Insulinresistens på ont och gott - perspektiv på anabolism ...
Insulinresistens på ont och gott - perspektiv på anabolism ...
Insulinresistens på ont och gott - perspektiv på anabolism ...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
pedendony.qxp 02.06.2004 10:46 Side 39<br />
sämrad muskelglykogensyntesförmåga blir därför<br />
viktiga faktorer i uppkomsten av insulinresistens<br />
(1). Det hastighetsbestämmande steget i denna<br />
process tycks vara förlångsammad transport av<br />
glukos in i muskelcellen <strong>på</strong> grund av bristande<br />
rekrytering av GLUT4-transportörer till cellytan.<br />
GLUT4 rekryteringen i skelettmuskel medieras<br />
normalt via den insulinreceptoraktiverade signaleringskedjan<br />
IRS-1 (insulinreceptorsubstrat-1)<br />
<strong>och</strong> PI-3K (fosfatidylinositol-3-kinas). Ackumulering<br />
av intracellulära fettsyror eller dess metaboliter<br />
har föreslagits vara en huvudmekanism som<br />
inducerar en funktionell nedreglering av bl.a. IRS-1<br />
genom dess serinfosforylering. Därigenom minskar<br />
insulinsignaleringen <strong>och</strong> aktiveringen av PI-3K.<br />
Man kan tänka sig att muskelcellen <strong>på</strong> detta sätt<br />
skyddar sig mot för stort glukosupptag i avsikt att<br />
hindra ytterligare triglyceridackumulering <strong>och</strong><br />
därigenom uppstående lipotoxicitet. Då muskelcellens<br />
glykogenackumuleringskapacitet är fullt<br />
utnyttjad dirigeras nämligen ytterligare importerat<br />
glukos till en de novo syntes av fettsyror. Detta<br />
synsätt har föreslagits ersätta den tidigare, av<br />
Randle formulerade, hypotesen om uppkomsten<br />
av insulinresistens (2). Enligt denna hypotes skulle<br />
en ökad kompetition mellan fettsyre- <strong>och</strong><br />
glukosoxidation leda till minskad glykolys, ökning<br />
i intracellulärt fritt glukos <strong>och</strong> sekundärt till detta<br />
hämmat glukosupptag. I själva verket har de intracellulära<br />
fria glukosnivåerna visats vara sänkta <strong>på</strong><br />
grund av en primärt förlångsammad glukostransport<br />
över cellmembranen (1).<br />
Patologisk betydelse av kroniskt<br />
ökad insulinresistens<br />
Samtidigt som insulinresistens sannolikt är<br />
ändamålsenligt under begränsade fysiologiska<br />
<strong>och</strong> patologiska perioder har det i vårt västerländska<br />
samhälle blivit tydligt att kroniskt ökad insulinresistens<br />
skapar en sjukdomsframkallande<br />
metabol imbalans. K<strong>ont</strong>inuerlig hypernutrition<br />
kombinerat med otillräcklig fysisk aktivitet leder till<br />
insulinresistens med minskad förmåga till nonoxidativt<br />
glukosupptag som så småningom<br />
utvecklas till glukosintolerans <strong>och</strong> typ 2 diabetes<br />
samt andra komponenter i ett metabolisk syndrom,<br />
främst kardiovaskulär sjukdom (Tabell 1<br />
<strong>och</strong> Figur 3). Ungefär 40 % av de med glukosintolerans<br />
antas utveckla diabetes över en 5-10 års<br />
period. En mycket stor andel av befolkningen är<br />
därför, om den metabola provokationen blir tillräckligt<br />
stor, känslig för en sådan utveckling. På<br />
det individuella planet är oförmåga att upprätthålla<br />
normala glukosvärden markör för ökande<br />
metabola imbalans (Figur 4). I den stora finska<br />
Botniastudien fann man att för 35-70 åringar var<br />
risken för kardiovaskulär sjukdom <strong>och</strong> stroke tredubblad<br />
<strong>och</strong> risken för kardiovaskulärt betingad<br />
mortalitet sexfaldigt ökad för dem som hade tecken<br />
<strong>på</strong> metaboliskt syndrom (3).<br />
Epidemiologiska fakta om<br />
diabetes <strong>och</strong> metabolt syndrom<br />
"Potentialen" för att utveckla metabolt syndrom är<br />
hög i alla populationer vid tillräcklig metabol provokation<br />
men det finns också tydliga etniska skillnader<br />
inom populationer. Förhållandena i USA är<br />
väl studerade <strong>och</strong> belyser sambanden mellan<br />
obesitas <strong>och</strong> typ 2 diabetes. Idag är mer än två<br />
tredjedelar av befolkningen i USA överviktig eller<br />
obes. Mellan de två tidsperioderna 1988-1994<br />
<strong>och</strong> 1999-2000 ökade prevalensen vuxna med<br />
BMI 25-30 från 55,9 till 64,5 %; de med BMI ≥30<br />
från 22,9 till 30,5 % <strong>och</strong> de med BMI ≥ 40 från 2,9<br />
till 4,7 % (4).<br />
Prevalensen diabetes hos den vuxna populationen<br />
har ökat med 49 % mellan 1991 <strong>och</strong> 2000.<br />
Detta innebär att omkring 20 miljoner amerikaner<br />
har diabetes <strong>och</strong> lika många har prediabetes. Det<br />
finns dock stora etniska olikheter i denna statistik<br />
i <strong>och</strong> med att 13 % av svarta amerikaner <strong>och</strong> 10<br />
% av de med latinamerikanskt ursprung ("hispanics")<br />
har diabetes jämfört med 6,5 % av vita. En<br />
ökad känslighet för obesitasutveckling <strong>och</strong><br />
metabolt syndrom finns också hos den indianska<br />
ursprungsbefolkningen. På global nivå föruts<strong>på</strong>r<br />
European Association for the Study of Diabetes<br />
att antalet fall typ 2 diabetes kommer att vara 270<br />
miljoner år 2010. Den eskalerande trenden blir<br />
tydlig när man jämför med att 30 miljoner uppskattades<br />
ha diabetes 1985 <strong>och</strong> 135 miljoner<br />
1995. De länder med störst potential för diabetes<br />
år 2025 uppfattas vara Indien (>57 miljoner,<br />
prevalens 6 %), Kina (>37 miljoner, prevalens 3,4<br />
%) <strong>och</strong> USA (>21 miljoner, prevalens 8,9 %). Man<br />
uppskattar också att i de industrialiserade länderna<br />
kommer majoriteten av de med diabetes vara<br />
över 65 år gamla jämfört 45-65 år i utvecklingsländerna.<br />
41
Change language