Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa ... - Gr.T. Popa

i
Universitatea de Medicină şi Farmacie ―Gr. T. Popa‖ Iaşi
Facultatea de Medicină
Studii
privind relaţia dintre
biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor
produse medicamentoase generice
Teză de doctorat
Rezumat
Conducător ştiinţific:
Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru
Iaşi 2011
Doctorand:
Maria Ioana Antonesi

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Cuprins
Stadiul actual al cunoaşterii 1
INTRODUCERE. SCOPUL LUCRĂRII 2
CAPITOLUL 1. BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTULUI 5
1.1 Definirea biodisponibilităţii medicamentului 5
1.2. Factori care influenţează biodisponibilitatea medicamentului 6
1.2.1. Factori care influenţează dizolvarea medicamentului 7
1.2.2. Factori fizico – chimici 7
1.2.3. Factori biofarmaceutici: forma farmaceutică 8
1.2.4. Factori fiziologici 9
1.2.4.1. Transportul transmembranar 9
1.2.4.1.1. Transport pasiv 9
1.2.4.1.2. Transportul activ 11
1.2.4.2. Absorbţia medicamentelor 13
A. Particularităţi ale absorbţiei medicamentului după
administrarea pe cale orală 13
A.1. Absorbţia la nivelul cavităţii bucale 13
A.2. Absorbţia la nivel gastro-intestinal 14
B. Alţi factori care influenţează absorbţia medicamentului 17
B.1. Rasa 17
B.2. Vârsta 17
B.3. Sexul 18
B.4. Regimul alimentar 18
B.5. Postura şi activitatea fizică 19
B.6. Fumatul 20
1.2.4.3. Efectul primului pasaj 20
1.2.4.3.1. Primul pasaj hepatic 20
1.2.4.3.2. Primul pasaj intestinal 20
1.3. Metode de calcul şi predicţie a biodisponibilităţii medicamentului 23
1.3.1. Rata şi mărimea absorbţiei 23
1.3.2 Metode matematice de calcul a biodiponibilităţii medicamentului 25
1.3.3.Modele experimentale pentru predicţia biodisponibilităţii medicamentului 27
1.3.3.1.Modele experimentale in silico, in vitro, in situ 27
1.3.3.2. Modele experimentale in vivo 28
CAPITOLUL 2. ANALIZA FARMACOCINETICĂ – FARMACODINAMICĂ,
MODALITATE DE PREDICŢIE A EFICIENŢEI TERAPEUTICE A
MEDICAMENTULUI 30
i

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
2.1. Farmacometria. Modele de analiză farmacocinetică – farmacodinamică în
cercetarea medicamentului şi în terapie 30
2.1.1. Farmacometria 30
2.1.2 Modelarea farmacocinetică – farmacodinamică în cercetarea
medicamentului 32
2.1.3. Modelarea farmacocinetică – farmacodinamică în terapie. Monitorizarea
terapeutică a medicamentului 34
2.2. Modele farmacocinetice 38
2.2.1. Modele farmacocinetice compartimentale 38
2.2.1.1. Model farmacocinetic monocompartimental 39
2.2.1.2. Model farmacocinetic bicompartimental 42
2.2.1.3. Model farmacocinetic multicompartimental cu N compartimente 44
2.2.2. Modele farmacocinetice fiziologice 44
2.2.3. Criterii matematice şi statistice în modelarea farmacocinetică 45
2.2.4. Alte metode de analiză farmacocinetică 46
2.2.4.1. Farmacocinetica populaţională 46
2.2.4.2 Farmacocinetica neliniară 47
2.2.4.3. Analiza necompartimentală 47
2.3. Modele farmacodinamice 48
2.3.1. Biomarkeri sau criterii surogat în modelarea farmacodinamică 50
2.3.2. Modele farmacodinamice empirice 51
2.3.3. Modele farmacodinamice bazate pe mecanismul de acţiune 54
2.3.3.1. Modele farmacodinamice de răspuns indirect 54
2.3.3.2. Alte modele farmacodinamice 56
2.4. Histereza 57
3. CERCETAREA MEDICAMENTULUI GENERIC 58
3.1. Medicament generic versus medicament original. Echivalenţa terapeutică 58
3.2. Metode de cercetare a medicamentului generic 60
3.2.1 Metode in vitro de cercetare a medicamentelor generice 60
3.2.2 Studii in vivo de cercetare a medicamentelor generice. Studiul clinic
de bioechivalenţă 63
3.2.2.1. Design-ului studiului de bioechivalenţă 63
3.2.2.2. Medicamentul de investigaţie clinică 64
3.2.2.3. Populaţia studiată. Mărimea grupului de studiu 65
3.2.2.4. Recoltarea şi păstrarea probelor biologice 66
3.2.2.5. Metodologia analitică 67
3.2.2.6. Analiza farmacocinetică 67
3.2.2.7. Interpretarea statistică 68
3.2.3 Perspective în studiile bioechivalenţă 71
3.2.3.1 Bioechivalenţa populaţională şi individuală 71
3.2.3.2. Studii farmacodinamice de bioechivalenţă 72
Contribuţii personale 74
ii

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
CAPITOLUL 4. MOTIVAŢIA, SCOPUL ŞI 75
OBIECTIVELE CERCETĂRII 75
4.1. Motivaţia studiilor 75
4.2. Scopul cercetării 77
4.3. Obiectivele cercetării 77
CAPITOLUL 5. MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE 78
5.1. Materiale utilizate 78
5.2. Metodologia cercetării clinice 79
5.2.3. Populaţia studiată 79
5.2.3.1. Criterii de includere 80
5.2.3.2. Criterii de excludere 80
5.2.3.4. Selecţia subiecţilor 81
5.2.4. Randomizare 81
5.3 Metodolgie analitică 83
5.4 Metodologia testării in vitro 84
5.5 Metodologia evaluării farmacocinetice 85
5.6 Metodologia evaluării farmacodinamice 86
5.7. Analiză statistică a datelor 86
CAPITOLUL 6. STUDIU PENTRU EVALUAREA RELAŢIEI ÎNTRE
BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI MEDICAMENT GENERIC LA
SUBIECŢI SĂNĂTOŞI – GLIMEPIRIDĂ 88
6.1. Particularităţi ale metodologiei studiului 88
6.1.1. Medicament de investigaţie clinică 88
6.1.2. Metodolgia cercetării clinice 88
6.1.3 Metodolgie analitică 90
6.1.4 Metodologia testării in vitro 90
6.1.5 Parametri evaluaţi 91
6.1.5.1. Parametri farmacocinetici 91
6.1.5.2. Parametri farmacodinamici 91
6.1.6 Analiză statistică a datelor 91
6.2. Rezultate şi discuţii 91
6.2.1. Studiul clinic 91
6.2.2. Rezultate analitice 91
6.2.3. Rezultate farmacocinetice 92
6.2.3.1 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 92
6.2.3.2 Analiză farmacocinetică necompartimentală 96
6.2.3. Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei 99
6.2.4. Corelaţii in vitro – in vivo. Testul de dizolvare in vitro 102
6.2.4.1. Testul de dizolvare în mediul specificat în Farmacopeea europeană 102
Fig. 6.8. Profilul de dizolvare in vitro pentru 12 unităţi testate din medicamentul de
referinţă AMARYL® 4 mg – pH = 7.4 104
6.2.4.2. Testul de dizolvare efectuat la pH = 1.2 106
iii

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
6.2.4.3. Testul de dizolvare efectuat la pH = 4.5 110
6.2.4.4. Testul de dizolvare efectuat la pH = 6.8 114
6.2.5. Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 118
6.3. Concluzii 119
CAPITOLUL 7. STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI MEDICAMENT GENERIC
CU STRUCTURĂ SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI –
GLIBENCLAMIDĂ 121
7.1. Particularităţi ale metodologiei studiului 121
7.1.1. Medicament de investigaţie clinică 121
7.1.2. Metodolgia cercetării clinice 121
7.1.3 Metodolgie analitică 123
7.1.4 Metodologia testării in vitro 123
7.1.5. Parametri evaluaţi 124
7.1.5.1. Parametri farmacocinetici 124
7.1.5.2. Parametri farmacodinamici 124
7.1.6. Analiză statistică a datelor 124
7.2. Rezultate şi discuţii 124
7.2.1. Studiul clinic 124
7.2.2. Rezultate analitice 124
7.2.3. Rezultate farmacocinetice 125
7.2.3.1 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 125
Tabel VII.3. Valorile concentraţiilor individuale ale glibenclamidei pentru
medicamentul de referinţă (R) 128
7.2.3.2 Analiză farmacocinetică necompartimentală 129
7.2.4. Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei 131
7.2.5. Corelaţii in vitro – in vivo. Testul de dizolvare in vitro 135
7.2.5. Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 139
7.3. Concluzii 140
CAPITOLUL 8. STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI ÎNTRE
BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL HIPOGLICEMIANT AL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU ELIBERARE PRELUNGITĂ LA SUBIECŢI
SĂNĂTOŞI – GLICLAZIDĂ 142
8.1. Particularităţi ale metodologiei studiului 142
8.1.1. Medicament de investigaţie clinică 142
8.1.2. Metodolgia cercetării clinice 142
8.1.3 Metodolgie analitică 144
8.1.4. Parametri evaluaţi 145
8.1.4.1 Parametri farmacocinetici 145
8.1.4.2. Parametri farmacodinamici 145
8.1.5 Analiză statistică a datelor 145
8.2. Rezultate şi discuţii 145
iv

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
8.2.1. Studiul clinic 145
8.2.2. Rezultate analitice 146
8.2.3. Rezultate farmacocinetice 146
8.2.3.1 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 146
8.2.3.1.1 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale după
administrare în doză unică 146
8.2.3.1.2 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale după
administrare în doză multiplă 148
8.2.3.2 Analiză farmacocinetică necompartimentală 151
8.2.3.2.1 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei după
administrare în doză unică 152
8.2.3.2.2 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei după
administrare în doză multiplă 156
8.2.4. Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei 159
8.2.4.1. Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după administrare în
doză unică 159
8.2.4.2. Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după administrare în
doză multiplă 161
8.2.5. Corelaţii in vitro – in vivo. Testul de dizolvare in vitro 163
8.2.6. Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 169
8.3. Concluzii 170
CAPITOLUL 9. DISCUŢII 173
CONCLUZII FINALE 181
ASPECTE DE ORIGINALITATE 185
PERSPECTIVE DE CERCETARE 185
Anexe 186
Bibliografie 225
v

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII
INTRODUCERE. SCOPUL LUCRĂRII
Esenţa cercetării în farmacologia clinică este stabilirea şi
caracterizarea relaţiei dintre biodisponibilitatea medicamentului şi
efectul produs de acesta (fie că este vorba despre efect terapeutic sau
reacţie adversă - Figura 1). Primele date referitoare la relaţia doză -
efect provin încă din secolul al XVI-lea. Paracelsius (1493 - 1541) a
menţionat pentru prima dată că ―numai doza este cea care face ca un
lucru să nu fie otrăvitor‖. O reţetă din 1562, care prescria opium şi
hyosciamus pentru a induce somnul, a fost printre primele documente
care au stabilit ―doza‖ de administrat (definind-o prin termenul de
―înghiţitură‖); aceasta a furnizat şi primele informaţii referitoare la
relaţia doză - efect: ―dacă vrei să doarmă mai puţin, dă-i mai puţin‖.
[22]
Farmacologie clinică
Farmacocinetică Farmacodinamie
Doză Concentraţie Efect
Fig. 1. Cercetarea relaţiei doză – efect
1

2
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Odată cu descoperirile din aria farmacologiei fundamentale şi
clinice, în paralel cu dezvoltarea tuturor domeniilor de cercetare (nu
numai în domeniul medical, ci şi în chimie, fizică, informatică,
matematică şi statistică), cunoaşterea, înţelegerea şi explicarea
relaţiei doză – efect a căpătat noi dimensiuni.
În acest context, a apărut farmacometria, o nouă arie de
cercetare care a adus beneficii semnificative în dezvoltarea
medicamentului. Farmacometria - denumită şi farmacologie
cantitativă - constă în dezvoltarea şi aplicarea unor metode
matematice şi statistice, pentru a estima, înţelege şi descrie
comportamentul farmacocinetic sau farmacodinamic al unui
medicament nou.
Metodele de corelare şi analiză farmacocinetică –
farmacodinamică (ce constituie doar o parte a farmacometriei),
capătă din ce în ce mai multă amploare în cercetarea
medicamentului. Importanţa studiilor de corelare farmacocinetică -
farmacodinamică în cercetarea unui medicament este recunoscută de
ghidurile armonizate de eficacitate. Acestea menţionează că „o
cunoaştere a relaţiei dintre doză, concentraţia medicamentului în
sânge şi răspunsul clinic (eficienţa şi efectele adverse) constituie un
factor important pentru siguranţa şi eficacitatea medicamentului
administrat pacienţilor‖.
Farmacometria nu este utilizată doar pentru cercetarea unor
noi medicamente, fiind introdusă şi în practica medicală curentă.
Astfel, farmacometria este folosită la individualizarea tratamentului
în funcţie de particularităţile pacientului, pentru optimizarea dozelor,
a regimului de administrare a medicamentului, precum şi pentru
reducerea riscului de toxicitate.
Cercetările farmacometrice implică totodată şi metode de
biosimulare sau simulare computerizată. Aceste metode sunt utilizate
în toate fazele de cercetare ale unui medicament, de la etapele de
cercetare in vitro, până la ultimele faze de cercetare clinică (preautorizarea
medicamentului). Utilizând un număr limitat de
informaţii disponibile, metodele de simulare computerizată reduc
semnificativ timpul şi costurile cercetării din domeniul farmaceutic.

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Astfel, avantajul biosimulării este că reduce, înlocuieşte şi
perfecţionează metodele de cercetare, făcând aplicabil principiul
―celor trei R‖ (replacement, reduction, refinement) atât în cercetarea
experimentală pe animale de laborator, cât şi în studiile clinice.
Chiar şi după introducerea unor asemenea metode, cercetarea
unui nou medicament rămâne un proces îndelungat, ce necesită
costuri ridicate; iar eficienţa nu este întotdeauna vizibilă. Astfel,
pentru obţinerea unui medicament nou eficient, din circa zece mii de
substanţe cercetate, doar una, maxim două molecule ―supravieţuiesc‖
testărilor, iar până la punerea pe piaţă a medicamentului, cheltuielile
de cercetare pot ajunge la sute de milioane euro, bani ce se vor regăsi
în costul final al medicamentului.
Din acest motiv, obţinerea medicamentelor generice a
constituit o adevărată ―revoluţie‖ în industria farmaceutică.
Medicamentul generic este dezvoltat pe baza patentului unui
medicament original. Preţul său e mult mai redus decât al
originalului, ceea ce permite un acces mai larg al pacienţilor la
tratament.
Din considerente farmacoeconomice, utilizarea
medicamentelor generice este încurajată de către autorităţile în
domeniul sănătăţii, substituţia generică fiind introdusă în peste 22 de
ţări europene şi în cea mai mare parte a Statelor Unite. Dar,
neîncrederea opiniei publice în ce priveşte echivalenţa terapeutică
dintre medicamentul generic şi cel original, limitează utilizarea
genericelor. Unii autori au sugerat deja că, pentru anumite categorii
de medicamente, studiile de bioechivalenţă nu sunt suficiente pentru
a stabili echivalenţa terapeutică, fiind necesare şi alte date preclinice
şi/ sau clinice. [294]
În acest sens, modelarea farmacocinetică -
farmacodinamică oferă o caracterizare corespunzătoare a
relaţiei doză - expunere (biodisponibilitate) - răspuns (ca măsură
a eficienţei medicamentului).
3

4
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Lucrarea de faţă se înscrie în linia cercetării
farmacometrice a medicamentelor generice, mai exact, a
studiilor clinice care oferă estimarea, descrierea şi analiza
relaţiei concentraţie - efect.
Justificarea alegerii temei
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability). Deci, în cazul unui pacient,
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic în locul
originalului corespunzător (prescribability), fie se întrerupe
administrarea medicamentului original, înlocuindu-se cu genericul
său (switchability).
În cercetarea medicamentului generic, bioechivalenţa rămâne
cel mai ieftin, rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică. Evaluarea bioechivalenţei poate fi realizată prin abordări
diferite, în funcţie de criteriile urmărite: farmacocinetice,
farmacodinamice sau de eficacitate clinică. Bioechivalenţa, ce poate
fi medie, individuală sau populaţională, este stabilită pe criterii
farmacocinetice.
Reglementată de autorităţile din domeniu, bioechivalenţa
reprezintă principala modalitate de cercetare a medicamentului
generic (în demonstrarea bioechivalenţei, studiile farmacodinamice
sau de eficacitate sunt mai puţin sensibile decât evaluările
farmacocinetice).
Deşi, în prezent, evaluarea farmacodinamică are o utilizare
limitată în cercetarea medicamentelor generice, modelele
farmacocinetice - farmacodinamice ar putea constitui un instrument
eficient de cercetare, pentru a estima consecinţele modificării
biodisponibilităţii medicamentului asupra efectului său terapeutic. În
acest sens, modelarea farmacocinetică -farmacodinamică reprezintă
un pas înainte în verificarea echivalenţei terapeutice dintre un
medicamentul generic şi medicamentul original corespunzător.

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
În acest sens, modelarea farmacocinetică –
farmacodinamică reprezintă un pas înainte în verificarea
echivalenţei terapeutice dintre un medicamentul generic şi
medicamentul original corespunzător.
Scopul lucrării
În acest context, scopul tezei de doctorat constă în utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice.
CONTRIBUŢII PERSONALE
CAPITOLUL 4. MOTIVAŢIA, SCOPUL ŞI
OBIECTIVELE CERCETĂRII
4.1. Motivaţia studiilor
În prezent, din considerente farmacoeconomice, piaţa
medicamentelor generice este în continuă dezvoltare. Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale, oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor.
Reglementările în domeniul cercetării şi autorizării
medicamentelor generice stipulează efectuarea studiilor clinice de
bioechivalenţă in vitro şi in vivo. Astfel, un medicament generic
poate fi autorizat dacă întruneşte în principal criteriile
farmacocinetice prevăzute în ghidurile de investigare a
biodisponibilităţii şi bioechivalenţei. Medicamentul generic,
conţinând aceeaşi substanţă activă ca şi medicamentul original,
devine disponibil pe piaţă în momentul în care patentul care
protejează brand-ul expiră, devenind competitor la preţuri mult mai
reduse.[61]
5

6
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Substituţia generică este posibilă în momentul în care a fost
stabilit caracterul interschimbabil dintre medicamentul generic şi
medicamentul de referinţă corespunzător.
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability). Deci, în cazul unui pacient,
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic în locul
originalului corespunzător (prescribability), fie se întrerupe
administrarea medicamentului original, înlocuindu-se cu genericul
său (switchability).
În cercetarea medicamentului generic, bioechivalenţa rămâne
cel mai ieftin, rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică.
Din momentul introducerii condiţiei de bioechivalenţă în
urmă cu aproximativ 40 ani, agenţiile în domeniul autorizării
medicamentului au raportat un număr foarte mare de studii care au
înregistrat eşec.
Bioinechivalenţa nu s-a datorat întotdeauna diferenţelor
privind calitatea în procesul de fabricaţie a medicamentulului, ci au
fost luate în discuţie şi particularităţi ale medicamentelor investigate
(variabilitate farmacocinetică, indice terapeutic) şi grup de studiu
necorespunzător adaptat medicamentului testat. Din astfel de motive,
autorităţile americane au propus conceptele de bioechivalenţă
populaţională, respectiv individuală pentru a aduce informaţii
suplimentare privind variabilitatea la medicament sau relaţia subiect
– tratament.
În plus, metodologia analitică sau testele de cercetare in vitro
ale medicamentelor generice devin din ce în ce mai sensibile, fiind
actualizate în permanenţă pentru a obţine rezultate cât mai corecte
privind medicamentul testat.
Cel mai frecvent, bioechivalenţa este stabilită în urma unui
studiu cu model dublu – încucişat şi administrarea medicamentelor în
doză unică. Din acest motiv pentru medicamentul generic apar o
serie de estimări, precum: nivelurile de medicament la steady – state
pe baza datelor obţinute prin aministrare în doză unică sau informaţii

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
asupra eficienţei medicamentului la pacienţi pe baza datelor obţinute
la subiecţi sănătoşi. Deoarece este dezvoltat pe baza patentului
medicamentului original, se consideră că aceste date corespund cu
cele raportate pentru medicamentul de referinţă. [190]
Date din literatura de specialitate au scos în evidenţă însă
diferenţe în evoluţia unor boli în urma substituţiei generice,
conducând la noi opţiuni luate în calcul pentru cercetarea
medicamentului generic.
În acest context, metode de analiză corelată farmacocinetică –
farmacodinamică oferă posibilitatea caracterizării relaţiei dintre doza
administrată, concentraţia de medicament, respectiv efectul produs
de acesta. Această modalitate permite descrierea efectelor
farmacodinamice ale medicamentului în funcţie de rata şi mărimea
absorbţiei acestuia. Astfel, analiza farmacodinamică este o
modalitate complementară de studiu a medicamentelor generice,
oferind informaţii suplimentare referitoare la răspunsul la
medicament, atât din punct de vedere al eficacităţii acestuia, cât şi a
reacţiilor sale adverse.
În acest domeniu de cercetare, medicaţia antidiabetică
constituie o clasă terapeutică cu un impact deosebit în practica
medicală. Diabetul zaharat, una dintre bolile cu incidenţă
extraordinar de mare la nivel mondial. Rapoartele internaţionale
estimează faptul că aproximativ 171 milioane persoane prezintă
diabet zaharat, numărul acestora fiind în continuă creştere, putând
ajunge de 2 ori mai mare în 2030. Această afecţiune este deosebit de
importantă datorită evoluţiei sale severe. Diabetul constituie o cauză
de deces la aproximativ 37,000 persoane/an. În plus, complicaţiile
diabetului sunt în continuă creştere. În SUA, sunt estimate circa 6000
cazuri/an de orbire prin retinopatie diabetică, 40000 amputări/an ca
urmare a „bolii piciorului diabetic‖ sau 4000 cazuri de insuficienţă
renală. Raportul OMS arată că, în general, costurile directe de
îngrijire a pacienţilor cu diabet reprezintă 2,5% - 15% din bugetele
anuale de îngrijire a sănătăţii, în funcţie de prevalenţa diabetului
locale şi tratamentul disponibil.
7

8
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
La momentul actual, există numeroase grupe de
medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat tip II:
biguanide (metformin, buformin), sulfoniluree, tiazolidindione
(rosiglitazona, pioglitazona, etc), inhibitori ai aldoz – reductazei
(epalrestat), inhibitori ai alfa – glicozidazei (acarboza, voglibose),
inhibitori ai 4 dipetidilpeptidazelor (sitagliptin), meglitinide
(repaglinid, nateglinid).
Modelarea farmacocinetică – farmacodinamică în studiul
medicamentelor antidiabetice are rolul de a clarifica relaţia dintre
nivelul plasmatic al medicamentului, eficienţa acestuia în controlul
diabetului şi potenţialul toxic (fie prin hipoglicemie, fie prin
manifestări de toleranţă). [198, 208]
Criteriile surogat de analiză a medicamentelor folosite în
tratamentul diabetului zaharat sunt:
- glicemia á jeun pentru studii clinice de scurtă durată
- hemoglobina glicozilată (HbA1c) pentru evaluarea
controlului glicemiei pe termen lung
- insulinemia á jeun sau peptidul C pentru estimarea
producţiei de insulină endogenă sau investigarea rezistenţei la
insulină. [238]
Diferite modele matematice farmacocinetice, modelare
farmacocinetică – farmacodinamică sau fiziologice au fost utilizate
pentru a caracteriza medicamente antidiabetice.
Într-un studiu placebo - control, glimepirida administrată în
doză unică de 2 mg la voluntari sănătoşi a fost caracterizată din punct
de vedere farmacocinetic prin un model bicompartimental cu timp de
latenţă de absorbţie. Evaluarea farmacodinamică a investigat
efectul glimepiridei asupra nivelului glicemiei á jeun, respectiv
asupra nivelului insulinemiei. Modelarea farmacocinetică –
farmacodinamică a stabilit relaţia între concentraţia plasmatică a
glimepiridei (nivelul maxim fiind atins la 4 ore post - administrare)
cu efectele farmacodinamice (maximum de scădere a glicemiei,
respectiv de creştere a insulinemiei fiind atinse la 2.5 ore). [314]

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Lee şi colab. (2004) au caracterizat efectul hipoglicemiant al
metforminei prin un model de răspuns indirect, evidenţiind procesul
de histereză prin analiza concentraţie – efect. Într-un studiu de
simulare a diabetului tip II prin modelare farmacocinetică –
farmacodinamică, Sun şi colab. (2011) au demonstrat creşterea
eficacităţii tratamentului cu metformin prin asociere cu insulină.
[168, 272]
Modelarea farmacocinetică – farmacodinamică populaţională
a efectului hipoglicemiant al gliclazidei cu eliberare prelungită la
pacienţi diabetici, utilizând ca biomarkeri glicemia á jeun şi HbA1c,
a permis caracterizarea surselor de variabilitate interindividuală,
gradul de evoluţie al bolii constituind principalul factor
incriminat.[92]
4.2. Scopul cercetării
În acest context, scopul tezei de doctorat constă în utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice din clasa
antidiabeticelor sulfonilureice în vederea obţinerii unor informaţii
estimative asupra eficienţei substituţiei generice la pacienţii
diabetici.
4.3. Obiectivele cercetării
Studiile efectuate au avut următoarele obiective:
Efectuarea unui studiu riguros al literaturii de specialitate
referitoare la analiza cantitativă, corelaţia şi modelarea
farmacocinetică – farmacodinamică;
Documentare din literatura de specialitate privind metode de
analiză calitativă şi cantitativă farmacocinetică –
farmacodinamică deja existente pentru medicamente
generice;
Evaluarea in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă,
după administrare în doză unică sau multiplă la subiecţi
9

10
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
sănătoşi în condiţii á jeun (glimepiridă, glibenclamidă,
gliclazidă);
Evaluarea in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă, după administrare în doză unică sau multiplă, la
subiecţi sănătoşi în condiţii á jeun (glimepiridă,
glibenclamidă, gliclazidă);
Stabilirea relaţiei doză – concentraţie – efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă, glibenclamidă,
gliclazidă);
Stabilirea corelaţiei între proprietăţile in vitro şi parametrii in
vivo ai substanţei active din medicamentele testate
(glimepiridă, glibenclamidă, gliclazidă);
Evaluarea siguranţei în administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă, glibenclamidă, gliclazidă)
CAPITOLUL 5. MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE
Toate studiile au fost realizate în acord cu Regulile de Bună
Practică în studiul clinic, urmând protocoale de studiu aprobate de
către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor
Medicale, respectiv opinia favorabilă a Comisiei Independente de
Etică.
Studiile clinice au fost realizate în cadrul Centrului de
Evaluare a Medicamentului, Iaşi, unitate autorizată de Ministerul
Sănătăţi din România pentru efectuarea studilor clinice de fază I şi
bioechivalenţă.
5.1. Materiale utilizate
- medicamentul de investigaţie clinică:
- medicamentul test (T): medicamentul generic care
conţine substanţă activă în concentraţie maximă care poate fi
administrată în condiţii de siguranţă la subiecţi sănătoşi

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
- medicamentul de referinţă (R): medicamentul
original care conţine substanţă activă în concentraţie similară
cu medicamentul test.
- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale
urgenţe medicale
- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din
medicamentul investigat în probele biologice, specifice fiecărui
studiu în parte.
5.2. Metodologia cercetării clinice
5.2.1. Descrierea studiului
Studiu unicentric, deschis, randomizat, dublu – încrucişat (2
perioade, 2 tratamente, 2 secvenţe), prin administrarea
medicamentului investigat în doză unică sau multiplă la subiecţi
sănătoşi în condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă).
5.2.2. Obiectivele cercetării
- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă, după
administrare în doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi în
condiţii á jeun (glimepiridă, glibenclamidă, gliclazidă)
- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă, după administrare în doză unică sau multipl la subiecţi
sănătoşi în condiţii á jeun (glimepiridă, glibenclamidă, gliclazidă)
- stabilirea relaţiei doză – concentraţie – efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă, glibenclamidă, gliclazidă)
- stabilirea corelaţiei între proprietăţile in vitro şi parametrii
in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă,
glibenclamidă, gliclazidă)
- evaluarea siguranţei în administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă, glibenclamidă, gliclazidă)
11

12
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
5.2.3. Populaţia studiată
În studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor.
Înscrierea în baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat, prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice, status social, antecedente patologice personale sau
familiale.
La începutul fiecărui studiu în parte, voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective, selecţia propriu
– zisă urmând numai după ce aceştia au oferit consimţământul de
participare în scris.
În vederea includerii în studiu, au fost urmărite criteriile de
includere, respectiv excludere prevăzute în protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile în domeniu.
5.2.3.1. Criterii de includere
● consimţământul scris al voluntarilor înainte de efectuarea
selecţiei
● rasă caucaziană, de sex masculin/feminin
● vârsta cuprinsă între 18 şi 50 de ani;
● indicele de masă corporală între 19 - 25;
● voluntari declaraţi sănătoşi în urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator;
● capacitatea de a înţelege natura şi scopul studiului, inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare;
● capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a îndeplini
în întregime cerinţele studiului.
5.2.3.2. Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică; istoric de
hipersensibilitate la excipienţi;

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic;
alergie, intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu;
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro – intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive, afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia, distribuţia, metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat;
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare,
respiratorii, metabolice, endocrine, hematologice sau psihiatrice;
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamâni anterior administrării medicamentului investigat;
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv, cu excepţia
apendicectomiei;
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamână anterior administrării
medicamentului investigat;
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamâni
anterior administrării medicamentului investigat;
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori: carbamazepină,
barbiturice, rifampicină, fenitoin, glucocorticoizi; inhibitori:
verapamil,
diltiazem, eritromicină, inhibitori ai MAO, cimetidină, etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat;
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi înrudiţi (cafea, ceai, ciocolată, băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat;
consum de droguri (amfetamine, cocaină, opioizi, hashish,
LSD, etc.);
istoric de alcoolism;
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămâni
anterior primei administrări a medicamentului investigat;
13

14
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
donarea a peste 450 ml sânge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat;
lipsa de complianţă a participntului la studiu;
orice altă condiţie care în opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu;
sarcină, alăptare (pentru subiecţii de sex feminin).
5.2.3.3. Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală, luând în considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate. Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS, SUA).
În fiecare studiu, mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de încredere 90% cuprins între 80 – 125% la o putere de
90% şi nivel de semnificaţie de 5%.
5.2.3.4. Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor în vederea includerii în studiu a fost
realizată urmând etape descrise în protocoalele de studiu aprobate.
După obţinerea consimţământului informat de participare la
studiu, voluntarii au fost supuşi următorului screening:
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator:
o hemoleucogramă
o biochimie: glicemie, uree, creatinină, acid uric,
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO),
transaminaza glutamică piruvică (TGP), Gammaglutamil
transpeptidaza (GGT), bilirubină totală,

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
bilirubină directă, proteine totale, electroforeză, colesterol
total, trigliceride),
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B, C, HIV)
o detecţie urinară de droguri
5.2.4. Randomizare
Fiecare subiect inclus în studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare. Subiecţii au fost repartizaţi în mod
egal în două grupuri de tratament, fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă, după o secvenţă TR, respectiv
RT. Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea softwareului
Pass 2008 (NCSS, SUA).
5.2.5. Standardizarea studiului
În fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate.
Acest program a cuprins reguli stricte privind:
- administrarea medicamentelor,
- regimul alimentar, consumul de lichide,
- activitatea fizică.
5.2.5.1. Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată în condiţii á jeun, după 10 ore repaus alimentar, păstrând
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect în fiecare etapă
a studiului.
Intervalul de timp între administrări în studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice, pentru a evita apariţia un efect
rezidual în a doua etapă a studiului.
15

16
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
5.2.5.2. Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului.
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western, fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului, cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post –
administrare). Administrarea de lichide a fost, de asemenea,
standardizată cu administrarea a câte 240 ml apă la intervale de: -1.5,
-0.5, 0, 2.0 4.0, 5.0, 8.0, 10.0, 13.0 ore pre- şi post – administrarea
medicamentului (notată 0).
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de: grapefruit,
lime şi merişor cu 7 zile înainte de prima administrare a
medicamentului investigat până la finalul studiului, consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore înainte de fiecare
administrare a medicamentului până la finalul fiecărei etape de
studiu, consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat până la finalul fiecărei etape de studiu.
5.2.5.3. Recoltarea probelor de sânge
Schema de recoltare a probelor de sânge a fost stabilită pentru
fiecare studiu în parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă, pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate.
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sânge pentru determinări farmacocinetice, până la 4 ore post –
administrare, au fost recoltate probe de sânge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate în condiţii á jeun.

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
5.3 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate în
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri: selectivitate, acurateţe,
precizie, linearitate, sensibilitate, reproductibilitate şi stabilitate a
analitului în matricea biologică.
5.4 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate în studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate în farmacopeea europeană şi în ghidurile de
investigare a bioechivalenţei.
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate între
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75% substanţă
activă să fie eliberată din medicament în 45 minute.
În situaţii în care peste 85% din substanţa activă se dizolvă în
mai puţin de 15 minute, profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare. În caz contrar, a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2.
O valoare peste 50% a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare.
5.5 Metodologia evaluării farmacocinetice
În fiecare studiu, pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice, au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală.
În studiile unidoză au fost determinaţi:
▪ Parametri farmacocinetici principali: ASClast, ASCtotal, Cmax
▪ Parametri farmacocinetici secundari: Tmax, thalf
În studiul multidoză au fost determinaţi:
▪ Parametri farmacocinetici principali:
Cmax,ss; Cmin,ss; Cav,ss; ASCss
▪ Parametri farmacocinetici secundari: Tmax, thalf, %ptf.
17

18
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice, utilizând software-ului farmacocinetic: KINETICA,
versiune 5.0. (INNAPHASE Corporation).
5.6 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
în condiţii á jeun, până la 4 ore post – administrare, când a fost
permis consumul de alimente.
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizând analizor automat RX Imola (Randox), prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare.
În urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate, calculat pe baza formulei:
Efect
Efect
post
administrare
Nivel
bazal
Nivel
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizând software-ul farmacocinetic KINETICA,
versiune 5.0. (INNAPHASE Corporation).
5.7. Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă, fiind determinaţi: indicatori de tendinţă
centrală, respectiv indicatori ai dispersiei.
Pentru a obţine o distribuţie normală, valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate. Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA, luând
în calcul 3 surse de variaţie: tratament, perioadă şi subiect.
bazal
100

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă. Astfel, a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)*100% pentru raportul
mediilor populaţionale (μtest/μreferinţă), ale parametrilor farmacocinetici
principali: Cmax, respectiv ASC.
Pentru îndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă, intervalul
determinat trebuie să fie încadrat în limitele 80 – 125%.
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis.
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizând ANOVA metoda măsurătorilor repetate.
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
5.0 (INNAPHASE, SUA).
CAPITOLUL 6. STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI ÎNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI –
GLIMEPIRIDĂ
6.1. Particularităţi ale metodologiei studiului
6.1.1. Medicament de investigaţie
Medicament test (T) –GLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R): AMARYL ® 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH, Germania)
19

20
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
6.1.2. Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric, deschis, randomizat, dublu – încrucişat cu
administrarea medicamentelor testate în doză unică, la 24 subiecţi
sănătoşi în condiţii á jeun cu wash – out 7 zile între administrări.
Recoltarea probelor de sânge
- pentru analiza farmacocinetică : 17 probe de sânge până la
24.0 ore post – administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică: 11 probe de sânge până la
4.0 ore post – administrarea medicamentului
6.1.3 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei în plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MS/MS utilizând gliclazida ca standard intern.
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9.940 ng/ml.
6.1.4 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate în studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate în farmacopeea europeană şi în ghidurile de investigare a
bioechivalenţei. Testul a fost realizat pe câte 12 comprimate din
medicamentul test, respectiv de referinţă în medii de dizolvare
diferite (pH = 1.2, 4.5, 6.8), precum şi în mediul precizat în
farmacopee (pH = 7).
6.2. Rezultate şi discuţii
6.2.1. Studiul clinic
În studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice:
- vârstă medie 23.71 ± 3.96 ani (19 – 32 ani),
- înălţime medie 1.75 ± 0.1 m (1.61 - 1.93 m),
- greutate medie 70.31 ± 12.33 kg (51 – 93 kg)
- indice de masă corporală 22.56 ± 2.07 (19.00 – 25.0).

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi în analiza
statistică.
6.2.2. Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi în Tabelul VI.1.
Tabel VI.1. Acurateţea, precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate: Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare între 9.940 - 994.000 ng/ml
Limita minimă de cuantificare 9.940 ng/ml
Limita minimă de detecţie 0.621 ng/ml
6.2.3. Rezultate farmacocinetice
6.2.3.1 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic în Figura 6.1.
Fig. 6.1. Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare în doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate, s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile, fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
între tratamentele administrate.
21

22
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
6.2.3.2 Analiză farmacocinetică necompartimentală
În urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 5.0, au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ng/mL), Tmax (ore), timpul de înjumătăţire
plasmatică thalf (ore), aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 – 24
ore, respectiv aria extrapolată la infinit).
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie ± deviaţie
standard, coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
înregistrate în Tabelul VI.2.
Pe baza analizei necompartimentale, s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 332.93 ± 94.53 ng/ml, această valoare fiind atinsă la 2.8
± 0.93 ore după administrarea medicamentului.
Pentru medicamentul de referinţă, concentraţia plasmatică
maximă în valoare de 314.91 ± 108.76 ng/ml a fost atinsă la 2.6 ±
0.83 ore post – administrare.
Tabel VI.2. Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie ± Dev std. CV% Medie ± Dev. std. CV%
Cmax (ng/ml) 334.83 ± 93.31 27.87 319.29 ± 105.58 33.06
ASClast (ng*h
/ml)
ASCtotal
(ng*h/ml)
1449.69 ±
410.68
1516.51 ±
431.22
28.33 1511.88 ± 665.77 44.03
28.43 1583.50 ± 683.27 43.15
Tmax (ore) 2.94 ± 1.07 36.34 2.64 ± 0.83 31.55
t1/2 (ore) 3.38 ± 1.84 54.46 4.00 ± 2.22 55.41
Mărimea absorbţiei glimepiridei, exprimată prin ASC, a fost cu
4.23% mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă.

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
În urma determinării parametrilor farmacocinetici, s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 95.9%.
6.2.3. Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic în Figura 6.2.
Pe baza datelor de analiză necompartimentală, efectul maxim
(34.45% pentru medicamentul generic, respectiv 41.62% pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate, înregistrând variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă.
Fig. 6.2. Efectul glimepiridei asupra glicemiei á jeun după administrarea
medicamentului generic, respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative între
efectele induse de medicamentele testate, atât pentru efectul maxim
(p = 0.02), cât şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0.040) (Tabel VI.4)
23

24
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Tabel VI.4. Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
Diferenţă Eroare Interval de încredere
(I) (J) medie standard p
95%
T_VS_R T_VS_R (I-J)
Limita Limita
inferioară superioară
T R -3.935 1.800 0.039 -7.659 -0.211
R T 3.935 1.800 0.039 0.211 7.659
6.2.4. Corelaţii in vitro – in vivo. Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate, studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro, care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg, în medii cu pH diferit.
Conform Farmacopeei Europene, au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7.
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată în Figura 6.3.
Fig. 6.3. Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa în datele anterioare, ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80% în orice moment al

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
determinării. Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată în 15
minute a fost mai mică decât 85%, a fost calculat factorul de similaritate
f2. Valoarea obţinută pentru factorul f2 (82.81%) a fost mai mare de 50%
demostrând faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare.
6.3. Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic având ca substanţă activă glimepiridă în
concentraţie 4 mg. Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amaryl ® 4mg. Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi.
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă, respectiv Cmax şi ASC. Condiţia de bioechivalenţă
este îndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins în intervalul de încredere
90% de 80 – 120%.
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă.
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate. Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate, au fost urmărite valorile glicemiei în
condiţii a jeun, până la 4 ore post administrare, moment în care a fost
permis primul consum de alimente. Rezultatele obţinute au fost
analizate în corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate.
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii:
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7,
fiind mult sub 85% în celelalte medii testate (pH =1.2, 4.5, respectiv
6.8).
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate în dizolvare in
vitro a medicamentului generic în comparaţie cu cel de referinţă.
25

26
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor în doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate:
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii:
- nu există diferenţe semnificative statistic între medicamentele
testate pentru Cmax, ASC (p > 0.005 pentru sursa „tratament‖)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect‖),
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a înregistrat diferenţe
semnificative în evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate.
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic între cele două tratamente la grupul
de studiu analizat, medicamentul de referinţă determinând în orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decât medicamentul generic. Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atât
pentru efectul maxim (p = 0.02), cât şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0.040), între medicamentele testate.
În concluzie, studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinând glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo; efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic, cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice în tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici.

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
CAPITOLUL 7. STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI –
GLIBENCLAMIDĂ
7.1. Particularităţi ale metodologiei studiului
7.1.1. Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) – GLIBENCLAMIDA 3.5 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 3.5 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R): EUGLUCON N ® 3.5 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH, Germania)
7.1.2. Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric, deschis, randomizat, dublu – încrucişat cu
administrarea medicamentelor testate în doză unică, la 28 subiecţi
sănătoşi în condiţii á jeun cu wash – out 7 zile între administrări.
Recoltarea probelor de sânge
- pentru analiza farmacocinetică : 18 probe de sânge până la
48.0 ore post – administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică: 9 probe de sânge până la
4.0 ore post – administrarea medicamentului
7.1.3 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei în plasma umană a fost realizată
utilizând o metodă HPLC cu fluorescenţă în timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV. Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid – lichid. Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9,995 ng/ml.
27

28
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
7.1.4 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate în studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate în farmacopeea europeană şi în ghidurile de investigare a
bioechivalenţei. A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
7.2. Rezultate şi discuţii
7.2.1. Studiul clinic
În studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice:
- vârstă medie 22.81 ± 2.36 ani (10,35%),
- înălţime medie 1.73 ± 0.07 m (4,2%),
- greutate medie 66,3 ± 8,0 kg (12,07%)
- indice de masă corporală 22,18 ± 1,97 (8,88%).
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi în analiza
statistică.
7.2.2. Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi în Tabelul VII.1.
Tabel VII.1. Acurateţea, precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate: Domeniul de linearitate al curbei de calibrare între
9.995 - 499.750 ng/ml
Limita minimă de
cuantificare
9.995 ng/ml
7.2.3. Rezultate farmacocinetice
7.2.3.1 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic în Figura 7.1.

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Fig. 7.1. Concentraţia medie a glibenclamidei 3,5 mg (valori
nelogaritmate) după administrare în doză unică 3.5 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluând valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate, s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile, fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic între tratamente.
7.2.3.2 Analiză farmacocinetică necompartimentală
În urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp, au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ng/mL), Tmax (ore), timpul de înjumătăţire
plasmatică thalf (ore), aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 – 48
ore, respectiv aria extrapolată la infinit). Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie ± deviaţie standard, coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt înregistrate în Tabelul VII.2.
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 206.55 ± 57.93 ng/ml, cu 3% mai mică decât în cazul
medicamentului de referinţă.
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate, fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis.
29

30
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Tabel VII.2. Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie ± Dev std. CV% Medie ± Dev. std. CV%
Cmax (ng/ml) 206.55 ± 57.93 28.05 213.44 ± 62.12 29.10
ASClast
(ng*h /ml)
895.80 ± 320.40 35.76 931.35 ± 287.03 30.82
ASCtotal
(ng*h/ml)
935.78 ± 332.19 35.50 970.13 ± 299.13 30.83
AUC extra (%) 4.35 ± 1.79 41.22 3.98 ± 1.53 38.35
Tmax (ore) 2.37 ± 0.66 27.75 2.50 ± 0.79 31.41
3.91 ± 1.82 46.56 3.76 ± 1.75 46.56
t1/2 (ore)
În urma determinării parametrilor farmacocinetici, s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 96.0%.
7.2.4. Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic în Figura 7.2.
Fig. 7.2. Efectul glibenclamidei asupra glicemiei á jeun după administrarea
medicamentului generic, respectiv medicamentului original

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative între efectele induse de medicamentele
testate, atât pentru efectul maxim (p = 0.118), cât şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 0.54818) (Tabel VII.5)
Tabel VII.5. Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I) (J) Diferenţă Eroare p Interval de încredere
T_VS_R T_VS_R medie standard
95%
(I-J)
Limita Limita
inferioară superioară
T R -2.522 1.564 0.118 -5.731 0.686
R T 2.522 1.564 0.118 -0.686 5.731
7.2.5. Corelaţii in vitro – in vivo. Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate, studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro, care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 3.5 mg.
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată în Figura
7.3.
Fig. 7.3. Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7.4
31

32
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Rezultatele au demonstrat următoarele:
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75%
în 45 de minute, atât pentru produsul test, cât şi pentru cel referinţă;
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
7.3. Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic având ca substanţă activă glibenclamidă în
concentraţie 3.5 mg.
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon N ® 3.5 mg.
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi.
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă, respectiv Cmax şi ASC. Condiţia de bioechivalenţă
este îndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins în limitele 80 – 120% ale
intervalul de încredere 90%.
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă.
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate. Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate, au fost urmărite valorile glicemiei în
condiţii a jeun, până la 4 ore post administrare, moment în care a fost
permis primul consum de alimente. Rezltatele obţinute au fost
analizate în corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate.
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii:
- evaluarea in vitro utilizând mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85%) la 15, 30, respectiv 45 minute.

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Valoarea calculată a factorului f2 de 71.79% a evidenţiat similaritate
în dizolvare a medicamentului generic în comparaţie cu cel de
referinţă.
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor în doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate.
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei în condiţii a jeun, până la 4.0 ore
post – administrare, efectul înregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate. Efectul maxim hipoglicemiant, fără
diferenţe semnificative statistic între cele douămedicamente, a fost
atins la intervale de timp relativ similare.
În concluzie, studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinând glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo; de
asemenea, nu au fost înregistrate diferenţe semnificative între efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă, respectiv
medicamentul generic. Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinând glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător.
CAPITOLUL 8. STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
ÎNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI – GLICLAZIDĂ
8.1. Particularităţi ale metodologiei studiului
8.1.1. Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) –GLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
33

34
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Medicamentul de referinţă (R): DIAPREL ® MR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită.
8.1.2. Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză:
Studiu unicentric, deschis, randomizat, dublu – încrucişat cu
administrarea medicamentelor testate în doză unică, la 12 subiecţi
sănătoşi în condiţii á jeun cu wash – out 14 zile între administrări.
Studiul multidoză:
Studiu unicentric, deschis, randomizat, dublu – încrucişat cu
administrarea medicamentelor testate în doză multiplă, la 12 subiecţi
sănătoşi în condiţii á jeun cu wash – out 14 zile între etapele
studiului.
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză:
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) în condiţii á jeun (după 10 ore
de repaus alimentar).
Studiul multidoză:
Administrarea a câte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi, timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar. Ultima doză de medicament a fost administrată în condiţii
á jeun (după 10 ore de repaus alimentar).
Recoltarea probelor de sânge
- pentru analiza farmacocinetică :
Studiul unidoză: 16 probe de sânge până la 36.0 ore post –
administrarea medicamentului
Studiul multidoză: 17 probe de sânge până la 48.0 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză, respectiv multidoză: 5 probe de sânge până
la 4.0 ore post – administrarea medicamentului

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
8.1.3 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei în plasma umană a fost realizată utilizând
o metodă HPLC cu detecţie UV, utilizând glipizid ca standard intern.
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 51.0 ng.ml.
2. Rezultate şi discuţii
8.2.1. Studiul clinic
În studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice:
- vârstă medie 22.83 ± 4.43 ani (19.39%),
- înălţime medie 1.75 ± 0.06 m (3.56%),
- greutate medie 65.8 ± 7,99 kg (12,15%)
- indice de masă corporală 21.33 ± 1,8 (8,46%).
Toţi subiecţii au finalizat studiul.
În studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză. Toţi subiecţii au finalizat studiul.
8.2.2. Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi în Tabelul VIII.1.
Tabel VIII.1. Acurateţea, precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă
Linearitate: Domeniul de linearitate al curbei de calibrare între 51 - 3060 ng/ml
Acurateţe: Standard 95.2% - 105.1%
Probe de control 100.9% - 103.4%
Precizie: Standard 2.68% - 7.2%
Probe de control 4.5% - 6.8%
35

36
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
8.2.3. Rezultate farmacocinetice
8.2.3.1 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
8.2.3.1.1 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare în doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată în Figura 8.1.
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic în
figurile 8.2 (pentru medicamentul generic), respectiv 8.3 (pentru
medicamentul de referinţă).
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate, a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile,
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic între tratamente.
8.2.3.1.2 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare în doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat în
Figura 8.2.
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute în cazul administrării medicamente lor testate în
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic între tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active.

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Fig. 8.1. Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea în doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig. 8.2. Concentraţia medie a gliclazidei după administrare în doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8.2.3.2 Analiză farmacocinetică necompartimentală
8.2.3.2.1 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare în doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ng/mL), Tmax (ore), timpul
de înjumătăţire plasmatică thalf (ore), aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 – 36 ore, respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale.
37

38
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie, deviaţie
standard, coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII.2.
Tabel VIII.2. Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie ± Dev std. CV% Medie ± Dev. std. CV%
Cmax (ng/ml) 952.92 ± 299.47 31.42 1031.44 ± 245.27 23.78
ASClast(ng*h /ml) 21995.35± 9652.87 43.89 20302.54± 6965.23 34.31
ASCtotal (ng*h/ml) 25195.77± 11546.21 45.83 23199.44± 8445.94 36.41
Tmax (ore) 9.83 ± 5.01 50.91 8.46 ± 3.04 35.95
t1/2 (ore) 14.05 ± 2.07 14.76 14.13 ± 2.43 17.17
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8% mai redusă decât în cazul medicamentului de
referinţă (952.92 ± 299.47 ng/ml versus 1031.44 ± 245.27). Acelaşi
procent de 8% a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate, valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă.
În urma determinării parametrilor farmacocinetici, s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108%.
8.2.3.2.2 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare în doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare în doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi: concentraţia plasmatică maximă (Cmax), minimă (Cmin),
respectiv medie (Cav), precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf%) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie, deviaţie
standard, coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII.3.

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Tabel VIII.3. Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare în doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie ± Dev std. CV% Medie ± Dev. std. CV%
Cmax (ng/ml) 1572.66 ± 585.5 37.23 1724.96± 749.37 43.44
Cmin (ng/ml) 162.12 ± 81.32 50.16 158.64 ± 90.20 56.85
Cav (ng/ml) 654.76 ± 253.57 38.73 660.8 ± 275.55 41.70
ASCss (ng*h/ml) 31428.53 ± 12171.41 38.73 31301.44± 13699.2 43.77
ptf (%) 220.41 ± 48.23 21.89 242.14 ± 47.27 19.52
După cum reiese din tabelul de mai sus, medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă. După administrare în doză
multiplă,
medicamentul de referinţă a înregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2%), respectiv maximă (8%).
8.2.4. Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8.2.4.1. Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare în doză unică
Diferenţele între efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic în Figura
8.3.
Determinarea glicemiei în condiţii á jeun înainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative între subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei.
După administrarea medicamentelor testate au fost
înregistrate scăderi ale nivelului glicemic până la ultima determinare
la 4 ore post – administrare, când a fost permis primul consum de
alimente. Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 2.0 ore post –
administrare, odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă în plasmă.
39

40
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18.00
16.00
14.00
12.00
10.00
Efect (%)
8.00
6.00
4.00
2.00
0.00
1 2 3 4
Timp (ore)
Fig. 8.3 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă în timp după
administrare în doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 8.3), dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
între medicamentele testate (p>0.05).
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(p

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
niveluri cuantificabile de gliclazidă în plasmă. Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar până la 4 ore post – administrare, nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect.
25.00
20.00
15.00
Efect (%)
10.00
5.00
0.00
1 2 3 4
Timp (ore)
Fig. 8.4. Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă în timp după
administrare în doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză, pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
înregistrate diferenţe semnificative între tratamente, efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0.000) mai
intens decât în cazul medicamenului generic.
8.2.5. Corelaţii in vitro – in vivo. Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene, au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate în mediu tampon
fosfat la pH = 7.4. Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm, respectiv 290 nm,
determinând cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60, 120, 240, 480 şi
720 minute.
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată în Figura 8.5.
R
T
41

42
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
gliclazida dizolvata (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
60 120 240 480 720
Timp (minute)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig. 8.5. Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7.4
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro –
in vivo pentru gliclazidă, atât pentru medicamentul generic, precum
şi pentru medicamentul de referinţă. Pentru a dezvolta această
corelaţie, au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual), respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual). Procentul de gliclazidă absorbită în
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner –
Nelson:
%Absorbit
C(t)
k
e
ASC
last
ASCtotal
* 100
A fost calculat coeficientul de regresie (r 2 ), corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cât mai
apropiată de 1.
Reprezentarea grafică a relaţiei între profilul de dizolvare in
vitro, respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
în Figura 8.6, iar pentru medicamentul de referinţă în Figura 8.7.
.

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Fig. 8.6. Relaţia in vitro – in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic, relaţia in vitro – in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie: Y = 1.0376 -
0.3862X.
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0.912, sugerând
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei, în cazul medicamentului cu
eliberare prelungită.
În schimb, pentru medicamentul original, corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 89.64 + 8.99X, iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0.762.
Fig. 8.7. Relaţia in vitro – in vivo pentru medicamentul de referinţă
43

44
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Diferenţa între valoarea acestui coeficient între medicamentele
testate a sugerat faptul că, deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare, aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo.
CONCLUZII FINALE
În prezent, din considerente farmacoeconomice, piaţa
medicamentelor generice este în continuă dezvoltare. Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale, oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor.
Chiar în aceste condiţii, medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat. Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite, care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă. Bioechivalenţa medie,
modalitatea standard de testare a medicamentului generic, poate fi
înlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale. În plus, metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce în ce mai sensibile,
fiind actualizate în permanenţă pentru a obţine rezultate cât mai
corecte privind medicamentul testat.
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată în momentul de faţă doar în situaţii stricte, respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică).
Deşi nu este reglementată, analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic.
În acest context, scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică: glimepiridă, glibenclamidă şi gliclazidă.
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă, ele sunt
preferate în tratamentul diabetului zaharat de tip II. Pe de altă parte,
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
interindividuală mare la steady-state, ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător.
Două dintre medicamentele investigate, glimepirida şi
glibenclamida, sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice). În
plus, glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare în procesul de absorbţie.
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată), gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită, permiţând investigarea în
condiţii de administrare în doză unică şi multiplă.
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice. În plus, în fiecare studiu a fost luat în calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate.
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii:
I. Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg:
1. Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7), fiind mult
sub 85% în celelalte medii testate (pH =1,2; 4,5; respectiv 6,8).
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate în dizolvare a
medicamentului generic în comparaţie cu cel de referinţă.
2. Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea în doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate: pentru Cmax a fost obţinut un raport T/R 1,07
şi interval de încredere 90% cuprins între 95,13-120,11%.
3. Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic între cele două tratamente, la grupul
de studiu analizat, medicamentul de referinţă determinând în orice
45

46
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decât medicamentul generic. Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative între
medicamentele testate, atât pentru efectul maxim (p = 0,02), cât şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0,040).
4. Din punctul de vedere al siguranţei în administrare,
medicamentele investigate au fost bine tolerate, fără a fi întregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate.
5. Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe în eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici în urma substituţiei generice.
II. Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 3,5 mg:
1. Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate, utilizând un mediu de dizolvare cu pH =7, a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85%) la 15, 30, respectiv
45 minute. Valoarea calculată a factorului f2 de 71,79% a evidenţiat
similaritate în dizolvarea medicamentului generic în comparaţie cu
cel de referinţă.
2. Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor în doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate: pentru Cmax a fost obţinut un
raport T/R 0,97 şi interval de încredere 90% cuprins între 90,42-
104,18%.
3. Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei în condiţii a jeun, până la 4 ore
post-administrare, efectul înregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate. Efectul maxim hipoglicemiant, fără
diferenţe semnificative statistic între cele două medicamente, a fost
atins la intervale de timp relativ similare.

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
4. Din punct de vedere al siguranţei în administrare,
medicamentele investigate au fost bine tolerate, fără a fi întregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate.
5. Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor în eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici în urma substituţiei generice.
III. Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg:
1. Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor în doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate:
2. Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor în doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate:
3. Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele:
- după administrare în doză unică, nu au fost înregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate, cu variabilitate mare de răspuns între
subiecţi.
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului în organism, diferenţele între
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative, efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă.
Rezultatele obţinute în cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că, administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici, pot fi înregistrate diferenţe semnificative între
medicamentul generic, respectiv cel de referinţă, fapt ce pune sub
semnul întrebării interschimbarea celor două medicamente în condiţii
de siguranţă.
4. Din punct de vedere al siguranţei în administrare,
medicamentele investigate au fost binetolerate. Pe parcursul ambelor
studii nu au fost întregistrate reacţii adverse grave neaşteptate.
47

48
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
5. Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe în eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici în urma substituţiei generice.
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo, fiind luat în considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament. În unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate, cu posibil impact asupra substituţiei
generice în practica medicală. Această metodă de testare nu are însă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice, prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului /
efectelor produse de medicament.
În schimb, utilizarea medicamentelor generice în terapie
poate fi asociată cu o cercetare post – marketing corespunzătoare,
pentru a obţine cât mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic în practica medicală.
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte:
- determinarea, analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei, respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic în terapia pe termen lung.

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute în studiile realizate în cadrul tezei, oferă
noi perspective în domeniul cercetării medicamentului generic prin:
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic, respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic în timpul
investigării bioechivalenţei.
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic în comparaţie cu medicamentul
original.
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atât din punctul de vedere al
medicului practician, cât şi al medicului care lucrează în
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune:
- înregistrarea şi raportarea cât mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse,
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
49

50
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
Bibliografie selectivă
1. ***Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale, România.
Hotărârea nr. 15/07.06.2010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei, http://www.anm.ro/anmdm/med_legislatie_hcs.html
2. ***American Pharmacopeia XXIV. General Information: In vitro-in vivo
correlations, 1927-1929, 1995
3. ***European Medicines Agency CPMP/EWP/280/96, Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms: Section II, 1999. available online:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline
/2009/09/WC500003126.pdf
4. ***European Medicines Agency, CPMP/QWP/EWP/1401/98, Guideline on
the investigation of bioequivalence, 2010
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline
/2010/01/WC500070039.pdf
5. ***Food and Drug Administration. General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General
Considerations, 2003
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInform
ation/Guidances/ucm070124.pdf
6. ***Food and Drug Administration. Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000,
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInform
ation/Guidances/ucm070246.pdf
7. Abad-Santos F, Gálvez-Múgica MA, Santos MA, Novalbos J, Gallego-Sandín
S, Méndez P, Casimiro C, Gilsanz F. Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2% in healthy volunteers. J
Clin Pharmacol. 43(4):397-405, 2003
8. Aleksunes LM, Augustine LM, Scheffer GL et al. Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment.
Toxicology 250:82-88,2008
9. Amidon G., Lennernas H., Shah V., and Crison J. A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res. 12:413–420, 1995.
10. Anderson G. Sex differences in drug metabolism: cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase, J. of Gender-Specific Med.
5(1):25–33, 2002.
11. Artursson P, Palm K, Luthman K. Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport. Adv Drug Deliv Rev. 1;46(1-3):27-
43, 2001

Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12. Atkinson AJ, Lalonde RL. Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology: a historical overview. Clin
Pharmacol Ther. 82:3-6, 2007
13. Atkinson Arthur J. Jr., Abernethy Darrell R., Daniels Charles E., Dedrick
Robert L., Markey Sanford P. Principles of Clinical Pharmacology. Elsevier
Inc. p: 11-17, 275-283, 2007
14. Baek IH, Yun MH, Yun HY, Kwon KI. Pharmacokinetic/pharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans. Arch
Pharm Res. 31(6):814-21, 2008
15. Balant, L.P., Benet, L.Z., Blume, H., Bozler, G., Breimer, D.D., Eichelbaum,
M., Gundert-Remy, U., Hirtz, J., Mutschler, E., Midha, K.K., Rauws, A.G.,
Ritschel, W.A., Sansom, L.N., Skelly, J.P. and Vollmer, K.-O. Is there a need
for more precise definitions of bioavailability? European Journal of Clinical
Pharmacology, 40:123–126, 1991
16. Bauer L. Applied clinical pharmacokinetics. 2nd edition. New York: McGraw-
Hill; 2008.
17. Bellissant E; Giudicelli J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients. Br. J. Clin. Pharmacol. 52(1):25-33, 2001
18. Benson, H.A.E. Transdermal drug delivery: Penetration enhancement
techniques. Curr. Drug Deliv. 2:23–33, 2005.
19. Chaikin P, Rhodes GR, Bruno R, Rohatagi S, Natarajan C.
Pharmacokinetics/pharmacodynamics in drug development: an industrial
perspective J. Clin. Pharmacol. 40: 1428- 1438, 2000
20. Chen ML, Davit B, Lionberger R, Wahba Z, Ahn HY, Yu LX. Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence. Pharm Res. 2011
Aug;28(8):1939-47. Epub 2011 Apr 13.
21. Decollogny A, Eggli Y, Halfon P, Lufkin TM. Determinants of generic drug
substitution in Switzerland. BMC Health Serv Res. 2011 Jan 26;11:17.
22. Emami J. In vitro - In vivo Correlation: From Theory to Applications. Pharm
Pharmaceut Sci 9(2): 30-50, 2006
23. Frey N , Laveille C , Paraire M , Francillard M , Holford NH , Jochemsen R .
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation . Br J Clin
Pharmacol. 55(2):147 – 57, 2003
24. Gieschke R, Steimer JL. Pharmacometrics: modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development. Eur J Drug Metab
Pharmacokinet. 25:49-58, 2000
25. Haidar S., Davit B., Chen M., Conner M., Lee L., Li Q., et al. Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products. Pharm. Res. 25(1):
237 – 241, 2008
26. Jain H., Joshi K., Gediya S, Visha S, Shah H, Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc): a review. Imperial J. Pharmac. & Cosmet. 1(1): June 2011
51

52
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27. Karalis V, Macheras P, Van Peer A, et al. Bioavailability and Bioequivalence:
Focus on Physiological Factors and Variability. Pharm Res. 25:1956-1962,
2008
28. Lewek P, Kardas P. Generic drugs: the benefits and risks of making the
switch. J Fam Pract. 2010 Nov;59(11):634-40.
29. Liu Y, Zhang MQ, Zhu JM, Jia JY, Liu YM, Liu GY, Li S, Weng LP, Yu C.
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg: a single-dose, randomized-sequence, open-label, two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers. Clin Ther. 2010
May;32(5):986-95.
30. Midha K., McKay G. Bioequivalence; Its History, Practice, and Future. The
AAPS Journal, Vol. 11, No. 4, December 2009 664 / 670
31. Rizzo JA, Zeckhauser R. Generic script share and the price of brand-name
drugs: the role of consumer choice. Int J Health Care Finance Econ. 2009
Sep;9(3):291-316. Epub 2009 Jan 8.
32. Rosenbaum Sara E. Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: An
Integrated Textbook and Computer Simulations, John Wiley & Sons, Inc.,
2011
33. Sun L, Kwok E, Gopaluni B, Vahidi O. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus. Open
Biomed Eng J. 5:1-7, 2011.
34. Toutain P. L. Simultaneous PKPD modeling in Riviere J. Comparative
Pharmacokinetics, Principles, Techniques and Applications Wiley-Blackwell,
2011

ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE ÎN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind înrolarea voluntarilor sănătoşi în studii
farmacometrice.
Antonesi IM, Rotaru (Stîngă) OC, Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics, vol. 10, nr. 1, 2012
Co – autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials.
Oana Stîngă, Ioana Maria Antonesi, Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics, Vol 7, No. 3, 28 – 37, 2009
Reviste incluse în baze de date internaţionale, cu referenţi de
specialitate,
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects.
Antonesi IM, Potur R, Potur D. M., Ghiciuc C. M., Lupuşoru CE
Rev. Med Chir. Nr. 3, 949 – 954, 2011

54
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
LUCRĂRI PUBLICATE ÎN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria, Potur Roxana – Georgiana, Peste Gabriela,
Cristina Vlase, Ghiciuc Cristina , Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic, ediţia a 15-a, 13-15 mai 2011,
Atena, Grecia.
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product.
Ioana Antonesi, Roxana Potur, Aurelia Dorneanu, Cristina Ghiciuc,
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Român de Chimie Medicală, Universitatea
Alexandru Ioan Cuza, 7-8 octombrie 2010, Iaşi; Romania.
PK/PD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent.
Ioana Antonesi, Cristina Vlase, Diana Ciubotariu, Cristina Ghiciuc,
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches, Ed. Junimea 2009
Pharmacokinetic / pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi, Oana Stîngă, Anca Toma, Cristina Vlase, Cătălina
Lupuşoru
10 th International Congress of Clinical Pharmacology, Therapeutics
and Toxicology, June 09 th – 12 th 2009, Sinaia, Romania

Reporting Adverse Events in Clinical Trials – Regulatory Issues
Antonesi M Ioana, Diana Ciubotariu, Stînga Oana, Tocu Cristina,
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009.Iasi, Romania
Bioequivalence in drug development.
I. Antonesi, D. Iacob, G. Peste, C. Talpa, C. Vlase
National Symposium Drug – from conception to use, 30 th May – 1 st
June 2007, Iasi, Romania
Pharmacokinetics/pharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I. Antonesi, G. Peste, D. Iacob, L. Potorac, C. Vlase
Medicines days 16 th Ed, 3 – 5 May 2007, Iasi, Romania
Co – autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana, Moisuc Lăcrămioara, Antonesi Ioana,
Axinte Mihaela, Lionte Mihaela, Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic, ediţia a 15-a, 13-15 mai 2011,
Atena, Grecia.