Diabetologi - presentation (pdf - "full-fil", 2 Mb)

Diabetologi
Pankreas, kort om fysiologi och anatomi
Diabetessjukdomen
Antidiabetika
Jakob Näslund, doktorand, avdelningen för farmakologi, inst.
för neurovetenskap och fysiologi, GU
"

Definitioner, etymologi
Diabetes – från grekiskans διαβαίνειν, bl.a. ’att passera
igenom’
Diabetes mellitus, honungsdiabetes, ’riktig diabetes’ –
definitionsmässigt en kronisk hyperglykemi p.g.a. nedsatt
insulinproduktion och/eller insulinresistens
Totalt är kring 3,5-4,5 % av Sveriges befolkning diabetiker,
10-15 % av dessa har typ 1-diabetes. Finland och Sverige har
världens högsta prevalens av typ 1-diabetes

Definitioner, etymologi, forts.
Var förut en dödlig sjukdom, självsvält kunde hjälpligt kontrollera den ett
tag. Välkaraktäriserad sjukdom, redan under antiken. Avcienna
behandlade med viss framgång med bl.a lupinextrakt. 1923 fick Banting
och McLeod Nobelpriset för upptäckten att insulin kunde behandla
sjukdomen
Diabetes insipidus, ’utan smak’ på latin – ett annat tillstånd med stora
urinmängder, orsakat av störningar i ADH-systemet. Vanligast är en central
störning, orsakad av en lesion i hypotalamus eller hypofys, näst vanligast
är en okänslighet för ADH/vasopressin på renal nivå, antingen medfödd
eller förvärvad (polycystisk njursjukdom, beh. med litiumsalter, m.m.). Kan
även orsakas av störningar i hypotalama törstregleringsmekanismer. Beh.
med syntetiskt ADH och/el. diuretika

Pankreas
Πάγκρεας, av παν κρέας, ’allt kött’. Bildas ur embryonala framtarmen, tillsammans med
oesofagus, lungor, mage, främre delarna av duodenum, lever och gallvägar. Anläggs som
två separata delar som fuserar under fostertiden. Problem kan tillstöta om så inte sker.
Nota bene – dessa två delar är inte samma sak som exokrina/endokrina pankreas
Intraperitonealt organ beläget under magsäcken, något till vänster i buken
Uppdelas anatomiskt i caput, corpus och cauda
Exokrina delen är till sin natur en tubuloalveolär körtel som sekreterar digestionsenzymer
såsom amylas, lipas, proteas, chymotrypsiner, trypsiner och en uppsjö andra
Endokrina delen består av hormonproducerande körtelvävnad, α-, β-, γ-, och δ-celler som
sekreterar glukagon, insulin, pankreatisk polypeptid (PP) och somatostatin respektive.
Endokrina celler organiserade i kluster, de Langerhanska öarna, i den exokrina vävnaden

Lever
Metabol reglering
Lågt blodglukos Högt blodglukos
Glukagon
frisätts från αceller
i
pankreas
Levern stimuleras till frisättning av lagrad
glukos (glykogenolys) och till nytillverkning
(glukoneogenes)
Pankreas
Insulin frisätts
av β-celler i
pankreas
Blodglukos normaliseras
Perifer vävnad
tar upp glukos
från blodet

Metabol reglering, forts.
På dessa hormoner inverkar bl.a. sympatiska nervsystemet och
adrenalin i blodet, vilka nedreglerar respektive uppreglerar
insulinproduktionen (via α-2- och β-2-receptorer, respektive)
Sympatiska nervsystemet uppreglerar även glukagonproduktionen
Glukagonproduktion stimuleras av koleocystokinin, som frisätts
från I-celler i mage och duodenum i närvaro av fet mat
Somatostatin, sekreterat från δ-celler nedreglerar syntes av
bägge hormonerna, minskar tarmrörlighet, tömning av magsäck,
m.m. – ger längre tid för näringsämnen att absorberas

Insulin

51 aminosyror stort peptidhormon
Insulin
Mycket konserverat i djurserien – tre aminosyror skiljer mellan mänskligt
och bovint insulin, insulin hos C. elegans har effekt i människa; viktigt för
alla djur att kunna styra glukosnivåer i blod/hemolymfa
Stimulerar perifer vävnad till ökat glukosupptag,
Stimulerar levern till ökat glukosupptag, glukokinasets aktivitet ökar, glukos
som tar sig in i cellerna omvandlas till en form som inte diffunderar ut igen
Nedreglerar glykogenolysen genom att hämma fosforylaset, stimulerar
glykogenesen via f.f.a. glykogensyntaset

Reglering av insulinsekretionen
Blodet
δ-cell
α-cell
Tunntarm
Digererad föda
Aminosyror Glukos Aminosyror
-
+
-
+
+
+
GI-hormoner,
framförallt GIP
β-cell

Hur glukos påverkar
insulinsekretionen i β-celler
ATP-känslig
kaliumkanal
(stängd)
Glukos
Glukos
GLUT-2
Glukos-6-fosfat
ATP
K+
Glukokinas
Oxidation
Depolarisation
Insulin
Ca++
Kalciumkanal
(öppen)
Fosfolipas Csignalväg
med
fosfatidylinositol
4,5-bisfosfat

Glukos
Insulinreceptorn
Tyrosinkinas
Glukostransportörer
rekryteras
S-S-
α - -S-S- - α -S-S
β β
Insulinreceptorsubstrat (IRS),
fosforylering av enzymer
Insulin
Fettsyntes Tillväxt, förändring av genuttrycksmönster
Glukossyntes
Proteinsyntes

Diabetes mellitus
Två huvudsakliga typer, typ I och typ II.
Finns mindre vanliga varianter, MODY och LADA exempelvis
Typ I är en autoimmun sjukdom som leder till destruktion av
öarnas β-celler
Typ II är kopplad till det metabola syndromet och innebär en
minskad känslighet för insulin i perifera vävnader
Båda går med ett högt blodglukos, men typ II har samtidigt
höga insulinnivåer

Symptom
Sjukdomen leder till en kronisk hyperglykemi då glukos inte
transporteras in i celler i perifer vävnad. Till hyperglykemins
symptom hör:
Polyuri – orsakad av det ökade kolloidosmotiska trycket i
blodet, och som en följd av det, törst
Avmagring – insulinbristen ger en ökad lipolys samtidigt som
liponeogenesen nedregleras. Intorkning av vävnader bidrar
Trötthet – energibrist, intorkning, elektrolytrubbningar

Symptom, forts.
Myopi – glukos och glukosmetaboliter ansamlas i linsen, drar åt
sig vatten och linsen sväller
Underlivsklåda – ökad risk för svampinfektioner, irritation av
kristallint glukos. Drabbar framförallt kvinnor
UVI:er, balanit – hyperglykemin hämmar neutrofilfunktionen,
angiopati och ökad glukosutsöndring i urinvägarna bidrar även
de till ökad infektionskänslighet
Magsmärtor, kräkningar – orsakas av ketoacidos eller
hyperosmolärt, hyperglykemiskt syndrom

Akuta tillstånd – hyperosmolärt,
hyperglykemiskt syndrom och
ketoacidos
När celler inte kan tillgodogöra sig socker ifrån blodet
omregleras metabolismen, på samma sätt som vid svält. Andra
energikällor utnyttjas, framförallt fett
Hos typ 1-diabetiker blir detta än mer uttalat då stora mängder
glukagon frisätts – även insulinets hämmande effekt på αcellerna
har ju försvunnit
Hormonkänsliga lipas hämmas av insulin och aktiveras av
glukagon. När de aktiveras börjar triglycerider att metaboliseras
och fria fettsyror samt glycerol frisätts till blodbanan från
fettväven.

Akuta tillstånd, forts.
Β-oxidationen i levercellernas mitokondrier ger acetoacetat, samt i mindre
mängd, β-hydroxybutyrat och aceton. Acetoacetat är en ketosyra och alla
tre kallas ketoner.
De är sura och sänker blodets pH, med en svår acidos som följd och har
typiska acidostecken (kussmaulandning, m.m.), den höga glukosnivån ger
en osmotisk diures med elektrolytrubbingar som följd
Ett klassiskt diagnostiskt tecken är en svag doft av aceton i
utandningsluften
Behandlas med volymssubstitution (vanl. ringeracetat el. NaCl) och
kaliumtillförsel samt kortverkande insulin

Akuta tillstånd, forts.
HHS drabbar främst äldre typ 2-diabetiker, och är associerat med en högre mortalitet (ung.
15 %) än DKA, främst p.g.a. associerade sjukdomar och ålderssvaghet
Tillståndet har vanligen utvecklats under någon vecka, och elektrolytobalansen är vanligen
större än vid DKA. Vanligen har en infektion, infarkt eller annan större insult lett till ett
större insulinbehov än vanligt
Patogenesen är likartad, men plasmainsulinnivån tycks vara tillräckligt hög för att förhindra
en ohämmad lipolys samtidigt som att den är för låg för att bromsa den glukagon- och
sympatikusutlösta hyperglykemin
Mycket högt blodglukos (kring 40-60 mmol/l), främst p.g.a. uttorkning och nedsatt
njurfunktion (försämrad glukosutsöndring)
Behandlingen i stort samma som vid DKA, dock mer inriktad på att återställa volym.
Blodglukos sänks långsamt för att inte ställa till osmolaliteten. Ofta intensivvårdsfall

Senkomplikationer
Huvudsakligen mikro- och makrovaskulära
I mikroangiopatin sker en glykering av kollagener, GAG:s, med mera. Kärlpermeabiliteten ökar och så
kallade AGE:s (advanced glycation end products) ansamlas, vilka ökar den oxidativa stressen genom att
störa protongradienten; framförallt komplex III störs och fler reaktiva syrearter bildas
Kärlen skadas och vävnad får problem med försörjning och borttransport av skadliga ämnen. Ateromatösa
plack blir mindre stabila – makrovaskulära komplikationer såsom hjärtinfarkt och stroke mer troliga
De av kärlförändringar mest drabbade organen är njurarna, ögats retina, perifera nerver och kärl (särskilt i
foten)
Särskilt nervskadorna är mångskiftande – försämrad perifer känsel, påverkan på autonoma nervsystemet,
påverkan på den sexuella funktionen, påverkan på GI-kanalens nerver

Parametrar
Glukosnivån hos friska pendlar mellan 3,5 mmol/l i fasta och 6,5 mmol/l efter en
måltid
Ett fasteglukos på över 6,1 mml/l är ett av kriterierna för det metabola syndromet,
upprepade fasteglukos över 7 mmol/l är definitionsmässigt diabetes
Glukosbelastning utförs ofta och blodglukos mäts efter två timmar ≥11.1 (venöst)
≥12.2 (kapillärt) är diabetes, ≥7.8 -11.1 (venöst) ≥8.9-12.2 (kapillärt) är nedsatt
glukostolerans
En annan viktig markör är HbA1c, hemoglobin som reagerat med glukos i blodet, är
en bättre långtidsmarkör. Friska ligger i spannet 3,5 % - 5 %
Förutom detta följer man även blodfetter, blodtryck, samt längre fram i
sjukdomsförloppet, ögonbottensstatus och njurstatus (mikroalbuminuri)

Typ I
Autoimmun sjukdom som kännetecknas av en T-cellsmedierad destruktion av β-cellerna
Korsreaktivitet efter infektioner, f.f.a. coxsackievirusinfektion har implicerats; troligt är att
patogenesen är rätt heterogen. Högst incidens under vintern. Akuta infektioner och andra
grava sjukdomstillstånd, inte minst stor psykisk stress kan framkalla sjukdomsdebut
Prevalensen är 0,5 %, sannolikheten att ett syskon till en diabetiker också skall få
sjukdomen är kring 7 %; stark genetik således. Association med olika HLA-subtyper,
framförallt IDDM-1 finns
Debuterar oftast i barndomen/under puberteten, ovanligt med debut efter 40
Stark koppling till andra autoimmuna endokrina sjukdomar såsom hypo- och hypertyreos
(Hashimotos resp. Graves sjukdom), celiaki, med mera

Behandling vid typ 1-diabetes
Alla typ-1 diabetiker insulinbehandlas.
Produceras med rekombinant DNA-teknik, förr användes bovint och porkint insulin
Begreppet en enhet (e) – den mängd insulin som behövdes för att sänka blodglukos
hos en liten kanin till 2,5 mmol/l. Vanligen innehåller 1 ml 100 e.
Metaboliseras i levern och utsöndras via urinen
Insulin finns i kort- och långverkande varianter
Målet är att ge patienten en lägre basalnivå med toppar kring måltider, detta
åstadkoms genom att man kombinerar kort- och långverkande insulin. Olika
dosregimer, vanligast med 4-dosregim med tre doser kortverkande vid de stora
målen och långverkande på kvällen

Kortverkande insulin
’Måltidsinsulin’. En klar lösning som ges i.v., s.c. eller i.m.
Actrapid, exempelvis. Börjar verka efter 30-45 minuter vid
s.c. injektion, verkar under 5-8 h.
Extra kortverkande insulinanalog (dimer, inte hexamer),
Insulin lispro (Humalog), absorberas snabbare, verkar
efter cirka 15 minuter, metaboliseras snabbare.

Medel- och långverkande
insulin
Ett antal möjliga sätt att förlänga effektdurationen finns. Den äldsta
är NPH-insulin, där insulin ges tillsammans med mjölkeproteinet
protamin. Komplexet bildar kristaller. Det ges som en suspension,
kristallerna upplöses långsamt och absorberas successivt till
cirkulationen. Administreras s.c. och verkar efter 60-75 minuter.
Insulin glargin är en insulinanalog, ges i en svagt sur lösning som
kristalliseras i kroppen. Upplösningen sker långsamt och
verkansprofilen är flack och uppemot 24 timmar. Insulin determir
ger en längre verkan genom att homonet kopplats till en fettsyra,
vilken i sin tur binder till serumalbumin, varifrån insulinet långsamt
släpper.

Medel- och långverkande
insulin, forts.
Insulin Börjar verka Maxeffekt Verkningstid (h)
Kortverkande humaninsulin 0,5 1-4 5-7
Kortverkande insulinanalog 0,25 0,5-3 2-5
NPH 1-1.25 4-12 24
Insulin glargin 2-3 Inget tydligt max 24
Insulin determir 1,5 3-16 24
Komb. humaninsulin/NPH 0,5 2-12 24
(30/70)
Komb. insulinanalog/NPH 0,25 0,5-1,2 10-14

Komplikationer vid insulinbeh.
- hypoglykemi
Hypoglykemi absolut vanligaste biverkningen, och förekommer även vid SUbehandling
Kroppens fysiologiska svar, som är sympatikus- och glukagonmedierat är av någon
anledning otillräckligt, p.g.a. försämrad metabol kontroll
’Känningar’, beroende dels på aktivering av det autonoma nervsystemet och dels på
grund av en näringsbrist i hjärnan. En insulinkänning kan innebära svettning, tremor,
koncentrationssvårigheter, hungerkänsla, ilska, parestesier, illamående,
palpitationer, huvudvärk, m.m. Medvetslöshet inte ovanligt, särskilt som att många
med tiden får försämrad förmåga att uppfatta hypoglykemi
Vid de flesta lätta hypoglykemier räcker det med intag av frukt, sockerbitar, saft eller
en tidigarelagd måltid. Om patienten själv inte kan äta måste denne få en
glukagoninjektion, 1 mg. s.c.

Typ 2-diabetes
En del av det metabola syndromet, tillsammans med lågt HDLkolesterol,
bukfetma, hypertoni och höga triglycerider
Är en stor riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom
I grunden handlar det om en minskad känslighet för insulin hos
målcellerna, orsakerna dock osäkra. Verkar ligga mellan
receptorn och genuttrycket, kan ha att göra med färre
receptorer
Progredierar, β-cellerna bränns successivt ut då de försöker
producera mer och mer insulin

Farmakologisk behandling vid
typ 2-diabetes
Kost, motion, rökstopp och andra livsstilsförändringar är
viktiga, en insulinokänslighet måste inte progrediera till
diabetes
Orala antidiabetika är nästa steg, här siktar man in sig på
att öka insulinets effekter perifert
Till slut räcker inte β-cellsfunktionen till, och insulin måste
tillföras

Livsstilsförändringar
Vid ökad insulinresistens (alltså i princip vid det metabola
syndromet) är livsstilsförändringar ovärderliga
Fysisk aktivitet stimulerar insulinsekretionen, ökar
syretransporten in i perifer vävnad, höjer HDL, förbränner
fett och verkar gynnsamt på psyket
Viktigt för alla diabetiker, kan för de som befinner sig i
gränslandet mellan typ 2-diabetes och insulinresistens
innebära att man slipper insjukna

Livsstilsförändringar
Kost mycket viktigt, dietistkontakt skall erbjudas
Fokus litet olika, hos typ 1-diabetikern handlar mycket om att undvika
hypoglykemier, ge ett gott HbA1c. Viktuppgång ofta en följd och är ofta av godo.
Viktigt att ha i bakhuvudet att en del diabetiker kan ha en anorexi/bulimiproblematik;
den svårundvikbara fixeringen vid mat är för dem lätt skadlig
Hos typ 2-diabetikern ligger fokus på energireduktion och en mer gynnsam fettprofil
Rökstopp alltid ett mycket viktigt mål
Alkohol är inte uteslutet, men en ökad vaksamhet på alkoholens effekter är bra,
särskilt som berusning maskerar hypoglykemi samtidigt som alkoholen i sig
förlångsammar kroppens hypoglykemisvar

Orala antidiabetika -
sulfonureider
Sulfonureider verkar via sulfonylureareceptorn SUR1 på β-celler, varvid
ATP-beroende kaliumkanaler stängs, med insulinfrisättning som följd (via
depolarisering, kalciumkanalöppnande, m.m.)
Ges vid typ 2-diabetes; förstahandsmedel för normalviktiga
Metaboliseras snabbt, men har en glukossänkande effekt som sitter i
uppemot ett dygn; ges en eller två gånger om dagen
Viktökning och GI-besvär samt hypoglykemier är vanliga biverkningar.
Misstankar om hjärtpåverkan. Kontroversiella i viss mån – bränner ut βceller
Exempel på preparat: glimeperid, glibenklamid, glizipid och glimeperid

Meglitinider
Repaglinid, nateglinid; sänker plasmaglukos via SUR1receptorn
och ATP-beroende kaliumkanaler
Annat bindningsställe dock
Mindre hypoglykemisk risk; snabbare tillslag och kortare
duration

Metformin
Metformin verkar på hepatocyter och ökar deras insulinkänslighet med minskad
glukosproduktion i levern som följd; ökar även i mindre grad insulinkänsligheten hos
tvärstrimmig muskulatur och i fettväven; GLUT-transportörer arbetar effektivare.
Även glukosabsorbtion i tarmen nedregleras
Väldokumenterat god effekt, särskilt på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet.
Förstahandsval vid övervikt
Biverkningar begränsar användandet, särskilt illamående och gastrointestinala
besvär. Lindrigare om medicinerna tas till måltid, besvären avtar ofta med tiden
Laktacidos kan förekomma hos f.f.a. äldre med njurpåverkan, som då ackumulerar
läkemedlet. Metformin bromsar glukoneogenesen i levern, vilket är kroppens
huvudsakliga väg att göra sig av med laktat; en laktatansamling

Alfaglukosidashämmare
Akarbos; hämmar nedbrytning av långkedjiga kolhydrater
i tarmen
Tilläggsbehandling antingen till livsstilsbehandling eller till
annan farmakologisk behandling
Problem med GI-biverkningar, främst flatulens

Tiazolidindioner/glitazoner
Agonister till PPARγ, en transkriptionsfaktor som bl.a. styr
fettmetabolism, differentiering av fettceller, påverkar också
glukosmetabolism; ursprungligen tänkt som fetmabehandling
Ökar insulinkänsligheten långsamt, påverkar glukosomsättning
i muskel och lever positivt. Kan som bäst minska
insulinbehovet med 1/3. Minskar triglycerider
Tolereras väl, men problem med levertoxicitet har rapporterats,
framförallt med äldre preparat; man följer därför patientens
leverstatus. Ödemtendens och viktökning är mer vanliga
biverkningar

DPP-4-hämmare, GLP-
analoger
Nya droger, sitagliptin (DPP4-hämmare), glukagonlik
peptidanalog (exenatid)
Inkretiner utsöndras från celler i tunntarmen och höjer
insulinutsöndringen, minskar glukagonsekretionen, ökar βcellsmassan,
minskar syrasekretion i och tömning av
magsäcken samt bidrar till en känsla av mättnad
Bryts ned av enzymet DPP-4
Hypoglykemi, GI-biverkningar, huvudvärk och yrsel hör till
biverkningarna

DPP-4
inaktiverar
GLP-1
DPP4-hämmare, GLP-
analoger, forts.
Insulinfrisättning
stimuleras
Glukagonfrisättning
inhiberas
Blodglukos
sänks
DPP-4-hämmare minskar enzymaktiviteten och minskar
därigenom blodglukosnivån

Insulinbeh. vid typ 2-diabetes
Blir för eller senare aktuellt; generellt ökar medelglukoset med 1 mmol/4 år
Indikation – när den metabola kontrollen försämras, HbA1c och blodglukos
stiger eller komplikationer från njurar, fötter eller ögon uppkommer
Dessutom sätts alltid perorala antidiabetika ut vid graviditet
’Psykologisk insulinresistens’ viktigt att övervinna
Ofta kan en endosbehandling med långverkande insulin räcka
Kombinationsbehandling med perorala antidiabetika viktig

Till slut
Mycket vanlig sjukdom, med goda behandlingsmöjligheter och
en del nya och intressanta på väg, såsom βcellstransplantation
Dock långt ifrån okomplicerad, diabetes innebär en allvarlig
sjukdom med sänkt förväntad livslängd och komplikationer i ett
flertal organsystem
Den explosion som skett vad gäller prevalens av det metabola
syndromet innebär en stor ökning av antalet (typ 2-)diabetiker;
viktigt för alla inom vården att ha kunskap om sjukdomen, hur
den yttrar sig och hur den behandlas

… och det var det!