21.09.2013 Views

en studie av endometriecancer - SFOG

en studie av endometriecancer - SFOG

en studie av endometriecancer - SFOG

SHOW MORE
SHOW LESS

Create successful ePaper yourself

Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.

Miriam Mints<br />

Doc<strong>en</strong>t, överläkare<br />

Karolinska Universitetssjukhuset Solna<br />

2010 09 02


EC är d<strong>en</strong> fjärde vanligaste tumörform<strong>en</strong> hos kvinnor och utgör<br />

ca 6 % <strong>av</strong> all kvinnlig cancer vilket motsvarar ca 1400 fall/år i<br />

Sverige<br />

Från 1960 har det skett gradvis ökning <strong>av</strong> antal nya fall: andel<strong>en</strong><br />

EC bland andra gynekologiska cancerformer stigit till 40 %<br />

Mortalitet i EC ligger på 7-10 per 100 000 kvinnor<br />

Riskfaktorer: övervikt, högt blodtryck, fysisk inaktivitet, diabetes<br />

och ärftlig kompon<strong>en</strong>t


”Endometrial cancer is the one disease that everyone<br />

knows how to treat and everyone treats differ<strong>en</strong>tly”<br />

R.M. W<strong>en</strong>hamn, Cancer Control, 2009<br />

Hörnst<strong>en</strong><strong>en</strong> är total hysterektomi och bilateral SOE.<br />

När det gäller aggressiva tumörer eller <strong>av</strong>ancerad sjukdom,<br />

kirurgiska metoder skall utvidgas till para-aorta lymphad<strong>en</strong>ektomi<br />

och om<strong>en</strong>tresektion.<br />

Vid aggressiva tumörer eller <strong>av</strong>ancerad sjukdom äv<strong>en</strong> postoperativ<br />

behandling måste utvidgas och att strålbehandling och ibland<br />

cytostatika.<br />

Således, för optimal vård för kvinnor med EC är syftet att undvika<br />

både överbehandling (dvs. onödig kirurgi och strålbehandling) och<br />

underbehandling


Hamletic dilemma


För närvarande finns inte adekvat preoperativ utredning:<br />

Preoperativ histologi från <strong>en</strong>dometriebiopsi ofta skiljer<br />

sig från postoperativ patologi<br />

CT, MRI och PET/CT har dålig s<strong>en</strong>sitivitet och<br />

specificitet att upptäcka djupet <strong>av</strong> invasion <strong>av</strong> tumor<strong>en</strong> i<br />

myometriet, parametral <strong>en</strong>gagemang och metastasering<br />

till lymfkörtlar.<br />

Mot d<strong>en</strong>na bakgrund, finns det behov <strong>av</strong><br />

utveckling <strong>av</strong> tidiga molekylära markörer för EC


RENDOCAS<br />

Biobank<br />

Diagnostiska<br />

markörer<br />

Miljöfaktorer<br />

Ärftliga faktorer<br />

vid EC<br />

Proteomic vid<br />

<strong>en</strong>dometriecancer<br />

Cancerstamceller<br />

vid<br />

<strong>en</strong>dometriecancer<br />

Högriskg<strong>en</strong>er:<br />

kopplingsanalys<br />

<strong>studie</strong>r<br />

Lågriskg<strong>en</strong>er:<br />

associations<strong>studie</strong>r


Att id<strong>en</strong>tifiera ärftliga riskfaktorer för EC, som<br />

kan användas för att definiera <strong>en</strong><br />

riskpopulation<br />

Att ta fram pati<strong>en</strong>tspecifika proteinmönster för<br />

EC och undersöka dessa som<br />

prediktionsmarkörer och mål för<br />

individualiserad behandling<br />

Att implem<strong>en</strong>tera d<strong>en</strong> kunskap<strong>en</strong> i klinisk<br />

praxis och att skräddarsy lämpliga<br />

prev<strong>en</strong>tionsprogram


Familjär EC vilket förekommer i ca 5 % <strong>av</strong><br />

fall<strong>en</strong><br />

I ca 1-2 % <strong>av</strong> alla EC är tumör<strong>en</strong> <strong>en</strong> del <strong>av</strong> ett<br />

känt cancersyndrom, som t.ex. Lynchsyndrom<br />

s.k. ärftlig EC<br />

Risk för EC hos förstagradssläktingar till <strong>en</strong><br />

pati<strong>en</strong>t med EC, ökar med odds ratio på mellan<br />

1,5 och 2,8


Står för ca 1-2 % <strong>av</strong> alla<br />

coloncancer och EC fall i Sverige<br />

och för ca 9 % <strong>av</strong> alla EC som<br />

uppkommer före 50 års ålder<br />

D<strong>en</strong> ärvs autosomalt dominant<br />

Kvinnor med LS har <strong>en</strong> 40-60 %<br />

livstidsrisk att utveckla EC<br />

I ca hälft<strong>en</strong> <strong>av</strong> fall<strong>en</strong> kan EC<br />

uppstå före colorektalcancern<br />

Medianåldern vid insjuknande i<br />

<strong>en</strong>dometriecancer vid LS är 46-62<br />

år<br />

Man har äv<strong>en</strong> <strong>en</strong> ökad risk för<br />

andra tumörformer såsom<br />

v<strong>en</strong>trikel-, ovarial-, tunntarmssamt<br />

uretercancer


Tumörerna uppvisar mikrosatellitinstabilitet som orsakas <strong>av</strong><br />

mutation i <strong>en</strong> g<strong>en</strong> som reparerar skador i arvsmassan, s.k. DNA<br />

mismatch repairg<strong>en</strong> (MMR-g<strong>en</strong>)<br />

HNPCC kopplas till ett lokus på kromosom 2 och 3<br />

Idag ingår klinisk mutationsanalys <strong>av</strong> MSH2, MSH3, MSH6 på alla<br />

familjer med misstänkt LS via d<strong>en</strong> onkog<strong>en</strong>etiska mottagning<strong>en</strong><br />

på Klinisk G<strong>en</strong>etik<br />

Dock har dessa analyser <strong>en</strong> mycket lägre känslighet och<br />

specificitet vid EC varför det idag finns inga biologiska markörer<br />

som kan indikera vilka kvinnor med EC som kan ha LS<br />

Cowd<strong>en</strong>s syndrom kännetecknas <strong>av</strong> <strong>en</strong> 5-10 % livstidsrisk för EC<br />

Ökad risk för bröstcancer och thyroideacancer<br />

Detta syndrom ärvs autosomalt dominant och orsakas <strong>av</strong><br />

mutationer i PTEN


Bygga upp <strong>en</strong> biobank med konsekutiva<br />

<strong>en</strong>dometriecancerfall i Sverige<br />

Alla konsekutiva fall <strong>av</strong> EC som opereras på<br />

kvinnoklinik<strong>en</strong> på Karolinska Universitetssjukhuset<br />

skall tillfrågas om de vill delta i studi<strong>en</strong><br />

För varje pati<strong>en</strong>t som önskar delta i studi<strong>en</strong> skall<br />

följande information/prover insamlas:<br />

1. Blodprover och tumörprover;<br />

2. Detaljerad histopatologisk analys <strong>av</strong> tumörerna<br />

3. Detaljerad familjehistoria samt upprättande <strong>av</strong> ett<br />

4. Pedigree (släktträd)<br />

5. Enkät som täcker in relevanta miljöfaktorer bakom EC.


Familjära fall <strong>av</strong> EC med <strong>en</strong> autosomalt dominant<br />

nedärvningsmönster <strong>av</strong> EC eller associerade tumörer kommer att<br />

inkluderas i <strong>en</strong> <strong>studie</strong> med kopplingsanalys<br />

Blodprover tas också från friska släktingar om de önskar delta i<br />

studi<strong>en</strong><br />

G<strong>en</strong>om att testa för olika mikrosatellitmarkörer spridda över hela<br />

g<strong>en</strong>omet kan man id<strong>en</strong>tifiera riskloci som nedärvs hos de sjuka i<br />

olika familjer<br />

Id<strong>en</strong>tifiering mutation<strong>en</strong> i sjukdomsframkallande kandidatg<strong>en</strong><br />

g<strong>en</strong>om helg<strong>en</strong>omsekv<strong>en</strong>sning <strong>av</strong> kandidatområdet om flera g<strong>en</strong>er<br />

ingår, alternativt konv<strong>en</strong>tionell sekv<strong>en</strong>sning om bara <strong>en</strong> eller få<br />

kandidatg<strong>en</strong>er


I<br />

II<br />

III<br />

IV<br />

V<br />

VI<br />

Kopplingsanalys<br />

Analyserar alla individer med ett stort antal markörer<br />

belägna spridda över alla kromosomer


Leta efter <strong>en</strong> association mellan<br />

<strong>en</strong> DNA variant och <strong>en</strong> sjukdom i<br />

<strong>en</strong> population<br />

Människans arvsmassa är nu<br />

kartlagd och minst 10 miljoner<br />

basparsvariationer mellan olika<br />

individer har id<strong>en</strong>tifierats<br />

Single Nucleotide Polymorphism<br />

SNP är <strong>en</strong> positionsbestämd<br />

variation i arvmassan som berör <strong>en</strong><br />

<strong>en</strong>da nukleotid.<br />

Variation i basparssekv<strong>en</strong>s som<br />

förekommer ca 1/1000bp<br />

Lågriskfamiljer med EC (två nära<br />

släktingar med <strong>en</strong>dometriecancer)<br />

kommer att kunna inkluderas i<br />

helg<strong>en</strong>omassociations<strong>studie</strong>r<br />

(G<strong>en</strong>ome Wide Association Studies,<br />

GWAS) i samarbete med flera andra<br />

forskargrupper värld<strong>en</strong> över.


Celler är uppbyggda <strong>av</strong> proteiner, och eftersom<br />

proteinerna står för <strong>en</strong>zymatiska reaktioner,<br />

<strong>en</strong>ergiproduktion och informationsöverföring är olika<br />

proteiner de vanligaste mål<strong>en</strong> för diagnostik och<br />

behandling <strong>av</strong> cancer<br />

Proteiner analyseras samtidigt både kvantitativt och<br />

kvalitativt i ett <strong>en</strong>da prov som möjliggör <strong>en</strong> detaljerad<br />

kartläggning <strong>av</strong> proteinexpression<br />

Målsättning<strong>en</strong> är att ta fram pati<strong>en</strong>tspecifika<br />

proteinmönster för EC, och undersöka dessa som<br />

prediktionsmarkörer och mål för<br />

individualiserad behandling


2-DE of <strong>en</strong>dometrial tissues<br />

Endometrial cancer (16 cases) Endometrial mucosa (8 cases)


Följande proteiner är signifikant<br />

högre i atypisk hyperplasi<br />

Jämförande med normalt<br />

<strong>en</strong>dometrium<br />

CLIC1,<br />

EIF4A1,<br />

EMD,<br />

PRDX6<br />

Proteiner specifika för EC i<br />

jämförelse med atypisk hyperplasi:<br />

ANXA4,<br />

EMD<br />

ENO1


Cancerstamceller antas vara tumörceller som kan förnya sig<br />

och ge upphov till bättre differ<strong>en</strong>tierade tumörceller som<br />

utgör större del<strong>en</strong> <strong>av</strong> tumör<strong>en</strong><br />

En ovanlig population <strong>av</strong> mes<strong>en</strong>kimala stamceller har<br />

upptäckts i människans <strong>en</strong>dometrium, och det är möjligt att<br />

dessa kan vara upphovet till ev<strong>en</strong>tuella cancerstamceller i<br />

EC.<br />

Dessa celler kan ge upphov till kloner som har möjlighet att<br />

förnya sig själva och bilda tumörer in vivo som visar d<strong>en</strong><br />

förmåga till självförnyelse, proliferation och differ<strong>en</strong>tiering<br />

som pot<strong>en</strong>tiella <strong>en</strong>dometriecancerstamceller bör besitta.<br />

G<strong>en</strong>om att upptäcka <strong>en</strong>dometriecancerstamcellsmarkörer<br />

kan dessa celler isoleras och karakteriseras, och deras roll i<br />

utveckling<strong>en</strong> <strong>av</strong> EC undersökas ytterligare.


Studi<strong>en</strong> kommer att leda till förbättrade rutiner på kvinnoklinik<strong>en</strong><br />

vad gäller släktutredningar och kontrollprogram för riskindivider<br />

Id<strong>en</strong>tifiering <strong>av</strong> högriskg<strong>en</strong>er för EC kommer att ge möjlighet att<br />

erbjuda familjer mutationscre<strong>en</strong>ing samt anlagstestning <strong>av</strong><br />

släktingar<br />

De som har ärvt d<strong>en</strong> sjukdomsorsakande mutation<strong>en</strong> kan då<br />

erbjudas profylaktisk kirurgi och/eller kontrollprogram<br />

Upptäckt<strong>en</strong> <strong>av</strong> proteinprofil<strong>en</strong> vid EC kan äv<strong>en</strong> leda till<br />

förbättrade diagnostik och mer skräddarsydda behandlingar i<br />

framtid<strong>en</strong><br />

G<strong>en</strong>eraliserbarhet<strong>en</strong> är stor: våra fynd kan bli användbara vid<br />

andra gynekologiska cancrar sjukdomar som uterus sarkom och<br />

ovarialcancer.


Kanou Jacoub<br />

Attarha Sanaz<br />

Tzortzatos Gerasimos


Alicja Wolk Lindblom Annika<br />

Sonia<br />

Andersson<br />

Gemzell-Danielsson<br />

Kristina<br />

Serhiy<br />

Souchelnytskyi<br />

Tham Emma<br />

Lalit Kumar


Vi vill också föreslå att<br />

kliniker från<br />

universitetssjukhus<strong>en</strong><br />

där det finns <strong>av</strong>delning<br />

för Klinisk g<strong>en</strong>etik<br />

(Uppsala, Linköping,<br />

Umeå, Lund )gå med i<br />

studi<strong>en</strong><br />

Kontakt:<br />

miriam.mints@karolinska.se

Hooray! Your file is uploaded and ready to be published.

Saved successfully!

Ooh no, something went wrong!