Neuro 1 2007 - medica.ro

medica.ro

Neuro 1 2007 - medica.ro

REFERATE GENERALE

Cuprins

1. Rodica Båla¿a

Hipotermia controlatå în atacul cerebrovascular......................................................................3

2. Sanda Nica, Irene Davidescu

Monitorizarea terapiei de fond în scleroza multiplå ................................................................10

3. D.F. Mure¿anu, M.R. Buia, D. Pintea, A.D. Stan

Tratamentul farmacologic al bolii Alzheimer..........................................................................16

4. Carmen-Adella Sîrbu

Aspecte privind costurile economice ale sclerozei multiple .....................................................22

STUDII CLINICE

5. V. Tomulescu, V. Ion, A. Câmpeanu, C. Vîlciu, O. Sgarburå, A. Kosa, C. Stånescu, I. Popescu

Timectomia toracoscopicå, veriga importantå în tratamentul

multimodal al miasteniei gravis ...............................................................................................31

6. Irene Davidescu

Corela¡ii clinico-paraclinice ale efectelor terapiei cu interferon beta -1b

în scleroza multiplå ..................................................................................................................39

PREZENTARE DE CAZ

7. M. Alaicescu, L. Botezatu, E. Ifrim, S. Zårnescu, D. Petrescu, I. Mihåi¡å

Schwannom de foramen jugulare – dificultå¡i diagnostice ¿i de conduitå

terapeuticå ................................................................................................................................44

NEUROLOGIE BAZATÅ PE DOVEZI

8. O. Sgarburå, A. Câmpeanu, C. Vîlciu, V. Ion, V. Tomulescu

Standardele de cercetare clinicå în abordul multidisciplinar al miasteniei gravis:

o initia¡ivå bazatå pe dovezi .....................................................................................................49

IMAGINI ÎN NEUROLOGIE

9. Florina Antochi, Monica Gudumac, H. Ionescu, O. Båjenaru

Leziune cerebralå pseudotumoralå la o pacientå imunocompetentå

cu toxocarozå cerebralå ...........................................................................................................55


REFERATE GENERALE

HIPOTERMIA CONTROLATÅ ÎN ATACUL

CEREBROVASCULAR

INTRODUCERE

Hipotermia controlatå (HC) a fost introduså

în arsenalul terapeutic uman dupå îndelungi observa¡ii

empirice ¿i ¿tiin¡ifice. Se cunosc persoane care

au supravie¡uit dupå ce au fost îngropate în avalan¿e

de zåpadå ¿i care au putut fi readuse la via¡å în

ciuda mediului de asfixie ¿i råcire corporalå îndelungatå.

În plus, påstrarea organelor în vederea transplantårilor

chirurgicale se bazeazå pe HC. Evident,

aplicarea HC în diferite specialitå¡i medicochirurgicale

implicå cunoa¿terea în profunzime a efectelor

temperaturilor joase la nivel celular. Perfec¡ionarea

metodelor de anestezie ¿i terapie intensivå a permis

ca HC så devinå o metodå eficientå pentru protejarea

unor organe vitale (cord, sistem nervos central-

SNC etc.). Reducerea programatå a temperaturii

corporale atrage dupå sine diminuarea metabolismului

celular. Odatå cu scåderea consumului de

oxigen se previne hipoxia ¿i anoxia, principalii factori

care apar în toate stårile de agresiune la care poate

fi supus organismul uman (1-13).

Introducerea HC a determinat demararea unor

studii aprofundate cu privire la indica¡ii, gradul ¿i

posibilitå¡ile refrigerårii optime, modalitå¡ile de reîncålzire,

complica¡ii etc. Cu toate cå s-au ob¡inut rezultate

importante, HC continuå så fie o problemå

care î¿i a¿teaptå råspunsuri adecvate la un numår

important de întrebåri. Problematica se extinde de

la în¡elegerea modului de råspuns al organismului

uman la temperaturi joase moderate, medii sau profunde

pânå la readucerea acestora la valori normale

(14-21).

Datele cu privire la utilizarea HC în chirurgia

cardiotoracicå, neurochirurgie ¿i în tratamentul

traumatismelor cranio-cerebrale sunt relativ bine

cunoscute. S-a utilizat HC ¿i în atacul cerebrovascular

(ACV) (22-26).

Studiile din ultimii 15 ani cu privire la în¡elegerea

proceselor ischemice ¿i hemoragice cerebrale ¿i la

mecanismele de reperfuzie sugereazå faptul cå

hipotermia poate fi o modalitate terapeuticå

Rodica Båla¿a

Clinica rong>Neurorong>logicå I din Tg.-Mure¿

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong> 3

1

importantå. De¿i existen¡a dificultå¡ilor de scådere

a temperaturii corpului uman limiteazå aplicarea HC,

totu¿i recentele succese tehnice faciliteazå desfå-

¿urarea studiilor clinice de hipotermie terapeuticå

pentru pacien¡ii cu ACV (27-29).

DEFINIºII

Hipotermia este condi¡ia produså de råcirea corpului

prin metode externe sau prin pierderea mecanismelor

de reglare a temperaturii corporale. Starea

hipotermicå poate fi: a) hipotermia moderatå (32o- 35oC); b) hipotermia medie (25o-31oC); c) hipotermia

profundå (0o-24oC); d) înghe¡area (0o-8oC). Durata hipotermiei poate fi: a) acutå (câteva ore);

b) îndelungatå (mai multe ore); c) cronicå (zile sau

såptåmâni). Tehnicile de råcire corporalå pot fi: a)

externe; b) interne (28,29,29 a).

TERMOREGLAREA

Termoreglarea efectivå implicå prezen¡a senzorilor

termici (reglarea centralå ¿i råspunsurile autonome

de men¡inere a temperaturii corpului). Råspunsurile

la cåldurå (transpira¡ia ¿i vasodilata¡ia activå)

sunt declan¿ate la un prag de 0,2 o C mai mare

decât pentru apårarea la frig (vasoconstric¡ie). Limitele

termoreglårii sunt afectate de vârstå, înså nu

de sex (29).

Apårarea împotriva hipotermiei include vasoconstric¡ie

¿i tremuråturi. Vasoconstric¡ia cutanatå

apare în ¿unturile arteriovenoase sunt localizate cu

deosebire la nivelul degetelor. Aceste ¿unturi sunt

controlate de receptori a1 adrenergici centrali. Totu¿i,

vasoconstruc¡ia poate fi augmentatå în condi¡iile

hipotermiei locale ¿i prin receptori adrenergici α2.

Tremuråturile produc cåldurå prin contrac¡ii repetitive

ale mu¿chilor agoni¿ti ¿i antagoni¿ti (29).

Numeroase preparate altereazå controlul termoreglator,

inclusiv cele mai multe anestezice ¿i narcotice.

Astfel, anestezicele volatile ¿i propofolul inhibå

termoreglarea mai mult decât opioidele, care sunt


4 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

mai active decât sedativele minore. Meperidina este

cel mai relevant anestezic care inhibå råspunsurile

termoreglatorii. Pragul antitremorigen la meperidinå

scade de douå ori mai repede decât pragul vasoconstrictor.

De asemenea, busiprona reduce pragul

tremorigen. Ambele preparate produc o sedare

minimå ¿i o depresie respiratorie nesemnificativå.

Mai recent, dexmedetomidina s-a dovedit a determina

efecte sedative, hipotensoare ¿i respiratorii

minore, înså inhibå semnificativ råspunsurile termoreglatorii

(29-37).

EFECTELE GENERALE ALE HC

HC determinå o mare varietate de modificåri neuroprotectoare

cerebrale. Astfel s-au descris: a) reducerea

eliberårii de glutamat; b) limitarea influxului

ionilor de calciu; c) reducerea råspunsurilor inflamatorii;

d) limitarea formårii edemului; e) scåderea

ratei metabolismului; f) suspendarea formårii speciilor

reactive de oxigen; g) întreruperea procesului

necrozå/apoptozå celularå; h) limitarea producerii

de acid lactic; i) reducerea consumului de oxigen

¿i glucozå; j) încetinirea pråbu¿irii ATP-ului; k) reducerea

transvazårii produ¿ilor prin bariera hematoencefalicå;

l) suprimarea activårii caspazei-3; m) conservarea

activitå¡ii protein-kinazei C (38-51).

De subliniat faptul important cå scåderea temperaturii

corpului cu maximum 5 o C (pânå la 32 o C)

produce modificårile neuroprotectoare cerebrale

amintite. Tot în aceste condi¡ii, debitul sanguin cerebral

regional nu se modificå. La valori ale HC corporale

sub 32 o C, efectele neuroprotectoare cerebrale

dispar, iar debitul sanguin cerebral regional

diminuå foarte mult, cu efecte secundare majore

(52-65).

EFECTELE HC ÎN ATACURILE ISCHEMICE

CEREBRALE FOCALE

Managementul corect al HC în ACV poate

constitui un beneficiu substan¡ial terapeutic ¿i neuroprotector.

HC în ACV are douå obiective majore:

scåderea presiunii intracraniene ¿i neuroprotec¡ia.

Studiile HC asupra atacurilor ischemice cerebrale

acute atât în patologia umanå, cât ¿i în patologia

experimentalå prezintå rezultate favorabile,

cu unele rezerve (66-68).

Rezultatele experimentale ale HC în ACV sunt

mai bune decât cele clinice. HC dupå ocluzia permanentå

a arterei cerebrale medii (ACM) are efecte

limitate. Volumul infarctului cerebral (IC) s-a redus

dupå 6 ore de HC. Aceasta trebuie înså aplicatå nu

mai târziu de o orå de la debut. Alte studii au

demonstrat înså lipsa neuroprotec¡iei în condi¡iile

ocluziei permanente a ACM (69-77).

Dupå ocluzia temporalå a ACM, rezultatele aplicårii

HC sunt mult mai bune. Scåderea temperaturii

corpului pânå la 32 o C a determinat reducerea evidentå

a volumului zonei de ischemie cerebralå. Experimental,

scåderea temperaturii corpului pânå la

29 o C a prevenit instalarea zonei de ischemie cerebralå.

Rezultatele favorabile au fost ob¡inute chiar

în condi¡iile întârzierii HC peste o orå de la debutul

experimentului. Autorii au constatat cå rezultatele

sunt cu atât mai bune, cu cât HC este aplicatå mai

mult timp (pânå la 24 ore) (78-86).

HC pânå la 32 oC la 2 ore dupå ocluzia ACM a

ameliorat parametrii cerebrali ob¡inu¡i prin rezonan¡å

magneticå în sensul reducerii evidente a edemului

cerebral ¿i a volumului IC. Rezultatele favorabile

nu au mai fost remarcate dacå HC a fost aplicatå

dupå 2 ore de la producerea ocluziei ACM. La

pacien¡ii cu IC, aplicarea HC în primele 2 ore de la

debut a determinat men¡inerea scåderii volumului

zonei infarctizate ¿i la 30 zile. În anumite centre s-a

aplicat o terapie combinatå (HC+hemicraniectomie)

la pacien¡ii cu infarcte cerebrale maligne, cu rezultate

încurajatoare (87-97).

Cu referire la HC în ACV, datele publicate au

demonstrat faptul cå hipotermia de 33 o C timp de

48-72 ore aplicatå la 14±7 ore dupå debut a determinat

reducerea mortalitå¡ii ¿i cre¿terea propor¡iei

pacien¡ilor cu scor neurologic favorabil. S-au constatat

totu¿i efecte secundare (trombocitopenie,

pneumonie, pancreatitå, hipotensiune, coagulopatie

severå, insuficien¡å cardiacå, bradicardie). Mul¡i

pacien¡i care nu sunt în comå suportå greu hipotermia,

motiv pentru care sunt anestezia¡i. În plus, HC

poate fi asociatå cu administrarea unor preparate

în vederea ob¡inerii celor mai bune rezultate (98-111).

EFECTELE HC ÎN ISCHEMIA CEREBRALÅ

GLOBALÅ

Experimental, HC aplicatå la o orå dupå producerea

ischemiei cerebrale globale (ICG) a determinat

reducerea evidentå atât a sechelelor corticale,

cât ¿i a structurilor cerebrale profunde. Aplicarea

HC înainte de inducerea anoxiei/ischemiei cerebrale

determinå rezultate mai bune decât dacå se aplicå

dupå instalarea leziunilor cerebrale. Se considerå

faptul cå HC are efecte favorabile mai bune decât

alte metode terapeutice aplicate. Astfel, sechelele

cerebrale au fost de mai micå importan¡å dacå s-a

aplicat HC dupå stop cardiac. Rata de supravie¡uire

a crescut de la 45% la 59%, iar sechelele neurologice

au scåzut de la 55% la 39% (112-115).


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

EFECTELE HC ÎN TROMBOLIZÅ

În vitro, efectele activatorului de plasminogen

tisular recombinat (AP-tr) sunt dependente de temperaturå.

Astfel, la o temperaturå de 30-33 o C, se

produce o scådere a activitå¡ii AP- tr asupra lizei

chiagului de sânge. Conform datelor producåtorului,

activitatea AP-tr scade cu 50% dacå temperatura

chiagului scade de la 40 oC la 30 oC. Trebuie

înså så ¡inem seama de faptul cå HC are efecte

asupra întregului lan¡ de fenomene ale coagulårii,

context în care notåm limitarea agregårii trombocitare

în microcircula¡ie. Într-un studiu clinic s-a

putut demonstra faptul cå HC nu a influen¡at efectele

AP-tr administrat în primele 3 ore de la debutul ACV

(116-120).

EFECTELE HC ÎN HEMORAGIILE CEREBRALE

Studii clinice ¿i experimentale au demonstrat

faptul cå HC a determinat reducerea edemului cerebral,

cât ¿i scåderea mortalitå¡ii, dupå hemoragie

cerebralå (121-124).

EFECTELE HC ÎN HEMORAGIILE

SUBARAHNOIDIENE

Un numår important de studii clinice ¿i experimentale

au aråtat cå HC a avut efecte favorabile

asupra hemoragiilor subarahnoidiene prin reducerea

spasmului vascular atât la loturi trata¡i rong>medicarong>mentos,

cât ¿i la cei care au fost supu¿i tratamentului

neurochirurgical pentru anevrisme cerebrale

rupte. În hemoragiile subarahnoidiene, introducerea

rapidå a HC este beneficå chiar la pacien¡ii cu stare

clinicå gravå. Deteriorarea cerebralå apårutå dupå

opera¡ii pentru înlåturarea anevrismelor cerebrale

la pacien¡ii cu hemoragii subarahnoidiene este mai

pu¡in severå ¿i mai rar întâlnitå în HC, decât în

normatermie (125-129).

ASPECTE TEHNICE ALE HC

În condi¡iile råcirii corporale la suprafa¡å se utilizeazå

urmåtoarele metode: a) cuverturi speciale råcite

cu aer; b) saltele cu apå rece; c) îmbåieri în alcool;

d) împachetåri cu ghea¡å. Aceste metode au inconvenientul

cå: a) realizeazå råciri lente; b) ¡intele de

temperaturå nu sunt u¿or de atins; c) controlul

nesigur al temperaturii propuse; d) administrarea

este stânjenitoare pentru pacien¡ii con¿tien¡i. Administrarea

intravenoaså de meperidinå pare så

limiteze aceste neajunsuri. În plus, se impune så

amintim producerea vasoconstric¡iei tegumentelor

cu redistribu¡ia sângelui în interiorul corpului ¿i

limitarea schimbului de cåldurå. Temperaturile

corpului sub 33 oC constituie un factor de risc important

pentru apari¡ia complica¡iilor cardiace sau

de altå naturå. Råcirea corporalå internå prin infuzii

de solu¡ii reci constituie o metodå care încearcå så

înlåture inconvenientele råcirii corporale externe.

Aceastå metodå reu¿e¿te så reducå rapid temperatura

corpului la pacien¡i anestezia¡i, înså necesitå

cantitå¡i mari de solu¡ii perfuzabile. Ritmul de råcire

este de 1,4±0,6 o C/orå. Ambele metode determinå

aproximativ acelea¿i complica¡ii (130-153).

REÎNCÅLZIREA CORPORALÅ

O problemå majorå a ambelor metode de råcire

este reprezentatå de reîncålzirea corporalå. Reîncålzirea

dupå HC la pacien¡ii SA reprezintå un punct

crucial deoarece în aceastå perioadå presiunea intracranianå

poate cre¿te brusc cu efecte dezastruoase.

Reîncålzirea post HC trebuie efectuatå lent

progresiv, într-un interval de aproximativ 12 ore,

sub un control strict al parametrilor func¡ionali cerebrali

¿i extracerebrali, cu deosebire presiunea intracranianå

¿i complica¡iile infec¡ioase (154, 155).

PROBLEME ALE HC CARE ΪI AªTEAPTÅ

REZOLVAREA

Studiile viitoare ale HC trebuie så dea råspunsuri

cât mai precise la urmåtoarele întrebåri: a) care este

nivelul optim de råcire în vederea ob¡inerii celor

mai bune efecte ale HC asupra ACV; b) nivelul optim

de råcire este acela¿i pentru infarctul cerebral ca ¿i

pentru hemoragia cerebralå sau hemoragia subarahnoidianå;

c) care este durata optimå de råcire;

d) care este timpul optim de aplicare a HC dupå

debutul ACV; e) care sunt metodele cele mai bune

pentru ob¡inerea HC ¿i pentru reîncålzirea corpului;

f) care este durata optimå de reîncålzire a corpului;

g) poate HC så reducå tendin¡a de transformare hemoragicå

a infarctului cerebral; h) poate HC så

reducå riscurile trombolizei; i) care sunt combina-

¡iile rong>medicarong>mentoase care se pot asocia HC pentru

ob¡inerea celor mai bune rezultate în tratamentul

ACV (66-68, 156-161).

5


6 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

REFERATE GENERALE

BIBLIOGRAFIE

1. Chopp M, Knight R, Tidwell CD et al – The methabolic effects

of mild hypothermia in global cerebral ischemia and recirculation in

the cat: comparison to normothermia and hyperthermia. J Cereb

Blood Flow Metab 1989; 9: 141-148.

2. Mitani A, Kataoka K – Critical levels of extracellular glutamate

mediating gerbil hippocampal neuronal death during hypothermia:

brain microdialisis study. rong>Neurorong>science 1991; 42: 661-670.

3. Lo EH, Steinberg GK – Effects of hypothermia on evoked

potentials, magnetic resonance imaging, and blood flow in focal

ischemia in rabbits. Stroke 1992; 23: 889-893.

4. Green EJ, Dietrich WD, Van Dijk F et al – Protective effects of

brain hypothermia on behavior and histopathology following global

cerebral ischemia in rats. Brain Res 1992; 580: 197-204.

5. Carroll M, Beek O – Protection against hippocampal CA1 cell loss

by post-ischemic hypothermia is dependent on delay of initiation and

duration. Metab Brain Dis 1992; 7: 45-50.

6. Kader A, Brisman MH, Maraire N et al – The effect of mild

hypothermia on permanent focal ischemia in the rat. rong>Neurorong>surgery

1992; 31: 1056-1060.

7. Sano T, Drummond SC, Patel PM et al – A comparison of the

cerebral protective effects mild hypothermia in a model of

incomplete forebrain ischemia in the rat. Anesthesiology 1992; 76:

221-228.

8. Zhang R-L, Chopp M, Chen H et al – Postischemic (1 hour)

hypothermia significantly reduces ischemic cell damage in rats

subjected to 2 hours of middle cerebral artery occlusion. Stroke

1993; 24: 1235-1240.

9. Karibe H, Chen SF, Zarow GJ et al – Mild intraischemic

hypothermia suppresses consumption of endogenous antioxidats

after temporary focal ischemia in rats. Brain Res 1994; 649: 12-18.

10. Illievich UM, Zornow MH, Choi KT et al – Effects of

hypothermic metabolic suppression on hippocampal glutamate

concentrations after transient global cerebral ischemia. Anesth Analg

1994; 78: 905-911.

11. Kader A, Frazzini VI, Baker CJ et al – Effect of mild hypothermia

on nitric oxide synthesis during focal cerebral ischemia. rong>Neurorong>surgery

1994; 35: 272-277.

12. Baker CJ, Fiore AJ, Frazzini VI et al – Intraischemic hypothermia

decreases the release of glutamate in the cores of permanent focal

cerebral infarcts. rong>Neurorong>surgery 1995; 36: 994-1001.

13. Busto R, Globus MYT, Dietrich WD – Effect of mild hypothermia

on ischemia induced release of neurotransmitters and free faty acids

in rat brain. Stroke 1989; 20: 904-910.

14. Minamisawa H, Smith ML, Siesjo BK – The effect of mild

hypothermia and hypothermia on brain damage following 5,10 and

15 minutes of forebrain ischemia. Ann rong>Neurorong>l 1990; 28: 26-33.

15. Welsh FA, Sims RE, Harris VA – Mild hypothermia prevents

ischemic injury in gerbil hippocampus. J Cereb Blood Flow Metab

1990; 10: 557-563.

16. Onesti ST, Baker CJ, Sun PP et al – Transient hypothermia

reduces focal ischemic brain injury in the rat. rong>Neurorong>surgery 1991; 29:

369-373.

17. Baker C, Onesti S, Barth K et al – Hypothermic protection

following middle cerebral artery oclusion in the rat. Surg rong>Neurorong>l

1991; 36: 175-180.

18. Chen H, Chopp M, Welch KMA – Effect of mild hypothermia on

the ischemic infarct volume after middle cerebral artery occlusion in

the rat. rong>Neurorong>logy 1991; 41: 1133-1135.

19. Chopp M, Chen H, Dereski MO et al – Mild hypothermic intervention

after graded ischemic stress in rats. Stroke 1991; 22: 37-43.

20. Welsh FA, Harris VA – Postischemic hypothermia fails to reduce

ischemic injury in gerbil hippocampus. J Cereb Blood Flow Metab

1991; 11: 617-620.

21. Baker CJ, Onesti ST, Solomon RA – Reduction by delayed

hypothermia of cerebral infarction following middle cerebral artery

occlusion in the rat: a time-course study. J rong>Neurorong>surg 1992; 77: 438-

444.

22. Ridenour TR, Warner DS, Todd MM et al – Mild hypothermia

reduces infarct size resulting from temporary but not permanent

focal ischemia in rats. Stroke 1992; 23: 733-738.

23. Clifton GL, Christensen ML – Use of moderate hypothermia

during efective craniectomy. Tex Med 1992; 88: 66-69.

24. Goto Y, Kassell NF, Hiramatsu K et al – Effects of intraischemic

hypothermia on cerebral damage in a model of reversible focal

ischemia. rong>Neurorong>surgery 1993; 32: 980-984.

25. Dietrich WD, Busto R, Alonso O et al – Intraischemic but not

postischemic brain hypothermia protects chronically following global

forebrain in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1993; 13: 541-549.

26. Karibe H, Zarow GJ, Graham SH et al – Mild intraischemic

hypothermia reduces postischemic hyperperfusion, delayed

postischemic hypoperfusion, blood-brain barrier disruption, brain

edema, and neuronal damage volume after temporary focal cerebral

ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1994; 14: 620-627.

27. Karibe H, Chen J, Zarow GJ et al – Delayed induction of mild

hypothermia to reduce infarct volume after temporary middle

cerebral artery occlusion in rats. J rong>Neurorong>surg 1994; 80: 112-119.

28. Marion DW, Leonov Y, Ginsberg M et al – Resuscitative

hypothermia. Crit Care Med 1996; 24 (Suppl 2): S81-S89.

29. Ciontos I – Hipotermia controlatå în tratamentul traumatismului

acut al sistemului nervos. Ed Universitaris, Petro¿ani, 2002.

29. a. Rosomoff HL – Historical review of development of brain

hypothermia. In: Hayashi N et al (Eds). Hypothermia for acute

brain damage, Springer Verlag, Tokyo, 2004, 3-16.

30. Verhaegen M, Iaizzo PA, Todd MM – A comparison of the effects

of hypothermia, pentobarbital, and isoflurane on cerebral energy

stores at the time of ischemic depolarization. Anesthesiology 1995;

82: 1209-1215.

31. Nakashima K, Todd MM – Effects of hypothermia, pentobarbital,

and isoflurane on postdepolarization amino acid release during

complete global cerebral ischemia. Anesthesiology 1996; 85: 161-

168.

32. Lesser JB, Koorn R, Vloka JD et al – The interaction of

temperature with thiopental and etomidate on extracellular

dopamine and glutamate levels in Wistar-Kyoto rats subjected to

forebrain ischemia. Acta Anaesthesiol Scand 1999; 43: 989-998.

33. Schmid-Elsaesser R, Hungerhuber E, Zausinger S et al –

Combination drug therapy and mild hypothermia. Stroke 1999; 30:

1891-1899.

34. Zausinger S, Westermaier T, Plesnila N et al – rong>Neurorong>protection

in transient focal cerebral ischemia by combination drug therapy and

mild hypothermia: comparison with customary therapeutic regimen.

Stroke 2003; 34: 1526-1532.

35. Doufas AG, Lin CM, Suleman MI et al – Dexmedetomidine and

meperidine additively reduce the shivering threshald in humans.

Stroke 2003; 34: 1218-1223.

36. Zausinger S, Schöller K, Palesnila N et al – Combination drug

therapy and mild hypothermia after transient focal cerebral ischemia

in rats. Stroke 2003; 34: 2246-2251.

37. Leker RR, Gai N, Mechoulam R et al – Drug – induced

hypothermia reduces ischemic damage. Effects of the Cannabinoid

HU-210. Stroke 2003; 34: 2000-2006.

38. Colbourne F, Corbett D – Delayed postischemic hypothermia: a

six month survival study using behavioral and histological

assessments of neuroprotection. J rong>Neurorong>sci 1995; 15: 7250-7256.

39. Nakashima K, Todd MM – Effects of hypotermia on the rate of

excitatory amino acid release after ischemic depolarization. Stroke

1996; 27: 913-918.

40. Winfree CJ, Baker CJ, Connolly ES Jr et al – Mild hypothermia

reduces penumbral glutamate levels in the rat permanent focal

cerebral ischemia model. rong>Neurorong>surgery 1996; 38: 1216-1222.

41. Toyoda T, Suzuki S, Kassell NF et al – Intraischemic hypothermia

attenuates neutrophil infiltration in the rat neocortex after focal

ischemia reperfusion injury. rong>Neurorong>surgery 1996; 39: 1200-1205.

42. Si QS, Nakamura Y, Kataoka K – Hypothermic suppression of

microglial activation in culture: inhibition of cell proliferation and

production of nitric oxide and superoxide. rong>Neurorong>science 1997; 81:

223-229.

43. Zhao H, Asai S, Kanematsu K et al – Real-time monitoring of the

effects of normothermia and hypothermia an extracellular glutamate

re-uptake in the rat following global brain ischemia. rong>Neurorong>report

1997; 8: 2389-2393.

44. Takata T, Nabetani M, Okada Y – Effects of hypothermia on the

neuronal activity, [Ca 2+ ]i accumulation and ATP levels during oxygen

and/or glucose deprivation in hippocampal slices of guinea pigs.

rong>Neurorong>sci Lett 1997; 227: 41-44.


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

45. Mori K, Maeda M, Miyazaki M et al – Effects of mild and

moderate hypothermia on cerebral metabolism and glutamate in an

experimental head injury. Acta rong>Neurorong>chir 1998 (Suppl); 71: 222-224.

46. Zhao H, Asai S, Kohno T et al – Effects of brain temperature on

CBF thresholds for extracellular glutamate release and reuptake in

the striatum in a rat model of graded global ischemia. rong>Neurorong>report

1998; 9: 3183-1388.

47. Asai S, Zhao H, Takahashi Y et al – Minimal effect of brain

temperature changes on glutamate release in rat following severe

global brain ischemia: a dialysis electrode study. rong>Neurorong>report 1998;

9: 3863-3868.

48. Kataoka K, Yanase H – Mild hypothermia-a revived

countermeasure against ischemic neuronal damages. rong>Neurorong>sci Res

1998; 32: 103-117.

49. Li PA, He QP, Miyashita H et al – Hypothermia ameliorates

ischemic brain damage and suppresses the release of extracellular

amino acids in both normo- and hyperglycemic subjects. Exp rong>Neurorong>l

1999; 158: 242-253.

50. Sick TJ, Guangpin X, Pérez-Pinzón MA – Mild hypothermia

improves recovery of cortical extracellular potassium ion activity and

excitability after middle cerebral occlusion in the rat. Stroke 1999;

30: 2416-2422.

51. Ooboshi H, Ibayashi S, Takano K et al – Hypothermia inhibits

ischemia-induced efflux of amino acids and neuronal damage in the

hippocampus of aged rats. Brain Res 2000; 884: 23-30.

52. Kawamura S, Suzuki A, Hadeishi H et al – Cerebral blood flow

and oxygen metabolism during mild hypothermia in patients with

subarachnoid haemorrhage. Acta rong>Neurorong>chir (Wien) 2000; 142: 1117-

1121.

53. Koinig H, Morimoto Y, Zornow MH – The combination of

lamotrigine and mild hypothermia prevents ischemia-induced

increase in hippocampal glutamate. J rong>Neurorong>surg Anesthesiol 2001;

13: 106-112.

54. Schäbitz WR, Berger C, Schellinger PD et al – rong>Neurorong>metabolic

changes during treatment with moderate hypothermia in a patient

suffering from severe middle cerebral artery infarction. Cerebrovasc

Dis 2001; 12: 298-302.

55. Inamasu J, Suga S, Sato S et al – Intra - ischemic hypothermia

attenuates intracellular molecule - 1 (ICAM-1) and migration of

neutrophil. rong>Neurorong>l Res 2001; 1: 105-111.

56. Kawai N, Nakamura T, Nagao S – Effects of brain hypothermia on

brain edema formation after intracerebral hemorrhage in rats. Acta

rong>Neurorong>chir 2002 (Suppl); 81: 233-235.

57. Han HS, Qiao Y, Karabiyikoglu M et al – Influence of mild

hypothermia on inducible nitric oxide synthase expression and

reactive nitrogen production in experimental stroke and

inflammation. J rong>Neurorong>sci 2002; 22: 3921-3928.

58. Yenari MA, Iwayama S, Cheng D et al – Mild hypothermia

attenuates cytochrome C rlease but does not alter Bcl-2 expression

orcapsase activation after experimental stroke. J Cereb Blood Flow

2002; 22: 29-38.

59. Xu LJ, Yenari MA, Steinberg GK et al – Mild hyppothermia

reduces apoptosis of mouse neurons in vitro early in the cascade. J

Cereb Blood Flow Metab 2002; 22: 21-28.

60. Wang GJ, Deng HY, Maier CM et al – Mild hypothermia reduces

(CAM-1) expression, neutrophil infiltration and microglia/monocyte

accumulation following experimental stroke. rong>Neurorong>science 2002; 114:

1081-1090.

61. Ehrlich MP, McCullogh JN, Zhang N et al – Effect of

hypothermia on cerebral blood flow and metabolism in the pig. Ann

Thorac Surg 2002; 73: 191-197.

62. Kawanishi M – Effect of hypothermia on brain edema formation

following intracerebral hemorrhage in rats. Acta rong>Neurorong>chir 2003

(Suppl); 86: 453-456.

63. Han HS, Karabiyikoglu M, Kelly S et al – Mild hypothermia

inhibits nuclear factor-kappaB translocation in experimental stroke. J

Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 589-598.

64. Deng H, Han HS, Cheng D et al – Mild hypothermia inhibits

inflamation after experimental stroke and brain inflammation. Stroke

2003; 34: 2495-2501.

65. Van Hemelrijck A, Vermijlen D, Hachimi-Idrissi S et al – Effect

of resuscitative mild hypothermia on glutamate and dopamine

release, apoptosis and ischaemic brain damage in the endothelin-1

rat model for focal cerebral ischaemia. J rong>Neurorong>chem 2003; 87: 66-

75.

66. Georgiadis D, Schwab S – Hypothermia in acute stroke. Curr

Treat Options rong>Neurorong>l 2005; 7: 119-127.

67. Schwab S – Therapy of severe ischemic stroke: breaking the

conventional thinking. Cerebrovasc Dis 2005; 20: 169-178.

68. Lyden PD, Krieger D, Yenari M et al – Therapeutic hypothermia

for acute stroke. Int J Stroke 2006; 1: 9-19.

69. Colbourne F, Corbett D – Delayed postischemic hypothermia: a

six month survival study using behavioral and histological

assessments of neuroprotection. J rong>Neurorong>sci 1995; 15: 7250-7256.

70. Schwab S, Spranger M, Aschoff A et al – Brain temperature

monitoring and modulation in patients with severe MCA infarction.

rong>Neurorong>logy 1997; 48: 762-767.

71. Maier CM, Ahern K, Cheng ML et al – Optimal depth and

duration of mild hypothermia in a focal model of transient cerebral

ischemia: effects on neurologic outcome, infarct size, apoptosis, and

inflammation. Stroke 1998; 29: 2171-2180.

72. Schwab S, Schwarz, Spranger M et al – Moderate hypothermia

in the treatment of patients with severe middle cerebral artery

infarction. Stroke 1998; 29: 2461-2466.

73. Colbourne F, Li H, Buchan A – Indefatigable CA1 sector

neuroprotection with mild hypothermia induced 6 hours after severe

forebrain ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1999; 19:

742-749.

74. Mori K, Maeda M, Miyazaki M et al – Misery perfusion caused by

cerebral hypothermia improved by vasopressor administration.

rong>Neurorong>l Res 1999; 21: 585-892.

75. Schwab S, Schwarz S, Bertram M et al – Moderate hypothermia

for the treatment of malignant middle cerebral artery infarct.

Nervenarzt 1999; 70: 539-546.

76. Colbourne F, Corbett D, Zhao Z et al – Prolonged but delayed

postischemic hypothermia a long term outcome study in the rat

middle cerebral artery occlusion model. J Cereb Blood Flow Metab

2000; 20: 1702-1708.

77. Yanamoto H, Nagata I, Niitsu Y et al – Prolonged mild

hypothermia therapy protects the brain against permanent focal

ischemia. Stroke 2001; 32: 232-239.

78. Karibe H, Zarow GJ, Weinstein PR – Use of mild intraischemic

hypothermia versus mannitol to reduce infarct size after temporary

middle cerebral artery occlusion in rats. J rong>Neurorong>surg 1995; 83: 93-98.

79. Yanamoto H, Hong SC, Soleau S et al – Mild postischemic

hypothermia limits cerebral injury following transient focal ischemia

in rat neocortex. Brain Res 1996; 718: 207-211.

80. Yanamoto H, Nagata I, Nakahara I et al – Combination of

intraischemic and postischemic hypothermia provides potent and

persistent neuroprotection against temporary focal ischemia in rats.

Stroke 1999; 30: 2720-2726.

81. Kawai N, Okauchi M, Morisaki K et al – Effects of delayed

intraischemic and postischemic hypothermia on a focal model of

transient cerebral ischemia in rats. Stroke 2000; 31: 1982-1989.

82. Krafft P, Frietsch T, Lenz C – Mild and moderate hypothermia (astat)

do not impair the coupling between local cerebral blood flow

and metabolism in rats. Stroke 2000; 30: 1393-1401.

83. Inamasu J, Suga S, Horiguchi T et al – Post-ischemic

hypothermia delayed neutrophil acumulation and microglial activation

following transient focal ischemia in rats. J rong>Neurorong>immunol 2000;

109: 66-74.

84. Corbett D, Hamilton M, Colbourne F – Persistent

neuroprotection with prolonged postischemic hypothermia in adult

rats subjected to transient middle cerebral artery occlusion. Exp

rong>Neurorong>l 2000; 163: 200-206.

85. Maier CM, Sun GH, Kunis D et al – Delayed induction and longterm

effects of mild hypothermia in a focal model of transient

cerebral ischemia: neurological outcome and infarct size. J

rong>Neurorong>surg 2001; 94: 90-96.

86. Pabello NG, Tracy SJ, Keller RW Jr – Protective effects of brief

intra- and delayed postischemic hypothermia in a transient focal

ischemia model in the neonatal rat. Brain Res 2004; 995: 29-38.

87. Doerfler A, Schwab S, Hoffmann TT et al – Combination of

decompressive craniectomy and mild hypothermia ameliorates

infarction volume after permanent focal ischemia in rats. Stroke

2001; 32: 2675-2681.

88. Krieger DW, De Georgia MA, Abou-Chebl A et al – Cooling for

acute ischemic brain damage (cool aid): an open pilot study of

induced hypothermia in acute ischemic stroke. Stroke 2001; 32:

1847-1854.

7


8 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

89. Kurokawa Y, Kano H, Yonemasu Y et al – Brain hypothermia

relieves severe brain swelling following acute major cerebral artery

occlusion. rong>Neurorong>l Med Chir (Tokyo) 2001; 41: 53-61.

90. Steiner T, Ringleb P, Hacke W – Treatment options for large

hemispheric stroke. rong>Neurorong>logy 2001; 57 (Suppl 2): S61-S68.

91. Schwab S, Georgiadis D, Berrouschot J et al – Feasibility and

safety of moderate hypothermia after massive hemispheric

infarction. Stroke 2001; 32: 2033-2035.

92. Leker RR, Ovadia H – Feasibility and safelty of moderate

hypothermia after massive hemispheric infarction. Stroke 2002; 33:

877 [letter to editor].

93. Olsen TS, Weber UJ, Kammersgaard LP – Therapeutic

hypothermia for acute stroke. Lancet rong>Neurorong>l 2003; 2: 410-416.

94. Kabon B, Bacher A, Spiss CK – Therapeutic hypothermia. Best

Pract Res Clin Anaesthesiol 2003; 17: 551-568.

95. Su J, Qiu YM, Chen ZH et al – Clinical analysis of massive

hemispheric infarction treated with moderate hypothermia. Clin J

Traumatol 2003; 6: 318-320.

96. Jian S, Yongming Q, Zhihua C et al – Feasibility and safety of

moderate hypothermia after acute ischemic stroke. J Dev rong>Neurorong>sci

2003; 21: 353-356.

97. Els T, Oehm E, Voigt S et al – Safety and therapeutical benefit of

hemicraniectomy combined with mild hypothermia in comparison

with hemicraniectomy alone in patients with malignant ischemic

stroke. Cerebrovasc Dis 2006; 21: 79-85.

98. Mancuso A, Derugin N, Hara K et al – Mild hypothermia

decreases the incidence of transient ADC reduction detected with

diffusion MRI and expression of C-fos and hsp 70m RNA acute focal

ischemia in rats. Brain Res 2000; 887: 34-45.

99. Huh PW, Belayev L, Zhao W et al – Comparative neuroprotective

efficacy of prolonged moderate intraischemic hypothermia in focal

cerebral ischemia. J rong>Neurorong>surg 2000; 92: 91-99.

100. Yenari MA, Onley D, Hedehus M et al – Diffusion - and perfusion

- weighted magnetic resonance imaging of focal cerebral ischemia

and cortical spreading depression under conditions of mild

hypothermia. Brain Res 2000; 885: 208-219.

101. Rossi S, Zanier ER, Mauri I et al – Brain temperature, body core

temperature, and intracranial pressure in acute cerebral damage. J

rong>Neurorong>l rong>Neurorong>surg Psychiatry 2001; 71: 448-454.

102. Feigin VL, Anderson CS, Rodgers A et al – The emerging role

of induced hypothermia in the management of acute stroke. J Clin

rong>Neurorong>sci 2002; 9: 502-507.

103. Georgiadis D, Schwarz S, Evans DH et al – Cerebral

autoregulation under moderate hypothermia in patients with acute

stoke. Stroke 2002; 33: 3026-3029.

104. Ren Y, Hashimoto M, Pulsinelli WA et al – Hypothermic

protection in rat focal ischemia models: strain differences and

relevance to „reperfusion injury”. J Cereb Blood Flow Metab 2004;

24: 42-53.

105. Scholler K, Zausinger S, Baethmann A et al – rong>Neurorong>protection

in ischemic stroke-combination drug therapy and mild hypothermia in

a rat model of permanent focal cerebral ischemia. Brain Res 2004;

1023: 272-278.

106. Kollmar R, Henninger N, Bardutzky J et al – Combination

therapy of moderate hypothermia and thrombolysis in experimental

thromboembolic stoke-an MRI study. Exp rong>Neurorong>l 2004; 190: 204-

212.

107. Berger C, Schäbitz WR, Wolf M et al – Hypothermia and brainderived

neurotrophic factor reduce glutamate synergistically in acute

stroke. Exp rong>Neurorong>l 2004; 185: 305-312.

108. Hamman GF, Burggraf D, Martens HK et al – Mild to moderate

hypothermia prevents microvascular basal lamina antigen loss in

experimental focal cerebral ischemia. Stroke 2004; 35: 764-769.

109. Milhaud D, Thouvenot E, Heroum C et al – Prolonged moderate

hypothermia in massive hemispheric infarction: clinical experience. J

rong>Neurorong>surg Anesthesiol 2005; 17: 49-53.

110. Stocchetti N, Protti A, Lattuada M – Impact of pyrexia on

neurochemistry and cerebral oxygenation after acute brain injury. J

rong>Neurorong>l rong>Neurorong>surg Psychiatry 2005; 76: 1135-1139.

111. Kammersgaard LP, Rasmussen BH, Jorgensen HS et al –

Feasibility and safety of inducing modest hypothermia in awake

patients with acute stroke through surface cooling: A case-control

study: the Copenhagen Stroke Study. Stroke 2000; 31: 2251-2256.

112. Zeiner A, Holzer M, Sterz F et al – Mild resusciative hypothermia

to improve neurological outcome after cardiac arrest. Stroke 2000;

31: 86-94.

113. Interbitzen B, Yon S, Lasheros J et al – Safety and performance

of a novel intravascular catheter for induction and reversal of

hypothermia in a porcine model. rong>Neurorong>surgery 2002; 50: 364-370.

114. The hypothermia after cardiac arrest study group: mild

therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after

cardiac arrest. N Engl J Med 2002; 346: 549-556.

115. Sterz F, Holzer M, Roine R et al – Hypothermia after cardiac

arrest: a treatment that works. Curr Opin Crit Care 2003; 9: 205-

210.

116. Yenari MA, Palmer JT, Bracci PM et al – Thrombolysis with tissul

plasminogen activator (TPA) is temperature dependent. Thromb Res

1995; 77: 475-481.

117. Kawai N, Kawanishi M, Okauchi M et al – Effects of hypothermia

on thrombin-induced brain edema formation. Brain Res 2001; 895:

50-58.

118. Hammer MD, Krieger DW – Hypothermia for acute ischemic

stroke: not just another neuroprotectant. rong>Neurorong>logist 2003; 9: 280-

289.

119. Urrea C, Danton GH, Bramlett HM et al – The beneficial effect of

mild hypothermia in a rat model of repeated thromboembolic insults.

Acta rong>Neurorong>pathol (Berl) 2004; 107: 413-420.

120. Meden P, Overgoard K, Pedersen H et al – Effect of

hypothermia and delayed thrombolysis in a rat embolic stroke model.

Acta rong>Neurorong>l Scand 1994; 90: 91-98.

121. MacLellan C, Shuaib A, Colbourne F – Failure of delayed and

prolonged hypothermia to favorably affect hemorrhagic stroke in rats.

Brain Res 2002; 958: 192-200.

122. MacLellan CL, Girgis J, Colbourne F – Delayed onset of

prolonged hypothermia improves outcome after intracerebral

hemorrhage in rats. J Cereb Blood Flow Metab 2004; 24: 432-440.

123. MacLellan CL, Colbourne F – Mild to moderate hypothermia

does not worsen outcome after severe intracerebral hemorrhage in

rats. J Cereb Blood Flow Metab 2005; 25: 1020-2029.

124. MacLellan CL, Davies LM, Fingas MS et al – The influence of

hypothermia on outcome after intracerebral hemorrhage in rats.

Stroke 2006; 37: 1266-1270.

125. Hindman BJ, Todd MM, Gelb AW, et al – Mild hypothermia as a

protective therapy during intracranial aneurysm surgery: a

randomized prospective pilot trial. rong>Neurorong>surgery 1999; 44: 32-33.

126. Karibe H, Sato K, Shimizu H et al – Intraoperative mild

hypothermia ameliorates postoperative cerebral blood flow

impairment in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage.

rong>Neurorong>surgery 2000; 47: 594-599.

127. Wagner KR, Zuccarello M – Local brain hypothermia for

neuroprotection in stroke treatment and aneurysm repair. rong>Neurorong>l Res

2005; 27: 238-245.

128. Todd MM, Hindman BJ, Clarke WR et al – Mild intraoperative

hypothermia during surgery for intracranial aneurysm. N Engl J Med

2005; 352: 135-145.

129. Kimme P, Fridrikssen S, Engdahl O et al – Moderate

hypothermia for 359 operations to clip cerebral aneurysms. Br J

Anaesth 2004; 93: 343-347.

130. Keller E, Imhof HG, Gasser S et al – Endovascular cooling with

heat exchange catheters: a new method to induce and maintain

hypothermia. Intensive Care Med 2003; 29: 939-943.

131. Zweifler R, Voorhees ME, Mahmood MA et al – Induction and

maintenance of mild hypothermia by surface cooling in non-intubated

subjects. J Stroke Cerebrovasc Dis 2003; 12: 237-243.

132. Erecinska M, Thoresen M, Silver IA – Effects of hypothermia on

energy metabolism in mommalian central nervous system. J Cereb

Blood Flow Metab 2003; 23: 513-530.

133. Dae MW, Gao DW, Ursell PC et al – Safety and efficacy of

endovascular cooling and rewarming for induction and reversal of

hypothermia in human-sized pigs. Stroke 2003; 34: 734-738.

134. Mack WJ, Huang J, Winfree C et al – Ultrarapid, convectionenhanced

intravascular hypothermia; a feasability study in nonhuman

primate stroke. Stroke 2003; 34: 1994-1999.

135. De Georgia MA, Krieger DW, Abou-Chebl A et al – Cooling for

acute ischemic brain damage (Cool aid): a feasibility trial of

endovascular cooling. rong>Neurorong>logy 2004; 63: 312-317.

136. Abou-Chebl A, DeGeorgia MA, Andrefsky JC et al – Technical

refinements and drawbacks of a surface cooling technique for the

tratment of severe acute ischemic stroke. rong>Neurorong>crit Care 2004; 1:

131-143.


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

137. Luan X, Li J, McAllister JP 2nd et al – Regional brain cooling

induced by vascular saline infusion into ischemic territory reduces

brain inflammation in stroke. Acta rong>Neurorong>pathol (Berl) 2004; 107:

227-234.

138. Slotboom J, Kiefer C, Brekenfeld C et al – Locally induced

hypothermia for treatment of acute ischaemic stroke: a physical

feasibility study. rong>Neurorong>radiology 2004; 46: 923-934.

139. Wang H, Olivero W, Lanzino G et al – Rapid and selective

cerebral hypothermia achieved using a cooling helmet. J rong>Neurorong>surg

2004; 100: 272-277.

140. Mayer SA, Kowalski RG, Prescintti M et al – Clinical trial of a

novel surface cooling system for fever control in neurocritical care

patients. Crit Care Med 2004; 32: 2508-2515.

141. Zweifler RM, Voorhees ME, Mahmood MA et al – Magnesium

sulfate increases the rate of hypothermia via surface cooling and

improve confort. Stroke 2004; 35: 2331-2334.

142. Mahmood MA, Voorhees ME, Parnell M et al – Transcranial

doppler ultrasonographic evaluation of middle cerebral artery

hemodynamics during mild hypothermia. J rong>Neurorong>imaging 2005; 15:

336.

143. Polderman KH, Rijnsburger ER, Peerdeman SM et al –

Induction of hypothermia in patients with various types of neurologic

injury with use of large volumes of ice-cold intravenous fluid. Crit

Care Med 2005; 33: 2744-2751.

144. Yamada K, Moriwaki H, Oe H et al – The feasibility and safety of

mild brain hypothermia with local surface cooling in acute stroke.

Stroke 2004; 35: 298A.

145. Takenabu Y, Oe H, Imakita S et al – rong>Neurorong>protective effect of

local surface cooling in acute ischemic stroke. Stroke 2005; 36:

495A.

146. Gupta R, Jovin TG, Krieger DW – Therapeutic hypothermia for

stroke: do new outfits change an old friend ? Expert Rev rong>Neurorong>ther

2005; 5: 235-246.

147. Lyden P, Allgren R, Ng N et al – Intravascular cooling in the

treatment of stroke (ICTUS): early clinical experience. J Stroke

Cerebrovasc Dis 2005; 14: 107-114.

148. Eberspacher E, Werner C, Engelhard K et al – Long-term

effects of hypothermia on neuronal cell death and the concentration

of apoptatic proteins after incomplete cerebral ischemia and

reperfusion in rats. Acta Anaesthesiol Scand 2005; 49: 477-478.

149. Berger C, Schromm P, Scwab S – Reduction of diffusion-weighted

after early moderate hypothermia in ischemic stroke. Stroke 2005;

36: 56-58.

150. Takenabu Y, Oe H, Imakita S et al – rong>Neurorong>protective effect of local

surface cooling in acute ischemic stroke. Stroke 2005; 36: 495A.

151. Holzer M, Müllner M, Sterz F et al – Efficacy and safety of

endovascular cooling after cardiac arrest. Stroke 2006; 37: 1792-

1797.

152. Georgiadis D, Schwarz S, Kollmar R et al – Endovascular cooling

for moderate hypothermia in patients with acute stroke: first results

of a novel approach. Stroke 2001; 32: 2550-2553.

153. Kawamura S, Suzuki E, Suzuki A et al – Hypothermia bed system

for stroke patients. Tehnical note. rong>Neurorong>l Med Chir (Tokyo) 1999; 39:

466-469.

154. Steiner T, Friede T, Aschoff A et al – Effect and feasibility of

controled rewarming after moderate hypothermia in stroke patients

with malignant infarction of the middle cerebral artery. Stroke 2001;

32: 2833-2835.

155. Aoki A, Mori K, Maeda M – Adequate cerebral perfusion pressure

during rewarming to prevent ischemic deterioration after therapeutic

hypothermia. rong>Neurorong>l Res 2002; 24: 271-280.

156. Krieger DW, Yenari MA – Therapeutic hypothermia for acute

ischemic stroke: what do laboratory studies teach us? Stroke 2004;

35: 1482-1489.

157. Krieger PD – Stay cool in stroke. Int J Stroke 2006; 1: 36-37.

158. Kollmar R, Schäbitz WR, Heiland S et al – rong>Neurorong>protective effect

of delayed moderate hypothermia after focal cerebral ischemia.

Stroke 2002; 33: 1899-1904.

159. Hayashi N – A new concept of brain hypothermia treatment and

pilfalls in intensive care unit hypothermia management. In: Hayashi

N et al (Eds). Hypothermia for acute brain damage, Springer Verlag,

Tokyo, 2004, 49-75.

160. Doppenberg EMR, Bullock R – Management of induced

hypothermia in the intensive care unit. In: Hayashi N et al (Eds).

Hypothermia for acute brain damage, Springer Verlag, Tokyo, 2004,

84-89.

161. Steiner T – The management of cerebral stroke by brain

hypothermia treatment. In: Hayashi N et al (Eds). Hypothermia for

acute brain damage, Springer Verlag, Tokyo, 2004, 181-185.

9


10

2

Monitorizarea pacien¡ilor cu sclerozå multiplå

în tratament imunomodulator se face:

1. Paraclinic

• investiga¡ii hematologice la 3 luni (mai frecvent

dacå valorile sunt la limitå)

– hemoleucogramå

– func¡ia hepaticå

– func¡ia renalå

– func¡ia tiroidianå

• EKG

• imagisticå: RMN anual, cel pu¡in în primii 2

ani de tratament, cu administrare de substan¡å

de contrast cu urmårirea urmåtorilor parametrii:

– måsurarea volumului lezional T2

– aprecierea numårului plåcilor active

– cuantificarea atrofiei cerebrale

– cre¿terea numårului total de leziuni

2. Clinic

• examen clinic o datå la 3 luni, sau de câte ori

evolu¡ia bolii o impune.

• monitorizarea evolu¡iei clinice a pacientului

pe baza unor scale standardizate, ce permit

compararea stårii pacientului în momente diferite,

aprecierea obiectivå a progresivitå¡ii

bolii, indiferent de examinator, anual.

Scala de evaluare clinicå idealå ar trebui så aibå

urmåtoarele calitå¡i:

1. Sensibilitate: Capacitatea de a detecta evolu¡ia

unei boli într-un interval de timp relativ scurt.

REFERATE GENERALE

MONITORIZAREA TERAPIEI DE FOND ÎN

SCLEROZA MULTIPLÅ

Sanda Nica, Irene Davidescu

UMF Carol Davila, Spitalul Clinic Colentina, Bucure¿ti

REZUMAT

Monitorizarea stårii neurologice ¿i biologice în scleroza multiplå este extrem de importantå, mai ales în era agen¡ilor modificatori ai

bolii. Pacien¡ii trebuie evalua¡i clinic ¿i biologic la fiecare trei luni, imagistic în fiecare an, ¿i desigur ori de câte ori este necesar, dacå

apar pusee sau reac¡ii adverse ale terapiei. Evaluarea clinicå se face utilizând mai multe scale, cum ar fi EDSS, rong>Neurorong>status, Multiple

Sclerosis Functional Composite, Indexul de ambula¡ie Hauser, Independen¡a func¡ionalå ¿i Scalele de evaluare a calitå¡ii vie¡ii.

ABSTRACT

Periodical assessment of biological and neurological status in multiple sclerosis is extremelly important, especially now, in the era of

disease-modifying therapies. The patients must be evaluated clinical and biologically every 3 months, imagistically (MRI) every year,

and of course every time they need, if they are experiencing relapses or adverse events of the treatment. The clinical evaluation is

done by using some scales, like EDSS, rong>Neurorong>status, Multiple Sclerosis Functional Composite, Hauser Ambulation Index, Functional

Independence Measure, and Multiple Sclerosis Quality of Life Inventory for estimation of quality of life aspects, an important issue of

these patients life.

2. Fiabilitatea: utilizarea de criterii obiective,

perfect reproductibile între momentele observate.

3. Validitatea: måsurarea deficitelor cauzate

direct de boalå.

4. Pertinen¡a clinicå: componentele scalei reflectå

particularitå¡ile principale ale SM.

5. Aplicabilitate posibilå indiferent de dimensiunea

deficitelor.

6. Utilizare u¿oarå ¿i rapidå.

7. Raport optim cost-calitate.

8. Scalå numericå ¿i linearå.

Principalele scale de apreciere a stårii clinice a

pacien¡ilor cu sclerozå multiplå sunt legate de:

1. Deteriorarea neurologicå

– Examinarea rong>Neurorong>logicå Standard (ENS)

– EDSS (Kurtzke Expanded Disability Scale,

1983)

rong>Neurorong>status (protocol standardizat bazat pe

EDSS)

– MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite)

– Ambulation Index (Hauser, 1983); Timed

Ambulation (Schwid, 1997)

2. Invaliditate

– EDSS (Kurtzke, 1983)

– Nine-Hole-Peg Test (9-HPT); Box-and-

Block-Test (BBT)

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

– Måsurarea Independen¡ei Func¡ionale (MIF)

– Indexul Barthel

– Profilul de Limitare Func¡ionalå (Hutchinson,

1993)

3. Calitatea vie¡ii

– 36-Items Short-Form Health Survey (36-

MSQLI)

– MS-Quality of Life-54

– Evaluåri specifice vizuale pentru SM (Vision-

Specific Measures- Visual Function Outcome

Measures for MS)

4. Altele

– Oboseala: Scala de Severitate a Oboselii în

SM (Krupp, 1984)

SCALA DE EVALUARE EDSS (KURTZKE EX-

PANDED DISABILITY STATUS SCALE)

• Evalueazå deteriorarea neurologicå în SM;

este o scalå extinså a statusului de disabilitate:

– scalå clinicå, bazatå pe istoric ¿i examinare

clinicå.

– principalul scop: determinarea gradului de

disabilitate neurologicå.

– efectuatå de medici antrena¡i în folosirea

ei, mai ales neurologi.

– timpul necesar efectuårii unei scale complete:

20-30 minute.

– momentul aprecierii: prezent.

• bazatå pe combinarea stårii ambula¡iei, abilitå¡ii

de autoîngrijire, ¿i a semnelor clinice

eviden¡iate la examinarea neurologicå a sistemelor

func¡ionale ce se regåsesc în Disability

Status Scale (DSS).

• sub 4,0 scorul EDSS se bazeazå pe evaluarea

celor 8 sisteme func¡ionale piramidal, cerebelos,

trunchi cerebral, senzitiv, sfincterian

(vezical ¿i anal), vizual, mental.

• peste 4,0 scorul este dependent în mare måsurå

de posibilitatea de ambula¡ie; alte aspecte

neurologice (afectarea membrelor superioare,

cogni¡ia, func¡ia vizualå) nu sunt cuprinse în

evaluare, ceea ce reduce sensibilitatea scalei.

• reducerea sensibilitå¡ii scalei îi limiteazå posibilitatea

de a evalua obiectiv eficien¡a diferitelor

terapii în SM, mai ales legate de abilitå¡ile

membrelor superioare, care pot fi semnificative

clinic în aprecierea beneficiului terapeutic.

• în ciuda acestor critici, EDSS råmâne cea mai

folositå dintre scalele de evaluare a pacientului

cu SM.

• Scorul EDSS poate varia de la 0 (examinare

neurologicå normalå) pânå la 10 (deces prin

SM), cu posibilitatea evaluårii a 0,5 puncte:

11

• Scor 1,0 – 1,5 = fårå invaliditate ¿i cu semne

neurologice minime.

• Scor 2,0 – 4,5 = invaliditate direct propor¡ionalå

cu mårimea punctajului, dar ambula¡ie

posibilå fårå ajutor.

• Scor 5,0 – 7,5 = ambula¡ie cu dificultate direct

propor¡ionalå cu cre¿terea punctajului.

• Scor 7,5 – 9,5 = imobilizare la pat sau în cårucior

rulant, cu cre¿terea invaliditå¡ii, mai

ales pentru autoîngrijire.

Scala de evaluare EDSS este cea mai utilizatå

scalå de apreciere a statusului neurologic la pacien¡ii

cu sclerozå multiplå, având urmåtoarele avantaje:

• familiarå practic tuturor neurologilor;

• oferå este cea mai veche scalå de evaluare

(existå de peste 40 de ani);

• este date care ne permit efectuarea simplå a

comparårilor în timp ¿i spa¡iu;

• este u¿or de efectuat, bazându-se practic pe

efectuarea unui examen neurologic complet.

Din påcate ¿i aceastå scalå de evaluare are unele

limite, reprezentate de:

• necesitå totu¿i un antrenament din partea medicului

curant;

• este o scalå de evaluare ordinalå (numericå);

• are o distribu¡ie bimodalå;

• se sprijinå în mare parte pe aprecierea ambula¡iei

pacientului examinat;

• nu evalueazå practic func¡ionalitatea membrelor

superioare;

• nu ia în considerare declinul cognitiv care poate

apårea la ace¿ti pacien¡i în evolu¡ia bolii.

Ca urmare, având în vedere faptul cå, pe parcursul

evolu¡iei bolii, apare, din punct de vedere

patologic, degenerescen¡a axonalå ¿i în final un grad

de atrofie corticalå care se coreleazå cu declinul

cognitiv al acestor pacien¡i, sunt necesare o serie

de alte scale de evaluare care så ia în considerare ¿i

acest aspect, deloc de neglijat, dacå ne gândim la

faptul cå majoritatea pacien¡ilor se aflå la vârste

tinere.

MULTIPLE SCLEROSIS FUNCTIONAL

COMPOSITE (MSFC)

A fost recent elaboratå pentru depå¿irea dificultå¡ilor

de evaluare din EDSS.

Evalueazå gradul de invaliditate în SM:

• scalå clinicå.

• principalul scop: evaluarea gradului de disabilitate

în SM.

• efectuatå de exper¡i antrena¡i în acest scop,

nu neapårat medici.


12 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

• timpul necesar unei scale complete: 20-30

minute.

• momentul apreciat: prezent.

• reprezintå måsurarea complexå a afectårii neurologice

în SM, bazatå pe 3 dimensiuni clinice:

func¡ionalitatea membrelor superioare

(måsuratå cu testul cu 9 piese ¿i 9 orificii = 9

- Hole Peg), func¡ia ambulatorie a membrelor

inferioare (cronometrarea timpului necesar

deplasårii pe o distan¡å standard de 7,5 metri,

cu viteza maximå posibilå, dar în deplinå siguran¡å)

¿i func¡ia cognitivå (måsuratå folosind

testul auditiv = Paced Auditory Serial

Addition Test = PASAT).

• cele trei componente sunt evaluate pe baza

unor teste obiective, cantitative ale func¡iei

neurologice.

• este mai sensibilå la modificårile stårii neurologice

decât scala EDSS (apreciazå ¿i func¡ia

cognitivå), dar nu evalueazå func¡ia vizualå

(existå încercåri de includere a acestei func¡ii

în MSFC).

• nu necesitå aparaturå specialå

Testul cu piese ¿i 9 orificii (Nine Hole Peg Test):

este o testare simplå a coordonårii motorii fine la

nivelul membrelor superioare. Siguran¡a ¿i validitatea

probei au fost evaluate, proba fiind u¿or de

efectuat, fårå a necesita pregåtire specialå: pacientul

trebuie så introducå 9 piese în 9 orificii ¿i apoi så le

scoatå, pe rând cu fiecare mânå, de câte 2 ori.

Aprecierea se face prin cronometrarea timpului necesar

introducerii ¿i scoaterii celor 9 piese cu fiecare

mânå, ¡inând cont de mâna dominantå.

Testul Auditiv pe Etape de Adunare în Serie

(PASAT= Paced Auditory Serial Addition Test):

pacientului i se prezintå auditiv cifre de la 1 la 9 la

interval de 3 secunde ¿i el trebuie så adune fiecare

cifrå nouå celei imediat precedente auzite. Scorul

testului este numårul de sume efectuate corect (din

60 posibile). Sunt necesare teste pregåtitoare înaintea

celui final.

Testul cu Piese în Cutie

• Cutia cu piese este un test de manualitate,

folosit mai ales în terapiile ocupa¡ionale,

pentru evaluarea gradului de handicap fizic.

Ini¡ial, testul a fost folosit pentru evaluarea

manualitå¡ii grosiere la pacien¡ii cu paralizii.

• Se folose¿te o cutie împår¡itå în douå pår¡i

egale printr-un perete despår¡itor. Se plaseazå

un numår de piese din lemn într-o parte a

cutiei. Pacientul este rugat så ia fiecare pieså

pe rând ¿i så o mute în cealaltå jumåtate a

cutiei. Sunt numårate piesele transportate de

pacient în 60 de secunde; testul se efectueazå

cu fiecare mânå separat.

INDEXUL DE AMBULAºIE (AI = HAUSER

AMBULATION INDEX)

• Evalueazå mobilitatea prin måsurarea timpului

¿i gradului de ajutor necesar

deplasårii pe distan¡a de 7,5 metri. Scorul

poate varia de la 0 (asimptomatic ¿i fårå

limitarea activitå¡ii) la 10 (imobilizat la pat).

Pacientul este rugat så meargå o distan¡å

marcatå de 7,5 metri cât poate de repede, dar

în siguran¡å maximå. Examinatorul înregistreazå

timpul necesar deplasårii ¿i tipul de

ajutor necesar (baston, cârjå).

• Timpul necesar: Variazå în raport de deficitele

pacientului, dar în general nu depå¿e¿te

1-5 minute.

• Metoda de examinare: Este efectuat de o

persoanå ini¡iatå pentru acest scop, nu neapårat

medic.

• Scorul: De¿i este înregistrat timpul de deplasare,

acesta nu este utilizat direct, ci în corela¡ie

cu al¡i factori, pentru a plasa pacientul

pe o scalå cu 11 grada¡ii.

• Comentarii generale: Viteza de mers s-a dovedit

a fi utilå ¿i sigurå în aprecierea abilitå¡ii

de deplasare. De aceea Indexul de Ambula¡ie

este similar ¿i existå tendin¡a de a fi înlocuit

cu timpul necesar deplasårii pe distan¡a de

7,5 metri (Timed 25-Foot Walk=T25-FW).

• Examinatorul completeazå o scalå ce cuantificå

modificårile de mers.

• Varia¡ia scorului de la 0 la 9, este în func¡ie

de tulburårile de mers: 0 = asimptomatic,

mers normal; 4 = necesitå sprijin unilateral

pentru deplasare (baston sau cârjå unicå), parcurge

7,5 metri în mai pu¡in de 20 de secunde;

9 = imobilizat în scaun cu rotile, cu imposibilitatea

de a se transfera singur.

• Nu necesitå echipament special; este suficient

un cronometru ¿i echipamentul necesar deplasårii

pacientului examinat.

0 – asimptomatic, cu ambula¡ie normalå

1 – merge normal, dar obose¿te în cazul unor

activitå¡i ce necesitå un efort sus¡inut

2 – mers anormal sau cu dezechilibråri episodice;

tulburarea de mers este remarcatå de familie ¿i

anturaj. Poate parcurge 7,5 m în maximum 10 s.

3 – merge fårå sprijin, poate parcurge 7,5 m în

11-20 s.

4 – necesitå sprijin unilateral pentru deplasare

(baston, cârjå unicå); folose¿te sprijinul peste 80%

din timp. Parcurge 7,5 m în maximum 20 s.

5 – necesitå sprijin bilateral (bastoane, cârje, cadru)

¿i parcurge 7,5 m în maximum 20 s; sau necesitå

sprijin unilateral, dar parcurge 7,5 m în peste 20 s.


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

6 – necesitå sprijin bilateral ¿i parcurge 7,5 m în

peste 20 s. Poate necesita scaun rulant ocazional.

7 – mersul este limitat la câ¡iva pa¿i cu sprijin

bilateral; nu poate parcurge 7,5m. Necesitå scaun

rulant pentru majoritatea activitå¡ilor (în func¡ie ¿i

de stilul de activitate al pacientului).

8 – necesitå scaun rulant pentru toate activitå¡ile;

se poate transfera independent.

9 – necesitå scaun rulant pentru toate activitå¡ile;

nu se poate transfera singur.

NEUROSTATUS

Este o standardizare recentå a scalei EDSS,

pentru a limita variabilitatea de acordare a scorurilor,

în care este apreciatå func¡ionalitatea diferitelor

sisteme – piramidal, cerebelos, trunchi cerebral, senzitiv,

sfincterian (vezical ¿i anal), vizual, mental –

¿i ulterior este determinat scorul EDSS, care nu va

fi niciodatå mai mic decât oricare dintre scorurile

func¡ionale individuale ob¡inute de pacient, cu

excep¡ia celor de la sistemul vizual ¿i sfincterian.

Protocolul de evaluare în neurostatus este doar

pu¡in modificat fa¡å de EDSS; modificårile sunt

legate de distan¡a parcurså de pacient cu sprijin unisau

bilateral.

SCALE DE APRECIERE A INDEPENDENºEI

(FIM = FUNCTIONAL INDEPENDENCE MEASURE)

Måsoarå abilitatea unui pacient de a se descurca

independent.

Este folositå mai ales în serviciile de reabilitare

(la 72 h de la internare, cu 72 h înainte de externare,

la 3 ¿i 6 luni de la prima evaluare).

Scorurile variazå de la 1 (total dependent) la 7

(complet independent):

1 = total dependent; pacientul participå cu mai

pu¡in de 25% din efortul necesar efectuårii unei

activitå¡i.

2 = necesitå asisten¡å maximå; pacientul participå

cu mai pu¡in de 50%, dar mai mult de 25% din

efortul necesar efectuårii unei activitå¡i.

3 = asisten¡å medie; pacientul participå cu 50-75%

din energia necesarå desfå¿urårii unei activitå¡i ¿i

necesitå doar ajutor sau sus¡inere.

4 = asisten¡å minimå; pacientul participå cu peste

75% din energia necesarå efectuårii unei activitå¡i

¿i nu necesitå ajutor, ci doar sus¡inere.

5 = supraveghere; pacientul necesitå doar prezen¡a

unei persoane alåturi pentru sfaturi, fårå contact

fizic, pentru a desfå¿ura activitatea.

6 = autonomie diminuatå; pacientul nu necesitå

ajutor, dar are nevoie de sfaturi ¿i dispozitive

13

speciale; pacientul nu necesitå ajutor, dar are nevoie

de mai mult timp pentru efectuarea unei activitå¡i,

sau o desfå¿oarå în condi¡ii nesigure.

7 = total independent; pacientul nu necesitå ajutor

¿i desfå¿oarå activitatea în siguran¡å, într-un timp

rezonabil, fårå sfaturi, ajutor sau dispozitive speciale.

• Autoîngrijire

A. Alimenta¡ie

B. Pieptånat

C. Baie

D. Îmbråcare – partea superioarå a corpului

E. Îmbråcare – partea inferioarå a corpului

F. Toaletå

• Control sfincterian

G. Vezica urinarå

H. Tranzitul intestinal

• Transfer

I. Pat, scaun, cårucior rulant

J. Toaletå

K. Du¿, cadå

• Locomo¡ie

L. Merge/cårucior rulant

M. Trepte

SCORUL MOTOR

• Comunicare

N. În¡elegere

O. Exprimare

• Integrarea socialå

P. Interac¡iuni sociale

Q. Rezolvarea problemelor

R. Memorie

SCOR COGNITIV

SCOR TOTAL FIM

SCALE DE EVALUARE A CALITźII VIEºII

(MSQLI = MULTIPLE SCLEROSIS QUALITY OF

LIFE INVENTORY)

• SM poate avea un impact major asupra calitå¡ii

vie¡ii pacientului, care nu este cuprins

în general în scalele de evaluare a disabilitå-

¡ilor neurologice.

• Scalele de evaluare a calitå¡ii vie¡ii apreciazå

modul în care problemele de sånåtate ale pacientului

¿i tratamentul pe care îl urmeazå îi

afecteazå abilitå¡ile de a se integra în via¡a

socialå ¿i profesionalå.

• Scalele de evaluare ale calitå¡ii vie¡ii sunt singurele

care pot aprecia ¿i perspectiva pacientului

din prisma bolii sale ¿i a terapiei pe care

o urmeazå.

• MSQLI este o baterie de teste constând din

10 scale individuale ce måsoarå calitatea vie¡ii


14 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

STUDII CLINICE

pacien¡ilor, unele cu aplicabilitate generalå,

altele specifice SM, 5 dintre ele având atât o

formå clasicå, cât ¿i una prescurtatå.

• Timpul de examinare: 45 minute în cazul

folosirii formei standard de examinare; 30 minute

în cazul folosirii celor 5 forme scurte de

examinare.

• Metoda de examinare: se folose¿te un set

de 10 întrebåri scrise la care pacientul råspunde

singur, fårå interven¡ia examinatorului

sau cu participarea minimå a acestuia (cu excep¡ia

celor cu deficien¡e majore de vedere

sau afectarea importantå a abilitå¡ilor de scris,

la care examinarea se va desfå¿ura sub formå

de interviu). Examinatorul trebuie så fie antrenat

în astfel de teste.

• Scorul: fiecare scalå genereazå un scor separat.

Unele scale au subscale în componen¡å

(SF-36, MFIS, PDQ, MSSS), dar nu

existå un scor compus, care så combine valorile

ob¡inute la diferitele scale.

Sunt luate în discu¡ie mai multe aspecte ale vie¡ii

sociale, percep¡iei bolii de cåtre pacient ¿i diferitele

tipuri de disfunc¡ii care pot conduce la scåderea

calitå¡ii vie¡ii:

1. Starea de sånåtate generalå – Health Status

Questionnaire (SF-36)

2. Prezen¡a fatigabilitå¡ii – Modified Fatigue

Impact Scale (MFIS)

3. Prezen¡a durerii – MOS Pain Effects Scale

(PES)

4. Disfunc¡ia sexualå – Sexual Satisfaction Scale

(SSS)

5. Disfunc¡ia sfincterianå vezicalå – Bladder

Control Scale (BLCS)

6. Disfunc¡ia sfincterianå analå – Bowel Control

Scale (BWCS)

7. Disfunc¡ia vizualå – Impact of Visual Impairment

Scale (IVIS)

8. Percep¡ia deficitelor – Perceived Deficits

Questionnaire (PDQ)

9. Sånåtatea mentalå – Mental Health Inventory

(MHI)

10. Suportul social necesar – MOS Modified Social

Support Survey (MSSS)

Chestionarul pentru investigarea calitå¡ii vie¡ii:

pacien¡ii sunt ruga¡i de fiecare datå så ia în considerare

atunci când råspund la acest chestionar,

starea din ultimele 7 zile dinaintea vizitei respective.

Toate întrebårile au 5 tipuri de råspuns posibil, pacientul

fiind rugat så bifeze o singurå cåsu¡å la fiecare

întrebare, ¿i anume cea care corespunde cel

mai bine stårii sale prezente la momentul respectiv:

deloc, pu¡in, într-o oarecare måsurå, considerabil

sau mult.

Chestionarul este alcåtuit din seturi de întrebåri

legate de:

• Mobilitate

• Simptome asociate

• Starea psihicå

• Starea de mul¡umire sufleteascå

• Capacitatea de gândire ¿i de concentrare

• Rela¡iile cu membrii familiei, prietenii ¿i cunoscu¡ii

• Al¡i factori suplimentari

Din cadrul acestui chestionar, aspectele urmårite

în principal:

• Capacitatea de a-¿i exersa activitå¡ile profesionale,

inclusiv activitå¡ile domestice

• Men¡inerea contactelor sociale

• Prezen¡a fatigabilitå¡ii

• Pårerea despre boalå

• Capacitatea de concentrare

• Suportul familial

• Dependen¡a de alte persoane

• Via¡a sexualå

• Disfunc¡ia sfincterianå

• Timpul de somn ¿i calitatea lui

Scopul evaluårii calitå¡ii vie¡ii acestor pacien¡i

este de a gåsi modalitatea optimå de a-i ajuta så se

integreze cât mai bine în realitatea socio-profesionalå

¿i så beneficieze de suportul necesar din

partea societå¡ii:

• Independen¡å ¿i puterea de a depå¿i obstacolele

datorate bolii

• Îngrijiri rong>medicarong>le speciale

• Îngrijiri permanente (sociale, pe termen lung)

• Programe de tratament ¿i preven¡ie a bolii

• Ajutor acordat familiilor

• Transport

• Activitå¡i desfå¿urate de angaja¡i speciali sau

voluntari

• Asisten¡å de specialitate pentru persoanele cu

disabilitå¡i particulare

• Educa¡ie

• Accesorii pentru locuin¡å sau comunitare


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

BIBLIOGRAFIE

1. Barkhof F, Bruck W, De Groot A, Bergers E, Hulshof S, Geurts

J, Polman CH, van der Valk P – Remyelinated Lesions in Multiple

Sclerosis: Magnetic Resonance Image Appearance. Arch rong>Neurorong>l 2003;

60: 1073-1081.

2. Fazekas F, Barkhof F, Filippi M, et al – The contribution of

magnetic resonance imaging to the diagnosis of multiple sclerosis.

rong>Neurorong>logy 1999 Aug 11; 53(3): 448-56

3. Thorpe JW & contributors – Serial gadolinium-enhanced MRI of

the brain and spinal cord in early relapsing-remitting multiple sclerosis;

rong>Neurorong>logy 1996;46:373-378

4. Filippi M, Horsfield MA, Morrissey SP, MacManus DG, Rudge

P, McDonald WI, Miller DH – Quantitative brain MRI lesion load

predicts the course of clinically isolated syndromes suggestive of

multiple sclerosis. rong>Neurorong>logy 1994; 44: 635–641.

5. Kurtzke JF – Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an

expanded disability status scale (EDSS). rong>Neurorong>logy 1983 Nov; 33(11):

1444-52

15

6. McDonald W.I. & contributors – Recommended diagnosis criteria

for MS: guidelines from the International Panel of the Diagnosis of

MS; 2001, Ann rong>Neurorong>l; 50:121-127

7. Rudick R. A., Cutter G., Baier M., Fisher E., Dougherty D.,

Mass M. K., Miller D., Simonian N. A. – Use of the multiple

sclerosis functional composite to predict disability in relapsing MS;

rong>Neurorong>logy, 2001; 56(10):1324–30.

8. Båjenaru O, Popescu C.D., Tiu C., Marinescu D., Iana Gh –

Ghid de diagnostic ¿i tratament pentru scleroza multiplå, rong>Neurorong>logie –

Ghiduri de diagnostic ¿i tratament; ed. Medicalå Amaltea, 2005: 116-

139

9. The WHOQOL Group – The development of the world health

organisation quality of life assessment instrument. Quality of Life

assessment: international perspective.,1994; pages 41–57, Springer

Verlag: Heidelberg.

10. Tremlett H. L., Wiles C. M., Luscombe D. K. – Use of the sf-36 as

a postal quality of life questionnaire in a multiple sclerosis population.

The Pharm. Journal, 1999; 263:7063.


16

3

A trecut un secol de când Alois Alzheimer a diagnosticat

prima persoanå cu o boalå ce continuå så

ridice probleme serioase medicinei. Faptul cå pacienta

dr. Alzheimer a dezvoltat o formå combinatå

de boalå Alzheimer ¿i Parkinson a constituit o

predic¡ie a constatårii ulterioare cå boala Alzheimer

face parte dintr-un spectru de boli neurodegenerative

cu multe forme intermediare ¿i combinate.

Statisticile actuale atribuie urmåtoarele valori: boalå

Alzheimer 60%; boalå Parkinson cu corpi Lewy

23%; demen¡å vascularå 7%; demen¡e de alte cauze

10%.

Morfopatologic frapeazå gradul important de atrofie

cerebralå comparativ cu persoanele sånåtoase.

Studii imunohistochimice ¿i ultrastructurale au

indicat faptul cå, în boala Alzheimer, un eveniment

patogenetic precoce este reprezentat de pierderea

sinapticå în hipocamp urmat de cortexul frontal,

temporal, cingulat ¿i parietal. Aceastå pierdere precoce

a sinapselor dupå acest pattern anatomic a fost

observatå ¿i în cazul modelelor experimentale. Pierderea

sinapticå duce la pierdere neuronalå cu astrogliozå

¿i microgliozå reactive, apari¡ia plåcilor de

amiloid ¿i a depozitelor neurofibrilare fiind un eveniment

ulterior. Pierderea sinapticå se coreleazå cu

nivelurile de Aβ42, dar nu ¿i cu plåcile de amiloid.

De asemenea, pierderea sinapticå se coreleazå semnificativ

cu deficitul cognitiv.

Principalele mecanisme implicate în patogeneza

bolii sunt:

• deficitele de pliere ale proteinelor

• excitotoxicitatea

• inflama¡ia

• procesele apoptotic-like

REFERATE GENERALE

TRATAMENTUL FARMACOLOGIC AL BOLII

ALZHEIMER

D.F. Mure¿anu, M.R. Buia, D. Pintea, A.D. Stan

Clinica de rong>Neurorong>logie „Ion Minea“ Cluj-Napoca

ABSTRACT

One century after the first patient was diagnosed with Alzheimer’s disease this paper wants to make a very practical review of the

knowledge accumulated in the last years of clinical and experimental research in this field. The main pathogenetical mechanisms are

described as well as the main tratment strategies together with the therapeutic principles guiding to results. Advantages and

disadvantages are carefully put in balance to make possible a quick and yet comprehensible and complete pass towards a better

understanding of this extremely problematic form of dementia.

DEFICITELE DE PLIERE ALE PROTEINELOR

Plierea gre¿itå a proteinelor este implicatå în patogeneza

multor tulburåri neurologice: boala

Alzheimer, encefalopatii spongiforme transmisibile,

boala Creutzfeld-Jacob, sindromul Gertmann-

Straussler-Sheinker, insomnia familialå fatalå, boala

Parkinson, boala Huntigton, boli cu deficit de serpinå,

polineuropatia amiloidå, amiloidoza provocatå

de hemodializå. Toate aceste boli exprimå

tablouri clinice diferite, dar au la bazå acela¿i mecanism:

structura proteicå helicoidalå α (neagregabilå,

solubilå în detergen¡i, sensibilå la proteolizå) este

transformatå în structurå β (cu posibilitatea de a

forma structuri fibrilare, par¡ial rezistente la proteolizå,

insolubile în detergen¡i non-denaturan¡i) ¿i

în final în agregate care se acumuleazå în diverse

zone celulare ¿i diverse ¡esuturi.

Consecin¡a este moartea apoptotic-like a celulei,

astfel încât destinul celulei depinde de eficacitatea

mecanismelor celulare de corectare a defectelor de

pliere ¿i degradarea proteinelor gre¿it pliate:

• sistemul ubiquitin-proteazomic (cu proteinele

de ¿oc termic ¿i chaperoni)

• sistemul reticulului endoplasmatic (cu chaperoni

din Grps – Group Of Molecular Chaperones)

Acumularea timpurie de mici agregate intracelulare

de Aβ sunt, mai degrabå decât plåcile de

amiloid, cauza pierderii sinaptice. Monomerii implica¡i

în plasticitatea sinapticå pot fi u¿or transforma¡i

în oligomeri de cåtre muta¡ii, ioni, toxine sau

a-sinucelinå cu fosfoserinå 129 ducând la leziuni

sinaptice. Oligoerii trec printr-un proces de formare

a polimerilor ce vor fi inclu¿i în plåci.

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

La ora actualå boala Alzheimer este caracterizatå

de pierderea sinapticå ¿i neuronalå, iar marca patologicå

este reprezentatå de:

• plåcile de amiloid

• depozitele neurofibrilare

• corpii Lewy (22% în formele familiale)

• reactivitatea sistemului nervos: activarea microgliei,

expresia citokinelor

Patogeneza bolii Alzheimer este complexå. Factorii

genetici, radicalii liberi, neurotoxinele, suportul

neurotrofic, toate pot contribui la declan¿area cascadei

patogenetice ce duce la insuficien¡a neurotransmi¡åtorilor

¿i la formarea de plåci amiloide ¿i

depozite neurofibrilare. Aceste douå efecte sunt ¡inta

terapiei.

Principala caracteristicå clinicå a bolii Alzheimer

este retrogeneza: un proces prin care mecanismele

degenerative inverseazå ordinea achizi¡iilor cognitive

din timpul dezvoltårii neuropsihice normale a

individului.

Strategiile terapeutice prezente ¿i viitoare

Strategiile terapeutice au evoluat odatå cu elucidarea

elementelor de etiopatogenezå a bolii ¿i a substratelor

neurobiologice (figura 1).

Figura 1

Strategii interven¡ionale în demen¡e

17

Tabelul 1

Principalele strategii terapeutice în demen¡e

* Trial suspendat, noi op¡iuni de imunizare cu anticorpi ¿i imunizare cu β-amiloid nontoxic/

nonfibrilar sunt în curs de dezvoltare

** Testat pe model experimental animal, imunizare subcronicå pasivå utilizând anticorpi

monoclonali anti-Aβ

În timp ce terapia simptomaticå încearcå så înlocuiascå

neurotransmi¡åtorii deficitari, noi rong>medicarong>mente

sunt dezvoltate pentru a opri depunerea

de amiloid β42.

ANALIZA STRATEGIILOR TERAPEUTICE

Strategiile terapeutice se clasificå în func¡ie de

modul de ac¡iune ¿i de eficacitate în:

• simptomatice (îmbunåtå¡irea func¡iei cerebrale

fårå modificarea progresiei bolii);

• modificatoare ale cursului bolii (interven¡ie

în evenimentele patogenetice);

• preventive (vizând apari¡ia bolii).

Tratamentul simptomatic

Tratamentele actuale sunt în principal simptomatice,

bazate pe substitu¡ia deficitului de neurotransmi¡åtor

(acetilcolina). Eficacitatea inhibitorilor

de acetilcolinesterazå a fost evaluatå prin trei simptome

cheie din boala Alzeimer: capacitatea cognitivå,

comportamentul ¿i scala daily living activities,

fiind raportate îmbunåtå¡iri simptomatice de

scurtå duratå de pânå la 1 an (1).

Pânå acum existå cinci rong>medicarong>mente aprobate

de Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul

bolii Alzheimer probabile clinic, dar numai

patru din ele sunt utilizate cu regularitate.

INHIBITORII DE ACETILCOLINESTERAZÅ

Acetilcolina este implicatå în multiple aspecte

ale cogni¡iei, incluzând memoria ¿i aten¡ia.

Primul compus aprobat a fost tacrine (Cognex)

¿i fost utilizat ca tratament de primå alegere (având

înså toxicitate hepaticå ¿i dezavantajul de a fi

administrat de 4x/zi).

Donepezil (Aricept) a fost urmåtorul inhibitor

de acetilcolinesterazå aprobat de FDA ¿i a devenit


18 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

Tabelul 2

Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer

accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un rong>medicarong>ment

ce poate fi administrat în dozå unicå zilnic

¿i nu necesitå monitorizare de laborator.

Au fost desfå¿urate mai multe studii asupra eficacitå¡ii

donepezilului ¿i cele mai multe aratå o îmbunåtå¡ire

modestå a func¡iei cognitive måsuratå

pe scale cum ar fi Alzheimer’s Disease Assessment

Scale—Cognitive Subscale (ADAS-Cog) ¿i Clinician’s

Interview-Based Impression of Change

(CIBIC Plus).

Medicamentul a fost aprobat pentru tratamentul

bolii Alzheimer u¿oare ¿i moderate, iar durata råspunsului

la tratament a fost documentatå pânå la

52 de såptåmâni. Este incert dacå beneficiul persistå

mai mult, dar studiile ini¡iale de 24 de såptåmâni

au fost extinse la 52 de såptåmâni.

Studiile au indicat faptul cå, dacå administrarea

de donepezil este întreruptå, performan¡a subiectului

revine la stadiul dinaintea începerii tratamentului.

Aceasta indicå un efect simptomatic al donepezilului

asupra bolii, procesele patofiziologice

nefiind afectate (2).

Un alt inhibitor de acetilcolinesterazå, rivastigmina

(Exelon), a fost aprobat de cåtre FDA. Rivastigmina

este un inhibitor pseudo-ireversibil de acetilcolinesterazå

¿i butirilcolinesterazå, disociind lent

de enzime. Efectul rivastigminei asupra ADAS-Cog

¿i CIBIC Plus este aproximativ acela¿i ca ¿i al

donepezilului (2).

Al patrulea inhibitor de acetilcolinesterazå, galantamina

(Reminyl, Razadyne) este un inhibitor

reversibil având ¿i o anumitå activitate pe receptorii

nicotinici. Dimensiunea efectului galantaminei

asupra ADAS-Cog ¿i CIBIC Plus este similar cu al

donepezilului ¿i rivastigminei. Într-un singur studiu,

galantamina a avut efect statistic semnificativ asupra

parametrilor activities of daily living ¿i comportamentului

(2).

ANTAGONIªTII NMDA

Memantina (Namenda) a fost recent aprobat de

FDA pentru tratamentul bolii Alzheimer moderate

¿i severe. Acest rong>medicarong>ment poate fi utilizat în adi¡ie

la inhibitorii de colinesterazå, dar nu are efect

asupra proceselor fizipatologice de la baza bolii.

Aceste douå clase de rong>medicarong>mente par a fi la fel

de eficiente în ceea ce prive¿te efectele asupra cogni¡iei

¿i comportamentului ¿i au un profil similar al

efectelor adverse. Costul zilnic al rong>medicarong>¡iei este

aproximativ echivalent. Efectele asupra func¡iei

cognitive sunt modeste. Oricum ele constituie modul

recomandat de tratament pentru boala Alzheimer

u¿oarå ¿i moderatå.

Calitatea vie¡ii pacien¡ilor ¿i apar¡inåtorilor pare

a fi înså semnificativ influen¡atå (2).

TRATAMENTUL MODIFICATOR AL CURSULUI

BOLII

Vitamina E – Cercetåri considerabile au indicat

cå leziunile oxidative sunt prezente în creierul pacien¡ilor

cu boalå Alzheimer. În consecin¡å, utilizarea

antioxidan¡ilor în tratamentul bolii Alzheimer

a câ¿tigat în popularitate. Existå date epidemiologice

sugerând cå antioxidan¡ii ar putea fi asocia¡i cu o

inciden¡å mai scåzutå a bolii Alzheimer.

Un trial clinic de mare anvergurå a fost condus

pe pacien¡i cu boalå Alzheimer moderatå, acest

studiu aråtând cå vitamina E ¿i selegilina au fost

eficiente în întârzierea progresiei bolii Alzheimer

moderate. Acest unic studiu pozitiv cu vitamina E

trebuie intrepretat în contextul unei metaanalize

recente a vitaminei E, indicând cå dozele zilnice

de 400 UI sau mai mult conduc la un risc crescut

de deces de cauzå cardiovascularå. Probabil cå rezultatele

negative pe sistemul cardovascular se datoreazå

faptului cå preparatele farmaceutice con¡in

o singurå izoformå a vitaminei E din cele 8 existente

în naturå (3).

TRATAMENTE VIZÂND β-AMILOIDUL

Existå mai multe posibilitå¡i de a interfera cu produc¡ia

¿i clearance-ul β-amiloidului:


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

• blocarea activitå¡ii β ¿i λ secretazelor

• terapia de imunizare

• terapia neuroprotectoare cu factori neurotrofici

împotriva fosforilårii proteinei precursoare

a amiloidului ¿i hiperfosforilårii proteinei

tau

INHIBITORII β ¿I λ SECRETAZELOR

Mai mul¡i inhibitori de λ secretazå au fost identifica¡i

¿i pot fi utiliza¡i în studii clinice. Oricum,

consecin¡ele toxice survin deoarece λ secretaza este

esen¡ialå pentru transduc¡ia semnalului Notch

pentru procesarea factorului de cre¿tere epidermal

(ErbB4) ¿i a multor altor substrate.

Eli Lilly and Co. au dezvoltat un inhibitor func¡ional

de λ secetazå - LY450139. Rezultatele unui

studiu multicentric, dublu-orb, placebo-controlat de

12 såptåmâni cu aceastå moleculå (30 mg în dozå

unicå zilnicå) administratå ca terapie adi¡ionalå la

inhibitorul de acetilcolinesterazå standard al pacientului

a produs, la un grup limitat de pacien¡i, modificåri

måsurabile ale β-amiloidului în plasmå ¿i

lichid cefalo-rahidian, dar nu a produs nici o modificare

a scorului ADAS-Cog. (4)

TERAPIA DE IMUNIZARE

În 1999 Schenk et al. (5) au imunizat împotriva

β-amiloidului un ¿oarece transgenic care supraexprima

o formå mutantå de proteinå precursoare

a amiloidului, prezentând multe din caracteristicile

patologice ale bolii Alzheimer. S-a demonstrat reducerea

semnificativå a formårii plåcilor de βamiloid

în via¡a adultå dacå imunizarea a avut loc

la na¿tere. ªoarecii imuniza¡i în decursul vie¡ii au

prezentat o reducere a progresiei bolii sugerând regresia

patologiei de la bazå.

Un trial clinic randomizat a fost ini¡iat într-un

studiu de fazå II multicentric interna¡ional asupra

imunoterapiei active cu vaccin împotriva βamiloidului-42

(AN1792) plus adjuvant (QS-21) în

2001. Studiul a fost oprit în primele luni ale anului

2002 dupå ce a fost descoperitå o meningoencefalitå

subacutå la aproximativ 5% dintre subiec¡ii

imuniza¡i. În timp ce imunizarea activå a fost

întreruptå, subiec¡ii au fost urmåri¡i clinic ¿i s-a

sugerat cå dezvoltarea unui nivel suficient de anticorpi

ar putea încetini progresia bolii. În plus au

fost efectuate câteva autopsii asupra unor pacien¡i

din studiu, sugerând clearance-ul anumitor plåci

amiloide. De asemenea, s-a constatat cå subiec¡ii

cu niveluri mai ridicate de anticorpi au prezentat

reduceri mai importante ale volumului cerebral pe

19

imaginile de rezonan¡å magneticå, indicând faptul

cå unele tipuri de procese de clearance al amiloidului

au afectat volumul cerebral.

TERAPIA DE NEUROPROTECºIE CU FACTORI

NEUROTROFICI

Factorii neurotrofici constituie o familie ce cuprinde

numeroase molecule având diverse structuri.

Clasificarea lor se face în func¡ie de structurå ¿i

efecte:

Familia rong>Neurorong>trofinelor

• Nerve growth factor

• Brain-derived neurotrophic factor

rong>Neurorong>trofine: NT-3, NT-4/5, NT-6

• Cytokine neuropoietice (neurokines)

• Familia Ciliary neurotrophic factor

• Leukemia inhibitory factor ¿i cholinergic

differentiation factor

• Cardiotrofina-1

• Oncostatina M

• Growth promoter activity factor

• Tumor necrosis factor

Liganzi pentru familia de receptori ai epidermal

growth factor (p185erbB2, p160erbB3,

p180erbB4)

Neureguline

• Noul factor de diferen¡iere a heregulinei

• Acetylcholine receptor-inducing activity

• Glial growth factors

Fibroblast growth factors

Transforming growth factors: (transforming

growth factor-beta)

• Glial cell line-derived neurotrophic factor

• Neurturin (omolog al glial cell line-derived

neurotrophic factor)

• Persephin (identic cu glial cell line-derived

neurotrophic factor ¿i neurturin)

• Osteogenic Protein-1

• Bone morphogenetic proteins ¿i growth

differentiation factors

Insulin-like growth factors

Platelet-derived growth factor

Hepatocyte growth factor

rong>Neurorong>transmi¡åtori ¿i neuromodulatori

Serine protease inhibitors: protease nexin-1

Familia hedgehog de proteine inductoare

Proteine implicate în sinaptogenezå: agrin, laminin

2, and ARIA (ACh-inducing activity)

rong>Neurorong>immunophilins

Pigment epithelium-derived factor

Activity-dependent neurotrophic factor

Angiogenesis growth factor

Gangliozide


20 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

EFECTELE NEUROTROFICE ªI

NEUROPROTECTOARE ALE CEREBROLYSIN

În practica clinicå, singurul produs con¡inând

un amestec de fragmente active de diferi¡i factori

neurotrofici (peptide cu greutate molecularå micå)

este Cerebrolysin. Trialuri clinice recente au aråtat

cå Cerebrolysin îmbunåtå¡e¿te statistic semnificativ

simptomatologia la pacien¡ii cu boalå Alzheimer

u¿oarå ¿i moderatå (6,7,8,9).

Cercetarea experimentalå sus¡ine puternic efectele

neuroprotectoare ¿i neurotrofice ale Cerebrolysin

pe modele experimentale de boalå Alzheimer

(10,11,12,13). Efectele neuroprotectoare ale Cerebrolysin

se datoreazå reducerii produc¡iei de Aβ42.

Aceastå reducere este controlatå prin scåderea

transportului APP la nivelul sinapsei. Se ¿tie cå doar

APP fosforilat poate fi transportat în interiorul

celulei. Astfel Cerebrolysin reduce fosforilarea APP

prin scåderea activitå¡ii CDK5 ¿i a GSK3b. Acest

mecanism a fost elucidat prin studiile efectuate de

cåtre Masliah et al. (San Diego University) (12).

NERVE GROWTH FACTOR (NGF)

Dr. Tuszynski ¿i Dr. Irvine au prezentat rezultatele

primilor pacien¡i trata¡i cu NGF prin instilare

printr-o gaurå de trepan cu implantarea NGF ca ¿i

terapie genicå ex-vivo direct în creierul pacientului –

în nucleul lui Meynert. Investigatorii au utilizat fibrobla¿ti

primari de la pacien¡i cu boalå Alzheimer

în stadiu timpuriu ¿i au modificat genetic aceste

celule så producå ¿i så secrete NGF pentru a încerca

så amelioreze pierderea de celule colinergice. Tomografia

cu emisie de pozitroni a eviden¡iat un metabolism

crescut al glucozei comparativ cu nivelul

de bazå, indicând un efect colinergic al NGF. Testele

cognitive la 6 ¿i 18 luni au aråtat un declin mai

redus decât cel a¿teptat, înså nici o îmbunåtå¡ire

cognitivå statistic semnificativå.

TERAPIA PROFILACTICÅ

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)

Studii epidemiologice au indicat cå utilizarea antiinflamatoarelor

nonsteroidiene ar putea proteja

împotriva dezvoltårii bolii Alzheimer.

Cu toate acestea nici unul din trialurile clinice

randomizate nu a fost capabil så coroboreze aceste

rezultate. În plus, s-a pus problema siguran¡ei inhibitorilor

de ciclooxigenazå 2 ¿i a altor AINS. Aceastå

categorie de rong>medicarong>mente nu este la ora actualå

recomandatå nici pentru tratamentul nici pentru

profilaxia bolii Alzheimer în dezvoltare.

Au existat specula¡ii conform cårora AINS ar

avea proprietå¡i specifice de scådere a β-amiloidului

¿i astfel ar putea fi utile în tratamentul bolii

Alzheimer printr-un mecanism alternativ.

Tratamentul cu estrogeni

Au existat anumite eviden¡e epidemiologice indicând

cå femeile post-menopauzå care urmeazå

tratament de substitu¡ie cu estrogeni ar putea fi protejate

de dezvoltarea unei maladii Alzheimer. Este

posibil ca estrogenii så aibå un rol neuroprotector

în amânarea debutului bolii, dar datele privind utilizarea

estrogenilor ca ¿i tratament pentru boala

Alzheimer nu sunt pozitive.

Un trial clinic randomizat, dublu-orb, placebocontrolat

în boala Alzheimer u¿oarå ¿i moderatå a

e¿uat în a demonstra beneficiile terapiei de substitu¡ie

cu estrogeni pe parcursul a 12 luni. Nu au

existat modificåri ale rezultatelor în acest studiu ¿i

s-a pus problema trombozei venoase profunde ca

¿i efect advers posibil.

Un trial clinic adi¡ional mai mic, de 6 såptåmâni,

a e¿uat de asemenea în a demonstra beneficiile prin

gåsirea vreunui efect benefic pentru tratamentul

bolii Alzheimer cu estrogeni. În prezent nu existå

date care så sugereze cå estrogenii sunt utili în tratamentul

bolii Alzheimer ¿i nu sunt recomanda¡i la

ora actualå pentru acest scop. Existå studii longitudinale

în desfå¿urare privind un posibil efect profilactic

al estrogenilor în reducerea riscului de dezvoltare

a demen¡ei, dar aceste date urmeazå så fie

disponibile (14,15).

Terapia de scådere a colesterolului

Douå studii clinice retrospective au indicat cå

existå o scådere în prevalen¡a bolii Alzheimer asociatå

utilizårii de statine în scopul reducerii hipercolesterolemiei.

Wolozin et al. au comparat prevalen¡a bolii

Alzheimer probabile la un grup de pacien¡i ce au

primit statine cu pacien¡i ce primeau rong>medicarong>¡ie

pentru tratamentul hipertensiunii sau al bolilor cardiovasculare.

Au descoperit faptul cå probabilitatea

de a dezvolta boalå Alzheimer a fost cu 60-73%

mai reduså la grupul tratat cu statine.

Jick et al. au aråtat într-o analizå caz-control cå

riscul demen¡ei era cu 70% mai mic la pacien¡ii ce

utilizau statine comparativ cu pacien¡ii cu hiperlipemie

netratatå sau pacien¡i ce primeau alte rong>medicarong>mente

hipolipemiante (fibra¡i, colestiraminå, acid

nicotinic).

Studii pe animale au relevat o asociere a produc¡iei

de β-amiloid ¿i a celei de colesterol. Deple¡ia


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

colesterolului pare så inhibe cåile amiloidogenice

(β ¿i λ secretazele) stimulând în schimb calea nonamiloidogenicå

(α secretaza).

Un alt studiu randomizat, placebo-controlat,

dublu-orb, a investigat posibilitatea ca statinele så

modifice metaboli¡ii colesterolului ¿i så reducå

nivelurile de A β în lichidul cefalorahidian a 44 de

pacien¡i cu boalå Alzheimer (pânå la 80 mg de

simvastatin zilnic sau placebo timp de 26 de såptåmâni).

Simvastatina a scåzut semnificativ nivelurile

de A β42 în lichidul cefalorahidian al pacien¡ilor cu

boalå Alzheimer u¿oarå, reducerea Aβ42 fiind

corelatå cu reducerea 24S-hidroxicolesterolului.

Masse et al. a publicat un studiu demonstrând

cå tratamentul cu agen¡i hipolipemian¡i este asociat

cu o progresie mai lentå a declinului cognitiv la

pacien¡ii cu boalå Alzheimer trata¡i astfel. Popula¡ia

de studiu a cuprins 342 de pacien¡i cu boalå

Alzheimer; 129 trata¡i cu agen¡i hipolipemian¡i; 105

cu hiperlipemie netratatå ¿i 108 cu profile lipidice

normale.

Pe parcursul unei perioade de observa¡ie, ratele

anuale de reducere (înråutå¡ire) ale Mini Mental

State Examination au fost de 1.5 puncte pentru pacien¡ii

trata¡i cu agen¡i hipolipemian¡i, 2.4 puncte

pentru pacien¡ii cu hiperlipemie ¿i 2.6 puncte pentru

pacien¡ii cu profil lipidic normal.

BIBLIOGRAFIE

1. Winblad B – Maintaining functional and behavioral abilities in

Alzheimer Disease. Alzheimer Disease and Ass Disorders, vol 15,

suppl 1: 34-40, 2001

2. Santaguida P, Raina P, Booker L, Patterson C, Baldassarre F,

Cowan D, Gauld M, Levine M, Unsal A – Pharmacological

Treatment of Dementia, AHRQ Publication No. 04-E018-2 April 2004

3. Sano M, Salloway S – Moving from treatment to prevention in

Alzheimer’s disease with vitamin E and estrogen. Psychiatric Times 1999;

4. Siemers E, Quinn J, Kaye J, et al – Effect of LY450139, a

functional gamma-secretase inhibitor, on plasma and cerebrospinal

fluid concentrations A-beta and cognitive functioning in patients with

mild to moderate Alzheimer’s disease. rong>Neurorong>logy.

2004;62(suppl5):A174. Abstract S17.001.

5. Schenk D, Barbour R, Dunn W, et al – Immunization with amyloidbeta

attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP

mouse. Nature 1999;400:173-177

6. Ruether E, Husmann R, Kinzler E, Diabl E, Klingler D, Spatt J,

Ritter R, Schmidt R, Taneri Z, Winterer W, Koper D, Kasper S,

Rainer M and Moessler H (2001) – A 28-week, double-blind,

placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to

moderate Alzheimer’s disease. Int Clin Psychopharmacol. 16:253-63.

7. Ruether E, Alvarez XA, Rainer M and Moessler H (2002) –

Sustained improvement of cognition and global function in patients

with moderately severe Alzheimer’s disease: a double-blind,

placebocontrolled study with the neurotrophic agent Cerebrolysin. J

Neural Transm Suppl. 265-75.

8. Panisset M, Gauthier S, Moessler H and Windisch M (2002) –

Cerebrolysin in Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind

placebo-controlled trial with a neurotrophic agent. J Neural Transm.

109:1089-104.

9. Bae CY, Cho CY, Cho K, Hoon Oh B, Choi KG, Lee HS, Jung

SP, KimDH, Lee S, Choi GD, Cho H and Lee H (2000) – A double-

21

Aceste diferen¡e semnificative statistic sugereazå

cå pacien¡ii cu tratament hipolipemiant au beneficiat

de un efect pozitiv de încetinire a declinului

func¡iei cognitive prin mijloace terapeutice independente

de ac¡iunea hipolipemiantå. De asemenea

este sugerat cå lipidemia nu afecteazå evolu¡ia bolii

Alzheimer atâta vreme cât nu existå o componentå

vascularå activå separat (16, 17).

Simptomele noncognitive

Relativ pu¡ine date existå despre acest subiect,

dar situa¡ia este pe cale så se schimbe. Simptome

noncognitive cum ar fi anxietatea, depresia ¿i psihoza

pot atârna greu pe umerii pacien¡ilor ¿i apar-

¡inåtorilor.

US Department of Health a încercat realizarea

unei metaanalize care så stabileascå rela¡ia între

diversele terapii ¿i întârzierea debutului sau/¿i încetinirea

progresiei bolii Alzheimer. Agen¡ii terapeutici

au fost clasifica¡i în trei categorii:

• agen¡i modificatori ai neurotransmisiei colinergice

cum ar fi inhibitorii de acetilcolinesterazå;

• agen¡i modificatori ai neurotransmi¡åtorilor

noncolinergici/neuropeptidelor;

• al¡i agen¡i farmacologici – au fost evalua¡i în

trialuri clinice ¿i pot fi prescri¿i pentru utilizarea

clinicå.

blind, placebo-controlled, multicenter study of Cerebrolysin for

Alzheimer’s disease. J Am Geriatr Soc. 48:1566-71.

10. Windisch M (2000) – Approach towards an integrative drug

treatment of Alzheimer’s disease. J Neural Transm Suppl. 59:301-13.

11. Satou T, Itoh T, Tamai Y, Ohde H, Anderson AJ and Hashimoto

S (2000) – rong>Neurorong>trophic effects of FPF-1070 (Cerebrolysin) on

cultured neurons from chicken embryo dorsal root ganglia, ciliary

ganglia, and sympathetic trunks. J Neural Transm. 107:1253-62.

12. Masliah E, Armasolo F, Veinbergs I, Mallory M and Samuel W

(1999) – Cerebrolysin ameliorates performance deficits, and neuronal

damage in apolipoprotein E-deficient mice. Pharmacol Biochem

Behav. 62:239-45.

13. Francis-Turner L and Valouskova V (1996) – Nerve growth factor

and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can

reduce spatial memory impairment elicited by fimbria-fornix

transection: short-term study. rong>Neurorong>sci Lett. 202:193-6.

14. Mulnard RA, Cotman CW, Kawas C, et al – Estrogen replacement

therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease: A

randomized controlled trial: Alzheimer’s Disease Cooperative Study.

JAMA 2000; 283:1007-1015

15. Paganini-Hill A, Henderson VW – Estrogen replacement therapy

and risk of Alzheimer disease. Arch Intern Med 1996;156:2213-2217

16. Fassbender K, Simons M, Bcrgmann C,Stroick M, Lutjohann

D, Keller P,Runz H, Kuhl S, Bertsch T, von Bergmann K,

Hennerici M, Beyreuther K, Hartmann T – Simvastatin strongly

reduces levels of Alzheimer’s disease beta-amyloid peptides Abeta 42

and Abeta 40 in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2001;

98:5856-5861.

17. Masse I, Bordet R, Deplanque D, Al Khedr A, Richard F,

Libersa C, Pasquier F – Lipid lowering agents are associated with a

slower cognitive decline in Alzheimer’s disease, Journal of rong>Neurorong>logy,

rong>Neurorong>surgery, and Psychiatry 2005;76:1624-1629


22

4

GENERALITźI

Ca orice servicii, cele de sånåtate au un cost ¿i

un rezultat. Pentru a putea aprecia eficien¡a lor trebuie

måsurate atât costurile, cât ¿i rezultatele produse.

Aceasta se nume¿te evaluare economicå.

Evaluarea economicå se referå atât la serviciile diagnostice,

cât ¿i la cele terapeutice ¿i de prevenire.

Tehnicile de evaluare folosite în prezent sunt: analiza

cost-eficacitate, analiza cost-beneficiu, analiza

cost-utilitate. Analiza cost-eficacitate raporteazå

costurile serviciilor la eficacitatea acestora måsuratå

în termeni de eveniment (ani de supravie¡uire, grad

de recuperare, etc.). Compara¡iile sunt greu de fåcut,

mai ales când este vorba de proceduri terapeutice

diferite pentru acela¿i tip de afec¡iune. Analiza costeficien¡å

comparå beneficiile ob¡inute cu un nou

tratament prin diferen¡a între costurile suplimentare

prin introducerea lui ¿i reducerea altor resurse. Aceste

analize stau la baza implementårii noilor strategii

terapeutice. Analiza cost-beneficiu comparå mai

bine interven¡iile din domenii diferite ale serviciilor

medico-sanitare, pentru cå atât costurile, cât ¿i rezultatele

se exprimå în bani. Fezabilitatea metodei este

înså reduså din cauza numårului restrâns de produse

REFERATE GENERALE

ASPECTE PRIVIND COSTURILE ECONOMICE

ALE SCLEROZEI MULTIPLE

Carmen-Adella Sîrbu

Spitalul Clinic de Urgen¡å Militar Central-rong>Neurorong>logie-Bucure¿ti

REZUMAT

Tratamentul sclerozei multiple s-a modificat substan¡ial în ultima decadå ca urmare a introducerii rong>medicarong>mentelor imunomodulatoare.

Acestea sunt mult mai scumpe, costul pentru un pacient fiind estimat la 8-12.000 de dolari pe an. Astfel, o parte din costurile totale

reprezentate de rong>medicarong>mentele utilizate în terapia bolii vor cre¿te fa¡å de cele din anii ’90 (2-5%). Studiile privind costurile economice

ale MS efectuate în ¡åri europene demonstreazå cå tratamentul rong>medicarong>l reprezintå totu¿i o micå parte din costurile totale. Datele

despre SM sunt tot mai numeroase ¿i ca atare criteriile patologice ¿i terapeutice au fost modificate. Diagnosticul se pune mai precoce,

crescând numårul pacien¡ilor eligibili pentru tratament ¿i implicit costurile. De aceea interesul pentru evaluarea costurilor economice

ale sclerozei multiple a crescut.

Cuvinte cheie: costuri, sclerozå multiplå, tratament

ABSTRACT

Treatment of multiple sclerosis (MS) has changed substantially during the past decade, as new biological disease-modifying treatments

have been introduced. The new treatments come at a high cost, between $ 8-12,000 per patient and year. Consequently, it must be

expected that the part of total costs represented by drugs has increased, from essentially a very minor part in the 90s (2-5%) to a

much larger proportion. The study on the cost of MS performed in several European countries demonstrated that rong>medicarong>l treatment

constitutes only a small part of the total cost of MS. The knowledge of MS has improved, pathological and therapeutic criteria have

been modified. The diagnosis often occurs earlier, increasing the patient population that is eligible for treatment, increasing treatment

costs. As a consequence, the interest in economic evaluation of MS has intensified.

Key words: costs, multiple sclerosis, treatment

ale serviciilor medico-sanitare care se pot transforma

în bani. Începuturile tehnicilor de analizå cost-utilitate

au reprezentat o evolu¡ie în abordarea economicå

a serviciilor de sånåtate. Ea a generat multe controverse,

mai ales în domeniul etic, pentru cå, în principiu,

aceasta permite societå¡ii så aleagå, dintre serviciile

medico-sanitare pe care le oferå, pe cele care

se dovedesc a avea un impact mai mare asupra

duratei medii de via¡å ajustatå în func¡ie de calitatea

vie¡ii membrilor acesteia. Esen¡a metodei constå în

måsurarea rezultatelor serviciilor medico-sanitare

ca utilitate, adicå, exprimându-le în ani de via¡å

câ¿tiga¡i ¿i ponderându-i pe ace¿tia cu un indicator

ce reprezintå valoarea subiectivå a respectivilor ani

la nivel social. Valoarea ia în considerare vârsta la

care ace¿ti ani se adaugå vie¡ii, precum ¿i nivelul

de recuperare func¡ionalå a individului, care beneficiazå

de un anumit serviciu rong>medicarong>l. Rezultå cå

ace¿ti ani de via¡å ajusta¡i calitativ (QALY), raporta¡i

la costurile serviciilor care îi produc, permit compararea

între diferite servicii medico-sanitare din

punctul de vedere al eficien¡ei economice. Raportând

fiecare beneficiu la costul pe care-l implicå,

devine posibil ca douå interven¡ii, de¿i în domenii

foarte diferite, så poatå fi comparate. Institutul

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

britanic NICE considerå cå o valoare de 30.000 lire

sterline pe QALY constitue o limitå acceptabilå

pentru utilizarea unor noi tratamente.

DATE ACTUALE PRIVIND COSTURILE

ECONOMICE ALE SCLEROZEI MULTIPLE

Pentru a aprecia mai exact dimensiunile problemei

se impune a face cîteva referiri asupra prevalen¡ei

¿i inciden¡ei sclerozei multiple. Prevalen¡a

reprezintå numårul total de bolnavi prezen¡i într-o

popula¡ie consideratå la un moment dat. Se apreciazå

cå la nivelul anului 2004 în Europa erau

380.000 cazuri de SM, din totalul de 127 milioane

cazuri boli neurologice ¿i psihiatrice, ocupând

penultimul loc ca prevalen¡å, dar al 2-lea loc în privin¡a

costurilor pe pacient. Conform informa¡iilor

prevalen¡a pentru Europa este:

• Malta 0-34/100.000,

• Cipru, Estonia, Fran¡a, Grecia, Ungaria, Irlanda,

Letonia, Lituania, Polonia, Portugalia,

Spania, 35-69/100.000

• Austria, Belgia, Cehia, Germania, Italia, Norvegia,

Slovenia, Olanda, 70-104/100.000

• Danemarca, Irlanda, Elve¡ia, Marea Britanie

105-139/100.000

• Finlanda, Suedia 140/100.000

Se observå cå prevalen¡a este mai mare în ¡årile

nordice, unde este o mai mare acurate¡e în supravegherea

epidemiologicå ¿i înregistrarea datelor în

registrele na¡ionale. De asemenea, prevalen¡a diferå

¿i în interiorul unor ¡åri precum Italia, Marea Britanie

sau Norvegia, din cauza interac¡iunii factorilor

de mediu cu susceptibilitatea geneticå individualå.

Prevalen¡a medie în Europa este de 79 cazuri la

100.000 locuitori.

Prevalen¡a în func¡ie de severitatea bolii reiese

din datele furnizate de Austria, Belgia, Cipru, Ungaria,

Irlanda, Italia, Luxemburg, Slovenia, Spania

¿i este de 57%, 22% ¿i 21% pentru cazurile u¿oare,

medii ¿i respectiv severe (scor EDSS 0.5-3.5 = cazuri

u¿oare cu mobilitate conservatå ¿i semne neurologice

minime, 4,0-6,5 = cazuri moderate cu afectare

motorie ce necesitå asisten¡å constantå, bilateralå,

7,0-9,5 = cazuri grave cu imobilizare la pat ¿i dependen¡å

totalå).

Prevalen¡a pe grupe de vârstå:

0-17 ani: 2/100.000, F/B = 1,5

18-34: 64/100.000, F/B = 2,0

35-49: 161/100.000, F/B = 2,1

50-64: 142/100.000, F/B =1,7

65-74: 87/100.000, F/B =1,6

>75:44/100.000 F/B =1,6

23

Pentru toate ¡årile analizate (Belgia, Estonia,

Finlanda, Grecia, Irlanda, Italia, Malta, Norvegia,

Polonia, Spania, Suedia, Elvetia, Marea Britanie)

prevalen¡a cea mai mare s-a înregistrat la grupa de

vârstå între 35-64 ani, cu excep¡ia Elve¡iei, unde ¿i

grupa 65-74 a avut prevalen¡å foarte mare.

Prevalen¡a bolii în func¡ie de forma clinicå este

dificil de evaluat din cauza nedelimitårii nete între

forma SM progresivå cu recåderi ¿i SM secundar

progresivå. Totu¿i din datele prelucrate de la ¡årile

ce au oferit informa¡ii utile în aceastå privin¡å

(Austria, Bulgaria, Cipru, Finlanda, Germania,

Grecia, Ungaria, Italia, Norvegia, Serbia, Muntenegru,

Spania, Suedia, Olanda, Turcia, Ucraina,

Marea Britanie) distribu¡ia medie a fost de 57%

pentru SM-RR, 28% pentru SM-RP ¿i SM-SP ¿i 15%

pentru SM-PP.

Inciden¡a måsoarå cazurile noi de SM. Inciden¡a

medie în Europa se estimeazå a fi de 4,2 cazuri la

100.000/an. Rata medie a inciden¡ei este mai mare

în Finlanda ¿i Marea Britanie ¿i mai micå în Grecia,

Malta, Polonia, Ucraina (1).

Referindu-ne la costurile economice ale SM,

putem spune cå avantajele economice se contureazå

pe termen lung, caracteristicå specificå în general

bolilor cronice. Tratamentul SM î¿i propune evitarea

incapacitå¡ii temporare survenitå în urma puseelor

¿i încetinirea progresiei cåtre un handicap permanent.

Se discutå mult despre rolul noilor ¿i costisitoarelor

rong>medicarong>mente în tratamentul SM, în raport

cu utilizarea eficientå a resurselor ¿i procesul decizional.

În cazul bolilor cronice cum este ¿i SM,

beneficiile pentru pacient ¿i avantajele economice

se contureazå pe termen lung.

Consecin¡ele economice sunt în principal pierderea

precoce a capacitå¡ii de muncå din cauza invalidårii

fizice, a fatigabilitå¡ii (prezentå la 70% din

pacien¡i), necesitatea spitalizårii în timpul puseelor

¿i necesitatea asistårii pentru activitå¡ile cotidiene.

Introducerea noilor tratamente modificatoare ale

cursului bolii cresc costurile directe, dar oferå un

management mai bun al pacien¡ilor din punct de

vedere rong>medicarong>l. În ciuda multor studii efectuate

înaintea ¿i dupå introducerea acestor noi rong>medicarong>mente,

costul real ¿i implica¡iile economice nu se

cunosc cu exactitate.

Încercarea de a evalua costurile SM în Europa

are la bazå mai multe studii care au vizat acest

aspect, dar care sunt heterogene în privin¡a:

• tipului resurselor incluse,

• evaluårii resurselor,

• tipului pacien¡ilor implica¡i,

• calitå¡ii analizelor,


24 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

• diferen¡elor existente între ¡ari în privin¡a costurilor

relative ¿i absolute ¿i a organizårii serviciilor

sociale ¿i de îngrijire rong>medicarong>lå (2).

Costurile directe rong>medicarong>le: sunt cele imputabile

în mod direct patologiei, privind tratamentul bolii

cât ¿i profilaxia primarå ¿i secundarå. Aici sunt

incluse costurile referitoare la spitalizare, transport,

îngrijiri. Se aproximeazå pentru anii 90 cå 5-10%

din costurile directe erau reprezentate de rong>medicarong>mente

folosite în SM (3).

Costurile directe nonrong>medicarong>le: se referå la

pre¡ul accesului la serviciile rong>medicarong>le, supravegherea

copiilor pe timpul spitalizårii pårin¡ilor, sau

al invaliditå¡ii acestora, timpul vizitelor familiei pe

perioada spitalizårii pacientului, timpul asisten¡ei

menajere pe perioada de incapacitate a pacientului,

nevoile necesare reamenajårii locuin¡ei pentru a

suporta mai u¿or handicapul, costurile materialelor

necesare pentru pacient, altele decât rong>medicarong>mentele

(orteze, scaun cu rotile, etc).

Costurile indirecte: sunt compuse în principal

din pierderea productivitå¡ii, a produc¡iei ¿i a vie¡ilor

omene¿ti. Aprecierea productivitå¡ii se face de

exemplu prin cuantificarea orelor sau a zilelor de

muncå pierdute din cauza bolii sau handicapului.

O societate a cårei popula¡ie are o stare precarå de

sånåtate, cu o mortalitate precoce (raportatå la standardele

actuale ale societå¡ilor dezvoltate), este una

în care copiii încep så lucreze la vârste fragede, fårå

a acumula capital educativ, iar adul¡ii nu fac economii

¿i nu constitue baza acumulårii de capital care

ar crea o viitoare bogå¡ie.

Costurile ¿i beneficiile intangibile: se traduc prin

pierderea stårii de bine a pacien¡ilor ¿i a anturajului

din cauza bolii, deci sunt costuri umane, psihologice,

greu cuantificabile.

Studiile economice pot fi descriptive sau evaluative.

Cele descriptive evalueazå toate costurile referitoare

la boalå într-un mediu dat. Ele reprezintå

o radiografie a statusului la un moment dat ¿i o bazå

de plecare în evaluarea unor schimbåri cum ar fi

introducerea unor noi terapii de exemplu.

Modelele pentru evaluarea economicå în SM

sunt diverse, cu rezultate diferite în func¡ie de datele

utilizate. Ele folosesc pe de o parte datele despre

evolu¡ia naturalå a bolii ¿i rezultatele studiilor clinice.

Progresia bolii este un bun exemplu. De¿i intensitatea

¿i frecven¡a puseelor influen¡eazå prognosticul

bolii, nu sunt suficiente date pentru a estima

riscul func¡ional, a¿a cum ar fi necesar într-un model

(4). Modul de selectare al pacien¡ilor poate duce la

rezultate diferite. Cele mai multe modele folosesc

pacien¡i cu forme de boalå moderate sau foarte

active. Pornind de la ipoteza cå ace¿ti pacien¡i cu

forme foarte active de boalå vor avea un poten¡ial

mai mare de ameliorare sub tratament, atât pe termen

scurt prin reducerea puseelor cât ¿i pe termen

lung prin întârzierea invalidårii motorii, evaluarea

economicå pe acest subgrup va fi mai cost-eficien¡å

(5). Rezultatele diferå ¿i în func¡ie de alegerea modului

de evaluare, a måsurii (costul pe „ceva“ câ¿tigat

cu tratament). Majoritatea bolilor cronice afecteazå

func¡ionalitatea organismului, dar produc ¿i

simptome diferite. Acestea pot fi prezente în momente

diferite ale evolu¡iei bolii, putând fi tranzitorii

sau persistente, ciclice sau neregulate ca ¿i apari¡ie.

Cum se poate exprima statusul unui pacient suferind

de SM la un moment dat ¡inând cont atât de simptome

cât ¿i de progresia bolii!?

Calitatea vie¡ii conform OMS reprezintå percep¡ia

indivizilor asupra vie¡ii lor în contextul cultural

¿i al sistemului de valori în care tråie¿te, raportatå

la speran¡ele, standardele ¿i interesele lor.

Calitatea vie¡ii în legåturå cu starea de sånåtate

(Health Related Quality of Life) poate fi måsuratå

prin metode psihometrice sau economice. Måsurarea

calitå¡ii vie¡ii printr-o abordare psihometricå presupune

asocierea unei valori numerice calitative

stårii de sånåtate. Un astfel de instrument trebuie

så fie valid, fiabil ¿i sensibil. Pentru måsurarea calitå¡ii

vie¡ii existå instrumente generice ¿i specifice.

Rezultatele unei strategii terapeutice pot fi descrise

¡inând cont de mai multe dimensiuni: economic,

eficacitate terapeuticå, impact asupra calitå¡ii vie¡ii.

Scorul EDSS este considerat un bun instrument

de måsurå pentru progresia bolii în astfel de modele,

având avantajul utilizårii de rutinå în toate studiile

despre SM ¿i, pe de altå parte, este cel mai

puternic predictor al costurilor, dominând alte variabile

precum vârsta, tipul clinic al bolii sau durata ei.

Autoritå¡ile din lumea întreagå preferå QALY

(quality-adjusted life-year) ca unitate de måsurå

indiferent de boalå sau tratament utilizat, fiind cea

mai eficientå pentru evaluarea economicå, propunând

o agregare între un criteriu de eficacitate – numårul

de ani de via¡å câ¿tiga¡i ¿i un criteriu ce måsoarå

calitatea vie¡ii pe parcursul acestor ani tråi¡i.

Concluziile privitoare la costurile economice ale

SM, valabile indiferent de studiul efectuat, de metodele

utilizate în estimarea lor existente pânå în

prezent sunt:

• Costurile dominante pentru SM sunt cele referitoare

la costurile din afara sistemului de

îngrijiri rong>medicarong>le (scåderea productivitå¡ii,

pensionarea precoce), la care se adaugå costurile

nonrong>medicarong>le ¿i informale.

• Costurile indirecte sunt predominante pentru

pacien¡ii cu invaliditate u¿oarå, permanentå,


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

iar costurile directe sunt reduse (corelate cu

scoruri mici EDSS). Bårba¡ii „costå“ mai mult

decât femeile, printr-o productivitate mai

mare a lor, cu o implicare mai mare în procesul

muncii, având salarii mai mari ¿i lucrând

mai mult „full time“ decât „part time“. Costurile

cresc odatå cu progresia bolii ¿i accentuarea

handicapului. Mai multe studii au

aråtat cu ajutorul analizelor de regresie binarå

cå durata bolii, vârsta, severitatea bolii se

coreleazå pozitiv cu capacitatea de muncå ¿i

consumul de resurse (6). Scorul EDSS se

coreleazå semnificativ cu costurile. Astfel,

costul pentru pacien¡ii cu boalå severå, caracteriza¡i

de un scor EDSS > 7 este de 4-5 ori

mai ridicat decât cel pentru pacien¡ii cu invalidare

mai micå, cu scor EDSS < 3.5.

• 40-50% din costurile de îngrijire rong>medicarong>lå

sunt consumate de pacien¡ii spitaliza¡i; din

aceste costuri rong>medicarong>¡ia reprezintå 5-10%,

dar så nu uitåm cå majoritatea studiilor sunt

fåcute spre sfâr¿itul anilor ’90. Astfel, procentul

cre¿te odatå cu introducerea DMT.

Astfel în 2004 în SUA rong>medicarong>mentele reprezentau

peste 20% din costurile totale.

• Costurile sunt în general mai mari pentru pacien¡ii

cu forme secundar progresive decât

pentru cei cu forma recurent remisivå. Totu¿i,

conversia de la forma RR la SP nu se poate

defini clar în timp, putând apare la scoruri

EDSS diferite, de la 1 la 6, cu o medie de 3.

De aceea pentru scorurile între 3 ¿i 5 vom

avea ambele forme de boalå. ªi de aceea ar

fi nesemnificativå diferen¡a de costuri între

cele 2 forme de boalå pentru acela¿i scor

EDSS, în absen¡a puseelor.

• Estimarea costurilor intangibile se abordeazå

în micå måsurå în studiile dedicate costurilor

SM, deoarece nu existå încå o metodologie

unanim acceptatå pentru calcularea acestora.

În analizele cost-eficien¡å ele sunt încorporate

automat în måsurarea QALY. Se estimeazå

ca aceste costuri intangibile reprezintå

1/4-1/3 din costurile totale.

• La nivel european, costul mediu anual pe

pacient a fost estimat la nivelul anului 2004,

folosindu-se indexul de pre¡uri al consumatorilor,

paritatea puterii de cumpårare (PPP =

purchasing power parity) ¿i indicatori macroeconomici

pentru ¡årile care nu au furnizat

datele necesare. Media costurilor anuale pe

caz de SM este de 23.695 euro. Numai tumorile

cerebrale care au ¿i cea mai micå prevalen¡å

au cele mai mari costuri. Costul total

25

al SM în Europa a fost estimat pentru 2004 la

8.769 milioane euro în timp ce costul afec-

¡iunilor creierului a fost de 386 bilioane dolari

SUA (7). În SUA costurile totale, directe ¿i

indirecte pentru un pacient cu SM/an sunt

estimate la 50.000 euro sau 62.000 dolari

SUA. Jumåtate din costurile directe sunt atribuite

pacien¡ilor celor mai afecta¡i de boalå,

care reprezintå 17% dintre to¡i cei diagnostica¡i

(8).

• De¿i SM nu are o prevalen¡å mare comparativ

cu celelalte boli neurologice (se aflå pe penultimul

loc), are costuri foarte ridicate. Se apreciazå

cå pe termen scurt costurile cresc ¿i mai

mult odatå cu introducerea DMT care sunt

foarte scumpe, dar pe termen lung vor fi compensate

prin reducerea exarcerbårilor ¿i prin

încetinirea progresiei bolii ¿i a handicapului

func¡ional.

STRATEGII PRIVIND MANAGEMENTUL OPTIM AL

SM ÎN VEDEREA REDUCERII COSTURILOR

De¿i a¿a cum am mai afirmat nu existå tratament

curativ pentru SM, noile tratamente modificatoare

ale evolu¡iei bolii (DMT) pot influen¡a cursul ei,

diminuând activitatea ¿i încetinind progresia. Totu¿i

unii pacien¡i trata¡i continuå så se deterioreze. De

aceea neurologul curant trebuie så cuantifice råspunsul

individual la tratament. Se propune un model analog

elaborat de grupul de lucru canadian condus de

Freedman pentru managementul optim al pacien¡ilor

cu SM.

Recåderile clinice (exacerbårile sau puseele) reprezintå

caracteristica dominantå a formelor SMRR,

dar se întâlnesc ¿i la pacien¡ii cu SMSP. Un puseu

este definit conform criteriilor McDonald din 2001

ca „un episod de deficit neurologic care så persiste

peste 24 ore ¿i så fie cauzat de o leziune demielinizantå

¿i inflamatorie“. Trebuie diferen¡iate de

pseudopusee determinate de cre¿terea temperaturii

sau infec¡ii. Chiar ¿i paroxismele repetate mai mult

de 24 ore precum spasmele tonice sau nevralgia

trigeminalå pot constitui un puseu. Întrebårile care

se ridicå privind tratamentul puseelor sunt: dacå

acesta gråbe¿te remisiunea, favorizeazå revenirea

la statusul anterior, fårå sechele, influen¡eazå progresia

bolii ¿i care este atitudinea în cazul gravidelor.

Corticoterapia este alegerea de primå linie în

tratarea puseelor, gråbind recuperarea func¡ionalå

a pacien¡ilor prin scåderea duratei ¿i severitå¡ii puseului

¿i numårul de leziuni active eviden¡iate prin

RM. Grupul de exper¡i al EFNS a ajuns la urmåtoarele

concluzii publicate în 2005 (11):


26 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

• Metilprednisolonul (MP) i.v. sau per os în

doze de min. 500 mg/zi, timp de 5 zile, poate

fi considerat pentru tratamentul puseelor (recomandare

de nivel A)

• Tratamentul cu MP i.v. 1 g/zi pentru 3 zile,

poate fi considerat ca alternativå de tratament.

• Tratamentul cu MP 1 g/zi, 3 zile urmat de

administrare oralå cu reducerea dozelor poate

fi considerat pentru tratamentul nevritei optice

(nivel B)

• Nu existå diferen¡e majore între MP administrat

iv sau per os, în privin¡a efectelor adverse

¿i a eficacitå¡ii (dar numårul de pacien¡i inclu¿i

în astfel de studii este destul de mic).

Totu¿i administrarea prelungitå per os se

poate asocia cu mai multe reac¡ii adverse.

• Sunt necesare studii viitoare randomizate care

så låmureascå tipul de corticoid, doza optimå

a acestuia ¿i dacå e necesarå continuarea corticoterapiei

dupå adm. în bolus, cu reducerea

dozei progresiv.

• Tratamentul cu MP este mai eficient la pacien¡ii

cu un grad ridicat de activitate a bolii,

eviden¡iat clinic, imagistic ¿i prin determinåri

ale LCR (cre¿terea MBP) (nivel C).

• Puseele care nu råspund la tratamentul cu MP

în dozele indicate, pot fi tratate cu doze mai

mari pânå la 2 g/zi, timp de 5 zile (nivel C).

• Pacien¡ii cu demielinizåri inflamatorii, incluzând

pacien¡ii cu SM, ce nu au råspuns la

MP, beneficiazå de schimburi plasmatice, dar

se pare cå numai 1/3 din ei råspund. Acest

tratament ar trebui rezervat pentru pacien¡ii

cu pusee severe (nivel B).

• Pacien¡ii ar trebui så fie integra¡i într-un program

de reabilitare dupå tratarea puseului,

ceea ce ar îmbunåtå¡i recuperarea (nivel B).

• Nu existå date suficiente care så ateste folosirea

IG i.v. ca monoterapie în pusee. Tratamentul

cu IG i.v ca terapie de asociere la

tratamentul cu MP al puseului, sau ca monoterapie

pentru nevrita opticå nu este eficient

(recomandare nivel A).

• Natalizumabul nu este eficient ca monoterapie

în tratarea puseului.

Treisprezece exper¡i mondiali în domeniul SM

au pus bazele unei abordåri optime în tratamentul

SM cu recåderi (12):

1. Candida¡ii pentru ini¡ierea terapiei cu DMT

ar trebui så îndeplineascå noile criterii McDonald

pentru SM care cresc sensibilitatea ¿i specificitatea

diagn. Acest grup de lucru este de acord totu¿i cå

unii pacien¡i care nu îndeplinesc în totalitate criteriile

McDonalds så fie considera¡i pentru tratamentul cu

DMT, referindu-se în special la pacien¡ii cu CIS.

Studiile au aråtat cå ini¡ierea precoce a DMT în

aceste cazuri cu CIS asigurå un beneficiu pe termen

lung în întârzierea progresului bolii ¿i conversia

cåtre SM clinic definitå.

2. Se cunosc anumi¡i factori asocia¡i cu un

prognostic prost pe termen lung (debut > 40 ani,

simptome motorii, cerebeloase, sfincteriene sau

polifocale la debut, pusee frecvente la începutul bolii,

intervale mici între primele douå pusee, remisiune

incompletå, progresia rapidå a invaliditå¡ii). Totu¿i

absen¡a lor nu implicå o formå moderatå de boalå,

cursul SM fiind imprevizibil. Aprecierea cursului

bolii ca benign este fåcutå de obicei retrospectiv.

3. Pentru moment, SM benignå nu poate fi previzibilå.

Termenul de benign se referå la forma de

sclerozå multiplå a pacien¡ilor care au un istoric

lung de inactivitate clinicå ¿i imagisticå. Exper¡ii

sunt de acord cå astfel de pacien¡i nu necesitå ini-

¡ierea tratamentului DMT. ºinând cont totu¿i cå,

a¿a cum am mai afirmat SM are o evolu¡ie imprevizibilå,

ace¿ti pacien¡i trebuie monitoriza¡i atent la

intervale regulate pentru a detecta activarea bolii ¿i

a introduce DMT. În acest scop este util modelul

analog introdus de Freedman ¿i colab. (tabelul 1).

4. Tratamentul actual pentru SM este cel aprobat

în urma studiilor clinice de fazå III. Nu pot fi recomandate

ca primå linie tratamentele experimentale

sau „off-label“. Eficacitatea celor 3 DMT pentru SMRR

(Interferon beta 1a, beta1b ¿i glatiramer acetat) e

suportatå de dovezi de claså I. De aceea ele sunt

considerate tratamente de prima linie. Mitoxantronul

este considerat rong>medicarong>ment de a 2-a linie.

5. Toate rong>medicarong>mentele de primå linie pot fi considerate

a fi utilizate dupå un prim eveniment demielinizant

mai ales la pacien¡ii cu risc mare de conversie

cåtre SM, conform consensului exper¡ilor.

6. Optimizarea tratamentului se face pentru pacien¡ii

a cåror boalå continuå så fie activå în ciuda

tratamentului DMT. Pentru a monitoriza rezultatele

tratamentului este util acela¿i model analog canadian.

7. Intervalul minim necesar pentru a valida un

rong>medicarong>ment ca fiind eficace/ineficace este de 6-12

luni. O activitate måsurabilå apare dupå 3 luni la

Inteferonul beta ¿i la 6 luni pentru glatiramer acetat.

Schimbarea terapiei se poate face când apar reac¡ii

adverse importante. Într-un studiu de fazå III, în

SMRR, întreruperea tratamentului din cauza reac¡iilor

adverse în primii 2 ani a fost de sub 5% pentru

Interferon beta 1a, de 8,1% pentru Interferon beta

1b ¿i de 8% pentru glatiramer acetat.

8. Majoritatea reac¡iilor secundare ale DMT sunt

u¿oare, apar precoce în timpul terapiei ¿i dispar în

timp. Simptomele pseudogripale (cefalee, febrå,


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

fatigabilitate, mialgii) apar în 50-60% din cazurile

tratate cu IFN-β. Pot fi evitate prin rong>medicarong>mente

de tipul acetaminofenului sau prin injectarea înainte

de culcare. Pentru glatiramer acetat (GLAT) reac¡iile

sistemice apar în aproximativ 10% dintre cazuri ¿i

constau în dureri precordiale, palpita¡ii, anxietate,

eritem. Sunt în general tranzitorii, autolimitante ¿i

nu necesitå tratament specific. Reac¡iile adverse locale

sunt frecvente pentru pacien¡ii trata¡i cu IFN-β

¿i GLAT, ele putând fi reduse printr-o tehnicå de

autoinjectare corectå ¿i prin dispozitive speciale de

administrare. Reac¡iile locale importante precum

necrozele cutanate sunt rare, apårând rar de mai

multe ori la acela¿i pacient ¿i de obicei nu impun

oprirea tratamentului. În schimb, lipoatrofia dupå

injectarea GLAT este relativ frecventå, ireversibilå,

impunând schimbarea locului de administrare sau

oprirea tratamentului. Tratamentul cu GLAT se asociazå

mai frecvent cu reac¡ii alergice. Reducerea

reac¡iilor adverse (RA) se poate realiza prin diverse

tactici în administrarea rong>medicarong>mentelor. Astfel pentru

pacien¡ii care necesitå doze mari de IFN-β dozele

se cresc gradual timp de o lunå. Dacå la un moment

dat apare o intoleran¡å, se reduc dozele pentru o

scurtå perioadå de timp, apoi se reîncepe titrarea

spre doze mai mari. Exper¡ii considerå cå titrarea

se poate face pe o duratå de 3 luni. Dacå dupå

aceastå perioadå pacientul nu s-a acomodat cu dozele

mari indicate de IFN-β, acestea se vor reduce

la doza micå recomandatå de exper¡i ¿i dacå intoleran¡a

persistå, se poate administra GLAT, de¿i nu

27

existå dovezi care så ateste aceastå conversie. RA

se pot dezvolta înså pe parcursul tratamentului.

Astfel, enzimele hepatice pot cre¿te de câteva ori

fa¡å de normal mai ales în cazul tratamentului cu

IFN-β. Exper¡ii recomandå ca în cazul cre¿terilor

de gradul 1 (sub 2,5 ori fa¡å de normal), så nu se ia

måsuri speciale deoarece acestea sunt asimptomatice

¿i se remit spontan în timp. În schimb, pentru

cre¿teri mai importante, de gradul 2 (între 2,5-5 ori

fa¡å de normal) ¿i gradul 3 (peste 5 ori normalul)

este necesarå reducerea dozelor ¿i dupå normalizarea

enzimelor, cre¿terea dozelor treptat. Dupå

unii autori întreruperea tratamentului cu IFN-β din

cauza reac¡iilor hepatice are loc la 0,4% dintre pacien¡ii

trata¡i. Se recomandå ca pacien¡ii cu efecte

intolerabile la IFN-β ¿i GLAT så nu fie trecu¡i pe

Mitoxantrone din cauza toxicitå¡ii ridicate a acestuia.

9. DMT se folosesc ca primå linie de tratament în

SMRR datoritå unui profil risc/beneficiu favorabil,

comparative cu imunosupresoarele. ºinând seama de

efectele adverse ale Mitoxantronului (cardiotoxicitate,

infertilitate), acesta se va administra numai pentru

formele agresive de boalå ce nu råspund la DMT.

10. Beneficiul unui tratament se apreciazå prin

parametrii clinici (numårul de pusee sau lipsa de

progresie a bolii). Nu sunt studii care så compare

între ele DMT ¿i ca atare nu se pot ierarhiza în

ordinea eficien¡ei. Studiile „head-to-head“ sunt rare

¿i compara¡iile se fac de obicei prin obiectivele finale

urmårite (tabelul 1). Din analiza acestor date

exper¡ii au concluzionat:

Tabelul 1

Rolul DMT * în SMRR (criterii de evaluare: frecven¡a puseelor, progresia confirmatå a bolii, modificåri RMN) –

Karussis D et al., for the International Working Group for Treatment Optimization in MS, 2006 EFNS European

Journal of rong>Neurorong>logy 13, 61–71.

*DMT – Disease-modifying drugs (rong>medicarong>mente modificatoare de boalå)

� – semnificativ ameliorat (P < 0.01); ∆ – pu¡in ameliorat (P = 0.01-0.05); ns – neameliorat; nr – neconsemnat

Durata studiului: a 2 ani; b 9 luni; c 6 luni; d 1 an

Informa¡iile furnizate de studiile clinice sunt clasificate conform unei scheme de evaluare, în care „I“ reprezintå cel

mai ridicat nivel de evaluare (studiu prospectiv, randomizat, controlat, simplu-orb), iar „IV“ cel mai scåzut nivel de

evaluare (studii necontrolate, bazate pe cazuri clinice raportate sau pe opinii ale exper¡ilor).


28 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

• Dacå nu apare råspuns la dozele mici de

IFN-β, se va trece la protoculul cu doze mari

¿i frecven¡å mare de administrare de IFN-β.

Studiile care sunt acum în desfå¿urare vor

aduce informa¡ii despre eficacitatea comparatå

a IFN-β ¿i GLAT.

• Pacien¡ii care nu råspund la tratamentul cu

GLAT pot fi trata¡i cu IFN-β.

11. Înainte de a trece la imunosupresor, se va

încerca eficientizarea tratamentului prin cre¿terea

dozele de IFN-β.

12. De¿i nu existå trialuri care så urmåreascå

tratamentul cu DMT mai mult de 5 ani, s-a demonstrat

cå råspunsul la DMT este sus¡inut.

13. SMRR ¿i SMSP trebuiesc considerate ca un

continuum al aceleia¿i boli, iar decizia de schimbare

a tratamentului e indicat så se facå în func¡ie de

progresia bolii sau pusee ¿i nu de tipul bolii.

14. Råspunsul suboptimal la terapia imunosupresivå

implicå renun¡area la aceasta ¿i trecerea

la terapii experimentale în centre specializate în SM.

15. Combina¡iile terapeutice sunt considerate

terapii experimentale, ele nefiind aprobate pânå în

prezent. Existå un numår de rong>medicarong>mente care ar

putea fi benefice în SM, dar pentru care existå

dovezi de claså II sau III, precum tratamentul cronic

cu steroizi, azatioprina, ciclofosfamida, plasmafereza

¿i Ig i.v., precum ¿i combina¡iile terapeutice.

Acestea sunt formal neaprobate ¿i pot fi luate în

considerare numai în cazul e¿ecului celor de primå

linie.

16. Fiecare caz trebuie individualizat, decizia

privind când ¿i cum vom trata pacientul luându-se

dupå informarea pacientului asupra op¡iunilor existente.

De asemenea pacientul va fi implicat ¿i în

cazul deciziei de modificare a terapiei. În primul

rând va trebui decis de care dozå de IFN-β are

nevoie pacientul, sau dacå are nevoie de GLAT.

Pacien¡ii cu råspuns suboptimal la doze mici de

IFN-β dupå 6-12 luni de tratament vor fi trecu¡i pe

doze mari. Pacien¡ii cu råspuns suboptimal la GLAT

vor fi trecu¡i pe IFN-β. Dacå existå råspuns suboptimal

la doze mari de IFN-β, atunci vor fi trecu¡i

pe Mitoxantron, ideal sub îndrumarea unui medic

dintr-un centru specializat. În cazul e¿ecului la

imunosupresor, vor fi supraveghea¡i în centre specializate

pentru administrarea unor terapii experimentale,

neaprobate.

Un grup de exper¡i în SM au elaborat cu ocazia

Congresului Societå¡ii Germane de rong>Neurorong>logie ¡inut

în septembrie 2005 la Wiesbaden, un ghid de abordare

practicå a SM, pe baza datelor acumulate pânå

la momentul respectiv în legåturå cu aceastå afec¡iune.

Am selectat câteva recomandåri pe baza cårora

s-ar putea realiza un management optim al

pacien¡ilor cu SM (13):

• Diseminarea în timp poate fi doveditå în urmåtoarele

30 zile prin apari¡ia unei noi leziuni

în T2 la examinarea RM, de¿i nu este practic

¿i cu atât mai pu¡in economic så repetåm RM

cerebral în prima lunå de la instalarea primului

simptom clinic. Foarte important este ca

examinarea så se efectueze la acela¿i aparat,

cu acela¿i program, acela¿i examinator, pentru

a înlåtura rezultatele fals pozitive sau fals negative.

Conteazå mult ¿i puterea aparatului,

cu cât aceasta este mai mare, cu atât posibilitatea

de a detecta leziunile este mai mare. De

altfel existå un ghid practic de diagnostic imagistic

în SM elaborat în cadrul ghidurilor de

diagnostic ¿i tratament în neurologie, pe baza

experien¡ei interna¡ionale ¿i adaptat la realitå¡ile

¡årii noastre (15,16).

• Leziune spinalå poate substitui o leziune infratentorialå.

• Pentru formele primar progresive de SM nu

este obligatorie examinarea lichidului cefalorahidian

(LCR), modificårile nefiind specifice

bolii. În schimb se recomandå examinarea

lui de rutinå în cazul SM clinic suspecte pentru

sus¡inerea diagnosticului ¿i efectuarea diagnosticului

diferen¡ial.

• Nu existå un protocol unanim acceptat

pentru diagnosticul diferen¡ial, acesta

fåcându-se individualizat în func¡ie de

semnele ¿i simptomele pacientului.

• Numårul de leziuni RM la primul episod clinic

este marker de prognostic. Se apreciazå cå

85% din pacien¡ii cu CIS ¿i fårå tratament

vor dezvolta SM clinic definitå în urmåtorii

2 ani. Întrebarea practicå este care dintre pacien¡i

trebuie trata¡i imediat ¿i ce consecin¡e

decurg în cazul întârzierii tratamentului. Ini¡ierea

precoce a acestuia în CIS are argumente

pro ¿i contra. Argumentele pro constau în:

întârzierea dezvoltårii formei clinice definite

de SM a¿a cum o dovedesc studiile clinice,

apari¡ia atingerii axonale precoce în evolu¡ia

bolii, puseele care determinå simptome reziduale,

leziunile RM care sunt mai exprimate

decât clinica. Argumentele contra ar fi: inexisten¡a

unui diagnostic definit, tratamentul nu

este necesar întotdeauna (formele benigne de

SM) ¿i nu opre¿te evolu¡ia bolii, beneficiul

pe termen lung nu este dovedit, pacientul poate

avea efecte adverse ale rong>medicarong>¡iei, scåzând

complian¡a mai ales la debutul bolii când pacien¡ii

sunt asimptomatici. Decizia se face

individual ¡inând cont de gravitatea primului


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

puseu, de numårul de leziuni eviden¡iate de

RM, de opinia pacientului, de experien¡a personalå,

de datele privind evolu¡ia naturalå a

bolii ¿i trialurile clinice privind riscul individual

al pacientului. Dacå decizia este dificilå

se poate apela la un centru specializat

sau la un medic cu experien¡å mai mare.

• Pentru a identifica pacien¡ii care nu råspund

la tratament, DMT trebuie administrate pe

o perioadå de cel pu¡in 6 luni, bineîn¡eles dacå

nu apar alte evenimente ce ar impune oprirea

lui mai repede (intoleran¡å, deteriorare rapidå).

Pentru a evalua eficacitatea tratamentului ¿i

bineîn¡eles pentru un management optim al

pacien¡ilor se recomandå ca ace¿tia så fie

evalua¡i la fiecare 3 luni în primul an de tratament

¿i apoi din 6 în 6 luni dacå sunt stabili.

Aprecierea eficacitå¡ii tratamentului se face

pe baza progresiei bolii, a numårului de pusee

¿i pe plan secundar pe baza datelor imagistice.

Cea mai mare experien¡å în acest sens o

are grupul canadian condus de Freedman,

care propune ¿i un algoritm de schimbare a

tratamentului când situa¡ia o impune (14).

• Nu sunt deocamdatå date certe cu privire la

terapia de asociere în cazul unui råspuns

inadecvat la un tratament imunomodulator

dat. Teoretic existå mai multe posibilitå¡i de

combina¡ii terapeutice care vizeazå

azatioprina, imunoglobulinele i.v., statinele,

steroizii, ciclofosfamida, natalizumab, dar din

ra¡iuni de siguran¡å a pacientului, trebuie

privite cu circumspec¡ie pânå la apari¡ia unor

date concrete având la bazå rezultatele unor

studii clinice.

• În privin¡a formelor agresive de SM se va

utiliza Mitoxantronul conform ghidurilor

actuale pânå la 100 mg/m 2 din cauza toxi-

BIBLIOGRAFIE

1. Kobelt G, Pugliatti M – Cost of multiple sclerosis in Europe,

European Journal of rong>Neurorong>logz 2005, 12(suppl.1):63-67.

2. Kobelt G – Economic evidence in multiple sclerosis: A review. Eur J

Health Econ 2004; 5: 54–62

3. Kobelt G, Lindgren P, Parkin D, Jönsson B – Costs and quality

of life in MS. A crosssectional observational study in the United

Kingdom. Stockholm: Stockholm School of Economics (EFI Report

399), 2000. Available at: ttp://swopec. hhs. se/hastef/abs/

hastef0398.htm

4. Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P – Early clinical predictors

and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an

amnesic process. Brain 2003; 126: 770–782.

5. Chilcott J, McCabe C, Tappenden P, O’Hagan A, Cooper NJ,

Abrams K et al – Cost Effectiveness of Multiple Sclerosis Therapies

Study Group. Modelling the cost effectiveness of interferon beta and

glatiramer acetate in the management of multiplesclerosis.

29

citå¡ii acumulate în timp. Dacå pacientul se

stabilizeazå avem 3 op¡iuni: fie reducem dozele

astfel încât pacientul va beneficia un timp

mai îndelungat de aceastå terapie, fie cre¿tem

intervalele de administrare, fie pentru formele

recurent remisive putem încerca tratarea cu

interferon beta sau glatiramer acetat. Totu¿i,

nu existå date în acest sens ¿i nici nu se cunoa¿te

cât poate beneficia pacientul în timp

de efectele mitoxantronului dupå oprirea lui.

• Puseele majore care nu råspund la administrarea

de steroizi i.v. vor fi tratate prin schimb

plasmatic, cu condi¡ia ca acesta så fie ini¡iat

cât mai precoce de la debutul puseului ¿i nu

mai târziu de 6 såptåmâni.

• La pacientele în perioada fertilå care doresc

o sarcinå, acestea trebuie informate cu privire

la riscul de amenoree secundarå ¿i infertilitate

asociat cu Mitoxantrone ¿i Ciclofosfamidå.

În general, tratamentul imunomodulator trebuie

oprit cu 6 luni înaintea concep¡iei. Date

recente sugereazå cå expunerea fåtului in

utero la interferon beta se asociazå cu o frecven¡å

mai mare a avorturilor ¿i a greutå¡ii reduse

la na¿tere. Dacå pacienta råmâne însårcinatå

în timpul tratamentului, îl va opri imediat

ce aflå cå este gravidå. Pe perioada lacta-

¡iei nu se vor administra rong>medicarong>mente imunomodulatoare

de tipul interferonilor beta sau

glatiramerului acetat. Totu¿i riscul de pusee

în postpartum este mare ¿i teoretic existå 2

op¡iuni pentru prevenirea lor: steroizi administra¡i

lunar în dozå mare sau Ig i.v., de¿i

nu sunt date suficiente în acest sens. Un

puseu în postpartum se trateazå cu steroizi în

dozå mare. Pe perioada tratamentului se suspendå

alåptatul ¿i se reia imediat dupå încetarea

tratamentului puseului.

Commentary: evaluating disease modifying treatments in multiple

sclerosis. BMJ 2003; 326: 522

6. Henriksson F, Fredrikson S, Masterman T, Jonsson B – Costs,

quality of life and disease severity in multiple sclerosis: a crosssectional

study in Sweden. Eur J rong>Neurorong>l 2001; 8: 27–35.

7. Kobelt G, Jonsson L, Fredrikson, S – Cost-utility of interferon beta 1b

in the treatment of patients with active relapsing-remitting or secondary

progressive multiple sclerosis. Eur J Health Econ 2003; 4: 50–59.

8. Kobelt G, Berg J, Atherley D,Hadjimichael O, Jönsson B – Cost

and quality of life in multiple sclerosis. A crosssectional study in the

USA. Stockholm: Stockholm School of Economics; EFI Research

Report 594, 2005.

9. Kobelt G – Health economic issues in MS, 2006, The International

MS Journal, vol 13, nr. 1,17-26

10. Kesselring J.,Beer S – Symptomatic therapy and neuroreabilitation

in multiple sclerosis, Lancet rong>Neurorong>l 2005;4:643-52.


30 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

11. Sellebjerg F, Barnes D, Filippini G, Midgard R, Montalban X,

Rieckmann P, et al – EFNS guideline on treatment of multiple

sclerosis relapses: report of an EFNS task force on treatment of

multiple sclerosis relapses, European Journal of rong>Neurorong>logy 2005,

12:939-946

12. Karussis D., Biermann LD, Bohlega S, Boiko A. Chofflon M.,

Fazekas F., Freedman M., Gebeilz S., Gouider R., Havrdova E.,

Jakab G.,Karabudak R., Miller A – for the International Working Group

for Treatment Optimization in MS, A recommended treatment algorithm

in relapsing multiple sclerosis: report of an international consensus

meeting, 2006 EFNS European Journal of rong>Neurorong>logy 13, 61–71.

13. Stangel M, Gold R, Gass A, Haas J, Jung S, Elias W, Zettl UK –

Current issue in immunomodulatory treatment of multiple sclerosis, a

practical approach, J rong>Neurorong>l 2006, 253(supl 1):32-36

14. Freedman MS, Partz DG, Grand Maison F, Mzles ML, Partz DW,

Selchen DH – Canadian MS Working Group 2004, Treatment

optimization in multiple sclerosis. Can J rong>Neurorong>l Sci 31:157-168.

15. Båjenaru O., Popescu CD, Tiu C, Marinescu D, Iana Gh – Ghid

de diagnostic ¿i tratament pentru scleroza multiplå, Ghiduri de

diagnostic ¿i tratament în neurologie, Bucure¿ti, ed. Amaltea 2004

16. Iana G, Pavel A – Ghid practic de diagnostic imagistic în SM Ghiduri

de diagnostic ¿i tratament în neurologie, Bucure¿ti, ed. Amaltea 2004


STUDII CLINICE

TIMECTOMIA TORACOSCOPICÅ, VERIGA

IMPORTANTÅ ÎN TRATAMENTUL

MULTIMODAL AL MIASTENIEI GRAVIS

V. Tomulescu1, V. Ion2, A. Câmpeanu2, C. Vîlciu2, O. Sgarburå1,3, A. Kosa1, C. Stånescu1, I. Popescu1 1Centrul de Chirurgie Generalå ¿i Transplant Hepatic, Institutul Clinic Fundeni

2Clinica de rong>Neurorong>logie, Institutul Clinic Fundeni

3Catedra de Psihologie Medicalå, Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie „Carol Davila“

Coresponden¡å: victor.tomulescu@icfundeni.ro

REZUMAT

Introducere: Miastenia gravis este o boalå autoimunå în care rolul patogenic al timusului a fost demonstrat. Timectomia reprezintå

o op¡iune terapeuticå al cårei beneficiu a fost eviden¡iat prin numeroase studii, dar ¿i îndelung discutat între chirurgi ¿i neurologi,

tocmai din cauza apari¡iei progresive a rezultatelor în timp.

Material ¿i metodå: Au fost analiza¡i pacien¡ii supu¿i timectomiei toracoscopice în perioada aprilie 1999 - aprilie 2006 în Centrul de

Chirurgie Generalå ¿i Transplant Hepatic, Institutul Clinic Fundeni. Cei 216 pacien¡i au fost investiga¡i conform Standardelor de

Cercetare Clinicå recomandate de Myasthenia Gravis Foundation of America, iar rezultatele au fost comparate cu cele ob¡inute în alte

centre.

Rezultate: Pacien¡ilor opera¡i li s-au aplicat criteriile de eligibilitate, rezultând un lot final de 128 de pacien¡i dintre care 91 au fost

opera¡i prin abord toracoscopic stâng ¿i 37 prin abord toracoscopic drept. End-pointul studiului a fost ob¡inerea remisiei complete ¿i

stabile care a fost observatå într-o propor¡ie de 59,5% dintre pacien¡i la 6 ani ¿i 65% la 7 ani. Factorii de prognostic observa¡i au fost

vârsta sub 40 de ani ¿i durata sub 12 luni a simptomatologiei.

Concluzii: Timectomia toracoscopicå reprezintå o verigå importantå în tratamentul multimodal al miasteniei gravis, aducând în plus

fa¡å de abordul clasic toate beneficiile chirurgiei minim-invazive. Abordul toracoscopic ridicå gradul de acceptabilitate a procedurii

datoritå preponderen¡ei femeilor tinere printre pacien¡i.

Cuvinte cheie: timectomie toracoscopicå, miastenia gravis

ABSTRACT

Introduction: Myastenia gravis is an auto-immune disease in which the pathogenic role of the thymus was demonstrated. Thymectomy

is a therapeutical option with a proved benefit that was long discussed by surgeons and neurologists due to the progressive

appearance of results.

Method and material: All the patients that underwent thoracoscopic thymectomy between april 1999-april 2006 in our center were

analyzed in conformity with the Clinical Research Standards proposed by the Myasthenia Gravis Foundation of America. There were

216 patients to whom we applied the elligibility criteria, obtaining a final group of 128 patients. Our results were compared with other

published results.

Results: They were 91 patients with a left-side approach and 37 with a right-side approach. Our end-point was complete stable

remission that was obtained for 59,5% of our patients at 6 years of follow-up and for 65% at 7 years. The prognostic factors were age


32 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

Figura 1

MG întrune¿te criteriile stricte care definesc o

afec¡iune autoimunå mediatå de anticorpi:

• anticorpi împotriva AChr pot fi detecta¡i în

80 pânå la 90% dintre pacien¡i (2);

• imunoglobuline G (IgG) sunt depozitate la

nivelul jonc¡iunii neuromusculare, practic locul

afectårii patologice (3);

• administratrea de IgG de la pacien¡ii cu MG

la animalele de experien¡å reproduce în totalitate

caracteristicile clinice ale afec¡iunii (4);

• modalitå¡ile terapeutice care reduc concentra¡iile

serice de anticorpi anti-AChR amelioreazå

simptomatologia clinicå (5);

• MG poate fi induså la animale prin administrarea

de AchR purificat, demonstrând astfel

cå råspunsul imun îndreptat direct cåtre AchR

este reponsabil pentru apari¡ia afec¡iunii (6).

Timusul joacå un rol cheie în introducerea toleran¡ei

la autoantigene ¿i la råspunsul limfocitelor

la antigene stråine (7). În timpul dezvoltårii, celulele

stem ale måduvei osoase apar în epiteliul subcapsular

timic, loc în care un proces aleator de rearanjament

al genelor are loc în situsurile ce vor

determina receptorii antigen media¡i de celule T.

Celulele T imature trec prin corticala timusului ¿i

acelea care recunosc antigenele proprii MHC trec

spre medularå. Marea majoritate a celulelor T imature

care nu recunosc antigenele proprii MHC sunt

eliminate. În cursul acestei etape, la nivelul corticalei

timusului sunt eliminate ¿i celulele T care vor reac¡iona

la auto-anticorpi; mecanismul prin care are

loc acest fenomen încå nu este cunoscut. Ajunse la

nivelul medularei, celulele T sunt diferen¡iate în celule

helper ¿i supresor ¿i sunt eventual eliberate spre

periferie.

Existå câteva descoperiri care indicå faptul cå

timusul este implicat în patogenia MG. Modificårile

anatomopatologice, respectiv hiperplazie folicularå

limfoidå precum ¿i apari¡ia timoamele sunt frecvente

la pacien¡ii cu MG (8).

ºesutul timic al pacien¡ilor cu MG con¡ine cantitå¡i

impresionante de celule T mature. Atât timoamele

cât ¿i timusul miastenicilor este „îmbogå¡it“

cu celule T AchR-reactive (9). Când fragmente de

timus miastenic sunt transplantate la ¿oareci cu

imunodeficien¡å severå combinatå, ace¿tia produc

anticorpi umani, care se fixeazå de receptorul AchR

(10).

Marea majoritate a timusurilor miastenice con¡in

celule B capabile så producå anticorpi AchR, în

special timusurile hiperplastice cu centrii germinali.

Timusul uman normal ¿i miastenic exprimå

transcriptoare genice ¿i epitopi pentru toate subunitå¡ile

AchR (11). Exprimarea de proteine similare

cu AchR la nivelul timusului determinå apari¡ia unei

surse de antigene pentru autosesizarea ¿i sintetizarea

de celule T împotriva AchR din mu¿chii scheletici.

Astfel, timectomia pare så îmbunåtå¡eascå clar

cursul clinic al pacien¡ilor cu MG.

O recenzie publicatå de Gronseth ¿i Baronh în

2000 (12), analiza a 8490 de pacien¡i cu MG prezenta¡i

în 21 de serii de timectomii publicate între

1953 ¿i 1998, aratå cå pacien¡ii timectomiza¡i au o

¿anså mai mare så ob¡inå o remisiune completå

stabilå, så devinå asimptomatici sau cel pu¡in så

prezinte o ameliorare clinicå, în compara¡ie cu cei

fårå timectomie.

Rezultatele timectomiei se observå la un timp

de la interven¡ia chirurgicalå. Remisiunea completå

stabilå fiind observatå între 5% ¿i 22% dintre

pacien¡i în primul an ¿i ajunge pânå la 82% la 7,5

ani (13).

Din aceste motive existå o atitudine rezervatå în

cadrul neurologilor legatå de beneficiul timectomiei

în abordarea terapeuticå a MG. Într-o analizå prezentatå

în 1990, din 56 de exper¡i, doar 3 considerau

timectomia ca indica¡ie fårå echivoc în tratamentul

MG (14).

Punctul de vedere afirmat de Keesey, supranumit

¿i algoritmul lui Keesey (15), este la acest

moment pozi¡ia sus¡inutå de majoritatea cercetåtorilor

în domeniul chirurgiei miasteniei gravis.

„Timectomia este recomandatå pentru acei pacien¡i,

relativ sånåto¿i, ale cåror simptome miastenice

interferå cu via¡a personalå suficient de mult

pentru ca ei så accepte o interven¡ie chirurgicalå

majorå. Cu toate cå este un tratament scump ¿i invaziv,

la ora actualå timectomia este singura modalitate

de tratament care oferå ¿ansa unei eventuale

remisii fårå rong>medicarong>¡ie. Beneficiul poten¡ial al timectomiei

se diminueazå odatå cu înaintarea în vârstå

a pacientului ¿i cu involu¡ia naturalå a timusului.


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

În plus, riscul chirugical cre¿te cu vârsta. Vârsta

la care riscul depå¿e¿te beneficiul poten¡ial trebuie

individualizatå pentru fiecare pacient“.

Bazându-se pe rezultatele publicate în ultimii ani

(16-18), rezultate analizate conform recomandårilor

MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America)

(19), Saperstein ¿i Barohn în 2004 în Semin. rong>Neurorong>logic

(20) recomandå în managementul terapeutic

al MG timectomia la to¡i pacien¡ii cu forma

generalizatå de MG, la care, sub pyridostigmina ¿i

terapie imunomodulatoare, råspunsurile sunt mediocre,

iar dozele de între¡inere nu pot fi scåzute.

În Centrul de Chirurgie Generalå ¿i Transplant

Hepatic (CCGTH) al Institutului Clinic Fundeni,

timectomia ca modalitate de tratament a miasteniei

gravis a fost efectuatå ini¡ial prin abord transternal

în perioada 1995-1999 – experien¡å de altfel comunicatå

(21).

Prima timectomie toracoscopicå a fost efectuatå

în CCGTH în aprilie 1999. Rezultatele încurajatoare

(22) au fåcut ca ulterior toate timectomiile pentru

miastenia gravis fårå timom precum ¿i pentru

timoamele stadiul I (tumora sub 4 cm, fårå semne

de invazivitate pe computer tomograf) så fie executate

pe cale toracoscopicå.

Scopul acestei lucråri este de a prezenta experien¡a

acumulatå în ace¿ti 7 ani aprilie 1999 - aprilie

2006 ¿i de a încerca analiza concretå a rezultatelor

conform recomandårilor pentru studii clinice ale

Funda¡iei Americane pentru Cercetarea Miasteniei

Gravis (Myasthenia Gravis Task Force Foundation –

MGTFF) (19), singura modalitate ce ar putea permite

compararea diferitelor tehnici de timectomie

cât ¿i a rezultatelor personale cu cele din literaturå.

MATERIAL ªI METODÅ

În perioada aprilie 1999 - aprilie 2006 au fost

efectuate în clinicå un numår de 216 timectomii

toracoscopice la pacien¡ii cu MG. Pacien¡ii inclu¿i

în studiu au fost informa¡i despre natura inovatoare

a procedurii, alternativele existente, riscurile ¿i complica¡iile

posibile ¿i au fost de acord cu aceastå modalitate

de abord. Cele 216 timectomii toracoscopice

reprezintå 89,81% din totalul de timectomii efectuate

în clinicå în aceastå perioadå. În aceea¿i perioadå

au fost efectuate în clinicå 22 sternotomii

pentru tumori timice în stadii avansate (cel pu¡in

stadiul II Masaoka) ¿i în 5 cazuri evidåri toracoscopice

de mediastin anterior (în bloc cu timusul)

pentru limfom cu determinare unicå la 4 pacien¡i ¿i

pentru metastaza de carcinom tiroidian la 3 ani de

la tioidectomie totalå radicalå la un alt pacient.

33

To¡i pacien¡ii cu MG au fost investiga¡i ¿i trata¡i

în prealabil în Clinica de rong>Neurorong>logie a Institutului

Clinic Fundeni. Diagnosticul de MG a fost bazat

pe examenul clinic neurologic, testul la edrophonium

chloride (Tensilon), rezultatele tipice electromiografice

sau demonstrarea de anticorpi împotriva

receptorului acetilcholinergic. De comun acord cu

medicul neurolog am stabilit cå tratamentul chirurgical

va fi aplicat doar pacien¡ilor cu miastenie

gravis forma generalizatå cu o vârstå sub 70 de ani.

Evaluarea preoperatorie a constat în radiografie

toracicå fa¡å ¿i profil, computer tomografie pulmonarå,

precum ¿i probe func¡ionale respiratorii, respectiv

capacitatea vitalå ¿i for¡a maximå expiratorie

înainte ¿i dupå administrarea de inhibitor de acetilcholinesterazå.

Ini¡ial, modalitatea de abord folositå

a fost pe partea stângå. Dupå primele 30 de cazuri

am trecut ¿i la abordul toracoscopic drept. La ora

actualå alegem între partea dreaptå sau cea stângå

în func¡ie de aspectul timusului pe CT.

Din grupul ini¡ial de 216 de pacien¡i la care a

fost practicatå timectomia toracoscopicå pentru

acest studiu am exclus:

• pacien¡ii la care rezultatul histopatologic a

fost de timom (30 pacien¡i);

• pacien¡ii la care datele preoperatorii furnizate

de departamentul de neurologie au fost incomplete

(14 pacien¡i);

• pacien¡ii a cåror supraveghere nu a fost posibilå

(17 pacien¡i);

• pacien¡ii opera¡i recent, la care urmårirea postoperatorie

este sub 12 luni (27 pacien¡i).

În final, din lotul ini¡ial de 216 de pacien¡i am

putut evalua rezultatele postoperatorii pentru 128

pacien¡i cu miastenia gravis fårå timom urmåri¡i postoperator

mai mult de 12 luni.

Am exclus din acest studiu pacien¡ii cu timom

pentru ca rezultatele la distan¡å în aceste cazuri sunt

legate ¿i de al¡i factori în afara acurate¡ii tehnicii

chirurgicale, factori cum ar fi histologia tumorii,

gradul de invazivitate evaluat postoperator, tratamentele

complementare radio sau chimioterapice

absolut necesare. Cum lucrarea de fa¡å se dore¿te o

pledoarie în favoarea abordului miniminvaziv am

considerat oportunå excluderea acelor cazuri care

ar fi putut aduce erori în evaluarea statisticå finalå.

Pacien¡ii opera¡i recent, sub 12 luni, au fost exclu¿i

datoritå modalitå¡ii de evaluare impuså de MGFA

în care factorul cel mai important de evaluare clinicå

CSR (remisia completå stabilå fårå rong>medicarong>¡ie)

se calculeazå la 12 luni de la momentul interven¡iei

chirurgicale.

To¡i pacien¡ii au fost evalua¡i din punct de vedere

al afec¡iunii neurologice ¿i trata¡i pe o perioadå


34 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

de cel pu¡in 3 luni în Centrul pentru Studiul

Miastenia Gravis din cadrul Clinicii de rong>Neurorong>logie

a Institutului Clinic Fundeni. Pânå în anul 2000 pacien¡ii

au fost evalua¡i conform scorului de deficit

miastenic propus de Ion ¿i Cinca. Pentru a putea

evalua rezultatele proprii ¿i ale putea compara cu

cele aparute în alte studii, împreunå cu colegii din

Clinica de rong>Neurorong>logie a Institutului Clinic Fundeni

am trecut la reevaluarea cazurilor operate pânå în

anul 2000, precum ¿i la evaluarea cazurilor care

urmeazå så fie operate, ¿i a controalelor postoperatorii

repetate conform ambelor scoruri. Evaluarea

conform scorului românesc, mai detaliat, a fåcut

foarte simplå reevaluarea utilizând scorul recomandat

de MGFA. Toate controalele au fost efectuate

în medie la ¿ase luni interval, prin examen fizic sau

telefonic în cazul în care pacien¡ii erau bine clinic

¿i aveau cel pu¡in PR (remisie farmacologicå) la

evaluarea anterioarå. Ceea ce trebuie men¡ionat este

cå atât evaluarea preoperatorie cât ¿i urmårirea postoperatorie

a fost fåcutå cu concursul unui medic

neurolog devotat ¿i implicat în studiul MG, fapt de

o importan¡å deosebitå în acurate¡ea datelor ob¡inute.

Tratamentul, morbiditatea, mortalitatea ¿i statusul

clinic pe perioada urmåritå au fost analizate

conform recomandårilor pentru studii clinice ale

MGFA.

Din punct de vedere a clasificårii clinice, pacien¡ii

au fost evalua¡i în func¡ie de stadiul clinic al puseului

de intensitate maximå, to¡i pacien¡ii ajungând

la interven¡ia chirurgicalå atunci când sub tratament

rong>medicarong>mentos prezentau un scor de severitate cantitativ

QMG de maxim 10 puncte.

Tratamentul rong>medicarong>l a constat în rong>medicarong>¡ie anticholinesterazicå,

corticoterapie ¿i rong>medicarong>¡ie imunomodulatoare.

Pacien¡ii cu simptomatologie severå,

cu risc crescut de insuficien¡å respiratorie postoperatorie

au fost supu¿i plasmaferezei (3 pacien¡i).

Momentul interven¡iei chirurgicale este ales împreunå

cu medicul neurolog curant, timectomia

fiind doar o verigå în tratamentul multimodal al

miasteniei gravis, tratament coordonat de medicul

neurolog.

Pacien¡ii sunt transfera¡i în serviciul de chirurgie

generalå în ziua interven¡iei chirurgicale primind

în diminea¡a zilei interven¡iei o ultimå dozå de dexamethazonå

la ora 6.00 am.

Bazele de date au fost concepute ¿i analizate utilizând

programele Excel 2002, SPSS 10.0

(Statistical Package for the Social Science), EpiInfo

2002 ¿i EpiInfo 6.0. Toate variabilele continue au

fost exprimate ca medie +/- devia¡ia standard. Distribu¡ia

normalå a grupului a fost evaluatå utilizând

testul Kolmogorov Smirnov. Impactul procedeelor

chirurgicale ¿i al celorlalte variabile clinice sau histologice

care afecteazå prognosticul au fost estimate

folosind tabelele de congruen¡å ¿i curbele de supravie¡uire

Kaplan Meier. Pentru compararea curbelor

a fost folosit testul log-rank. Am utilizat analiza uni-

¿i multivariatå, regresia logisticå ¿i testele chi-påtrat

pentru calcularea riscului relativ (RR) în cadrul intervalului

de confiden¡å de 95%. De asemenea,

pentru compara¡ii au fost utilizate Z-test ¿i T-student

test. O valoare a p-ului mai micå de 0,05 a fost

consideratå ca fiind semnificativå.

REZULTATE

Lotul analizat a constat în 20 bårba¡i (15,6%) ¿i

108 femei (84,4%), cu vârsta între 8 ¿i 60 de ani.

Media de vârstå la momentul opera¡iei a fost de

28,06 (+/- 9,97) cu o diferen¡å fårå semnifica¡ie

statisticå (p = 0,2) între bårba¡i ¿i femei. Distribu¡ia

normalå a popula¡iei a fost evaluatå prin testul

Kolmogorov Smirnov, iar rezultatul a fost nesemnificativ

statistic (K-S Z = 1,284, p-value = 0,07),

dovedind distribu¡ia normalå a datelor. Durata medie

a afec¡iunii pânå la momentul operator a fost

de 21,20 luni, variind mult în cadrul grupului, dar

fårå o diferen¡å semnificativ statistic legatå de sex.

Conform clasificårii clinice MGFA din cei 107

pacien¡i:

• 22 pacien¡i (17,2%) se aflau în stadiul IIa,

• 40 pacien¡i (31,2%) se aflau în stadiul IIb,

• 20 pacien¡i (15,6%) se aflau în stadiul IIIa,

• 22 pacien¡i (17,2%) se aflau în stadiul IIIa,

• 20 pacien¡i (15,6%) se aflau în stadiul IV,

• 4 pacien¡i (3,2%) se aflau în stadiul V.

To¡i pacien¡ii au fost sub tratament cu corticosteroizi.

Pe lângå acesta, 39,84% din pacien¡i au

necesitat ¿i un tratament cu anticholinesterazice ¿i

25% ¿i un tratament imunosupresor de completare.

91 de pacien¡i au fost opera¡i prin abord toracoscopic

stâng ¿i 37 prin abord toracoscopic drept. Nu a

existat nici un caz de conversie de la chirurgia toracoscopicå

la cea deschiså.

Mortalitatea a fost nulå, iar morbiditatea 7,81%

(10 pacien¡i):

• 1 caz de crizå miastenicå postoperatorie cu

un necesar de 5 zile de ventila¡ie mecanicå,

• 4 cazuri de pleurezie prelungitå postoperator,

• 2 cazuri pneumotorax contralateral dupå retragerea

tuburilor,

• 3 cazuri de hemotorax ce au necesitat reinterven¡ie

de urgen¡å.

Durata medie a interven¡iei chirurgicale a fost

de 90 ± 45 minute.


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

Examenul histopatologic al pieselor de exerezå

a aråtat timus hiperplastic în 77,35% dintre cazuri,

timus involuat sau degenerat lipomatos în 15,62%

¿i timus normal în 7,03% dintre pacien¡ii opera¡i.

Durata medie a spitalizårii a fost de 2,28 zile

(cu un interval între 2 ¿i 6 zile).

Tratamentul preoperator al miasteniei este reluat

per os în serviciul de terapie intensivå ¿i continuat

în serviciul de chirurgie generalå. În mod constant

pacien¡ii stau 2 zile în departamentul de chirugie

dupå care sunt transfera¡i pentru o altå zi în departamentul

de neurologie. Durata medie a urmåririi

postoperatorii a fost de 36,4 luni (între 6 ¿i 84 luni).

Remisia completå stabilå (CSR), definitå ca

absen¡a oricåror semne sau simptome ale MG cel

pu¡in un an de la întreruperea oricårui tratament

reprezintå ¡inta evaluårilor în orice studiu ce vizeazå

pacien¡i cu MG. Pacien¡ii din studiul nostru au fost

evalua¡i la fiecare 6 luni conform recomandårilor

pentru Cercetare ¿i Studii Clinice ale MGFA. Procentul

de CSR la sfâr¿itul primului an dupå interven¡ia

chirurgicalå a fost de 5%, dar a crescut la

15% la sfâr¿itul celui de al doilea an. Pentru pacien¡ii

care au fost opera¡i la începutul studiului nostru ¿i

au putut fi astfel urmåri¡i pe o perioadå mai lungå

de timp a fost calculatå o probabilitate de a ob¡ine

CSR de 32,87% la sfâr¿itul celui de al treilea an

(pentru 50 de pacien¡i), de 42% la sfâr¿itul celui de

al patrulea an (pentru 50 de pacien¡i) ¿i de 42,85%

la sfâr¿itul celui de al cincilea an (pentru 42 pacien¡i).

Procentul de CSR cre¿te apoi brusc la sfâr-

¿itul celui de al ¿aselea an la 59,5%, ¿i ajunge la

65% la 7 ani.

Folosind ecua¡iile de corela¡ie ale lui Pearson

am calculat coeficientul de corela¡ie între media

scorurilor QMG ¿i media dozelor de corticosteroizi

pe durata primilor 2 ani postoperator, luând în

considerare valorile estimate la fiecare 6 luni. Am

ob¡inut o corela¡ie puternic semnificativå între cele

2 variabile (r = 0,95, p = 0,022)

Am efectuat o analiza statisticå uni- ¿i multivariatå

pentru a vedea care dintre factorii clinici,

histologici sau ce ¡in de tehnica chirurgicalå ar putea

avea un rol semnificativ în ob¡inerea de CSR ¿i apoi

în CSR ¿i PR. Sexul pacien¡ilor nu se dovede¿te a

avea un impact semnificativ asupra ratei de remisie

(p1 = 0,6, p2 = 0,66). Debutul afec¡iunii la o vârstå

mai tânårå a fost semnificativ statistic asociat cu

CSR, precum ¿i cu oricare alt fel de remisie (p =

0,04), dacå pragul de vârstå este considerat la 40

de ani. Dacå pragul de vârstå este considerat la 35

de ani diferen¡a nu mai este semnificativ statisticå.

Durata mai micå decât 12 luni a simptomelor se

asociazå semnificativ cu remisia ¿i sunt aproape de

35

2 ori mai multe ¿anse pentru ca pacien¡ii care se

prezintå pentru tratament operator devreme în istoria

bolii så atingå CSR sau PR (RR = 1,56, p = 0,03).

Tratamentul la care era supus pacientul înainte de

momentul operator nu s-a dovedit a avea un impact

asupra ratei de remisie.

Analiza univariatå nu a aråtat diferen¡e statistic

semnificative între rezultatele histologice în ceea

ce prive¿te impactul lor asupra ratelor de remisie

(p = 0,23 pentru CSR ¿i p = 0,25 pentru PR ¿i CSR).

De asemenea, am analizat datele plasând de aceea¿i

parte timusul normal ¿i cel involuat ¿i, de parte

opuså, timusul hiperplastic care a fost prezentat în

unele lucråri ca având cel mai bun prognostic

asupra ratelor de remisie. Am ob¡inut RR = 0,46,

95% CI = 0,19-1,12 (intervalul de încredere de 95%),

p = 0,09 a¿adar nesemnificativ.

Selec¡ia pacien¡ilor ¿i momentul opera¡ie sunt

lucruri importante care trebuie decise împreunå cu

medicul neurolog. Împreunå cu departamentul de

neurologie din Institutul Clinic Fundeni am decis

så operåm doar pacien¡ii cu MG forma generalizatå.

Nu operåm pacien¡i cu miastenie ocularå, Clasa I

din Statusul de clasificare clinicå MGFA, de¿i este

binecunoscut cå peste 30% dintre ace¿ti pacien¡i vor

dezvolta o formå generalizatå de MG (23). Consideråm

cå nu este oportun så supunem unei interven¡ii

chirurgicale ceilal¡i 70% din pacien¡i care nu

au nici un beneficiu. Urmårirea atentå ¿i constantå

a acestor pacien¡i poate releva rapid acei pacien¡i

care vor dezvolta o formå generalizatå de MG. Este

greu de spus dacå este cu adevårat o generalizare a

formei oculare sau o altå formå de MG. Din cei

280 de pacien¡i opera¡i în clinica noastrå (deschis

sau toracoscopic) în 2 cazuri la paciente la care

diagnosticul ini¡ial a fost de miastenie ocularå ¿i

ulterior afec¡iunea a evoluat sub forma unei MG

generalizate, interven¡ia chirurgicalå a fåcut ca

simptomele generalizate så se remitå complet,

miastenia ocularå persistând postoperator. De asemenea,

în conformitate cu datele din literaturå (24;

25) am decis så nu operåm pacen¡i cu un debut

tardiv al miasteniei decât dacå au o stare generalå

bunå, au o vârstå sub 70 de ani sau prezintå asociat

un timom.

Consideråm cå tratamentul chirurgical trebuie

efectuat cât mai devreme în evolu¡ia acestei afec-

¡iuni, dar numai dupå o pregåtire prealabilå.

Timectomia reprezintå doar o verigå în tratamentul

complex al MG, rezultate bune putându-se ob¡ine

doar din coordonarea tratamentului rong>medicarong>l cu cel

chirurgical. Astfel, to¡i pacien¡ii sunt evalua¡i ¿i trata¡i

în departamentul de neurologie pentru o perioadå

de cel pu¡in 3 luni. Modalitatea de tratament este


36 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

individualizatå în func¡ie de gravitatea afec¡iunii ¿i

de råspunsul acesteia la tratamentul aplicat. Tratamentul

constå în anticholinesteraze ¿i imunoterapie

din care corticoterapia este cea mai uzitatå.

To¡i pacien¡ii sunt evalua¡i conform recomandårilor

MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America).

Pacien¡ii nu sunt îndruma¡i spre interven¡ia chirurgicalå

pânå când scorul de deficit miastenic sau mai

nou QMG nu ajunge sub 10 puncte. Astfel practic

to¡i pacien¡ii sunt „bine“, din punct de vedere al

bolii miastenice, la momentul interven¡iei chirurgicale.

Credem cå acest tratament intens preoperator

este strâns legat cu rezultatele bune înregistrate ¿i

în special cu rata deosebit de scåzutå de crize miastenice

postoperatorii ¿i în consecin¡å a nevoii de

ventila¡ie mecanicå, înregistratå de noi (sub 1%).

Exereza completå a oricårui focar de ¡esut timic

reprezintå scopul oricårei interven¡ii în tratamentul

chirurgical al MG. Pe lângå cei 2 lobi clasic cunoscu¡i

în anatomie, cuiburi de celule timice sau

chiar lobuli neincapsula¡i se pot gåsi în gråsimea

pretrahealå sau a mediastinului anterior distribuite

de la nivelul tiroidei pânå la diafragm, în spatele

tiroidei pânå aproape de cartilajul tiroid, precum ¿i

lateral de cei 2 nervi frenici sau ocazional în gråsimea

subcarinalå (26; 27). Astfel, orice tehnicå

chirurgicalå de timectomie trebuie så punå în

balan¡å beneficiul exerezei complete (posibile?) cu

riscurile unor accidente sau ale unei morbiditå¡i redutabile

– leziunile de nerv frenic sau recurent. Consideråm

ca timectomia „standard“ – nu varianta

clasicå descriså de Blalock sau Keynes, ci varianta

„extinså“ promovatå de Mulder (28), în care diferen¡a

de timectomia maximalå este datå de absen¡a

disec¡iei complete a gâtului, reprezintå nivelul la

care båtålia pentru o exerezå completå a ¡esutului

timic trebuie så se limiteze. Chiar ¿i dupå timectomia

„maximalå“ sau exentera¡ia cervicomediastinalå

asociatå cu o morbiditate ce poate ajunge pânå la

33% (29), existå zone care teoretic nu pot fi abordabile,

respectiv gråsimea subcarinalå.

Aceastå abordare a timectomiei în MG fårå

timom, respectiv timectomia standard extinså, am

încercat så o facem atât în chirurgia deschiså cât ¿i

în chirurgia toracoscopicå (21; 30). Ceea ce trebuie

subliniat de la început este faptul cå o abordare miniminvazivå

nu însemnå o expunere inferioarå ¿i o

vizibilitate scåzutå ci dimpotrivå. Timectomia toracoscopicå

permite o vizualizare crescutå a întregului

mediastin anterior ¿i a zonei cervicale datoritå

magnifica¡iei ¿i iluminårii specifice tehnicii videoendoscopice.

Consideråm cå, prin tehnica prezentatå,

putem så practicåm o exerezå a ¡esutului timograsos

din mediastinul anterior similar chirurgiei deschise.

În lotul nostru, durata spitalizårii a fost de 2,28

zile (cu un interval între 2 ¿i 6 zile) ce se comparå

favorabil cu experien¡a în chirugia deschiså anterior

publicatå (21) la care durata medie a spitalizårii a

fost de 16 zile (cu un interval între 10 ¿i 74 de zile)

Dacå ¡inem cont cå marea majoritate a pacien¡ilor

sunt femei tinere, pentru care impactul cosmetic este

foarte important, vom putea în¡elege de ce gradul

de acceptabilitate pe aceea¿i perioadå de timp (7

ani) practic s-a cvadriplicat (33 versus 128) pentru

pacien¡ii cu MG fårå timom opera¡i deschis versus

toracoscopic în clinica noastrå.

În cåutarea unei modalitå¡i de atingere a scopului

primar al chirurgiei în tratamentul miasteniei gravis,

respectiv exereza cât mai completå a timusului ¿i a

¡esutului gråsos din mediastinul anterior, cu riscuri

minime ¿i cu morbiditate cât mai micå, chirurgii din

toatå lumea au imaginat diferite variante ale timectomiei

toracoscopice. Plecând de la experien¡a acumulatå

în chirurgia laparoscopicå noi am încercat

utilizarea pneumotoraxului ¿i în timectomia toracoscopicå.

Am observat cå un capnotorax de 7-10 mmHg

måre¿te spa¡iul de lucru între pericard ¿i stern cu

2-3 cm, fårå a avea un impact hemodinamic. Aceastå

mårire a spa¡iului de lucru apare prin compresia

pericardului ¿i marilor vase ¿i nu prin ridicarea sternului.

Echipa italianå conduså de Mineo (31) aråta

cå utilizarea pneumomediastinului instituitå cu 24 h

preoperator faciliteazå disec¡ia timusului. Nu am

folosit pânå acum aceastå tehnicå, dar putem spune

cå utilizarea capnotoraxului nu numai cå måre¿te

spa¡iul de lucru, dar ajutå ¿i la colabarea pulmonului

la începutul interven¡iei ¿i, similar celor observate

în disec¡ia retroperitonealå abdominalå, faciliteazå

disec¡ia timusului dupå incizia pleurei mediastinale.

Vizibilitatea în zona cervicalå ¿i contralateralå este

mult îmbunåtå¡itå. Trebuie så avem grijå ca pleura

mediastinalå contralateralå så nu fie sec¡ionatå

imediat, în special în abordul toracoscopic drept,

existând pacien¡i care nu tolereazå capnotoraxul

bilateral.

Studiul de la Columbia-Presbyterian Medical

Center prezentat de Jaretzki din 1988 (32) este

primul care a utilizat analiza statisticå (life table

analysis) pentru a evalua remisiunea în pacien¡ii

timectomiza¡i. Ei prezentau o ratå de remisie de

81% la 89 de luni pentru pacien¡ii cu MG fårå

timom, fårå o semnifica¡ie statisticå legatå de aspectul

histologic al specimenelor rezecate (timus hiperplastic,

involuat sau normal).

Experien¡a generalå în abordul videoasistat al

timectomiei este destul de reduså, iar loturile prezentate

sunt urmårite pe intervale destul de mici de timp.

Cel mai lung interval de timp de urmårire este cel


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

al echipei din Dallas (MJ Mack fiind printre promotori

acestei tehnici (33)) prezentat de M Savcenko,

ce analizeazå rezultatele a 10 ani de timectomie

toracoscopicå – 38 de pacien¡i opera¡i într-un singur

centru (18) cu o perioadå de urmårire medie de

53,24 luni (între 4 ¿i 124 luni) cu o îmbunåtå¡ire

generalå de 83% ¿i o ratå de remisie stabilå de 14%.

Mineo ¿i col (17) raporteazå o ratå de ameliorare

a afec¡iunii la 48 de luni de 96% ¿i o ratå de remisie

de 36% pentru 31 de pacien¡i opera¡i prin abord

toracoscopic stâng.

Singurul lot apropiat ca dimensiuni ¿i ca duratå

a studiului analizat în literaturå este un studiu multicentric

italian (3 centre - Milano, Cremona ¿i Bergamo)

prezentat de Renato Mantegazza (16) care

comparå rezultatele ob¡inute prin timectomia extensivå

transternalå la 47 pacien¡i cu cele ob¡inute prin

timectomia extensivå toracoscopicå la 159 pacien¡i

opera¡i într-un interval de 6 ani. Rezultatele sunt

analizare conform recomandårilor pentru studii

clinice ale Funda¡iei Americane pentru Cercetarea

Miasteniei Gravis (Myasthenia Gravis Task Force

Foundation – MGTFF), ¿i aratå o ratå de remisiune

stabilå completå de 9,5% la sfâr¿itul primului an ¿i

de 53,9% la ¿ase ani.

Consideråm cå rezultatele noastre cu 65% CSR

¿i cu o ratå de ameliorare (CSR+PR) de 96% la 6

ani sunt cel pu¡in comparabile cu cele prezentate

mai sus.

Atunci când am comparat rezultatele noastre cu

cele publicate în literaturå ¿i sintetizate într-un singur

grafic de Jaretzky ¿i col. (34) am constatat cå graficul

nostru intersecteazå curbele de remisie publicate

la 3 ani. Între 3 ¿i 4 ani am ob¡inut rate de

remisie ceva mai mari, dar o perioadå mai lungå de

urmårire este necesarå pentru a putea compara

rezultatele noastre cu cele analizate de Jaretzky a

ror duratå se întinde între 6 ¿i 10 ani

Figura 2

Compara¡ia ratelor de remisii pentru diferitele modalitå¡i

de abord al timectomiei; experien¡a noastrå a fost

adaugatå la graficul original al lui Jaretzki (35)

37

Ratele noastre de remisie sunt inferioare în primii

doi ani de urmårire. Putem explica acest fapt prin

utilizarea tratamentului corticosteroid la to¡i pacien¡ii.

Corticoterapia trebuie reduså gradual, astfel

ca excluderea totalå a oricarei terapii ¿i atingerea

CSR necesitå mai mult timp, cu o ratå crescutå de

PR a¿a cum aratå ¿i graficul nostru. Curba remisiei

cre¿te brusc între cel de al cincilea ¿i al ¿aselea an,

sugerând cå urmårirea ar trebui fåcutå pe mai mul¡i

ani ¿i pe loturi cu un numår mai mare de pacien¡i,

urmårirea noastrå în cel de al ¿aptelea an a cuprins

doar 37 pacien¡i, puterea statisticå fiind relativ

limitatå.

Analiza multivariatå efectuatå de noi pentru a

determina factorii ce pot avea un impact în remisia

completå stabilå ne-a aråtat în primul rând cå nu

existå o diferen¡å semnificativå statistic legatå de

sex.

Pentru pacien¡ii cu un debut la o vârstå tânårå a

afec¡iunii existå de douå ori mai multe ¿anse de

apari¡ie a unei remisii postoperatorii fa¡å de ceilal¡i

pacien¡i (p = 0,04, dar RR intervalul de confiden¡å

variazå de la 0,8 la 10,8). Acesta poate fi unul dintre

aspectele importante în selc¡ia pacien¡ilor ¿i un lucru

care contravine oarecum datelor publicate în 2005

de Huang CS (36) ¿i care aratå cå debutul sub 35

de ani este corelat cu un råspuns favorabil postoperator,

noi ob¡inând o valoare semnificativå statistic

doar la debutul sub 40 de ani, în studiul nostru

debutul sub 35 de ani nefiind corelat statistic cu

ratele de remisie. De asemenea, s-a dovedit ca pacien¡ii

cu o evolu¡ie a afec¡iunii de la debut pânå la

interven¡ia chirurgicalå reduså ca duratå sub 12 luni

au o ¿anså de 2 ori mai mare de a ob¡ine CSR sau

PR postoperator (p = 0,03, RR = 1,56, 95% CI =

0,94 - 1,59).

Referitor la semnifica¡ia statisticå a histologiei

specimenelor rezecate asupra ratelor de remisie am

ob¡inut rezultate similare cu cele ale grupului CMPC

pe care îl prezenta Jaretzki (32). Astfel, chiar dacå

analiza multivariatå a aråtat diferen¡e statistice între

impactul pe care diferitele tipuri histologice îl au

asupra ob¡inerii de remisiune, comparând între ele

fiecare dintre aceste tipuri analiza nu a aråtat o

semnifica¡ie statisticå. Consideråm cå importan¡a

histologiei timusului rezecat în prognosticul MG

operate va trebui investigat în continuare ¿i poate

anumi¡i factori cum sunt prezen¡a focarelor ectopice

de ¡esut timic ¿i-ar putea dovedi importan¡a prognosticå.

Prin acceptabilitatea crescutå, morbiditatea scåzutå,

rezultatele precoce ¿i la distan¡å excelente,

timectomia toracoscopicå poate fi consideratå modalitatea

optimå de tratament chirurgical al miasteniei

gravis netumorale.


38 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

BIBLIOGRAFIE

1. Ion V; Cinca I. MIASTENIA. Arseni C – Tratat de rong>Neurorong>logie.

Bucure¿ti: Editura Medicalå; 1981. pp.1109-88.

2. Lindstrom, J. M., Seybold, M. E., Lennon, V. A., Whittingham,

S., and Duane, D. D – Antibody to Acetylcholine Receptor in

Myasthenia Gravis. Prevalence, Clinical Correlates, and Diagnostic

Value. rong>Neurorong>logy 1976;26(11):1054-9.

3. Hughes, B. W., Moro De Casillas, M. L., and Kaminski, H. J –

Pathophysiology of Myasthenia Gravis. Semin.rong>Neurorong>l. 2004;24(1):21-

30.

4. Toyka, K. V., Drachman, D. B., Griffin, D. E., Pestronk, A.,

Winkelstein, J. A., Fishbeck, K. H., and Kao, I – Myasthenia

Gravis. Study of Humoral Immune Mechanisms by Passive Transfer to

Mice. N.Engl. J.Med. 1-20-1977;296(3):125-31.

5. Pinching, A. J. and Peters, D. K – Remission of Myasthenia Gravis

Following Plasma-Exchange. Lancet 12-25-1976;2(8000):1373-6.

6. Patrick, J. and Lindstrom, J – Autoimmune Response to

Acetylcholine Receptor. Science 5-25-1973;180(88):871-2.

7. Vincent, A., Palace, J., and Hilton-Jones, D – Myasthenia Gravis.

Lancet 6-30-2001;357(9274):2122-8.

8. Hohlfeld, R. and Wekerle, H – The Thymus in Myasthenia Gravis.

rong>Neurorong>l.Clin. 1994;12(2):331-42.

9. Sommer, N., Willcox, N., Harcourt, G. C., and Newsom-Davis, J

– Myasthenic Thymus and Thymoma Are Selectively Enriched in

Acetylcholine Receptor-Reactive T Cells. Ann.rong>Neurorong>l. 1990;28(3):312-

9.

10. Schonbeck, S., Padberg, F., Hohlfeld, R., and Wekerle, H –

Transplantation of Thymic Autoimmune Microenvironment to Severe

Combined Immunodeficiency Mice. A New Model of Myasthenia

Gravis. J.Clin.Invest 1992;90(1):245-50.

11. Navaneetham, D., Penn, A. S., Howard, J. F., Jr., and Conti-

Fine, B. M – Human Thymuses Express Incomplete Sets of Muscle

Acetylcholine Receptor Subunit Transcripts That Seldom Include the

Delta Subunit. Muscle Nerve 2001;24(2):203-10.

12. Gronseth, G. S. and Barohn, R. J – Practice Parameter:

Thymectomy for Autoimmune Myasthenia Gravis (an Evidence-Based

Review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the

American Academy of rong>Neurorong>logy. rong>Neurorong>logy 7-12-2000;55(1):7-15.

13. Jaretzki, A., III – Video-Assisted Thoracoscopic Extended

Thymectomy and Extended Transsternal Thymectomy in Non-

Thymomatous Myasthenia Gravis Patients. J.rong>Neurorong>l.Sci. 2-15-

2004;217(2):233-4.

14. Lanska, D. J – Indications for Thymectomy in Myasthenia Gravis.

rong>Neurorong>logy 1990;40(12):1828-9.

15. Keesey, J – A Treatment Algorithm for Autoimmune Myasthenia in

Adults. Ann.N.Y.Acad.Sci. 5-13-1998;841:753-68.

16. Mantegazza, R., Baggi, F., Bernasconi, P., Antozzi, C.,

Confalonieri, P., Novellino, L., Spinelli, L., Ferro, M. T., Beghi,

E., and Cornelio, F – Video-Assisted Thoracoscopic Extended

Thymectomy and Extended Transsternal Thymectomy (T-3b) in Non-

Thymomatous Myasthenia Gravis Patients: Remission After 6 Years of

Follow-Up. J.rong>Neurorong>l.Sci. 8-15-2003;212(1-2):31-6.

17. Mineo, T. C., Pompeo, E., Lerut, T. E., Bernardi, G.,

Coosemans, W., and Nofroni, I – Thoracoscopic Thymectomy in

Autoimmune Myasthesia: Results of Left-Sided Approach.

Ann.Thorac.Surg. 2000;69(5):1537-41.

18. Savcenko, M., Wendt, G. K., Prince, S. L., and Mack, M. J –

Video-Assisted Thymectomy for Myasthenia Gravis: an Update of a

Single Institution Experience. Eur.J.Cardiothorac.Surg.

2002;22(6):978-83.

19. Jaretzki, A., III, Barohn, R. J., Ernstoff, R. M., Kaminski, H. J.,

Keesey, J. C., Penn, A. S., and Sanders, D. B – Myasthenia

Gravis: Recommendations for Clinical Research Standards. Task

Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia

Gravis Foundation of America. Ann.Thorac.Surg. 2000;70(1):327-34.

20. Saperstein, D. S. and Barohn, R. J – Management of Myasthenia

Gravis. Semin.rong>Neurorong>l. 2004;24(1):41-8.

21. Popescu, I., Ion, V., Tulbure, D., Brasoveanu, V., Hrehoret, D.,

and Popescu, C – Rolul Timectomiei în Tratamentul Miasteniei

Gravis - Experien¡å pe 42 de cazuri. Jurnalul de Chirurgie Toracicå

2005;(3):131-5.

22. Popescu, I., Tomulescu, V., Ion, V., and Tulbure, D –

Thymectomy by Thoracoscopic Approach in Myasthenia Gravis.

Surg.Endosc. 2002;16(4):679-84.

23. Evoli, A., Batocchi, A. P., Palmisani, M. T., Lo, Monaco M., and

Tonali, P – Long-Term Results of Corticosteroid Therapy in Patients

With Myasthenia Gravis. Eur.rong>Neurorong>l. 1992;32(1):37-43.

24. Yim, A. P – Thoracoscopic Surgery in the Elderly Population.

Surg.Endosc. 1996;10(9):880-2.

25. Keesey, J – Myasthenia Gravis. Arch.rong>Neurorong>l. 1998;55(5):745-6.

26. Jaretzki, A., III and Wolff, M – “Maximal” Thymectomy for

Myasthenia Gravis. Surgical Anatomy and Operative Technique.

J.Thorac. Cardiovasc.Surg. 1988;96(5):711-6.

27. Fukai, I., Funato, Y., Mizuno, T., Hashimoto, T., and Masaoka,

A – Distribution of Thymic Tissue in the Mediastinal Adipose Tissue.

J.Thorac.Cardiovasc.Surg. 1991;101(6):1099-102.

28. Mulder, D. G., Graves, M., and Herrmann, C – Thymectomy for

Myasthenia Gravis: Recent Observations and Comparisons With Past

Experience. Ann.Thorac.Surg. 1989;48(4):551-5.

29. Bulkley, G. B., Bass, K. N., Stephenson, G. R., Diener-West,

M., George, S., Reilly, P. A., Baker, R. R., and Drachman, D. B

– Extended Cervicomediastinal Thymectomy in the Integrated

Management of Myasthenia Gravis. Ann.Surg. 1997;226(3):324-34.

30. Tomulescu, V., Ion, V., Kosa, A., and Popescu, I –

[Thoracoscopic Thymectomy in the Treatment of Myasthenia Gravis].

Chirurgia.(Bucur.) 2005;100(3):215-22.

31. Mineo, T. C., Pompeo, E., Ambrogi, V., Sabato, A. F., Bernardi,

G., and Casciani, C. U – Adjuvant Pneumomediastinum in

Thoracoscopic Thymectomy for Myasthenia Gravis. Ann.Thorac.Surg.

1996;62(4):1210-2.

32. Jaretzki, A., III, Penn, A. S., Younger, D. S., Wolff, M., Olarte,

M. R., Lovelace, R. E., and Rowland, L. P – “Maximal”

Thymectomy for Myasthenia Gravis. Results. J.Thorac. Cardiovasc.

Surg. 1988;95(5):747-57.

33. Mack, M. and Landreneau, R – Thoracoscopy for the Diseases of

the Mediastinum Including Thymectomy for Myasthenia Gravis.

Semin. Laparosc. Surg. 1996;3(4):245-52.

34. Jaretzki, A., III – Video-Assisted Thoracoscopic Extended

Thymectomy and Extended Transsternal Thymectomy in Non-

Thymomatous Myasthenia Gravis Patients. J.rong>Neurorong>l.Sci. 2-15-

2004;217(2):233-4.

35. Jaretzki, A., III – Thymectomy for Myasthenia Gravis: Analysis of

Controversies—Patient Management. rong>Neurorong>logist. 2003;9(2):77-92.

36. Huang, C. S., Hsu, H. S., Huang, B. S., Lee, H. C., Kao, K. P.,

Hsu, W. H., and Huang, M. H – Factors Influencing the Outcome of

Transsternal Thymectomy for Myasthenia Gravis. Acta rong>Neurorong>l.Scand.

2005;112(2):108-14.


STUDII CLINICE

CORELAºII CLINICO-PARACLINICE ALE

EFECTELOR TERAPIEI CU INTERFERON

BETA-1B ÎN SCLEROZA MULTIPLÅ

Lotul de pacien¡i afla¡i în tratament cu Betaferon,

a fost alcåtuit din 38 de pacien¡i cu sclerozå multiplå,

care au fost urmåri¡i timp de 3 ani, din anul

2000 pânå în anul 2003, având urmåtoarele caracteristici

ini¡iale, deci la instituirea terapiei:

• Din punct de vedere al reparti¡iei pe sexe:

– 28 de femei

– 10 bårba¡i

• Din punct de vedere al formei de boalå:

– 5 pacien¡i cu formå SP

– 33 de pacien¡i cu formå RR

• Din punct de vedere al vârstei medii a pacien¡ilor:

– 32,61 ani la întreg lotul

– 32,68 ani la lotul de femei

– 32,40 la lotul de bårba¡i

• Din punct de vedere al vechimii bolii:

– o medie de 3,68 ani de boalå

• Din punct de vedere al numårului de pusee

anuale avute înainte de ini¡ierea tratamentului:

– o medie de 4 pusee/an

• Din punct de vedere al stårii clinice, evaluate

prin scorul EDSS ini¡ial:

– o medie a EDSS de 2.31

• Din punct de vedere al afectårii func¡ionale

stabilite la examinarea clinicå ¿i cuantificatå

Irene Davidescu

UMF Carol Davila, Spitalul Clinic Colentina, Bucure¿ti

REZUMAT

Prezentåm rezultatele terapiei cu interferon beta-1b la un lot de 38 de pacien¡i trata¡i timp de 3 ani, având o vârstå medie de 32,61 ani

¿i o vechime medie a bolii la ini¡ierea terapiei de 3,68 ani, cu EDSS ini¡ial de 2,31 ¿i o ratå medie ini¡ialå a puseelor de 4 pe an. Evolu¡ia

clinicå per ansamblu a fost favorabilå la peste 75% dintre pacien¡i. Dupå cum era de a¿teptat, evolu¡ia cea mai bunå au avut-o pacien¡ii

cu vârstå medie ini¡ialå mai micå ¿i scor EDSS ini¡ial sub 3,0 la ini¡ierea terapiei. Efectele adverse pe calea hematologicå au fost minore

¿i nu au determinat întreruperea terapiei. Aspectele imagistice au aråtat amelioråri mai pu¡in nete comparativ cu evolu¡ia clinicå

cuantificatå prin scorul EDSS.

ABSTRACT

We present the results of therapy with interferon beta-1b in a lot of 38 patients with multiple sclerosis, treated during 3 years, having

a mean age of 32.61 years and a mean time of evolution of the disease of 3.68 years at the beginning of the treatment, with a mean

EDSS score of 2.31 and a mean number of relapses of 4/year. The clinical outcome was favorable for more than 75% of the patients.

The best evolution was, as expected in patients with a lower age and EDSS score at the initiation of therapy. The haemathological

adverse events were not very important and didn’t cause the drug interruption. The imagistic aspects showed lesser improvement

comparatively with the clinical assessment by EDSS score.

prin scorurilor func¡ionale utilizate la stabilirea

finalå a scorului EDSS:

– Func¡iile piramidale: afectate la to¡i pacien¡ii

(100%)

– Func¡iile cerebeloase: afectate la 16 pacien¡i

(42,10%)

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong> 39

6

Figura 1

Reparti¡ia lotului în func¡ie de evolu¡ia clinicå


40 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

– Func¡iile trunchiului cerebral: afectate la

9 pacien¡i (23,68%)

– Func¡iile senzitive: afectate la 2 pacien¡i

(5,26%)

– Func¡iile sfincteriene: afectate la 12 pacien¡i

(31,57%)

– Func¡iile vizuale: afectate la 5 pacien¡i

(13,15%)

– Func¡iile mentale: afectate la 1 pacient

(2,63%)

– Alte func¡ii afectate: prezen¡a fatigabilitå¡ii

la 13 pacien¡i (34,21%)

Remarcåm cå, majoritatea pacien¡ilor din lotul

cu Betaferon a råspuns foarte bine (52,63%) sau

bine (23,68%) la administrarea terapiei timp de 3

ani, iar grupul celor care au prezentat progresivitate

sau au avut evolu¡ie sta¡ionarå a fost sub 25% din

totalul pacien¡ilor.

Figura 2

Evolu¡ia clinicå în func¡ie de vârsta ini¡ialå ¿i vechimea

bolii

Se observå cå, pe parcursul celor trei ani de tratament

cu Betaferon, pacien¡ii care au råspuns cel

mai bine la tratament, având o evolu¡ie clinicå foarte

bunå, au fost cei cu vârsta cea mai micå la ini¡ierea

terapiei ¿i cu o vechime a bolii de circa 3 ani (cea

mai micå comparativ cu celelalte grupuri care au

råspuns bine, cu progresivitate a bolii, sau cu evolu¡ie

sta¡ionarå), fapt concordant cu datele din literaturå,

care au demonstrat prin studii multicentrice

cå eficacitatea maximå a tratamentului imunomodulator

se înregistreazå la vârste mai tinere ¿i la

forme cât mai precoce diagnosticate, deci cu timp

de evolu¡ie mai scurt. Remarcåm faptul destul de

surprinzåtor al similitudinii între cele douå grupuri

care au råspuns bine, respectiv cel care a fost alcåtuit

din pacien¡i care au prezentat o progresivitate a

bolii în ciuda terapiei imunomodulatoare, ¿i anume

o vârstå medie de 34-35 ani la ini¡ierea terapiei ¿i o

vechime a bolii de circa 4 ani. Aici se pune problema

care au fost diferen¡ele clinice dintre cele douå

subgrupuri ¿i dacå pot fi identifica¡i factori care så

indice posibila neresponsivitate la tratament. Diferen¡a

de un singur an în ceea ce prive¿te vechimea

bolii, fa¡å de grupul care a råspuns cel mai bine la

tratament, dar de 5 ani în ceea ce prive¿te vârsta la

ini¡ierea terapiei ne face så ne gândim la faptul cå,

în lotul studiat, a fost mai importantå vârsta ini¡ialå

a pacien¡ilor ¿i mai pu¡in vechimea bolii.

Figura 3

Evolu¡ia clinicå în func¡ie de EDSS

În ceea ce prive¿te evolu¡ia clinicå înregistratå

pe parcursul celor trei ani de tratament, corelatå cu

scorurile EDSS evaluate anual, se poate observa

faptul cå, grupul care a råspuns cel mai bine la tratament

a fost cel la care EDSS ini¡ial a fost cel mai

mic (o medie de 2,1), iar îmbunåtå¡irea stårii clinice

apreciatå prin scåderea valorii scorului EDSS a fost

cel mai vizibilå (scåderea EDSS în anul 2001 la

1,4, în anul 2002 la 1,3 ¿i în anul 2003 la 1,2),

remarcând faptul cå efectul maxim al terapiei a fost

înregistrat în primul an de tratament, cu efect


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

favorabil prezent ¿i în urmåtorii ani de urmårire

clinicå.

Grupul de pacien¡i care a råspuns bine la terapia

cu Betaferon, a pornit de la o medie EDSS de 2,3

(similarå cu cea a grupului care a råspuns foarte

bine), dar responsivitatea la terapie a fost ob¡inutå

practic pe parcursul a trei ani de tratament, cu o

scådere a EDSS la 1,8 în anul 2003.

În ceea ce prive¿te grupul care a prezentat o progresivitate

a bolii în ciuda terapiei, acesta a fost

alcåtuit din pacien¡i care au pornit de la un EDSS

mediu ini¡ial de 2,5, care în anul 2001 a fost de

2,6, în anul 2002 de 2,9, iar în 2003 a ajuns la 3,3,

ceea ce ne aratå practic faptul cå, a¿a cum este descris

dealtfel ¿i în literatura de specialitate, dupå un

an de tratament imunomodulator, se pot identifica

pacien¡ii neresponsivi la terapie ¿i se poate lua decizia

sistårii tratamentului ¿i încercårii unor alte

op¡iuni terapeutice, cum ar fi imunosupresia. Acela¿i

aspect s-a înregistrat ¿i la pacien¡ii care au prezentat

o evolu¡ie sta¡ionarå din punct de vedere clinic pe

parcursul tratamentului cu Betaferon, acest grup

pornind de la un EDSS mediu de 3,5, cu o valoare

identicå în anul 2001, dupå care s-a înregistrat o

cre¿tere a EDSS, la 3,8 în anul 2002 ¿i la 4 în anul

2003. În ceea ce prive¿te practic acest ultim grup,

trebuie så ne gândim ¿i prin prisma structurii grupului

(dupå cum am våzut era alcåtuit din pacien¡i

cu o vârstå medie la ini¡ierea terapiei de 43 de ani

¿i cu o vechime medie a bolii de 7 ani), cå la ace¿ti

pacien¡i nu existau motive temeinice de ini¡iere a

terapiei imunomodulatoare chiar dacå au fost respectate

criteriile de includere, ¿i practic era de

a¿teptat så nu se înregistreze rezultate favorabile

nici måcar din punctul de vedere al opririi în evolu¡ie

a bolii, desigur considerându-se cå nu este etic

så nu oferi posibilitatea încercårii unui astfel de tratament,

dar în condi¡iile în care numårul pacien¡ilor

care pot beneficia de aceste tratamente extrem de

scumpe este limitat, cât de etic este så privezi de

tratament un pacient poten¡ial responsiv (din punct

de vedere statistic) fa¡å de unul poten¡ial neresponsiv,

cel pu¡in intuitiv? Totu¿i dacå ståm så analizåm

acest aspect în lotul studiat observåm cå numårul

pacien¡ilor din acest ultim grup a fost doar de 2

pacien¡i.

În ceea ce prive¿te aprecierea evolu¡iei clinice

func¡ie de numårul de pusee înregistrat ini¡ial ¿i

ulterior, pe parcursul tratamentului, remarcåm în

mod clar faptul cå, la toate cele patru subtipuri de

evolu¡ie clinicå s-a înregistrat o scådere a numårului

mediu de pusee pe parcursul tratamentului imunomodulator.

Subgrupul de pacien¡i care a råspuns

cel mai bine la terapie a fost cel care a pornit de la

41

Figura 4

Evolu¡ia clinicå în func¡ie de numårul de pusee

înregistrat pe parcursul terapiei

cel mai mic numår mediu ini¡ial de pusee (în medie,

3 pusee pe an înainte de ini¡ierea terapiei), ajungându-se

la final, dupå trei ani de imunomodulare

cu Betaferon, ca numai 2 pacien¡i din 20 (adicå

doar 10%) så mai prezinte câte un puseu în al treilea

an de tratament.

Subgrupul de pacien¡i care a råspuns bine la terapie

a pornit de la o medie ini¡ialå a puseelor de

aproximativ 5 pusee pe an, pentru ca dupå trei ani

de tratament numai 3 pacien¡i din 9 (adicå 33,33%)

så mai prezinte câte un puseu clinic. Desigur, numårul

de pacien¡i luat în considerare ini¡ial nu este

semnificativ statistic ¿i datele nu pot fi extrapolate,

dar nu poate fi negat numårul mare al pacien¡ilor

responsivi la terapie din punctul de vedere al scåderii

ratei anuale a puseelor clinice de recådere.

Subgrupul de pacien¡i care au prezentat progresivitate

clinicå pe parcursul terapiei, a pornit de

la o medie ini¡ialå a puseelor de aproximativ 4 pusee

pe an, ¿i din 7 pacien¡i, 5 au prezentat pusee în al

treilea an de terapie, progresivitatea bolii remarcându-se

¿i din acest punct de vedere, chiar dacå

mai pu¡in comparativ cu evolu¡ia clinicå apreciatå

prin scorul EDSS.

În ceea ce prive¿te pacien¡ii care au prezentat o

evolu¡ie sta¡ionarå sub tratament, ¿i ace¿tia au înregistrat

o scådere la jumåtate a numårului mediu de

pusee, dar analiza lor statisticå nu este concludentå,


42 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

deoarece acest subgrup a fost alcåtuit practic doar

din 2 pacien¡i.

Din punct de vedere al parametrilor biologici

au fost efectuate controale periodice, la 3 luni, cu

recoltare de hemoleucogramå completå ¿i probe

biochimice (transaminaze, uree, creatininå, glicemie,

lipidogramå). Valorile normale ale parametrilor

biologici au fost:

• Hemoglobina: între 11,7-15 g/dl la femei ¿i

între 12,3-17,7 g/dl la bårba¡i

• Leucocite: între 4000-11000/mm 2

• Trombocite: între 150000-450000/mm 2

• Transaminaze: TGO între 10-38UI/dl ¿i TGP

între 10-41UI/dl

Pe parcursul primului an de terapie cu Betaferon,

35 de pacien¡i (92,11%) au prezentat probe biologice

fårå modificåri patologice, doar 2 pacien¡i

(5,26%) au prezentat frust sindrom anemic ¿i un

pacient (2,63%) a avut trombocitopenie moderatå.

În ceea ce prive¿te reparti¡ia func¡ie de sex, la

sfâr¿itul primului an de urmårire sub tratament cu

Betaferon, to¡i pacien¡ii de sex masculin au prezentat

probe biologice în limite normale, pe când în

sublotul de femei, doar 89% nu au prezentat modificåri

ale probelor biologice, 2 paciente (7%) au

avut anemie ¿i o pacientå a prezentat trombocitopenie.

Corela¡iile legate de vârsta medie la ini¡ierea tratamentului

¿i vechimea bolii, precum ¿i func¡ie de

scorul EDSS ini¡ial ¿i cel cuantificat la finalul primului

an de tratament cu Betaferon, aratå faptul

cå, valorile normale ale probelor biologice dupå

primul an de tratament s-au înregistrat la pacien¡ii

cu o vârstå medie ini¡ialå de 33 de ani ¿i cu o vechime

a bolii de circa 4 ani, iar grupul celor care au

prezentat modificåri ale parametrilor biologici,

anemie, respectiv trombocitopenie, au avut vârste

medii ini¡iale mai mici ¿i vechimi ale bolii de asemenea

mai scåzute. Este vorba de 2 paciente de

26, respectiv 30 de ani, cu o vechime a bolii de 3,

respectiv 1 an, ¿i de o pacientå de 23 de ani cu

sclerozå multiplå de 1 an, care a prezentat trombocitopenia;

desigur cå nu se pot trage concluzii

semnificative statistic, dar este vorba de paciente

la vârste mai tinere, ¿i la debutul bolii, ¿tiind faptul

cå apari¡ia bolii la vârste mai mici se asociazå

frecvent cu tipuri de evolu¡ie mai grave ¿i poate cu

o reactivitate mai aparte a organismului fa¡å de

interven¡ia terapeuticå a imunomodulatoarelor la

debutul formei recurent remisive când procesele

imune sunt maxime.

Dupå doi ani de tratament cu Betaferon, 33 de

pacien¡i (86,84%) au prezentat probe biologice normale,

2 pacien¡i (5,26%) au prezentat anemie

u¿oarå ¿i 3 pacien¡i au avut trombocitopenie moderatå

(7,89%). În ceea ce prive¿te reparti¡ia pe sexe,

anemia a survenit la 7% dintre femei, adicå 2 paciente,

respectiv cele care au avut ¿i dupå primul

an de tratament modificåri ale valorilor hemoglobinei

(de 26, respectiv de 30 de ani), iar trombocitopenia

la 11% dintre femei, adicå la 3 paciente,

una fiind cea de 23 de ani care a avut aceastå modificare

patologicå chiar din primul an de tratament,

¿i încå 2 paciente de 50, respectiv 31 de ani ¿i cu o

vechime a bolii de 16, respectiv 4 ani la ini¡ierea

terapiei cu Betaferon. Nu s-au înregistrat tulburåri

ale func¡iilor hematologice la pacien¡ii de sex masculin

nici în cel de-al doilea an de tratament.

În cel de-al treilea an de tratament cu Betaferon,

29 de pacien¡i (76,31%) nu au prezentat în continuare

tulburåri hematologice, în schimb au apårut

câteva cazuri de asociere a anemiei ¿i trombocitopeniei,

la pacienta de 31 de ani care a avut anemie

sub tratament chiar din primul an ¿i la cea de 31 de

ani care a prezentat trombocitopenie din al doilea

an de tratament. Anemia simplå a fost prezentå la

pacienta de 26 de ani care a avut chiar din primul

an aceastå modificare patologicå, ¿i a mai apårut

un caz nou la o pacientå de 24 de ani cu un an de

evolu¡ie la ini¡ierea terapiei. Trombocitopenia izolatå

a fost prezentå în 5 cazuri, 2 fiind cele cu modificåri

din primul an de tratament (pacienta de 23 de

ani), respectiv din cel de-al doilea an de terapie

(pacienta de 50 de ani), iar celelalte cazuri fiind

nou apårute dupå trei ani de tratament cu Betaferon,

la paciente de 20, 39, respectiv 41 de ani ¿i o

evolu¡ie a bolii de 2, 7, respectiv 5 ani la ini¡ierea

terapiei.

Investiga¡ia imagisticå a fost efectuatå anual, cu

administrare de substan¡å de contrast la to¡i pacien¡ii

lotului tratat cu Betaferon.

Dupå primul an de terapie nu au apårut nici un

fel de modificåri la nici un pacient.

Abia la efectuarea celei de-a doua exploråri imagistice,

s-a constatat cå, la 4 pacien¡i (10,52%) a

apårut o ameliorare a aspectelor imagistice, restul

de 34 de pacien¡i påstrând acelea¿i imagini, fårå

modificåri notabile.

În ceea ce prive¿te reparti¡ia func¡ie de sex, ameliorarea

aspectelor imagistice s-a observat la sublotul

de bårba¡i, fiind vorba de 4 pacien¡i. Trei dintre ei

au fost ini¡ial cu formå recurent remisivå de boalå

(având 24, 32, respectiv 40 de ani ¿i 4, 3, respectiv

1 an de evolu¡ie a bolii la instituirea terapiei imunomodulatoare),

dar la finalul urmåririi trecuserå deja

în faza de progresivitate a bolii, iar un pacient era

de la debut în faza secundar progresivå de boalå

(având 53 de ani ¿i 5 ani de evolu¡ie a bolii la ini¡ierea

terapiei).


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

La finalul celui de-al treilea an de tratament cu

Betaferon, investiga¡ia imagisticå a relevat faptul

cå, 30 de pacien¡i (78,96%) au prezentat în continuare

aspecte nemodificate ale evaluårii imagistice,

4 pacien¡i (10,52%) au avut amelioråri ale leziunilor,

iar 4 (10,52%) au prezentat o agravare lezionalå

la nivel cerebral.

Din punct de vedere al reparti¡iei pe sexe, 50%

din sublotul de bårba¡i a prezentat aspecte nemodificate

din punct de vedere imagistic, 20% au avut

o ameliorare lezionalå (este vorba de un pacient de

23 de ani ¿i unul de 44 de ani, cu o evolu¡ie a bolii

de 3, respectiv 1 an la ini¡ierea terapiei), iar 30% au

prezentat o agravare a aspectelor imagistice (este

vorba de 3 din cei 4 bolnavi care în anul 2 de urmårire

au prezentat o ameliorare imagisticå: pacien¡ii

de 32, 40 ¿i 53 de ani). Pacientul de 24 de ani care

a avut o ameliorare a leziunilor în anul al doilea de

tratament a prezentat aspecte nemodificate la urmårirea

imagisticå din al treilea an.

În sublotul de femei, aspectele nemodificate sau

men¡inut la 89% dintre paciente, 7% au prezentat

ameliorare a leziunilor (este vorba de o pacientå de

27 de ani ¿i una de 41 de ani, cu un timp de evolu¡ie

a bolii de 2, respectiv 1 an la ini¡ierea terapiei). O

BIBLIOGRAFIE

1. Båjenaru O, Popescu C.D., Tiu C., Marinescu D., Iana Gh –

Ghid de diagnostic ¿i tratament pentru scleroza multiplå, rong>Neurorong>logie

– Ghiduri de diagnostic ¿i tratament; ed. Medicalå Amaltea, 2005:

116-139

2. Båjenaru O – Tratamentul imunomodulator în scleroza multiplãindica¡ii,

beneficii ¿i limite; Rev. Soc Rom de rong>Neurorong>l, vol1, Nr. 1, 17

3. Calabresi P. A – Considerations in the treatment of relapsingremmiting

multiple sclerosis; rong>Neurorong>logy 2002;58:S10-S22

4. Ford CC – Long-term experience with current disease-modifying

drugs in multiple sclerosis; J rong>Neurorong>l 2006 Nov; 253 Suppl 6:vi37-vi44.

5. Frank J.A. & contributors – Interferon beta-1b slows progression

of atrophy in RRMS; rong>Neurorong>logy, 2003;62:719

6. Kappos L, Polman CH, Freedman MS, Edan G, Hartung HP,

Miller DH, Montalban X, Barkhof F, Bauer L, Jakobs P, Pohl

43

pacientå a prezentat o agravare lezionalå din punct

de vedere imagistic, având 25 de ani ¿i 3 ani de

evolu¡ie a bolii la începerea tratamentului.

CONCLUZII

• Terapia imunomodulatoare cu Betaferon a

fost bine toleratå pe o perioadå de 3 ani, cât

a durat urmårirea pacien¡ilor.

• Efectele benefice au fost în mod cert mai

bune la pacien¡ii cu o vârstå ini¡ialå medie ¿i

cu o vechime mai micå a bolii la instituirea

terapiei.

• Cel pu¡in în mod teoretic, dupå primul an de

tratament au putut fi identifica¡i pacien¡ii neresponsivi

la terapie.

• Efectele adverse apårute pe calea hematologicå

au fost minore ¿i nu au condus la întreruperea

tratamentului, fiind întâlnite numai

la femei.

• Aspectele imagistice au aråtat amelioråri mai

pu¡in nete decât evolu¡ia clinicå evaluatå prin

scorul EDSS, apårând abia dupå cel de-al

doilea an de tratament.

C, Sandbrink R – Treatment with interferon beta-1b delays

conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with

clinically isolated syndromes; rong>Neurorong>logy 2006 Oct 10;67(7):1242-9.

7. Montalban Xavier – The pros and cons of early treatment of

relapsing forms of multiple sclerosis; Journal of rong>Neurorong>logy Volume

251, Supplement 4, September 2004, Pages: iv30 - iv34

8. Montalban X – The importance of long-term data in multiple

sclerosis; J rong>Neurorong>l 2006 Nov; 253(Supplement 6):vi9-vi15

9. Rudick A Richard – The Case for Early Diagnosis and Treatment In

Relapsing Remitting Multiple Sclerosis. Int J MS Care sept 1999; 1:

1-6.

10. The Interferon Beta Dose Reduction Study – High-dose,

frequently administrated interferon beta therapy for relapsing-remitting

multiple sclerosis must be maintained over the long term. Journal of

rong>Neurorong>logical Sciences Jul. 2004; 222: 1-2.


44

7

PREZENTAREA CAZULUI

Debutul afec¡iunii pacientei C.S. în vârstå de 64

de ani pare a se situa în luna ianuarie 2006 când

aceasta remarcå voce rågu¿itå, cu agravare progresivå,

la care se adaugå ulterior tulburåri de degluti¡ie

intermitente pentru lichide, de asemenea cu evolu¡ie

progredientå.

Pentru simptomatologia descriså, pacienta este

internatå la începutul lunii septembrie 2006 la

Spitalul O.R.L. „Prof. Dr. D. Hociotå“, unde examenul

clinic ¿i fibroscopia au relevat: parezå de

coardå vocalå stângå în pozi¡ie paramedianå, insuficien¡å

gloticå în fona¡ie ¿i parezå de nerv hipoglos

stâng; audiograma a eviden¡iat hipoacuzie neurosenzorialå

bilateralå moderatå. Dupå excluderea

cauzelor O.R.L. ale afec¡iunii, pacienta este îndrumatå

cåtre Clinica de rong>Neurorong>logie a Institutului

de Boli Cerebrovasculare „Prof. Dr. V. Voiculescu“

(IBCV), unde aceasta se interneazå pe data de

15.09.2006.

La internarea la IBCV examenul somatovisceral

a adus rela¡ii normale, iar cel neurologic a relevat:

• tulburåri de degluti¡ie pentru lichide, dar cu

reflexe de fund de gât påstrate;

• disfonie marcatå;

PREZENTARE DE CAZ

SCHWANNOM DE FORAMEN JUGULARE –

DIFICULTźI DIAGNOSTICE ªI DE

CONDUITÅ TERAPEUTICÅ

M. Alaicescu 1 , L. Botezatu 1 , E. Ifrim 1 , S. Zårnescu 1 , D. Petrescu 2 , I. Mihåi¡å 3

Institutul de Boli Cerebro-vasculare „Prof. Dr. Vlad Voiculescu“, Clinicile de

1 rong>Neurorong>logie ¿i 2 rong>Neurorong>chirurgie, Bucure¿ti

3Centrul de Diagnostic Imagistic „Medinst“, Bucure¿ti

REZUMAT

Prezentåm cazul unei paciente, în vârstå de 64 de ani, diagnosticatå cu schwannom de foramen jugular stâng al cårui debut ¿i

evolu¡ie clinicå ulterioarå au impus diagnosticul diferen¡ial cu afec¡iuni din sfera ORL (oto-rino-laringologie) ¿i leziuni primar intranevraxiale

de foså cerebralå posterioarå. Examenul IRM cerebral ¿i de bazå de craniu a fost decisiv pentru diagnosticul pozitiv, aducând date

care au fost confirmate ulterior de aspectul lezional intraoperator ¿i de examenul anatomopatologic.

Cuvinte cheie: schwannom, foramen jugular, tumori

ABSTRACT

We report the case of a 64-year old female found to have a left jugular foramen schwannoma; the differential diagnosis with E.N.T.

(ear-nose-throat) diseases and primary intraaxial posterior cerebral fossa lesions was unequivocally required by the clinical onset

and course of the patient’s condition. Brain and skull base MRI coupled with intraoperatory and pathologic findings proved ultimately

decisive for the diagnosis of the tumor.

Key words: schwannoma, jugular foramen, tumors

• umår stâng coborât, hipotrofia marcatå a

fasciculului descendent al mu¿chiului trapez

stâng, cu adâncirea fosei supraspinoase stângi;

coarda mu¿chiului sternocleidomastoidian stâng

foarte mult sub¡iatå, atât în repaus cât ¿i la probele

dinamice. S-a eviden¡iat, de asemenea, scåderea

marcatå a for¡ei musculare segmentare la nivelul

mu¿chilor sternocleidomastoidian ¿i trapez de

partea stângå (figura 1);

Figura 1 (a)

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

Figura 1 (b)

• limba deviazå la stânga în protruzie, u¿oarå

hemiatrofie lingualå stângå (figura 2);

Figura 2

• u¿oarå ataxie stângå;

• probele de parezå au fost negative ¿i nu s-au

eviden¡iat tulburåri de sensibilitate sau reflexe

patologice;

• examenul obiectiv al celorlal¡i nervi cranieni

a fost în limite normale;

Examenele de laborator au fost în limite normale

cu excep¡ia hipercolesterolemiei. Rela¡ii normale

au furnizat ¿i examenele electrocardiografic, electroencefalografic

¿i radiografia pulmonarå.

Punc¡ia lombarå a eviden¡iat lichid cefalorahidian

(LCR) macroscopic, biochimic ¿i citologic în

limite normale.

Poten¡ialele evocate auditive au aråtat laten¡e de

trunchi cerebral normale.

45

Examenul de rezonan¡å magneticå (IRM)

cerebral nativ ¿i cu substan¡å de contrast paramagneticå

a fost decisiv (figura 3) eviden¡iind în regiunea

foramenului jugular stâng o forma¡iune ovalarå,

hipointenså în secven¡ele T1, hiperintenså în

T2 ¿i captantå cu dimensiuni maxime de 14/15/25

mm. Forma¡iunea este situatå posterior de artera

carotidå stângå care este deplasatå spre anterior,

dar care î¿i påstreazå fluxul normal. Aspectul fusiform

al leziunii precum ¿i priza sa de contrast ar fi

compatibile cu un schwannom de foramen jugular.

Pe angiografia efectuatå nu se depisteazå vase malformative,

totu¿i rezolu¡ia angio-IRM este limitatå.

Lipsa traiectelor vasculare ar exclude un paragangliom.

Tumora este bine delimitatå ¿i nu se constatå

modificåri infiltrative în jur. Spa¡iile lichidiene peribulbare,

bulbul ¿i puntea sunt normale ¿i de asemenea,

sinusul transvers stâng aflat în vecinåtate.

Nu s-au eviden¡iat alte modificåri imagistice patologice

în particular în fosa posterioarå.

Figura 3

Pacienta este transferatå la Clinica de rong>Neurorong>chirurgie

a IBCV în vederea interven¡iei chirurgicale.

Se practicå un abord „în croså“ occipital

stâng cu extensie în regiunea cervicalå, se eviden-

¡iazå foramenul jugular stâng unde se descoperå o

micå forma¡iune tumoralå ovalarå gålbuie, cu dimensiuni

de 14/15 mm cu aspect macroscopic de

schwannom apar¡inând de nervul spinal accesor.

Forma¡iunea este bine delimitatå ¿i nu invadeazå

structurile vecine. Tumora a fost extirpatå în totalitate,

iar examenul anatomopatologic a confirmat

diagnosticul de schwannom. Evolu¡ia post-operatorie

a fost favorabilå cu ameliorarea în principal a

ataxiei ¿i în mai micå måsurå a semnelor de afectare


46 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

a nervilor cranieni inferiori, fårå deficite neurologice

suplimentare, dar cu persisten¡a amiotrofiilor men-

¡ionate mai sus.

DISCUºII

Tumorile de foramen jugular se situeazå, ca frecven¡å,

printre cele mai rare forma¡iuni intracraniene

prezentând particularitå¡i diagnostice ¿i terapeutice

legate în primul rând de localizarea anatomicå.

Diagnosticul lor diferen¡ial include atât leziuni

locale primare (neoplazice dar ¿i non-neoplazice),

cât ¿i determinåri secundare ale unor boli sistemice.

Paraganglioamele, tumori benigne, lent-evolutive

¿i hipervascularizate, dezvoltate din celule noncromafine

paraganglionare reprezintå circa jumåtate

(1,7) din neoplasmele cu aceastå localizare,

fiind urmate ca frecven¡å de schwannoamele nervilor

cranieni inferiori (IX, X ¿i XI) cu 16-17% ¿i de

meningioame cu 10%. (1). Se citeazå, mai rar, ¿i

alte leziuni tumorale primare sau secundare: condroame,

condrosarcoame, plasmocitoame, colesteatoame,

chisturi epidermoide, metastaze carcinomatoase

sau limfomatoase, carcinomatoza sau

limfomatoza meningealå; în practica clinicå este

necesarå, de asemenea, cunoa¿terea patologiei nontumorale

a regiunii: ectazia bulbului jugular, tromboza

venei jugulare interne, anevrismul carotidian,

abcese ¿i alte procese infec¡ioase locale, sarcoidoza,

traumatismele. De multe ori, procese patologice din

regiunile învecinate pot afecta prin extindere contiguå,

structurile anatomice de la nivelul foramenului

jugular, cum se întâmplå frecvent în cazul tumorilor

de unghi ponto-cerebelos sau în schwannoamele

de hipoglos (2).

Schwannoamele intracraniene afecteazå în mod

inegal nervii cranieni: de departe, cel mai frecvent

este neurinomul de acustic (90%), urmat de cel

trigeminal ¿i de cel facial; la polul opus se aflå nervii

cranieni III, IV, VI ¿i XII, practic excep¡ional „purtåtoare“

ale unei astfel de tumori. Schwannoamele

„non-acustice“ reprezintå abia 10% din totalul neurinoamelor

intracraniene, iar schwannoamele de

foramen jugular doar 2-4% (3). Neurinoame multiple

(ca de exemplu combina¡ii de schwannoame

acustice bilaterale cu neurinoame de foramen jugular)

se pot întâlni în neurofibromatoza de tip 2 ¿i

se pot asocia unor alte tipuri tumorale ca meningioamele

sau ependimoamele (4).

Schwannoamele de foramen jugulare au o frecven¡å

crescutå în decadele 4-5 de via¡å (2), fårå

diferen¡iere netå între sexe sau grupuri rasiale. Ele

pot avea ca punct de plecare oricare dintre nervii

cranieni IX, X sau XI, de¿i se citeazå cu o frecven¡å

u¿or crescutå patologia de nerv accesor. Ca ¿i în

cazul celorlalte schwannoame, se descriu 2 tipuri

histopatologice: tipul Antoni A cu o structurå mai

„compactå“ ¿i tipul Antoni B cu o structurå mai

laxå, frecvent cu spa¡ii chistice; probabilitatea apari¡iei

zonelor chistice este mai mare pe måsura cre¿terii

dimensiunilor masei tumorale (4).

În mod caracteristic, schwannoamele de foramen

jugular au un aspect fusiform, dar pot îmbråca

uneori un aspect sferic ¿i alteori „în halterå“ cu o

por¡iune intra ¿i cealaltå extracranianå. Au o cre¿tere

lentå ¿i se extind de-a lungul traiectului nervului

din care au luat na¿tere: intracranian evolueazå în

direc¡ie supero-medialå cåtre fa¡a lateralå a trunchiului

¿i cåtre cerebel, dar ¿i cåtre unghiul pontocerebelos

sau canalul hipoglosului dând semne de

compresie a acestor structuri nevraxiale sau a nervilor

cranieni învecina¡i, iar caudal se pot extinde

extracranial la nivelul spa¡iului carotidian nazofaringian

putând comprima sau deforma artera carotidå

internå sau bulbul venei jugulare, rareori înså

cu semne de alterare a fluxului sanguin intravascular

(5).

Neurinoamele nu au tendin¡a la invazia sau infiltrarea

structurilor vecine ¿i pot lårgi foramenul

jugular prin compresie tumoralå påstrând înså intact

conturul osos deoarece nu au tendin¡a la distruc¡ie

osoaså (ca în cazul paraganglioamelor) sau la hiperostozå

(caracteristicå meningioamelor).

Tabloul clinic al tumorii este variabil ¿i poate

orienta gre¿it cåtre o afec¡iune din sfera ORL, dacå

debuteazå prin disfonie (cum este cazul pacientei

C.S.) sau hipoacuzie unilateralå (extindere precoce

la nervul acustico-vestibular ipsilateral). Ulterior,

la semnele ¿i simptomele de debut se asociazå, de

regulå, elementele unui sindrom Vernet clasic

cunoscut ¿i ca sindromul de gaurå ruptå posterioarå,

facilitând astfel diagnosticul de localizare anatomicå

(disfonie, tulburåri de degluti¡ie, „semnul cortinei“,

diminuarea sau abolirea reflexelor de fund de gât,

hipoestezie la nivelul limbii ¿i palatului moale, scåderea

for¡ei musculare ¿i tardiv amiotrofii ale mu¿chilor

sternocleidomastoidian ¿i trapez); aspectul

clinic se poate complica înså cu semne de afectare

cerebeloaså sau a cåilor lungi senzitivo-motorii

intranevraxiale ¿i poate sugera eronat o patologie

de trunchi cerebral sau cu paralizie ¿i fascicula¡ii

de hemilimbå, uneori cu un sindrom Claude-Bernard-Horner

prin afectarea simpaticului pericarotidian

¿i atunci ne aflåm în fa¡a unor sindroame

Collet-Sicard-like sau chiar Villaret-like care lårgesc

considerabil spectrul afec¡iunilor etiopatogenice ce

trebuie luate în considerare.


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

Subliniem, de asemenea, cå aspectul clinic al

pacientei descrise, prin prezen¡a ataxiei asociatå la

parezele multiple de nervi cranieni inferiori, ne-ar

fi putut orienta gre¿it cåtre o leziune de trunchi

cerebral, ¿i în particular laterobulbarå, dar consideråm

cå în acest caz afectarea cerebeloaså este

consecin¡a directå a compresiunii (¿i nu a invaziei)

exercitate de tumorå, cu valoare falså de localizare

anatomicå.

Examenele imagistice, ¿i în special examenul de

rezonan¡å magneticå cerebralå (IRM) sunt deci

obligatorii în demersul diagnostic dat fiind cå tabloul

clinic este deseori nespecific ¿i poate fi în¿elåtor.

Examenul IRM este de elec¡ie – schwannoamele

de foramen jugular apar ca mase tumorale în general

omogene, bine delimitate, sferice sau fusiforme, rareori

în formå de „halterå“ („dumbbell“) cu o por-

¡iune intra ¿i cealaltå extracranianå; apar izo- sau

hipointense fa¡å de parenchimul cerebral în secven¡ele

T1-ponderate, hiperintense în secven¡ele

T2-ponderate (dar u¿or hipointense în compara¡ie

cu LCR-ul), cele cu dimensiuni mai mici capteazå

omogen substan¡a de contrast paramagneticå, iar

cele mai mari pot capta heterogen datoritå prezen¡ei

zonelor chistice (cu histopatologie de tip Antoni B)

(4); fiind tumori de regulå hipovascularizate, nu

prezintå aspecte de tip „flow void“ ca paraganglioamele

(care sunt tumori hipervascularizate).

Lipse¿te, de asemenea, „semnul cozii“ – „dural tail“

caracteristic meningioamelor. Pot comprima ¿i disloca

structurile vasculare vecine (vena jugularå internå

sau artera carotidå internå), dar de regulå nu

le invadeazå ¿i nu le altereazå fluxul sanguin normal,

decât atunci când ating dimensiuni apreciabile.

Un diagnostic IRM fals pozitiv poate fi pus în condi¡iile

unui flux sanguin încetinit la nivelul bulbului

jugular, în timp ce examenul cu sec¡iuni anatomice

prea groase poate fi fals-negativ în cazul tumorilor

de mici dimensiuni (4).

Examenul computer-tomografic (CT) cerebral

aduce date pu¡ine pentru diagnostic: majoritatea

schwannoamelor sunt izodense fa¡å de parenchimul

cerebral ¿i pot trece neobservate ¿i datoritå artefactelor

de foså posterioarå, astfel cå pot fi vizualizate

cu grad scåzut de defini¡ie anatomicå doar tumorile

mari sau hiperdense sau cele care prezintå (în mod

excep¡ional) zone de calcificare sau de hemoragie

intratumoralå (4).

Examinarea CT (prin fereastra osoaså) este înså

superioarå IRM-ului cerebral în definirea modificårilor

osoase induse de tumorå la nivelul bazei

craniului, aråtând o lårgire a foramenului jugular

cu påstrarea intactå a corticalei osoase. Angiografia

cu substrac¡ie digitalå (DSA) aratå aspecte diferite

47

în paraganglioame (hipervasculariza¡ie tumoralå)

unde poate fi utilå în evaluarea preoperatorie a

acestora fa¡å de schwannoame care apar de regulå

hipovascularizate la aceastå explorare (4).

Neurinoamele de foramen jugular au un ritm de

cre¿tere scåzut ¿i o evolu¡ie clinicå lent-progresivå,

majoritatea studiilor demonstrând cå existå un interval

de timp destul de lung de la debutul simptomatologiei

¿i pânå la instituirea måsurilor terapeutice.

Tratamentul de elec¡ie este abla¡ia chirurgicalå

a tumorii care, în majoritatea cazurilor, este

pretabilå la excizie completå datoritå delimitårii nete

fa¡å de structurile învecinate (6). Riscul de recuren¡å

postoperatorie este scåzut. Este recomandabilå

abordarea multidisciplinarå, din echipa operatorie

fåcând parte obligatoriu un neurochirurg ¿i un specialist

ORL.

În majoritatea situa¡iilor este preferabil abordul

combinat occipital cu mastoidectomie ¿i laterocervical

pentru a avea un acces cât mai bun la masa

tumoralå intraforaminalå ¿i la extensiile sale intra

¿i extracraniene. Complica¡iile post-operatorii cele

mai frecvente sunt deficitele nervilor cranieni inferiori

(nou apårute) ¿i fistula LCR (ce predispune

la meningitå bacterianå), iar mortalitatea perioperatorie

este de circa 4,2%.(2).

Alternativa terapeuticå este radioterapia care,

spre deosebire de interven¡ia chirurgicalå are un

risc mult mai redus de afectare a nervilor cranieni

inferiori dar în acela¿i timp ¿i un grad crescut de

recuren¡å tumoralå post-proceduralå; în ultimul timp

se practicå cu succes radiochirurgia stereotacticå

(„Leksell gamma knife“) ale cårei principale indica¡ii

sunt tumorile mici fårå semne de afectare a

nervilor cranieni inferiori, la pacien¡ii cu tumori reziduale

sau în recuren¡ele post-operatorii ¿i la pacien¡ii

cu contraindica¡ii rong>medicarong>le generale pentru tratamentul

chirurgical (3).

CONCLUZII

Tumorile de foramen jugular sunt printre cele

mai rare tumori intracraniene. Ca frecven¡å, în

aceastå localizare, schwannoamele nervilor cranieni

inferiori vin abia pe locul secund, dupå paraganglioame.

A¿a cum am ilustrat prin cazul prezentat în

articol, modul de prezentare clinicå a tumorii poate

preta la confuzii diagnostice putând „mima“ afec-

¡iuni din sfera ORL sau leziuni ale SNC primar intranevraxiale,

în special de trunchi cerebral. Aportul

imagisticii ¿i în special al examenului IRM cerebral

este decisiv ¿i orienteazå cåtre o conduitå diagnosticå

¿i terapeuticå corectå în cele mai multe cazuri.


48 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

BIBLIOGRAFIE

1. Ramina R, Maniglia JJ, Fernandes YB – Jugular foramen tumors:

diagnosis and treatment, rong>Neurorong>surg. Focus 17(2): E5, 2004

2. Mattos JP, Ramina R, Borges W – Intradural jugular foramen

tumors, Arq. rong>Neurorong>psiquiatr. 2004 ; 62(4) : 997 – 1003

3. Muthukumar N, Kondziolka D – Stereotactic radiosurgey for jugular

foramen schwannomas, Surgical rong>Neurorong>logy 1999 Aug; 52 (2): 172 - 179

4. Mahesh J, Davis LM – Cranial nerve schwannomas,

www.emedicine.com, Jul 19, 2002

5. McDonald AJ, Selzman KL – Primary jugular foramen

meningiomas: imaging appearance and differentiating features, Am.

J. of Roentgenology 2004; 182 : 373 – 377

6. Youman’s rong>Neurorong>logical Surgery, 4th Edition, Chapter 139:

rong>Neurorong>surgical Aspects of Tumors of the Base of the Skull, Saunders,

1997

7. Danaila L, Adam D – Sinteze neurochirurgicale, Editura Ceres,

Bucure¿ti, 111 – 130, 2001


NEUROLOGIE BAZATÅ PE DOVEZI

STANDARDELE DE CERCETARE CLINICÅ ÎN

ABORDUL MULTIDISCIPLINAR AL

MIASTENIEI GRAVIS: O INIºIATIVÅ BAZATÅ

PE DOVEZI

O. Sgarburå 1, A. Câmpeanu 2, C. Vîlciu 2, V. Ion 2, V. Tomulescu 3

1 Catedra de Psihologie Medicalå, Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie «Carol

Davila» Bucure¿ti

2 Clinica de rong>Neurorong>logie, Institutul Clinic Fundeni

3Centrul de Chirurgie Generalå ¿i Transplant Hepatic, Institutul Clinic Fundeni

Coresponden¡å: victor.tomulescu@icfundeni.ro

REZUMAT

Rezultatele cercetårilor privind tratamentul miasteniei gravis au fost disparate pânå în ultimii ani. Introducerea standardelor de

cercetare clinicå a uniformizat limbajul speciali¿tilor care se ocupå cu aceastå boalå ¿i a permis dezvoltarea unor studii ample privind

tratamentul rong>medicarong>l, dar, în special, chirurgical. Conceptele propuse ar trebui utilizate de cåtre orice medic în activitatea clinicå, ceea

ce ar putea aduce beneficii semnificative pacien¡ilor cu aceastå boalå.

Cuvinte cheie: miastenia gravis, timectomie, toracoscopie, abord multidisciplinar

ABSTRACT

The results of the research concerning the treatment of myasthenia gravis varied a lot until the last decade. The recommendations

for the clinical research standards built a common ground for all the specialists treating this disease. Also they offered regulations for

the development of good trials concerning the surgical treatment. The stated concepts should be used by any doctor in his/her clinical

practice so they could become a common language for all specialists in the benefit of the patient.

Key-words: myasthenia gravis, thymectomy, thoracoscopy, multidisciplinary approach

INTRODUCERE

Studiul bolilor cu mecanism autoimun a cunoscut

o dezvoltare remarcabilå în ultimele decenii.

Motivele sunt u¿or de intuit: pe de-o parte, tehnicile

de dozare biochimicå ¿i imunologicå au avansat

foarte mult, pe de altå parte, la nivel interna¡ional,

s-au reformulat principiile metodologice necesare

cercetårii ¿i s-au creat structuri ¿i infrastructuri ce

stimuleazå colaborarea multidisciplinarå ¿i integrarea

datelor de cercetare.

Miastenia gravis (MG) face parte din grupul

bolilor autoimune ¿i, de¿i nu este o boalå frecventå

având prevalen¡a (1, 2, 3) între 2 ¿i 20 de cazuri la

100.000 persoane, ea reprezintå totu¿i o preocupare

constantå pentru medici ¿i cercetåtori prin segmentul

de vârstå afectat – adesea femei tinere între 20-30

de ani. Speciali¿tii preocupa¡i de aceastå patologie

sunt: neurologul care o diagnosticheazå, evalueazå

¿i trateazå farmacologic, specialistul în terapie intensivå

care oferå suportul terapeutic necesar crizelor

miastenice, chirurgul care oferå o interven¡ie chirurgicalå

cu beneficiu demonstrat ¿i anatomopatologul

care încadreazå morfologia piesei de rezec¡ie într-un

cadru tumoral (timom de diferite clase) sau nontumoral

(hiperplazie/atrofie timicå).

De¿i boala a fost descriså pentru prima datå în

1877 de cåtre Wilks, în 1932-1934 Reman ¿i Walker

au demonstrat valoarea terapeuticå a fiziostigminei,

în 1948 Osserman a introdus neostigmina, iar în

1939 a fost comunicat prima datå beneficiul oferit

bolii prin timectomie, cercetarea în domeniul miasteniei

gravis a fost lipsitå de consecven¡a ¿i entuziasmul

altor domenii. Pânå în prezent s-au realizat

doar câteva studii valoroase din punct de vedere

metodologic, iar majoritatea dovezilor privind tratamentul

acestei boli sunt de nivel 2b sau 3 cu grad

B de recomandare (studii clinice randomizate de

calitate slabå, studii caz-control ¿i recenzii ale lor

cu grad de recomandare B, adicå «po¡i aplica acest

tratament»).

STANDARDE CLINICE ªI DE CERCETARE

În contextul descris anterior, grupul de speciali¿ti

aduna¡i în jurul Myasthenia Gravis Foundation

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong> 49

8


50 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

of America (MGFA) a venit cu propuneri inovatoare

menite så reducå dificultå¡ile de comunicare prezente

între speciali¿tii implica¡i în tratamentul bolii

¿i så uniformizeze studiile din domeniu. Aceste

reguli au fost denumite recomandåri pentru standardele

clinice de cercetare (4), dar ele pot fi folosite

nu numai în cercetare, ci ¿i în interac¡iunea clinicå

din cadrul echipei rong>medicarong>le.

A. Evaluarea bolii

O primå condi¡ie pentru prescrierea unui tratament

eficient este reprezentatå de o bunå evaluare

a stadiului ¿i gravitå¡ii bolii. Clasificarea clinicå a

MG are rolul de a distinge între clase de boalå cu

prognostic diferit, între afectåri u¿oare, moderate

sau severe. În acest scop, a fost modificatå clasificarea

Osserman iar rezultatul denumit clasificarea

MGFA este prezentat în tabelul 1. Majoritatea studiilor

publicate dupå anul 2000 folosesc aceastå

clasificare pentru stadializarea bolii.

Pe de altå parte, o cuantificare sub formå de scor

a deficitului miastenic este utilå pentru a urmåri

dinamica bolii în func¡ie de tratamentul administrat.

MGFA a propus Quantitative Myasthenia Gravis

score (QMG) pe care îl reproducem în tabelul 2.

Scorul utilizat la noi în ¡arå pânå la apari¡ia acestor

recomandåri este cel propus de Ion Cincå ¿i Virginia

Ion în 1974 (5) denumit scorul de deficit miastenic

(MDS). Scorul românesc este mult mai detaliat

oferind informa¡ii complete asupra musculaturii

striate: func¡ia orbicularului buzelor (uneori singur

Tabelul 1

Clasificarea MGFA

afectat), a cårui disfunc¡ie ocluzivå a cavitå¡ii bucale

produce deficit în mastica¡ie ¿i în pronun¡area

corectå a sunetelor labiale, func¡ia mu¿chilor cefei

care pot fi afecta¡i ¿i în extensie, nu numai în flexie

cum sugereazå QMG, func¡ia mu¿chilor trunchiului

(se ridicå u¿or din pozi¡ia de decubit sau o face cu

ajutorul altei persoane). Punctajul maxim QMG este

de 39 de puncte, punctajul maxim MDS este de 50

de puncte. Datoritå similitudinilor între cele douå

scoruri trecerea de la MDS la QMG este u¿oarå ¿i

pentru specili¿tii români. MGFA recomandå utilizarea

QMG în toate studiile prospective ¿i încurajeazå

realizarea unor sub-scoruri care så deceleze

deficitul pe grupe musculare dat fiind cå în acest

moment este posibil ca, la evaluare, scorul global

QMG al unui pacient så scadå, dar scorul pe anumite

grupe (mu¿chi faciali, mu¿chi ai membrelor superioare

etc.) så fie în cre¿tere.

B. Terapia ¿i statusul post-interven¡ie

Dupå evaluarea pacientului, trebuie men¡ionat

statusul såu terapeutic: dacå i se administreazå un

tratament pentru MG ¿i de ce tip este acest tratament.

Autorii propun atribuirea uneia dintre cele opt

etichete din tabelul 3, cu condi¡ia ca în cazul

utilizårii plasmaferezei sau imunoglobulinelor så se

specifice adåugând «a» sau «c» dacå este vorba

despre un tratament de stadiu acut, utilizat în

exacerbåri sau preoperator sau despre un tratament

cronic, utilizat în mod obi¿nuit de pacientul

respectiv. În cazul în care se utilizeazå o combina¡ie


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

de douå tratamente, ambele specifica¡ii trebuie trecute

în dreptul pacientului respectiv (spre exemplu,

CH ¿i PR pentru un pacient cåruia i se administreazå

Miostin ¿i Prednison).

Tabelul 3

Statusul terapeutic al pacien¡ilor cu MG

În cazul în care pentru un pacient s-a trecut indicativul

SPT este de preferat så se precizeze mai

clar situa¡ia în care se aflå pacientul respectiv. De

aceea au fost concepute o serie de categorii care

definesc statusuri posibile dupå interven¡ia chirurgicalå

¿i care pornesc de la cel mai råu caz – decesul

ca urmare a bolii – dar ajung pânå la remisia completå

stabilå post-timectomie (tabelul 4).

Clasele de interven¡ii chirurgicale practicabile

în cazul pacien¡ilor miastenici au fost definite de

cåtre Jaretzki ¿i introduse în recomandårile MGFA

în forma urmåtoare:

T1 – Timectomie transcervicalå

(a) Standard

(b) Extinså

51

Tabelul 2

Scorul QMG

T2 – Timectomie videoscopicå

(a) Clasicå – VATS

(b) Extinså – VATET

T3 – Timectomie transsternalå

(a) Standard

(b) Extinså

T4 – Timectomie transcervicalå ¿i transsternalå

(maximalå)

Dupå analiza histopatologicå a piesei de rezec¡ie,

în cazul miasteniei gravis non-tumorale trebuie specificat

aspectul timusului, acesta putând fi normal,

atrofic sau hipertrofic. Nu existå deocamdatå criterii

standardizate de clasificare sau de caracterizare a

modificårilor imunocitochimice (6), înså lucråri

recente cautå så punå în eviden¡å modificårile timice

ce apar la pacien¡i cu anticorpi antireceptor de

acetilcolinå fa¡å de cei cu anticorpi anti – MuSK

(muscle specific kinase) (7).

C. Date suplimentare

Dacå toate informa¡iile prezentate pânå în acest

moment sunt utile atât clinicianului cât ¿i cercetåtorului,

trebuie men¡ionat cå o serie de informa¡ii

suplimentare sunt interesante în mod special pentru

cercetåtor: ele se referå la date personale ale pacientului

(vârstå, sex, apartenen¡å geograficå, raså,

vârstå de apari¡ie a bolii, durata bolii pânå la momentul

operator) cât ¿i la morbiditatea legatå de

boalå. Variabilele privind interven¡ia cuprind:


52 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

Tabelul 4

Statusul pacien¡ilor dupå timectomie

• tipul interven¡iei dupå clasificarea propuså de

Jaretzki;

• durata opera¡iei;

• durata spitalizårii;

• durata spitalizårii în ATI post-operator;

• durata ventila¡iei mecanice;

• transfuzii postoperatorii;

• infec¡ii (localizare, tip ¿i severitate);

• alte complica¡ii (injurie nervoaså, durere persistentå,

chilotorax);

• moartea (pânå la 30 de zile postoperator oricare

ar fi cauza, peste 30 de zile postoperator

dacå este legatå de procedura chirurgicalå).

De asemenea pot fi utilizate variabilele legate

de boalå precum:

• numårul de spitalizåri pe an ¿i durata acestora

în zile;

• durata spitalizårii în ATI;

• ventila¡ie mecanicå;

• existen¡a unei traheostomii;

• infec¡ii (pulmonare, de la un cateter intravenos,

altele);

• efecte adverse ale rong>medicarong>¡iei.

TIMECTOMIA ÎN LANºUL TERAPEUTIC AL MG

Majoritatea datelor propuse de cåtre exper¡ii americani

¿i publicate în anul 2000 simultan în douå

jurnale de interes pentru speciali¿ti – rong>Neurorong>logy ¿i

Annals of Thoracic Surgery – privesc evaluarea

pacien¡ilor miastenici ca o procedurå ce necesitå

colaborarea unei echipe multidisciplinare. Conceptele,

clasele ¿i categoriile propuse vizeazå tocmai

facilitarea comunicårii între speciali¿ti. Premisa de

la care pleacå recomandårile MGFA este tocmai

concluzia demonstratå de cåtre Gronseth ¿i Barohn

pentru Academia Americanå de rong>Neurorong>logie (AAN)

într-o recenzie sistematicå din acela¿i an (8) ¿i anume

cå «pentru pacien¡ii cu miastenia gravis autoimunå

neasociatå cu timom, timectomia este recomandatå

ca o op¡iune ce poate cre¿te probabilitatea de remisie

sau de ameliorare». AAN plaseazå aceastå recomandare

în cadrul clasei II (studii observa¡ionale bine

realizate) ¿i formuleazå urmåtoarele comentarii pe

baza lucrårilor disponibile pânå în acel moment:

1. existå o asociere pozitivå, în mai multe studii,

între timectomie ¿i remisia sau ameliorarea

miasteniei gravis


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

2. existå diferen¡e generatoare de erori între caracteristicile

lotului caz ¿i cel martor, în mai

multe lucråri

3. dupå eliminarea unei diferen¡e generatoare

de erori sau dupå potrivirea loturilor în func¡ie

de o variabilå generatoare de erori (precum

sex, vârstå, durata sau severitatea bolii), persistå

asocierea pozitivå între timectomie ¿i

evolu¡ia bunå a bolii

4. dupå eliminarea mai multor diferen¡e generatoare

de erori, apar asocieri variabile – în

unele studii pozitive, în altele negative, iar în

altele nu apar asocieri.

Mineo (9) ¿i Drachman (10) citeazå acelea¿i indica¡ii

absolute pentru timectomie: to¡i pacien¡ii între

pubertate ¿i 55 de ani cu miastenia gravis generalizatå.

În timp ce Drachman este prudent în ceea

ce prive¿te vârstnicii, copiii ¿i pacien¡ii cu forma

ocularå a MG, Mineo citeazå aceste categorii drept

indica¡ii relative. Yim et al. (11) sprijinå realizarea

timectomiei ¿i la pacien¡i mai în vârstå. In Prince of

Wales Hospital din Hong-Kong, se practicå timectomia

la to¡i pacien¡i cu miastenia gravis în vârstå de

pânå la 70 ani. Contraindica¡iile timectomiei sunt:

miastenia gravis congenitalå, vârsta mare a pacien-

¡ilor ¿i tarele multiple asociate astfel încât riscul

anestezic så fie crescut, depå¿ind poten¡ialul beneficiu,

criza miastenica ¿i refuzul bolnavului de a fi

operat (10). Trebuie men¡ionat cå interven¡ia chirurgicalå

asupra timusului este o interven¡ie electivå,

ea se realizeazå în mod programat, dupå un tratament

corespunzåtor în prealabil, a¿adar nu se practicå

în urgen¡å ¿i nici în timpul crizelor miastenice

care pot periclita evolu¡ia ulterioarå a pacientului

(12). Existå, în plus, o serie de indica¡ii ¿i contraindica¡ii

specifice fiecårei cåi de abord.

Rezultatele ob¡inute în urma timectomiei sunt

promi¡åtoare în seriile dinaintea publicårii recoman-

53

dårilor MGFA (tabelul 5) ¿i foarte bune dupå ce

studiile au început så ¡inå cont de criteriile men¡ionate

mai sus. Se poate observa cå studiile observa-

¡ionale publicate între 1953 ¿i 1998 indicå ¿anse

de 2-3 ori mai bune de a ob¡ine remisia completå

în absen¡a tratamentului rong>medicarong>mentos la pacien¡ii

timectomiza¡i fa¡å de cei netimectomiza¡i.

Remisia completå stabilå (CSR) este end-pointul

majoritå¡ii studiilor iar procentul de pacien¡i timectomiza¡i

care atinge acest status este semnificativ

fa¡å de pacien¡ii neopera¡i (13). Din 1995,

de la comunicarea primelor serii de cazuri timectomizate

videoscopic (11, 14, 15), cercetåtorii comunicå

rezultate foarte bune în termeni de ob¡inere

a ameliorårii ¿i a CSR la distan¡å dupå timectomie:

33,3% prin VATET la 6 ani dupå Mantegazza (16),

44,4% la 8,3 ani prin abord cervical dupå Bril (17),

59,5% prin VATS la 6 ani dupå Tomulescu (18).

DIFICULTźI LEGATE DE ANALIZA TIMECTOMIEI

ÎN MG

Pânå recent, analiza datelor ob¡inute pe serii de

pacien¡i timectomiza¡i a fost incorectå (19). Majoritatea

studiilor din tabelul 5 pânå la Papatestas et al.

au utilizat metode inadecvate din punct de vedere

statistic. Studiul remisiei se face corect utilizând

analiza life-table ce genereazå o curbå Kaplan Meier.

Curba Kaplan Meier are particularitatea cå reprezintå

remisia raportatå la timp: ea ia în considera¡ie to¡i

pacien¡ii care au atins un anumit interval de urmårire

¿i calculeazå procentul care a atins CSR, corectând

ratele de remisie pentru pacien¡ii pierdu¡i din studiu.

Spre exemplu, 30 de pacien¡i au atins 6 ani de urmårire,

20 dintre ei fiind cu CSR (66,6%), 5 ani de

urmårire au atins cei 30 pacien¡i care atinseserå 6

ani ¿i încå 20 de pacien¡i care au doar 5 ani, 25 dintre

ei fiind cu CSR (50%) etc.

Tabelul 5

Riscurile relative ¿i intervalul lor de încredere de ob¡inere a remisiei fårå rong>medicarong>¡ie la pacien¡ii

timectomiza¡i fa¡å de cei netimectomiza¡i


54 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

Calcularea ratei brute de remisie este incorectå:

ex. în studiu avem 100 de pacien¡i, 30 dintre ei

sunt CSR. Concluzia cå rata de remisie ar fi 30%

este incorectå pentru cå nu ni se då nicio informa¡ie

despre cât de rapid sau de târziu fa¡å de opera¡ie au

atins acest status. Cei 30% nu reprezintå o valoare

interesantå pentru studiu. Acest calcul este cu atât

mai incorect cu cât sunt exclu¿i pacien¡ii pierdu¡i

din urmårire: ex. dacå dintre cei 100 pacien¡i, 10 s-au

pierdut ¿i calculåm rata de remisie numai din pacien¡ii

råma¿i în studiu 30/(100-10) = 33,3%, ob¡inem

un rezultat incorect ¿i irelevant în acela¿i timp.

Utilizarea curbei Kaplan Meier este obligatorie în

studiul rezultatelor la distan¡å ale oricårui tratament.

Dupå Jaretzki (19), existå ¿apte factori generatori

de erori în studiile de urmårire a timectomiei pentru

MG:

1. nu se ia în considera¡ie durata bolii înainte

de opera¡ie;

2. nu se men¡ioneazå durata urmåririi dupå opera¡ie

(calculându-se o ratå brutå irelevantå);

3. lipse¿te analiza recåderilor;

4. pacien¡ii cu timom sunt inclu¿i laolaltå cu

pacien¡ii cu MG non-tumoralå;

5. sunt inclu¿i în acela¿i lot pacien¡i care au suferit

interven¡ii chirurgicale diferite;

6. sunt inclu¿i în acela¿i grup pacien¡i afla¡i la

prima interven¡ie ¿i pacien¡i la care se rein-

BIBLIOGRAFIE

1. Wirtz PW, Nijnuis MG, Sotodeh M et al – The epidemiology of

myasthenia gravis, Lambert-Eaton myasthenic syndrome and their

associated tumours in the northern part of the province of South

Holland. J rong>Neurorong>l. 2003; 250(6):698-701.

2. Kalb B, Matell G, Pirskanen R, Lambe M – Epidemiology of

myasthenia gravis: a population-based study in Stockholm, Sweden.

rong>Neurorong>epidemiology. 2002;21(5):221-5.

3. Casetta I, Fallica E, Govoni V, Azzini C, Tola M, Granieri E –

Incidence of myasthenia gravis in the province of Ferrara: a

community-based study. rong>Neurorong>epidemiology. 2004; 23(6):281-4.

4. Jaretzki A, Barohn RJ, Erntstoff RM, et al – Myasthenia gravis:

recommendation for clinical research standards. rong>Neurorong>logy

2000;55:18—23.

5. Ion V, Cincå I. Miastenia în Arseni C – Tratat de rong>Neurorong>logie,

Editura Medicalå, 1981, Bucure¿ti

6. Bertho X – Phenotype and immunohistochemical analyses of the

human thymus: evidence for an active thymus during adult life. Cell

Immunol 1997; 179:30-40.

7. Lauriola L, Ranelletti F, Maggiano N et al – Thymus changes in

anti-MuSK-positive and – negative myasthenia gravis. rong>Neurorong>logy

2005; 64:536-538.

8. Gronseth GS, Barohn RJ – Practice parameter: thymectomy for

auto-immune myasthenia gravis (an evidence-based review).

rong>Neurorong>logy 2000; 55: 7-15

9. Mineo TC, Pompeo E, Lerut TE, Bernardi G, Coosemans W,

Nofroni I – Thoracoscopic thymectomy in autoimmune myasthenia:

results of left side approach. Ann Thorac Surg 2000; 70:327—334

tervine fårå a lua în considerare cå la ace¿tia

din urmå durata bolii este extrem de lungå,

simptomatologia este de obicei severå, iar

prima timectomie a e¿uat din motive neprecizate;

7. se realizeazå meta-analize fårå a selecta studiile

similare ¿i fårå a încerca o omogenizare

a datelor.

Studiile care evitå aceste erori pot aduce informa¡ii

importante legate de rolul timectomiei în tratamentul

miasteniei gravis ¿i au ¿ansa de a fi publicate

¿i meta-analizate în viitor.

CONCLUZII

Rezultatele prezentate confirmå faptul cå timectomia

reprezintå o verigå importantå în tratamentul

miasteniei gravis. De aceea, chirurgul trebuie inclus

în echipa terapeuticå, iar adoptarea criteriilor de

evaluare clinicå în conformitate cu recomandårile

MGFA reprezintå o necesitate. Astfel se poate realiza

o standardizare a diagnosticului ¿i tratamentului

oferit miastenicului, se faciliteazå comunicarea în

cadrul echipei terapeutice ¿i se deschide calea unor

colaboråri în domeniul cercetårii între medicii

implica¡i în tratamentul acestei boli. Efectele unui

astfel de demers sunt numai în beneficiul pacientului.

10. Drachman DB. Myasthenia gravis and other diseases of the

neuromuscular junction în Kasper DL, Braumwald E, Fauci AS

et al – Harrison’s principles of internal medicine (16 th edition),

McGraw-Hill, New York, 2005

11. Yim AP, Kay RLC, Ho JKS – Video-assisted thoracoscopic

thymectomy for myasthenia gravis. Chest 1995; 108:1440-1443

12. Tomulescu V, Ion V, Kosa A, Popescu I – Timectomia toracoscopicå

în tratamentul miasteniei gravis. Chirurgia 2005; 100(3): 215-222

13. Jaretzki, A., III – Thymectomy for Myasthenia Gravis: Analysis of

Controversies—Patient Management. rong>Neurorong>logist. 2003;9(2):77-92

14. Mack JM, Landrenau RJ, Yim AP, Hazelrigg SR, Scrugs GR –

Results of video-assisted thymectomy in patients with myasthenia

gravis. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 112: 1352—1360

15. Mineo TC, Pompeo E., Ambrogi V., Sabato AF, Bernardi G,

Casciani CU – Adjuvant pneumomediastinum in thoracoscopic

thymectomy for myasthenia gravis. Ann Thorac Surg 1996;62:1210—1212

16. Mantegazza R, Baggi F, Bernasconi P et al – Video-assisted

thoracoscopic extended thymectomy and extended transsternal

thymectomy (T-3b) in non-thymomatous myasthenia gravis patients:

remission after 6 years of follow-up. J of rong>Neurorong>l Sci 2003; 212:31-36

17. Bril V, Kojic J, Ilse WK et al – Long-term clinical outcome after

transcervical thymectomy for myasthenia gravis. Ann Thorac Surg

1998; 1520-1522.

18. Tomulescu V, Ion V, Kosa A, Sgarburå O, Popescu I –

Thoracoscopic thymectomy mid-term results. Ann Thorac Surg 2006;

82:1003-1007

19. Jaretzki A, Steinglass KM, Sonett JR – Thymectomy in the

Management of Myasthenia Gravis. Semin rong>Neurorong>l 2004; 24:49-62.


IMAGINI ÎN NEUROLOGIE

LEZIUNE CEREBRALÅ PSEUDOTUMORALÅ

LA O PACIENTÅ IMUNOCOMPETENTÅ CU

TOXOCAROZÅ CEREBRALÅ

Florina Antochi 1 , Monica Gudumac 1 , Hora¡iu Ionescu 2 , Ovidiu Båjenaru 1

1 Clinica de rong>Neurorong>logie, Spitalul Universitar de Urgen¡å Bucure¿ti

2Clinica de Radiologie ¿i Imagisticå, Spitalul Universitar de Urgen¡å Bucure¿ti

REZUMAT

Prezentåm cazul unei paciente imunocompetente cu toxocarozå cerebralå, care a prezentat în evolu¡ie un aspect pseudotumoral al

leziunii cerebrale, iar la o examinare imagisticå ulterioarå s-a eviden¡iat larva închistatå intralezional.

ABSTRACT

We report the case of a woman without any immunosuppressive condition, diagnosed with cerebral toxocariosis, who presented un

unusual pseudotumoral cerebral lesion during the imagistic assesment. After 3 months, a new MRI examination showed the larva

encysted into the lesion.

Pacienta F.C., în vârstå de 36 ani, fårå antecedente

personale patologice semnificative, dar cu

contact casnic cu feline ¿i canine, se interneazå

pentru prima datå în Clinica de rong>Neurorong>logie a Spitalului

Universitar în august 2004, pentru douå crize

de pierdere a con¿tien¡ei cu aspect tonico-clonic

generalizat. Atunci pacienta prezenta clinic un sindrom

meningeal cu afebrilitate, iar analiza LCR ¿i

tomografia computerizatå cerebralå au fost de aspect

normal. Eletroencefalograma a eviden¡iat unde

lente teta difuz bilateral. S-a externat cu recomandarea

de tratament anticonvulsivant, valproat de

sodiu 500 mg/zi.

În mai 2005, pacienta întrerupe tratamentul anticonvulsivant

din proprie ini¡iativå, fårå så prezinte

în acest interval crize de pierdere a con¿tien¡ei. În

iulie 2005, prezintå ¿ase crize de pierdere a con¿tien¡ei

în 48 ore, fiind reinternatå în clinica noastrå.

La internare(18.07.2005): pacientå cu stare generalå

alteratå, febrilå (39 0C), TA-100/70 mmHg,

AV-75b/min, cu somn indus rong>medicarong>mentos în urma

administrårii de diazepam iv la camera de gardå,

fårå sindrom meningeal, fårå semne neurologice

de lateralizare.

În primele 24 ore de la internare, sub tratament

anticonvulsivant (valproat de sodiu 1000mg/zi),

antibiotic (ceftriaxona 2g/zi) ¿i depletiv cerebral

(manitol ¿i dexametazonå), bolnava a avut o evolu¡ie

ini¡ial favorabilå cu recåpåtarea stårii de con-

¿tien¡å, dar ulterior a prezentat o nouå crizå de

pierdere a con¿tien¡ei cu debut focal stâng, cu generalizare

secundarå, urmatå de crize subintrante (7

crize la intervale de aproximativ 10 minute), ce nu

au putut fi cupate de administrarea de diazepam ¿i

fenitoinå iv ¿i a fost necesar transferul în sec¡ia ATI.

Investiga¡iile efectuate în primele 24 ore au fost:

probe biologice, care au eviden¡iat leucocitozå

21.100/mmc, cu granulocite 92%; radiografia cardio-pulmonarå

– fårå leziuni evolutive pleuro-pulmonare;

consult ginecologic: în limite normale (pacienta

suferise în urmå cu 6 såptåmâni o întrerupere

de sarcinå); ecografie abdomino-pelvinå ¿i cardiacå:

fårå modificåri; examen fund de ochi: papile

plane, cu contur normal, vase de aspect normal.

Punc¡ia lombarå a eviden¡iat lichid cefalorahidian

limpede, incolor, reac¡ie Pandy negativå, leucocite

20/mmc, proteinorahie în limite normale (24 mg/dl),

glicorahie normalå (64 mg/dl). Tomografia cerebralå

a eviden¡iat calcificåri dispuse nodular ¿i liniar

frontal de partea dreaptå, fårå edem perilezional.

Traseul EEG a fost lent difuz, hipovoltat sever, fårå

anomalii electrice focale.

În 20.07.2005, pacienta se retransferå în clinica

de neurologie, fiind con¿tientå, febrilå, cu somnolen¡å

marcatå, fårå semne neurologice de lateralitate

¿i fårå a mai repeta crize de pierdere a con¿tien¡ei,

administrându-se o dozå zilnicå de 2000 mg de

valproat (Depakine Chrono 500mg x 4/zi) ¿i antibiotic

iv- cefalosporinå ¿i fluorochinolonå, precum

¿i metronidazol p.o. Evolu¡ia a fost favorabilå, cu

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong> 55

9


56 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

afebrilitate la 7 zile de la internare, când pacienta a

devenit con¿tientå, orientatå temporo-spa¡ial, fårå

semne neurologice de focar. Se decide suplimentarea

investiga¡iilor pentru stabilirea etiologiei leziunilor

eviden¡iate la examinarea tomograficå, cu

examen de rezonan¡å magneticå cerebralå

(22.07.2005), care eviden¡iazå douå leziuni situate

frontal drept, corticosubcortical: una centimetricå

rotundå, în hipersemnal T1, cu periferia în hipersemnal

T2 ¿i centrul în hiposemnal T2 ¿i o alta infracentimetricå

la nivelul cåreia predominå hipersemnal

T1 ¿i T2, sugestiv pentru material cu susceptibilitate

magneticå (calcificåri); fårå prizå a substan¡ei

de contrast la nivelul leziunilor. Aspectul este

sugestiv pentru leziuni parazitare (figura 1).

Figura 1

Secven¡e: axial T2, axial FLAIR, coronal T1 - se

eviden¡iazå leziune centimetricå frontalå dreaptå

intracerebral, cortico-subcortical (în girul frontal superior)

ce apare în hipersemnal pe secven¡a ponderatå T1, T2,

FLAIR, sugestiv pentru material cu susceptibilitate

magneticå (calcificåri).

Pe secven¡a ponderatå T1 postGadolinium, nu se

eviden¡iazå prizå postcontrast – hipersemnal sugestiv

pentru calcificåri; prezen¡a artefactelor de mi¿care.

Aspectul sugereazå leziune de tip parazitar. (Iulie 2005)

Pentru stabilirea diagnosticului pozitiv s-au efectuat

¿i alte analize de laborator, probe imunologice

¿i consult boli parazitare, eviden¡iindu-se:

– sindrom inflamator biologic cu fibrinogen

627 mg/dl (normal sub 400mg/dl), proteina C

reactivå pozitivå, VSH normal;

– hemoculturi negative;

– culturi din LCR negative;

– formula leucocitarå cu eozinofile în limite

normale;

– imunogramå cu IgM peste limita superioarå

a normalului (360UI/ml, fa¡å de 330UI/ml);

– teste hepatice normale;

– IgG pozitiv pentru Toxocara canis în LCR ¿i

ser (metoda ELISA), cu valori de 0,422 în

ser ¿i 0,453 în LCR (rezultatul este considerat

pozitiv la valori peste 0,270);

– IgG prin metoda ELISA pentru toxoplasma,

trichinella spiralis, cisticerc- negative;

– serologie negativå pentru HIV ¿i Treponema

pallidum.

În urma consultului de boli infec¡ioase ¿i parazitare,

se stabile¿te diagnosticul de: toxocarozå cerebralå,

confirmatå serologic ¿i se recomandå tratament

cu albendazol 10 mg/kg, cu controlul såptåmânal

al hemogramei ¿i al probelor hepatice.

În urma investiga¡iilor s-au exclus alte boli parazitare

cerebrale (toxoplasmozå, cisticercozå, trichinelozå),

meningoencefalitå bacterianå, viralå sau

fungicå, infec¡ia HIV, abcesul cerebral.

Pacienta se externeazå în august 2005 ¿i revine

în septembrie 2005 pentru reevaluare imagisticå ¿i

biologicå. În acest interval, pacienta a urmat tratament

cu albendazol 800mg/zi ¿i valproat de sodiu

2000mg/zi, ¿i a mai prezentat douå crize de pierdere

a stårii de con¿tien¡å cu aspect tonico-clonic generalizat.

S-au eviden¡iat:

– sindrom inflamator, cu VSH 58mm/1h;

– u¿oarå anemie cu Hb-11,3g/dl, cu indici eritrocitari

la limita inferioarå a normalului;

– probe hepatice normale;

– rezonan¡å magneticå cerebralå – leziune

unicå, rotund-ovalarå, cu diametrul de 9 mm,

frontalå dreaptå, corticalå, având centrul cu

semnal hemoragic sau hiperproteic, cu inel

periferic cu prizå neomogenå a substan¡ei de

contrast, fårå edem perilezional;

– EEG – traseu alfa de fond, mediu voltat, intricat

spontan ¿i la hiperventila¡ie cu frecvente

descårcåri de complexe vârf-undå bilateral

¿i unde ascu¡ite centro-temporo-parietal;

– consult boli parazitare – recomandå continuarea

tratamentului cu albendazol în cure de 2-3

såptåmâni, cu pauzå 2 såptåmâni între cure;


REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

– se repetå serologie pentru Toxocara canis

(IgG pozitiv), Trichinella spiralis (negativ) ¿i

Cisticerc (negativ)

Pacienta s-a reinternat dupå 3 luni (ianuarie

2006) pentru reevaluare imagisticå. În acest interval

nu a mai prezentat crize convulsive ¿i a urmat tratament

cu valproat de sodiu 2g/zi ¿i albendazol în

cure de 2 såptåmâni cu pauzå 2 såptåmâni între

cure. Examenul de rezonan¡å magneticå

(18.01.2006) a eviden¡iat aceea¿i leziune unicå

frontalå dreaptå parasagitalå, dar cu diametru crescut,

de 24 mm în plan transvers ¿i 29 mm în plan

sagital, cu contur neregulat, semnal neomogen mixt,

Figura 2

Secven¡e: axial T2, coronal FLAIR, coronal T1 -

Forma¡iune înlocuitoare de spa¡iu situatå parasagital

dreapta în girul frontal superior, de dimensiuni crescute

fa¡å de examinarea precedentå, de formå neregulatå, cu

semnal heterogen, cu componentå hemoragicå

subacutå, cu edem perilezional ¿i minim efect de maså

asupra ventriculului lateral de aceea¿i parte; prizå de

contrast heterogenå la nivelul leziunii cu tendin¡a de

încårcare perifericå. Aspectul complexului lezional din

secven¡aT2/FLAR poate sugera prezen¡a larvei.

(Ianuarie 2006)

57

cu componentå hemoragicå importantå în stadiu

subacut, cu prizå inelarå perifericå a substan¡ei de

contrast, cu edem perilezional, cu moderat efect de

maså asupra ventriculului lateral drept (figura 2). Se

solicitå ¿i consult neurochirurgical, care recomandå

tratament conservator. Se externeazå cu tratament

cu albendazol 800mg/zi, valproat de sodiu 2g/zi si

dexametazonå 2mg/zi p.o.

Ultima examinare rezonan¡å magneticå cerebralå

a avut loc în martie 2006, eviden¡iind reducerea

dimensiunilor leziunii parazitare (15 mm diametru),

fårå edem perilezional, cu periferia în asemnal (calcificare)

¿i centrul în hipersemnal T1, T2 ¿i FLAIR

(figura 3). Electroencefalograma nu a mai

Figura 3

Secven¡e: axial T2, axial FLAIR, sagital T1 - Forma¡iune

înlocuitoare de spa¡iu situatå în girul superior frontal

drept paramedian, cu prezen¡a de asemnal periferic

(calcificåri) ¿i centru în hipersemnal în toate pondera¡iile

T1, T2 ¿i FLAIR (lichid impur cu proteine/detitrus celular).

Forma¡iunea nu este înconjuratå de edem (aspect

sechelar) ¿i nu prezintå prizå de contrast

postGadolinium. (Martie 2006)


58 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN rong>2007rong>

eviden¡iat grafoelemente patologice. Biologic – VSH

50 mm/1h, fibrinogen în limite normale. Serologia

pentru toxocara canis aratå IgG prin ELISA slab

pozitiv- ISR=1,12 (considerat pozitiv peste 1,1).

Evolu¡ia este favorabilå, pacienta primind în continuare

tratament cu albendazol 800 mg/zi în cure

de 2 såptåmâni ¿i cu valproat de sodiu 2g/zi. Pacienta

urmeazå så fie monitorizatå imagistic anual.

More magazines by this user
Similar magazines