dar ¿i cåtre unghiul pontocerebelos
sau canalul hipoglosului dând semne de
compresie a acestor structuri nevraxiale sau a nervilor
cranieni învecina¡i, iar caudal se pot extinde
extracranial la nivelul spa¡iului carotidian nazofaringian
putând comprima sau deforma artera carotidå
internå sau bulbul venei jugulare, rareori înså
cu semne de alterare a fluxului sanguin intravascular
(5).
Neurinoamele nu au tendin¡a la invazia sau infiltrarea
structurilor vecine ¿i pot lårgi foramenul
jugular prin compresie tumoralå påstrând înså intact
conturul osos deoarece nu au tendin¡a la distruc¡ie
osoaså (ca în cazul paraganglioamelor) sau la hiperostozå
(caracteristicå meningioamelor).
Tabloul clinic al tumorii este variabil ¿i poate
orienta gre¿it cåtre o afec¡iune din sfera ORL, dacå
debuteazå prin disfonie (cum este cazul pacientei
C.S.) sau hipoacuzie unilateralå (extindere precoce
la nervul acustico-vestibular ipsilateral). Ulterior,
la semnele ¿i simptomele de debut se asociazå, de
regulå, elementele unui sindrom Vernet clasic
cunoscut ¿i ca sindromul de gaurå ruptå posterioarå,
facilitând astfel diagnosticul de localizare anatomicå
(disfonie, tulburåri de degluti¡ie, „semnul cortinei“,
diminuarea sau abolirea reflexelor de fund de gât,
hipoestezie la nivelul limbii ¿i palatului moale, scåderea
for¡ei musculare ¿i tardiv amiotrofii ale mu¿chilor
sternocleidomastoidian ¿i trapez); aspectul
clinic se poate complica înså cu semne de afectare
cerebeloaså sau a cåilor lungi senzitivo-motorii
intranevraxiale ¿i poate sugera eronat o patologie
de trunchi cerebral sau cu paralizie ¿i fascicula¡ii
de hemilimbå, uneori cu un sindrom Claude-Bernard-Horner
prin afectarea simpaticului pericarotidian
¿i atunci ne aflåm în fa¡a unor sindroame
Collet-Sicard-like sau chiar Villaret-like care lårgesc
considerabil spectrul afec¡iunilor etiopatogenice ce
trebuie luate în considerare.
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
Subliniem, de asemenea, cå aspectul clinic al
pacientei descrise, prin prezen¡a ataxiei asociatå la
parezele multiple de nervi cranieni inferiori, ne-ar
fi putut orienta gre¿it cåtre o leziune de trunchi
cerebral, ¿i în particular laterobulbarå, dar consideråm
cå în acest caz afectarea cerebeloaså este
consecin¡a directå a compresiunii (¿i nu a invaziei)
exercitate de tumorå, cu valoare falså de localizare
anatomicå.
Examenele imagistice, ¿i în special examenul de
rezonan¡å magneticå cerebralå (IRM) sunt deci
obligatorii în demersul diagnostic dat fiind cå tabloul
clinic este deseori nespecific ¿i poate fi în¿elåtor.
Examenul IRM este de elec¡ie – schwannoamele
de foramen jugular apar ca mase tumorale în general
omogene, bine delimitate, sferice sau fusiforme, rareori
în formå de „halterå“ („dumbbell“) cu o por-
¡iune intra ¿i cealaltå extracranianå; apar izo- sau
hipointense fa¡å de parenchimul cerebral în secven¡ele
T1-ponderate, hiperintense în secven¡ele
T2-ponderate (dar u¿or hipointense în compara¡ie
cu LCR-ul), cele cu dimensiuni mai mici capteazå
omogen substan¡a de contrast paramagneticå, iar
cele mai mari pot capta heterogen datoritå prezen¡ei
zonelor chistice (cu histopatologie de tip Antoni B)
(4); fiind tumori de regulå hipovascularizate, nu
prezintå aspecte de tip „flow void“ ca paraganglioamele
(care sunt tumori hipervascularizate).
Lipse¿te, de asemenea, „semnul cozii“ – „dural tail“
caracteristic meningioamelor. Pot comprima ¿i disloca
structurile vasculare vecine (vena jugularå internå
sau artera carotidå internå), dar de regulå nu
le invadeazå ¿i nu le altereazå fluxul sanguin normal,
decât atunci când ating dimensiuni apreciabile.
Un diagnostic IRM fals pozitiv poate fi pus în condi¡iile
unui flux sanguin încetinit la nivelul bulbului
jugular, în timp ce examenul cu sec¡iuni anatomice
prea groase poate fi fals-negativ în cazul tumorilor
de mici dimensiuni (4).
Examenul computer-tomografic (CT) cerebral
aduce date pu¡ine pentru diagnostic: majoritatea
schwannoamelor sunt izodense fa¡å de parenchimul
cerebral ¿i pot trece neobservate ¿i datoritå artefactelor
de foså posterioarå, astfel cå pot fi vizualizate
cu grad scåzut de defini¡ie anatomicå doar tumorile
mari sau hiperdense sau cele care prezintå (în mod
excep¡ional) zone de calcificare sau de hemoragie
intratumoralå (4).
Examinarea CT (prin fereastra osoaså) este înså
superioarå IRM-ului cerebral în definirea modificårilor
osoase induse de tumorå la nivelul bazei
craniului, aråtând o lårgire a foramenului jugular
cu påstrarea intactå a corticalei osoase. Angiografia
cu substrac¡ie digitalå (DSA) aratå aspecte diferite
47
în paraganglioame (hipervasculariza¡ie tumoralå)
unde poate fi utilå în evaluarea preoperatorie a
acestora fa¡å de schwannoame care apar de regulå
hipovascularizate la aceastå explorare (4).
Neurinoamele de foramen jugular au un ritm de
cre¿tere scåzut ¿i o evolu¡ie clinicå lent-progresivå,
majoritatea studiilor demonstrând cå existå un interval
de timp destul de lung de la debutul simptomatologiei
¿i pânå la instituirea måsurilor terapeutice.
Tratamentul de elec¡ie este abla¡ia chirurgicalå
a tumorii care, în majoritatea cazurilor, este
pretabilå la excizie completå datoritå delimitårii nete
fa¡å de structurile învecinate (6). Riscul de recuren¡å
postoperatorie este scåzut. Este recomandabilå
abordarea multidisciplinarå, din echipa operatorie
fåcând parte obligatoriu un neurochirurg ¿i un specialist
ORL.
În majoritatea situa¡iilor este preferabil abordul
combinat occipital cu mastoidectomie ¿i laterocervical
pentru a avea un acces cât mai bun la masa
tumoralå intraforaminalå ¿i la extensiile sale intra
¿i extracraniene. Complica¡iile post-operatorii cele
mai frecvente sunt deficitele nervilor cranieni inferiori
(nou apårute) ¿i fistula LCR (ce predispune
la meningitå bacterianå), iar mortalitatea perioperatorie
este de circa 4,2%.(2).
Alternativa terapeuticå este radioterapia care,
spre deosebire de interven¡ia chirurgicalå are un
risc mult mai redus de afectare a nervilor cranieni
inferiori dar în acela¿i timp ¿i un grad crescut de
recuren¡å tumoralå post-proceduralå; în ultimul timp
se practicå cu succes radiochirurgia stereotacticå
(„Leksell gamma knife“) ale cårei principale indica¡ii
sunt tumorile mici fårå semne de afectare a
nervilor cranieni inferiori, la pacien¡ii cu tumori reziduale
sau în recuren¡ele post-operatorii ¿i la pacien¡ii
cu contraindica¡ii
chirurgical (3).
CONCLUZII
Tumorile de foramen jugular sunt printre cele
mai rare tumori intracraniene. Ca frecven¡å, în
aceastå localizare, schwannoamele nervilor cranieni
inferiori vin abia pe locul secund, dupå paraganglioame.
A¿a cum am ilustrat prin cazul prezentat în
articol, modul de prezentare clinicå a tumorii poate
preta la confuzii diagnostice putând „mima“ afec-
¡iuni din sfera ORL sau leziuni ale SNC primar intranevraxiale,
în special de trunchi cerebral. Aportul
imagisticii ¿i în special al examenului IRM cerebral
este decisiv ¿i orienteazå cåtre o conduitå diagnosticå
¿i terapeuticå corectå în cele mai multe cazuri.
48 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
BIBLIOGRAFIE
1. Ramina R, Maniglia JJ, Fernandes YB – Jugular foramen tumors:
diagnosis and treatment,
2. Mattos JP, Ramina R, Borges W – Intradural jugular foramen
tumors, Arq.
3. Muthukumar N, Kondziolka D – Stereotactic radiosurgey for jugular
foramen schwannomas, Surgical
4. Mahesh J, Davis LM – Cranial nerve schwannomas,
www.emedicine.com, Jul 19, 2002
5. McDonald AJ, Selzman KL – Primary jugular foramen
meningiomas: imaging appearance and differentiating features, Am.
J. of Roentgenology 2004; 182 : 373 – 377
6. Youman’s
1997
7. Danaila L, Adam D – Sinteze neurochirurgicale, Editura Ceres,
Bucure¿ti, 111 – 130, 2001
NEUROLOGIE BAZATÅ PE DOVEZI
STANDARDELE DE CERCETARE CLINICÅ ÎN
ABORDUL MULTIDISCIPLINAR AL
MIASTENIEI GRAVIS: O INIºIATIVÅ BAZATÅ
PE DOVEZI
O. Sgarburå 1, A. Câmpeanu 2, C. Vîlciu 2, V. Ion 2, V. Tomulescu 3
1 Catedra de Psihologie Medicalå, Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie «Carol
Davila» Bucure¿ti
2 Clinica de
3Centrul de Chirurgie Generalå ¿i Transplant Hepatic, Institutul Clinic Fundeni
Coresponden¡å: victor.tomulescu@icfundeni.ro
REZUMAT
Rezultatele cercetårilor privind tratamentul miasteniei gravis au fost disparate pânå în ultimii ani. Introducerea standardelor de
cercetare clinicå a uniformizat limbajul speciali¿tilor care se ocupå cu aceastå boalå ¿i a permis dezvoltarea unor studii ample privind
tratamentul
ce ar putea aduce beneficii semnificative pacien¡ilor cu aceastå boalå.
Cuvinte cheie: miastenia gravis, timectomie, toracoscopie, abord multidisciplinar
ABSTRACT
The results of the research concerning the treatment of myasthenia gravis varied a lot until the last decade. The recommendations
for the clinical research standards built a common ground for all the specialists treating this disease. Also they offered regulations for
the development of good trials concerning the surgical treatment. The stated concepts should be used by any doctor in his/her clinical
practice so they could become a common language for all specialists in the benefit of the patient.
Key-words: myasthenia gravis, thymectomy, thoracoscopy, multidisciplinary approach
INTRODUCERE
Studiul bolilor cu mecanism autoimun a cunoscut
o dezvoltare remarcabilå în ultimele decenii.
Motivele sunt u¿or de intuit: pe de-o parte, tehnicile
de dozare biochimicå ¿i imunologicå au avansat
foarte mult, pe de altå parte, la nivel interna¡ional,
s-au reformulat principiile metodologice necesare
cercetårii ¿i s-au creat structuri ¿i infrastructuri ce
stimuleazå colaborarea multidisciplinarå ¿i integrarea
datelor de cercetare.
Miastenia gravis (MG) face parte din grupul
bolilor autoimune ¿i, de¿i nu este o boalå frecventå
având prevalen¡a (1, 2, 3) între 2 ¿i 20 de cazuri la
100.000 persoane, ea reprezintå totu¿i o preocupare
constantå pentru medici ¿i cercetåtori prin segmentul
de vârstå afectat – adesea femei tinere între 20-30
de ani. Speciali¿tii preocupa¡i de aceastå patologie
sunt: neurologul care o diagnosticheazå, evalueazå
¿i trateazå farmacologic, specialistul în terapie intensivå
care oferå suportul terapeutic necesar crizelor
miastenice, chirurgul care oferå o interven¡ie chirurgicalå
cu beneficiu demonstrat ¿i anatomopatologul
care încadreazå morfologia piesei de rezec¡ie într-un
cadru tumoral (timom de diferite clase) sau nontumoral
(hiperplazie/atrofie timicå).
De¿i boala a fost descriså pentru prima datå în
1877 de cåtre Wilks, în 1932-1934 Reman ¿i Walker
au demonstrat valoarea terapeuticå a fiziostigminei,
în 1948 Osserman a introdus neostigmina, iar în
1939 a fost comunicat prima datå beneficiul oferit
bolii prin timectomie, cercetarea în domeniul miasteniei
gravis a fost lipsitå de consecven¡a ¿i entuziasmul
altor domenii. Pânå în prezent s-au realizat
doar câteva studii valoroase din punct de vedere
metodologic, iar majoritatea dovezilor privind tratamentul
acestei boli sunt de nivel 2b sau 3 cu grad
B de recomandare (studii clinice randomizate de
calitate slabå, studii caz-control ¿i recenzii ale lor
cu grad de recomandare B, adicå «po¡i aplica acest
tratament»).
STANDARDE CLINICE ªI DE CERCETARE
În contextul descris anterior, grupul de speciali¿ti
aduna¡i în jurul Myasthenia Gravis Foundation
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
8
50 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
of America (MGFA) a venit cu propuneri inovatoare
menite så reducå dificultå¡ile de comunicare prezente
între speciali¿tii implica¡i în tratamentul bolii
¿i så uniformizeze studiile din domeniu. Aceste
reguli au fost denumite recomandåri pentru standardele
clinice de cercetare (4), dar ele pot fi folosite
nu numai în cercetare, ci ¿i în interac¡iunea clinicå
din cadrul echipei
A. Evaluarea bolii
O primå condi¡ie pentru prescrierea unui tratament
eficient este reprezentatå de o bunå evaluare
a stadiului ¿i gravitå¡ii bolii. Clasificarea clinicå a
MG are rolul de a distinge între clase de boalå cu
prognostic diferit, între afectåri u¿oare, moderate
sau severe. În acest scop, a fost modificatå clasificarea
Osserman iar rezultatul denumit clasificarea
MGFA este prezentat în tabelul 1. Majoritatea studiilor
publicate dupå anul 2000 folosesc aceastå
clasificare pentru stadializarea bolii.
Pe de altå parte, o cuantificare sub formå de scor
a deficitului miastenic este utilå pentru a urmåri
dinamica bolii în func¡ie de tratamentul administrat.
MGFA a propus Quantitative Myasthenia Gravis
score (QMG) pe care îl reproducem în tabelul 2.
Scorul utilizat la noi în ¡arå pânå la apari¡ia acestor
recomandåri este cel propus de Ion Cincå ¿i Virginia
Ion în 1974 (5) denumit scorul de deficit miastenic
(MDS). Scorul românesc este mult mai detaliat
oferind informa¡ii complete asupra musculaturii
striate: func¡ia orbicularului buzelor (uneori singur
Tabelul 1
Clasificarea MGFA
afectat), a cårui disfunc¡ie ocluzivå a cavitå¡ii bucale
produce deficit în mastica¡ie ¿i în pronun¡area
corectå a sunetelor labiale, func¡ia mu¿chilor cefei
care pot fi afecta¡i ¿i în extensie, nu numai în flexie
cum sugereazå QMG, func¡ia mu¿chilor trunchiului
(se ridicå u¿or din pozi¡ia de decubit sau o face cu
ajutorul altei persoane). Punctajul maxim QMG este
de 39 de puncte, punctajul maxim MDS este de 50
de puncte. Datoritå similitudinilor între cele douå
scoruri trecerea de la MDS la QMG este u¿oarå ¿i
pentru specili¿tii români. MGFA recomandå utilizarea
QMG în toate studiile prospective ¿i încurajeazå
realizarea unor sub-scoruri care så deceleze
deficitul pe grupe musculare dat fiind cå în acest
moment este posibil ca, la evaluare, scorul global
QMG al unui pacient så scadå, dar scorul pe anumite
grupe (mu¿chi faciali, mu¿chi ai membrelor superioare
etc.) så fie în cre¿tere.
B. Terapia ¿i statusul post-interven¡ie
Dupå evaluarea pacientului, trebuie men¡ionat
statusul såu terapeutic: dacå i se administreazå un
tratament pentru MG ¿i de ce tip este acest tratament.
Autorii propun atribuirea uneia dintre cele opt
etichete din tabelul 3, cu condi¡ia ca în cazul
utilizårii plasmaferezei sau imunoglobulinelor så se
specifice adåugând «a» sau «c» dacå este vorba
despre un tratament de stadiu acut, utilizat în
exacerbåri sau preoperator sau despre un tratament
cronic, utilizat în mod obi¿nuit de pacientul
respectiv. În cazul în care se utilizeazå o combina¡ie
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
de douå tratamente, ambele specifica¡ii trebuie trecute
în dreptul pacientului respectiv (spre exemplu,
CH ¿i PR pentru un pacient cåruia i se administreazå
Miostin ¿i Prednison).
Tabelul 3
Statusul terapeutic al pacien¡ilor cu MG
În cazul în care pentru un pacient s-a trecut indicativul
SPT este de preferat så se precizeze mai
clar situa¡ia în care se aflå pacientul respectiv. De
aceea au fost concepute o serie de categorii care
definesc statusuri posibile dupå interven¡ia chirurgicalå
¿i care pornesc de la cel mai råu caz – decesul
ca urmare a bolii – dar ajung pânå la remisia completå
stabilå post-timectomie (tabelul 4).
Clasele de interven¡ii chirurgicale practicabile
în cazul pacien¡ilor miastenici au fost definite de
cåtre Jaretzki ¿i introduse în recomandårile MGFA
în forma urmåtoare:
T1 – Timectomie transcervicalå
(a) Standard
(b) Extinså
51
Tabelul 2
Scorul QMG
T2 – Timectomie videoscopicå
(a) Clasicå – VATS
(b) Extinså – VATET
T3 – Timectomie transsternalå
(a) Standard
(b) Extinså
T4 – Timectomie transcervicalå ¿i transsternalå
(maximalå)
Dupå analiza histopatologicå a piesei de rezec¡ie,
în cazul miasteniei gravis non-tumorale trebuie specificat
aspectul timusului, acesta putând fi normal,
atrofic sau hipertrofic. Nu existå deocamdatå criterii
standardizate de clasificare sau de caracterizare a
modificårilor imunocitochimice (6), înså lucråri
recente cautå så punå în eviden¡å modificårile timice
ce apar la pacien¡i cu anticorpi antireceptor de
acetilcolinå fa¡å de cei cu anticorpi anti – MuSK
(muscle specific kinase) (7).
C. Date suplimentare
Dacå toate informa¡iile prezentate pânå în acest
moment sunt utile atât clinicianului cât ¿i cercetåtorului,
trebuie men¡ionat cå o serie de informa¡ii
suplimentare sunt interesante în mod special pentru
cercetåtor: ele se referå la date personale ale pacientului
(vârstå, sex, apartenen¡å geograficå, raså,
vârstå de apari¡ie a bolii, durata bolii pânå la momentul
operator) cât ¿i la morbiditatea legatå de
boalå. Variabilele privind interven¡ia cuprind:
52 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
Tabelul 4
Statusul pacien¡ilor dupå timectomie
• tipul interven¡iei dupå clasificarea propuså de
Jaretzki;
• durata opera¡iei;
• durata spitalizårii;
• durata spitalizårii în ATI post-operator;
• durata ventila¡iei mecanice;
• transfuzii postoperatorii;
• infec¡ii (localizare, tip ¿i severitate);
• alte complica¡ii (injurie nervoaså, durere persistentå,
chilotorax);
• moartea (pânå la 30 de zile postoperator oricare
ar fi cauza, peste 30 de zile postoperator
dacå este legatå de procedura chirurgicalå).
De asemenea pot fi utilizate variabilele legate
de boalå precum:
• numårul de spitalizåri pe an ¿i durata acestora
în zile;
• durata spitalizårii în ATI;
• ventila¡ie mecanicå;
• existen¡a unei traheostomii;
• infec¡ii (pulmonare, de la un cateter intravenos,
altele);
• efecte adverse ale
TIMECTOMIA ÎN LANºUL TERAPEUTIC AL MG
Majoritatea datelor propuse de cåtre exper¡ii americani
¿i publicate în anul 2000 simultan în douå
jurnale de interes pentru speciali¿ti –
Annals of Thoracic Surgery – privesc evaluarea
pacien¡ilor miastenici ca o procedurå ce necesitå
colaborarea unei echipe multidisciplinare. Conceptele,
clasele ¿i categoriile propuse vizeazå tocmai
facilitarea comunicårii între speciali¿ti. Premisa de
la care pleacå recomandårile MGFA este tocmai
concluzia demonstratå de cåtre Gronseth ¿i Barohn
pentru Academia Americanå de
într-o recenzie sistematicå din acela¿i an (8) ¿i anume
cå «pentru pacien¡ii cu miastenia gravis autoimunå
neasociatå cu timom, timectomia este recomandatå
ca o op¡iune ce poate cre¿te probabilitatea de remisie
sau de ameliorare». AAN plaseazå aceastå recomandare
în cadrul clasei II (studii observa¡ionale bine
realizate) ¿i formuleazå urmåtoarele comentarii pe
baza lucrårilor disponibile pânå în acel moment:
1. existå o asociere pozitivå, în mai multe studii,
între timectomie ¿i remisia sau ameliorarea
miasteniei gravis
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
2. existå diferen¡e generatoare de erori între caracteristicile
lotului caz ¿i cel martor, în mai
multe lucråri
3. dupå eliminarea unei diferen¡e generatoare
de erori sau dupå potrivirea loturilor în func¡ie
de o variabilå generatoare de erori (precum
sex, vârstå, durata sau severitatea bolii), persistå
asocierea pozitivå între timectomie ¿i
evolu¡ia bunå a bolii
4. dupå eliminarea mai multor diferen¡e generatoare
de erori, apar asocieri variabile – în
unele studii pozitive, în altele negative, iar în
altele nu apar asocieri.
Mineo (9) ¿i Drachman (10) citeazå acelea¿i indica¡ii
absolute pentru timectomie: to¡i pacien¡ii între
pubertate ¿i 55 de ani cu miastenia gravis generalizatå.
În timp ce Drachman este prudent în ceea
ce prive¿te vârstnicii, copiii ¿i pacien¡ii cu forma
ocularå a MG, Mineo citeazå aceste categorii drept
indica¡ii relative. Yim et al. (11) sprijinå realizarea
timectomiei ¿i la pacien¡i mai în vârstå. In Prince of
Wales Hospital din Hong-Kong, se practicå timectomia
la to¡i pacien¡i cu miastenia gravis în vârstå de
pânå la 70 ani. Contraindica¡iile timectomiei sunt:
miastenia gravis congenitalå, vârsta mare a pacien-
¡ilor ¿i tarele multiple asociate astfel încât riscul
anestezic så fie crescut, depå¿ind poten¡ialul beneficiu,
criza miastenica ¿i refuzul bolnavului de a fi
operat (10). Trebuie men¡ionat cå interven¡ia chirurgicalå
asupra timusului este o interven¡ie electivå,
ea se realizeazå în mod programat, dupå un tratament
corespunzåtor în prealabil, a¿adar nu se practicå
în urgen¡å ¿i nici în timpul crizelor miastenice
care pot periclita evolu¡ia ulterioarå a pacientului
(12). Existå, în plus, o serie de indica¡ii ¿i contraindica¡ii
specifice fiecårei cåi de abord.
Rezultatele ob¡inute în urma timectomiei sunt
promi¡åtoare în seriile dinaintea publicårii recoman-
53
dårilor MGFA (tabelul 5) ¿i foarte bune dupå ce
studiile au început så ¡inå cont de criteriile men¡ionate
mai sus. Se poate observa cå studiile observa-
¡ionale publicate între 1953 ¿i 1998 indicå ¿anse
de 2-3 ori mai bune de a ob¡ine remisia completå
în absen¡a tratamentului
timectomiza¡i fa¡å de cei netimectomiza¡i.
Remisia completå stabilå (CSR) este end-pointul
majoritå¡ii studiilor iar procentul de pacien¡i timectomiza¡i
care atinge acest status este semnificativ
fa¡å de pacien¡ii neopera¡i (13). Din 1995,
de la comunicarea primelor serii de cazuri timectomizate
videoscopic (11, 14, 15), cercetåtorii comunicå
rezultate foarte bune în termeni de ob¡inere
a ameliorårii ¿i a CSR la distan¡å dupå timectomie:
33,3% prin VATET la 6 ani dupå Mantegazza (16),
44,4% la 8,3 ani prin abord cervical dupå Bril (17),
59,5% prin VATS la 6 ani dupå Tomulescu (18).
DIFICULTźI LEGATE DE ANALIZA TIMECTOMIEI
ÎN MG
Pânå recent, analiza datelor ob¡inute pe serii de
pacien¡i timectomiza¡i a fost incorectå (19). Majoritatea
studiilor din tabelul 5 pânå la Papatestas et al.
au utilizat metode inadecvate din punct de vedere
statistic. Studiul remisiei se face corect utilizând
analiza life-table ce genereazå o curbå Kaplan Meier.
Curba Kaplan Meier are particularitatea cå reprezintå
remisia raportatå la timp: ea ia în considera¡ie to¡i
pacien¡ii care au atins un anumit interval de urmårire
¿i calculeazå procentul care a atins CSR, corectând
ratele de remisie pentru pacien¡ii pierdu¡i din studiu.
Spre exemplu, 30 de pacien¡i au atins 6 ani de urmårire,
20 dintre ei fiind cu CSR (66,6%), 5 ani de
urmårire au atins cei 30 pacien¡i care atinseserå 6
ani ¿i încå 20 de pacien¡i care au doar 5 ani, 25 dintre
ei fiind cu CSR (50%) etc.
Tabelul 5
Riscurile relative ¿i intervalul lor de încredere de ob¡inere a remisiei fårå
timectomiza¡i fa¡å de cei netimectomiza¡i
54 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
Calcularea ratei brute de remisie este incorectå:
ex. în studiu avem 100 de pacien¡i, 30 dintre ei
sunt CSR. Concluzia cå rata de remisie ar fi 30%
este incorectå pentru cå nu ni se då nicio informa¡ie
despre cât de rapid sau de târziu fa¡å de opera¡ie au
atins acest status. Cei 30% nu reprezintå o valoare
interesantå pentru studiu. Acest calcul este cu atât
mai incorect cu cât sunt exclu¿i pacien¡ii pierdu¡i
din urmårire: ex. dacå dintre cei 100 pacien¡i, 10 s-au
pierdut ¿i calculåm rata de remisie numai din pacien¡ii
råma¿i în studiu 30/(100-10) = 33,3%, ob¡inem
un rezultat incorect ¿i irelevant în acela¿i timp.
Utilizarea curbei Kaplan Meier este obligatorie în
studiul rezultatelor la distan¡å ale oricårui tratament.
Dupå Jaretzki (19), existå ¿apte factori generatori
de erori în studiile de urmårire a timectomiei pentru
MG:
1. nu se ia în considera¡ie durata bolii înainte
de opera¡ie;
2. nu se men¡ioneazå durata urmåririi dupå opera¡ie
(calculându-se o ratå brutå irelevantå);
3. lipse¿te analiza recåderilor;
4. pacien¡ii cu timom sunt inclu¿i laolaltå cu
pacien¡ii cu MG non-tumoralå;
5. sunt inclu¿i în acela¿i lot pacien¡i care au suferit
interven¡ii chirurgicale diferite;
6. sunt inclu¿i în acela¿i grup pacien¡i afla¡i la
prima interven¡ie ¿i pacien¡i la care se rein-
BIBLIOGRAFIE
1. Wirtz PW, Nijnuis MG, Sotodeh M et al – The epidemiology of
myasthenia gravis, Lambert-Eaton myasthenic syndrome and their
associated tumours in the northern part of the province of South
Holland. J
2. Kalb B, Matell G, Pirskanen R, Lambe M – Epidemiology of
myasthenia gravis: a population-based study in Stockholm, Sweden.
3. Casetta I, Fallica E, Govoni V, Azzini C, Tola M, Granieri E –
Incidence of myasthenia gravis in the province of Ferrara: a
community-based study.
4. Jaretzki A, Barohn RJ, Erntstoff RM, et al – Myasthenia gravis:
recommendation for clinical research standards.
2000;55:18—23.
5. Ion V, Cincå I. Miastenia în Arseni C – Tratat de
Editura Medicalå, 1981, Bucure¿ti
6. Bertho X – Phenotype and immunohistochemical analyses of the
human thymus: evidence for an active thymus during adult life. Cell
Immunol 1997; 179:30-40.
7. Lauriola L, Ranelletti F, Maggiano N et al – Thymus changes in
anti-MuSK-positive and – negative myasthenia gravis.
2005; 64:536-538.
8. Gronseth GS, Barohn RJ – Practice parameter: thymectomy for
auto-immune myasthenia gravis (an evidence-based review).
9. Mineo TC, Pompeo E, Lerut TE, Bernardi G, Coosemans W,
Nofroni I – Thoracoscopic thymectomy in autoimmune myasthenia:
results of left side approach. Ann Thorac Surg 2000; 70:327—334
tervine fårå a lua în considerare cå la ace¿tia
din urmå durata bolii este extrem de lungå,
simptomatologia este de obicei severå, iar
prima timectomie a e¿uat din motive neprecizate;
7. se realizeazå meta-analize fårå a selecta studiile
similare ¿i fårå a încerca o omogenizare
a datelor.
Studiile care evitå aceste erori pot aduce informa¡ii
importante legate de rolul timectomiei în tratamentul
miasteniei gravis ¿i au ¿ansa de a fi publicate
¿i meta-analizate în viitor.
CONCLUZII
Rezultatele prezentate confirmå faptul cå timectomia
reprezintå o verigå importantå în tratamentul
miasteniei gravis. De aceea, chirurgul trebuie inclus
în echipa terapeuticå, iar adoptarea criteriilor de
evaluare clinicå în conformitate cu recomandårile
MGFA reprezintå o necesitate. Astfel se poate realiza
o standardizare a diagnosticului ¿i tratamentului
oferit miastenicului, se faciliteazå comunicarea în
cadrul echipei terapeutice ¿i se deschide calea unor
colaboråri în domeniul cercetårii între medicii
implica¡i în tratamentul acestei boli. Efectele unui
astfel de demers sunt numai în beneficiul pacientului.
10. Drachman DB. Myasthenia gravis and other diseases of the
neuromuscular junction în Kasper DL, Braumwald E, Fauci AS
et al – Harrison’s principles of internal medicine (16 th edition),
McGraw-Hill, New York, 2005
11. Yim AP, Kay RLC, Ho JKS – Video-assisted thoracoscopic
thymectomy for myasthenia gravis. Chest 1995; 108:1440-1443
12. Tomulescu V, Ion V, Kosa A, Popescu I – Timectomia toracoscopicå
în tratamentul miasteniei gravis. Chirurgia 2005; 100(3): 215-222
13. Jaretzki, A., III – Thymectomy for Myasthenia Gravis: Analysis of
Controversies—Patient Management.
14. Mack JM, Landrenau RJ, Yim AP, Hazelrigg SR, Scrugs GR –
Results of video-assisted thymectomy in patients with myasthenia
gravis. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 112: 1352—1360
15. Mineo TC, Pompeo E., Ambrogi V., Sabato AF, Bernardi G,
Casciani CU – Adjuvant pneumomediastinum in thoracoscopic
thymectomy for myasthenia gravis. Ann Thorac Surg 1996;62:1210—1212
16. Mantegazza R, Baggi F, Bernasconi P et al – Video-assisted
thoracoscopic extended thymectomy and extended transsternal
thymectomy (T-3b) in non-thymomatous myasthenia gravis patients:
remission after 6 years of follow-up. J of
17. Bril V, Kojic J, Ilse WK et al – Long-term clinical outcome after
transcervical thymectomy for myasthenia gravis. Ann Thorac Surg
1998; 1520-1522.
18. Tomulescu V, Ion V, Kosa A, Sgarburå O, Popescu I –
Thoracoscopic thymectomy mid-term results. Ann Thorac Surg 2006;
82:1003-1007
19. Jaretzki A, Steinglass KM, Sonett JR – Thymectomy in the
Management of Myasthenia Gravis. Semin
IMAGINI ÎN NEUROLOGIE
LEZIUNE CEREBRALÅ PSEUDOTUMORALÅ
LA O PACIENTÅ IMUNOCOMPETENTÅ CU
TOXOCAROZÅ CEREBRALÅ
Florina Antochi 1 , Monica Gudumac 1 , Hora¡iu Ionescu 2 , Ovidiu Båjenaru 1
1 Clinica de
2Clinica de Radiologie ¿i Imagisticå, Spitalul Universitar de Urgen¡å Bucure¿ti
REZUMAT
Prezentåm cazul unei paciente imunocompetente cu toxocarozå cerebralå, care a prezentat în evolu¡ie un aspect pseudotumoral al
leziunii cerebrale, iar la o examinare imagisticå ulterioarå s-a eviden¡iat larva închistatå intralezional.
ABSTRACT
We report the case of a woman without any immunosuppressive condition, diagnosed with cerebral toxocariosis, who presented un
unusual pseudotumoral cerebral lesion during the imagistic assesment. After 3 months, a new MRI examination showed the larva
encysted into the lesion.
Pacienta F.C., în vârstå de 36 ani, fårå antecedente
personale patologice semnificative, dar cu
contact casnic cu feline ¿i canine, se interneazå
pentru prima datå în Clinica de
Universitar în august 2004, pentru douå crize
de pierdere a con¿tien¡ei cu aspect tonico-clonic
generalizat. Atunci pacienta prezenta clinic un sindrom
meningeal cu afebrilitate, iar analiza LCR ¿i
tomografia computerizatå cerebralå au fost de aspect
normal. Eletroencefalograma a eviden¡iat unde
lente teta difuz bilateral. S-a externat cu recomandarea
de tratament anticonvulsivant, valproat de
sodiu 500 mg/zi.
În mai 2005, pacienta întrerupe tratamentul anticonvulsivant
din proprie ini¡iativå, fårå så prezinte
în acest interval crize de pierdere a con¿tien¡ei. În
iulie 2005, prezintå ¿ase crize de pierdere a con¿tien¡ei
în 48 ore, fiind reinternatå în clinica noastrå.
La internare(18.07.2005): pacientå cu stare generalå
alteratå, febrilå (39 0C), TA-100/70 mmHg,
AV-75b/min, cu somn indus
administrårii de diazepam iv la camera de gardå,
fårå sindrom meningeal, fårå semne neurologice
de lateralizare.
În primele 24 ore de la internare, sub tratament
anticonvulsivant (valproat de sodiu 1000mg/zi),
antibiotic (ceftriaxona 2g/zi) ¿i depletiv cerebral
(manitol ¿i dexametazonå), bolnava a avut o evolu¡ie
ini¡ial favorabilå cu recåpåtarea stårii de con-
¿tien¡å, dar ulterior a prezentat o nouå crizå de
pierdere a con¿tien¡ei cu debut focal stâng, cu generalizare
secundarå, urmatå de crize subintrante (7
crize la intervale de aproximativ 10 minute), ce nu
au putut fi cupate de administrarea de diazepam ¿i
fenitoinå iv ¿i a fost necesar transferul în sec¡ia ATI.
Investiga¡iile efectuate în primele 24 ore au fost:
probe biologice, care au eviden¡iat leucocitozå
21.100/mmc, cu granulocite 92%; radiografia cardio-pulmonarå
– fårå leziuni evolutive pleuro-pulmonare;
consult ginecologic: în limite normale (pacienta
suferise în urmå cu 6 såptåmâni o întrerupere
de sarcinå); ecografie abdomino-pelvinå ¿i cardiacå:
fårå modificåri; examen fund de ochi: papile
plane, cu contur normal, vase de aspect normal.
Punc¡ia lombarå a eviden¡iat lichid cefalorahidian
limpede, incolor, reac¡ie Pandy negativå, leucocite
20/mmc, proteinorahie în limite normale (24 mg/dl),
glicorahie normalå (64 mg/dl). Tomografia cerebralå
a eviden¡iat calcificåri dispuse nodular ¿i liniar
frontal de partea dreaptå, fårå edem perilezional.
Traseul EEG a fost lent difuz, hipovoltat sever, fårå
anomalii electrice focale.
În 20.07.2005, pacienta se retransferå în clinica
de neurologie, fiind con¿tientå, febrilå, cu somnolen¡å
marcatå, fårå semne neurologice de lateralitate
¿i fårå a mai repeta crize de pierdere a con¿tien¡ei,
administrându-se o dozå zilnicå de 2000 mg de
valproat (Depakine Chrono 500mg x 4/zi) ¿i antibiotic
iv- cefalosporinå ¿i fluorochinolonå, precum
¿i metronidazol p.o. Evolu¡ia a fost favorabilå, cu
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
9
56 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
afebrilitate la 7 zile de la internare, când pacienta a
devenit con¿tientå, orientatå temporo-spa¡ial, fårå
semne neurologice de focar. Se decide suplimentarea
investiga¡iilor pentru stabilirea etiologiei leziunilor
eviden¡iate la examinarea tomograficå, cu
examen de rezonan¡å magneticå cerebralå
(22.07.2005), care eviden¡iazå douå leziuni situate
frontal drept, corticosubcortical: una centimetricå
rotundå, în hipersemnal T1, cu periferia în hipersemnal
T2 ¿i centrul în hiposemnal T2 ¿i o alta infracentimetricå
la nivelul cåreia predominå hipersemnal
T1 ¿i T2, sugestiv pentru material cu susceptibilitate
magneticå (calcificåri); fårå prizå a substan¡ei
de contrast la nivelul leziunilor. Aspectul este
sugestiv pentru leziuni parazitare (figura 1).
Figura 1
Secven¡e: axial T2, axial FLAIR, coronal T1 - se
eviden¡iazå leziune centimetricå frontalå dreaptå
intracerebral, cortico-subcortical (în girul frontal superior)
ce apare în hipersemnal pe secven¡a ponderatå T1, T2,
FLAIR, sugestiv pentru material cu susceptibilitate
magneticå (calcificåri).
Pe secven¡a ponderatå T1 postGadolinium, nu se
eviden¡iazå prizå postcontrast – hipersemnal sugestiv
pentru calcificåri; prezen¡a artefactelor de mi¿care.
Aspectul sugereazå leziune de tip parazitar. (Iulie 2005)
Pentru stabilirea diagnosticului pozitiv s-au efectuat
¿i alte analize de laborator, probe imunologice
¿i consult boli parazitare, eviden¡iindu-se:
– sindrom inflamator biologic cu fibrinogen
627 mg/dl (normal sub 400mg/dl), proteina C
reactivå pozitivå, VSH normal;
– hemoculturi negative;
– culturi din LCR negative;
– formula leucocitarå cu eozinofile în limite
normale;
– imunogramå cu IgM peste limita superioarå
a normalului (360UI/ml, fa¡å de 330UI/ml);
– teste hepatice normale;
– IgG pozitiv pentru Toxocara canis în LCR ¿i
ser (metoda ELISA), cu valori de 0,422 în
ser ¿i 0,453 în LCR (rezultatul este considerat
pozitiv la valori peste 0,270);
– IgG prin metoda ELISA pentru toxoplasma,
trichinella spiralis, cisticerc- negative;
– serologie negativå pentru HIV ¿i Treponema
pallidum.
În urma consultului de boli infec¡ioase ¿i parazitare,
se stabile¿te diagnosticul de: toxocarozå cerebralå,
confirmatå serologic ¿i se recomandå tratament
cu albendazol 10 mg/kg, cu controlul såptåmânal
al hemogramei ¿i al probelor hepatice.
În urma investiga¡iilor s-au exclus alte boli parazitare
cerebrale (toxoplasmozå, cisticercozå, trichinelozå),
meningoencefalitå bacterianå, viralå sau
fungicå, infec¡ia HIV, abcesul cerebral.
Pacienta se externeazå în august 2005 ¿i revine
în septembrie 2005 pentru reevaluare imagisticå ¿i
biologicå. În acest interval, pacienta a urmat tratament
cu albendazol 800mg/zi ¿i valproat de sodiu
2000mg/zi, ¿i a mai prezentat douå crize de pierdere
a stårii de con¿tien¡å cu aspect tonico-clonic generalizat.
S-au eviden¡iat:
– sindrom inflamator, cu VSH 58mm/1h;
– u¿oarå anemie cu Hb-11,3g/dl, cu indici eritrocitari
la limita inferioarå a normalului;
– probe hepatice normale;
– rezonan¡å magneticå cerebralå – leziune
unicå, rotund-ovalarå, cu diametrul de 9 mm,
frontalå dreaptå, corticalå, având centrul cu
semnal hemoragic sau hiperproteic, cu inel
periferic cu prizå neomogenå a substan¡ei de
contrast, fårå edem perilezional;
– EEG – traseu alfa de fond, mediu voltat, intricat
spontan ¿i la hiperventila¡ie cu frecvente
descårcåri de complexe vârf-undå bilateral
¿i unde ascu¡ite centro-temporo-parietal;
– consult boli parazitare – recomandå continuarea
tratamentului cu albendazol în cure de 2-3
såptåmâni, cu pauzå 2 såptåmâni între cure;
REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
– se repetå serologie pentru Toxocara canis
(IgG pozitiv), Trichinella spiralis (negativ) ¿i
Cisticerc (negativ)
Pacienta s-a reinternat dupå 3 luni (ianuarie
2006) pentru reevaluare imagisticå. În acest interval
nu a mai prezentat crize convulsive ¿i a urmat tratament
cu valproat de sodiu 2g/zi ¿i albendazol în
cure de 2 såptåmâni cu pauzå 2 såptåmâni între
cure. Examenul de rezonan¡å magneticå
(18.01.2006) a eviden¡iat aceea¿i leziune unicå
frontalå dreaptå parasagitalå, dar cu diametru crescut,
de 24 mm în plan transvers ¿i 29 mm în plan
sagital, cu contur neregulat, semnal neomogen mixt,
Figura 2
Secven¡e: axial T2, coronal FLAIR, coronal T1 -
Forma¡iune înlocuitoare de spa¡iu situatå parasagital
dreapta în girul frontal superior, de dimensiuni crescute
fa¡å de examinarea precedentå, de formå neregulatå, cu
semnal heterogen, cu componentå hemoragicå
subacutå, cu edem perilezional ¿i minim efect de maså
asupra ventriculului lateral de aceea¿i parte; prizå de
contrast heterogenå la nivelul leziunii cu tendin¡a de
încårcare perifericå. Aspectul complexului lezional din
secven¡aT2/FLAR poate sugera prezen¡a larvei.
(Ianuarie 2006)
57
cu componentå hemoragicå importantå în stadiu
subacut, cu prizå inelarå perifericå a substan¡ei de
contrast, cu edem perilezional, cu moderat efect de
maså asupra ventriculului lateral drept (figura 2). Se
solicitå ¿i consult neurochirurgical, care recomandå
tratament conservator. Se externeazå cu tratament
cu albendazol 800mg/zi, valproat de sodiu 2g/zi si
dexametazonå 2mg/zi p.o.
Ultima examinare rezonan¡å magneticå cerebralå
a avut loc în martie 2006, eviden¡iind reducerea
dimensiunilor leziunii parazitare (15 mm diametru),
fårå edem perilezional, cu periferia în asemnal (calcificare)
¿i centrul în hipersemnal T1, T2 ¿i FLAIR
(figura 3). Electroencefalograma nu a mai
Figura 3
Secven¡e: axial T2, axial FLAIR, sagital T1 - Forma¡iune
înlocuitoare de spa¡iu situatå în girul superior frontal
drept paramedian, cu prezen¡a de asemnal periferic
(calcificåri) ¿i centru în hipersemnal în toate pondera¡iile
T1, T2 ¿i FLAIR (lichid impur cu proteine/detitrus celular).
Forma¡iunea nu este înconjuratå de edem (aspect
sechelar) ¿i nu prezintå prizå de contrast
postGadolinium. (Martie 2006)
58 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN
eviden¡iat grafoelemente patologice. Biologic – VSH
50 mm/1h, fibrinogen în limite normale. Serologia
pentru toxocara canis aratå IgG prin ELISA slab
pozitiv- ISR=1,12 (considerat pozitiv peste 1,1).
Evolu¡ia este favorabilå, pacienta primind în continuare
tratament cu albendazol 800 mg/zi în cure
de 2 såptåmâni ¿i cu valproat de sodiu 2g/zi. Pacienta
urmeazå så fie monitorizatå imagistic anual.
Change language