Cellsignalering vid Alzheimers sjukdom Så används ...

ibl.inst.se

Cellsignalering vid Alzheimers sjukdom Så används ...

Cellsignalering vid familjär

Alzheimers sjukdom

AV MONIKA VESTLING

Det första fallet av Alzheimers

sjukdom beskrevs i november

1906 av den tyske psykiatern

Alois Alzheimer (1). Patienten, en 51 år

gammal kvinna hade de klassiska kännetecknen

av en fortskridande försämring

av minne och förlust av kognitiva

funktioner. Hon institutionaliserades på

ett mentalsjukhus och dog inom fem år

efter sjukdomsdebuten. Obduktionen

visade tydliga tecken på vad som idag

kännetecknar Alzheimers sjukdom,

nämligen senila plack och neurofibriller

i neokortex och hippocampus (Figur 1).

Idag är Alzheimers sjukdom den vanligaste

orsaken till demens hos äldre och

utgör mer än 50 procent av alla demenssjukdomar

(2).

Neuropatologi vid

Alzheimers sjukdom

Den kliniska diagnosen av Alzheimers

sjukdom bekräftas histopatologiskt

postmortem genom en onormal ökning

av senila plack (kärna av amyloid omgivet

av gliaceller och degenererade

synaptiska nervändslut) och neurofibriller

(aggregation av normalt förekommande

stödjestrukturer i cellkroppen) i

neokortex och hippocampus, jämfört

med vad som är vanligt vid normalt åldrande.

Den amyloid som återfinns i de

senila placken består av ett aggregat av

en 39-43 aminosyror lång peptid som

kallas Aβ vilken isolerades 1984 i hjärnvävnad

från patienter som lidit av

Alzheimers sjukdom (3). Den huvudsakliga

komponenten av neurofibriller

är ett ”microtubule-associated” protein,

tau, som befinner sig i ett onormalt fosforylerat

tillstånd (4,5).

Familjär resp. sporadisk

Alzheimers sjukdom

Alzheimers sjukdom uppträder oftast

utan uppenbar ärftlighet och med en

okänd etiologi och betecknas då som

sporadisk, men 10-15% av de som drabbas

kan tillskrivas den familjära formen

med en autosomalt dominant ärftlighet

för sjukdomen. Familjär Alzheimers

sjukdom orsakas av defekter i åtminstone

tre sjukdomsframkallande gener

lokaliserade på kromosom 21 (amyloidprekursorproteingenen),

kromosom

14 (presenilin 1-genen) och kromosom

1 (presenilin 2-genen). Dessutom tror

man att e4 allelen av apolipoprotein E

(ApoE) på kromosom 19 är en stor riskfaktor

vad det gäller Alzheimers sjukdom,

där heterozygoter för ApoE e4 löper

tre till fyra gånger ökad risk och homozygoter

nio till tio gånger ökad risk

att utveckla sjukdomen.

Amyloidprekursorproteinet (APP)

Aβ är en amyloidgen (ger upphov till

senila plack) nedbrytningsprodukt från

APP som normalt är en av de rikligast

förekommande proteinerna i hjärnan.

Aβ bildas under ”processningen” av

APP i vilken APP klyvs av olika sekretaser

(α-, β- och γ-sekretas) och utsöndrar

olika proteinderivat (Figur 2). Precis

var och när APP klyvs av dessa sekretaser

är ännu inte känt.

Preseniliner

De normala biologiska funktionerna av

presenilinerna är delvis okända, men

man har visat att mutationer i presenilin

1-genen leder till en ökad utsöndring av

en längre form av Aβ, Aβ42, vilken lättare

bildar plack i hjärnan. I och med

6 LABORATORIET 6/2002

Figur 1. Senila plack (pil) och neurofibriller (pilspets) i hippocampus. Snittet är

silverimpregnerat enligt Bielschowskys metod. Foto av Nenad Bogdanovic.

detta tror man att presenilin har en viktig

funktion i den γ-sekretas-medierade

klyvningen av APP. Man tror också att

presenilinerna är involverade i programmerad

celldöd, sk apoptos.

Cellsignalering vid

Alzheimers sjukdom

Även om den familjära formen av

Alzheimers sjukdom endast orsakar 10-

15% av samtliga fall, så har identifieringen

av dessa sjukdomsframkallande

mutationer bidragit till en ökad kunskap

om mekanismerna bakom sjukdomen.

En ökad produktion av Aβ tycks vara

orsaken bakom den patogena fenotypen

i den familjära formen av Alzheimers

sjukdom, men den gemensamma nämnaren

(om den finns) som leder till en

liknande patologi i de sporadiska fallen

fortfarande okänd.

Det har länge pågått en debatt huruvida

en ökad mängd Aβ och därigenom

bildandet av senila plack föregår hyperfosforyleringen

av tau, den huvudsakliga

beståndsdelen i neurofibrillerna, eller

vice versa. Enligt den så kallade ”amyloidkaskadhypotesen”

(Figur 2) är den

underliggande orsaken bakom Alzhei-

More magazines by this user
Similar magazines