en studie av endometriecancer - SFOG
en studie av endometriecancer - SFOG
en studie av endometriecancer - SFOG
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Miriam Mints<br />
Doc<strong>en</strong>t, överläkare<br />
Karolinska Universitetssjukhuset Solna<br />
2010 09 02
EC är d<strong>en</strong> fjärde vanligaste tumörform<strong>en</strong> hos kvinnor och utgör<br />
ca 6 % <strong>av</strong> all kvinnlig cancer vilket motsvarar ca 1400 fall/år i<br />
Sverige<br />
Från 1960 har det skett gradvis ökning <strong>av</strong> antal nya fall: andel<strong>en</strong><br />
EC bland andra gynekologiska cancerformer stigit till 40 %<br />
Mortalitet i EC ligger på 7-10 per 100 000 kvinnor<br />
Riskfaktorer: övervikt, högt blodtryck, fysisk inaktivitet, diabetes<br />
och ärftlig kompon<strong>en</strong>t
”Endometrial cancer is the one disease that everyone<br />
knows how to treat and everyone treats differ<strong>en</strong>tly”<br />
R.M. W<strong>en</strong>hamn, Cancer Control, 2009<br />
Hörnst<strong>en</strong><strong>en</strong> är total hysterektomi och bilateral SOE.<br />
När det gäller aggressiva tumörer eller <strong>av</strong>ancerad sjukdom,<br />
kirurgiska metoder skall utvidgas till para-aorta lymphad<strong>en</strong>ektomi<br />
och om<strong>en</strong>tresektion.<br />
Vid aggressiva tumörer eller <strong>av</strong>ancerad sjukdom äv<strong>en</strong> postoperativ<br />
behandling måste utvidgas och att strålbehandling och ibland<br />
cytostatika.<br />
Således, för optimal vård för kvinnor med EC är syftet att undvika<br />
både överbehandling (dvs. onödig kirurgi och strålbehandling) och<br />
underbehandling
Hamletic dilemma
För närvarande finns inte adekvat preoperativ utredning:<br />
Preoperativ histologi från <strong>en</strong>dometriebiopsi ofta skiljer<br />
sig från postoperativ patologi<br />
CT, MRI och PET/CT har dålig s<strong>en</strong>sitivitet och<br />
specificitet att upptäcka djupet <strong>av</strong> invasion <strong>av</strong> tumor<strong>en</strong> i<br />
myometriet, parametral <strong>en</strong>gagemang och metastasering<br />
till lymfkörtlar.<br />
Mot d<strong>en</strong>na bakgrund, finns det behov <strong>av</strong><br />
utveckling <strong>av</strong> tidiga molekylära markörer för EC
RENDOCAS<br />
Biobank<br />
Diagnostiska<br />
markörer<br />
Miljöfaktorer<br />
Ärftliga faktorer<br />
vid EC<br />
Proteomic vid<br />
<strong>en</strong>dometriecancer<br />
Cancerstamceller<br />
vid<br />
<strong>en</strong>dometriecancer<br />
Högriskg<strong>en</strong>er:<br />
kopplingsanalys<br />
<strong>studie</strong>r<br />
Lågriskg<strong>en</strong>er:<br />
associations<strong>studie</strong>r
Att id<strong>en</strong>tifiera ärftliga riskfaktorer för EC, som<br />
kan användas för att definiera <strong>en</strong><br />
riskpopulation<br />
Att ta fram pati<strong>en</strong>tspecifika proteinmönster för<br />
EC och undersöka dessa som<br />
prediktionsmarkörer och mål för<br />
individualiserad behandling<br />
Att implem<strong>en</strong>tera d<strong>en</strong> kunskap<strong>en</strong> i klinisk<br />
praxis och att skräddarsy lämpliga<br />
prev<strong>en</strong>tionsprogram
Familjär EC vilket förekommer i ca 5 % <strong>av</strong><br />
fall<strong>en</strong><br />
I ca 1-2 % <strong>av</strong> alla EC är tumör<strong>en</strong> <strong>en</strong> del <strong>av</strong> ett<br />
känt cancersyndrom, som t.ex. Lynchsyndrom<br />
s.k. ärftlig EC<br />
Risk för EC hos förstagradssläktingar till <strong>en</strong><br />
pati<strong>en</strong>t med EC, ökar med odds ratio på mellan<br />
1,5 och 2,8
Står för ca 1-2 % <strong>av</strong> alla<br />
coloncancer och EC fall i Sverige<br />
och för ca 9 % <strong>av</strong> alla EC som<br />
uppkommer före 50 års ålder<br />
D<strong>en</strong> ärvs autosomalt dominant<br />
Kvinnor med LS har <strong>en</strong> 40-60 %<br />
livstidsrisk att utveckla EC<br />
I ca hälft<strong>en</strong> <strong>av</strong> fall<strong>en</strong> kan EC<br />
uppstå före colorektalcancern<br />
Medianåldern vid insjuknande i<br />
<strong>en</strong>dometriecancer vid LS är 46-62<br />
år<br />
Man har äv<strong>en</strong> <strong>en</strong> ökad risk för<br />
andra tumörformer såsom<br />
v<strong>en</strong>trikel-, ovarial-, tunntarmssamt<br />
uretercancer
Tumörerna uppvisar mikrosatellitinstabilitet som orsakas <strong>av</strong><br />
mutation i <strong>en</strong> g<strong>en</strong> som reparerar skador i arvsmassan, s.k. DNA<br />
mismatch repairg<strong>en</strong> (MMR-g<strong>en</strong>)<br />
HNPCC kopplas till ett lokus på kromosom 2 och 3<br />
Idag ingår klinisk mutationsanalys <strong>av</strong> MSH2, MSH3, MSH6 på alla<br />
familjer med misstänkt LS via d<strong>en</strong> onkog<strong>en</strong>etiska mottagning<strong>en</strong><br />
på Klinisk G<strong>en</strong>etik<br />
Dock har dessa analyser <strong>en</strong> mycket lägre känslighet och<br />
specificitet vid EC varför det idag finns inga biologiska markörer<br />
som kan indikera vilka kvinnor med EC som kan ha LS<br />
Cowd<strong>en</strong>s syndrom kännetecknas <strong>av</strong> <strong>en</strong> 5-10 % livstidsrisk för EC<br />
Ökad risk för bröstcancer och thyroideacancer<br />
Detta syndrom ärvs autosomalt dominant och orsakas <strong>av</strong><br />
mutationer i PTEN
Bygga upp <strong>en</strong> biobank med konsekutiva<br />
<strong>en</strong>dometriecancerfall i Sverige<br />
Alla konsekutiva fall <strong>av</strong> EC som opereras på<br />
kvinnoklinik<strong>en</strong> på Karolinska Universitetssjukhuset<br />
skall tillfrågas om de vill delta i studi<strong>en</strong><br />
För varje pati<strong>en</strong>t som önskar delta i studi<strong>en</strong> skall<br />
följande information/prover insamlas:<br />
1. Blodprover och tumörprover;<br />
2. Detaljerad histopatologisk analys <strong>av</strong> tumörerna<br />
3. Detaljerad familjehistoria samt upprättande <strong>av</strong> ett<br />
4. Pedigree (släktträd)<br />
5. Enkät som täcker in relevanta miljöfaktorer bakom EC.
Familjära fall <strong>av</strong> EC med <strong>en</strong> autosomalt dominant<br />
nedärvningsmönster <strong>av</strong> EC eller associerade tumörer kommer att<br />
inkluderas i <strong>en</strong> <strong>studie</strong> med kopplingsanalys<br />
Blodprover tas också från friska släktingar om de önskar delta i<br />
studi<strong>en</strong><br />
G<strong>en</strong>om att testa för olika mikrosatellitmarkörer spridda över hela<br />
g<strong>en</strong>omet kan man id<strong>en</strong>tifiera riskloci som nedärvs hos de sjuka i<br />
olika familjer<br />
Id<strong>en</strong>tifiering mutation<strong>en</strong> i sjukdomsframkallande kandidatg<strong>en</strong><br />
g<strong>en</strong>om helg<strong>en</strong>omsekv<strong>en</strong>sning <strong>av</strong> kandidatområdet om flera g<strong>en</strong>er<br />
ingår, alternativt konv<strong>en</strong>tionell sekv<strong>en</strong>sning om bara <strong>en</strong> eller få<br />
kandidatg<strong>en</strong>er
I<br />
II<br />
III<br />
IV<br />
V<br />
VI<br />
Kopplingsanalys<br />
Analyserar alla individer med ett stort antal markörer<br />
belägna spridda över alla kromosomer
Leta efter <strong>en</strong> association mellan<br />
<strong>en</strong> DNA variant och <strong>en</strong> sjukdom i<br />
<strong>en</strong> population<br />
Människans arvsmassa är nu<br />
kartlagd och minst 10 miljoner<br />
basparsvariationer mellan olika<br />
individer har id<strong>en</strong>tifierats<br />
Single Nucleotide Polymorphism<br />
SNP är <strong>en</strong> positionsbestämd<br />
variation i arvmassan som berör <strong>en</strong><br />
<strong>en</strong>da nukleotid.<br />
Variation i basparssekv<strong>en</strong>s som<br />
förekommer ca 1/1000bp<br />
Lågriskfamiljer med EC (två nära<br />
släktingar med <strong>en</strong>dometriecancer)<br />
kommer att kunna inkluderas i<br />
helg<strong>en</strong>omassociations<strong>studie</strong>r<br />
(G<strong>en</strong>ome Wide Association Studies,<br />
GWAS) i samarbete med flera andra<br />
forskargrupper värld<strong>en</strong> över.
Celler är uppbyggda <strong>av</strong> proteiner, och eftersom<br />
proteinerna står för <strong>en</strong>zymatiska reaktioner,<br />
<strong>en</strong>ergiproduktion och informationsöverföring är olika<br />
proteiner de vanligaste mål<strong>en</strong> för diagnostik och<br />
behandling <strong>av</strong> cancer<br />
Proteiner analyseras samtidigt både kvantitativt och<br />
kvalitativt i ett <strong>en</strong>da prov som möjliggör <strong>en</strong> detaljerad<br />
kartläggning <strong>av</strong> proteinexpression<br />
Målsättning<strong>en</strong> är att ta fram pati<strong>en</strong>tspecifika<br />
proteinmönster för EC, och undersöka dessa som<br />
prediktionsmarkörer och mål för<br />
individualiserad behandling
2-DE of <strong>en</strong>dometrial tissues<br />
Endometrial cancer (16 cases) Endometrial mucosa (8 cases)
Följande proteiner är signifikant<br />
högre i atypisk hyperplasi<br />
Jämförande med normalt<br />
<strong>en</strong>dometrium<br />
CLIC1,<br />
EIF4A1,<br />
EMD,<br />
PRDX6<br />
Proteiner specifika för EC i<br />
jämförelse med atypisk hyperplasi:<br />
ANXA4,<br />
EMD<br />
ENO1
Cancerstamceller antas vara tumörceller som kan förnya sig<br />
och ge upphov till bättre differ<strong>en</strong>tierade tumörceller som<br />
utgör större del<strong>en</strong> <strong>av</strong> tumör<strong>en</strong><br />
En ovanlig population <strong>av</strong> mes<strong>en</strong>kimala stamceller har<br />
upptäckts i människans <strong>en</strong>dometrium, och det är möjligt att<br />
dessa kan vara upphovet till ev<strong>en</strong>tuella cancerstamceller i<br />
EC.<br />
Dessa celler kan ge upphov till kloner som har möjlighet att<br />
förnya sig själva och bilda tumörer in vivo som visar d<strong>en</strong><br />
förmåga till självförnyelse, proliferation och differ<strong>en</strong>tiering<br />
som pot<strong>en</strong>tiella <strong>en</strong>dometriecancerstamceller bör besitta.<br />
G<strong>en</strong>om att upptäcka <strong>en</strong>dometriecancerstamcellsmarkörer<br />
kan dessa celler isoleras och karakteriseras, och deras roll i<br />
utveckling<strong>en</strong> <strong>av</strong> EC undersökas ytterligare.
Studi<strong>en</strong> kommer att leda till förbättrade rutiner på kvinnoklinik<strong>en</strong><br />
vad gäller släktutredningar och kontrollprogram för riskindivider<br />
Id<strong>en</strong>tifiering <strong>av</strong> högriskg<strong>en</strong>er för EC kommer att ge möjlighet att<br />
erbjuda familjer mutationscre<strong>en</strong>ing samt anlagstestning <strong>av</strong><br />
släktingar<br />
De som har ärvt d<strong>en</strong> sjukdomsorsakande mutation<strong>en</strong> kan då<br />
erbjudas profylaktisk kirurgi och/eller kontrollprogram<br />
Upptäckt<strong>en</strong> <strong>av</strong> proteinprofil<strong>en</strong> vid EC kan äv<strong>en</strong> leda till<br />
förbättrade diagnostik och mer skräddarsydda behandlingar i<br />
framtid<strong>en</strong><br />
G<strong>en</strong>eraliserbarhet<strong>en</strong> är stor: våra fynd kan bli användbara vid<br />
andra gynekologiska cancrar sjukdomar som uterus sarkom och<br />
ovarialcancer.
Kanou Jacoub<br />
Attarha Sanaz<br />
Tzortzatos Gerasimos
Alicja Wolk Lindblom Annika<br />
Sonia<br />
Andersson<br />
Gemzell-Danielsson<br />
Kristina<br />
Serhiy<br />
Souchelnytskyi<br />
Tham Emma<br />
Lalit Kumar
Vi vill också föreslå att<br />
kliniker från<br />
universitetssjukhus<strong>en</strong><br />
där det finns <strong>av</strong>delning<br />
för Klinisk g<strong>en</strong>etik<br />
(Uppsala, Linköping,<br />
Umeå, Lund )gå med i<br />
studi<strong>en</strong><br />
Kontakt:<br />
miriam.mints@karolinska.se