Î Î±ÏÎ¿Ï ÏƒÎ¯Î±ÏƒÎ·

ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΤΗ ΧΑΠ
ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΚΑΤΣΑΟΥΝΟΥ
ΛΕΚΤΟΡΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ
ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ
ΜΟΝΑΔΑ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ- Κ.Ε.Θ.
ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ

GOLD
Global Initiative for Chronic
Obstructive
Lung
Disease

GOLD
Για πρώτη φορά αυτός ο ορισμός εμπεριέχει την ιδέα ότι η
ΧΑΠ είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος.
Νοσηρή κατάσταση η οποία χαρακτηρίζεται από περιορισμό της
ροής ο οποίος δεν είναι πλήρως αναστρέψιμος.
Ο περιορισμός της ροής αέρα είναι συνήθως προοδευτικός και
σχετίζεται με διαταραγμένη φλεγμονώδη απόκριση των πνευμόνων
σε επιβλαβή σωματίδια και αέρια.

• Ανακεφαλαίωση της φλεγμονής στη ΧΑΠ
• Χαρακτηριστικά που την διαφοροποιούν από την ασθματική
φλεγμονή.
• Ο τύπος της φλεγμονής καθορίζει και την ανταπόκριση
στη θεραπεία.
• Σε αντίθεση με το άσθμα, στη ΧΑΠ δεν υπάρχει καμία
θεραπεία που να δύναται να αναστείλει την αναπόφευκτη
επιδείνωση της νόσου.
• Το 2020 αναμένεται η ΧΑΠ να αποτελεί την 3 η συνηθέστερη
αιτία θανάτου και την 5 η συνηθέστερη αιτία αναπηρίας.

ΦΛΕΓΜΟΝΗ και ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΑ
ΝΟΣΗΜΑΤΑ
ΑΣΘΜΑ
ΧΑΠ
Ευαισθητοποιών
Ερεθιστικός
παράγοντας
παράγοντας
CD4+ T-λεμφοκύτταρα
Ηωσινόφιλα
Μαστοκύτταρα
TH 2 TH 1
CD8+ T-λεμφοκύτταρα
Μακροφάγα
Ουδετερόφιλα
• Οίδημα βλεννογόνου
• Καταστροφή Επιθηλίου
• Πάχυνση Βασικής Μεμβράνης
• Υπερτροφία/ Υπερπλασία λ.μ.ι.
• Aναδιαμόρφωση των αεραγωγών
Απώλεια κυψελιδικών συνδέσεων
Μείωση ελαστικής επαναφοράς
Καταστροφή παρεγχύματος
Ίνωση βρογχιολίων
Υπερπαραγωγή βλέννας
ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΣ ΡΟΗΣ
Αναστρέψιμος
Μη αναστρέψιμος

ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΤΗ ΧΑΠ
ΚΑΠΝΟΣ ΤΣΙΓΑΡΟΥ
ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ
MCP-1
GRO-α
ΤGF-β
CTGF
ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ
ΙΝΟΒΛΑΣΤΕΣ
ΙΝΩΣΗ
ΔΕΝΔΡΙΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ
IP-10
I-TAG
Mig
CD8+T
ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ
PERFORINS
IL-8
GRO-α
LTB 4
GM-CSF
G-CSF
ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ
Α1-αντιθρυψίνη
MMPS (-9,12)
Cathepsins (K,L,S)
ΠΡΩΤΕΑΣΕΣ
NE
ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗ
ΒΡΟΓΧΙΟΛΙΤΙΔΑ
ΕΜΦΥΣΗΜΑ
ΥΠΕΡΠΑΡΑΓΩΓΗ ΒΛΕΝΝΗΣ

GOLD
Στη ΧΑΠ συμπεριλαμβάνονται:
1. Η χρόνια απόφρακτική βρογχιολίτιδα με ίνωση και απόφραξη των μικρών
αεραγωγών.
2. Το εμφύσημα το οποίο χαρακτηρίζεται από διεύρυνση των αεραγωγών και
καταστροφή του πνευμονικού παρεγχύματος, απώλεια της ελαστικότητας
των πνευμόνων και απόφραξη των μικρών αεραγωγών.
3. Η χρόνια βρογχίτιδα (παραγωγικός βήχας>3 μήνες, για περισσότερο από
δύο διαδοχικά έτη). Αντικατοπτρίζει υπερέκκριση βλέννας, η οποίαδε
σχετίζεται απαραίτητα με περιορισμό ροής αέρα.

GOLD
Στους περισσότερους ασθενείς με ΧΑΠ συνυπάρχουν και οι
3 παθολογίες (χρόνια αποφρακτική βρογχιολίτιδα, εμφύσημα
και βύσματα βλέννας) δεδομένου ότι όλοι προκαλούνται από το
κάπνισμα.
Αυτό, που μπορεί να διαφέρει είναι το ποσοστό του
εμφυσήματος και της αποφρακτικής βρογχιολίτιδας.

Rennard SI, NEJM 2004
ΚΟΙΤΩΝΤΑΣ ΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΧΑΠ
Εμφύσημα
Χρόνια Βρογχίτιδα
pink-puffer
blue bloater

ΧΑΠ: Ομοιογενής νόσος;
1. 58 y
FEV1: 28 %
1 2 3 4
3. 69 y
FEV1: 35%
2. 62 y
FEV1: 33%
4. 72 y
FEV1: 34%
FEV 1 < 35%

ΜΕΘΟΔΟΙ ΜΕΛΕΤΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΣΤΗ ΧΑΠ
1. ΒΙΟΨΙΕΣ ΒΡΟΓΧΟΥ
2. ΒΑL
3. ΠΡΟΚΛΗΤΑ ΠΤΥΕΛΑ

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ της ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ στη
ΧΑΠ
•⇑ φλεγμονή
•⇑ ιστική καταστροφή
•⇑ αναδιαμόρφωση των αεραγωγών
• Μερικώς αναστρέψιμος περιορισμός της ροής
Σοβαρότερη ΧΑΠ
• Η ένταση της φλεγμονής
σχετίζεται με τη
σοβαρότητα της νόσου.
• Ανάλογο φλεγμονώδες προφίλ στην τραχεία, βρόγχους,
βρογχιόλια και κυψελίδες
• Παρόμοια στη χρόνια βρογχίτιδα και το εμφύσημα
• Συνεχίζεται και μετά τη διακοπή του καπνίσματος
• Κυρίως μη ανταποκρινόμενη στα κορτικοειδή

• Καθώς η ΧΑΠ εξελίσσεται σε σοβαρότητα παρατηρείται
προϊούσααύξησητωνφλεγμονωδώναυτώνκυττάρωνστους
μικρούς αεραγωγούς και το παρέγχυμα, ακόμη και σε ασθενείς
οι οποίοι έχουν διακόψει το κάπνισμα.
Hogg JC et al. The nature of small-airway obstruction in chronic
obstructive pulmonary disease. NEJM 2004
• Επομένως υπάρχουν μηχανισμοί οι οποίοι διαιωνίζουν τη
φλεγμονή, σε αντίθεση με άλλες χρόνιες φλεγμονώδεις
παθήσεις (ΡΑ, διάμεσες πνευμονοπάθειες) όπου η φλεγμονή
φαίνεται να μειώνεται καθώς αυξάνεται η σοβαρότητα της
νόσου.

ΕΚΘΕΣΗ ΣΤΟΝ ΚΑΠΝΟ ΤΟΥ ΤΣΙΓΑΡΟΥ
Τύπος τσιγάρου
Κοκτεϊλ τοξικών ουσιών στον
καπνό του τσιγάρου
Ευαισθησίαπροδιάθεση
Παράγοντες:
Ηλικία,
υποκείμενη νόσος
Γεωμετρία
αεραγωγών
Βάθος εισπνοής
Πρόσληψη
Μεταβολισμός
Απέκκριση
Δόση
Πηγή
Επίπτωση
στην υγεία
Βιολογικά
αποτελεσματική δόση

ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΤΥΧΗ ΤΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ ΤΟΥ
ΚΑΠΝΟΥ ΤΟΥ ΤΣΙΓΑΡΟΥ
ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΤΣΙΓΑΡΟΥ
• Οργανικές ουσίες
• Αλκαλοειδή νικοτίνης
• Προσθετικά
Παραγωγή καπνού
με την πυρόλυση
(1600–1800° F)
ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΠΥΡΟΛΥΣΗΣ
•CO 2
•CO
• Πίσσα
Το φίλτρο παγιδεύει
κάποια σωματίδια
Πλάγιο ρεύμα καπνού
Στους πνεύμονες, όπου απορροφάται
Διάλυση και πάγωμα
του αέρα μέσω του
πορώδους χαρτιού
Κύριο ρεύμα
Παράγοντες απορρόφησης:
• Ποσότητα εισπνοής
• Βάθος εισπνοής
• Διάρκεια εισπνοής
• pH καπνού
• Χαρακτηριστικά απορρόφησης
των ξεχωριστών συστατικών
From the Johns Hopkins SPH Smoking and Health Resource Kit
JE Henningfield, 1984

ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΚΑΠΝΟΥ ΤΣΙΓΑΡΟΥ
6000 διαφορετικά μόρια
10 18 οξειδωτικά μόρια ανά εισπνοή
MF Denissenko et al. bio.classes.ucsc.edu/bio114/GroupG.ppt

ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΤΟΥ ΚΑΠΝΟΥ
Πτητικές οργανικές ουσίες
1,3-butadiene
benzene
toluene
Ουσίες σε αέρια μορφή
ammonia
hydrogen cyanide
carbon monoxide
nitrogen oxides
Μέταλλα
lead
cadmium
arsenic
Αρωματικές αμίνες
4-aminobiphenyl
1-aminonaphthalene
Πολυκυκλικά αρωματικά
υδροκαρβονικά οξέα
benzo[a]pyrene
pyrene
benz[a]anthracene
Νιτροζαμίνες
NNN
NAB
NNK
N-Nitrosodimethylamine
Καρβονυλικά οξέα
formaldehyde
acetaldehyde
acrolein
Αζα-αρένες
quinoline
dibenz[a,j)acridine

Συστηματικές δράσεις του καπνίσματος
• Φλεγμονή
• Οξειδωτικό στρες
• Τόνος των αγγείων και λειτουργία του
ενδοθηλίου
• Καρκινογένεση

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΧΑΠ
Διαταραχή του ισοζυγίου πρωτεασών/αντιπρωτεασών
ΚΑΠΝΟΣ ΤΣΙΓΑΡΟΥ
t1/2~5 min
Ελεύθερες ρίζες (~10 14 / puff)
Κυτταροτοξικά συστατικά
ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ STRESS
ΦΛΕΓΜΟΝΗ
Αντιπρωτεάσες Πρωτεάσες
Αντιπρωτεάσες
Πρωτεάσες
⇓ Ελαστίνης
Μη άναστρέψιμη απώλεια ελαστικών ινών

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ
ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ
ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΑ ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ ΣΤΗ
ΧΑΠ

MEIΩΜΕΝΗ ΕΚΦΡΑΣΗ HDAC 2
ΣΤΗ ΧΑΠ

RNA polymerase activity
100
50
0
Acetylated histones
PNAS 1964
Redrawn from Allfrey et al., 1964

↓ ΕΚΦΡΑΣΗ HDAC 2 ΣΕ ΚΑΠΝΙΣΤΕΣ ΚΑΙ ΧΑΠ
MAKΡΟΦΑΓΑ (BAL)
ΒΙΟΨΙΕΣ
Ito NEJM 2005

Ito et al., NEJM 2005
↓ HDAC mRNA ΕΚΦΡΑΣΗ ΣΕ ΧΑΠ ΣΕ ΒΙΟΨΙΕΣ
ΠΝΕΥΜΟΝΑ

Η ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ HAT ΔΕ ΜΕΤΑΒΑΛΛΕΤΑΙ ΣΕ
ΒΙΟΨΙΕΣ ΒΡΟΓΧΟΥ ΣΤΗ ΧΑΠ
Ito et al., NEJM 2005

⇑ΕΚΦΡΑΣΗ IL-8 ΣΤΗ ΧΑΠ ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ
ΑΚΕΤΥΛΙΩΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΑΓΩΓΕΑ
Trend analysis p=0.004
IL-8 mRNA
1.0
0.5
0.0
Non
smoker
**
**
***
0 1 2 4
Trend analysis p=0.009
***
3
2
1
0
IL-8 promoter acetylation (x10 -3 M)
Ito et al., NEJM 2005

ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ HDAC ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ
ΜΕ ΤΗΝ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ
Ito et al., NEJM 2005

Cosio et al., JEM 2004
TO KAΠΝΙΣΜΑ ΜΕΙΩΝΕΙ ΤΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ
ΤΩΝ ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ
LPS-induced TNF-α release by BAL macrophages
TNFα (ng/ml)
3000
2000
1000
Normal
# #
COPD
0
-
-
+ + - +
- + - -
+
+
LPS (10mg/ml)
Dex (1mM)

O ΚΑΠΝΟΣ TOY ΤΣΙΓΑΡΟΥ ⇓TH
ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ HDAC ΤΩΝ ΜΦ (in vitro)
HDAC activity
7500 **
HDAC activity
(AFU/10μg)
5000
2500
0
Control CSM 0.15
Borja Cosio

ΤΟ ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ
ΕΚΦΡΑΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ
ΗDAC2
Ito Faseb 2001

ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΜΕΤΑΞΥ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ
Dex ΚΑΙ ΤΗΣ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ HDAC ΣΤΑ
ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ (BAL)
Ito et al., FASEB J 2001

ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗ ΧΑΠ
Τα κορτικοειδή δε δρουν στη ΧΑΠ, όμως
άλλα φάρμακα, όπως η θεοφυλλίνη σε
χαμηλές συγκεντρώσεις (10-5, 10-6 M)
αυξάνει τη δραστικότητα της HDAC σε
κυψελιδικά μακροφάγα in vitro και
αντιστρέφει την επαγόμενη από το
οξειδωτικό στρες αντίσταση στα
κορτικοειδή.