Virala CNS-infektioner - Infektion.net

FörordVårdprogrammetPå uppdrag av Svenska Infektionsläkarföreningenhar vi arbetat fram ett nationellt vårdprogram. Detär sprunget ur ett behov av att sammanfatta aktuellkunskap och erfarenhet av diagnostik och behandlingav virusinfektioner i centrala nervsystemet (CNS).Avsikten är att komma fram till rimlig och praktiskhandläggning. Dokumentet är baserat på en grundliglitteraturgenomgång. Evidensgradering har gjorts avseendevanliga och viktiga agens. Vi har i första handfokuserat på vuxna, immunkompetenta patienter.Handläggningen av virala CNS-infektioner låter siginte nedteckna helt lätt som kokboksrecept. I förstadelen presenteras förslag på flödesscheman till stödför behandlande läkare utifrån den kliniska bild somdominerar, akut encefalit, meningit eller myelit.I andra delen finns agensspecifika avsnitt där viktigavanliga virus särskilt har lyfts fram med rekommendationeravseende diagnostik och behandling.Programgruppen som består av infektionsläkareansvarar gemensamt för dokumentet i sin helhet.Externa experter har bidragit med avsnitt om infektiösaoch icke infektiösa differential diagnoser, smittskyddsaspekter,virologisk diagnostik, radiologi ochneuro fysiologi vid virala CNS-infektioner. Beho vetav uppföljning av patienten har uppmärksam mats iett avsnitt om neurorehabilitering.BevisgraderingssystemetDen amerikanska infektions lä kar föreningens bevisgraderingssystemhar använts. Varje rekommendationbestår av en bokstav som anger dels om vi tillrådereller avråder, dels styrkan i rådet. En romersk siffraanger vad rekommendationen grun das på (se s. 6).Gruppens sammansättningElisabeth Aurelius, Stockholm (sammankallande)Malin Bengnér, JönköpingBritt-Marie Eriksson, UppsalaJan Fohlman, VäxjöElisabeth Franzen-Röhl, StockholmGöran Günther, UppsalaLars Lindquist, StockholmMarie Studahl, GöteborgVi vill rikta ett varmt tack till de externa experter sombidragit med avsnitt inom sina respektive specialområden:Docent Claes Ahlm, Norrlands Universitets sjukhus,Umeå (puumalavirus)Med. dr Anders Lundqvist, Södra Älvsborgs sjukhus(parvovirus B19)Med. dr Leif Dotevall, Smittskyddsenheten i VästraGötaland, Göteborg (infektiösa differential dia gno ser)Docent Karin Eeg-Olofsson, Akademiska sjukhu set,Uppsala (neurofysiologi)Professor Sten Fredrikson, Karolinska Universitetssjukhuset,Huddinge (icke infektiösa differentialdiagnoser)Docent Kari Johansen, European Center for DiseasePrevention and Control (smittskydd)Professor Magnus Lindh och Professor Tomas Bergström,Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg(virologisk diagnostik)Docent Anders Lilja, Karolinska Universitets sjukhuset,Solna (neuroradiologi)Med.dr Thomas Lindén, Sahlgrenska universitetssjukhuset,Göteborg (neurorehabilitering)Ett särskilt tack tillEnhetschef, sekreterare Christina Nordh, SahlgrenskaUniversitetssjukhuset, Göteborg för ovärderlig hjälpmed redigering av dokumentet.5

BevisgraderingssystemStyrka i rekommendationenDefinitionABCDEStark rekommendation för användning/åtgärdMåttligt stark rekommendation för användning/åtgärdSvag rekommendation för användning/åtgärdMåttligt stark rekommendation mot användning/åtgärdStark rekommendation mot användning/åtgärdBeviskvalitetDefinitionIIIIIIBevis från ≥ 1 adekvat randomiserad, kontrollerad studieBevis från ≥ 1 väldesignad klinisk studie utan randomisering; från kohort ellerfall-kontrollanalyserade studier (helst från > 1 center); från multipla fallserier;eller dramatiska resultat från okontrollerade experimentBaserad på åsikter från respekterade auktoriteter, på klinisk erfarenhet,deskriptiva studier eller rapporter från expertkommittéer6

vilken diagnostisk metod som har bäst förutsättningaratt ge diagnos.Provtagningstid - möjliga analysutfallProvtagningstid – möjliga analysutfallVirusVirusAntikropparAntikroppar IgGIgGPCR (RNA/DNA)/antigenpåvisningPCR (RNA/DNA)/antigenpåvisningIgMIgMTidpunktTidpunktUtvecklingen har hittills skett mest på det diagnostiskaområdet och mindre på det terapeutiska. Förfinaddiagnostik är en av förutsättningarna för fortsattutveckling av effektiv antiviral behandling.Definition av den kliniska bilden nödvändigAtt definiera det kliniska tillståndet utifrån patientenssymptom (meningit, meningoencefallit, meningomyelit,meningoencefalomyelit, myelit eller encefalit) ärväsentligt eftersom det styr diagnostiken, eventuellantiviral terapi och övrig behandling. Dessutom är detväsentligt att den definierade kliniska bilden bifogasden kliniska anmälan av ”meningoencefaliter” för attmeningsfull och användbar information skall kunnasamlas nationellt.8

DefinitionerGränsdragningen mellan meningit och encefalit är inte alltid enkel eftersom det föreliggerett kontinuerligt spektrum av symptom alltifrån enkel meningit till svår encefalit medblandformer såsom meningoencefalit eller meningomyelit. Av praktiska skäl är den föreslagnaprovtagningen inriktad efter de symptom som dominerar. Vid inslag av encefalitsymptombör diagnostik och behandling följa rekommendationen vid encefalit.Sannolik encefalit• Symptom och/eller statusfynd talande för hjärnengagemang såsomfokalneurologi, kramper, medvetandepåverkan eller förvirring oftastförenat med feber och neuroradiologiska eller neurofysiologiska fynd• Sp-LPK >5 x 10 6 /L*• Annan orsak till parenkymatöst CNS-engagemang osannolikSannolik aseptisk meningit• Symptom och/eller statusfynd förenliga med meningit såsomfeber, huvudvärk, illamående/kräkningar, nackstyvhet och ljus- ochljudkänslighet• Avsaknad av symptom och statusfynd talande för encefalit• Bakteriell orsak osannolik• Sp-LPK >5 x 10 6 /L*Sannolik myelit• Symptom och/eller statusfynd talande för ryggmärgsengagemang såsompareser (inkl. blåspares), sensibilitetsnedsättning och eventuella MRT-fynd• Sp-LPK >5 x 10 6 /L**I enstaka fall kan meningit, encefalit och myelit föreligga utan cellstegring, särskilt tidigt i förloppet.Initialt förekommer inte sällan polynukleär övervikt, men monocytär pleocytos ses vanligen.9

Handläggning: utredning, behandling och uppföljningInitial handläggning vid misstanke om akut viral encefalitDT hjärna akut med i.v kontrast(om MRT ej tillgänglig)utföres före LP om fokalneurologioch/eller kliniska tecken till kraftigt förhöjtintrakraniellt tryckLumbalpunktion• Sp-LPK, -glukos, -alb/prot, -ery, -laktat• Sp-PCR: HSV-1 och 2, VZV• Sp-bakterieodling• Sp-extrarör (ev. kompletterande analyser)Annan provtagning• CRP, P-glukos• S-prov till Viruslab för frysning*• S-TBE lgM (om säsong)• Luftvägs-PCR (om symptom)• Övriga analyser efter klinik + ev. HIV-test• S-extrarör• F-prov till Viruslab enligt SOSFS 2006:7 (M)**Anamnes• Tidpunkt för insjuknande• Dubbelinsjuknande• Vattkoppor/bältros• Andra fokala symptom (t.ex. öronvärk)• Fästingbett• Vistelseort, resor• Infektion i omgivningen• Sexualanamnes• Vaccinationer• LäkemedelsbehandlingEEG – vid misstanke på kramper/icke konvulsiv epilepsiMisstänkt bakteriell genesVirusetiologi sannolikInfektion osannolikAntibiotikabehandlingAciklovir 10–15 mg/kg x 3 i.v.i kombination med anti biotika -behandling om bakteriellgenes inte kan uteslutasEv. kompletterande utredning* Viruslab bör alltid ha ett akutserum, som inte nödvändigtvis analyseras, men som kan vara ovärderligt för jämförelse i ett senare skede vid oklar etiologi.** Enligt WHO/Socialstyrelsens krav för att utesluta polio, se avsnittet Smittskydd.10

Diagnostik vid fortsatt oklar etiologi vid encefalitFörnyad likvorundersökning• Sp-LPK, -glukos, -albumin/protein, -erytrocyter, -laktat• PCR mot HSV och VZV (bäst utbyte dag 3-7 efter debut av neurologiska symptom)• IgG mot HSV och VZV i likvor och serum (intratekal antikroppsproduktion)tidigast 4-5 dagar efter debut av neurologiska symptom, dock bäst utbyte i sentskede (efter 10 dagar)Vid utebliven klinisk förbättring• Utöver förnyad likvorundersökning enligt ovan analys av CMV, EBV, HHV-6 ochenterovirus på inkomstlikvor och/eller ny likvor• Nytt TBE IgM i serum, om TBE-vaccinerad även antikroppar i likvor• HIV-test• MRT med diffusionssekvenser• EEG• Intratekala antikroppar mot HSV och VZV i sent skede (dag 10-14)Överväg även följande• Tb-diagnostik om likvorbild och/eller epidemiologi inger misstanke• Diagnostik för mykoplasma, influensa, borrelia, lues och ev. ytterligare virus påklinisk misstanke• Utredning avseende icke infektiösa differentialdiagnoser inkluderande likvorelektroforesoch -cytologi11

Avslutande av aciklovirbehandling vid misstänktakut viral encefalitAciklovirbehandlingen kan avslutas vid• negativ PCR för HSV-DNA i likvor 3-7 dagar efter debut av neurologiska symptomoch avsaknad av MRT-förändringar förenliga med HSV-encefalit (AII)och• negativ PCR för VZV-DNA i likvor, avsaknad av blåsor och avsaknad av förändringarpå MRT med diffusionssekvenser sekundära till på VZV-vaskulopati (ischemi,blödning, stroke) (BIII)** Vid HSE finns data på förekomst och duration av HSV-DNA och antikroppar (se separat avsnitt). Liknande studier vidVZV-infektion i CNS saknas. Dock finns studier vid vaskulopati av VZV (se separat avsnitt).Uppföljning av encefalit• Återbesök• Vid okänd etiologi görs uppföljande antikroppsanalys i serum (samtidig analys avakut- och konvalescentsera). Överväg lumbalpunktion för analys av intratekalaantikroppar.• Vid kvarstående neurologiska symptom inkl. kognitiv påverkan – remiss tillrehabiliteringsmedicinsk klinik för bedömning• Om kramper förekommit eller vid kvarstående neurologiska symptom tasställning till framförande av fordon i samråd med neurolog12

Initial handläggning vid misstanke om akut viral meningitLumbalpunktion• Sp-LPK, -glukos, -alb/prot, -ery, -laktat• Sp-PCR: HSV-1 och 2, VZV, enterovirus• Extrarör (ev. kompletterande analyser)Annan provtagning• CRP, P-glukos• S-prov till Viruslab för frysning*• Blodkem. analyser• S-TBE lgM (om säsong), ev. HIV-test• S-extrarör• F-prov till Viruslab enligt SOSFS 2006:7 (M)**Anamnes• Tidpunkt för insjuknande• Dubbelinsjuknande• Tidigare eller aktuella blåsor• Tidigare aseptisk meningit• Andra fokala symptom (t.ex. öronvärk)• Fästingbett• Vistelseort, resor• Infektion i omgivningen• Sexualanamnes• Vaccinationer• LäkemedelsbehandlingMisstänkt bakteriell meningitVirusetiologi sannolikInfektion osannolikAntibiotikabehandlingEv. antiviral behandling(s. 14)Ev. kompletterande utredning* Viruslab bör alltid ha ett akutserum, som inte nödvändigtvis analyseras, men som kan vara ovärderligt för jämförelse i ett senare skede vid oklar etiologi.** Enligt WHO/Socialstyrelsens krav för att utesluta polio, se avsnittet Smittskydd.13

Behandling av viral meningitVid misstanke om primär HSV-2-meningitOm aktuell eller nyligen genomgången primär mukokutan herpes:ge valaciklovir 1 g x 3 p.o. (alternativt aciklovir 5-10 mg/kg x 3 i.v.) (A III)Vid misstanke om recidiverande meningit orsakad av HSV-2Om tidigare herpesmeningit eller om >2 misstänkta virala meningiter av okänd genes:erbjud valaciklovir 1 g x 3 p.o. (alternativt aciklovir 5-10 mg/kg x 3 i.v.) (B III)Vid misstanke om VZV-meningitöverväg valaciklovir 1 g x 3 p.o. (alternativt aciklovir 5-10 mg/kg i.v. x 3) (CIII)Diagnostik vid fortsatt oklar etiologi och behov av fortsattutredning på grund av uttalade symptom vid meningitFörnyad likvorundersökning• Sp-LPK, -glukos, -albumin/protein, -erytrocyter, -laktatÖvrig diagnostik• DT/MRT hjärna• HIV-test• Nytt TBE IgM i serum, om TBE-vaccinerad även antikroppar i likvor• Diagnostik för CMV, EBV, HHV-6 och ev. ytterligare virus på klinisk misstanke• Tb-diagnostik om likvorbild och/eller epidemiologi inger misstanke• Överväg övriga infektiösa differentialdiagnoser såsom lues, borrelia etc.• Överväg icke infektiösa differentialdiagnoser med provtagning inkluderande likvorelektroforesoch -cytologiUppföljning av meningit• Enterovirus, VZV• TBE• HSV-2• Okänd etiologi– telefonkontakt och vid behov återbesök– återbesök– återbesök– telefonkontakt och eventuellt uppföljande serologi(akut- och konvalescentsera) och vid behov återbesök14

Initial handläggning vid misstanke om akut infektiös myelitMR hjärna och ryggmärg akutLumbalpunktion• Sp-LPK, -glukos, -alb/prot, -ery, -laktat• Sp-PCR: HSV-1 och 2, VZV, enterovirus• Sp-elfores, ev. cytologi• Sp-borreliaantikroppar• Sp-bakterieodling• Sp-extrarör (ev. kompletterande analyser)Annan provtagning• CRP, P-glukos• S-prov till Viruslab för frysning*• S-TBE lgM (om säsong)• S-elfores• S-borreliaantikroppar• HIV-test och övriga analyser efter klinik• S-extrarör• F-prov till Viruslab enligt SOSFS 2006:7 (M)**Anamnes• Tidpunkt för insjuknande• Föregående infektionsinsjuknande• Tidigare eller aktuella blåsor• Infektion i omgivningen• Vistelseort, resor• Djurkontakt• Fästingbett• Sexualanamnes• VaccinationerMisstänkt bakteriell genesVirusetiologi sannolikInfektion osannolikAntibiotikabehandlingAciklovir 10 mg/kg x 3 i.v.och steroider (i samråd medneurolog) t.ex. metylprednisolon1 g x 1 i.v. i 3–5 dagarEv. kompletterande utredning* Viruslab bör alltid ha ett akutserum, som inte nödvändigtvis analyseras, men som kan vara ovärderligt för jämförelse i ett senare skede vid oklar etiologi.** Enligt WHO/Socialstyrelsens krav för att utesluta polio, se avsnittet Smittskydd.15

Vid fortsatt oklar etiologi vid misstänkt infektiös myelitÖverväg diagnostik av• CMV, EBV, HHV-6• HIV• West Nilevirus• Mykoplasma• Parotitvirus• Brucella• HTLV-1• Syfilis• Denguevirus• Influensavirus• Icke-infektiös genesReferenser:Andersen O. Myelitis. Curr Opin Neurol 13: 311-6, 2000.Ghezzi A, Baldini SM, Zaffaroni M. Differential diagnosis of acute myelopathies.Neurol Sci 22: S20-S64, 2001.16

Herpes simplexencefalit (HSE)RekommendationerDiagnostik• HSE diagnostiseras etiologiskt i akutskedet med påvisning av HSV-DNA i likvor med PCR (AI).• I fall med negativ PCR i det första provet och fortsatt stark misstanke om HSE rekommenderasbibehållen behandling och ny provtagning för PCR på likvor, dock tidigast 3 dygn efterneurologiskt insjuknande (AII).• Om > 5 dagar förflutit sedan neurologiskt insjuknande rekommenderas samtidiga likvor- ochserumprov för bestämning av intratekal HSV-antikroppssyntes (AI).• Påvisning av HSV-specifik intratekal antkroppssyntes är användbar för att bekräfta HSEdiagnoseni senare skede, även efter lång tid (år) (AI).• Neuroradiologisk undersökning bör göras så snart som möjligt vid misstänkt HSE, inte minsti differentialdiagnostiskt syfte. MRT påvisar encefalitförändringar tidigare än DT som görs närMRT inte är tillgänglig (AII).• EEG rekommenderas under de första dagarna med huvudsaklig frågeställning epileptiformaktivitet (AIII). EEG utförs akut vid kramper eller misstanke om icke konvulsiv epilepsi(förvirrad eller medvetandesänkt patient med ”tyst” status epilepticus) (AIII).Behandling• Antiviral terapi med aciklovir ges på misstanke om HSE utan att svar inväntas på etiologiskdiagnostik (AI).• Aciklovir ges i dosen 10 mg/kg x 3 i.v. (AI). Dosering upp till 15 mg/kg x 3 kan ges initialt tillyngre, njurfriska patienter (CIII).• Aciklovir i.v. ges under 14-21 dagar (AIII).• Steroider rekommenderas i akutskedet vid tecken på intrakraniell tryckstegring (AIII).• Värdet av regelmässig anti-inflammatorisk behandling är hittills inte tillräckligt utvärderat.• Antiepileptisk profylax rekommenderas efter upprepade kramper eller påvisad epileptogenaktivitet (BII).17

Herpes simplex virus (HSV) orsakar i sällsynta fall enaggressiv akut fokal nekrotiserande inflammation huvudsakligenlokaliserad till temporala och subfron talaområden i hjärnan – herpes simplex encefalit (HSE).Klinisk bildHSE karakteriseras i akutskedet kliniskt av huvudvärk(74-81 %) och feber (90-100 %). Febern är oftasthög 39-40 o C. Sjukdomen progredierar under loppetav timmar-dagar med tillkomst av varierande grad avdiffusa och fokala neurologiska symptom – desorientering,sänkt medvetandegrad (24-97 %), personlighetsförändring(24-87 %), kramper (33-67 %), dysfasi(28-76 %) och pareser (24-40 %) (1, 2). I senarestudier rapporteras färre patienter med sänkt medvetandegrad,pareser och kramper, sannolikt p.g.a.att diagnosen misstänks tidigare under förloppet (3, 4,5). Neuropsykiatriska symptom som hallucina tioneroch/eller agitation förekommer ibland tidigt (6). Enprodromalfas med ospecifika symptom som feber,huvudvärk och allmän sjukdomskänsla rapporterasi ca hälften av fallen (7, 8).Epidemiologi och virologiHSE förekommer över hela världen och för delar sigjämnt mellan könen. Mer än 90 % orsakas av HSV-1,övriga av HSV-2 (9, 10). De båda virus typer na är genetiskthöggradigt homologa men skiljer sig åt bl.a i glykoproteinernaD och G, vilket utnyttjas i diagnostiskatest. Inciden sen har be räknats till 2-4 fall/miljon ochår (1, 11, 12). HSE efter neona tal perioden ses i allaåldrar; men cirka 10 % inträffar i 20-30-årsåldern, ochmer än 70 % bland individer äldre än 50 år (12).Av seroepidemiologiska studier att döma rör detsig i 1/3 av fallen om primär HSV-infektion medaninfektionen är re aktive rad i huvudparten, 2/3 (13).Förekomst av reci diverande labiala eller genitalaherpes blåsor är inte vanligare bland HSE-patienter(2). Sär skilda riskfaktorer eller triggande hän delserhar inte identifierats.PatogenesVirus ger upphov till en uttalad inflammatorisk reaktionmed ödem och fokala nekroser, blöd ningar ochakut neuronal destruktion. Virusantigen är påvisbarti såväl neuron som gliaceller under första veckan ochförsvinner sedan gradvis. Inflamma tionen avtar medtiden och reaktiv glios och fibros uppträder. Neuronskademarkörersåsom neurofilament når maximalanivåer inom en månad och sjunker lång samt (14, 15).Nekroserna övergår senare i cystiska områden.Det är ofullständigt klarlagt varför huvudsakligende frontotemporala delarna av hjärnan angrips. Spridningkan ske via tractus olfactorius vid primär infektionoch från reaktivering i trigeminus- eller olfactoriegangliernaalternativt från reaktivering i själva CNS.En bidragande förklaring kan vara distributionen avHSV-specifika cellyterecepto rer (16).Varför ett så vida spritt virus i sällsynta fall ger upphovtill denna svåra manifestation i CNS är oklart.Immunsystemet spelar en väsentlig men till stora delarännu oklar roll i patogenesen. Typisk HSE drabbarframförallt generellt icke immun kompro metteradeindivider hos vilka en lokal och lytisk HSV-infektionutlöser uttalad cytotoxicitet och ett hyper aktivt immunsvarbegränsat till det intrate kala rum met. Dennaimmunaktivering har visats vara lång varig; markörerför T-cellsaktivering är förhöjda i åratal (17, 18). Hosden immun supprime rade kan HSV orsaka en subakutprogressiv encefalit (19). Den genetiska regleringenav immunsvaret vid HSE har studerats i djur modelloch hos män niska (20-22). Flera olika specifika förändringari det konstitu tiva immun försvaret har rapporteratsi fall av HSE hos för övrigt friska barn av JLCasa novas forskar grupp (21, 22).DiagnostikDen kliniska diagnosen baseras utöver anamnes ochstatus på likvorfynd, neuroradiologi och EEG. Denetiologiska diagnosen fastställs med påvisning av HSVDNA i likvor med PCR och konfirmeras med påvisningav intratekal HSV-antikroppssyntes.LikvorfyndLeukocyttalet är vanligen lätt till måttligt stegrat.Mono nukleära leukocyter dominerar men poly nukleärakan förekomma. Proteinhalten i likvor är vanligenlätt till måttligt stegrad. Leukocyttal mellan 20och 300 x 10 6 /L, (median 145) och proteinkoncen trationer mellan 0,3 och 2,5 g/L (median 0,78 g/L) sågs iden svenska multicenterstudien av HSE (1). Färre än5 leukocyter x 10 6 /L fanns hos 4/53 patienter och rapporterasi 3-8 % i litteraturen (2, 5, 10). I fall med normalalikvorparametrar initialt kan ökade leuko cyt taloch/eller förhöjt protein som regel påvisas i prov tagnanågot-några dygn senare under förloppet (2, 5). Ökatantal erytrocyter rapporteras frekvent och xan to kromiförekommer. Glukoshalten i likvor och glu koskvotenär som regel normal även om man i sällsynta fall serlätt sänkt glukoskvot (2).NeuroradiologiNeuroradiologisk undersökning bör göras snarast ochinte minst differentialdiagnostiskt gentemot fokalaexpansiva processer av annan genes, såsom cerebrovaskulärlesion, abscess eller tumör. För närvarandegörs i Sverige vanligen DT med intravenös kontrastvid inkomsten.18

DT av hjärnan vid inkomsten kan påvisa typiska lågattenuerandeförändringar vanligen medialt i temporallobeneller insula vilket inger misstanke om HSEoch gör encefalit av annan genes mindre sanno lik. DTförändringarkan dock saknas de första 5 da gar na efterneurologiskt insjuknande hos upp till ¼ av patienterna(5, 23). Encefaliten är oftast mest uttalad på en sidamen spridning ses inte sällan till andra sidan. Äveninferiora delar av frontalloberna är ofta engagerade.Lesioner i parietal- eller occipi talloberna förekommer,men är mer sällsynta (5, 23, 24) och än mer sällan sesförändringar i övriga delar av hjärnan (25).Upprepade DT-bilder under förloppet ökar känsligheten och påvisar fokala lesioner i temporallo beni nära 90 %, och ofta i inferiora frontal loben, insulaoch gyrus cinguli. Det inflammato riska om rådet kanbli stort och ge upphov till s.k. mass effekt med förskjutningav medellinjestruk turer och minskad 4:eventrikel. Blödningar i ence falit härden är vanliga ochses som lågattenuerande avgränsade områden och girlandformademönster kan påvisas i randzonen mellanencefalitdrabbad och frisk vävnad.MRT bedöms vara överlägsen DT för tidig dia gnosav HSE; dock saknas jämförande större studier (25-28). I tidigt skede framträder i synner het ödem somses som högsignalerande föränd ringar på T2-viktadebilder och lågsigna lerande på T1-viktade bilder. MRTutan abnormi teter under någon del av för loppet avHSE är sällsynt.I senare skede kan atrofi, cystiska hålrum och förkalkningariakttas neuroradiologiskt. Sannolikt kvarstårförändringarna livet ut.EEGSensitiviteten för att påvisa förändringar vid herpesencefalitär hög, mer än 80 %, men specifici tetenär låg och mönstret kan fluktuera under förloppet (3,29). Fokala förändringar som spikes och slow wavesoch asymmetrisk aktivitet kan påvisas. Förekomst avperiodisk lateraliserad epi leptiform aktivitet (PLEDs)över en eller båda temporalloberna är associerad medmen inte pato gnomon för HSE. PLEDs förkommerinter mittent och ses vid enstaka registrering hos mindreän 1/3 av patienterna men oftare vid upprepadregistre ring (3, 29, 30). EEG-undersökning rekommenderas i tidigt skede med frågeställning om fokalaktivitet, trifasiska sharp waves och epi leptiformaktivitet. Patienter med icke-konvulsiv epilepsi kanidentifieras.Etiologisk diagnostikLikvor-PCRDiagnosen verifieras i akutskedet med detektion avHSV DNA (HSV-1 eller -2) i likvor med PCR (31).Metoden är snabb och specifik och har också myckethög sensitivitet (>95 %). DNA återfinns dock en begränsadtid i likvor (9, 31). Det detek teras vanligenunder någon vecka efter påbörjad antiviral behandlingoch försvinner under de föl jande 1-2 veckorna. Falsktnegativt resultat före kommer framf örallt vid myckettidigt tagna prov dag 0-3 efter neurologiskt insjuknande(9, 31-35). Numera används fram förallt kvantitativaPCR-metoder vilka visat sig vara snabbare, ochväl så känsliga, som de tidigare använda kvalitativametoderna (36-39).Påvisning av antikroppar i likvor och serumDiagnosen kan i ett senare skede bekräftas med påvisningav HSV-specifik intratekal antikropps produktion,vars sensitivitet ökar efter hand och är nära 100%10-12 dagar efter symptomdebut (13, 40). I fall mednegativ PCR i det första provet och fortsatt stark misstankeom HSE rekommenderas bibehållen be handl ingoch ny provtagning för PCR på likvor och i senareskede samtidiga likvor- och serumprov för bestämningav HSV-specifik intratekal antikropps syntes. Specifikintratekal antikropps pro duk tion kan som regel påvisasunder många år efter akut HSE (13, 40, 41).BehandlingAntiviral terapiUtan antiviral behandling är prognosen vid HSE dystermed 70 % dödlighet och hög neurologisk morbiditetbland överlevande. Två stora behandlings studier under1980-talet visade aciklovirs överlägsen het gentemottidigare prövade antivirala medel, med klart minskadmortalitet och också minskade rest symptom blandöverlevarna. Trots tidigt insatt aciklo vir i den studeradedoseringen (10 mg/kg x 3 i.v. under 10 da gar)sågs alltjämt hög mortalitet (19-28 %) och bety dandeneurologiska resttillstånd (1, 11). I fatala fall har replikativtvirus isolerats i hjärnvävnad trots 6-10 da garsbehandling (42). Kliniskt och labo ratorie mässigt finnsindikationer på att HSV orsakar en kronisk och potentielltrecidiverande inflammation i hjärnan (17, 18, 43).Antiviral behandling skall insättas så snart misstankenpå HSE har väckts och utan att svar inväntaspå etio logisk diagnostik, då tidigt insatt behandlingkorre lerar till bättre prognos (4, 5). Den gängserekom menderade dosen av aciklovir är 10 mg/kg x 3(44), men i avsikt att nå en tillräckligt hög koncen trationi hjärnvävnaden ges ofta 15 mg/kg x 3 till yngre,njurfriska patienter. Om denna högre dos ges skalldet ske under noggrann övervakning. Alla intra venöstaciklo virbehandlade patienter skall vara ade kvathydrer ade och dosen anpassas vid nedsatt njurfunktion.Aciklovirs potentiella neuro toxicitet, i synnerhetvid njurinsufficiens, har uppmärk sam mats (45). Det19

kan vara svårt att skilja de toxiska symptomen frånencefalit symptom. Möjligheter finns att mäta koncentrationen av aciklovir och av en potentiellt neuro toxiskmetabolit, CMMG (45).I strävan att förbättra prognosen har behandlingstidenmed i.v. aciklovir tenderat att förlängas. Förnärvarande rekommenderas aciklovir i.v. under 14-21 dagar. I senare studier har mortaliteten vid 6 månadervarit lägre (6-15 %), vilket kan bero på att flerfall med lindrigare encefalit identifierats och lägregenom snittsålder men också längre duration av antiviralbehandling (3-5). Kvarstående DNA-positiviteti likvor har visats korrelera till sämre prognos menhittills endast i enstaka mindre studier. Ytterligareförlängd behandling vid fynd av DNA i likvor införutsättning av den antivirala be handlingen kan övervägas(39, 46). Minskad åter fallsfrekvens har påvisatsretrospektivt bland barn som fått längre behandlingjämfört med kortare (47, 48).KortikosteroiderSteroider ges inte sällan i den akuta fasen vid kliniskatecken på intrakraniell tryckstegring och masseffekt.I djurstudier har man sett en viss fördröjning av virusclearanceoch måttlig reduk tion av inflammationenmen inte ökad virusmängd med aciklovir och kortisonkontra enbart aciklovir (49-51). I en retrospektiv japanskstudie av 45 patienter fann man att behandlingmed kortiko steroider och aciklovir korrelerade tillbättre prog nos än enbart aciklovirbehandling (52).Resul tat från prospektiva studier av anti-inflammatoriskbehandling saknas hittills. En prospektivkontrol le rad tysk studie av dexametason i tillägg tillaciklo vir initialt vid HSE pågår sedan 2006 (GACHEstudien).Pato genetiska studier bedrivs bl.a.med syfteatt få fram riktad anti-inflammatorisk be handling somkom plement till den antivirala be handlingen vid HSE(15, 20, 53).KrampbehandlingSpecifika studier av krampbehandling vid HSE saknas.Kramper är vanliga under förloppet och krampbehandlingges ofta initialt med fenytoin preparat intravenöstoch senare med perorala pre pa rat. Studieravseende den optimala durationen av anti epileptiskbehandling saknas. I en svensk lands omfattande studievar dock kramper den vanligaste orsaken till förnyadinläggning i efter förloppet till HSE. Hela 21 %av totalt 236 patien ter återinlades av denna anledningoch kramperna inträffade ofta sent efter HSE-diagnos(median 9, 3 mån) (12). Genero sitet med anti epileptiskprofy lax under det närmsta året efter akut HSE rekommenderasdärför om pa tien ten haft kramper eller påvisadepileptogen aktivi tet i akutskedet.Blödningsrisk med ökad blödningsbenägenhet i denekrotiska encefalitförändringarna har nyligen upp -märksammats och viss försiktighet vid in sättande avantikoagulantia förordas (54, 55).RelapsEpisoder med återkommande encefalitsymptom,re laps, har rapporterats i ett antal enskilda fall. I ensvensk studie fann man relaps i 3/26 (10 %) av aciklovirbehandladevuxna (43). Huvudparten av de relapsersom rapporterats inträffar under de första 4 månadernamen de kan inträffa efter många år. Pato genesenvid relaps är oklar. Virus har isolerats från hjärnvävnadi ett fåtal fall men resultatet av virus isolering påbiopsi har även varit negativt. Likvor-PCR är negativi flertalet fall av relaps och det finns endast enstakarapporter om fynd av HSV DNA i likvor vid relaps.Studier av cytokin profilen och hal ten av markörerför neuron- och gliacellsönderfall i likvor vid relapsjämfört med akutskedet talar för att immunologisktmedierad cytotoxicitet dominerar vid relaps jämförtmed den virusutlösta cytolysen vid akut HSE (43). Enkontinuerlig eller återkommande, lokal eller låggradig,bakom liggande virusreplikation är emeller tid möjlig.Anti-inflammatorisk behandling i form av steroider inedtrappande dosering rekom men deras jämte aciklovir10 mg/kg x 3 i.v. 14-21 dagar.PrognosMortaliteten efter 6 månader är i senare studier6‐15 %. Morbiditeten bland överlevarna är alltjämtbetydande. 30-50 % av patienterna återhämtar sig väloch får milda eller inga restsymptom medan 30-50%får måttligt svåra eller allvarliga rest till stånd (3-5).Högre ålder och lägre medvetan denivå vid ankom s tentill sjukhus påverkar pro gno sen nega tivt. En viktig ochpåverkbar faktor för prognosen är tiden från ankomsttill sjukhus till insatt antiviral be hand ling (4, 5). Lokalisationenav encefalitför änd ringarna är av betydelseför progno sen; bl.a. är bilateralt enga gemang av hippocampusprediktivt för grav när minnes störning (56).De vanligaste handikap pen är verbala och icke-verbalaminnes störningar, i synner het närminnesstörnin gar.Per sonlighets- och beteende störningar be skrivs hosnästan hälften och psykiatriska besvär (depres sivitet,ångest, emotionell labilitet, sömn svårig heter) hos upptill en tredjedel av patien terna. Anosmi, epilepsi ochdysfasi förekommer också relativt ofta (4, 57, 58).P.g.a. det heterogena och ibland dolda panoramat avrestsymptom är remiss för neuropsykologisk bedömningväsentlig för att kunna upprätta och genomföraen anpassad rehabiliteringsplan.20

Referenser:1. Sköldenberg B, Forsgren M, Alestig K, Bergström T, BurmanL, Dahlqvist E et al. Acyclovir versus vidarabine inherpes simplex encephalitis. Randomised multicentre studyin consecutive Swedish patients. Lancet 1984; 2:707-11.2. Whitley RJ, Soong S-J, Linneman C, Liu C, Pazin G, AlfordCA. Herpes simplex encephalitis. Clinical assessment.JAMA 1982; 247:317-20.3. Domingues RB, Tsanaclis AM, Pannuti CS, Mayo MS, LakemanFD. Evaluation of the range of clinical presentationsof herpes simplex encephalitis by using polymerase chainreaction assay of cerebrospinal fluid samples. Clin InfectDis 1997; 25:86-91.4. McGrath N, Anderson NE, Croxson MC, Powell KF. Herpessimplex encephalitis treated with acyclovir: diagnosisand long term outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry1997; 63:321-6.5. Raschilas F, Wolff M, Delatour F, Chaffaut C, De BrouckerT, Chevret S et al. Outcome of and prognostic factors forherpes simplex encephalitis in adult patients: results of amulticentre study. Clin Infect Dis 2002; 35:254-60.6. Schlitt M, Lakeman FD, Whitley RJ. Psychosis and herpessimplex encephalitis. South Med J 1985; 78:1347-50.7. Kennedy PG. A retrospective analysis of forty-six cases ofherpes simplex encephalitis seen in Glasgow between 1962and 1985. QJ Med 1988; 68:533-40.8. Schauseil-Zipf U, Harden A, Hoare RD, Lyen KR, LingamS,Marshall WC et al. Early diagnosis of herpes simplex encephalitisin childhood. Clinical, neurophysiological andneuroradiological studies. Eur J Pediatr 1982; 138:54-61.9. Aurelius E, Johansson B, Sköldenberg B, Forsgren M. Encephalitisin immunocompetent patients due to herpessimplex virus type 1 or 2 as determined by type-specificpolymerase chain reaction and antibody assays of cerebrospinalfluid. J Med Virol 1993; 39: 179-86.10. Dennett C, Cleator GM, Klapper PE. HSV-1 and HSV-2 inherpes simplex encephalitis: a study of sixty-four cases inthe United Kingdom. J Med Virol 1997; 53:1-3.11. Whitley RJ, Alford CA, Hirsch MS, Schooley RT, Luby JP,Aoki FY et al. Vidarabine versus acyclovir therapy in herpessimplex encephalitis. N Engl J Med 1986; 314:144-9.12. Hjalmarsson A., Blomqvist P, Sköldenberg B. Herpes simplexencephalitis in Sweden, 1990-2001: Incidence, morbidity,and mortality. Clin Infect Dis 2007:45, 875-880.13. Forsgren M, Sköldenberg B, Jeansson S, Grandien M,Blomberg J, Juto P et al. Serodiagnosis of herpes simplexencephalitis by indirect enzyme-linked immunosorbentassay, experience from a Swedish antiviral trial. SerodiagnImmunother Infect Dis 1989; 3:259-71.14. Studahl M, Rosengren L, Günther G, Hagberg L. Differencein pathogenesis between herpes simplex virus type1-encephalitis and tick-borne encephalitis demonstrated bymeans of cere brospinal fluid markers of glial and neuronaldestruction. J Neurol 2000; 247:636-42.15. Sabri F, Granath F, Hjalmarsson A, Aurelius E, SköldenbergB. Modulation of sFas indicates apoptosis in human herpessimplex encephalitis. J Neuroimmunol 2006; 171:171-6.16. Vahlne A, Svennerholm B, Lycke E. Evidence of herpessimplex virus type selective receptor on cellular plasmamembranes. J Gen Virol 1979; 44:217-25.17. Aurelius E, Forsgren M, Sköldenberg B, Strannegård Ö.Persistent intrathecal immune activation in patients withherpes simplex ence phalitis. J Infect Dis 1993; 168:1248-52.18. Aurelius E, Andersson B, Forsgren M, Sköldenberg B, StrannegårdO. Cytokines and other markers of intrathecal immuneresponse in patients with herpes simplex encephalitis.J Infect Dis 1994; 170:678-81.19. Crippa F and Cinque P. Herpes simplex virus infections inimmunocompromised patients. In: Herpes simplex viruses.N.Y: Taylor and Francis 2006, 363-93.20. Bereczky-Veress B, Lidman O, Sabri F, Bednar I, GranathF, Bergström T et al. Host strain-dependent difference insusceptibility in a rat model of herpes simplex type 1 encephalitis.J Neuro virol 2008; 14:102-18.21. Casrouge A, Zhang SY, Eidenschenk C, Jouanguy E, Puel A,Yang K et al. Herpes simplex virus encepha litis in humanUNC-93B deficiency. Science 2006; 314:308-12.22. Zhang SY, Jouanguy E, Ugolini S, Smahi A, Elain G, RomeroP et al. TLR3 deficiency in patients with herpes simplexencephalitis. Science. 2007; 317:1522-7.23. Hindmarsh T, Lindqvist M, Olding-Stenkvist E, ForsgrenM, Sköldenberg B. Accuracy of computer tomography inthe diagnosis of herpes simplex encephalitis. Acta Radiol1986; 209:192-6.24. Bergey GK, Coylr PK, Krumholz A, Niedermeyer E. Herpessimplex encephalitis with occipital localization. ArchNeurol 1982; 39:312-3.25. Domingues RB, Fink MC, Tsanaclis AM, deCatr CC, CerriGG, Mayo MS et al. Diagnosis of herpes simplex encephalitisby magnetic resonance imaging and polymerase chainreaction assay of cerebrospinal fluid. J Neurol Sci 1998;157:148-53.26. Schlesinger Y, Bulles RS, Brunnstrom JE, Moran CJ, StorchGA. Expanded spectrum of herpes simplex encephalitis inchildhod. J Pediatric 1995; 126:234-41.27. Schmidbauer M, Podreka I, Winberger D, Oder W, Koch G,Wenger S et al. SPECT and MRT imaging in herpes simplexencephalitis. J Compuy Assist Tomogr 1991; 15:811-5.28. Schroth G, Gawehn J, Thron A, Vallbracht A, Voigt K. Earlydiagnosis of herpes simplex encephalitis by MRI. Neurology1987; 37:179-83.29. Brodtkorb E, Lindqvist M, Jansson M, Gustafsson Å. Diagnosisof herpes simplex encephalitis. A comparison betweenelectro ence phalography and computed tomography findings.Acta Neurol Scand 1982; 66:462-71.30. De Tiege, Heron B, Lebon P, Ponsot G, Rozenberg F. Limits ofearly diagnosis of herpes simplex encephalitis in children: aretrospective study of 38 cases. Clin Infect Dis 2003; 1335-9.31. Aurelius E, Johansson B, Sköldenberg B, Staland A, ForsgrenM. Rapid diagnosis of herpes simplex encephalitis bynested polymerase chain reaction assay of cerebrospinalfluid. Lancet 1991; 337:189-92.32. Puchhammer-Stöckl E, Presterl E, Croy C, Aberle S, Popow-Kraupp T, Kundi M et al. Screening for possible failureof herpes simplex virus PCR in cerebrospinal fluid for thediagnosis of herpes simplex encephalitis. J Med Virol 2001;64:531-6.33. Guffond T, Dewilde A, Lobert PE, Caparros-Lefebvre D,Hober D, Wattre P. Significance and clinical relevance of thedetection of herpes simplex virus DNA by the polymerasechain reaction in cerebrospinal fluid from patients withpresumed encephalitis. Clin Infect Dis 1994; 18:744-9.34. Weil AA, Glaser CA, Amad Z, Forghani B. Patients withsuspected herpes simplex ence phalitis: rethinking an initialnegative polyme rase chain reaction result. Clin Infect Dis2002; 34:1154-7.21

35. Studahl M, Hagberg L, Bergström T. Acute viral encephalitisin adults – a 4 year prospective study. Scand J InfectDis 1998; 30:215-20.36. Domingues RB, Lakeman FD, Mayo MS, Whitley RJ. Applicationof competitive PCR to cere bro spinal fluid samplesfrom patients with herpes simplex encephalitis. J ClinMicrobiol 1998; 36:2229-34.37. Wildemann B, Ehrhart K, Storch-Hagenlocher B, Meyding-Lamade U, Steinvorth S, Hacke W et al. Quantitation ofherpes simplex virus type 1 DNA in cells of cerebrospinalfluid of patients with herpes simplex virus encephalitis.Neurology 1997; 48:1341-6.38. Revello MG, Baldanti F, Sarasini A, Zella D, Zavattoni M,Gerna G. Quantitation of herpes simplex virus DNA in cerebrospinalfluid of patients with herpes simplex encephalitisby the polymerase chain reaction. Clin Diagn Virol 1997;7:183-91.39. Schloss L, Falk KI, Skoog E, Brytting M, Linde A, Aurelius E.Monitoring of herpes simplex virus DNA type 1 and 2 viralload in cerebrospinal fluid by real-time PCR in patients withherpes simplex encephalitis. J Med Virol 2009; 81:1432-7.40. Aurelius E, Forsgren M, Skoog E, Sköldenberg B. Serodiagnosisof herpes simplex encephalitis by antibody captureenzyme-linked immunsorbent assay. Serodiagn ImmunotherInfect Dis 1989; 3:249-58.41. Vandvik B, Sköldenberg B, Forsgren M, Stiernstedt G, JeanssonS, Norrby E. Long term persistence of intrathecal virusspecific antibody responses after herpes simplex virus encephalitis.J Neurol 1985; 231: 307-12.42. Whitley RJ. The frustrations of treating herpes simplex virusinfections of the central nervous system. JAMA 1988;259:1067.43. Sköldenberg B, Aurelius E , Hjalmarsson A, Sabri F, ForsgrenM, Andersson B et al. Incidence and pathogenesis ofclinical relapse after herpes simplex encephalitis in adults.J Neurol 2006; 253:163-70.44. Tunkel AR, Glaser CA, Bloch KC, Sejvar JJ, Marra CM, RoosKL et al. The management of encephalitis: clinical practiceguidelines by the infectious diseases society of America.Clin Infect Dis 2008; 47:303-27.45. Helldén A, Odar-Cederlof I, Diener P, Barkholt L, Medin C,Svensson JO et al. High serum concentrations of the acyclovirmain metabolite 9-carboxymethoxy methylguaninein renal failure patients with acyclovir-related neuropsychiatricside effects: an observational study. Nephrol DialTransplant 2003; 18:1135-41.46. Cinque P, Cleator GM, Weber T, Monteyne P, Sindic CJ,van Loon AM. The role of laboratory investigation in thediagnosis and management of patients with suspectedherpes simplex encephalitis: a consensus report. The EUConcerted Action on Virus Meningitis and Encephalitis.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61:339-45.47. Kimura H, Aso K, Kuzushima K, Hanada N, Shibata M,Morishima T. Relapse of herpes simplex encephalitis inchildren. Pediatrics 1992; 89:891-4.48. Ito Y, Kimura H, Yabuta Y, Ando Y, Murakami T, Shiomi M,Morishima T. Exacerbation of herpes simplex encephalitisafter successful treatment with acyclovir. Clin Infect Dis2000; 30:185-7.49. Baringer JR, Klassen T, Grumm F. Experimental herpessimplex virus encephalitis. Effect of corticosteroids andpyrimidine nucleosides. Arch Neurol 1976; 33:442-6.50. Meyding-Lamade UK, Oberlinner C, Rau PR, Seyfwer S,Heiland S, Sellner J et al. Experimental herpes simplex virusencephalitis: a combination therapy of acyclovir and glucocorticosteroidsreduces the long-term magnetic resonanceimaging abnormalities. J Neurovirol 2003; 9:118-25.51. Thompson KA, Blessing WW, Wesselingh SL. Herpessimplex replication and dissemination is not increased bycorticosteroid treatment in a rat model of focal Herpes encephalitis.J Neu ro virol 2000; 6:25-32.52. Kamei S, Sekizawa T, Shiota H, Mizutani T, Itoyama Y,Takasu T et al. Evaluation of combination therapy usingaciclovir and corticosteroid in adult patients with herpessimplex virus encephalitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry2005; 76:1544-9.53. Zhang SY, Boisson-Dupuis S, Chapgier A, Yang K, BustamanteJ, Puel A et al. Inborn errors of interferon (IFN)-mediated immunity in humans: insights into the respectiveroles IFN-alpha/beta, IFN-gamma, and IFN-lambda in hostdefense. Immunol Rev 2008; 226:29-40.54. Jabbour PM, Ojeman SG. Herpes simplex encephalitis; isanticoagulation safe? Neurologist 2005; 11:187-9.55. Politei JM. Herpes simplex encephalitis: is anticoagulationsafe? Neurologist 2006; 12:276.56. Kapur N, Barker S, Burrows EH, Ellison D, Brice J, Ilis LS etal. Herpes simplex encephalitis: long-term magnetic resonanceimaging and neuropsycholo gical profile. J NeurolNeurosurg Psychiatry 1994; 57:1334-42.57. Gordon B, Selnes OA, Hart J Jr, Hanley DF, Whitley RJ.Longterm cognitive sequelae of acyclovir-treated herpessimplex encephalitis. Arch Neurol 1990; 47:646-7.58. Utley TFM, Ogden JA, Gibb A, McGrath N, Anderson N.The long-term neuropsychological outcome of herpes simplexencephalitis in a series of unselected survivors. NeuropsychiatryNeuropsychol Behav Neurol 1997; 10:180-9.22

Herpes simplexmeningit (HSM)RekommendationerDiagnostik• Vid tidigare eller aktuell genital herpes och/eller tidigare herpes simplexmeningit (HSM) elleraseptisk meningit av okänd genes ska HSM misstänkas (AIII). Hud/slemhinneherpes saknas ihälften av fallen.• Diagnosen verifieras med påvisning av HSV-2-DNA med PCR på likvor, vars sensitivitet är högvid primär meningit men lägre vid recidivmeningit (AII).• Fynd av HSV-DNA i genitala/sakrala blåsor ger stöd för diagnosen (BII).• Vid primär meningit kan serokonversion mot HSV-2 med typspecifik ELISA bekräftadiagnosen (AI), men serokonversionen kan komma sent.• Vid recidiverande meningit har man utöver anamnesen stöd av påvisning av HSV-2-antikroppar i serum, som tecken på tidigare HSV-2-infektion (AI).Behandling• Vid förstagångsmeningit ges valaciklovir 1 g x 3 p.o. i 7 dagar, alternativt ges initialt aciklovir5-10 mg/kg x 3 i.v. (AIII).• Vid recidiverande meningit kan tidig behandling enligt ovan övervägas (BIII).• Vid HSV-myelit ges antiviral behandling i 14-21 dagar. Aciklovir 10 mg/kg x 3 i.v. ges initialtmed ev. övergång till valaciklovir 1–2 g x 3 p.o. (AIII).• Vid HSV-myelit kan steroider ges i nedtrappande dosering (BIII).Herpes simplexvirus typ 2 (HSV-2) orsakar vanligenblåsor och sår i hud och slemhinnor genitalt ellerlumbosakralt. HSV-2 kan också inducera ett brettspektrum av neurologiska sjukdomsbilder med ellerutan föregående eller samtidiga hudsymptom (1). Denvanligaste neurologiska HSV-2-manifestationen blandvuxna immunkompetenta individer är primär och recidiverandeaseptisk menin git. Ibland ses dessutomen övergående mild-måttlig encefalit, myeloradikuliteller neurit.Klinisk bildDe kliniska symptomen vid herpes simplex meningit(HSM) är till stora delar lika dem vid annan virusmeningit,d.v.s. vanligen intensiv huvudvärk, varierandegrad av nackstyvhet, ljus känslighet, illamåendeoch kräkningar. Sympto men utvecklas under loppetav någon – några dagar (2). Feber är vanlig men inteobligat (3). De akuta symptomen vid primär meningitär inte sällan påtagliga och relativt långdragna.Det kan ta 1-2 veckor innan de spontant går tillbaka.Menin go encefalit med relativt lindriga övergåendeence falitsymptom förekommer och har dokumen teratsvid såväl primär- som recidivmeningit (5, 6). Denakuta HSV-2-meningiten har två särdrag: associerademukokutana symptom och associerade andra neurologiskasymptom.Associerade mukokutana symptomHerpeslesioner i hud eller slemhinnor kan föregå meningitenmed ca 2-14 dagar (2, 7, 8).De mukokutana symptomen kan också uppträdaförst efter ett neurologiskt skov och de olika typer naav skov kan uppträda oberoende av varandra. Mer änhälften av patienter med herpesmeningit (39/65, 60 %)har aldrig noterat några herpesblå sor (9).23

Associerade neurologiska symptomDysestesi, utstrålande smärta lumbo sakralt och svagheti nedre extremiteterna förekom mer fre kvent liksomurinretention och obstipation i syn nerhet vidprimär HSM.I större serier har asso cierade neurologiska symptomsetts i cirka hälf ten av fallen med primär meningitmedan det är mer ovanligt vid recidivmeningit (6).RecidivmeningitRe cidivmeningiterna varierar i intensitet men är oftalindrigare och kortvarigare. Bilden är inte sällan bedräglig,med avsaknad av ett eller flera karakteristiskasymptom såsom feber och tydlig nackstyvhet(2, 4). Mollaret beskrev på 1940-talet ett syndrommed upprepade attacker av aseptisk meningit medkarak teristiska cellfynd i likvor åt skilda av symp tomfriaintervall (10). Vi vet idag att recidi verande benignlymfocytär meningit till största delen orsa kas av HSV-2. Enstaka fall orsa kade av HSV-1 har beskrivits (11-13x). Således bör HSV-2-etiologi sökas i första handvid recidi ve ran de benign lym fo cytär meningit ochdiagnosen Mollaret-meningit reserveras för fall därandra orsaker uteslutits.Epidemiologi och virologiHSV-2 är spritt över hela världen med varierande seroprevalenssom i Sverige anges till ca 20% bland vuxna(14, 15). HSV-2 är en vanlig orsak till serös meningit. Ien nyligen genomförd stor svensk studie av patientermed akut aseptisk me ningit vår dade på infektionsklinikorsakades 19 % (78/419) av HSV-2 (16). De flestafallen av HSM inträffar bland unga vuxna (2, 6-8, 16). Ien stor retro spektiv studie var 82 % yngre än 50 år ochbara 9 % var över 60 år (3). Kvinnor drabbas betydligtoftare än män. Andelen kvinnor i förhål lande till mänanges till 2:1- 6:1 (2, 6, 8, 16, 17). I en brittisk studievar HSV-2 den vanli gaste orsaken till serös meningitbland unga vuxna kvinnor.HSV-1 orsakar primärt blåsor och sår i munhålanoch vid recidiv vanligen labial herpes. Genital herpesorsa kad av HSV-1 har ökat de senaste årtiondena iSverige och ca hälften av primär genital herpes orsa kasav HSV-1 (15). Trots detta ses endast sällan me ningitav HSV-1 (16).PatogenesIngångsporten för virus är mukosan, varifråndet sprids hematogent och/eller neuronalt (1). Viruspersisterar latent i nervganglier framförallt sakralt(18). Efter reaktivering vandrar virus utmed sensoriskaaxoner mot hud eller slemhinnor där det orsakarblåsor och sår eller utsöndras asympto matiskt. Viruskan också migrera till meningierna där det kan ge upphovtill en inflammatorisk reaktion. Spridning inomnervsystemet kan ske tidigt, illustrerat av asso cieradeneurologiska symptom vid primär meningit. I mångafall leder inte reaktivering till tydliga kliniska symptom,något som visats vid genital herpes där virusutsöndringpåvisats vid ringa eller okarakteris tiskasymptom och utan kliniska symptom (19). Huru vidavirusreaktivering regelmässigt leder till migra tion motmeningierna är inte känt, eller huru vida sådan migrationnödvändigtvis leder till overt klinisk meningit. Virusreaktiveringenkan ibland passera obemärkt, menkan sannolikt också orsaka återkommande symptomsåsom attacker av huvud värk utan andra kliniska ellerlaboratoriemässiga fynd (6, 7, 20, 21).Virus- och värdfaktorer kan ha betydelse i patogenesen. Hos virus kan neuropatogena och inva sivakarakteristika vara av betydelse (22). De båda virustypernaär sedan länge biologiskt anpassade till olikadelar av kroppen – ”HSV-1 ovan och HSV-2 nedombältet”. Orala recidiv orsakas mest sannolikt av HSV-1och genitala recidiv av HSV-2 (23). Primär och recidiverandemeningit är mycket vanli gare vid HSV-2infektion, trots att genital HSV-1-infektion ökar (16-24). Kvinnor löper större risk än män för neurologiskkomplikation vid herpes. Större slem hinneytahos kvinnor och därmed ökad risk för exposition förhögre smittdos har föreslagits som orsak. Högre gradav viremi vid primär genital herpes har visats hos kvinnor(24x).Immun kompetens är avgörande för bibehållenlatens vid herpesinfektion. Faktorer i det specifikakonstitu tiva eller adaptiva immunsvaret kan sanno liktvara av betydelse för om en i övrigt immun kompetentindivid drabbas av symptom givande infektion och avrecidiv (25, 26). Tidigare HSV-1-infektion ger visstskydd mot symptom givande infektion med HSV-2inklusive meningit (27, 28).Recidivmeningit kan föregås av psy kisk stress såvälsom nedre ryggtrauma (1). Hos immunkompetenta ären rad andra stimuli, såsom hormonföränd rin gar ochandra infektioner, kända för att trigga re akti vering avlatent HSV-infektion. Detta är san no likt också relevantför recidiv av neurologiska manifestationer.DiagnostikAnamnes på tidigare eller aktuell genital herpes och/eller tidigare aseptisk meningit bör leda tanken tillHSV som möjlig orsak till den aktuella meningiten.LikvorfyndVid primär meningit ses typiskt lindrig - måttlig monocytärpleocytos med i genomsnitt ca 400 leukocyterx 10 6 /L (5-1600) och proteinstegring 1-1,6 g/L (0,4-3),albumin 648 mg/L (250-1580), glukoskvot > 0,5 och24

normal laktatkoncentration (2, 8, 9). Hypoglychorrérapporteras i ett antal fall och sporadiskt stegrat laktat(4, 9, 21, 29, 30).Vid recidivmeningit är den inflammatoriska reaktioneni likvor som regel mindre uttalad – i genom snitt195 leukocyter x 10 6 /L (13-722), protein 0,99 g/L (0,41-2,96) och albumin 434 mg/L (200-950) (9).Etiologisk diagnostikPåvisning av HSV-DNA med PCRDiagnosen verifieras med detektion av HSV-2 DNA ilikvor med PCR, som har hög sensitivitet vid primärinfektion men lägre vid recidivmeningit. KvantitativaPCR-metoder är fördelaktiga då de är snabbare, kanutföras på mycket små likvormäng der och kombine rasmed analyser för andra agens (17). I en utvärderingnyligen uppskattades sensi tiviteten med kvantitativrealtids-PCR till 87 % och 70 % vid primär respek tiverecidivmeningit. Fler HSM kunde identifieras medrealtids-PCR än med tidi gare använd kvali tativ PCR(9). Virusmängden var signi fikant högre vid primärmeningit jämfört med recidiv meningit och korrelerademed inflammations graden.PCR för påvisning av HSV-DNA i hud- och slemhinnelesioneri anslutning till meningiten är en sensitivmetod (31) och användbar som stöd för diagnosen.Virusisolering, antigenpåvisningVirusisolering som tidigare var den enda till gäng ligametoden för att påvisa virus i likvor är en mindre känsligmetod än PCR. HSV detekte rades i likvor i mellan0.5 och 3 % av patienter med asep tisk menin git, och dåframförallt vid primär menin git och meto den har numeraersatts av likvor-PCR i rutindiagnos tik av HSM.Virusisolering från förekommande hud- och slemhinnelesioneri anslutning till meningiten kan användas till stöd för diagnosen. HSV DNA-påvis ningmed PCR och de tek tion av virusantigen med immunofluoresce rande antikroppar (IF) används dock numeravanligen, efter som me toderna är snabbare och mersensitiva.Virusisolering kan bli aktuell vid misstanke omresi stent virusstam. Resistensutveckling av kliniskbety delse är dock sällsynt hos immunkompetentaindi vider (32).SerologiVid primär meningit kan serokonversion mot HSV-2med typspecifik ELISA bekräfta diagno sen. Man måstedock vara medveten om att på visbar serokon versionkan dröja. I genomsnitt ses den efter ca 3 veckor menibland inte förrän efter 4-5 veckor (2) och kan i enstakafall detekteras först sent i förloppet - upp tillmånader-år efter akutskedet. Vid recidiv meningit harman utöver anamnesen stöd av påvis ning av HSV-2-anti kroppar i serum, som tecken på tidigare HSV-2-infektion, och därmed förutsättning för reaktive ring.Ingående studier av det intratekala anti kropps svaretvid HSM saknas, eftersom uppre pade lumbalpunktionersällan görs av praktiska och etiska skäl vid dettatillstånd. HSV-2 immuno blotting kan vara användbarför att påvisa intra tekalt immun svar (2, 5), som tycksbli kraftigare med ökat antal meningitepisoder. Metodenär otillräckligt utvärde rad vid HSM. I kompliceradePCR-negativa fall där en etiologisk diagnos eftersöks,kan en senare LP och likvor- och serum analysavseende intratekal anti kropps syntes vara av värde.BehandlingAntiviral behandling av HSV-2- meningit har dokumenterats sedan 1980-talet men kontrollerade studiersaknas. I ett antal fall rappor ter beskrivs aciklovirbehandlingvid första gångs meningit där läkemedletantas ha förkortat symp tomdura tionen (20, 33-35). .Det är inte känt huruvida antiviral behandling i akutskedetinverkar på långtids för loppet. Sanno lik effektav intermit tent eller konti nuerlig suppres sions behandlingmed aciklovir vid recidi verande meningit attackerfinns beskriven. Patienter med tidigare frekventamenin gitrecidiv blev recidivfria under kontinuerligaciklovirsuppres sion . (20, 36).Vid förstagångsmeningit förefaller antiviral interventionberättigad, i analogi med rekommenda tionenvid primär genital herpes (19, 37) med tanke på denofta långa symptomdurationen utan be hand ling. Vidsvåra symptom och illamående eller kräk ningar kanintra venös aciklovir (5-10 mg/kg x 3) ges men för övrigtkan peroral terapi användas. Valaciklovir 1 g x 3torde resultera i erforderliga likvorkoncentrationer föranti-HSV-effekt (38). Vid misstanke på urin retentionkan bladderscan verifiera denna och KAD eller intermittentkate terisering kan bli nödvändig.Vid recidivmeningit avgörs behandlingen i samrådmed patien ten. Recidivmeningit kan, med känne domom tidiga symptom, behandlas prompt och sannoliktför korta symptomdurationen. Då förloppet oftast ärlindrigare än vid primär meningit kan man kom mafram till att avstå från behandling. Patientens herpesanamnesbör pene treras noggrant i avsikt att identifieramönster i förloppet, möjliga utlösande faktoreroch tids perioder med ökad risk för reci div. Ett framgångsriktalternativ till tidig episodisk behandling kanvara intermittent korttidsprofylax vid befarat skov.Generell suppressionsbehandling till personer medrecidiv rekommenderas inte. Vid frekventa recidiv kani vissa fall en tids kon tinuerlig suppressions behandlingvara rimlig. Dosen bör då titreras individuellt medmålet att nå minsta effektiva dosering för att undvika25

symp tom genom brott. Ofta används valaciklovir p.g.a.dess stabilare biotillgänglig het. Patienten bör följaskliniskt och labmässigt med blodprovsanalys av seendepotentiella biverkningar. Uppehåll bör göras för attutvärdera möjligheten att avstå från kontinuerligsuppressions behandling.PrognosFörloppet vid akut HSM är självbegränsande och denenskilda meningitattacken läker utan specifik behandling.Efter att de akuta meningitsymptomen avtagitkan neurasteniska symptom som huvud värks ten dens,labilitet, koncentra tions svårigheter, ljus‐ och ljudkänslighetoch ökad uttröttbarhet kvarstå i veckor-månader(6, 7, 13x). Prognosen vid associe rade lumbosakralamyeloradikulit symp tom är gene rellt god med gradvisförsvinnan de symptom inom veckor-månader (2, 7,40). I en studie kvarstod myelo radikulitsymptomeninte hos någon av 10 patienter efter 6 månader (6).Efter primärinfektionen är risken för återkom man deneurologiska symptom mer än 30 %. Nya epi soder avaseptisk meningit eller myeloradikulit är vanliga menattacker av huvudvärk och mindre distinkta neurologiskasymptom förekommer också (6, 7, 13x, 21, 22).Attackerna med recidiv menin git varierar i intensitetmen förlöper oftast med lindri gare och kortvarigaresymptom. De uppträder mer eller mindre frekventoch efter kortare eller längre tid, en eller flera gångerupp till 20 eller fler. Det symptomfria intervallet kanvariera från månader till år eller t.o.m. decennier.Referenser:1. Sasadeusz JJ, Sacks SL. Herpes latency, meningitis, radiculomyelopathyand disseminated infection. GenitourinMed 1994; 70:369-77.2. Bergström T, Vahlne A, Alestig K, Jeansson S, ForsgrenM, Lycke E. Primary and recurrent herpes simplex virustype 2-induced meningitis. J Infect Dis 1990; 162:322-30.3. O’Sullivan CE, Aksamit AJ, Harrington JR, Harmsen WS,Mitchell PS, Patel R. Clinical spectrum and laboratorycharacteristics associated with detection of herpes simplexvirus DNA in cerebrospinal fluid. Mayo Clin Proc 2003;78:1347-52.4. Bachmayer C, de la Blachardiere A, Lepercq J, Dhote R,Grateau G, Detilleux M et al. Recurring episodes of menigitis(Mollaret´s menigitis) with one showing an associationwith herpes simplex virus typ 2. J Infect 1996; 32(3):247-48.5. Monteyne P, Laterre EC, Sindic CJ. Encephalitis in immunocompetentpatients due to herpes simplex virus type 1or 2: determination by polymerase chain reaction and detectionof intrathecal virus-specific oligoclonal antibodies.Acta Neurol Belg 1997; 97:233-39.6. Aurelius E, Forsgren M, Gille E, Skoldenberg B. Neurologicmorbidity after herpes simplex virus type 2 meningitis: aretrospective study of 40 patients. Scand J Infect Dis 2002;34:278-83.7. Sköldenberg B, Jeansson S, Volontis S. Herpes simplex virustype 2 and acute aseptic meningitis. Scand J Infect Dis1975; 7:227-32.8. Corey L, Adams HG, Brown ZA, Holmes KK. Genital herpessimplex virus infections: Clinical manifestations, course,and complications. Ann Intern Med 1983; 98:958-72.9. Franzén-Röhl E, Tiveljung-Lindell A, Grillner L, AureliusE. Increased detection rate in diagnosis of herpes simplexvirus typ 2 meningitis by real-time PCR using cerebrospinalfluid samples. J Clin Microbiol 2007; 2516-20.10. Mollaret P. La meningite endothelio-leukocytaire multirecurrentebenigne: syndrome noveau ou maladie nouvelle?Rev Neurol (Paris) 1944; 76:57-76.11. Picard FJ, Dekaban GA, Silva J, Rice GP. Mollaret’s meningitisassociated with herpes simplex type 2-infection.Neurology 1993; 43:1722-7.12. Tedder DG, Ashley R, Tyler KL, Levin MJ. Herpes simplexvirus infection as a cause of benign recurrent lymphocyticmeningitis. Ann Intern Med 1994; 121:334-8.13. Yamamoto LI, Tedder DG, Ashly R, Levin MJ. Herpes simplexvirus type 1 DNA in cebrospinal fluid of a patient withMollaret’s meningitis. N Engl J Med 1991; 325:1082-5.13x. Kallio-Laine K, Seppänen M, Kautiainen H, Lokki ML,Lappalainen M, Valtonen V et al. Recurrent lymphocyticmeningitis positive for herpes simplex virus type 2. EmergInfect Dis 2009; 15:1119-22.14. Forsgren M, Skoog E, Jeansson S, Olofsson S, Giesecke J.Prevalence of antibodies to herpes simplex virus in pregnantwomen in Stock holm in 1969, 1983 and 1989: implicationsfor STD epidemiology. Int J STD AIDS 1994; 5:113-6.15. Löwhagen GB, Tunbäck P, Andersson K, Bergström T, JohannissonG.First episodes of genital herpes in a SwedishSTD population: a study ofepidemiology and transmissionby the use of herpes simplex virus (HSV) typing and specificserology. Sex Transm Infect 2000; 76:179-82.16. Franzén-Röhl E, Larsson K, Skoog E, Tiveljung-Lindell A,Grillner L, Aurelius E and Glimåker M. High diagnosticyield by CSF-PCR for entero- and herpes simplex virusesand TBEV serology in adults with acute aseptic meningitisin Stockholm. ScID 2008; 40:914-21.17. Read SJ and Kurtz JB. Laboratory diagnosis of commonviral infections of the central nervous system by using asingle multiplex PCR screening assay. J Clin Microbiol 1999;37:1352-5.18. Baringer JR. Recovery of herpes simplex virus from humansacral ganglions. N Engl J Med 1974; 291:828-30.19. Wald A, Zeh J, Selke S, Warren T, Ryncarz AJ, Ashley R, et al.Reactivation of genital herpes simplex virus type 2 infectionin asymptomatic seropositive persons. N Engl J Med. 2000;342:844-50.20. Bergstrom T, Alestig K. Treatment of primary and recurrentherpes simplex virus type 2 induced meningitis withacyclovir. Scand J Infect Dis. 1990; 22:239-40.21. Jensenius M, Myrvang B, Storvold G, Bucher A, HellumKB, Bruu AL. Herpes simplex virus type 2 DNA detected incerebrospinal fluid of 9 patients with Mollaret’s meningitis.Acta Neurol Scand. 1998; 98:209-12.22. Bergstrom T, Alestig K, Svennerholm B, Horal P, SkoldenbergB, Vahlne A. Neurovirulence of herpes simplex virustypes 1 and 2 isolates in diseases of the central nervoussystem. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1990; 9:751-7.23. Klapper PE, Cleator GM. Herpes simplex virus. Intervirology1997; 40:62-71.26

24. Langenberg AG, Corey L, Ashley RL, Leong WP, Straus SE.A prospective study of new infections with herpes simplexvirus type 1 and type 2. Chiron HSV Vaccine Study Group.N Engl J Med 1999; 341:1432-8.24x Johnston C, Margaret A, Selke S, Remington M, Corey L,Wald A. Herpes simplex viremia during primary genitalinfection. J Infect Dis 2008; 198:31-4.25. Svensson A, Bergin AM, Löwhagen GB, Tunbäck P, BellnerL, Padyukov L, et al. A 3’-untranslated region polymorphismin the TBX21 gene encoding T-bet is a risk factor for genitalherpes simplex virus type 2 infection in humans. J Gen Virol2008; 89:2262-8.26. Franzen-Röhl E. In: Diagnosis in aseptic menigitis and immuneresponse in herpes simplex virus infections. ThesisKarolinska Institutet, 2009.27. Benedetti JK, Corey L, Ashley R. Recurrence rates in genitalherpes after symptomatic first-episode infection. Ann InternMed 1994; 1221:847-54.28. Aurelius E. Neurological disease in herpes simplex virustype 2 (HSV-2) infection. In: Studahl, Cinque, Bergström,editors. Herpes simplex viruses. N.Y.: Taylor and Francis;2006 p. 317-32.29. Chin RH, Ross BC, Taylor KI, Yung AP, Johnson PD. Chronicmeningitis due to herpes simplex virus in an immunocompetenthost. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15:650-3.30. Brenton DW. Hypoglycorrhachia in herpes simplex type 2meningitis. Arch Neurol 1980; 37:317.31. Schmutzhard J, Merete Riedel H, Zweygberg Wirgart B,Grillner L. Detection of herpes simplex virus type 1, herpessimplex virus type 2, and varicella-zostervirus in skin lesions.Comparison of real-time PCR, nested PCR and virusisolation. J Clin Virol 2004; 29:120-6.32. Danve-Szatanek C, Aymard M, Thouvenot D, Morfin F, AgiusG, Bertin I, et al. Surveillance network for herpes simplexvirus resistance to antiviral drugs: 3-year follow-up. J ClinMicrobiol 2004; 42:242-9.33. Levy DM, Sagar HJ. Herpes simplex type 2 meningitistreated with acyclovir. Levy DM, Sagar HJ. Postgrad Med J1984; 60:282-3.34. Schlesinger Y, Tebas P, Gaudreault-Keener M, Buller RS,Storch GA. Herpes simplex virus type 2 meningitis in theabsence of genital lesions: improved recognition with use ofthe polymerase chain reaction. Clin Infect Dis 1995; 20:842-8.35. Cohen BA, Rowley AH, Long CM Herpes simplex type 2in a patient with Mollaret’s meningitis: demonstration bypolymerase chain reaction. Ann Neurol 1994; 35:112-6.36. Berger JR. Benign aseptic (Mollaret‘s) meningitis after genitalherpes. Lancet 1991; 337:1360-1.37. Farmakoterapi vid herpes simplex-, varicella och herpesinfektioner– behandlingsrekommen da tioner. Informationfrån Läkemedelsverket 2005; 4:35-47.38. Lycke J, Malmeström C, Ståhle L. Acyclovir levels in serumand cerebrospinal fluid after oral admini stration of valacyclovir.Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:2438-41.39. Hevron JE Jr. Herpes simplex virus type 2 meningitis. ObstetGynecol 1977; 49:622-4.40. Corey L, Spear PG. Infections with herpes simplex viruses(1). N Engl J Med 1986; 314:686-91.27

Varicella zostervirus (VZV)RekommendationerDiagnostik• Diagnosen ställs med påvisning av VZV-DNA i likvor med PCR och/eller intratekala antikroppari likvor (AI).• Vattkoppor, bältros eller fynd av VZV-DNA i hudblåsor ger stöd för diagnosen (CII).• Vid VZV-orsakad encefalit rekommenderas MRT med diffusionssekvenser för att upptäckaischemiska förändringar (AII).• Vid fynd av ischemi bör angiografisk undersökning utföras (DT-angiografi, MRT-angiografi,konventionell angiografi) (AII).Behandling• Vid allvarliga CNS-symptom (myelit, encefalit, hjärninfarkt, svåra fall av cerebellit) ges aciclovir10-15 mg/kg x 3 i.v. (den lägre dosen till äldre och vid njurinsufficiens) (AIII) i 7-14 dagar (BIII).• Vid vaskulopati/vaskulit kan steroider övervägas tillsammans med antiviral behandling (CIII).• Vid myelit bör steroider övervägas tillsammans med antiviral behandling (BIII).• Vid kranialnervsengagemang (ex. Ramsay Hunt syndrom) bör behandling ges med antiviraltläkemedel, i svåra fall i.v. aciklovir 10-15 mg x 3, i lindrigare fall p.o. valaciklovir 1g x 3 ochkortikosteroider (BII).• Vid meningit kan p.o. valaciklovir 1 g x 3 i 7 dagar övervägas (CIII).Klinisk bildVaricella zostervirus (VZV) kan orsaka ett brett spektrumav CNS-infektioner såsom meningit, akut cerebellärataxi, meningoence falit, encefalit, myelit, kranialnervsengagemang,encefalo pati, hjärnstams encefalitoch hjärn infarkt/hjärnblöd ning. I en svensk studie avVZV-infektioner i CNS dominerade menin giter ochutgjorde en tredjedel av fallen. Där efter var encefaliter/meningoencefaliter och kranial nervs enga mang mestförekommande (1). En del patienter upp visar flera olikasymptombilder exempelvis encefalit och Ramsay Huntsyndrom (kranialnervs engagemang och blåsor).Ungefär hälften av alla patienter med påvisbaraCNS–symptom orsakade av VZV har inga blåsor påhuden (1, 2, 3). När blåsor förekommer debu terar deoftast innan de neurologiska symptomen. Blåsor kanockså utvecklas vid eller efter debuten av neurologiskasymptom.Vid primärinfektion är den vanligaste CNSkomplikationen akut cerebellär ataxi (ACA). Symptomendrab bar företrädesvis förskolebarn och startaroftast inom 1-(3) veckor efter vattk opps insjuk nande.Barnen kan ha dysartri, bred spårig gång och ataxi i båloch/eller extremi te ter (4). Meningit, meningoencefalit,kranial nervs engagemang, hjärn infarkt eller encefalitkan också debutera i samband med vattkoppor.Reyes syndrom är asso cierat till vatt koppor menär ovanligt numera efter rekommenda tion att inteadmini strera acetyl salicylsyra till barn med virus infektioner.Syn dro met känne tecknas av akut ence falopati,förhöjt ammoniak i blod och leverför fett ning och ansesvara en mitokondriell sjuk dom.Majori teten av CNS-komplikationer är reaktiveradeinfektioner och förekommer både hos vuxnaoch hos barn. Reaktiverad infektion kan ge upphov tillmeningit, encefalit, meningoence falit, encefalopati,cerebro vaskulära symptom (hjärninfarkt/blöd ning)och kranial nervs enga gemang. Vid ence falit domi nerarsymptom på medvetande sänk ning och des orien teringmedan kramper före kommer hos mindre än en femtedel(1). Hjärn stams encefalit och myelit är sällsyntakomplika tioner.28

Hjärninfarkt/blödning uppkommer sekundärt tillVZV-orsakad vaskulit och förekommer hos både barnoch vuxna. Symptomen har rappor te rats debu tera mellannågra dagar till flera måna der efter primär infektionmed varicella hos barn (5), medan vuxna nyligen kan hahaft herpes zoster alternativt sakna blåsor. Vid herpeszoster i oftalmikus området, har ett ipsi lateralt hjärnengagemangoch en kontra lateral he mipares beskrivits.Transienta ischemiska at tac ker (TIA) och reinfarkterhar beskrivits efter varicellaorsakad stroke (6).Bland kranialnerver drabbas framför allt nummer sjuoch åtta. Facialisparesen är perifer och i unge fär hälftenav fallen ses också påver kan på åttonde kranialnervenmed yrsel, hörsel nedsätt ning, tinni tus och nystagmus.Paresen är oftast unilateral, men bilateralt engagemangfinns beskri vet. Blåsor kan finnas på ytterörat, i hörselgångenoch mer sällan i gomtaket. Om blåsor är synligakallas till ståndet Ramsay Hunt syndrom.Subklinisk infektion i CNS förekommer hos patien -ter med herpes zoster. I en studie sågs pleocytos i likvorhos 21/46 (46 %) immun kom petenta zosterpatienterutan CNS-symptom och VZV-DNA påvisades ilikvor med PCR hos 10/42 (24 %) (7).Epidemiologi och virologiVZV är ett α-herpesvirus och tillhör herpes grup pensvirus. Man infekteras i tidig ålder och över 98 % avsvenska 12-åringar har anti kroppar mot VZV (8).Personer som kan vara i riskzonen för primär infektioni vuxen ålder är de som vuxit upp i tro piska ochsubtropiska länder där seroprevalen sen är lägre än iSverige (9).Alla åldrar kan drabbas av neurologiska komp likationer.Akut cerebellär ataxi och meningit påvisas oftarehos barn och yngre vuxna medan encefalit ochRamsay Hunt syndrom företrä des vis drabbar äldre.I den svenska retrospektiva studien av 97 patienter,där diagnosen ställdes med VZV-DNA påvisning medPCR i likvor, var medianåldern 40 (12-94 år) vid meningit(n=34), 72 (3-86) vid ence falit/meningo en cefalit(n=28), 59 (9 mån-81) vid kranialnervs engagemang(n=20), 38 (13-83) vid encefalo pati (n=5), och 63 (3-79)vid cerebro vaskulär infarkt/ blöd ning (n=6).Ökad frekvens av CNS-komplikationer orsa kade avVZV har observerats sista årtiondet och beror sannoliktpå förbättrad diagnostik med gendetek tion ochkännedom om att CNS-symptom före kommer utan attpatienten har tecken på blåsbildning i huden (1, 2, 3).Ökad frekvens av CNS-komplikationer efter vattkoppor har observerats i studier bland annat i Italien(10). I Tyskland har man i en nationell studie sett attCNS-symptom, i form av akut cerebellär ataxi, me ningitoch encefalit, är vanligare komplika tioner än hudochmjukdelsinfektioner (4). ACA är vanligast ochdrab bar cirka 1/4000 vattkopps infekterade barn (11).Incidensen av encefalit i samband med vatt kopporhos barn uppges till 0,2/100 000 i en studie från Storbritannienoch Irland (12). Rappor terna kommerframför allt från länder som inte har allmän vaccinationmot vattkop por. I studier av patienter med suspektviral CNS-infektion har VZV-DNA påvisats i likvori en frekvens av 0,3 - 9 %. I en finsk studie av 144aseptiska meningiter påvisades VZV-DNA i likvor hos8 % av patienterna (13). Låg frekvens av VZV-utlöstencefalit påvisades i en studie från USA där man vaccinerarmot vattkoppor sedan 1995 (14).PatogenesDet är oklart om virus sprids till hjärnan hemato genteller neuronalt eller via en kombination av spridningssätten.VZV-DNA kan påvisas i likvor samtidigt somde neurologiska symptomen ut vecklas. VZV-DNA–negativa fall har beskrivits där patienterna oftast varlumbal punkterade sent i förloppet och dia gno senställts genom påvisning av intratekala anti kropparmot VZV (15).ACA har tidigare ansetts vara en immunologiskreak tion på vattkopps infektion, men en direkt påverkanav virus är inte ute sluten. Det finns en studie därVZV-DNA påvisats i likvor hos barn med kvalitativPCR i 3 av 5 fall (16) och debuten av cere bellit symp tomkan i sällsynta fall komma innan vatt kopps utslagen(17).Vid myelit är patogenesen okänd och inte stu deraddå det är en ovanlig sjukdom. Direkt viral invasionav ryggmärgen eller en vaskulär in fektion medischemisk nekros har diskuterats. Vid vaskulopati/vaskulit misstänks virus spridas via afferenta fibrerfrån trigeminusgangliet till blod kärlen i hjärnan (18).Obduktionsstudier av im mun suppri merade patientermed herpes zoster och neurologiska symptom har påvisatvaskulo pati i små och stora artärer i hjärnan ochVZV-antigen har detekterats i artärerna (19, 20). VZV-DNA har också detek terats i artärväggar post mortemi studier av immun kom petenta med för dröjd kon tralateralhemipares och då före trädesvis i de stora artärerna(21). Det är en stor variation av utbred ningenoch graden av inflam mation och nekros i blod kär lenvid obduk tion (18). Både ischemiska och hemor ragiskainfarkter ses i såväl grå som vit substans kortikalt ochsub korti kalt (18, 20). Kro nisk VZV-vaskulopati kanleda till aneurysm ut veckling, cervi kal arteriell dissektionoch subarach noidalblöd ning (22).Ny kunskap har visat att utbredningen av VZVvaskulopatihos immunkompetenta inte enbart är lokaliseradtill stora kärl vilket man tidigare trott (21). Ien studie där 23 av 30 patienter med VZV-vaskulopatiundersökts med cerebral angiografi sågs patologiskaför ändringar i både stora och små artärer hos 10/19immun kompe tenta, i små artärer hos 6/19 och enbart29

i stora artärer hos bara 3 (23). Man känner inte tillomfattningen av vaskulärt enga gemang vid kliniskasymptom på meningo encefalit eller encefalit vare sigvid primär eller reaktiverad infektion.DiagnostikVid meningit, ACA, meningo encefalit, encefalit, myelit,kranialnervs enga gemang, encefalo pati, hjärnstamsencefalitbör VZV-diagnostik utföras liksom vidherpes zoster eller vattkoppor och sam tidiga CNSsymptom.Vid infarkt eller blöd ning i hjärnan hos barnbör VZV i CNS vara en differen tial dia gnos. Hos vuxnasom insjuknat med hjärn in farkt och saknar cerebrovaskulärariskfaktorer bör VZV beaktas som orsak.LikvorfyndLikvor uppvisar oftast mononukleär pleocytos och förhöjtprotein. I den svenska studien var median värdetpå likvorprotein vid VZV-meningit 1 070 mg/L och videncefalit/meningoencefalit 800 mg/L och 400 mg/Lvid kranialnervs enga gemang. Vid vaskulopati förekommer det att pleo cytos saknas hos såväl immunkompetentasom hos immunsupprimerade (23).Etiologisk diagnostikDen virologiska diagnosen ställs i akutskedet med påvisningav VZV-DNA med PCR i likvor och på visningav intratekala antikroppar.Påvisning av VZV-DNA med PCRSensitiviten och specificiteten för PCR-dia gnostikenär inte systematiskt undersökt. Kvan ti tativ realtids-PCR används alltmer och verkar vara mer sensitivän kvalitativ PCR (1). Vid svåra infek tioner såsomence falit och meningo encefalit har höga nivåer avVZV-DNA i likvor påvisats i akut skede (1, 24). I detsvenska materialet hade även meningiterna höga nivåermedan patienter med kranialnervs engagemanghade signi fikant lägre nivåer. Bland 30 patienter medCNS-vaskulopati där misstanken väckts om VZVgenesvar kvalitativ PCR positivt hos 3/19 immunkompetentapatienter (23). I en annan studie, där 34patienter med herpes zoster och olika CNS-symptomvar inklu derade, var 15 av 34 PCR-negativa. Fyra avde 15 var lum balpunkterade första veckan, medan deövriga 11 var provtagna mer än en vecka efter blåsdebut(15). Kvanti tativ PCR kan vara andvändbart föratt monitorera virologisk respons på antiviral terapimed sjunkande VZV-DNA mängder i lik vor under behandlingenoch negativitet efter avslutad behandling.VZV-DNA påvisat med PCR i sekret från hud blåsorkan användas till stöd för diagnos. Hos patienter medherpes zoster har saliv-PCR visats vara positiv förVZV-DNA medan kontroller var negativa (25). Ävenstudier av kranial nervs enga gemang med eller utanblåsor har visat att saliv-PCR är positivt hos både barnoch vuxna med eller utan synliga blåsor i varie randefrekvens (26, 27), medan kon troller varit negativa (28).Virusisolering, antigenpåvisningVirusisolering av VZV används numera sällan diagnostisktdå det tar lång tid och är mindre käns ligtän PCR. Antigenpåvisning med immu no fluore scensersätts alltmer av PCR.Påvisning av antikroppar mot VZVVid primärinfektion påvisas IgM (immuno fluo re scens,ELISA) i hög utsträckning i serum. Påvis ning av VZVspecifikintratekal anti kropps produk tion (samtidiganalys av serum prov) är speciellt värdefull i de oftasent provtagna fall där VZV-DNA inte kan påvisas ilikvor, och vid reaktiverad infektion när IgM-antikropparkan saknas i serum. I en studie av patienter medCNS-symptom och herpes zoster kunde antikroppar ilikvor inte påvi sas under första sjukdomsveckan utanförst efter 7 dagar (15). I Nagels studie av 30 patientermed CNS-vaskulopati hade 17/19 immunkompetentapatienter VZV-specifika intratekala antikroppar. Intratekalaantikroppar mot HSV kunde inte på visas (23).Det är tidigare känt att intratekala anti kroppar motVZV kan på visas hos patienter med herpesencefalitsamtidigt som HSV–antikrop par detekteras ochvice versa (29, 30, 31). Detta beror sannolikt på korsreaktivitet.NeuroradiologiDe radiologiska fynden finns främst beskrivna somfallrapporter i litteraturen. MRT kan påvisa kontrastuppladdningar i hjärna, hjärnstam eller ryggmärg,men kan även vara normal vid encefalit, myelitoch Ram say Hunt syndrom. Föränd ringarna kan varalo kaliserade i såväl vit som grå substans. Vid meningoencefaliti samband med varicella kan MRT visadiffusa, multifokala föränd ringar, som även involverarcortex, på T2-viktade bilder (32). Vid kranialnervsengagemangses kontrast upp laddning vid sjunde ochåttonde kranialnerven (7, 32).Vid CNS-vaskulit orsakad av VZV kan angio grafivisa segmentella konstriktioner och ocklu sioner, oftai de proximala delarna av a. cerebri media och a. cerebrianterior. På DT och MRT kan hjärnin farktereller blödningar observeras i samma om råde (32).MRT med diffu sionssekvenser ökar sen sitivi teten vidische miska förändringar (33). Vid misstanke på VZVorsakad CNS-vaskulit bör under sökning med MRTangiografi (MRA) eller DT-angiografi utfö ras. Ominte MRA eller DT-angiografi är diagnostisk går manvidare med konventionell cerebral angiografi (34, 35).30

ProfylaxVaccination med levande attenuerat virus mot varicellazostervirus minskar frekvensen av symptomgivandeprimärinfektioner och sanno likt därmed ävenkomplikationer, dock har inga speci fika studier avseendeCNS-komplikationer utförts. Encefalit studier ivaccinerad befolkning visar på låg frekvens av encefalitorsakad av VZV (40), medan länder utan vacci na tionuppvisar högre frekvens (14, 41). Det nyregistreradezostervaccinet minskar frekvensen herpes zoster hosäldre och minskar sannolikt även neurologiska komplikationer(42).BehandlingDet saknas behandlingsstudier av varicella zoster virusinfektioneri CNS. Vid allvarliga CNS-symptom (myelit,encefalit, hjärninfarkt, svåra fall av cerebellit) gesintravenöst aciklovir 10-15 mg/kg x 3 i.v till vuxna i7-14 dagar. Varicella zoster virus är mindre känsligt änherpes simp lex virus för aciklovir och högre doser kandär för behövas. Kontroll av njur funktionen bör gö ras dåkreatinin stegring kan inträffa vid högre doser speciellthos äldre eller patienter med re dan nedsatt njurfunktion.Ackumulering av me ta boliter av aciklovir i likvorkan ge neuropsy kiatriska biverkningar (43). Vid vaskulopati/vaskulit rekommenderas tillägg med glukokortikoider(22). Val av glukokortikoid, doser och längd avbehand lin gen får avgöras indi viduellt. Förslagsvis gespred ni solon eller predni son (Deltison ® ) 1 mg/kg/ dagp.o i nedtrappande dos under 7-10 dagar alter nativtmetylprednisolon 1 g i.v. dagligen i 3-5 dagar (44).Även vid kranialnervs engagemang anses att kortikosteroider bör läggas till den an ti virala terapin, menrandomiserade studier sak nas. Två icke randomi seradebehand lings studier vid Ramsay Hunt syndromhar visat att aciklovir/valaciklovir och kortison gersignifikant bättre utläkning än kortison enbart (39,45). Den största studien om fattade 138 patienter varav91 erhöll metylpred nisolon i 7 dagar + aciklovir4 g peroralt dagligen i en vecka och 47 patienter fickenbart ste roi der i samma dos. 82/91 läkte med aciklovirplus metyl prednisolon jämfört med 30/47 medenbart metyl prednisolon och skillna derna var statistisktsigni fikanta (39). Tidig behandling d.v.s. inom 3dagar efter debut av facialis pares ger utläkning i störreutsträckning än behand ling insatt mer än 4 dagar efterdebut av facialispares (46).PrognosDet finns få studier med långtidsuppföljning ef terCNS-infektioner orsakade av VZV. Vid me nin gitanses prognosen oftast god, men lång dragen hu vud -värk förekommer. Vid encefalit var dödlighe ten upptill 35 % utan behandling i tidigare studier men lägrei senare studier när patienterna behand lats med antiviralaläke me del. I den svenska stu dien av patientermed VZV-infektion i CNS var den totala mortalitetenendast 2 % (2/97), men 9 % (2/22) i gruppenmed encefalit. Långdragna rest tillstånd, upp till 3-6måna der, sågs hos 25 respektive 12 patienter av 50upp följda (1). Progno sen i tidigare mindre studier ärvarierande; allt från självläkning till kvar stående neurologiskarestsymp tom i form av kognitiv ned sättningoch försämrat minne (36, 37). Vid akut cerebellär ataxiär prognosen oftast god med till frisknande inom 2-4veckor, i undan tagsfall längre. Långtids uppföljning avbarn efter ACA saknas.Patienter med Ramsay Hunt syndrom löper stor riskatt få bestående hörselnedsättning och de fektläkningav ansiktsförlamningen speciellt vid komplett paresdå endast 10 % (7/67) läkte ut utan behandling (38).Med behand ling (kortison och anti viralt läkemedel)läkte facialisparesen ut i 90 % (82/91 patienter) i denstörsta publicerade studien (39). Vid hjärninfarkt eftervaricella beskrivs varierande pro gnos med förbättringhos de flesta, dock före kommer recidiv i form av ischemiskaattac ker eller reinfarkter (6).Referenser:1. Persson A, Bergström T, Lindh M, Studahl M. Varicellazostervirus CNS disease – viral load, clinical manifestationsand sequels. J Clin Virol 2009; 46; 249-53.2. Bergström T. Polymerase chain reaction for diagnosis ofvaricella zoster virus central nervous system infectionswithout skin manifestations. Scand J Infect Dis Suppl 1996;100:41-5.3. Koskiniemi M, Piiparinen H, Rantalaiho T, Eränko P, FärkkiläM, Räihä K, Salonen EM, Ukkonen P, Vaheri A. Acutecentral nervous system complications in varicella zostervirus infections. J Clin Virol 2002; 25:293-301.4. Ziebold C, von Kries R, Lang R, Weigl J, Schmitt HJ. Severecomplications of vari cella in previously healthy children inGermany: A 1-year survey. Pediatrics 2001; 108:1-6.5. Braun KP, Bulder MM, Chabrier S, Krikham FJ, UiterwaalCS, Tardieu M, Sebire G. The course and outcome of unilateralarteriopathy in 79 children with ischaemic stroke.Brain 2009; 132:544-7.6. Hattori H, Higuchi Y, Tsuji M. Recurrent strokes after varicella.Ann Neurol 2000; 47:136.7. Haanpää M, Dastidar P, Weinberg A, Lapinlampi A, LaippalaP, Nurmikko T. CSF and MRI findings in patients with acuteherpes zoster. Neurology 1998; 51:1405-11.8. Svahn A, Berggren J, Parke A, Storsaeter J, Thorstensson R,Linde A. Changes in sero prevalence to four herpes virusesover 30 years in Swedish children aged 9-12 years. J ClinVirol 2006; 37: 118-23.9. Sauerbrei A, Differences in varicella-zoster virus seroepidemiologybetween temperate and tropical regions. IndianJ Med Sci 2007; 61:123-4.10. Frenos S, Galli L, Chiappini E, de Martino M. An increasingincidence of chickenpox central nervous system complicationsin children: What´s happening in Tuscany? J Clin Virol2007; 38:358-61.31

11. Guess HA, Broughton DD, Melton LJ, et al. Population-basedstudies of varicella complications. Pediatrics; 1986; 78:723-7.12. Cameron JC, Allan G, Johnston F, Finn A, Heath PT, Booy R.Severe complications of chickenpox in hospitalised childrenin the UK and Ireland. Arch Dis Child 2007; 92:1062-6.13. Kupila L, Vuorinen T, Vainionpää R, Hukkanen V, Marttila RJ,Kotilainen P. Etiology of aseptic meningitis and ence pha litisin an adult population. Neurology 2006; 66:75-80.14. Glaser CA, Gilliam S, Schnurr D,Forghani B, Honarmand S,Khetsuriani N, Fischer M, Cossen CK, Anderson LJ. In searchof encephalitis etiologies: Diagnostic challenges in the CaliforniaEncephalitis Project, 1998-2000. Clin Infect Dis 2003;36:731-42.15. Gregoire SM, van Pesch V, Goffette S, Peeters A, Sindic CJ.Polymerase chain reaction analysis and oligoclonal antibody inthe cerebrospinal fluid from 34 patients with varicella-zostervirus infection of the nervous system. J Neurol NeurosurgPsychiatry 2006; 77:938-42.16. Puchhammer-Stöckl E, Popow-Kraupp T, Heinz FX, MandlCW, Kunz C. Detection of varicella-zoster virus DNA bynested polymerase chain reaction in the cerebro spi nal fluidof patients suffering from neuro logical complications associatedwith chickenpox or herpes zoster. J Clin Microbiol 1991;29:1513–6.17. Dangond F, Engle E, Yessayan L, Sawyer MH: Pre-eruptivevaricella cerebellitis con firmed by PCR. Pediatr Neurol 1993;9:491-3.18. Kleinschmidt-DeMasters BK, Gilden DH. Varicella-zostervirus infections of the nervous system. Arch Pathol Lab Med2001; 125:770-80.19. Linneman CC, Alvira MM. Pathogenesis of varicella-zosterangiitis in the CNS. Arch Neurol 1980; 37:239-40.20. Amlie-Lefond C, Kleinschmidt-DeMasters BK, MahalingamR, Davis LE, Gilden DH. The vasculopathy of varicella-zostervirus encephalitis. Ann Neurol 1995; 37:784-90.21. Melanson M, Chalk C, Georgevich L, Fett K, Lapierre Y,Duong H, Richardson J, Marineau C, Rouleau GA. Varicellazoster-virus DNA in CSF and arteries in delayed contralateralhemiplegia: evidence for viral invasion of cerebral arteries.Neurology 1996; 47:569-70.22. Gilden DH, Cohrs RJ, Mahalingam R, Nagel MA. Varicellazoster virus vasculopathies: diverse clinical manifestations,laboratory features, pathogenesis, and treatment. Lancet Neurology2009; 8:731-40.23. Nagel MA, Cohrs RJ, Mahalingam R, Wellish MC, ForghaniB, Schiller A et al. The varicella zoster virus vasculopathies:Clinical, CSF, imaging, and virologic features Neurology 2008;70: 853-60.24. Aberle SW, Aberle JH, Steininger C, Puchhammer-Stöckl E.Quantitative real time PCR detection of varicella-zoster virusDNA in cerebrospinal fluid in patients with neurologicaldisease. Med Microbiol Immunol 2005; 194:7-12.25. Mehta SK, Tyring S, Gilden DH, Cohrs RJ, Leal MJ, CastroVA et al. Varicella-zoster virus in the saliva of patients withherpes zoster. J Infect Dis 2008; 197:654-7.26. Furuta Y, Othani F, Aizawa H, Fukuda S, Kawabata H, BergströmT. Varicella-zoster virus reactivation is an importantcause of acute peripheral facial paralysis in children. PediatrInfect Dis 2005; 24:97-101.27. Yamakawa Y, Hamada M, Takeda T. Different real-time PCRassays could lead to different result of detection of varicellazostervirus in facial palsy. J Virol Methods 2007; 139:227-9.28. Furuta Y, Fukuda S, Suzuki S, takasu T, Inuyama Y, NagashimaK. Detection of varicella-zoster virus DNA in patients withacute peripheral facial palsy by the poly me rase chain reaction,and its use for early diagnosis of zoster sine herpete. J MedVirol 1997; 52(3):316-9.29. Sköldenberg B, Alestig K, Burman L, Forkman A, Lövgren K,Norrby R, et al. Acyclovir versus vidarabine in herpes simplexencephalitis. Randomised multicentre study in consecutiveSwedish patients. Lancet 1984; ii: 707–11.30. Aurelius E, Forsgren M, Skoog E, Sköldenberg B. Serodiagnosisof herpes simplex encephalitis by antibody captureenzyme-linked immunosorbent assay. Serodiagnosis and Immunotherapyin Infection Disease 1989; 3:249-58.31. Studahl M, Bergström T, Hagberg L. Acute viral encephalitis inadults- a pros pective study. Scand J Infect Dis 1998; 30:215-20.32. Tien RD, Felsberg GJ, Osumi AK. Herpesvirus infections ofthe CNS: MR findings. Am J Radiol 1993; 161:167-176.33. Moustafa RR, Baron JC. Clinical review: Imaging in ischaemicstroke – implications for acute management. Crit Care 2007;11:227- 35.34. Demaerel P, De Ruyter N, Maes F, Velghe B, Wilms G. Magneticresonance angio graphy in suspected cerebral vasculitis.Eur Radiol 2004; 14:1005-12.35. Küker W.Cerebral vasculitis: imaging signs revisited. Neuroradiology2007; 49:471-9.36. Hokkanen L, Launes J, Poutiainen E, Valanne L, Salonen O,Siren J et al.. Subcortical type cognitive impairment in herpeszoster encephalitis. J Neurol 1997; 244:239-45.37. Wetzel K, Asholt I, Herrmann E, Kratzer C, Masuhr F, SchielkeE. Good cognitive outcome of patients with herpes zosterencephalitis: a follow-up study. J Neurol 2002; 249:1612-4.38. Devriese PP, Moesker WH. The natural history of facial paralysisin herpes zoster. Clin Otolaryngol Allied Sci 1988; 13:289-98.39. Kinishi M, Amatsu M, Mohri M, Saito M. Hasegawa T, HasegawaS. Acyclovir improves recovery rate of facial palsy inRamsay Hunt syndrome. Auris Nasus Larynx 2001; 28:223-6.40. Glaser CA, Gilliam S, Schnurr D, Forghani B, HonarmandS, Khetsuriani N et al. California Encephalitis Project, 1998-2000. In search of encephalitis etiologies: diagnos tic challengesin the California Encephalitis Project, 1998-2000. Clin InfectDis 2003; 36:731-42.41. Koskiniemi M, Rantalaiho T, Piiparinen H, von BornsdorffCH, Färkkilä M, Järvinen A et al. Infections of the centralnervous system of suspected viral origin: a colloborative studyfrom Finland. J Neurovirol 2001; 7:400-8.42. Oxman MN, Levin JM, Johnson GR, Schmacker KE, StrausSE, Gelb LD et al. A vaccine to prevent herpes zoster andpostherpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med 2005;352:2271-84.43. Helldén A, Lycke J, Vander T, Svensson JO, Odar-CederlöfI, Ståhle L. The aciclovir metabolite CMMG is detectable inthe CSF of subjects with neuro psychiatric symptoms duringaciclovir and valaciklovir treatment. J Antimicrob Chemother2006; 57:945-9.44. Gilden D. Varicella zoster virus and central nervous systemsyndromes. Herpes 11 suppl. 2, 2004: 89A-94A.45. Furuta Y, Othani F, Mesuda Y, Fukuda F, Inuyama Y. Earlydiagnosis of zoster sine herpete and antiviral therapy for thetreatment of facial palsy. Neurology 2000; 55:708-10.46. Murakami S, Hato N, Horiuchi J, Honda N, Gyo K, YanagiharaN. Treatment of Ramsay Hunt syndrome with acyclovirprednisone:significance of early diagnosis and treatment. AnnNeurol 1997; 41:353-7.32

Cytomegalovirus (CMV)Rekommendationer• Förstahandsanalys för diagnostik av CNS-infektion med CMV är påvisning av CMV-DNA i likvormed PCR (BII).• Vid CMV-encefalit eller -myelit bör antiviral behandling ges med i första hand ganciklovirintravenöst (5 mg/kg i.v. 2 ggr per dag) (BIII) i minst 10-14 dagar (CIII).• Vid terapisvikt kan behandling med foscarnet övervägas (CIII).Klinisk bildPrimärinfektion med cytomegalovirus (CMV) är oftaasymptomatisk, men kan ge en mononukleosliknandebild med långdragen feber, huvudvärk, led- ochmuskelvärk, framför allt vid infektion i vuxen ålder.CMV är ett neurotropt virus och kan infektera allaceller i CNS. Allvarliga symptom av CMV-infektionses främst hos immunsupprimerade patienter och hosbarn som infekterats kongenitalt, men neurologiskakomplikationer förekommer även hos immunkompetenta(1,2). CMV-infektion i CNS manifesteras oftastsom meningit, encefalit eller myelit. Hos främst HIVpatienterses även en polyradikulopati i nedre extremiteterna,med svaghet och parestesier som progredierartill pares (3). CMV-encefalit debuterar akut medfeber och huvudvärk i kombination med neuro logiskasymptom som personlighetsförändring, för virring,medvetandepåverkan, kramper, pareser i extremitetereller kranialnervspåverkan (1,2,4).EpidemiologiI Sverige smittas 30-40% av CMV under det förstalevnadsåret, sannolikt främst från modern via amningeller saliv. Seroprevalensen fortsätter därefter att stigai relativt jämn takt för att hos medelålders individernå 70-80%. Meningit eller encefalit orsakad av CMVär ovanlig hos immunfriska och ses bara hos 0‐0,3 %av fallen i större samman ställningar av patienter medencefalit (5,6). Hos immunsuppri merade är CMV enav de viktigaste opportu nisterna, men encefalit är ändåen relativt ovanlig manifestation (3).VirologiCMV är ett betaherpesvirus och tillhör herpesvirusfamiljen.Liksom för övriga medlemmar i dennagrupp etableras en livslång latens efter primärinfektionenoch virus ligger vilande i monocyter och endotelceller.Virus reaktiveras därefter sannolikt oftaasymptomatiskt.DiagnostikLikvorfyndLikvor uppvisar lätt-måttlig pleocytos med domi nansav monocytära celler, normal eller lätt stegrad proteinhaltoch normal eller lätt sänkt glukosnivå (1).Etiologisk diagnostikPCRDetektion av CMV DNA med PCR i likvor är förstahandsanalys.Ett positivt svar talar starkt för CMVassocieradsjukdom. Påvisat CMV DNA i serum ellerhelblod är ett mer ospecifikt fynd. Det talar för enreaktivering (eller primärinfektion) av virus, men behöverinte vara associerat med symptom och är intetillräckligt för att ställa diagnosen CMV-encefalit.Antikroppsanalys i serum och likvorSerologi är av begränsat värde hos encefalitpatienteni det akuta skedet. IgG mot CMV påvisar genomgångeninfektion, men ses först några veckor efterinfektionen. IgM kan vara positivt i akutskedet vidprimärinfektion samt vid reaktivering, men antikroppssvaret kan också dröja upp till ett par veckor.Falskt positiva IgM-reaktioner förekommer, framförallt pga korsreaktivitet med andra herpesvirus.Efter som CNS-symptom av CMV kan uppträda vidsåväl primärinfektion som reaktivering kan alltså antikroppsmönstret vid insjuknandet se ut på flera olikasätt. Påvisande av intratekal antikropps produk tion,med analys av CMV-antikroppar i serum och likvor,kan i efterhand ställa diagnosen CMV-encefalit, menkräver upprepad provtagning efter några veckor (7).Hos immunsupprimerade är sero logiska metoderotillförlitliga.33

BehandlingKontrollerade behandlingsstudier av CNS-infektionermed CMV saknas. Framför allt för immun kompetentasaknas systematiska data. Vid CMV-encefalit eller-myelit bör antiviral behandling ges (3,8). Förstahandsvalär ganciklovir intravenöst (5 mg/kg i.v. 2 ggr perdag) i minst 10-14 dagar. Hos immun supprime radeavgörs behandlingstidens längd därefter, och eventuelluppföljande underhållnings behandling, av patientensgrunddiagnos och immun status (9). Benmärgssuppressionoch njur påverkan är vanligt förekommandebiverkningar och blodstatus och kreatinin skall därförföljas under behand lingen. Framför allt stamcellstransplanteradepatienter löper risk att utveckla uttaladneutropeni.Valgancikovir är en modifierad s.k. prodrug till ganciklovir,med betydligt högre biotillgänglighet vid peroral tillförsel jämfört med ganciklovir. Farmakokinetiskastudier har visat att 900 mg valganciklovir peroralt ger liknande serum koncentrationer av ganciklovirsom efter intravenös tillförsel av 5 mg ganciklovirper kg kroppsvikt (10). Vid behandling av CMV-retinithar valganciklovir visats vara lika effektivt som ganciklovir(11). Däremot saknas studier på behandling avCNS-infektion med valganciklovir.Andra medel som har aktivitet mot CMV är foscarnetoch cidofovir. In vitro verkar foscarnet ha ensynergistisk effekt med gan ciklo vir, varför kombinationsbehandlinghar föreslagits (12). Dock har man ien randomiserad, kontrolle rad studie av transplantationspatienterinte kunnat påvisa någon vinst medatt ge ganciklovir och fos carnet jämfört med enbartganciklovir. Däremot gav kombinationsbehandlingfler biverkningar (13). Foscarnet är njurtoxiskt ochkan ge elektro lyt rubbningar och extra hydrering ochlaboratorie övervakning krävs. För cidofovir finnsmycket begränsad erfarenhet av användning på dennaindikation och dokumentation om penetration tillCNS saknas. Aciklovir används som profylax, menhar inte tillräcklig effekt vid symptomatisk infek tion.Resistensutveckling mot antivirala medel före kommerhos immun supprimerade som står på långtidsbehandlingeller profylax men ses i princip aldrig hos immunkompetenta(14, 15).Referenser:1. Arribas JR, Storch GA, Clifford DB, Tselis AC. Cytomegalovirusencephalitis. Ann Intern Med 1996; 125:577-87.2. Studahl M, Ricksten A, Sandberg T, Bergström T, ElowsonS. Cytomegalovirus encephalitis in four immunocompetentpatients. Lancet 1992; 340:1045-6.3. Griffiths P. Cytomegalovirus infection of the central nervoussystem. Herpes 2004; 11:95A-104A.4. Rafailidis PI, Mourtzoukou EG, Varbobitis IC, Falagas ME.Severe cytomegalovirus infection in apparently immunocompetentpatients: a systematic review. Virol J 2008; 5:47.5. Rantalaiho T, Färkkilä M, Vaheri A, Koskiniemi M. Acuteencephalitis from 1967 to 1991. J Neurol Sciences 2001;184:169-77.6. Studahl M, Bergström T, Hagberg L. Acute viral encephalitisin adults – a prospective study. Scand J Infect Dis 1998;30:215-20.7. Boivin G. Diagnosis of herpesvirus infections of the centralnervous system. Herpes. 2004; 11:48A-56A.8. Tunkel AR, Glaser CA, Bloch KC, Sejvar JJ, Marra CM, RoosKL et al. The management of encephalitis: clinical practiceguidelines by the Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis 2008; 47:303-27.9. Läkemedelsverkets behandlingsrekommen dationer: Farmakologiskbehandling av cytomegalovirusinfektioner –uppdaterad rekommendation. 2010; (21)2:16-27.10. Brown F, Banken L, Saywell K, Arum I. Pharmacokineticsof valganciclovir following multiple oral dosages of valganciklovirin HIV- and CMV-seropositive volunteers. ClinPharmacokinet 1999; 37(2):167-176.11. Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S, Wolitz RA, MaceyK, Georgiou P et al. A controlled trial of valganciklovir asinduction therapy for cytomegalovirus retinitis. N Engl JMed 2002; 346(15): 1119-1126.12. Drew WL. Is combination antiviral therapy for CMV superiorto monotherapy? J Clin Virol 2006; 35:485-8.13. Mattes FM, Hainsworth EG, Geretti AM, Nebbia G, PrenticeG, Potter M et al. A randomized, controlled trial comparingganciclovir to ganciclo vir plus foscarnet (each at halfdose) for preemp tive therapy of cytomegalovirus infectionin trans plant recipients. J Infect Dis 2004; 189:1355-61.14. Drew WL, Miner RC, Busch DF, Follansbee SE, Gullett J,Mehalko SG et al. Prevalence of resistance in patients receivingganciclovir for serious cytomegalovirus infection. JInfect Dis 1991; 163:716-9.15. Erice A. Resistance of human cytomegalovirus to antiviraldrugs. Clin Microbiol Rev 1999; 12:286-97.PrognosHos immunsupprimerade patienter är CMV-encefalitett allvarligt tillstånd där utgången till stora delar avgörsav patientens immunstatus. Hos immunkompetentaär prognosen däremot relativt gynnsam.Majoriteten av de fall som publicerats har tillfrisknatfullständigt, med eller utan antiviral behandling, mensåväl neurologiska resttillstånd som död i fulminantencefalit finns beskrivet.34

Epstein-Barrvirus (EBV)Rekommendationer• Förstahandsanalys för diagnostik av CNS-infektion med EBV är påvisning av EBV-DNA i likvormed PCR (BIII).• Vid EBV-meningit rekommenderas inte behandling med antivirala medel (DIII).• Vid EBV-encefalit är nyttan av antiviral behandling tveksam, men i allvarligare fall kanbehandlingsförsök övervägas (CIII).• Vid EBV-encefalit kan behandling med steroider, som singelbehandling eller i kombinationmed antivirala medel, övervägas (CIII).Klinisk bildDe flesta träffar på Epstein-Barrvirus (EBV) i barndomenoch får då i regel en asymptomatisk infektion.Ungdomar och vuxna löper däremot ungefär 50 % riskatt insjukna i mononukleos i samband med pri märinfektion.EBV-infektion i CNS kan uppträda i sambandmed mononukleos, men även helt utan samtidigasymptom från luftvägar, lymfkörtlar eller andraorgan. En rad olika neurologiska manifesta tioner harbeskrivits, så som encefalit, meningit, cerebellit, polyradikulit,myelit, kranialnervspåverkan och periferneuropati. CNS-engagemang är sannolikt vanligast isamband med primär EBV-infektion, men kan även förekommavid reaktivering. Hos immun supprimerade(ffa AIDS-patienter) är även primära CNS-lymfom enviktig EBV-relaterad manifestation.EpidemiologiSeroprevalensen i vuxen befolkning är högre än 90 %.Asymptomatiska reaktiveringar av den latenta infektionenär vanligt förekommande och virus utsöndrasdå i saliv och kan smitta nya individer. FrekvensenCNS-komplikationer i samband med mononukleosvarierar i olika studier men ligger sannolikt under 1 %.I större studier av patienter med meningit eller encefalitligger andelen fall orsakade av EBV på 0,3-5 % (1-4).VirologiEBV är ett gammaherpesvirus och tillhör herpesvirusgruppen.Efter primärinfektion etablerar viruslivslång latens i B-lymfocyter.DiagnostikLikvorfyndI likvor ses lätt monocytär pleocytos, normal eller lättstegrad proteinhalt och normal glukosnivå. Atypiskalymfocyter har ibland påvisats i likvor.Etiologisk diagnostikPCRDetektion av EBV-DNA i likvor med PCR är förstahandsanalysvid misstanke om EBV-infektion i CNS.Ett positivt svar bör tolkas med viss försiktig het, dådet förekommer att EBV påvisas i likvor utan fastställdklinisk betydelse (3,5), ofta i samband med andraCNS-sjukdomar. Kvantitativ PCR-analys kan kommaatt underlätta tolkningen, då encefalit orsakad av EBVsannolikt ger höga virusmängder i likvor (6).Antikroppsanalys i serum och likvorAntikroppsanalys i serum kan skilja primärinfektionfrån reaktivering. ”Monospot” påvisar heterofila antikroppar,vilket är antikroppar som bildas av EBV-infekteradeB-lymfocyter (och alltså inte är riktade motEBV). Heterofila antikroppar kan påvisas hos majoritetenav vuxna patienter med primär EBV-infektion,men saknas ofta hos små barn.EBV-specifika antikroppar mot virusantigenenVCA och EBNA (och i vissa fall även EA) kan analyserasi serum och i likvor. I fall där signifikansenav ett positivt PCR-svar är svårbedömd kan påvisadintra tekal antikroppsproduktion mot EBV stärka misstankenom aktuell EBV-infektion i CNS.35

Pares debu terar i median 6 (1-17) dygn efter encefalitinsjuknandet. Vid spinalnervs pares drabbas framförallt n. accessorius. Mortaliteten i Europa är låg (0,5-2 %). I en svensk retrospektiv studie omfattande 1116fall var mortaliteten 0,5 % (5).Epidemiologi och virologiTBE-virus tillhör familjen Flaviviridae, genus flavivirus,och kallas ibland TBEV sensu lato. Genus bestårav ca 70 olika virus varav 55 % är associe rade medsjukdom hos människa. TBE före kom mer ende miskti stora delar av Europa (framför allt i centrala, östraoch norra). När besläktade virus orsakar bl.a. denguefeber,gula febern och japansk encefalit. TBEV indelasi tre huvudgrupper: Euro pean subtype, även kändsom Central European encephalitis eller WesternTBEV (W-TBEV), Siberian subtype (S-TBEV), samtFar Eastern subtype (FE-TBEV), tidigare Russianspring-summer ence phalitis virus (RSSE-V) (6, 7).Den förstnämnda är den typ som är aktuell i Sverige.TBEV sprids av fäs tingen Ixodes ricinus. Hos ca 0.1-4.0 % av fästingar i endemiska områden kan virus-RNA påvisas. Virus överförs mellan fästing stadiernavia smågnagare (8). Vid fästingbettet över förs TBEVsnabbt från fästin gens spottkörtlar. Alimentär smittavia opastöriserad mjölk har också beskrivits.Den senaste 10-årsperioden har antalet fall ochutbred ningsområdet för TBEV ökat. I Sverige diagnostiserasnu årligen ca 200 fall av TBE.Fästingburen encefalit (TBE) i Sverige 2009.Karta: Marika Hjertqvist Smittskyddsinstitutet.Risk området inkluderar kustområden från Roslagentill Kalmartrakten/Öland, de centrala och östradelarna av Mälarregionen.På Gotlands huvudö har endast något enstakafall noterats. Dock har fall före kom mit från de omkringliggande öarna Stora Karlsö och Gotska sandön.Områ den runt Vänern och Vättern, Göte borgstraktenoch områ den i östra Skåne är nya endemiska foci.Enstaka fall har också rapporterats från Blekinge(Aspö), Växjötrakten, samt Halland. Särskilda riskområdenär kusterna kring Södertörn, samt vissa öari Mälaren. Fler män än kvinnor drabbas. I den svenskaprospek tiva uppföljnings studien var median åldern 42år och i det svenska registret över anmälda TBE-fallåterfinns den högsta incidensen i ålders gruppen 40-60år. I en svensk retrospektiv studie var ca 2 % av patienternaunder 7 år och 10 % under 15 (5).PatogenesPatogenesen vid TBE är ej helt klarlagd. Patofysiooginvid flavivirus-infektion karakteriseras av en initialextraneuronal replikation innan det centrala nervsystemet (CNS) invaderas via blod-hjärn barriären. Efterfästingbettet replikerar TBEV i Langerhans celler ihuden och når de regionala lymfkörtlarna med lymfbanorna.Via hematogen spridning invaderas olikaorgan, framför allt det retikulo-endotelia systemet(mjälte, lever och ben märg). Hur virus penetrerar ini hjärnan är oklart. Hematogen spridning till CNS ärsannolik. Svårig heterna att påvisa virus-RNA i likvorunder ence falitfas talar för att virusreplikationen dåväsent ligen har minskat eller upphört. Symptomenvid TBE kan huvudsakligen antas vara inflammatorisktmedierade med vaskulit som dominerandemani festation. Likvorundersökning visar höga neopterinnivåer jämfört med andra aseptiska menin giter,tydande på en uttalad intratekal immun akti veringvid TBE (9). Vävnads destruk tion är inte utmärkandeför TBE trots grava mono- och i vissa fall multifokalasymptom.DiagnostikTBE skall rutinmässigt inkluderas i diagnostiken avmeningit och meningo-encefalit hos patienter exponeradeinom endemiska områden, oavsett känt fästingbetteller ej, under tiden april till november. Även iandra områden i mellersta och södra Sverige bör TBEfrikostigt inkluderas i dia gno stiken om patienten vistatsi fästingområden då ende miciteten under senareår förändrats. Basen i diagno stiken är på visning avspecifika antikroppar i serum. Likvor undersökningbör göras för att fastställa CNS-engagemang och fördifferential diagnostik mot fram för allt herpes simplexvirus (HSV), VZV och entero virus.40

LikvorfyndCellstegringen i likvor är ej lika uttalad som vid andravirala meningo-encefaliter. Endast 27 % av de 85 patienternai den svenska studien hade en cellstegringöver 100 x 10 6 /l och i enstaka fall noteras enbart förhöjtalbumin. Initialt kan en övervikt för poly nukleäraceller iakttas i likvor, som efter några dagar övergårtill mononukleär dominans. Vid TBE före ligger vanligenuttalad barriärskada uttryckt som kvoten mellanlikvor- och serumalbumin. Barriär skadan är maximal9 dagar (median) efter insjuk nandet med CNSsymptom(2).Etiologisk diagnostikSerologiAktuell infektion fastställs genom påvisning av IgMantikroppari serum riktade mot TBEV-antigen. IgMaktivitetkan påvisas hos 96 % av patienterna i median3 dagar (0-4) efter meningo encefalitinsjuknandet.Senare är alla patienter seropositiva (10). Korsreaktionmed andra flavi virus förekommer. Det är därförviktigt att beakta eventuell tidigare expo ne ringför flavivirus infektion, liksom tidigare vaccina tioner.Maximal IgM-aktivitet iakttas efter en till sex veckor.Där efter sjunker aktiviteten, men kan påvisas underlång tid efter det akuta insjuknandet. IgM-aktivitetpå en låg nivå kan detekteras hos 28/85 (33 %) avpatienterna efter 11-13 månader. Utveckling av IgGaktivitetär långsammare och stegras mellan akut- ochkonvalescentfas. Maximal IgG-aktivitet kan påvisas iserum efter sex veckor med capture-teknik och sjunkerdärefter, men kvarstår under många år (>30 år).I praktiken används ofta endast påvisning av IgM ikombina tion med klinisk bild. Der finns en liten riskför falskt positiva IgM. Vid osäkerhet kan man analyseraIgG i parade sera.För immunitets prövning är IgG mätt med ELISAingen säker markör p.g.a. osäkerhet om lägsta nivåer(ospecifika positiva reaktioner) och kors reaktionmed andra flavivirus. Vid misstanke om ospecifikatitrar måste neutra lisationstest (NT) utföras för konfirmeringav TBE-diagnosen liksom vid immuni tetsprövning.NT förutsätter hantering av infektiöst viruspå ett labo ra torium med säker hets nivå tre och är därmedmer svårhanterlig. En välfungerande NT finnstill gänglig på Smitt skyddsinstitutet (SMI) i Stockholm.Diagnostik vid vaccinationssviktVaccinations svikt kan ses efter immunisering motTBE (11, 12). Efter vaccina tion erhålls inget detekterbartIgM-svar med μ‐capture-metodik. Dåantikropps svar i serum kan kvarstå lång tid efter naturliginfektion som efter vacci na tion bör IgM- ochIgG-aktivitet intra tekalt efter sökas hos vacci neradeindivider för faststäl lande av naturlig infektion trotstidigare immuni sering. Karak teristisk kinetik för envacci nationssvikt är tidig detektion av specifikt IgGmed varierande titer och låg halt av neutralise randeanti kroppar mot TBEV (NT-test), samt en relativt senutveckling av specifikt TBEV IgM. Om svikt misstänks,tas ett nytt serum- och likvorprov 2-4 veckorefter encefalit insjuknandet för påvisning av intratekalantikropps produktion och stigande NT-titrar. Proven(akut, konvale scent) skickas till SMI för diagnostik.En veri fie rad vaccinationssvikt ska anmälas dels viaSmiNet, dels till Läkemedels verket.Intratekal antikroppsproduktionIntratekala antikroppar kan analyseras, men är inteindicerat i rutindiagnostik. Vid misstanke om TBEVinfektionhos TBE-vaccinerad är analys av intra tekalantikroppsproduktion av stort värde. Capture-metodikenär enklare att utföra, och även att tolka, medhögre känslighet än indirekta metoder. Efter i median9 dagar hade 97 % av patienterna intratekal aktivitet avIgM- och/eller IgG-klass med capture-teknik (10). Efter11-13 måna der visade 84 % IgM- och/eller IgG-aktivitetintra tekalt. Optimalt intervall för påvisning av intratekalIgG-produktion förefaller vara mellan dag 11 och61 efter insjuknandet då 94 % av proven utföll positivt.Virusisolering och påvisning av TBEV-RNATBEV-RNA i fästingar kan detekteras med PCR. Påvisningav TBEV-RNA i likvor från patienter med TBEär endast rapporterat i enstaka fall och går ej att användaför rutindiagnostik (13, 14). TBEV kan isolerasoch TBEV-RNA påvisas från hjärnvävnad vid dödsfallendast i mycket tidig sjukdomsfas. Virus kan iso lerasoch påvisas med PCR från blod under tidig viremi iden första IgM negativa fasen. När neu trali serandeantikroppar har bildats kan infektiöst virus vanligenej påvisas i blod eller likvor med hjälp av isolering ellerPCR.Radiologisk diagnostikFallbeskrivningar med patologiska fynd vid MRT-undersökning(signalförändringar fr. a. i basala gang lier)finns redovisade i upp till 18 % av patien terna (15).Vävnadsdestruktion i CNS är sällsynt. Med rCBFscintigrafi(SPECT) kunde nedsatt regio nalt blodflödei CNS registreras i ca 50 % av fallen sub akut och vid1-årsuppföljning och var mer vanligt vid encefalit, menutan direkt korrelation till progno sen (16).ProfylaxVaccin mot TBEI Sverige finns i dag två vaccin mot TBE tillgäng liga.FSME-IMMUN® (Baxter), registrerat 1988 och En-41

cepur® (Novartis), licensierat 1991. Vaccinen är avtypen helvirionvaccin och fram ställs genom odling avvirus från fästingisolat på kycklingembryo fibroblaster.Adjuvans är alumi nium hydroxid. Vaccinens sammansättningkan anses vara likartad, men skiljer sig åtavseende stabilisatorn, vilket torde sakna relevansför skydds effekten. Inget av vaccinen innehåller tiomersal.VaccinationsrekommendationerVaccination rekommenderas i första hand till fast boendeoch sommarboende samt personer som vistas iskog och mark i områden med smittrisk (se särskildkarta). Resenärer som ska vistas i skog och mark påÅland, i Baltikum eller i sär skilda riskområ den i Central-eller Östeuropa skall också överväga vaccination.Vaccinations indikationen är mindre för förskolebarnoch mycket liten för barn under tre år, samt personersom endast mycket kortvarigt vistas i områden medsmittrisk och per soner som visserligen bor i riskområden,men inte brukar vistas ute i skog och mark.Allmänt gäller att personer som vill vacci nera sig sällanbehöver avrådas eftersom vaccinet tolereras väl.Vaccina tion av förskolebarn kan anses mindre angelägeteftersom svåra fall av TBE med resttillstånd ärovanligt hos barn före sju års ålder. Barn under ett årskall ej vaccineras.GrundimmuniseringFSME-IMMUN® finns i två beredningar (vuxen 0,5ml/2,4 µg ag > 16 år och junior 0,25 ml/1,2 µg ag > 1år). Vid vaccination under fästing säsong kan intervalletkrympas till 14 dagar mellan dos 1 och 2. Skyddseffektenkan påräknas från 14 dagar efter dos 2, övrigadoser efter 9-12 månader och boosterdos efter 3 år.Encepur® finns också i två beredningar (vuxen 0,5ml/1,5 µg ag > 12 år och barn 0,25 ml/0,75 µg ag > 1år). Ett s.k. snabb schema finns med injektion dag 0,dag 7, dag 21, booster efter 12-18 månader, boosterefter 3 år.BiverkningarBiverkningsprofilen är likartad för bägge vaccinenmed lokala biverkningar som vanligen är lindriga ochsnabbt övergående. Allmän sjukdomskänsla, kroppsochhuvudvärk rapporteras hos ca 10 %. Feber >38grader är sällsynt (95 % efter genomgången grundvacci neringmed 3 doser FSME-IMMUN® (17), även om ingen placebokontrolleradstudie har genom förts. Vaccinenuppvisar experimentellt mycket bred korsprotektivitetmot samtliga subtyper av TBEV. Epidemiologiskadata ger inget stöd för signifikanta skillnader mellanvaccinen avseende skyddseffekt. Antikroppskinetikenär likartad för båda vaccinen. Ett sämre antikroppssvarär doku menterat hos äldre individer (18, 19).Data avseende dosintervall är ofullständiga, menbåda vaccinen inducerar ett fullgott antikroppssvarvid grund vaccinering och boosterdos efter 3 år ger braantikroppssvar. Denna booster kan ges med båda vaccinenoavsett vilket vaccin som används vid grundvaccinering.Grundvaccination med samma antigen kanvara en fördel, men när det immuno logiska minnetär inducerat är val av vaccin mindre känsligt. Riskenför suboptimala antikroppsnivåer måste beaktas vids.k. snabbvaccination med för kortat intervall mellandos ett och två.Encepur® vuxen(0,5 ml/1,5 mg ag) ochbarn (0,25 ml/0,75 mg ag)NovartisIntramuskulärtDag 01-3 mån9-12 månBooster vart 3:e årSnabbschemaDag 0Dag 7Dag 21Booster efter 12-18 månBooster vart 3:e årBarn ≤ 12 år sammaschema, ½ dosFSME-IMMUN® vuxen(0,5 ml/2,4 mg ag)BaxterIntramuskulärtDag 01-3 mån5-12 månBooster efter 3 år, därefterBooster vart 5:e år tillvuxna, 3 år > 60 årSnabbschemaDag 0Dag 145-12 månBooster efter 3 årBooster vart 5:e år tillvuxna, 3 år > 60 årBarn ≤ 16 år sammaschema, ½ dosKonventionellt schema för båda vaccinen och Encepur®snabbvaccinationsprogram (dag 0, 7, 21) ansesvara bäst dokumenterat. I en studie utgången från NovartisVaccines and Diagnostics gjordes en jämförelsemellan olika dosintervall för Encepur® (20). Studienvisade att snabbvacci nationsschema och konventionelltschema gav högst titrar dag 42, 180 och 300. Detfinns stöd för att dos fem (vid kon ven tionellt schema)kan ges efter fem år. Förmodligen bör 3-årsintervalletbe hållas för gruppen >60 år. Om en grundimmuniseringinitieras en säsong för att slutföras med dos tre42

året efter bör man eftersträva att ge denna dos så tidigtsom möjligt för att titrarna ej skall sjunka underskyddande nivå. I gruppen > 60 år bör tre doser (0, 1månad, 3 månader) ges under samma säsong för attsäkerställa ett gott skydd. Använd ning av konventionellascheman bör efter strävas, ej snabbimmunisering.Undvik snabbimmuni sering med två doser till äldre(11). Om tiden till dos två över stiger ett år påbörjasny grundimmunisering. Inter vallet mellan dos två ochtre i det konven tionella schemat bör ej understiga 5-9månader beroende på vaccin.Behandling/HandläggningNågon specifik behandling mot TBE finns inte. Behandlingenär för närvarande enbart sympto matisk.Baserat på vår nuvarande kunskap är antiviral terapivid encefalitdebuten av tveksamt värde, då virusreplikationensannolikt upphört i detta stadium. Antiinflammatoriskbehandling är en tänkbar behandlingsväg,men kan inte på basen av nuvarande kunskaprekommenderas. Värdet av att ge kortiko steroider iencefalitfas har inte heller över tygande visats, men användssom del i be hand lingen av hjärn ödem. Tidigareanvändes ett specifikt immuno globulin mot TBE sompost exposi tionsprofylax, men detta rekommen derasinte beroende på tveksam effekt och även en risk föraggraverad sjukdom, vilket stöds av data från Tyskland(21). Mekanismen bakom detta är ej klarlagd, mens.k. ”antibody-dependent enhancement”, som genomsuboptimal anti kroppsnivå faciliterar viruspassage tillCNS, anses kunna bidra i analogi med vad som iakttagitsvid reinfektion med olika subtyper av denguevirus.Det finns inte heller stöd för post expositions pro fylaxmed vaccin efter fästingbett i endemiskt område (22).PrognosTBE förlöper med i många fall svår meningo-encefalitoch hög andel restsymptom vid långtids uppföljning(2, 4). Tiden till tillfrisknande är lång med enkonvale scensfas som sträcker sig över månader till år.Ande len kognitiva dysfunktioner och tremor visar enten dens att öka under tidig konvalescens fas. Enligt densvenska studien kan tre huvud sakliga kliniska förloppsärskiljas. En fjärdedel av patienterna tillfrisknar inomtvå månader. En andra grupp får ett mer långdragetförlopp som sträcker sig över ett år med kognitiva defekteroch andra neurologiska restsymptom. En tredjegrupp får kvarstående spinalnervspare ser, som förefalleruppträda utan direkt samband med den initialasjukdomens svårighetsgrad. Iakttagel sen från tidigareretrospektiva studier att äldre drabbades av svåraresjukdom kunde veri fieras i den litauiska prospektivastudien (4). I en svensk retrospektiv undersökningmed en medel uppfölj ningstid på 47 månader uppvisadetotalt 38 % av patienterna restsymptom och 2,6% hade kvar stående pareser (23). Tiden till regress avpareser är lång (median 97 (14-197) dagar) (2).Den svenska prospektiva studien konfirmerar förekomstenav ett postence falitiskt syndrom, domine ratav kognitiva dysfunk tioner, framför allt dysfasi, samtminnes- och kon centrations störnin gar. Vid uppföljningefter sex veckor hade 80 % rest symptom och efterett år kvarstod rest symptom hos 40 % av patienterna.Studien från Litauen använde samma bedömningskriterieroch konfirmerade före komsten av ett postencefalitisktsyndrom med rest symptom hos 48 % avpatien terna vid uppföljning efter ett år. Kvar ståendepares fanns hos 6 % av patienterna i studien. Bådesjukskrivnings tid och tiden till tillfrisk nande var signifikantlängre vid TBE än hos en referens grupp av patientermed meningo ence falit av annan etiologi (majoritetenentero virus, samt HSV typ 2). TBE-patienterbör följas upp poli kliniskt och vid behov remitteras tillneuro reha bili tering.Referenser:1. Lindquist L, Vapalahti O. Tick-borne encephalitis. Lancet2008; 371:1861-71.2. Günther G, Haglund M, Lindquist L, Forsgren M, SköldenbergB. Tick-bone encephalitis in Sweden in relation toaseptic meningo-encephalitis of other etiology: a prospectivestudy of clinical course and outcome. J Neurol 1997;244:230-8.3. Kaiser R. The clinical and epidemiological profile of tickborneencephalitis in southern Germany 1994-98: a prospectivestudy of 656 patients. Brain 1999; 122:2067-78.4. Mickiene A, Laiskonis A, Gûnther G, Vene S, LundkvistA, Lindquist L. Tickborne encephalitis in an area of highendemicity in lithuania: disease severity and long-termprognosis. Clin Infect Dis 2002; 35:650-8.5. Holmgren EB, Forsgren M. Epidemiology of tick-borneencephalitis in Sweden 1956-1989: a study of 1116 cases.Scand J Infect Dis 1990; 22:287-95.6. Ecker M, Allison SL, Meixner T, Heinz FX. Sequence analysisand genetic classification of tick-borne encephalitis virusesfrom Europe and Asia. J Gen Virol 1999; 80:179-85.7. Holzmann H, Vorobyova MS, Ladyzhenskaya IP, FerencziE, Kundi M, Kunz C, et al. Molecular epidemiology of tickborneencephalitis virus: cross-protection between Europeanand Far Eastern subtypes. Vaccine 1992; 10(5):345-9.8. Labuda M, Nuttall PA, Kozuch O, Eleckova E, Williams T,Zuffova E, et al. Non-viraemic transmission of tick-borneencephalitis virus: a mechanism for arbovirus survival innature. Experientia 1993 Sep 15; 49(9):802-5.9. Günther G, Haglund M, Lindquist L, Sköldenberg B, ForsgrenM. Intrathecal production of neopterin and beta 2microglobulin in tick-borne encephalitis (TBE) comparedto meningoencephalitis of other etiology. Scand J Infect Dis1996; 28:131-8.10. Günther G, Haglund M, Lindquist L, Sköldenberg B, ForsgrenM. Intrathecal IgM, IgA and IgG antibody responsein tick-borne encephalitis. Long-term follow-up related toclinical course and outcome. Clin Diagn Virol 1997; 8:17-29.43

11. Rydgård Andersson C, Vene S, Insulander M, Lindquist L,Lundkvist Å, Günther G. Vaccine failures after active immunisationagainst tick-borne encephalitis. Vaccine 2010;28:2827-31.12. Stiasny K, Holzmann H, Heinz FX. Characteristics of antibodyresponses in tick-borne encephalitis vaccinationbreakthroughs. Vaccine 2009; 27:7021-26.13. Puchhammer-Stockl E, Kunz C, Mandl CW, Heinz FX. Identificationof tick-borne encephalitis virus ribonucleic acidin tick suspensions and in clinical specimens by a reversetranscription-nested polymerase chain reaction assay. ClinDiagn Virol 1995; 4:321-6.14. Saksida A, Duh D, Lotric-Furlan S, Strle F, Petrovec M,Avsic-Zupanc T. The importance of tick-borne encephalitisvirus RNA detection for early differential diagnosis oftick-borne encephalitis. J Clin Virol 2005; 33:331-5.15. Marjelund S, Tikkakoski T, Tuisku S, Raisanen S. Magneticresonance imaging findings and outcome in severe tickborneencephalitis. Report of four cases and review of theliterature. Acta Radiol 2004; 45:88-94.16. Günther G, Haglund M, Mesko L, Bremmer S, Lindquist L,Forsgren M, et al. Regional cerebral blood flow scintigraphyin tick-borne encephalitis and other aseptic meningoencephalitis.J Nucl Med 1998; 39:2055-61.17. Heinz FX, Holzmann H, Essl A, Kundi M. Field effectivenessof vaccination against tick-borne encephalitis. Vaccine 2007;25:7559-67.18. Hainz U, Jenewein B, Asch E, Pfeiffer KP, Berger P, Grubeck-Loebenstein B. Insufficient protection for healthy elderlyadults by tetanus and TBE vaccines. Vaccine 2005; 23:3232-5.19. Decreased antibody titers and booster responses in tickborneencephalitis vaccinees aged 50-90 years. WeinbergerB, Keller M, Fischer KH, Stiasny K, Neuner C, Heinz FX,Grubeck-Loebenstein B. Vaccine 2010; 28:3511-15.20. Schöndorf I, Beran J, Cizkova D, Lesna V, Banzhoff A, ZentO. Tick-borne encephalitis (TBE) vaccination: applying themost suitable vaccination schedule. Vaccine 2007; 25:1470-5.21. Waldvogel K, Bossart W, Huisman T, Boltshauser E, NadalD. Severe tick-borne encephalitis following passive immunization.Eur J Pediatr 1996; 155:775-9.22. Bröker M, Kollaritsch H. After a tick bite in a tick-borneencephalitis virus endemic area: current positions aboutpost-exposure treatment. Vaccine 2008; 26:863-8.23. Haglund M, Forsgren M, Lindh G, Lindquist L. A 10-yearfollow-up study of tick-borne encephalitis in the Stockholmarea and a review of the literature: need for a vaccinationstrategy. Scand J Infect Dis 1996; 28:217-24.44

EnterovirusRekommendationer• Vid misstanke om enterovirusmeningit är förstahandsdiagnostik påvisning av enterovirus-RNA med PCR i likvor (AI).• Serologi förordas inte primärt. Vid negativ PCR och komplicerat förlopp eller annan anledningatt driva diagnostiken ytterligare kan serologi utföras (BII).• Virusisolering i faeces skall alltid göras vid virusorsakad meningoencefalit som ett led i denepidemiologiska övervakningen (SoS föreskrift 2006:7).• Antiviral behandling rekommenderas inte (EII).Humana enterovirus (HEV) är den vanligaste orsakentill virusinfektion i CNS, framför allt aseptisk meningit.Moderna sekvens studier har lett till omfattandeklassificerings revisioner under senare år (1).Klinisk bildDe allra flesta fall av enterovirussmitta resulterar ipassagära infektioner med antikroppsstegring utansymptom (2). Den kliniska bilden (Tabell) vid enterovirusinfektionär oftast en akut, febril sjukdom medsymptom på övre luftvägsinfektion och ibland exantemoch/eller blåsor. Enterovirus har fått sitt namnav att de återfinns i tarmen under lång tid men deär relativt ovanliga som orsak till gastroenterit (3-5).Uppskattade frekvenssiffror vid olika kliniska bilderefter enterovirusinfektion:Klinisk bild vid akut insjuk nande,oftast slem hinnefasSubklinisk 75ÖLI 10Exanthem 5Gastroenterit 2Konjunktivit 1-3Frekvens (%)av infekteradeNeonatal sepsisbild 1-50(begränsad exposition)Klinisk bild (veckor till månaderefter exposition) som kan innefattaimmun meka nismer m.m.Meningit 0,2-0,5Myelit/Pareser 75 % blir inte sjuka och av de övriga får majoritetenbara övre luft vägssymptom, varför man i princip inteser någon familjär anhopning av virus me ningit. HEVorsakadencefalit är ovanlig och incidensen upp skattastill omkring 1/1 000 000.Polio, som inte närmare beskrivs i detta vårdprogram,berör oss huvudsakligen på grund av att virusisoleringfrån faeces påbjuds i alla fall av serös meningoencefalit(SoS föreskrifter 2006:7) i avsikt attpolio förhoppningsvis på sikt skall kunna förklarassom utrotad. Det var WHOs mål att utrota polio tillmillennie skiftet, men detta har misslyckats. Under åren2003-2005 rapporterades fall från 25 tidigare poliofrialänder då ett stort utbrott i Nigeria spred sig vidare.Epidemin har nu gått tillbaka och för 2008 registrerades1651 fall i världen. För när varande räknas Indien,Pakistan, Afghanistan och Nigeria som endemiska. År2009 syntes en minsk ning i endemiska länder, mentyvärr en liten ökning i icke-endemiska länder (8).45

2010 har ett stort oväntat utbrott av polio inträffati Kirgistan med enstaka importfall till bl.a. Ryssland.VirologiHEV är ett RNA-virus som tillhör familjen Picornaviridaeoch släktet Enterovirus. Det finns ett hundratalHEV, som ger varierande symptom bild, nya varianterbeskrivs nästan årligen (9, 10). Den tidigare klassifikationen,som de flesta känner igen är ECHO (EntericCytopathogen Human Orphan), coxsackie A och B,enterovirus med specificerat nummer, samt poliovirus.Omklassificering har skett på basen av sekvenseringsstudier. Numera har man föreslagit en omgrupperingi fyra grupper - HEV A, B, C och D. Till HEV A-gruppen hör Coxsackie A-virus, förkortat CV-A2, 8,10, 12, 13 och 16 samt EV-71 och 76. Till B-gruppenräknas Coxsackie B, CV-B1 och till 6, CV-A9 samtmajoriteten av echovirus (E-1 till 78). Till C-gruppenhör 9 CV-A och till D gruppen EV-68 och EV-70 (9).Till D-gruppen hör också poliovirus.HEV är i motsats till de mycket snarlika rhinovirussyrastabila och kan återfinnas i tarmen i veckor tillmånader, därav namnet enterovirus. Att virus persisterarlänge hos värden, ger möjlighet för rekombinationer(11).PatogenesDet är känt att vissa stammar är neurotropa, men detär inte klarlagt i vilken utsträckning individuella värdfaktorerrespektive virus egenskaper har betydelse förinsjuknande i CNS-sjukdom.I den akuta fasen av meningit domineras cytokinspektratav pro inflammatoriska Il-1beta, Il-6, Il-8,TNF-alpha och IFN-gamma, sedan överväger deantiinflammatoriska Il-4, Il-10 och IGFbeta1. Mankan beskriva 4 pato genetiska faser (12).1. Virus infekterar meningerna innan någon pleo cytosses.2. Syntes av proinflammatoriska cytokiner frånendotel celler, araknoidea och/eller mono cyter.Pleocytos domineras av neutrofila granulocyter.3. Aktiverade T-celler och/eller monocyter produceraranti-inflammatoriska cytokiner, vilka nedreglerarde proinflammatoriska och det föreliggeren dominans av lymfocyter/monocyter.4. Virus clearas inom 7 dagar och sedan försvinneräven cellerna (12, 13).DiagnostikLikvorbildDet är väl beskri vet att enterovirus kan förekomma ilikvor utan, eller med svag, cellulär reaktion. I tidigtskede överväger ofta polymorfkärniga leukocyter(poly), medan andelen lymfo cyter (mono) ökar senarei förloppet. I en studie sågs likvor-LPK 1000) ses ibland, vilket göratt bakteriell meningit kan misstänkas, särskilt vid samtidigglukos konsumtion. Som regel ses dock normalglukos kvot, men vid höga celltal kan socker kvoten inågon procent av fallen sjunka under 0,4. CRP är somregel obetydligt förhöjt liksom LPK i perifert blod (14).Etiologisk diagnostikPåvisning av enterovirus-RNA med PCRFörstahandsdiagnostik för enterovirusinfektion i CNSär PCR för att påvisa enterovirus-RNA i likvor. Sensitivitetenför PCR vid enterovirus meningit är svår attange. Man använder test paneler och i dessa uppnåsofta mycket hög sensitivitet, nära 100 %, även om virusmängdenär låg.Emellertid kan möjligen vissa sekvenser vara svårareatt förstärka, alterna tivt kan virus mängden vara låg ibörjan och i slutet av infek tioner (15). Dag 5-7 eftersymptomdebut tycks PCR-signalen försvinna (12, 13).Primrar för PCR omfattar även polio.Flera nya nukleinsyratester med högre sensitivitet,specifitet och genomströmningshastighet (16-19) hartill kom mit och nya studier är av värde för att undersökaeffekten på handläggningen (13).VirusisoleringTidigare baserades den virologiska diagnostiken påodling med cytopatogen effekt. Virus kan isoleras frånfeces och likvor. Om PCR är positivt för enterovirusska man enligt föreskrift från Social styrelsen virusisolerafrån faeces, där virus kan finns kvar i fleramånader. Man kan då också typa virus, vilket inte gårmed konventionell PCR-metodik. (Se särskilt avsnittom smittskydd på sidan 87.)SerologiDiagnostiken kan kompletteras med serologi. PositivtIgM anses tala för aktuell infektion men titern kankvarstå längre tid och behöver således inte avspeglaaktuellt sjukdomstillstånd. IgM kan korsreagera medandra antigen och ge ett falskt positivt fynd. Diagnosenkan bekräftas med analys avseende IgG i paradesera där titerstegring detekteras.NeuroradiologiDT hjärna har i princip ingen plats i diagnostikenvid serös meningit, men bör givetvis göras fri kos tigt46

vid encefalittecken. Vid encefalit är MRT värdefullt.MRT-bilden har visat signal abnormi teter från mellanhjärna,pons och medulla (rhombencefalit) vid HEV-71-encefalit (20).BehandlingDet finns antivirala substanser som påverkar viru sets”uncoating” i cellen (frisättning av ribo nuklein syran).De prövningar som gjorts visar på en mått lig effektav pleconaril vid meningit, men detta preparat finnsnumera inte tillgängligt. Det finns djurförsök som talarför att ribavirin kan ha effekt. Vid agamma globulinemihar immunglobulin prövats.ProfylaxAntiviral profylax saknas.PrognosDe allra flesta HEV-orsakade meningiter har ett mycketgynnsamt förlopp och patienterna är vanligen heltåterställda efter en månad (21). I en amerikansk studievar dura tionen av huvudvärk 9,5 dagar, men 15 %hade fortfarande huvudvärk efter 3 veckor (22). Iblanduppstår dock långa konvalescens tider med koncentrationssvårigheter,kognitiva stör ningar, mindre stresstolerans,uttröttbarhet mm (23). Det är dock mycketsällsynt med bestående men. Upp följ ning bör görasdå patienterna ofta har mycket frågor och det kan finnasrestsymptom. Vid svårare eller långdragna fall blirgivetvis återbesök mer angel äget.Ett postpoliosyndrom (PPS) anses drabba en fjärdedelav dem som drabbats av paralytisk polio. Det kommerdekader efter den akuta in fektionen och ger muskelsvaghet,extrem trötthet och paralys. Man tror attdet beror på de överstora motorneuron som bildasunder åter hämtning från paralytisk sjukdom. Det ansesinte längre vara en infektiös process, men sådanateorier har förekommit.Referenser:1. Nogues-Siuraneta S, Alsina-Gibert M, Sloan S. EnteroviralInfections. [cited 2010-03-19]; Available from: emedicine.medscape.com/article/1123274-print2. Tunkel A, Scheld W. in Principles and Practice of InfectiousDiseases. Sixth ed: Elsevier Inc.; 2005.3. Baumgarte S, de Souza Luna L, Grywna K, Panning M, DrexlerJ, Karsten C, et al. Prevalence, types and RNA concentrationsof human parechoviruses, including a sixth parechovirustype, in stool samples from patients with acute enteritis.J Clin Microbiol 2008; 46:242-8.4. Harada S, Okada M, Yahiro S, Nishimura K, Matsuo S, MiyasakaJ, et al. Surveillance of pathogens in outpatients withgastroenteritis and characterization of sapovirus strainsbetween 2002 and 2007 in Kumamoto prefecture, Japan. JMed Virol 2009; 81(1117-27).5. Silva P, Stark K, Mockenhaput F, Reither K, Witzel T, IgnatiusR, et al. Molecular characterization of enteric viralagents from children in northern region of Ghana. J MedVirol 2008; 80:1970-8.6. Rotbart H. Enteroviral infections of the central nervoussystem. Clin Infect Dis 1995; 20:971-81.7. Trallero G, Casas I, Avelon A, Perez C, Tenorio A, de LaLoma A. First epidemic of aseptic meningitis due to echovirustype 13 among Spanish children. Epidemiol. Infect2003; 130:251-6.8. Wild poliovirus weekly update 17 March 2010. [cited 2010-03-18]; Available from: www.polioeradication.org9. Fauquet C, Mayo M, Maniloff J, Desselberger U, Ball L. VirusTaxonomy, Eighth report of the international comittee ontaxonomy of viruses: Elsevier Inc.; 2005.10. ICTVdB Index of Viruses, Picornaviridae. [cited 2010-03-19]; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ICTVdb/Ictv/index.htm11. Tapparel C, Junier T, Gerlach D, Van Belle S, Turin L, CordeyS, et al. New respiratory enterovirus and recombinantrhinoviruses among circulating picornaviruses. Emerginginfectious diseases 2009; 15:719-26.12. Sato M, Hosoya M, Honzumi K, Watanabe M, Ninomiya N,Shigeta S, et al. Cytokine and cellular inflammatory sequencein enteroviral meningitis. Pediatrics 2003; 112:1103-7.13. Lee B, Davies H. Aseptic meningitis. Curr opin infect dis2007; 20:272-7.14. Ekelius L, Forsberg L, Fohlman J, Schönbeck C. Qualityevaluation of clinical CNS infections at a university and acounty hospital. Manuscript 2010.15. Kost C, Rogers B, Oberste M, Robinson C, Eaves B, Leos K,et al. Multicenter beta trial of the GeneXpert enterovirusassay. J Clin Microbiol 2007; 45:1081-6.16. Fox J, Han S, Samuelson A, Zhang Y, Neale M, WestmorelandD. Development and evaluation of nucleic acidsequence based amplification (NASBA) for diagnosis ofenterovirus infections using the NucliSens Basic Kit. J ClinVirol 2002; 24(1-2):117-30.17. Landry M, Garner R, Ferguson D. Real-time nucleic acidsequence-based amplification using molecular beacons fordetection of enterovirus RNA in clinical specimens. J ClinMicrobiol 2005; 43:3136-9.18. Mohamed N, Elfaitouri A, Fohlman J, Friman G, BlombergJ. A sensitive and quantitative single-tube real-timne reversetranscriptase-PCR for detection of enteroviral RNA. J ClinVirol 2004; 30:150-6.19. Petitijean J, Vabret A, Dina J, Gouarin S, Freymuth F. Developmentand evaluation of a real-time RT-PCR assay onthe LightCycler for the rapid detection of enterovirus incerebrospinal fluid specimens. J Clin Virol 2006; 35:278-84.20. Qiu J. Enterovirus 71 infection: a new threat to global publichealth. Lancet Neurology 2008; 7:868-9.21. Glimåker M. Avhandling, Karolinska institutet, 1992.22. Desmond R, Accortt N, Talley L, Villano A, Soong S-J, WhtileyR. Enteroviral meningitis: Natural history and outcomeof pleconaril therapy. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:2409-14.23. Günther G, Haglund M, Lindquist L, Forsgren M, SköldenbergB. Tick-borne encephalitis in Sweden in relation toaseptic meningo-encephalitis of other etiology: a prospectivestudy of clinical course and outcome. J Neurol 1997;244:230-8.47

InfluensavirusRekommendationerDiagnostik• Vid misstanke på influensaetiologi till akuta CNS-symptom bör diagnostiken inkluderainfluensa-PCR på likvor, PCR eller antigenpåvisning i nässekret och serologi (AIII).Behandling• Vid allvarlig encefalit rekommenderas, trots avsaknad av kontrollerade studier, antiviralbehandling med neuraminidashämmare om stammen är känslig. Metylprednisolon ocheventuellt mild hypotermi kan övervägas (CIII).Klinisk bildHos barn med influensa är feberkramper och deliriösatillstånd vanliga under det första dygnet och är oftasnabbt övergående (1). Encefalit eller encefalopati ärde vanligaste allvarliga CNS-manifestationerna. Patienten insjuknar med hög feber, nedsatt vakenhet ochofta kramper som recidiverar eller är långdragna. Deneurologiska symptomen uppträder inom ett par dygnefter att influensasymptomen debuterat (2). Ungefärhälften har hosta. Förhöjda transaminaser och förhöjtblodsocker kan ses och t.o.m tecken på intravaskulärkoagulation (3). Akut nekrotiserande encefalopati ellerencefalit (ANE) orsakad av in fluensa har huvudsakligenbeskrivits hos barn från asiatiska länder efter 1995.Från övriga världsdelar finns endast enstaka fallrapporter.Vid ANE kan hjärn ödem snabbt utvecklas ochpatienten sjunker i med vetande och har ofta kramper(4). Reyes syndrom kan förekomma efter influensamen är ovanligt nu mera efter rekommendation attinte administrera acetylsalicylsyra till barn med virusinfektioner.Andra ovanliga tillstånd är influensaorsakad myelitoch Guillain Barre’s syn drom och akut dissemineradencefalomyelit (ADEM), de sistnämnda är autoimmunatillstånd som kan debutera efter influensa.Epidemiologi och virologiBåde Influensa A och B kan orsaka CNS-komplikationer.De första beskrivningarna kom redan underspanska sjukans tid 1918 och fall beskrevs vid pandemierna1957-58 och 1968-69. I mitten av 1990-taletkom rapporter om flera hundra fall per år av encefalitoch encefalopati hos främst yngre barn från Japanoch Taiwan (5). Från övriga världen har fre kven sen avCNS-komplika tioner inte rapporterats öka.Sannolikt varierar incidensen av CNS-komplikationervid influensa beroende på neurovirulensen hosde influensastammar som cirkulerar och på hur mångasom insjuknar i influensa under säson gen. De typer avinfluensa som ger sjukdom hos människa kan ocksåge upphov till neurologiska symptom.Vissa studier har visat att genetiska faktorer kanspela en roll för insjuknandet i CNS-komplika tio ner.I etio logiska studier av encefalit har in fluen sa A ellerB iden tifierats i 4-11 % hos barn (6, 7, 8) och cirka 4%hos vuxna (9, 10).PatogenesPatogenesen vid olika CNS-komplikationer är till stordel okänd, men influensainfektion kan ge upp hov tillen massiv cytokinfrisättning som leder till ned brytningav blod-hjärnbarriären vilket kan för klara denhastiga neurologiska försämringen med exempelvishjärnödem (11). Vid fatala fall av ANE har ödem, petekialablödningar och nekroser observerats i hjärnvävnaden.Vid obduktion påvisas sällan influensaviruseller virus-RNA/antigen. Både apoptos och hypercytokinemi är viktiga i pato genesen och förhöjda proinflammatoriskacytokiner har påvisats i blod och likvor.Det finns en korrelation mellan koncentra tionenav dessa cytokiner och sjukdomens svårig hetsgrad.Markörer för apoptos har också påvisats (12). Vid en-48

cefalit eller ence falopati är EEG oftast ospeci fikt patologisktmed genera liserade patologiska för ändringareller epileptisk aktivitet.DiagnostikEtiologisk diagnostikVid misstanke på influensaetiologi till akuta CNSsymptombör diagnostiken inkludera influensa-PCRpå likvor, PCR eller antigenpåvisning i nasofarynxsekretoch serologi.LikvorfyndLumbalpunktion visar oftast ingen pleocytos ellerendast lätt cell- och proteinstegring.Virusisolering, antigenpåvisning och PCRI likvor kan virus-RNA detekteras med PCR menmajoriteten av patienterna har negativ PCR vid insjuknandet.Virus isolering i likvor är mycket sällanpositiv. Den viro logiska diagnosen ställs därför oftastmed antigen detektion eller PCR på nasofarynxprov.Påvisning av antikroppar i serum och likvorSerologi kan användas i ett senare skede för att ställadiagnos retrospektivt och titerstegring mellan akutochkonvalescentsera kan då påvisas. Endast fallrapporterom intratekal antikroppsproduktion finnsbeskrivna.NeuroradiologiDT eller MRT av hjärnan kan vara normal men såsmåningom visa lågattenuerande respektive hög signalerandeförändringar i grå och vit substans. Vid akutnekrotiserande encefalit eller encefalopati (ANE) sesmultifokala symmetriska lesioner i thala mus, hjärnstamoch cerebellum med eller utan hjärnödem (4).ProfylaxI delar av världen med hög frekvens av CNS-komplikationerkan influensavaccination av barn eventuelltminska insjuknandet. I Japan fick skolbarn influensavaccinationen period fram till 1994. När man slutadevaccinera ökade antalet CNS-komplikationer dramatiskt (13). Oseltamivir används som profylax motin fluen sa men upp gifter saknas om CNS-komplikationerförhindras.PrognosMajoriteten av litteraturen om CNS-komplika tionerbaseras på fallbeskrivningar av barn och få vuxna äruppföljda. Prognosen är oftast sämre om radiologiskaförändringar påvisats. Andra faktorer som är relateradetill sämre prognos är låg ålder, koagu lopati ochleverpåverkan. Hos vuxna finns allt från tillfrisknandetill grava neurologiska rest tillstånd beskrivna. Vid akutnekrotiserande ence falit är mortaliteten hög och detfinns stor risk för neuro logiska resttillstånd såsom tetrapares,epilepsi och utvecklingsstörning.BehandlingInga kontrollerade studier har publicerats utan endastfallrapporter finns. Behandling som prövats är mildhypotermi, antiinflammatorisk terapi med kortikosteroider(metylprednisolon) och immun globulineroftast i kombination med antivirala sub stanser för attförhindra ytterligare cytokin frisättning (14).M2-hämmarna amantadin och rimantadin penetrerarin i likvor men används sällan vid influensa pågrund av primär resistens och resistens utveck ling.Den nya influensatypen, influensa A (H1N1) 2009 ärtill exempel okänslig för M2-hämmarna. Preparatetamantadin finns enbart på licens i Sverige idag. Resistensutveckling mot osel tamivir har noterats, ävenprimär sådan. Hur väl oseltamivir penetrerar in i likvoroch hjärna vid infektion är okänt. På friska frivilligauppmättes låg koncentration av oseltamivir i likvorefter en dos på 150 mg per oralt (15). Neuraminidashämmaremed parenteral administration prövas ikliniska studier och nyare grupper av antiviraler medannan verk nings mekanism är under utveckling (16).Vid all varlig encefalit rekommenderas, trots avsaknadav kontrollerade studier, antiviral behandling medneuramini das häm mare om stammen är känslig. Metylprednisolonoch eventuellt mild hypotermi kanövervägas.Referenser:1. Okumura A, Nakano T, Fukumoto Y, Higuchi K, Kamiya H,Watanabe K, Morishima T. Delirious behavior in childrenwith influenza: its clinical features and EEG findings. BrainDev 2005; 27:271-4.2. Studahl M. Influenza and CNS manifestations. J Clin Virol2003; 28:225-232.3. Togashi T, Matsuzono Y, Narita M, Morishims T. Influenzaassociatedacute encephalopathy in Japanese children in1994-2002. Virus Res 2004; 103: 75-8.4. Mizuguchi M, Abe J, Mikkaichi K, Yoshida K, Yamanaka T,Kamoshita S. Acute necrotizing encephalopathy of childhood:a new syndrome presenting with multifocal, symmetriclesions. J Neurol Neurosurg Psych 1995; 58: 555-561.5. Morishima T, Togashi T, Yokota S, Okuno Y, Miyazaki C,Tashiro M et al. Collaborative Study Group on Influenzaassociatedencephalopathy in Japan. Clin Infect Dis 2002;35:512-7.6. Kolski H, Ford-Jones EL, Richardson S, Petric M, Nelson S,Jamieson F et al. Etiology of acute childhood encephalitisat the hospital for sick children, Toronto, 1994-1995. ClinInfect Dis 1998; 26:398-409.7. Amin R, Ford-Jones E, Raichardson SE, Macgregor D, TellierR, Heurter H et al. Acute childhood encephalitis and encephalopathyassociated with influenza: a prospective 11-year review. Pediatr Infect Dis 2008; 27:390-5.49

8. Fowler A, Stödberg T, Eriksson M, Wickström R. Childhoodencephalitis in Sweden: etiology, clinical presentation andoutcome. Eur J Paediatr Neurol 2008; 12:484-90.9. Rantalaiho T, Färkkilä M, Vaheri A, Koskiniemi M. Acuteencephalitis from 1967-1991. J Neurol Sci 2001; 184:169-77.10. Studahl M, Hagberg L, Bergström T. Acute viral encephalitisi adults- a 4 year prospective study. Scand J Inf Dis 1998;30:215-20.11. Mizuguchi M, Yamanouchi H, Ichiyama T, Shiomi M. Acuteencephalopathy associated with influenza and other viralinfections. Acta Neurol Scand 2007: 115:45-56.12. Toovey S. Influenza – associated central nervous systemdysfunction: A literature review. Travel Med Infect Dis 2008;6:114-24.13. Sugaya N, Takeuchi Y. Mass vaccination of schoolchildrenagainst influenza and its impact on the influenza-associatedmortality rate among children in Japan. Clin Infect Dis 2005;41:939-47.14. Munakata M, Kato R, Yokoyama H, Haginoya K, TanakaY, Kayaba J et al. Combined therapy with hypothermia andanticytokine agents in influenza A encephalopathy. BrainDev 2000; 22:373-7.15. Jhee SS, Yen M, Ereshefsky L, Leibowitz M, Schulte M,Kaeser B et al. Low penetration of oseltamivir and its carboxylateinto cerebrospinal fluid in healthy Japanese andCaucasian volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2008;52(10):3687-93.16. Hayden F. Developing new anti viral agents for influenzatreatment: what does the future hold? Clin Infect Dis 2009;48, Suppl 1: S3-13.50

Morbilli, parotit, rubella (MPR)InledningMässling, påssjuka och röda hund var tidigare vanligasjukdomar som drabbade de flesta barn och ung do mar.Som en följd av att MPR- vaccinationen inklude rades iallmänna barn-vaccinationsprogrammet 1982 är dessasjukdomar idag mycket ovanliga. Dock före kommerfortfarande utbrott bland ovaccinerade i alla åldrar.Kunskapen om sjukdomarna och kompli katio nernaär fortfarande viktig vid differential diagnostik av serösmeningit och encefalit. Alla tre sjukdomarna förekommeri Europa och resten av världen.MorbilliKlinisk bildInfektion med mässlingvirus inleds med en febrilluftvägsinfektion med snuva, hård hosta, konjunktivit,allmänpåverkan och hög feber. 2-3 dagar föreexantemdebut uppträder Kopliks fläckar i kindslemhinnan.De vanligaste komplikationerna drabbarluftvägar och CNS. Hos hälften av patien ter na medmässling utan synliga kliniska neurologiska symp tomuppträder patologiska EEG-förändringar (1). Sjukdomenkan i sällsynta fall kompliceras med allvarligencefalit (2).Mässlingsvirus kan orsaka tre skilda typer av manifestationeri CNS (3):Akut postinfektiös encefalit uppträder 5-14 dagar efterexantemdebut. Den kliniska bilden är feber, huvudvärk,kramper och multifokala neurologiska symptom.Progressiv infektiös encefalit uppträder 3-6 månaderefter den akuta infektionen, särskilt hos immundefekta.Subakut skleroserande panencefalit (SSPE) är enmycket ovanlig komplikation till mässling och uppträderca fem till tio år efter genomgången infektion.Risken att bli sjuk är störst när ett barn genomgåttmässling före 2 års ålder och tillståndet är vanligareförekom mande hos pojkar.Sviktande koncentrationsförmåga med nivå sänkningutgör första symptom på SPPE därefter tillkommerpersonlighetsförändring, emotionell labilitetoch sömnstörningar. Snabbt uppträder motoriskklumpighet, myoklonala ryck ningar och ataxi. Perioderav viss remission kan förekomma. En successivförlust av flera cerebrala funktioner leder oundvikligentill paralys, koma och död (2, 3).EpidemiologiMässling smittar via aerosol och är en av de mest smittsammasjukdomarna som kan drabba människan. ISverige uppstår vanligen mindre mässlingsutbrott närnågon bär hem smittan från en utlandsresa. Oskyddadevuxna finns bland personer födda mellan 1960och 1970, äldre som undgått infektion på naturlig vägoch en mindre grupp av barn och unga som är ovaccinerade.Under de sista tio åren har det inträffat fleramäss lings utbrott med encefalit i Europa hos otillräckligtvaccinerade grupper. Under 2006-2007 registrerades12 132 nya mässlingsfall i Europa (4).Mässlingsencefalit drabbar 1/1000 mässlingsfall ochvarierar från mild till allvarlig encefalit med kvarståendeneurologiska sekvele i hög andel hos dem somtillfrisknar (2,3).SSPE inträffar hos 1/25 000 mässlingsfall. I Sverigehar 2 fall diagnostiserats sista åren, från f.d. Jugoslavienrespektive Afghanistan (SMI).VirologiMässlingsvirus tillhör familjen Paramyxovirus.Det finns över 20 olika kända genotyper varav tre cirkulerari Europa. Alla större epidemier som in träffade2005-2006 var associerade med geno typerna D3, D6och B3 (5).PatogenesAkut postinfektiös encefalit anses vara en autoimmunreaktion som karakteriseras av frånvaro av virus menfynd av perivaskulär inflammation och demyelinisering(3). Vid progressiv infektiös encefalit uppträderen okontrol lerad virusreplikation till följd av ensviktande cellmedierad immunitet. En omfattandedestruktion av gliaceller och neuron ses men endastsparsamt med inflammationstecken. Pato genesen tillSSPE är komplicerad. Specifika faktorer hos värden ikombination med virusmutation leder till defekt virusproduktionoch initierar därmed ett immunsvarsom ger lys av infekterade celler (2).DiagnostikLikvorfyndVid akut postinfektiös encefalit är likvor normal elleruppvisar lymfocytär pleocytos med 10-500 cellerx 10 6 /L. Hälften uppvisar normal eller något stegradproteinhalt samt normal glukoskvot (6). Vid SSPE sesingen pleocytos och normalt protein och glukos (7).51

Etiologisk diagnostikVirusisolering, antigenpåvisning och PCRVirusantigen kan påvisas i nasofarynx- och svalg sekretoch virus kan isoleras under katarralstadiet upp tillfyra dygn efter exantemdebut. Hos flertalet patien terkan virusgenom påvisas i urin upp till fem veckor efterdebut av mässlingsinfektionen (10). Vid progressiv infektiösencefalit kan virus isoleras från hjärnvävnad (3).Mässlingsgenom kan påvisas med PCR i serum, nasofarynxaspirat,urin, likvor eller hjärnbiopsi material (8).Sekvensering kan utföras för kartläggning av genotyp.PCR för likvor finns inte i rutinbruk i Sverige utan kanfås efter kontakt med SMI.Antikroppspåvisning i serum och likvorMässlingsspecifika IgM-antikroppar påvisas i allmänhetvid exantemdebut i serum. Sensivi teten anges till88 % och specificiteten till 95 % (11). Säkrast är påvisandetav neutraliserande antikroppar i serum vid akutpostinfektiös encefalit. Vid SSPE ses hög antikroppsproduktion mot mässling i likvor och serum (9,10).NeuroradiologiVid akut postinfektiös encefalit hos vuxna kan resultatetav MRT-undersökningen vara prognostiskt.Omfat tande skador kan uppträda i hela hjärnan ochvanli gast är förändringar i den vita hjärnsubstansen.Bilden påminner i struktur och utbredning om förändringarvid ADEM (6, 12).Vid SSPE ses förändringar i både den grå och vitahjärnsubstansen. På DT ses multifokala föränd ringarmed kortikal atrofi och vidgade ventriklar. MRT visarförändringar periventrikulärt och sub kortikalt i vitahjärnsubstansen (7).EEGVid akut postinfektiös encefalit är EEG ospecifikt ochvisar diffus eller fokal ”slowing”.Vid SSPE uppvisar EEG typiska komplex syn kroniserademed myokloniska ryckningar med 3,5-15 sekundersintervall, s.k. Radermecker komplex. DessaEEG förändringar kan senare försvinna när sjukdomenprogredierar (6).BehandlingAkut mässlingsencefalit har behandlats med hög dosimmunoglobulin (IVIG) samt dexametason (14). Ribavirinkan ges vid progressiv infektiös encefalit (9).Vid SSPE saknas botande behandling. Randomiseradestudier saknas. Isoprinosin och/eller interferonär de mest använda läkemedlen i obdservationsstudier.Viss stabiliserande effekt på tillståndet harnoterats. Även ribavirin intra ventrikulärt har prövats(15, 16, 17).PostexpositionsprofylaxExponerade barn och vuxna som inte haft naturligmässling eller är ovaccinerade bör erbjudas profylaxefter exposition. Inom 72 timmar ger vacci nation medMPR ett visst skydd. Individer som tidigare fått endos erbjuds ytterligare en dos om mer än en månadförflutit sedan första dosen.Gammaglobulin har troligen bättre skyddseffektoch kan användas även efter exposition senare än tredygn. Immunoglobulin (Beriglobin 165 mg/ml) kanges så sent som sex dygn efter exponering och gerenligt fabrikanten en hög halt av antikroppar.Till tidigare friska individer ges 0,25 ml/kg kroppsvikti.m. max 15 ml omgående och till immundefektages 0,5 ml/kg (www.infpreg.com).ProfylaxVid klinisk misstanke om mässling bör patienten isolerasredan innan diagnosen bekräftats. Mäss lings vaccinintroducerades enskilt i allmänna barnvaccinationsprogrammeti Sverige redan 1971 men ingår sedan1982 i kombination med parotit och rubella. Vaccinetskyddar mot alla hittills isolerade genotyper. Genombrottefter en dos MPR-vaccin förekommer, varförminst två doser rekommenderas. Korttids profylaxmed gamma globulin kan ges till ovaccinerade personersom ska resa till endemiska områden inom tvåveckor, men kortare period än 3 månader. Alla ovaccinerade(barn > 9 mån och äldre) som bara fått envaccindos ska erbjudas MPR-vaccin som reseprofylax.Vid vaccination < 12 månaders ålder ges en ny dos vid18 månaders ålder och 6 år.Immuniteten efter vaccination är god, mer än 90 %uppvisar skyddande antikroppar i samtliga analyseradeåldersklasser i Sverige (13). Genom gången sjukdomger immunitet.PrognosAkut postinfektiös encefalit läker i regel ut men kani en betydande andel ge neurologiska restsymptom(cirka 25 %). Samtidig A-vitaminbrist ökar risken förkom plikationer. Dödsfall har även förekommit hosfriska barn och vuxna i de europeiska epidemiernade senaste tio åren (17). SSPE leder oundvikligen tilldöden inom några år.Anmälningsplikt och smittspårningsplikt före liggerbeträffande morbilli. Vid förmodat fall av infektion göranmälan med full identitet till smittskydds läkaren/smittskyddsinstitutet inom 24 timmar.52

ParotitKlinisk bildPåssjuka är i regel en beskedlig barnsjukdom medmåttlig feber. Virus finns i saliven och kan över föras tillandra via droppsmitta eller direktkontakt. Hos 20‐30 %förlöper sjukdomen helt subkliniskt, övriga får symptomfrån speciellt spottkörtlar, testiklar och bitestiklar(1, 2). Meningit är den vanligaste extra glanduläramani festationen. Hos 65 % av de insjuk nade med parotituppträder pleocytos i cerebro spinalvätskan (3).Klinisk meningit återfinns hos 10 % och uppträder4‐14 dagar efter debuten.Patienter med akut encefalit uppvisar kramper,hörselförnimmelser och medvetandepåverkan. Vuxnalöper större risk att drabbas av komplika tioner änbarn. Vid encefalit förekommer facialis pares, ataxi,myelit, polyradikulit och Guillain-Barré syndrom (1).Stenos i aqueductus cerebri med hydrocefalus finnsbeskriven (4).EpidemiologiFöre introduktionen av MPR-vaccin utgjorde parotitden vanligaste orsaken till viral meningit. Encefalitvar ovanlig och drabbade 0,1 % av alla parotitinfekterademed en mortalitet på 1-5 %. Globala epidemierav påssjuka uppträder nu vartannat till vart femte årmed 250 000 fall årligen (WHO). Reinfektioner förekommer.VirologiParotit är ett höljeförsett RNA-virus och tillhör liksommässling familjen Paramyxoviridae (1). Det finnstolv olika genotyper av virus beskrivna (A-L). I Sverigeförkommer i stort sett endast genotyp A, menibland har även genotyp D isolerats. Det finns idagstöd för uppfattningen att vissa virus stammar är merneurovirulenta än andra (5). Vårt aktuella MPR-vaccinskyddar endast mot genotyp A.PatogenesParotitvirus har direkt affinitet för körtelepitel ochCNS. I djurmodel ler antas virus nå meningiernavia plexus choroidei och infektera celler i ventriklarna.Undantagsvis penetrerar virus djupare i hjärnparenkymetoch orsakar då encefalit med ett flertalneuro logiska komplikationer (6).Akut encefalit inträffar alltid samtidigt med parotitmen post infektiös encefalit med demyelinisering uppträderförst efter 1-3 veckor med en histo logisk bildsom vid SSPE (7).DiagnostikLikvorfyndLikvor kan förefalla grumlig till följd av höggradigleukocytos 1000-2000 x10 6 /L som kan kvarstå undermånader. Övriga fynd är måttligt stegrad proteinhalt,normal sockerkvot och övervikt av mononukleära leukocyter(2).PCR och antigenpåvisningVirusisolering kan utföras på saliv, svalg/naso farynx -prov, blod, likvor, urin eller sperma men måste skeunder första sjukdomsveckan (6). Högre känslighetförekommer vid isolering av salivprov (50 %) jämförtmed likvor (20 %) (10). Parotit-RNA kan påvisas medPCR på urin, saliv (ca 80 % sensitivitet), nasofarynxprov,blod, plasma och likvor (70-96 % sensitivitet)och har på många håll ersatt IF på samma material (1,9, 10,11). Sekvensering kan särskilja vaccinstammarfrån stammar av ”wild type” när parotitvirus påvisatsmed PCR (5).Antikroppsanalyser i serum och likvorPåvisning av IgM i akut serum (efter sju till tio dagar)tillsammans med klinik ger stöd för parotitdiagnosen(ses inte vid reinfek tion). Det förekommer dock korsreaktionermed para influensavirus. IgG-antikropparnauppträder efter 2-6 veckor; en fyrfaldig titerstegringger diagnosen (1). Specifik intratekal antikroppsproduktionkan påvisas i likvor och IgG kan kvarstå ettår efter genomgången parotitmeningit (8).Neuroradiologi och EEGMRT kan påvisa ett cerebralt ödem, trans versell myelitoch demyeliniserade områden, som kan inkluderathalamus, cauda och cerebellum. EEG uppvisar en generelltförlångsammad aktivitet (1,12).BehandlingSpecifik antiviral behandling saknas (1,3). IVIG kanpotentiellt vara av värde för behandling av specifikakomplikationer av parotit, då kom mersiellt immunglobulininnehåller stora mängder parotit-antikroppar(13).ProfylaxParotit ingår sedan 1982 i kombination med mässlingoch rubella i det allmänna vaccinations programmetsom ges vid 18 månaders och sex års ålder.PrognosMeningiten är vanligen benign och själv begränsande,läker oftast utan restsymptom men meningo encefalitkan leda till ensidig hörsel nedsätt ning (0,005 % av allainfekterade). Ence falit är mycket ovanlig men ande-53

len med kvarstående neurologiska resttillstånd är hög(12). Mortaliteten hos patienterna med parotit angesfrån 1,6-3,8/10 000 (14).Anmälningsplikt och smittspårningsplikt föreliggerbeträffande parotit. Vid förmodat fall av infektion göranmälan med full identitet till smittskyddslä karen/smittskyddsinstitutet inom 24 timmar.RubellaKlinisk bildRubella uppträder ofta som en subklinisk eller asymptomatiskinfektion (1). Vid akut symtomatisk rubellases ett kortvarigt katarralstadium med låg gradig feberoch ett diskret makulopapulöst exantem. Samtidigkonjunktivit, atralgi, artrit och ömmande lymfkörtelförstoringarframför allt suboccipitalt, är vanligt (2).Flera neurologiska syndrom associeras med rubellaförutom kongenitalt rubellasyndrom:Postinfektiös encefalit som uppträder cirka fyra dagarefter exantemdebut och vanligen läker utan restsymptom.Progressiv rubella panencefalit (PRP) är ett mycketovanligt tillstånd som uppträder 8-21 år efter kongenitaleller perinatal rubellainfektion. Syndromet ledertill svår motorisk och mental skada liknande subakutskleroserande panencefalit efter morbilli (3). Virus äräven associerat med Guillain-Barrés syndrom (4,5).EpidemiologiRubella finns globalt och människan är dess endareservoar (3). Rubella uppträder pandemiskt vart10-30:e år (6). Endast enstaka fall av rubella har rapporteratsi Sverige under de senaste tio åren. Ingetbarn med kongenitalt rubella syndrom har registreratssedan 1985 (7). Incidensen av akut encefalit beräknastill 1/5000 (3). En uppskattning av den totala incidensenav kongenitalt rubellasyndrom i världen beräknasidag till 110 000 (8).VirologiRubellavirus är ett enkelsträngat RNA virus som tillhörTogaviridae. Det sprids med droppsmitta frånluftvägarna (1,2) även från personer med subkliniskinfektion. Det finns två genotyper av virus i Europa,Nord Amerika och Japan som skiljer sig från isolatfrån Indien och Kina (9).PatogenesPatogenesen vid encefalit är ofullständigt känd. Fyndav virus i hjärna eller likvor indikerar direkt invasionav virus i en del fall av encefalit medan andra beskriveren övervägande immunologisk reaktion (10).Vid PRP ses tecken på immunaktivering men fyndav rubellavirus och antigen i hjärnbiopsi finns beskrivetoch tillståndet betraktas ofta som en ”slow viralinfection” (1, 11).DiagnostikLikvorbildLymfocytär pleocytos med proteinstegring ses oftast(10).Virusisolering, antigenpåvisning och PCRVirusisolering kan utföras på saliv, svalg/naso farynxprov,luftvägssekret (80-90 %), urin eller EDTA blod(13). Rubellavirus-RNA kan påvisas tidigt i förloppetmed PCR på saliv, serum, amnion vätska och likvor.PCR för likvordiagnostik finns inte i rutinbruk i Sverigeutan kan fås efter kontakt med SMI. Vaccinvirusoch rubellavirus av ”wild type” kan skiljas åt med hjälpav sekvensering.Antikroppsanalys i serum och likvorIgM i serum kan påvisas vid exantemdebut, IgG är påvisbart4-7 dagar efter debut av symptom. IgM-aktivitetenkvarstår i åtta till 12 veckor. Sero konversion gerytterligare starkt stöd för diagnosen rubella. Vid isoleratIgM-fynd utan stöd för sero konversion måstediagnosen verifieras med ytterligare metoder, RV-IgGaviditetstest (12). Positivt IgM-test har uppvisats även isamband med reinfektion med rubella virus. Intra tekalantikroppsproduk tion IgM kan i vissa fall påvisas videncefalit (10). Vid PRP har intratekal antikroppsproduktionpåvisats (3).NeuroradiologiVid akut encefalit kan DT visa ett generellt ödem medospecifik bild (10). Vid PRP kan diffus atrofi med generelltvidgade ventriklar ses vid MRT-undersökning,men även högsignalerande förändringar i vit substansförekommer (3).BehandlingSpecifik behandling mot rubellavirus saknas.ProfylaxRubellavaccin är baserat på levande, attenuerat virus.Vaccinet kan ge upphov till viremi och skall inte gestill gravida. Rubellavaccin gavs från 1974 till tolvårigaflickor och icke-immuna postpartum. Sedan 1979 ingårvaccinet i det allmänna barn vaccinationsprogrammetoch sedan 1982 tillsam mans med parotit och morbillii MPR -vaccinet. Vaccinet ges vid 18 månader och 6år. Skydds effekten efter två doser MPR-vaccin är ännuokänd eftersom den natur liga smittan inte längre finnskvar i samhället (16). Idag 30 år efter intro duk tionen54

av MPR-vaccin upp visar 95,8 % av alla kvinnor i fertilålder immuni tet mot rubella (17).PostexpositionsprofylaxDen infektionsförebyggande effekten av gammaglobulingivet vid postexposition har inte kunnatfastställas och rekommenderas därför inte (www.infpreg.com).PrognosMortaliteten har rapporterats vara mellan 0 till 50 % vidrubellaencefalit. Det förekommer ett brett spektrum avneurologiska komplikationer men de är sällsynta fall.Anmälningsplikt och smittspårningsplikt föreliggerbeträffande rubella. Vid förmodat fall av infektion göranmälan med full identitet till smittskydds läkaren/smittskyddsinstitutet inom 24 timmar.Neurologiska komplikationerav MPR-vaccinationBrighton Collaboration Encephalomyelitis/ADEMWorking Group är ett internationellt samarbete sommed bästa möjliga teknik utreder misstänkta neurologiskabiverkningar vid alla typer av vacci nationer.Gruppen har utarbetat definitioner och guide lines förencefalit, myelit och akut dissemi nerad encefalomyelit(ADEM). En neurologisk kom plikation kan vara tillfälligtassocierat med men nödvändigtvis inte resultatetav en vaccina tion. En neurologisk kom plikation måstesättas i sitt sam manhang med hänsyn till tidigare händelsersom kan initiera eller bidra till uppkomsten avsjukdom (1).För de flesta vacciner är incidensen av neurologiskakomplikationer låg 0,1-0,2/100 000 vilket ärlägre än antalet postinfektionsutlösta neurologiskakomplika tioner 1/1000 (1, 2). Wakefield AJ lanserade1998 i Lancet kopplingen mellan uppkomst av autismhos Crohnpatienter och MPR-vaccination med storgenomslagskraft (3) vilket sedermera dementeradesoffentligt i samma tidskrift 2004 (4). En publiceradrandomiserad case-control-studie från 2008 bekräftadeatt statistiskt samband saknas mellan autism ochMPR-vaccination (5).Referenser:Morbilli1. Gibbs F, Gibbs E, Carpenter P, Spies H. Electroencephalographicabnormality in”uncomplicated” childhood diseases.JAMA 1959; 171:1050-1055.2. Mandel G, Bennett J, Dolin R. In: Principles and Practiceof Infectious Diseases. 5th ed Philadelphia, 2000; 149:1801-1809.3. Norrby E, Kristensson K. Measles virus in the brain. Brainresearch Bull 1997; 44:213-220.4. Muscat M, Bang H, Wohlfahrt J, Glismann S, Molbak K. forthe EUVAC.NET group: Measles in Europe. An epidemiologicalassessment. Lancet 2009; 373: 383-389.5. Rota P, Featherstone D, Bellini W. Molecular epidemiologyof measles virus. Curr Top Microbiol Immunol 2009;330:129-150. Review.6. Weissbrich B, Schneider-Schaulies J, ter Meulen V. Measlesand its Neurological Complications. In: Clinical Neurovirology.Eds. Nath A, Berger J. Taylor and Francis London. 2003.p. 401-430.7. Johnson R, Inflammatory and Demyelinating Diseases. Viralinfections of the nervous system 2nd ed. Philadelphia:Lippincott-Raven; 1998 p. 232-33.8. Cinque P, Bossolasco S, Lundkvist A. Molecular analysis ofcerebrospinal fluid in viral diseases of the central nervoussystem. J Clin Virol 2003; Jan; 26 (1)1-28.Review.9. Tunkel AR, Glaser CA, Bloch KC, Sejvar JJ, Marra CM, RoosKL et al. The management of encephalitis: clinical practiceguidelines by the Infectious Diseases Society of America.(IDSA). Clin Infect Dis 2008 Aug 1;47(3):303-27.10. Evaluation of serological and virological tests in the diagnosisof clinical and subclinical measles virus infections duringan outbreak of measles in the Netherlands. J Infect Dis 2003;188:898-903.11. Health Protection Agency UK. Investigation of viral encephalitisand meningitis. National Standard Method QSOP2004; 48 Issue no: 2:1-29.12. Nakajima, M, Sakuishi K, Fukuda S, Fujioka S, Hashida H.Recovery from Adult Measles Encephalitis Immediatelyafter Early Immunomodulation. Clin Infect Dis 2008; 1;47:148-9.47.13. Mustafa MM, Weitman SD, Winick NJ. Subacute measlesencephalitis in the young immunocompromised host: reportof two cases diagnosed by polymerase chain reactionand treated with ribavirun and review of the literature. ClinInfect Dis 1993; 16:654-60.14. Hosoya M, Mori S, Tomoda A, Mori K, Sawaishi Y, KimuraH, Shigeta S, Suzuki H. Pharmacokinetics and effects of ribavirinfollowing intraventricular administration for treatmentof subacute sclerosing panencephalitis.Antimicrob AgentsChemother 2004; 48:4631-515. Tomoda A, Shiraishi S, Hosoya M, Hamada A, Miike T.Combined treatment with interferon-alpha and ribavirinfor subacute sclerosing panencephalitis. Pediatr Neurol;2001:24-(1):54-9.16. Österberg P, Smittskyddsenheten Göteborg; NyhetsbrevetEPI-aktuellt 2008-01-17.17. Olin P, Carlsson RM. Vaccinationsuppföljning Seroepidemiologisktvärsnittsstudie 1997 final report 3: 2004.Parotit1. Hviid, A, Rubin S, Muhlemann K. Mumps. Seminar. Lancet2008; 371:932-442. Iwarson S, Norrby R. Infektionsmedicin epidemiologi, klinikoch terapi. 1st ed. Borås 1995; p. 205-06, 476.3. Bang H O, Bang J. Involvement of the central nervous systemin mumps. Acta Med Scand 1943; 113:487-505.4. Timmons GD, Johnson KP. Aqueduktal stenosis and hydrocephalusafter mumps encephalitis. N England J Med 1970;283:1505-07.5. Rafiefard F, Johansson B, Tecle T, Örvell C. Characterizationof mumps virus strains with varying neurovirulence. ScandJ of Infect Dis 2005; 37:330-337.55

6. Carbone K.Wolinsky J. Mumps virus. In: Fields Virology.Eds. Knipe, D, Howley P, 4th ed. Lippincott-Raven Philadelphia.2001. p. 1381-1400.7. Baum SG, Litman N. Mumps virus. In: Principles and Practicesof Infectious diseases. 5th ed. Eds. Mandell, Churchill,Livingstone: Philadelphia, 2000. p. 1776-1781.8. Vandervik B, Norrby E, Steen-Johnsen J, Stenvold K. Mumpsmeningitis: prolonged pleocytosis and occurrence of mumpsvirus-specific oligoclonal IgG in cerebrospinal fluid. EurNeurol 1978; 17:231:307-312.9. Poggio GP, Rodriguez C, Cisterna D, Freire MC, Cello J.Nested PCR for rapid detection of mumps virus in cerebrospinalfluid from patients with neurological diseases. J ClinMicrobiol 2000; 38 274-78.10. Uchida K, Shinohara M, Shimada S, et al. Rapid and sensitivedetection of mumps virus RNA directely from clinicalsamples by real-time PCR. J Med Virol 2005; 75:470-74.11. Krause C, Eastick K, Olgilvie M. Realtime PCR for mumpsdiagnosis on clinical speciments-comparison with results ofconventional detection and nested PCR. J Clin Virol 2006;37:184-89.12. Koskiniemi M, Donner M, Pettay O. Clinical appearance andoutcome in mumps encephalitis in children. Acta PaediatrScand 1983; 72:603-9.13. Krause et al. In vitro antiviral and antibacteriell activity ofcommercial intravenous immunoglobulin preparations-apotential role for adjuvant intravenous immunoglobulintherapy in infectious diseases. Transfus Med 2002; 12:133-39.14. Centers for Disease Control and Prevention. Mumps surveillancereport. MMWR. 1972; 21,1-12.Rubella1. American Academy of Pediatrics. Rubella. In: Pickering L,Baker C, Kimberlin D, Long S, eds. Red Book: 2009 Reportof the Committee on Infectious Diseases. 28th ed. Elk GroveVillage, IL: American Academy of Pediatrics; 2009; p.257-2722. Mandell G, Dolin R and Bennett J. In: Principles and Practiceof Infectious Diseases Volume 2 Fifth ed. 2000; 149:1804.3. Nath A. Rubella In: Clinical Neurovirology. Eds. Nath A,Berger J. 1st ed. Taylor and Francis London. 2003; p. 447-452.4. Chang D, Park J, Chung K. Encephalitis and PolyradiculoneuritisFollowing Rubella Virus infection. J Korean Med Sci1997; 12:168-70.5. Aguado J, Posado I, Gonzales M, et al, Meningoencephalitisand polyradiculoneuritis in adults: Don’t forget Rubella. ClinInfect Dis 1993; 17:785-786.6. B.J. Freij, J.L. Sever, Chronic infections. In: G.B. Avery,M.A. Fletcher and M.G. MacDonald, Editors, Neonatology:pathophysiology and management of the newborn,Lippincott, Philadelphia (1994), p:1029–1082.7. www.smittskyddsinstitutet.se, Swedish Institute for InfectiousDiseases Control; 2007.8. Cutts FT, Vynnycky E. Modelling the incidence of congenitalrubella syndrome in developing countries. Department ofInfectious and Tropical Diseases, London School of Hygieneand Tropical Medicine, UK. Int J Epidemiol. 1999; 28:1176-84.9. Frey TK, Abernathy ES, Bosma TJ, Starkey WG, CorbettKM, Best JM, Katow S et al. J Molecular analysis of rubellavirus epidemiology across three continents, North America,Europe, and Asia, 1961-1997. Infect Dis 1998; 178:642-50.10. Lau K, Lai K, Lai J, Yan W, So T, Wong T. Acute encephalitiscomplicating rubella HongKong Medical Journal 1998;4:325-328.11. Johnson R. Progressive rubella panencephalitis. In: Viralinfections of the nervous system. Philadelphia: Lippincott-Raven, cop. 1998, 2:nd. ed. P. 239-41.12. Mubareka s, Richards H, Gray M, Tipples GA. Evaluationof commercial rubella immunoglobulin G avidity assays. JClin Microbiol 2007; 45 231-3.13. Banatvala J, Brown D. Rubella. Lancet 2004; 363:1127-37.Review.14. Bosma T, Corbett K, O’Shea S, Banatvala J, Best J. PCR fordetection of rubella virus RNA in clinical samples. J ClinMicrobiol 1995; 33:1075-9.15. Dwyer DE, Hueston L, Field PR, Cunningham AL, NorthK. Acute encephalitis complicating rubella virus infection.The Pediatric Infect Dis J 1992;11(3):238-40.16. Peabody R, Edmunds W, Connyn M, van Speendonck,OlinPet al. The seroepidemiology of rubella in western Europe.Epidemiol Infect. 2000; 125, p.347-357.17. Kakoulidou M, Forsgren M, Lewensohn-Fuchs I, JohansenK. Serum levels of rubella-specific antibodies in Swedishwomen following three decades of vaccination programmes.Vaccine 2010; Jan 22; 28(4):1002-1007.Neurologiska komplikationer vid MPR-vaccination1. Sejvar JJ, Kohl KS, Bilynsky R, Blumberg D, Cvetkovich T,Galama J et al. Brighton Collaboration Encephalitis WorkingGroup Encephalitis, myelitis, and acute disseminatedencephalomyelitis (ADEM): case definitions and guidelinesfor collection, analysis, and presentation of immunizationsafety data. Vaccine 2007; 25:5771-92.2. Nakayama T, Onoda K. Vaccine adverse events reported inpost-marketing study of the Kitasato Institute from 1994 to2004. Vaccine 2007; 5;25:570-6.3. Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A, Linnell J, Casson DM,Malik M, Berelowitz M et al. Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia,non-specific colitis, and pervasive developmentaldisorder in children. Lancet 1998; Feb 28; 351(9103):637-41.4. Murch SH, Anthony A, Casson DH, Malik M, BerelowitzM, Dhillon AP et al. Lancet 2004; 6;363::750.5. Hornig M, Briese T, Buie T, Bauman ML, Lauwers G,Siemetzki U, et al. Lack of association between measlesvirus vaccine and autism with enteropathy: a case-controlstudy. The Journal Public Library of Science 2008; Sep 4;3(9):e3140.56

Puumala-, adeno- och parvovirus B19SorkfeberSorkfeber (nephropathia epidemica), som orsakas avPuumala hantavirus, är dels en differentialdiagnos tillvirala meningo encefaliter men kan också direkt orsakaCNS-engagemang. Eftersom sjuk domen är relativtvanlig i norra Sverige är denna kunskap värdefull.Klinisk bildSorkfeber karakteriseras av akut hög feber, huvudvärk,muskelvärk och påverkat allmän tillstånd. I dettypiska fallet tillkommer buksmärtor, ryggvärk ochnjurpåverkan. Övergående dimsyn är vanligt. Blödningskomplikationer förekom mer och är oftast avlindrig natur såsom näsblödning, hematuri, blod iavföring, mellanblöd ningar m.m. Cerebral blödningkan förekomma men är vanligare vid andra allvar ligareformer av hantavirus som före kommer i södra Europaoch Asien.Utmärkande för sjukdomen är i typiska fall proteinurioch hematuri, trombocyto peni och en övergåendekreatinin stegring samt relativt höga CRP-nivåer.De dia gnos ti serade patienterna vårdas i relativt storutsträckning, 30 %, på sjukhus med symptomlindrandebehandling och kontroller av njurfunktion samtvätske- och saltbalansen. Intensiv huvudvärk och ljusskygghetförekommer ofta. Symptomen kan troligenorsa kas av systemisk inflammation, elekrolyt störningaroch ödem men möjligen också av virus självt.Det finns rapporterade fall med meningism, cerebralblödning, encefalit samt krampanfall.DiagnostikLum balpunktion kan i enstaka fall visa lätt till måttligcellökning och även detekterbart virus. Diagnosenbaseras på påvisning av IgM-antikroppar i serum.BehandlingKausal behandling av sorkfeber saknas för närva rande.Övervakning av vätskebalansen, vikt, korri gering avelektrolytrubbningar och symptomatisk behandlingmed analgetika samt dialys vid behov ingår i behandlingen.AdenovirusKlinisk bildAdenovirusinfektion orsakar febril övre och nedreluftvägsinfektion hos små barn året om. Symp tomeninkluderar konjunktivit, tonsillit, laryngo trakeobronkit(falsk krupp) och pneumoni. Enteriska adenovirus(Ad40 och 41) orsakar diarré hos små barn.Disseminerad infektion med multi organengagemangförekommer hos immun supprimerade. Epidemiskadenovirusinfektion, serotyp 8, 19 och 37, kan ge keratokonjunktivit.Smittspridning sker från smittadepersoner genom direkt eller indirekt kontakt, via luftvägssekreteller via vatten t.ex. badpooler.CNS-manifestationer associerade med adenovirusär ovanliga. Tillstånd som finns beskrivna är meningoencefalit,aseptisk meningit, feberkramper och Reye´ssyndrom-liknande tillstånd. Oftast drabbas barn ochadenovirus-infektioner i CNS är mycket sparsamtrapporterade hos immun kompetenta vuxna. I treprospektiva PCR-studier fann man inga positiva likvorproverfrån patienter med aseptisk meningit ellerencefalit.Virologi, epidemiologiAdenovirus är ett DNA-virus och tillhör familjenAdenoviridae. Virus klassificeras i 6 olika subgrupperA-F, där Adenovirus B och C är vanligast vidCNS-komplikationer. Subgrupperna är indelade i 51sero typer. De två senaste serotyperna beskrevs 1999:Ad50 och Ad51.Adenovirusinfektioner förekommer epidemiskt,endemiskt eller som sporadiska sjukdomsfall.DiagnostikDiagnostiken består av PCR på sekret eller aspiratfrån nasofarynx och svalg, feces, urin och likvor.Antikroppspåvisning i serum kan påvisa titerstegring.Serotypning kan utföras i situationer med spridning.BehandlingBehandling vid adenovirusinfektion är inte syste matisktstuderad. Ribavirin, ganciklovir, vidarabin ochcidofovir har prövats antingen som monoterapi elleri kombination med intravenöst gammaglobulin vidallvarlig adenovirusinfektion.57

Parvovirus B19Klinisk bildParvovirus B19 är ett vanligt virus som drabbar majoritetenav befolkningen någon gång i livet, vanligeni form av barnsjukdomen femte sjukan med hudutslag,feber och ibland ledvärk. Virus infekterar erytropoetiskaceller i benmärgen och kan därför orsakaaplastisk kris hos patienter med hemolytisk anemi avolika slag, ett förlopp som är mest känt vid sicklecellanemi.Vid immunbrist, exempelvis vid HIV ellerefter njurtransplantation, kan B19 också orsakakronisk anemi. Vid primärinfektion under graviditetfinns ökad risk för missfall och hydrops fetalis medanassociation med fosterskada inte har påvisats.En rad fallbeskrivningar med neurologiska manifestationerhar publicerats. I en översikt från 2009sammanfattas dessa. Av 39 fall med encefalopati, encefalitoch meningoencefalit hade enbart tio typiskasymptom av B19-infektion i form av hudutslag medantre hade artralgi eller artrit. Nedsatt immunförsvarvar beskrivet hos 14 av patienterna och denna gruppinkluderade alla de fyra som avlidit. Bland de neurologiskamanifestationerna sågs påverkat mentalt status(19), medvetande förlust (6) och epileptiskt anfall (18)varav status epilepticus hos fyra. Fokala neurologiskasymtom såsom afasi och kranialnervspareser förekomockså. Meningit beskrevs i 12 fall, varav 8 hos immunkompetenta.Därutöver sågs åtta med stroke varavmajoriteten drabbat barn med sickle-cellanemi ochB19-orsakad aplastisk kris. Ett observandum är attinfektion med Parvovirus B19 kan vara lätt att ställanär patienten har hudutslag men att diagnosen annarslätt blir förbisedd.Virologi, epidemiologiParvovirus B19 är ett enkelsträngat DNA-virus, genusErythrovirus, och tillhör familjen Parvo viridae.Hälften av befolkningen smittas före vuxen ålder ochi högre åldrar anges seroprevalen sen till 80 %.DiagnostikDiagnostiken innefattar serologisk analys av IgG, somi normala fall kvarstår livslångt, och IgM som brukarförsvinna några månader efter primär infektion. Vidkronisk infektion kan IgM-analysen utfalla negativ,men pågående infektion kan också diagnostiseras medPCR-analys av serum eller annat material. Detta är avstörsta vikt vid nedsatt immunförsvar då serologinkan vara falskt negativ. Uppgifter om serologiska fyndi likvor vid cerebral infektion är mycket sparsammamen PCR-analys kan användas.BehandlingBehandling med intravenöst immunglobulin är enetablerad metod hos patienter med nedsatt immunförsvaroch B19-relaterad anemi. Sådan behandlinghar också beskrivits vid encefalit även om antalet fallär för få för att några statistiska slutsatser ska kunnadras.Referenser:PuumalavirusAhlm C, Lindén C, Linderholm M, Alexeyev OA, Billheden J,Elgh F et al. Central nervous system and ophthalmic involvementin nephropathia epidemica (European type of haemorrhagicfever with renal syndrome). J Infect 1998; 36:149-55.Alexeyev OA, Morozov VG. Neurological manifestations ofhemorrhagic fever with renal syndrome caused by Puumalavirus: review of 811 cases. Clin Infect Dis 1995; 20:255-8.Koskiniemi M, Rantalaiho T, Piiparinen H, von Bonsdorff CH,Färkkilä M, Järvinen A et al. Study Group. Infections of thecentral nervous system of suspected viral origin: a collaborativestudy from Finland. J Neurovirol 2001; 7:400-8.Launes J, Hautanen A. Nephropathia epidemica encephalitis.Acta Neurol Scand 1988; 78:234-5.Settergren B. Clinical aspects of Nephropathia epidemica (Puumalavirus infection) in Europe: a review. Scand J Infect Dis2000; 32:125-32.Toivanen AL, Valanne L, Tatlisumak T. Acute disseminatedencephalomyelitis following nephropathia epidemica. ActaNeurol Scand 2002; 105:333-6.AdenovirusMunoz FM, Baumann RJ. Adenoviruses. In: Nath A, BergerJR, editors. Clinical Neurovirology. N.Y: Marcel Dekker;2003.p. 379 - 400.Read SJ, Jeffery KJ, Bangham CR. Aseptic meningitis and encephalitis:the role of PCR in the diagnostic laboratory. JClin Microbiol 1997; 35: 691-86.Studahl M, Bergström T, Hagberg L. Acute viral encephalitis- aprospective study. Scand J Infect Dis 1998; 30: 215-20.Chesky M, Scalco R, Failace L, read S, Jobim LF. Polymerasechain reaction for the laboratory diagnosis of aseptic meningitisand encephalitis. Arq Neuropsiquitr 2000; 58: 836-42.Parvovirus B19Broliden, K., T. Tolfvenstam, et al. (2006). Clinical aspects ofparvovirus B19- infection. J Intern Med 260(4): 285-304.Douvoyiannis, M., N. Litman, et al. (2009). Neurologic manifestationsassociated with parvovirus B19 infection. ClinInfect Dis 48(12): 1713-23.58

Herpes BKlinisk bildHerpes B-virus infekterar i första hand apor. Hos dessaär infektionen oftast asymptomatisk, men ibland sesblåsor i munnen eller genitalt. Virus kan i enstaka fallöverföras till människa, framförallt via bett eller rivsår,och ger då alltid symptomgivande infektion. Inkubationstidenkan variera mellan två dygn och fem veckor,men ligger vanligen mellan fem och 21 dagar. Vissafår därefter lokala symptom invid exponerings stället,med exempelvis blåsbildning, lokal lymfadeno pati,stickningar, domningar eller smärta. Andra debuteraristället med ospecifika influensalik nan de symptom.Sjukdomen progredierar sedan till en ence falomyelit,som obehandlad har en mycket hög död lighet på 70-80 % (1).VirologiHerpes B är ett av flera herpesvirus som identifieratshos primater, men det enda som även kan geinfek tion hos människa. Den taxonomiskt korrektabe näm ningen på virus är egentligen Cercopithecineher pesvirus 1, men vanligen används termerna herpesB, B-virus eller Herpesvirus simiae. Virus är nära besläktatmed humant herpes simplexvirus (HSV) ochligger i likhet med detta latent i sensoriska ganglierefter pri mär infektion, med periodvis reaktivering ochvirus utsöndring via slemhinnorna.EpidemiologiDen naturliga värden för herpes B är makaker (omfattarbla rhesusapor och cynomolgusapor). Dessa aporfinns främst i Asien, men även i norra Afrika och påGibraltar. En stor andel av makaker bär på herpes Boch infekterade apor utsöndrar intermittent virus isaliv och andra kroppsvätskor (2).Infektionen kan överföras till människa via exempelvis bett, rivsår eller nålstick.Human infektion är ovanlig och inträffar framförallt vid hantering av apor som försöksdjur, men ävenresenärer som exponerats för virus via apkon takt kani sällsynta fall smittas. Totalt finns ett femtiotal fallrappor terade globalt, varav 26 är väl dokumenterade.Etiologisk diagnostikVid misstanke om infektion bör alltid provtagningföregås av kontakt med Virologiska avdelningen påSmittskyddsinstitutet.AntikroppsanalysAntikroppar mot herpes B korsreagerar i stor ut sträckningmed antikroppar mot HSV och specifik serologiskanalys utförs endast vid ett fåtal labora to rier iUSA och England. På Smittskyddsinstitutet användsprimärt en Elisa-metod med antigen från HSV sompåvisar korsreagerande antikroppar mot herpes B.Om blodprov från den aktuella apan kan erhållasskickas det för analys och förekomst av antikrop parvisar att apan är infekterad med herpes B. Av saknadav HSV-antikroppar talar mot bärarskap av herpesB, men utesluter ej säkert pågående primär infektion.Överväg därför upprepad serologi efter tre veckor omdet finns anledning att miss tänka att apan nyligen kanha infekterats, t.ex. om apan flyttats.Den exponerade individen analyseras serologiskt,men eftersom tillgänglig metod alltså inte kan skiljapå anti kroppar mot HSV och herpes B uppstår tolkningssvårigheter vid tidigare immunitet mot herpessimplexvirus. Humana serumprov skickas då vidaretill England för neutralisationstest som är specifikt förherpes B. Individer som saknar anti kroppar mot HSVföljs med upprepad HSV-serologi efter 2-3 veckor.Vid given postexpositionsprofylax kan antikroppsutvecklingenfördröjas och ett uppföljande prov rekommenderasdärför efter tre månader i dessa fall.PCRDet material som den exponerade kommit i kontaktmed – t.ex. saliv, urin, blod eller nervvävnad – kananlyseras med PCR som finns uppsatt på Smitt skydds -institutet. Hos en infekterad individ kan virus iblandpåvisas i hudlesioner, ögonsekret eller saliv.VirusisoleringVirusisolering kräver säkerhetsklass 3 på laboratorietoch utförs inte rutinmässigt i Sverige.BehandlingPostexpositionsprofylaxDen viktigaste åtgärden för att förhindra överföring avsmitta efter exposition är noggrann rengöring av bettellerrivsåret. Tvätt av sår eller sköljning av ögon börske omedelbart och pågå under minst femton minuter.Det saknas vetenskapliga belägg för att antiviralame del kan förebygga överföring av smitta till människa.Trots detta rekommenderas postexpositions-59

profylax med antivirala medel vid hög risk för smitta.Exempel på högriskexponering är bett eller rivsår frånen apa som är sjuk, immunsupprimerad eller som harsynliga blåsor. Detta gäller även för bett eller rivsåri huvud, nacke eller bål, djupa bett som är svåra attren göra eller stick av nål kontaminerad med oralteller geni talt sekret eller nervvävnad. För detaljeradklassi ficering av olika risksituationer, se Cohenet al (3). I dessa situationer ges peroral behandlingmed vala cyklovir 1g x 3 under två veckors tid ellertill dess man veri fierat att apan inte bär på herpes B.Postexposi tions profylax skall påbörjas snarast efterex posi tionen, helst inom några timmar. Om mer änfem dygn för flutit sedan exponeringen saknas indikationför pro fylax.5. Davenport DS, Johnson DR, Holmes GP, Jewett DA, RossSC, Hilliard JK. Diagnosis and management of human B virus(Herpesvirus simiae) infections in Michigan. Clin InfectDis 1994; 19:33-41.Behandling vid misstänkt infektionVid symptom på herpes B-infektion – hudlesionereller neurologiska symptom – skall intravenös antiviralbe hand ling ges. I första hand rekommenderasganciklo vir (5 mg/kg x 2 i.v.). Aciklovir är ett alternativ,fram för allt om neurologiska symptom saknas,men bör då ges i en relativt hög dos (12,5-15 mg/kg x3 i.v.). Tidigt insatt antiviral behandling kan sannoliktöka överlevnaden, medan behand ling vid avanceradencefalomyelit sällan är effektiv (4, 5).Den intravenösa behandlingen bör pågå till symptomengått i regress och minst två negativa PCRanalysereller virusisoleringar från konjunk tiva ellermunslemhinna erhållits. Efter avslutad intravenösterapi rekommenderas långvarig peroral suppressionsbehandling. Under sex till tolv måna der ges valacyklovir1g x 3, därefter kan eventuellt dosen sänkas.Hur länge den perorala behandlin gen skall fortgå äromdiskuterat och möjligen krävs livslång terapi för attförhindra reaktivering av virus.Referenser:1. Huff JL, Barry PA. B-virus (Cercopithecine herpesvirus 1)infection in humans and macaques: potential for zoonoticdisease. Emerg Infect Dis 2003; 9:246-50.2. Weigler BJ, Hird DW, Hilliard JK, Lerche NW, Roberts JA,Scott LM. Epidemiology of cercopithecine herpesvirus 1 (Bvirus) infection and shedding in a large breeding cohort ofrhesus macaques. J Infect Dis 1993; 167:257-63.3. Cohen JI, Davenport DS, Stewart JA, Deitchman S, HilliardJK, Chapman LE. B Virus Working Group. Recommendationsfor prevention of and therapy for exposure to B virus(cercopithecine herpesvirus 1). Clin Infect Dis 2002;35:1191-203.4. Holmes GP, Hilliard JK, Klontz KC, Rupert AH, SchindlerCM, Parrish E et al. B virus (Herpesvirus simiae) infectionin humans: epidemiologic investigation of a cluster. AnnIntern Med 1990; 112:833-9.60

Icke inhemska virala CNS-infektionerInledningEtt flertal virala meningoencefaliter kan förvärvas vidvistelse utomlands. Även om morbiditet och mortalitetkan variera avsevärt hos dessa meningoencefaliterså skiljer sig vanligen inte symptombilden i det enskildafallet från den som ses vid inhemskt förvärvadsjukdom. Misstanken om att en patient importeratsin sjukdom kan därför sällan baseras på en specifiksymptombild utan baseras, förutom på utlandsvistelseni sig, på en noggrann anamnes och kunskap omsjukdomens epidemiologi innefattande sjukdomsgeografi,smittvägar (eventuella vektorer och djurvärdar),inkubationstid och i förekommande fall transmissionsperioder.En svårare sjukdom och en förskjutning av åldersspektrummot vuxen ålder ses också ofta vid importsjukdomjämfört med sjukdom hos inhemsk befolkning(i synnerhet för flavivirusgruppens infektioner)på grund av mindre exposition för andra korsreagerandevirus hos resenärer och ökad morbiditet närsmittan sker efter barnaåren.Utöver dessa meningoencefaliter som någon enstakagång kan tänkas importeras till vårt land finnsdet ett flertal andra virusinfektioner som kan förvärvasutom lands och som i varierande omfattning kankompliceras med CNS-manifestationer. Bland dessasjukdomar återfinns denguefeber och Rift valley feverliksom de hemorrhagiska febrarna (VHF) (gulafebern, arenavirus såsom Lassafeber, argentisk, bolivianskoch venezuelansk VHF, Ebola och MarburgVHF samt Kongo-Krim VHF). Eftersom symptombildeni dessa fall vanligen domineras av andra kliniskakarak täristika än tecken på meningo encefalit är detmera sällan dessa sjukdomar uppfattas som primärameningo encefaliter men de kan någon gång förekommai det differentialdiagnostiska resonemanget.Vid denguefeber, vår i särklass vanligaste importeradearboviros, ses meningoencefalit som dominerandesjuk domsyttring i sällsynta fall. Den encefalo patisom uppträder vid denguefeber är vanligen sekundärtill hjärnödem på basen av ökad kärlpermeabilitet,intrakraniell blödning eller anoxi till följd av hypotension.En beskrivning av de klassiska VHF liggerutanför målsättningen med denna översikt.En översikt avicke inhemska virala meningo encefaliterFlertalet av dessa sjukdomar orsakas av virus i denstora och mångfacetterade gruppen arbovirus där dennaturliga transmissionen vanligen sker mellan olikavärddjur och dess vektor (Tabell 1). Viktiga undantagutgörs av Herpes B virus, Nipahvirus och det näraassocierade Hendraviruset där smitta överförts efternära kontakt med smittade djur utan vektor (Tabell2) samt någon av de sex olika genotyper av Lyssavirussom orsakar rabies. I vissa fall kan ackompanjerandesymptom vara till hjälp i den kliniska diagnostiken.Luftvägssymptom ses ofta vid Nipah-virusinfektionmedan generell lymfadenopati är vanlig vid infektionmed West Nile-virus. Vid den senare ses ibland ocksåett makulopapuärt utslag. Ett vesikulärt utslag ses vidB-virusinfektion på stället för inokulationen. Retinitförekommer inte bara vid CMV utan kan också sesvid West Nile.Insjuknande i hepatit, med eller utan ikterus, medmer eller mindre framträdande encefalitsymptom utgören dramatisk symptombild inte bara vid gula febernutan kan också uppträda vid Ebola, Marburg ochKongo-Krim hemorragisk feber samt vid Rift Valleyfever, där sjukdomens svårighetsgrad dock van ligenär avsevärt mildare.Hepatit i kombination med CNS-manifestationerkan också ses vid Q-feber (Coxiella burnetti). Väldoku men terad specifik antiviral behandling saknasför dessa encefalitogena virus (tabell 1 och 2) medundandtag för herpes B-virus. Vid infek tion medHerpes B-virus kan profylax och behandling medvalaciklovir rekommenderas (se avsnitt om HerpesB-virus). Behandlingsförsök vid St Louis-encefalit medinterferon-alfa-2b har prövats liksom ribavirin vidNipah-virusinfektion men effekten är inte säkerställd.61

Tabell 1. Icke inhemska arbovirus som orsakar CNS-infektionVirus som har större betydelse som orsak till meningoencefalit är markerade med fet stil.Virus/sjukdomBunyavirusCalifornia encephalitisgruppen:• Californiaencephalitis• La Cross• Tahyna; Inkoo m.fl.Simbugruppen:OropoucheInk. tid,dagarVektor/smitt väg3-7 Mygga(Aedes)Troligen3-7MyggorToscana 3-14 PhlebotomusRift Valley Fever 2-6 Myggor,infekteradvävnadFlavivirusDengue 2-7 Mygga(Aedes)Japansk encefalit 5-15 Mygga(Culex)West Nile 1-6 Mygga(Culex)KunjinMurray ValleyTroligen ca7-28Ca 7-28Mygga(Culex)Mygga(Culex)St. Louis encephalitis 6-16 Mygga(Culex)Rocio 7-14 Mygga(Psorophoraferox)Huvudsak ligvärdGnagareApa,sengångareEj djurreservoarKliniska karakteristikaOfta bifasisk sjukdom. Vanli gen barn ochyngre vuxna. Från mild meningit till encefalit.Neurolo giska resttillstånd före kommermen mindre vanligt (epilepsi). Tahyna harorsakat influensaliknande sjuk domar iCentral europa, ensta ka fall meningit. Inkooensta ka fall av benign menin git i Finland.Tahyna också bekrivet från Afrika.Akut influensalik febersjuk dom med iblandmenin go encefalit (vanligen benign).Även om enstaka svåra fall är beskrivna sesvanligen en mild meningoencefalit.Boskap m.fl. Vanligen benign. 5 % får encefalit. 1 %hemorragisk feber, svår att kliniskt skilja frångula febern. Retinit i 5-10 % med risk försynnedsätt ning.MänniskaCNS-symptom ses dels som en encefalopativid samtidig dengue hemorragisk feber. Delshar virus troligen också en direkt tropism förCNS och orsakar meningo encefalit i enstakafall. Vid in fek tion med CNS-symptom iendemiskt område har ca 5 % denguefeber.Sjöfågel, gris Meningoencefalit hos import fall med ca 1/3fatal utgång och hälften av överl evande fårneuro logiska resttillstånd. I hög ende misktområde är majori teten barn, dock ej hosimportfall. Predilektion för thalamus ochbasala ganglier där medve tan de påverkanär vanlig och polio liknande slappa pareserinkl. kranialnervspareser ses hos 1/3 samtkramper hos hälften.FåglarHos en majoritet av sjukhus vår dadeåterfinns allt från slappa till spastiskapareser, extra pyramidala symptom ,optikus neurit, poly radi kulit, myelit ochkranialnervs pare ser. Makulopapulärautslag före kommer. Majorite ten avfallen är sub kliniska. Ca 1/150 utvecklarmeningoencefalit med en dödlig het på 15-40 %, högre hos vuxna.FåglarFebril sjukdom ibland med utslag. Encefalitförekommer och påmin ner om MurrayValley och japansk encefalit.FåglarFåglar,fladdermössFåglarPåminner mycket om japansk encefalit medsamma höga dödlig het och risk för resttillstånd.Ca 1/500-1/1000 utvecklar klinisksjukdom med ence falit. Polioliknandesjukdom med slappa pareser hos 1/3.Stor klinisk variation från ospecifikfeber sjukdom till meningit och svårencefalit med ca 10 % dödlig het. Ataxi,extrapyramidala symptom och pareser avövre extremiteter.Hos kliniska fall är meningo encefalit vanligt.Ej sällan svår sjukdomsbild med ataxi,kramper och sänkt medvetande. Dödlighetca 10 %, neurologiska resttillstånd hos ca20 %.Geografisk utbredningNord(östra)-amerika, USA, Kanada,(Central europa/Finland).Latinamerika inkl. Västindien. Flest fallfrån Amazonas (Brasilien).Södra Europa inkl. Cypern. I delarav Italien vanligaste orsakentill meningo encefalit undersommarhalvåret men också vanligorsak till ME i andra länder iSydeuropa. Finns troligen ocksåi Tyskland. Flera importfall hosresenärer är beskrivna.Stora delar av Afrika. Återkom mandeepizootier hos kreatur.Stor utbredning i hela tropiska ochsubtropiska värl den och finns på allakontinen ter.Asien. Året runt-transmission i södrautbredningsområdet medan vår, sommar,höst i norra endemiska zonen.Återkommande stora epidemieri tempererade områ den. Ca 1/25(vuxna)- 1/250 utveck lar klinisksjukdom.Stor utbredning i Afrika, USA (öst tillväst) mellersta östern och Syd- ochMellaneuropa (sommar och höst).Nära släkt med West Nile. Humanafall endast beskrivna i Australien menicke humana isolat av virus finns frånMalaysia, Indone sien, Nya Guinea ochFilippinerna.Australien (framför allt norra delen)och Nya Guinea. Ovanlig, endast ett40-tal fall beskrivna sista 25 åren.Centrala, västra och södra USA medåterkommande epidemier ca vart 10:eår (sensommar och höst). Den mestbetydelsefulla arbovirosen i USA. Fallbeskrivna från Västindien (Jamai ca).Virus har påvisats hos fåglar i storadelar av Sydamerika.Stora epidemier med 1000-tals fallunder 1970-talet i Brasilien. Flest fallhos skogsarbetare och lantbrukare.Mars-maj framför allt södra Brasilien.Fall rapporterade från flertalet länder iLatinamerika.62

Powassan 7-14 Fästing Ekorre,murmeldjurWesselbron Okänt Mygga Zoonos avekonomiskbetydelse.Get och andrahusdjurBild som liknar den vid TBE men högredödlighet (10-15 %). Fokala neurologiskasymptom är vanliga.Feber, hepatosplenomegali, utslag ochibland meningo ence falit. Vanligen benigntförlopp utan resttillstånd. Kan förväxlas medRift Valley-feber men har vanligen ett mergod artat förlopp.Rio Bravo Okänt Saknas Fladdermöss Enstaka fall beskrivet medmeningoencefalit. Virus ej artropodöverförtutan vid direkt kontakt med fladdermus(bett). Överföringen på minner således omden för rabies.AlfavirusEastern EquineencephalitisWestern EquineencephalitisVenezuelan Equineencephalitis7-10 Mygga Fåglar Utbredd svår akut insättande meningoencefalit ofta med koma, kramper och fokalneuro logi. Ofta bifasiskt förlopp med febrilsjukdom som kan övergå i encefalit. Mildeller asymptomatisk sjukkdom vanlig (2-6 %utvecklar encefalit, högst andel hos barn).Dödlighet hos dem som utvecklar encefalitär hög (50-75 %).5-10 Mygga(Culex)2-5 Mygga(Aedes,Culex),även SimuliumFåglarDroppsmittafrån hästarförekommeroch ävenpersonperson/noso komialsmitta.Övervägande majoritet får subkliniskinfektion. Encefalit ses hos ca 1/1000infekterade vuxna och 1/50 barn. Dödlig het3-7 % och högst hos äldre vuxna.Febril sjukdom med övre luftvägsengagemang,konjunktivit och ibland diarrésom övergår i en me nin go encefalit hos ca5 % (högst andel barn). Dödligheten är lågoch bestående resttillstånd är ovanligt.Östra USA, Kanada och Ryssland.Sahara och Thailand.LatinamerikaUSA:s och Kanadas östkust, Västindien,Mexiko, Panama, Guyana, Brasilien,Peru, Colombia och Argentina.Sjukdomen har hög dödlighet hossåväl hästar som fåglar (såväl vild- somtamfåglar). Epizootier vanligt hoshästar.USA (västra 2/3 av landet inkl. Texas),Kanada, Mexiko och Sydamerika(framför allt Guyana, Argentina,Brasilien). Epi zootier hos hästar föregårvanligen humana utbrott.Stora epidemier ungefär vart 10:e århar förekommit i Venezuela, Trini dad,Colombia, Bra silien och Panama. SödraUSA (Florida).Tabell 2. Övriga virus som orsakar CNS-infektion och kan tänkas uppträda som importfall i vårt landVirus/sjukdomHerpes B-virus(v.g. se ssk avsnitt Herpes B)Nipahvirus(paramyxovirus)Hendravirus(paramyxovirus)Ink. tid,dagar(2)5-21(35) Bett eller rivningav apa (nålstickvid försöksdjurshantering).Vektor/smitt väg Huvudsak lig värd Kliniska karakteristika Geografisk utbredning4-21 Luftvägs sekret frångris, flad der mus,kontakt människa tillmänniska be skri ven.OkäntLuftvägssekret frånhäst.Apa (makaker).Fruktätandefladdermöss(flygande hundar).Fruktätandefladdermöss.Eventuellt vesikulärt utslag påinokulations stället följt av teckenpå ascende rande transversellmyelit och progressiv encefalit.Hög dödlighet utan behandling.Resttillstånd hos överlevande.Stor variation i svårighetsgrad medsåväl subkliniska som lindriga fall.Uttalad progredierande ence falitofta med hjärnstams enga ge mang.Abnorm pupillreaktion, areflexi,medvetandesänkning, kramper,myoklonus och nystag mus. Högdödlighet hos sjukhus vårdade falloch resttill stånd hos överlevande.Uttalade influensaliknandesymptom med tecken på encefalitmed bl.a. medvetandesänkningoch kramper. 2 av 3 fall avled(ett fall efter reaktiverad latentsjukdom >1 år efter exposition).Globalt, inkl. apor i fångenskap,djur avdel ningar.Human infektion ovanlig,ett 50-tal fall rapporterade.Utbrott beskrivna frånMalaysia och Bangladesh.Endast 3 fall beskrivna iAustralien.63

Andra differential diagnoservid CNS-symptom efter utlandsvistelseHIVHIV-smitta i sam band med utlandsvistelse kan debuteramed primär infek tion där meningit, meningoencefaliteller encefalit kan vara fram trädande. Vid oklaretiologi till neurologiska symptom bör HIV-infektionalltid uteslutas.HTLV IHumant T-cellsleukemi virus (HTLV 1) orsakar förutomadult T-cellsleukemi (ATL) progressiv myelopati,sk tropisk spastisk parapares (TSP) i Västindien,Central- och Västafrika samt Sydamerika, och HTLV1 associerad myelopati (HAM) i Japan. Två ytterligaremanifestationer förekommer vid HTLV 1-infektion,uveit och retinal vaskulit samt en kronisk svår dermatitsom drabbar barn som smittats verikalt och som i1/3 av fallen föregår TSP/HAM senare i livet. HTLV1 påträffas ffa hos invandrare, barn till invandrare,prostituerade och intravenösa missbru kare och sexkontaktertill dessa grupper. Smittan är parenteral, viasex, amning eller intrauterint. 20 % av ammande barnsmittas. Risken för intrauterin smitta är 5 %. Prevalensenhos blodgivare är 0,01-0,03 %. Livstidsriskenatt utveckla ATL/TSP/HAM är i storleksordningenett par procent med en latens på 20 år eller längre.De vanligaste debutsymtomen vid TSP/HAM ärsvaghetkänsla och stelhet/spasticitet i nedre extremiteterna(debutsymtom i 60 % av fallen), urininkontinensoch ryggsmärtor som strålar ner i benen. Urininkontinens,miktionsproblem med täta träng ningar ochretention kan föregå den spastiska para paresen medflera år. I utvecklade fall noteras vid undersökning motoriskaoch sensoriska bortfall i nedre extremiteternamen bevarad funktion i armarna, klonus/spasticitet,spastisk gångrubbning och tecken på blåspares. Mångaandra betydligt vanligare orsaker till ryggmärgsengagemang/myelopatiutgör viktiga differentialdiagnoser.Diagnosen vid TSP/HAM verifieras genom påvisandeav HTLV 1-RNA med PCR i likvor men kan även skegenom påvisande av intratekal antikroppsproduktion.Lesioner i ryggmärgen kan visualiseras med MR. Likvorundersökningkan vara helt normal vid TSP/HAMalternativt kan en lätt proteinstegring och lymfocytärpleocytos ses. För screening av blodgivare användspåvisande av HTLV 1-antikroppar i serum.LCMVLymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) har husmusen,tama möss, hamster och marsvin som reservoiroch smittar vanligen genom inandning av aerosolsom uppstått genom intorkning av urin och saliv fråninfekterade djur. Smitta kan också ske genom direktkontaktmed urin och saliv via hudlesioner, slemhinnor,konjunktiva eller mun men också genom bett avinfekterat djur. Virus finns också i djurens bomaterialsom då kan överföra smittan. Kontamination av småhudsår hos t.ex. försäljare av husdjur eller laboratoriepersonalär en inte helt ovanlig smittväg. Sjuk domen ärvanligast under hösten då de vilda djuren söker skyddför vintern. Även om smitta från husdjur till människai hemmet förekommer så är det mycket ovanligt. Isvenska samman ställ ningar över etiologi vid viral meningoencefalitär LCMV inte beskrivet vare sig sominhemsk för värvad eller som importsjukdom. Djurenkan vara infekterade under lång tid och överföra virustill sin avkomma. Djuren är vanligen asymtomatiskamen tex hamster kan uppvisa symtom sent efter att havarit smittsamma i många månader. Smitt överföringmellan människor förekommer inte med undantag avöverföring under graviditet till fostret och några enstakafall av smitta överförd vid organtransplantation.Seroprevalensen i befolkningsgrupper i västvärldenvarierar men ligger ofta omkring 5 %.Sjukdomen hos människa varierar från asymtomatiskeller en ospecifik influensaliknande sjuk domtill meningoencefalit. Insjuknandet sker vanligen 1-3veckor efter exposition. Vid menin goencefalit ses oftaett dubbelinsjuknande med en första febril fas under3-5 dagar där lymfadenopati och makulopapulöstutslag kan förekomma följt av symtom på meningoencefalitsom inte går att skilja kliniskt från annanmeningo encefalit. Mera sällan ses samtidigt orkit,parotit, myokardit och artriter (vanligen i händer).Initialt kan leukopeni och trombocytopeni ses. Relativbradykardi förekommer. Diagnosen är serologisk.Förloppet är vanligen godartat och dödsfall mycketsällsynt förutom hos immunsupprimerade som kanutveckla en bild som vid en hämorrhagisk feber medblödningar, koagulopati och organsvikt. Smitta undergravidi tetens 1:a och 2:a trimester kan resultera i svårfetal infektion med fosterskador eller fetal död.Plasmodium falciparumInsjuknande i cerebral malaria, vilket vanligen skerinom 1 månad efter vistelse i endemiskt område, hari flera fall misstolkats som viral meningoencefalit.Bartonella bacilliformisOroya-feber, som orsakas av Bartonella bacilliformis,kan i sällsynta fall drabba besökare i Anderna i Sydamerika.Vanligen ses kraftig hemolytisk anemi tillsammansmed encefalitiska symptom.TrypanosomiasisPå samma sätt som vid malaria kan i ovanliga fallsömnsjuka hos resenär till Afrika debutera med symptomsom kan föra tanken till meningoencefalit av an-64

nat slag. Detta gäller i första hand infektion med T.brucei rhodesiense (den östafrikanska formen) som harett mer akut förlopp jämfört med den västafrikanskaT. brucei gambiense som har ett mer kroniskt förlopp.Taenia solium – neurocysticercosNeurocysticercos debuterar vanligen som kronisksjukdom med epilepsi. Hälften av fallen med cysticerkoshar pga likvornära lokalisation av cystan lättlikvorpleocytos, som ibland är eosinofil, vilket kanleda tanken till annan kronisk meningit. I ett fåtal fallses dock ett mera subakut förlopp med varierandeneuro logiska symptom, kraftigare inflammatoriskbild med ökat intrakraniellt tryck och kognitiv dysfunktion.GnathostomiasisInfektionen orsakas av intag av inte tillräckligt bereddfisk, räkor, orm och grodor i Sydostasien (flertalet fallbland resenärer från Thailand och Japan) och Latinamerika.Gnathostoma spinigerum kan orsaka en akutmulti fokal, ibland dödlig, CNS-sjukdom med eosinofilii likvor och blod. Initialt ses vanligen feber, iblandutslag och meningittecken. Sjukdomen kan sedan omobehandlad, progrediera när larven vandrar centraltvia ryggmärgen till CNS med i typiska fall radikulitsmärtaföljd av parapares. Fatala fall ses p.g.a. hjärnstamsengagemangunder larvens vand ring. Behandlasmed albendazol.Angiostrongulus cantonensisRåttans lungmask kan drabba resenärer till Sydostasienefter intag av ej tillräckligt beredda sniglar ochskaldjur. Sjukdomen manifesterar sig som en meningitmed eosinofili. Varierande neurologiska symptom förekommeroch ofta finns tecken på högt intrakraniellttryck. På DT kan fokala abscess liknande förändringarses. Behandlas med albendazol.CNS-manifestationervid några övriga importerade infektionerMånga infektioner som kan förvärvas vid utlandsvistelsesom vanligen manifesterar sig inom andraorganområden kan i mera sällsynta fall ge upphov tillCNS-sjukdom. Exempel på sådana tillstånd är Entamöbahistolytica och echinococcos som kan ge ge upphovtill abscesser/fokala infektioner i CNS. Till dennagrupp av sjukdomar hör också schistosomiasis varslarver kan t ex lokaliseras till ryggmärgens vensystemoch ge upphov till myelit symptom. Vid trichinos kanendast cystutveckling ske i skelettmuskulaturen meninflammatorisk påverkan vid disseminering av larverkan ske i andra organ inklusive CNS med bild av akutencefalit och intracerebrala parenkymatösa lesionersåsom t.ex. punktata blödningar.”Nya” smittämnenDet finns skäl att förmoda att ”nya” virus på samma sättsom Nipah/Hendravirus kan komma att presentera sigsom oväntade fall av meningo ence falit i framtiden. Enpåminnelse om denna risk ut gör ett flertal virus somhos djur kan orsaka me nin goencafalit, men vars humanabetydelse ej ännu är visad. En inte obetydlig andelav fallen av all var lig meningoencefalit förblir också idagtrots dia gnos tiska ansträngningar utan diagnos.VaccinbiverkanVaccination mot gula febern och japansk encefalitkan i sällsynta fall ge upphov till neurologiska kom -plikationer. Allvarliga biverk ningar efter vaccinationmot gula febern ökar med stigande ålder, i synnerhetöver 60 år. Barn under 9 måna ders ålder löper ocksåökad risk för postvaccinal encefalit och bör därförinte vaccineras mot gula febern. Sambandet mellanencefalit och vaccina tion mot japansk encefalit (detmushjärne deriverade vaccinet) är inte säkerställt ävenom åtskilliga fall finns rapporterade i litteraturen. Eftersomdessa postvaccinala biverkningar kan upp trädasent (upp till en månad efter vaccina tionen) kan deförväxlas med infektion förvärvad under resan. Vaccininduceratimmunsvar kan i dessa fall dessutomförsvåra den serologiska diagno stiken.RabiesSmittöverföringRabies överförs genom saliv som innehåller Lyssa virus(6 av 7 förekommande genotyper av Lyssa virus) genombett, slickning eller rivning av ett stort antal vilda ochtama däggdjur. Hund är den helt domine rande överförarenav rabies till människa men många såväl tama(katt, boskap etc) som vilda djur överför sjukdomen.I vissa delar av världen (t.ex. i USA) är fladdermusöverfördhuman rabies vanligast. Rabies efter okändexposition förekommer och van ligen rör det sig då omrabies som överförts efter ej uppmärksammad expositionav fladdermus. Inappa rent smitta, framför alltvia aerosol, kan uppstå vid obduk tion av rabiessjukadjur och vid laboratorie arbete med rabiesvirus ochtill och med i enstaka fall via aerosol i fladdermusgrottor.Rabies har också överförts via cornea- ochorgan transplantation. Enstaka anekdo tiska rapporterom person-till-person-smitta finns, men smittöverföringmellan människor (frånsett ett fall av överföringtill barn i samband med partus) har inte i något fallkunnat säkert verifieras. En hund eller katt som eftermisstänkt expositions tillfälle överlevt 10 dygn kan ejha överfört smitta vid det aktuella expositionstillfället(WHO) men andra djur, inte minst fladdermöss,kan vara smittsamma längre tid innan de dör i rabies.65

Sverige har varit rabiesfritt sedan 1886 men 10 % avsydfladdermusen i Danmark är bärare av Lyssavirus.Danmark är i övrigt fritt från rabies. Pågående studieri Sverige har visat att cirka 6 % av vattenfladder mössenhar antikroppar mot rabiesvirus vilket innebär att fladdermusbetti Sverige, trots att Sverige betraktas somhelt rabiesfritt, kan utgöra en risk som motiverar rabiespostexpositionsprofylax. Till Sverige smugglasockså ett stort antal hundar varje år vilket utgör eninte negligerbar risk för införsel av rabies till vårt land.InkubationstidInkubationstiden är 4 dagar–19 år, vanligen 1–3 månader,någon % har inkubationstid över 1 år. Kortasteinkubationstid ses vid bett i eller nära huvudet.Klinisk bildInsjuknandet i rabies kan undgå klinisk misstanke.Grundregeln är därför att alla som insjuknar med neurologiskasymptom efter möjlig rabiesexposition skallutredas avseende rabies. Insjuknandet föregås vanligenav ospecifika prodromala symp tom som feber,irritabilitet, agitation, kropps värk etc. Parestesier (ocheventuellt kramper, ryck ningar) i den kroppsdel därvirusinokulationen skett ses i nästan hälften av fallenoch är det enda prodromal symptom som har ett högtpositivt pre dik tivt värde för rabies hos en misstänktexpone rad. Meningeal inflammation ses vid rabies ochdrygt hälften av patienterna har låggradig pleocytos ilikvor (där också virus bland annat kan påvisas). Viruskan vid debut av kliniska symptom påvisas i saliv medbland annat känslig molekylärbiologisk diagnostik.Vid insjuknandet saknas i allmänhet ett påvisbartantikroppssvar.Utvecklad rabies förekommer i två kliniska huvudformer:Furiös rabiesSymptomen är hydrofobi, eventuell aero fobi, aggression,excitation, hallucina tioner, kramper etc somslutligen övergår i koma, generella slappa pare ser ochslutligen mors. Eftersom sjukdomen så sällan uppträderi vårt land är det inte förvå nande att det senastefallet i Sverige som insjukna de i klassisk furiös forminitialt misstänktes ha en infektiös meningoencefalitav annat slag.Paralytisk rabies (stum rabies)Denna form av rabies är svårast att känna igen, ochmisstolkas inte sällan som annan neurologisk sjukdom.Känne tecknande är kranialt uppåt stigandeslappa pareser med bevarad sensibilitet.Sjukdomen har, med en handfull kända undantag,alltid dödlig utgång. Av de fåtal som överlevt har allautom en varit partiellt immuni serade efter exposition.År 2005 rapporterades att en 15-årig flicka från USAmirakulöst överlevt rabies efter fladdermusexposition1 månad innan insjuk nandet med tämligen bibehållencerebral funktion (dock med kvarstående motoriskdysfunktion). Denna patient hade inte vaccinerats eftersin expo sition men erhöll avancerad intensivvårdoch experi mentell behandling med ketamin, amantadinoch ribavirin. Patienten hade, vilket är ovanligt,påvis bara rabiesantikroppar vid insjuknandet. Huruvidadetta behandlingsresultat är unikt eller kan upprepasvid ytterligare fall av rabies är inte känt. Ingeneffekt har dock hittills kunnat påvisas hos det fåtal fallsom senare erhållit liknande behand ling.ProfylaxResenärsinformationSamtliga 3 kända fall av rabies sedan efterkrigs tidenhos svenska resenärer hade förhindrats med enkel resenärsinformation.Utmärkande är att de aktivt söktkontakt med hundar i ende miskt område (Indien ochThailand) och att ingen känt till att de vid expositionomgående skulle söka sjukvårdskontakt lokalt för ställningstagandetill postexpositionsprofy lax mot rabies.Hörnstenen i förebyggandet av rabies hos resenärer ärdärför enkel resenärsinformation som bör innehållaråd om att undvika djurkontakt, vad exposition förrabies är, att omgående söka kon takt med sjukvårdvid exposition och att noggrant tvätta såret med tvåloch vatten vid djurbett. Det senare har experimentelltvisat sig reducera risken för smitta.PostexpositionsprofylaxOm man blir biten, riven eller slickad på slemhinnoreller öppet sår av däggdjur i endemiskt område skallman omgående ta kontakt med sjukvård där expositionskett, och inte vänta till dess man återvänt hem.WHO graderar exposition mot rabies i 3 kategorieri enlighet med följande rutiner för postexpositions profylax efter kontakt med misstänkt eller konfirmeratrabies sjukt djur (husdjur eller vilt a djur) eller djur sominte kunnat kvarhållas för observation oberoende avbeteende i övrigt:Kategori I:Ingen åtgärd om uppgifterna bedöms som tillförlitliga:Klappat eller matat djur. Slickad på intakt hud.Kontakt med blod, urin, avföring.Kategori II:Vaccinera omedelbart b , avliva djuret eller observeradjuret i 10 dagar c . Sårvård: Ytliga rivsår utanblödning. Nafsad på naken hud. Slickad på icke intakthud.66

Kategori III:Vacccin+rabiesimmunoglobulin (RIG) omedelbart b ,avliva djuret eller observera djuret i 10 dagar c . Sårvård:Enstaka eller multipla transdermala bett ellerrivsår. Kontamination av slemhinnor med saliv genomt.ex. slickning.a) Exposition av gnagare, som kaniner och hararger sällan, eller aldrig, anledning att ge postexpositionsprofylax.b) Vid exposition av en uppenbart frisk hund eller katti område med låg risk är det möjligt efter individuellbedömning att avvakta med post expositions profylaxom djuret kan hållas under observation.c) En observationsperiod på 10 dagar gäller enbarthund och katt. Ett misstänkt rabiessjukt djur skallom möjligt avlivas och vävnad under sökas avseen deförekomst av rabiesvirus. Om djuret då befinns negativtavseende rabies med pålitlig teknik kan påbörjadpost-expositionsprofylax avbrytas.Det kan ibland vara svårt att på anamnestiska uppgiftersäkert separera kategori II- och III-exposition.Om osäkerhet bör handläggning ske som vid kate goriIII-exposition.Om inte möjligheter finns att få postexposi tionsprofylaxmåste resenären evakueras till en plats därsådan kan ges. Det är därför viktigt att infor mera omatt en bra reseförsäkring som täcker sådana eventuella,och inte sällan avsevärda, kost nader ingår iett bra skydd mot rabies. Personer som vet med sigatt de inte snabbt kan ta sig till en vårdinrättningbör erbjudas preexpositionsprofylax (se nedan). Ettflertal olika scheman för postexpo sitionsprofylax,såväl intramuskulära som intra dermala, är godkändaav WHO (se faktaruta). Där framgår ocksåvilka rabiesvacciner som har dokumenterats medvilket schema. För detal jerade rekommenda tioneri övrigt se PM för post-expositionsprofylax mot rabies(sidan 69). Detta PM, som avser post-expositionsprofylaxsom påbörjas i Sverige, utgår från ettförkortat s.k. Essen-schema som baseras på 4 doser(dag 0, 3, 7, 14) i enlighet med de nya rekommendationernafrån WHO istället för det klassiska Essenschematmed 5 doser (dag 0, 3, 7, 14, 28). Långerfarenhet har visat att den 5:e dosen inte tillförnågot ytterligare skydd och att de 4 första dosernager ett tillräckligt immunsvar. Förutsättningen föratt detta förkortade 4-dosschema kan användas äratt person förväntas ha ett normalt immunsvar plusatt rabies-immunglobulin av hög kvalitet plus avWHO godkänt vaccin används.PreexpositionsprofylaxNågot av WHO godkända vacciner givna intramuskulärti deltoideusmuskeln (lårmuskeln hos småbarn) med en dos (volym 0,5-1,0 ml beroende på vaccin)ges dag 0, 7 och 28. Om tidsbrist kan dos 3 gestidigast dag 21.Indikationer för preexpositionsprofylax inför vistelsei rabiesendemiskt område• Svårigheter att inom ett dygn få kontakt med vårdinrättningsom kan ge postexpositions profylax.• Sjukvårdsarbetare som kan tänkas vårda rabiessjuka.• Personer som p.g.a. sitt arbete, eller av annan anledning,kan tänkas ha en ökad risk för rabiesexposition.• Personer som p.g.a. ökad risk för allvarliga biverkningarinte kan ta RIG.• Generositet med vaccin till barn som generellt löperen ökad risk att exponeras för rabies. Dessutomföreligger en ökad risk att exposi tion inte uppmärksammashos barn.• Personer som t.ex. arbetar med rabiesvirus, veterinäreroch karantänpersonal som kan utsättas förinapparent smitta och därför inte vet när postexpositionsprofylaxbör sättas in.Booster efter grundvaccinering med 3 doser rabiesvaccin:1. Personer som kan utsättas för inapparent smittamåste erhålla regelbunden booster för upprätthållandeav skydd. Idealt bör därför regel bundentiterkontroll ske för denna kategori för att bedömabehov av booster. Lokala instruk tio ner reglerar närtiterkontroll alternativt booster bör ske för laboratoriepersonaloch veterinärer liksom vid vilkatiternivåer av neutraliserande antikroppar sombooster bör ges.2. Barn måste i likhet med de personer som kan utsättasför inapparent smitta alltid ha skyddandeantikroppsnivåer mot rabies genom regelbundenbooster/titerkontroll. Dos 4 ges då vanligen 1år (6 mån-2 år beroende på vaccin) efter dos 3.Longitudinella studier har visat att skyddande titernivåerkvarstår i minst 10 år. För säkerhets skullrekommenderas därför titer kontroll efter cirka 5år alternativt om inte titer kontroll kan utföras gesen boosterdos efter 5 år. Forsatta titerkontroller/booster sker beroen de på titernivå, tätare boosterintervallän 5 år re kom menderas inte. Barn somgrundvaccinerats och som utsätts för rabiesexpositionges 2 booster doser dag 0 och 3 i sambandmed expositionen.67

3. För övriga som erhållit preexpositionsprofylax gälleratt de skall ha booster i anslutning till expositionstillfälletdag 0 och 3 men däremot aldrig RIG.Resenärer som grundvaccinerats måste informerasom detta och att dessa två boosterdoser skall gesi så nära anslutning till smittillfället som möjligt(d.v.s. inte vänta till hemkomsten till Sverige).4. Personer som visserligen inte kan förväntas utsättasför inapparent smitta men som vistas på ettsådant sätt att de inte kan ta booster vid expositionmåste också ges booster för upp rätthållandeav konstant skyddande anti kropps nivåer. Boosterkan för denna grupp hanteras i likhet med det somrekommenderas för barn (punkt 2 ovan).Sammanfattning profylax mot rabiesPreexpositionsprofylaxPostexpositionsprofylax• Om Vid smittrisken inapparentsmittrisk inte kan• BarnbedömasVissautvaldaresenärerResenärsinformationom rabiesGäller flertaletresenärerRegelbundenbooster alttiterkontroll,intervallberoende pårisknivåBooster(2 doser) videxposition oavsetttid sedanvaccination(behöver ej RIG)Vaccinerasomgående videxposition.Glöm ej info ompostexpositionsprofylaxDagDoserSchema för postexpositionsprofylax0x1371428x1 x1 x1 x1Schema/Godkända vaccinEssen (IM x 5)Alla godkända vaccinerDagDoser0 3 7 14x1 x1 x1 x1Förkortat Essen (IM x 4)Alla godkända vaccinerDagDoser0x27x121x1Zagreb (IM 2-1-1)Alla godkända vaccinerDagDoser0x23x27x228x190x1Thai Red Cross-ID(PVRV/Aventis;PCECV/Chiron)DagDoser0x87x428x190x1Oxford (8-site ID)(HDCV/Aventis;PCECV/ Chiron)HDCV=Humant diploid cell vaccinePCEV=Purified chick embryo cell vaccinePVRV=Purified verocell rabiel vaccine68

PM –Postexpositionsprofylax mot rabiesExposition (WHO) Kategori IIngen åtgärd.• Klappat eller matat djur. Slickad på intakt hud. Kontakt med blod, urin, avföring.Kategori IIVaccinera omedelbart. Sårvård.• Ytliga rivsår utan blödning. Slickad på ej intakt hudKategori IIIVaccin+rabies immunglobulin (RIG) omedelbart. Sårvård• Transdermala bett eller rivsår.• Kontamination av slemhinnor med saliv genom t.ex. slickningGenomförande:1. Noggrann sårtvätt med desinfektionsmedel el tvål. Applicera därefter 70 % sprit eller jodlösning.2. Sy om möjligt ej sår. Vänta om möjligt med kirurgi till vaccinsvaret kommit igång (dag 7).Måste sutur göras installera RIG i såret före sutur och infiltrera såret enl nedan.3. Till möjligt rabiesexponerad efter transdermalt bett ges vaccin enligt intramuskulärt schema (im. deltoideus/alt låret om litet barn) dag 0, 3, 7, 14 (förkortat s.k. Essen-schemat) i kombinationmed en dos humant rabiesimmunglobulin (HRIG) 20 Enheter (I.E.) per kg kroppsvikt, varvid såretinfiltreras med behövlig mängd HRIG och kvarvarande mängd ges intramuskulärt i annan kroppsdelän vaccinet. Vid multipla bett kan det vara nödvändigt att späda RIG. Dosen 20 IE/kg kroppsvikt fårdock inte överskridas. Förkortat Essen-schema skall enbart användas om HRIG ges till personer somförväntas svara normalt på vaccinet. I övriga fall används det konventionella Essen-schemat (1 dosdag 0, 3, 7, 14, 28). Går det inte praktiskt att genomföra vaccination enligt Essen-schemat kan det s.k.2-1-1-schemat (Zagreb-schemat) användas varvid två doser ges intramuskulärt dag 0 och en dos dag7 resp dag 21.4. Vid slemhinneexposition ges hela mängden HRIG intramuskulärt. Vaccin ges enligt ovan.5. Ge inte HRIG om 8 dygn eller mer gått sedan vaccination mot rabies påbörjats.6. Avstå från HRIG om bettet bedöms vara icke transdermalt (ej blödande sår/sårskorpa). Om osäkerhetråder ge HRIG.7. Även läkta transdermala bett skall infiltreras. Om såret inte kan identifieras men anamnesen talar förtransdermalt bett ges hela mängden RIG intramuskulärt i annan kroppsdel än vaccinet8. Till personer som påbörjat vaccination mot rabies på annan ort fullföljs vaccinationen enligtuppgjord plan under förutsättning att av WHO godkänt schema använts. I de fall där RIG inte givitsmåste ställningstagande ske till huruvida påbörjad vaccinering skall kompletteras med HRIG, d.v.s.om mindre än 8 dagar förflutit sedan första vaccindos. Om information om den redan påbörjadevaccinationen är så ofullständig att det inte går att göra en plan för fortsatt vaccinering startasvaccination enligt intramuskulärt schema dag 0, 3, 7, och 14 om HRIG ges samtidigt enligt ovan punkt3. I de fall där HRIG inte bedöms som indicerat skall konventionellt Essen-schema användas (1 dos dag0, 3, 7, 14, 28) alt. 2-1-1-schemat. Om RIG bedöms som indicerat men osäkerhet råder om eller när RIGgivits skall enbart såret infiltreras med HRIG. Lokalt givet HRIG påverkar inte nämnvärt vaccinsvaretom enstaka sår infiltreras. Även i dessa fall används konventionellt Essen- alt. 2-1-1-schema.9. Till personer som tidigare vaccinerats med en fullgod preexpositionsprofylax (3 doser) gesintramuskulärt en dos dag 0 och dag 3. HRIG skall inte ges i dessa fall.10. Undvik immunnedsättande behandling. Klorokinprofylax avslutas.11. Om immunnedsatt person ge alltid RIG oavsett kategori 2 eller 3 exposition, följ upp antikroppssvar,överväg dubbel dos.12. Annan typ av exposition än ovan förekommer, t.ex. inapparent yrkesmässig aerosolexposition hosveterinärer som obducerar rabiessjukt djur och laboratoriepersonal. Person-till-person-smitta finns ejsäkert dokumenterad men utgör en teoretisk risk vid t.ex. vård av rabiessjuk patient varför individuelltställningstagande till post-expositionsprofylax då bör ske.Alla fall av möjlig rabiesexposition skall bedömas akut av läkare.Glöm ej att tydligt dokumentera given vaccination/HRIG och att ordinera fortsatt vaccination samttillse att sådan kan genomföras oberoende av t.ex. helgdagar!69

Referenser:ÖversikterTunkel AR, Glaser CA, Bloch KC, Sejvar JJ, Marra CM, RoosKL et al. The management of encephalitis: clinical practiceguidelines by the Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis. 2008 Aug 1;47(3):303-27.Scheld WM, Whitley RJ, Marra CM, eds. Infections of the centralnervous system. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams& Wilkins, 2004.Cook GC, Zumla A, eds. Manson´s Tropical Diseases.21st ed.Saunders WB London: Elsevier Science Ltd, 2003.Whitley RJ, Gnann JW. Viral encephalitis: familiar infectionsand emerging pathogens. Lancet 2002; 359:507–14.Romero JR, Newland JG. Viral meningitis and encephalitis:traditional and emerging viral agents. Semin Pediatr InfectDis 2003; 14:72–82.McCarthy M. Newer viral encephalitides. Neurologist 2003;9:189–99.Solomon T. Exotic and emerging viral encephalitides. Curr OpinNeurol 2003; 16:411–8.Kennedy PGE. Viral encephalitis: causes, differential diagnosis,and management. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:10–5.Solomon T. Flavivirus encephalitis. N Engl J Med 2004; 351:370–8.Sejvar JJ. The evolving epidemiology of viral encephalitis. CurrOpin Neurol 2006; 19:350–7.Glaser CA, Honarmand S, Anderson LJ, Schnurr DP, ForghaniB, Cossesn CK et al. Beyond viruses: clinical profiles andetiologies associated with encephalitis. Clin Infect Dis 2006;43:1565–77.Day JN, Lalloo DG. Neurological syndromes and the traveler:an approach to differential diagnosis. J Neurol NeurosurgPsychiatry 2004; 75 (Suppl 1):i2–9.Romero JR, Newland JG. Diagnosis of viral encephalitides:zoonoticassociated viruses. Pediatr Infect Dis J 2006;25:741–2.Japansk encefalitOoi MH, Lewthwaite P, Lai BF, Mohan A, Clear D, Lim L et al.The epidemiology, clinical features, and long-term prognosisof Japanese encephalitis in central sarawak, malaysia, 1997-2005. Clin Infect Dis 2008; 15; 47:458-68.Buhl MR, Lindquist L. Japanese encephalitis in travellers: reviewof cases and seasonal risk. J Travel Med 2009; 16(3):217-9.OropouchevirusBaisley K, Watts D, Munstermann L, Wilson M. Epidemiologyof endemic Oropouche transmission in upper AmazonianPeru. Am. J Trop Med Hyg, 59(5), 1998:710–716.DengueGuzmán MG, Kourí. Dengue: an update. Lancet Infectious Diseases2001; 2:33-42.Solomon, T, Dung, N. M., Vaughn, D.W., Kneen R, Thaoi LT,Raengsakulrach B et al. Neurological manifestations of dengueinfection. Lancet 2000; 355, 1053-59.B-virusCohen JI, Davenport DS, Stewart JA, Deitchman S, Hilliard JK,Chapman LE; B Virus Working Group. Recommendationsfor prevention of and therapy for exposure to B virus (cercopithecineherpesvirus 1). Clin Infect Dis 2002; 35:1191–203.Nipah-virusHsu VP, Hossain MJ, Parashar UD, Ali MM, Ksiazek TuzminI et al.. Nipah virus encephalitis reemergence, Bangladesh.Emerg Infect Dis 2004; 10:2082–7.Chong HT, Kamarulzaman A, Tan CT, Goh KJ, Thayaparan T,Kunjapan SR et al.. Treatment of acute Nipah encephalitiswith ribavirin. Ann Neurol 2001; 49:810–3.West NileBode AV, Sejvar JJ, Pape J, Campbell GL, Marfin AA.. West Nilevirus disease: a descriptive study of 228 patients hospitalizedin a 4-county region of Colorado in 2003. Clin InfectDis 2006; 42:1234–40.Chowers MY, Lang R, Nassar F, Ben-David D, Giladi M, RubinsteinE et al. Clinical characteristics of the West Nile feveroutbreak, Israel, 2000. Emerg Infect Dis 2001; 7:6.St Louis encephalitisRahal JJ, Anderson J, Rosenberg C, Reagan T, Thompson LLet al. Effect of interferon-a2b therapy on St. Louis viralmeningoencephalitis: clinical and laboratory results of apilot study. J Infect Dis 2004; 190:1084–7.Toscana virusRémi N, Charrel RN, Gallian P, Navarro-Marí JM, Nicoletti L,Papa A et al. Emergence of Toscana Virus in Europe. EmergInfect Dis 2005; 11:1657-63.RabiesWHO Technical Reports Series 931. WHO expert consultationon rabies. First report. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs099/en/Current WHO guide for Rabies Pre and Post-exposure Prophylaxisin Humans. http://www.who.int/rabies/en/index.htmlCenters for Disease Control and Prevention. Human rabiesprevention—United States, 2008: recommendations of theAdvisory Committee on Immunization Practices. MMWRMorb Mortal Wkly Rep 2008; 57(RR-03):1–26.Warrell MJ, Warrell DA. Rabies and other lyssavirus diseases.Lancet 2004; 363:959–69.Hankins DG, Rosekrans JA. Overview, prevention, and treatmentof rabies. Mayo Clin Proc 2004; 79:671–6.Hemachudha T, Wacharapluesadee S. Antemortem diagnosisof human rabies. Clin Infect Dis 2004; 39:1085–6.Use of a reduced (4-dose) vaccine schedule for post-exposureprophyloaxis to prevent human rabies. Recommendationsof the Advisory Committee on Immunization Pracitses.MMWR 2010; 59 (No RR-2).NeurocysticercosMarconi VC, Garcia HH, Katz JT. Neurocysticercosis. CurrInfect Dis Rep 2006; 8:293–300.70

Virologisk diagnostikAllmäntDiagnostiken avseende virusinfektioner i centralanervsystemet (CNS) har förbättrats senaste decennierna.För 20 år sedan baserades den på virusisoleringoch serologi, och hade otillräckliga prestanda.Virusisolering bygger på att man ympar provet på eneller flera cellkulturer och sedan iakttar om cellernapåverkas som tecken på att de infekterats (s.k. cytopatogeneffekt). Metoden kan påvisa herpes simplexvirus,varicella-zostervirus och enterovirus med godsäkerhet, men har generellt för låg känslighet för påvisningav virus i likvor.Serologisk diagnostik kan påvisa IgG och IgM motolika agens. Även om sensitivitet och speci ficitet förserologi överlag är otillfredsställande kan påvisningav specifika intratekala IgG ibland vara enda fyndet. Ivissa fall, som TBE, är påvisning av IgM i serum oftastdiagnostiskt.Påvisning av virusnukleinsyra i likvor har numerablivit basen i diagnostiken även om serologisk analysalltjämt har betydelse. Redan för 10 år sedan hadePCR-diagnostik blivit etablerad, men den var då baseradpå s.k. nested PCR som var arbetskrävande, långsamoch innebar risk för falskt positiva resultat tillföljd av prov kontamination på laboratoriet. De senaste5 åren har traditionell PCR ersatts av realtids-PCRpå de flesta diagnostiska laboratorier. Fördelen meddenna teknik är att den är enklare och snabbare, görs iett slutet system med liten risk för provkonta mina tion,har inbyggd verifiering av fyndets speci ficitet (genomanvändande av s.k. probe) och ger kvanti tativ information. Betydelsen av bestämning av virus bördan ilikvor är ännu delvis oklar, men kvanti fiering kan gevägledning vid tolkningen av den kliniska relevansenav fynd, och kan vara av betydelse för prognos ochbehand lingsmonitorering.PCR utfört på hjärnvävnad är av begränsat klinisktvärde då RNA och DNA från flera virus kan förekommanormalt. Vidare tas sällan hjärnbiopsier numera.Däremot kan kvantitativ PCR-analys av hjärnvävnadtagen vid obduktion utföras i oklara fall medspecifik virusmisstanke.PCRPCR-tekniken introducerades 1983 av Kary Mullis som1993 fick Nobelpriset i kemi. Den bygger på att DNAsekvenserkan kopieras av DNA-polyme ras in vitro inärvaro av byggstenar (nukleo tider) och startmolekyler,s.k. primrar. För att få en expo nentiell ökningav kopiorna uppvärms och ned kyls reaktionen 40-45gånger i cykler. Tidigare bedömdes resultatet genomgelelektrofores av slut produkten. Vid realtids-PCR tasen bild av PCR-plattan varje cykel så att eventuell fluorescenskan registreras löpande för varje prov. Dennafluore scens avspeglar ökning av DNA som binder ettfärgämne (vanligen SYBR green) eller selektiv hybridiseringav en s.k. probe till det mål-DNA man vill påvisa.Med optimerad realtids-PCR kan ca 1-5 viruskopior/reaktionsblandningpåvisas, vilket motsva rarca 50-250 viruskopior/mL om 20 µL prov används ivarje reaktion. Sensitiviteten kan öka genom att störreprovvolym används, men då skulle provmängden oftainte räcka till analys avseende flera agens. De metodersom används bör ha god sensitivitet dokumenteradvid testning av externa provpaneler. Det är en fördelom analy sen baseras på probe-teknik, efter som denger högre specificitet.Även om PCR-tekniken är mycket känslig kan analysenutfalla negativ vid aktuell infektion. Detta kanbero på att provet tas sent i infektions förlop pet närviruseplikationen avtagit, vilket är fallet t.ex. vid TBE.Om provet tas tidigt vid encefalit kan avståndet frånhjärnan till likvor göra att virus-DNA inte spridits ochnått påvisbar koncentration. Ibland kan också hämmandefaktorer i likvor minska sensitiviteten.Jämfört med traditionell PCR har realtids-PCR ocksåfördelen att ge kvantitativ information, men för närvarandehar vi vid många CNS-infektioner otillräckligkunskap om hur denna information kan vara till nytta.Det kan vara värdefullt att följa nivåer av HSV-DNAeller VZV-DNA för att bedöma förlopp och behandlingseffekt. Nivån kan vara till hjälp för att bedömarelevansen av fynd: låga nivåer (< 500 kopior/mL) avexempelvis EBV-DNA är ett ganska vanligt fynd vidannan CNS-infektion och har sannolikt begränsadklinisk betydel se. Låga nivåer av HHV-6-DNA måsteockså tolkas med försiktighet.SerologiPåvisning av IgG i likvor görs parallellt med analysav serum för att ge information om intratekal antikroppsproduktion, som indikerar infektion i CNS.Normalt är titrarna i likvor ca 100-300 gånger lägreän i serum. Vid CNS-infektion orsakad av HSV ellerVZV stiger titrarna i likvor gradvis och kan efter 1-2veckor vara mycket höga, t.o.m. i nivå med vad man71

ser i serum. Vid vissa neurologiska tillstånd föreliggerbarriärskada och då ses förhöjda titrar av IgG mot fleraagens i likvor. Morbilli brukar användas som kontrollför jämförelse. Förekomsten av intratekal produktionmot ett agens kan beräknas på många sätt. Ett sätt äratt bestämma kvoten av antikropps titrar i likvor ochserum och jämföra med motsva ran de kvot för morbilli(eller annat agens) alternativt al bu minkvoten. Omkvoten är >=1/80 och samtidigt likvor-serumkvotenför referensantikroppen (t.ex. morbilli) är 40) eller fyrfaldig titer stegring(tex 20-80) i likvor ha diagnostisk evidens om titrarnaför referensantikroppen samtidigt ligger oförändrade.IgM kan vara av diagnostiskt intresse, och positivreaktion ses främst vid CNS-infektion i anslutningtill primärinfektion. IgM mot HSV eller VZV påvisasnågon enstaka gång vid encefalit. IgM kan också gestöd för signifikant infektion när PCR-fynd indikerarCMV eller EBV som etiologi. Vanligen analyseras IgMi serum, men det kan vid vissa infektioner vara värdefulltatt även undersöka likvor. Till exempel är TBEdiagnostikennästan helt beroende av att IgM påvisas iserum och vid vaccinationssvikt kan intratekal syntesav IgM och IgG påvisas i likvor.ProvtagningEtt rör med minst 1 mL likvor behövs för PCR-analyser.Ett rör med minst 1 mL likvor behövs för serologiskaanalyser. Då skickas även ett rör med blod utantillsatser (eller EDTA-blod) för parallell antikroppsanalysav serum (eller plasma).EtiologierHerpes simplexvirus typ 1Påvisning av HSV-1-DNA i likvor är diagnostiskt bådevid encefalit och meningit. Ett negativt resul tat tagetdag 1-2 utesluter inte herpes simplex ence falit då nivånav HSV-1-DNA kan vara låg tidigt i förloppet.Man bör därför vara frikostig med att skicka ett nyttlikvorprov för PCR-analys efter 3-7 dagar. Dessutomrekommen deras att prov (likvor/serum) för serologiskanalys tas, såväl vid symptomdebuten som efter 10-14 dagar. Före komst av intratekala antikroppar motHSV-1 kan påvisas senare under förloppet. Teckenpå primär infektion som serokonversion och fynd avIgM kan ge stöd åt diagnosen.Herpes simplexvirus typ 2Påvisning av HSV-2-DNA i likvor är diagnostiskt ochPCR är oftast positiv vid primär HSV-2-meningit, neonatalencefalit och i de sällsynta fall där HSV-2 är orsaktill encefalit efter neonatal perioden. Vid rekurrentmeningit kan HSV-2-DNA saknas medan förekomstav HSV-2-IgG i serum bör vara obligat. I de flesta fall(>90 %) av rekurrent meningit saknas specifika antikropparmot HSV-1. Serolo gisk analys av serum/likvorkan vara ett värdefullt komplement vid recidiverandemeningit men intratekala antikroppar påvisas inte likalätt som vid HSE och oftast endast vid täta recidiv.Varicella zostervirusVZV är en viktig orsak till encefalit, myelit och me nin -git, vilket uppmärksammats alltmer de senaste åren.Påvisning av VZV-DNA i likvor är diagnostiskt, menliksom för HSV-1 bör man vara frikostig med att skickanytt likvorprov för PCR-analys efter 3-7 dagar vid kliniskmisstanke och negativt förstaprov. Vidare böreventuella blåsor (glöm inte att inspektera gomtak ochyttre hörselgång) analyseras för VZV och HSV DNA.Dessutom rekommenderas prov (likvor/serum) förantikroppsanalys, såväl vid symptomdebuten som efter10-14 dagar. Primärinfektion styrks av serokonversionavseende IgG och/eller påvisning av IgM i serum,medan misstanke om reaktiverad VZV (d.v.s. zoster)styrks av fyrfaldig titerstegring i serum. Påvisning avintratekala antikroppar kan vara dia gnos tiskt senareunder förloppet, och har använts t.ex. för patientermed stroke som lumbalpunkterats sent.Epstein-BarrvirusPåvisning av EBV-DNA i likvor har ett diagnostisktvärde, men med följande begränsning: låga nivåer(100-500 kopior/mL) av EBV-DNA i likvor är ett relativtvanligt fynd när det föreligger annan infektion iCNS, t.ex. bakteriell meningit, HSE, eller VZV-orsakadencefalit. EBV kan dock också orsaka symp tomatiskCNS-infektion, vilket ska misstänkas om inget annatagens påvisas och EBV-DNA-nivån är högre än 1000kopior/mL, särskilt om celltalet i likvor är måttligt. Isådana fall rekommenderas även analys av IgG ochIgM mot EBV. Intratekala anti krop par mot EBV bordekunna vara användbart men rapporter saknas.CytomegalovirusDå infektion med CMV är behandlingsbar bör symptomatiskCNS-infektion hos både immunsuppri me radeoch immunkompetenta individer analyseras med hjälp72

av PCR, särskilt om inte annan virusinfek tion påvisas.Under spädbarnsåret är CMV ett förhål lande vis vanligtfynd vid CNS-infektion och bör där för alltid analyserasi likvorprov från denna ålders grupp. Analys avIgG och IgM mot CMV i serum rekom men deras somkomplement, och påvisning av intra tekala antikropparkan vara av diagnostiskt värde senare under förloppet.Humant herpesvirus 6HHV-6-DNA påvisat med PCR är ett diagnostiskt kriteriumför CNS-infektion med detta virus, t.ex. videncefalit och myelit. I likhet med EBV-DNA påvisasäven HHV-6 i låg nivå i likvor vid annan CNS-infektion,men är ett i sammanhanget ovan ligt fynd. Vid encefaliteller myelit med oklar etio logi rekommenderasanalys av HHV-6-DNA. Uppre pade undersökningarkan behövas då antalet ko pior kan vara lågt tidigt iförloppet. IgG och IgM avseende HHV-6 kan vara avvärde, men dessa testers prestanda och diagnostiskavärde är ännu inte utvärderade i större material.EnterovirusEnterovirus är en viktig orsak till serös meningit. Diagnostikenbaseras på påvisning av EV-RNA i likvor(alternativt påvisning av EV vid virusiso lering). KompletterandePCR-analys av faeces och blod kan varaav värde. Positiva faecesprov bör skickas till SMI förvirusisolering enligt WHOs rekommendationer. Kompletterandeserologiska analyser (IgM och IgG) kanutföras på parade akut- och konvalescentsera. Fynd aventero-IgM bör tolkas med viss försiktighet då det kanröra sig om en ospecifik reaktion och då entero-IgMkan kvarstå längre tid efter en enterovirusinfektion.InfluensavirusInfluensa som orsak till encefalit misstänks fram förallt hos patienter med föregående luftvägs symptom,särskilt under influensasäsongen. Påvis ning av influensavirus-RNAi nasofarynxprov och/eller likvorkan ge diagnosen. Även serologisk analys som påvisarserokonversion eller minst fyr faldig titerstegring harett klart diagnostiskt värde.ParotitvirusParotitvirus var förr en vanlig orsak till serös me nin git,men med MPR-vaccin har denna diagnos blivit ovanlig.PCR-fynd av parotit-RNA i likvor och/eller saliv (ta enpinne och pressa mot parotis utförsgång) eller urin ärdiagnostiska. Vid klinisk misstanke rekommen deras ävenserologi (IgG och IgM) på se rum prover från akut- ochkonvalescensstadiet.Tick-borne encephalitis virus (TBEV)TBEV är en viktig och ökande orsak till meningit ochencefalit. Diagnostiken baseras på påvisning av IgM iserum, som vanligen kan detekteras redan vid debutenav neurologiska symptom. PCR-analys av likvorprovär som regel negativ medan hjärnbiopsi kan vara positiv.Under den första fasen av det ofta bifasiska förloppetföreligger viremi, och då kan TBEV-RNA påvisasi totalblod eller serum/plasma vilket ger diagnos. Vidmiss tanke om vaccinationssvikt kan det vara aktuellt attbestämma IgM och IgG i parade sera och/eller intra tekalIgM och IgG-antikroppsförekomst.JC-virusJC-virus, har associerats med allvarlig CNS-infektionhos patienter med AIDS eller immunsuppressiv be handlinginkluderande immunmodulerande mono klonalaantikroppar. Progressiv multifokal leukence falopati(PML) förknippas med JC-virus, och vid denna frågeställningkan positiv PCR för JC-virus-DNA i likvorvara diagnostisk. Betydelsen av PCR-fynd från andrakroppsvätskor (blod, urin) liksom av serologiska fyndär ofullständigt kartlagt.Japansk B- och West Nile-virusJEV och WNV är viktiga orsaker till encefalit i mångaländer. Liksom för TBE baseras diagnostiken på förekomstav IgM i serum och/eller likvor, vilket vanligen kanpåvisas redan vid debuten av encefalit symptom. Tidigti förloppet kan eventuellt analys av virus-RNA vara avvärde om IgM är negativt eller tveksamt. I oklara fallrekommenderas även uppföl jande prov för IgM-analysefter 1-3 veckor. Prov kan skickas till SMI efter kontakt.Översikt över virologisk diagnostikMisstänkt agens Likvor-PCR SerologiHerpesgruppensvirusSerokonversionTiterstegringlgGlgG-kvotlikvor/serumlgMÖvrigtX X X X (X) Ev. blåssekret för PCREnterovirus X (X) X XFaeces för PCR och (till SMI) virusisoleringTBE X X X X Blod för PCR under viremifasenInfluensa (X) (X) XNasofarynxprov från patient ochfamiljemedlemmarParotit X X X X Urinprov, saliv för PCR73

Infektiösa differentialdiagnoserAllmäntVid utredning av patienter med feber, huvudvärk,neurologiska symptom och/eller varierande grad avmedvetandepåverkan skall alltid infektion med bakterielletiologi övervägas. Akut purulent meningit kanibland, särskilt hos patienter med lindrigare symptombildvara en differentialdiagnos till viral meningoencefalit.Utöver dessa mer stormande och fulmi nantainfektioner i CNS finns ett flertal andra bak teriellaCNS-infektioner med en klinisk bild som i hög gradkan likna en viral meningoence falit. Dessa infektionstillståndkan ha ett mer lång draget för lopp och orsakaribland specifika karakte ris tiska symptom som kan gevägledning vid valet av empirisk behand ling. Dessagrupper av bakteriella agens or sakar en stor variationav kliniska symptom och via ett flertal olika patogenetiskamekanismer. Vissa agens åstad kommer en direktinfektion. I andra fall kan infek tionsmedierade immunologiskamekanis mer eller bakterietoxin orsakaden neurologiska symptombilden.Bakgrundsdata med anamnestiska uppgifter omimmunosuppression, medicinering, reseanamnes,insekt- eller fästingbett, epidemiologiska data omsjukdomar i omgivningen är naturligtvis av avgörandebetydelse för utredningen. Graden av nedsattimmun försvar har stor betydelse för risken att drabbasav olika infektioner, klinisk symptomatologi ochsvårig hetsgrad, som exempelvis vid listeria meningit.För personer från icke-europeiska länder med teckenpå CNS-infektion måste även flera i Sverige mindrevanliga bakteriologiska agens beaktas, till exempeltuber kulos i CNS.Mykoplasma-meningoencefalitCNS-symptom är en av de vanligaste extrapulmonellamanifestationerna vid infektion orsakad av Mycoplasmapneumoniae och har beskrivits hos 0,1‐7 %av serolo giskt verifierade fall. Hos ca 20 % av patienternamed CNS-infektion orsakad av mykoplasmasaknas luftvägssymptom nästan helt.InkubationstidCirka 2-3 veckor efter exposition. De neurologiskasymptomen uppträder oftast ytterligare 1-2 veckorefter det attt luftvägssymptomen har börjat.Klinisk bildSymptomen uppvisar stor variation i svårighets grad,från huvudvärk och trötthet till svår encefalomyelit,cerebellit med dystaxi, polyradikulit och Guillain-Barré-liknandetillstånd med para pares, kranialnervspåverkaneller mental påverkan med psykosliknande bild.Encefalit är den vanli gaste neurologiska manifestationenhos barn. Infek tionsmedierad autoimmun inflammatoriskreaktion anses vara en viktig patogenetiskmeka nism bakom de neurologiska symptomen. Etiologisktagens har dock i en del fall påvisats i likvor medPCR. Prognosen efter mykoplasma encefalit är oftastgod. Postinfektiös asteni är dock vanlig och mer allvarligabestående neurologiska resttillstånd förekommer.DiagnostikVid neurologiska symptom bör lumbalpunktion utförasför rutinmässig likvoranalys samt PCR för mykoplasma(som dock endast kan påvisas i likvor i endel fall). I övrigt baseras diagnosen på före komst avIgM-antikroppar mot mykoplasma i serum eller titerstegringi IgG. Falskt positiv sero logi kan dock sesvid en del andra bakteriella in fektioner. Oftast ses enCRP- och SR-stegring i blodprover. Lungröntgen visarinfiltrat i ca 10 % av samtliga fall med mykoplasmainfektioni CNS.Listeria-meningoencefalitListeria monocytogenes är en vanligt förekommandebakterie som sprids via förorenat livsmedel som färdiglagadeköttprodukter, kallrökt lax och opastöri serademjölkprodukter. Listeria växer till i kylskåps tem peratur.Bakterien orsakar meningit framför allt hos nyföddabarn, immunnedsatta och äldre personer. Ökad användningav TNF-alfablockerande medicine ring innebäratt frekvensen av listerios kan förväntas öka.Klinisk bildListeriameningit debuterar oftast som en akut purulentmeningit, dock med något längre prodromalförlopp.Infektionen skall misstänkas vid lymfocytärmeningit hos personer med någon riskfaktor menförekommer även hos personer utan känd immuninkompetens.Fokala neurologiska symptom som afasiär vanligt förekommande. Även komplika tioner somkvarstående feber och andra neurologiska bortfall ärfrekventa. Mortaliteten är cirka 15-20 % trots adekvatantibiotikabehandling.DiagnostikLikvorbild med lymfocytär pleocytos, oftast medbe tyd ligt lägre celltal än vid annan akut bakteriell74

menin git. Odling från blod och likvor. I mindre än enfjär de del av fallen ses Listeria vid direktmikroskopi.Hypo natremi har beskrivits i > 80 % av fallen.NeuroborreliosNeuroborrelios (NB) är en fästingöverförd spirochetinfektionmed dissemination till CNS. I Sverige orsakasNB av åtminstone tre olika genospecies (B. garinii,B. afzelii, B burgdorferi sensu stricto) där denförstnämnda är vanligast. Symptombilden varierarberoende på vil ken av de olika subtyperna av borreliasom orsakat infektionen, vilket innebär att den kliniskabilden av NB varierar mellan svenska patienteroch patienter i t.ex. USA där NB enbart orsakas av B.sensu stricto.Inkubationstid7-60 (90) dagar efter fästingbett. I ungefär hälften avfallen saknas anamnes på fästingbett eller hudrodnad(erythema migrans).Klinisk bildNB har ofta en mer smygande och mild klinisk bildän viral meningoencefalit och är sällan i prak tikenen differentialdiagnos till viral meningo ence falit. Patienternamed NB är oftast opåverkade och feberfriatrots en lymfocytär meningit. Några dygns feber kanuppträda och då oftast före debut av de neurologiskasymptomen. Encefalitbild med medvetandepåverkanoch konfusion är ytterst ovanligt vid NB. Symptomenär framför allt en fokal radierande radikulär smärta,ofta migrerande över dygn och veckor, mest uttaladnattetid och föga lindrad av vanliga analgetika. Yngrepatienter har mindre ofta svår smärta utan bildendomineras vanligen av nack- och huvudvärk. Efterhandkan fokala neurologiska symptom uppträda,främst perifer facialispares men i enstaka fall andrakra nialnervs pareser eller motorneuronbortfall. Den”klassiska” kliniska triaden vid NB (radikulit, lymfocytärmeningit och kranialnervspares) ses intelika ofta idag eftersom diagnosen ofta ställs tidi gareoch tidig behandling sannolikt förhindrar en del fallav kranialnervs pares. Även om spontan läkning avinfektionen är vanlig förekommer flera månaderssjukdoms duration med allmänsymptom i form avtrötthet och smärta varpå fokala CNS-symptom kanuppträda.DiagnostikLumbalpunktion är helt avgörande för korrekt diagnos.I likvor ses en lymfocytär pleocytos med 10-500x10 6 celler/L, oftast en barriärskada med albuminstegring,förhöjt IgM-index och efter hand ett förhöjtIgG-index med ett flertal oligoklonala band synligamed immunoblotting. Antikroppar mot borrelia är sågott som alltid förhöjda i likvor och serum efter någraveckors sjukdom. Positiv borreliaserologi har dock enlåg specificitet och ett lågt positivt prediktivt värde.En stor del av be folkningen i endemiska områden harförhöjda antikroppsnivåer i blodet utan tecken på infektioneller sjukdom. Borreliaserologi kan såledesendast användas för att stärka en klinisk misstankepå borreliainfektion. Omvänt kan NB uteslutas vidlikvorpleocytos om negativ serologi föreligger eftersymptomduration på två veckor. I för borrelios högendemiskaområden kan meningo ence falit av viraletiologi tänkas uppträda hos en patient med inaktuellaantikroppar mot borrelia i serum. I dessa fall äravsaknad av intratekal anti kropps produktion en viktighjälp i diagnostiken.NeuroluesSpirocheten Treponema pallidum sprids som venerisksmitta, via placenta (kongenital syfilis) och i ovan ligafall genom blodtransfusion eller direktkontakt med aktivicke-genital syfilis-lesion. Neurolues bör över vägasvid varje oklart neurologiskt tillstånd där vene risksmittspridning kan ha skett. Vid hiv-infektion finnsen ökad risk för neurologisk infektion, mer uttaladesymptom, ökad smittrisk och ibland be handlingssvikt.Vid påvisad hiv-infektion bör därför utredning avseendesyfilis alltid övervägas.InkubationstidMedianinkubationstid för primär syfilis efter smitta är3 veckor (3-90 dagar). För sekundär (disseminerad) syfilisär medelinkubationstiden 6 veckor (2-12 veckor).Relaps av sekundär syfilis kan uppstå upp till cirka fyraår efter smitta, men sker i 75 % av fallen inom ett år.Sen syfilis kan uppträda efter många år hos cirka entredjedel av obehandlade fall.Klinisk bildSyfilis orsakar en disseminerad infektion och kan infekteraalla organ i kroppen inklusive hjärna, ryggmärgoch hjärnhinnor. Hos obehandlade personerutan immunbrist kan tecken på invasion av treponemaspirocheteri CNS ses i 8-40% av fallen (”asymptomatiskneurosyfilis’’) i tidigt skede.De kliniska symptomen som kan uppträda vid sekundärsyfilis är ofta svårtolkade med låggradig feber,makulopapulösa hudutslag, huvudvärk, vikt nedgång,ledvärk, hepatit och lymfadenopati. Bland neurologiskasymptom beskrivs synstörningar, hörsel påverkan,kranialnervsbortfall och ospecifik ”menin gism”i detta stadium.Sen neurolues beror på att CNS infekterats vid densekundära fasen och ger fortsatta symptom som kanaccentueras senare under livet. Detta senstadium harockså uppdelats i en asymptomatisk fas och en symp-75

tomatisk. Treponemerna orsakar en kronisk lymfocytärmeningit som kan påverka varje del av CNS ochi litteraturen har man skilt på ”meningovaskulär” och”parenchymatös” neurolues.DiagnostikLumbalpunktion vid neurolues visar en lymfocytärcellstegring ibland med förhöjd albuminkoncentrationsom tecken på barriärskada. PCR-påvisning avT. pal li dum kan användas för likvor men främst förpåvis ning av spirocheter i den aktiva sårlesionen.Tyvärr bygger diagnostiken av syfilis till stor delpå antikroppsanalyser och metoderna varierar någotmellan olika laboratorier. En ospecifik serologisk metod,ibland kallad ”reaginmetod”, där ”Trepo nemareagerandeantigen” som inte framställs från bakterienanvänds, är VDRL (Veneral Disease ResearchLaboratory)-test. Tidigare användes ofta Wassermanstest. Specifika serologiska metoder där antigen frånTreponema pallidum används är TPPA (Treponemapallidum partikel agglutina tion), Lues IgM ELISA ochTreponema-screening. Eftersom de serologiska metodernaär indirekta är det vanskligt att säkert konstaterautläkning efter avslutad antibiotika behandling, mennedgång av titrar efter behandlingen talar för detta.Vid samtidig hiv-infektion är de serologiska resultatenän mer svår tolkade och vid låga CD4-värden finns riskför falskt negativ luesserologi.Tuberkulös meningitTB-infektion i CNS är ett fruktat tillstånd med högdödlighet och för överlevande ofta grava resttill stånd.Cirka 1 % av samtliga TB-fall har CNS-tuberkulos.InkubationstidDenna akuta eller subakuta infektion kan vara tidigpostprimär infektion några veckor efter smittotillfället,där primärinfektionen orsakat en hema togenspridning av mykobakterier som vid TB-meningit hossmå barn. TB-meningit kan också orsakas av en postprimärinfektion på grund av latent tbc med reaktiveringav granulom i anslut ning till CNS, vilket kanske när som helst under livet, men med ökande riskvid stigande ålder.Klinisk bildMisstanke på tuberkulos i CNS bör alltid finnas hospersoner från TB-endemiska områden med progredierandeneurologiska symptom eller andra som kan hautsatts för smitta (exempelvis äldre svenskfödda personer),vid tillstånd med till tagande medvetandepåverkanoch feber, lym fo cytär menin git, abducenspareseller andra kranialnervssymp tom eller begynnande hydrocefalus.Oklara neuro logiska symptom med feber ipost partumperioden hos kvinnor från högendemiskaområden bör föranleda omedelbar lumbalpunktionför TB-diagnostik.Tuberkulös infektion i CNS kan uppvisa en bild somen purulent meningit men oftast med ett mera subakutinsjuknande. TB-meningit utvecklas vanli genmed en prodromalfas på 2-3 veckor med huvudvärk,konfusion och tilltagande meningism. Feber är vanligtmen saknas ibland. Obehandlad infektion progre dierarsnabbt till koma och hydroce falusutveckling. Ävenefter insatt behandling kan en progress av symptomenske då patogenesen till stor del är immunologiskt medierad.Andra TB-manifestationer i CNS är tuberkulom(en fokal tumorliknande process som oftast inte gerbortfallsymptom utan debuterar som epilepsia tarda)eller spinal TB med eller utan TB-spondylit.DiagnostikLumbalpunktion visar en lymfocytär meningit medkraftig albuminstegring (lättkoagulerad ”gulaktig”likvor) och barriärskada, samt lågt likvorglukos ochsänkt glukoskvot. Hos steroidbehandlade personerkan likvor ha en övervägande polynukleär bild. Mykobakteriellodling och PCR från likvor bör alltid görasäven om känsligheten är begränsad (< 50 %). Vidmisstanke på samtidig miliar-TB bör även odling frånbenmärg utföras. Direktmikroskopi av likvor för mykobakterierutfaller oftast negativt. Lungröntgen skallalltid utföras, liksom odling och direktmikro skopi frånsputum för att avgöra smittsamhetsgrad.Cerebral abscess, subdural abscessoch paraspinal processVid fokala neurologiska symptom måste även en infektiöstorsakad expansiv process i CNS som cere bralasbcess eller subduralabscess uteslutas. För dia gnosgörs DT, helst med intravenös kontrast eller MRT.Ställningstagande till kirurgisk exploration och tömningav abscess alternativt diagnostisk punktion måstegöras snarast. Vid ev. likvor-undersökning ses oftamåttlig monocytär pleocytos och bakterierna kan iblandväxa fram också i likvor.Vid oklar meningeal retning och ryggvärk börbak teriell spondylit eller annan paraspinal infektiöspro cess övervägas. Vid dessa infektioner sker ofta endirektspridning till CNS med växt av etiologiskt agensi likvor.CNS-komplikationer vid infektiös endokarditCirka en tredjedel av patienter med infektiös vänstersidigendokardit drabbas av symptomatisk cerebrovaskulärkomplikation sannolikt orsakad av emboliseringfrån klaffvegetationen. Hos ytterli gare en knapptredjedel av patienter med endokar dit finns vid utvidgadundersökning tecken på embolisering till CNS.76

Stor klaffvegetation och/eller endokardit orsakad avS. aureus är risk faktorer. Embolisering vid endokarditär därför en ovanlig men viktig differentialdiagnos vidinfektiös CNS-sjukdom.Ovanliga bakteriella agens som orsak tilllymfocytär meningit och meningoencefalitRickettsiosInfektion orsakad av olika subtyper av vektor överfördrickettsia kan även ge upphov till CNS-symptom ochmeningeal retning. Den kliniska bilden varierar avsevärtmellan olika rickettsioser. Geografisk lokalisationär en viktig ledtråd vid utredningen. Vid den vanligasteimporterade rickettsiosen från södra Afrika, Africantick typhus, ses nästan alltid eschar efter fästingbett,makulopapulösa utslag och bara i enstaka fall en meningealretning. Vid den kvalsteröverförda infektionensom orsakas av Orienta tsutsugamushi (vanligt förekommandei Sydostasien) har menin geal pleocytosdäremot beskrivits i uppemot hälften av fallen.DiagnostikAntikroppspåvisning i serum.NeurobrucellosCNS-komplikation vid brucellos har beskrivits i ca5 % av fallen med symptom på meningit, menin goencefalit,myelit, hjärnabscess eller epidural abscess.Vid meningeal retning ses en lymfocytär cellstegringi likvor.DiagnostikOdling från blod och likvor (risklab) och anti kroppspåvisningi serum.Leptospiros (Weil’s sjukdom)Leptospiros är en globalt utbredd zoonos orsakad avLeptospira-spirocheter som kan orsaka njursvikt ochhepatit. Lymfocytär pleocytos med eller utan CNSsymptomförekommer i över hälften av fallen. Svårhuvudvärk och konjunktivit är vanliga tecken. OvanligaCNS-symptom vid progredierande sjuk dom ärhemiplegi, tvärsnittsmyelit och medve tan de påverkan.DiagnostikAntikroppspåvisning i serum. Direktmikroskopi påblod och likvor.Whipples sjukdom i CNSEn mycket ovanlig differentialdiagnos vid oklara neurologiskasymptom i kombination med avmagring,diarré och ledbesvär är Whipples sjukdom, en kroniskbakteriell infektion som beskrivs ha ospecifik och svårtolkadklinisk bild. Bakterien Tropheryma whipplei, ärsvårodlad och har främst påvisats genom mole kylärbiologiskametoder eller PAS-färgning, oftast frånduodenal biopsier. Bakterien har även påvisats medPCR i cerebrospinalvätska, som vid typisk bild ävenvisar proteinstegring och pleo cytos. Långvarig antibiotikabehandlinghar använts som behandling, menvid neurologiska symptom finns en stor recidivrisk.CNS-syndrom medierat av bakteriella toxinTyfoidfeber (”Enteric fever”)Tyfoidfeber orsakas av Salmonella typhi som överförsvia livsmedel, vatten eller direktsmitta. Sjukdomenföre kommer framför allt i låginkomstländer, mestfrekvent i Indien, Nepal och Sydostasien. I Sverigeär sjukdomen ovanlig, cirka tio fall rapporteras perår och i stort sett alla är smittade utomlands.InkubationstidVanligen 7-14 dagar (3-60 dagar).Klinisk bild”Typhos” är det grekiska ordet för ”moln” vilket beskriverdet encefalitliknande konfusionstillstånd somobehandlad tyfoidfeber kan ge upphov till.Debut symptom vid tyfoidfeber är oftast svår huvudvärk,septisk bild med frysningar och frossa.I hälften av fallen noteras bradykardi. Diskreta makulopapulösa utslag ses hos 5-30 % av patienterna.Febern kvarstår vid obehandlad infektion underflera veckor med en svängande feberkurva mellan39-41 o C. Allvarliga och livsho tande komplikationerär gastro intestinal perfo ration eller blödning. Tyfoidencefalo pati med konfusion uppträder i 10-15 % avpatienterna och anses vara toxinutlöst. I enstaka fallses en me nin geal retning.DiagnostikOdling från blod (sensitivitet ca 70 %) eller hellre frånbenmärg (sensitivitet ca 80 %) och faeces. Serologimed Widaltest är en ospecifik metod med lägre diagnostisktvärde.BotulismBotulism är en förgiftning genom främst födo ämneneller bakteriekolonisation i sår eller tarm. Clostridiumbotulinum bildar ett av de starkaste toxiner man kännertill. Detta bakteriegift blocke rar nervimpulsernatill tvärstrimmig muskulatur och ger förlamningar ibl.a. andningsmuskulaturen. Sjukdomen finns överhela världen men är ytterst sällsynt i Sverige.Klinisk bildTidiga symptom är bilateral symmetrisk kranialnervsparesmed dubbelseende och svalgpares, torr-77

hetskänsla i mun och svalg, påtaglig dysartri ochheshet. Ansiktet blir slappt trots att patienten är heltvaken. Efterhand utvecklas en nedåtsti gande slappparalys av volontär muskulatur.InkubationstidNeurologiska symptom brukar uppträda inom 12-36timmar efter intag av kontaminerat livsmedel. Kräkningaroch diarré förekommer i initialskedet liksomsvimningsattacker.Diagnostik och behandlingLikvor är helt normal. Botulinumtoxin påvisas medinokulationstest på möss. Tillgängligt mate rial, exempelvismatrester, uppkräkt ventrikel inne håll, serum,eller faeces kan analyseras avseen de förekomstav botulinumtoxin. Antitoxin finns tillgängligt på 15orter i landet. Kontakta Gift informationscentraleneller apoteket Scheele för besked. Andra tillstånd medtoxinmedierade neurologiska symptom orsakade avbakteriella infektioner är pertussis samt även den iSverige ytterst ovanliga kliniska bilden orsakad avtetanus. I båda dessa fall är de kliniska symptomenhelt vägledande för diagnosen med hosta (pertussis)och rigiditet/spasm, trismus och positivt spatel testvid tetanus.Referenser:ÖversiktScheld WM, Whitley RJ, Marra CM, eds. Infections of the centralnervous system. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams& Wilkins, 2004.NeuroborreliosPfister, HW, Rupprecht T. Clinical aspects of neuroborreliosisand post-Lyme disease syndrome in adult patients. Int J MedMicrobiol 2006; 296:11-6.Ljøstad U, Henriksen TH. Management of neuroborreliosis inEuropean adult patients. Acta Neurol Scand Suppl 2008;188:22-8.Hansen K, Lebech AM. The clinical and epidemiological profileof Lyme neuroborreliosis in Denmark 1985-1990. Aprospective study of 187 patients with Borrelia burgdorferispecific intrathecal antibody production. Brain. 1992;115:399-423.Rupprecht TA, Koedel U, Fingerle V, Pfister HW. The pathogenesisof Lyme neuroborreliosis: from infection to inflammation.Mol Med 2008; 14:205-12.Mykoplasmainfektion i CNSDaxboeck F. Mycoplasma pneumoniae central nervous systeminfections. Curr Opin Neurol 2006; 19:374-8.Tsiodras S, Kelesidis I, Kelesidis T,et al. Central nervous systemmanifestations of Mycoplasma pneumoniae infections. JInfect 2005; 51:343-54.Waites KB, Talkington DF. Mycoplasma pneumoniae and its roleas a human pathogen. Clin Microbiol Rev 2004; 17:697-728.Tuberkulos i CNSRock RB, Olin M, Baker CA, Molitor TW, Peterson PK. Centralnervous system tuberculosis: pathogenesis and clinicalaspects. Clin Microbiol Rev 2008; 21:243-61.Thwaites GE, Tran TH. Tuberculous meningitis: many questions,too few answers. Lancet Neurol 2005; 4:160-70.ListeriameningitLorber B. Community-acquired Listeria monocytogenes meningitisin adults. Clin Infect Dis 2007; 44:765-6.NeurosyphilisTramont, E. Treponema pallidum (Syphilis). In Mandell, Douglasand Bennett`s Principles and Practise of Infectious Diseases.Sixth ed 2005; 2768.Marra CM, Maxwell CL, Tantalo LC, Sahi SK, Lukehart SA.Normalization of serum rapid plasma reagin titer predictsnormalization of cerebrospinal fluid and clinical abnormalitiesafter treatment of neurosyphilis. Clin Infect Dis 2008;47:893-9 (samt editorial i samma nummer av Clin Inf Dis).Musher DM, Baughn RE. Neurosyphilis in HIV-infected persons.N Engl J Med 1994; 331:1516–7.CNS-komplikationer vid infektiös endokarditSnygg-Martin U, Gustafsson L, Rosengren L, Alsiö A, AckerholmP, Andersson R, Olaison L. Cerebrovascular complicationsin patients with left-sided infective endocarditis arecommon: a prospective study using magnetic resonanceimaging and neurochemical brain damage markers. ClinInfect Dis 2008; 47:23-30.TyfoidfeberConnor BA, Schwartz E. Typhoid and paratyphoid fever in travellers.Lancet Infect Dis 2005; 5:623-8.(En egenupplevd ochlärorik fallbeskrivning av den encefalitliknande bilden vidtyfoidfeber finns i Gunnar Jarrings biografi ”Åter till Kashgar”(Bonniers 1979), sid 140.)BotulismSobel J. Botulism (Review). Clin Infect Dis 2005; 41:1167-73.RickettsioserParola P, Paddock CD, Raoult D.Tick-borne rickettsioses aroundthe world: emerging diseases challenging old concepts. ClinMicrobiol Rev 2005; 18:719-56.BrucellosGerberding JL, Romero JM, Ferraro MJ. Case records of theMassachusetts General Hospital. Case 34-2008. A 58-yearoldwoman with neck pain and fever. N Engl J Med 2008;359:1942-9.Whipples sjukdom i CNSWhipple´s Disease, Fenollar F, Puéchal X, Raoult D. New EnglJ Med 2007; 356:55-66.Diagnostic guidelines in central nervous system Whipple’s disease.Louis ED, Lynch T, Kaufmann P, Fahn S, Odel J. AnnNeurol. 1996; 40:561-8.78

Icke infektiösa differentialdiagnoserInledningDet kan vara svårt att skilja tillstånd orsakade av in fektioneri CNS från tillstånd med likartad sympto matologimen med icke-infektiös orsak. Kardinal symptom vid virusencefalitär huvudvärk, feber, medvetan derubbning,fokalneurologiska symptom och kram per. Emellertidkan många andra sjukdoms tillstånd av icke-infektiösnatur också ha dessa symptom. Om magnetkameraundersökningav hjärnan och likvor undersökning integivit hållpunkt för att orsaken till patientens tillstånd ärprimärt infektiös bör den fort satt specifika utredningenske i samråd med neurolog.Här nedan vill vi redogöra för några möjligadifferen tial diagnoser och beskriva hur man medkunskap om epidemiologi, klinisk presentation, laboratorie-och röntgenfynd kan komma närmare rättdiagnos. Exem pel på sådana sjukdomar är MS, ADEM,neuro sarkoidos, vaskuliter, stroke, tumörer och metabolasjukdo mar i CNS.MSMultipel skleros (MS) är vanligt i Skandinavien ochdrabbar en av 800 individer. Debuten sker vanligtvisfrån tonåren upp till 40-årsåldern. Typiskt för MS äratt symptomen initialt kommer i skov som varar dagareller veckor. Sjukdomen debuterar ofta med känselstörningar,gång- eller balansrubbning eller synbesvär.De första kliniska symptomen kan också betingas av enövergående inflammation i hjärn stam men eller ryggmärgenoch liknar då de som förekom mer vid viraltbetingade tillstånd. Den kliniska debu ten av MS ärsällan så dramatisk/akut som vid viral encefalit. Feberbrukar inte förekomma vid MS. In flammationen gerpleocytos i likvor, vanligtvis inte mer än 50 mono x10 6 /l. Vid pleocytos mer än 50 skall annan diagnosövervägas.Vid likvor-elfores ses oligoklonala IgG-band hosmer än 95 % av patien terna.Vid MRT-undersökning av hjärnan ses ett flertal(ofta fler än 8), företrädesvis periventrikulära lesionersom är större än 3 mm och av skiftande ålder. Omnågon eller några lesioner laddar gado liniumkontraststyrks diagnosmisstanken.MS-diagnosen ställs enligt McDonaldkriteriernafrån 2001. Man har försökt hitta olika kemiska marköreri likvor för prognos tiska ändamål, men dessa ärinte tillräckligt speci fika för klinisk an vänd ning.ADEMAkut disseminerad encefalo-myelit (ADEM) är ett tillståndmed inflammation i hjärna/och eller rygg märg.ADEM uppkommer ofta några dagar eller veckor efteren virusinfektion men man har aldrig kunnat påvisareplikerande virus i hjärna eller lik vor. Utmärkandeär att de neurologiska sympto men kommer när manhar tillfrisknat helt efter den första virala sjukdomsepisoden.Vanligast beskriv na föregående infektionerär mässling (1:1000) och vattkoppor (1: 2000). ADEMhar dock även för knippats med bakteriella infektioner,vaccinationer och intag av läkemedel. Kliniskt kännetecknasADEM av plötsligt insättande feber ochence falo pati symp tom såsom huvudvärk, illa måen de,kräk ning, ljus skygghet och fokal neurologiska symptom(såväl cerebrala, cerebellära som spinala kanföre komma). I likvor ses måttlig lymfocytär pleocytos(20-200 mono), som är högre än vid MS, förhöjtalbumin och normalt glukos. Oligoklonala band, somär vanliga vid MS, förväntas inte i samma utsträck ningvid ADEM. På MRT ses multi fokala föränd ringar i vitasubstansen. Flertalet av dessa förändringar brukar varakontrastladdan de och av samma ålder, vilket skiljerbilden från MS. För loppet är ofta mo no fasiskt ochmånga tillfrisknar.AHLAkut hemorragisk leukoencefalit (AHL) är en sällsyntsjukdom, men då den karakteriseras av ett snabbt ochdramatiskt förlopp med feber, huvud värk, kramperoch medvetandepåverkan kan den förväxlas med t.ex.herpesencefalit. AHL kan betraktas som en mycketakut form av ADEM. AHL kan förekomma i alla åldrar,ofta unga vuxna, föregås ofta av virusin fektion ochbrukar leda till döden inom några dagar.NMONeuromyelitis optica (NMO), kallades tidigareDevic’s sjukdom, har under senare år blivit allt meruppmärksammad som en inflammatorisk och demyeliniserandesjukdom i CNS med huvudsakligt engagemangav synnerver och ryggmärg. Ungefär 15 %har även påverkan av andra delar av CNS. MRT avryggmärgen visar lesioner som sträcker sig överminst tre kotsegment. Diagnosen styrks av på visningav NMO-IgG antikropp. Tillståndet behand las medimmunosuppression.79

VaskuliterVaskulit i CNS kan ge både feber och symptom somliknar infektionstillstånd. Primär CNS-vaskulit sombara engagerar CNS är mycket sällsynt. SekundärCNS-vaskulit förekommer i samband med systemiskavaskulitsjukdomar som Mb Wegener och Behcet ellervid inflammatoriska bindvävssjukdomar som SLE. Ensekundär vaskulit kan även vara utlöst av infektioneller läkemedel. Vid vaskulit ses inte säkert några patologiska förändringar vid DT, medan MRT hjärnamed kontrast är mer sensitiv. Vid misstanke på vaskulitfår man gå vidare och göra en cerebral angiografi. Förslutlig diagnos kan hjärnbiopsi krävas.SLENeurologiska och psykiatriska symptom är vanliga(upp till 75 %) vid SLE och kan föregå sjukdomens systemiskamanifestationer. Det är emellertid viktigt attnotera att isolerade neurologiska symptom är ovanligtvid SLE och i de flesta fall finns syste miska SLE-symptom.De vanligaste neurologiska symptomen vid SLEär epilepsianfall och psykia triska besvär. Förekomstav SLE-associerade auto antikroppar (t.ex. anti-DNA,ANA) i serum stödjer diagnosen. Likvor bilden kanlikna MS och oligo klonala band kan före komma. MRTav hjärnan kan visa små intraparen kymala infarktereller blöd ningar.Behcets syndromBehcets sjukdom är en systemisk vaskulit med återkommandesår i mun- och/eller genitala slem hinnorsamt uveit. Sjukdomen är kopplad till HLA B51-genenvilken förekommer i högre frekvens längs Sidenvägen,ända från Medelhavet till Japan. Preva lensen i Turkietär c:a 1:1000. Sjukdoms debuten sker vid 20-40års ålder och är vanligare hos män. Fokal neurologiskamanifestatio ner kan vara svaghet och myelopatisymptom.Likvor kan visa pleocytos och IgG-förhöjning.Diagnos ställs med biopsi från mukokutan ulceration.NeurosarkoidosSarkoidos, en granulomatös sjukdom av okänd genes,har en jämförelsevis hög incidens i Sverige; 64:100 000individer. C:a 5 % utvecklar CNS-engagemang. Dettayttrar sig vanligtvis i form av kranialnervspareser, menberoende av storlek och lokalisation kan förekomst avgranulom i hjärnan ge en rad olika symptom. Hälftenav patienterna har förhöjt angiotensin-converting enzyme(ACE) i serum och/eller likvor. MRT hjärna kanvisa meningeal kontrastuppladdning. För att påvisasamtidig lungsarkoidos görs lungröntgen alterna tivtDT thorax, lung/lymfkörtelbiopsi och bronko alveo lärtlavage (BAL). I svårdiagnostiserade fall kan hjärn- ellerhjärnhinnebiopsi krävas.Metabol encefalopatiMetabol encefalopati kan ha många orsaker t.ex. uremi,lever- eller andningsinsufficiens, hyper kalcemi,diabetes, hyponatremi, myxödem. De neurologiskafynden är ofta symmetriska och fluk tuerande. Diagnosställs oftast då kännedom om grundsjukdomenfinns och genom kliniskt kemiska laboratorieanalysersåsom P-glukos, S‐kreatinin, elektrolyter, leverstatus,thyroidea prover, syra-bas status etc. EEG kan varavägle dande vid metabol encefalopati. En speciell formär central pontin myelinolys (CPM) som uppträdermed hjärnstams symptom vid alltför snabb korrektionav lågt na trium. Hos alkoholmissbrukare kan akuttiaminbrist (Wernicke encefalopati) ge upphov till dramatiskklinisk bild med ataxi, ögonmotorik rubbningoch konfusion. Diagnosen är klinisk och ska behandlasomedelbart med parenteral tiamintillförsel.MalignitetDet vanligaste debutsymptomet hos vuxna med hjärntumörär krampanfall. Symptomen kan också kommasmygande med fokalneurologiska avvikel ser och huvudvärk,mental påverkan, illamående och kräkningar.Feber är ovanligt vid solida hjärn tumörer. DT medkontrast alternativt MRT ingår alltid i utred ningenvid misstanke om malignitet i CNS och brukar varadiagnostiskt. I oklara fall kan biopsi bli aktuell. Lumbalpunktion (vid misstanke om t ex meningeal carcinomatoseller lymfom) bör alltid föregås av neurologellerneurokirurgbedömning.CNS-lymfomPrimärt CNS-lymfom är sällsynt men kan förekommahos patienter med immunsuppression ex hos HIVinfekterade.Incidensen har minskat efter införandeav antiretroviral terapi på 1990-talet. Sekundärt CNSengagemang av lymfom kan förekomma hos immunkompeten ta personer. Symptomen vid lymfom brukarutgö ras av fokalneurologiska manifestationer. MRThjärna visar multipla kontrastladdande lesioner sombrukar vara påverkbara med steroider. Vid likvorundersökning kan man finna positiv cytologi, menIgG-föränd ringar förväntas inte förekomma. EBV-DNA detek terat med PCR är vanligen positivt. Kandiagno sen ej fastställas genom likvor undersök ning,kan hjärn biopsi bli aktuell.Limbisk encefalitLimbisk encefalit är i de allra flesta fall en paraneoplastiskmanifestation i CNS som följd av systemiskcancersjukdom. Tillståndet är i de flesta fall kopplattill småcellig lungcancer/bronkialcancer och kanuppträda upp till två år innan tumörsjukdomen diagnostiseras(eller upptäckts på obduktion). Män och80

kvinnor drabbas lika. Symptomen vid limbisk encefa litutgörs av kognitiva symptom, framför allt minnesstörning,men även oro och/eller agitation. Förloppetutvecklas under veckor till månader. Histo patologisktsyns nervcellsförlust i hippo campus och limbiskastrukturer, glios och peri vaskulär lymfocyt ansamling.I likvor ses pleocytos, men datortomo grafi av hjärnanoch MRI brukar vara normala. Behandling inriktas påbakomliggande tumör.Cerebrovaskulära lesionerI Sverige räknar man med att 30-35 000 personer omåret insjuknar i stroke. Stroke (eller cerebrovaskulärlesion) karakteriseras av akut isättande neurologiskabortfallssymptom med eller utan medvetandepåverkan.De vanligaste mani festationerna äricke-embolisk hjärninfarkt (trom bos), emboliskhjärn infarkt och blödning. Dia gno sen ställs via DT,men vid infarkt kan det dröja något dygn innanföränd ringar blir synliga på DT. Om man misstänkersub arachnoidalblödning men DT är normal börlikvor undersökning med spek tro fotometri göras.Subarachnoidalblödning kan dock inte ute slutas medlikvorundersökning förrän tidigast 6 timmar efter insjuknandet.En speciell form av stroke hos yngre personer ärCADASIL (cerebral autosomal dominant arterio pathywith subcortical infarcts and leukoence phalopathy).Tillståndet ger multifokala neurolo giska symptom.MRT hjärna är patologisk och diagnosen ställs medgenetisk (notch) testning.Vid strokeliknande insjuknande hos yngre personermed upprepade fokalneurologiska symptom ellerkramper bör mitokondriella sjukdomar (MELAS,MERRF) övervägas. Till grupppen med stroke-liknandeinsjuknande kan också antifosfolipidanti kropps ­syndromet räknas. Vid detta tillstånd före kommerupprepade fokalneurologiska insjuk nanden på grundav kärlocklusion associerad till IgG- och IgM-antikardiolipinantikroppar.MRT visar multipla lesioner ochdet är beskrivet att upp till 20 % av patienterna haroligoklonala band i likvor. Diagnosen ställs genompåvisning av auto anti kroppar.Cerebral venös trombos (CVT) är ovanligt jämförtmed arteriell stroke, men tillståndet har uppmärksammatsmer under senare år till följd av för bättradMRT-diagnostik. Ofta används benäm ningen sinustromboseftersom den venösa trombosen oftaär lokaliserad i stora venösa sinus (sinus sagittalissuperior eller sinus transversus). Sinustrombos kanförekomma i alla åldrar, men unga kvinnor (p-piller,graviditet, puerperium) anges vara mer drabbade.Övriga riskfaktorer är malignitet, koagulationsrubbning(APC-resistens) och infektion. Den sistnämndafaktorn ligger bakom c:a 8 % av alla fall och vanligastär infektion med Stafylococcus aureus i ansiktet. Ävensinuit, otit, mastoidit, tonsillit, sepsis och meningitkan kompliceras med CVT. Symptomen vid sinustrombosinsätter långsamt (dagar) och är ofta ospecifika,men domineras av huvudvärk (som förekommerhos > 90 %) och andra symtom på ökat intrakraniellttryck (illamående, kräkning, sänkt medvetandegrad).Mellan 27 och 80 % har tecken till papillödem. Utöverdessa besvär kan fokalneuro logiska symtom ochepileptiska anfall förekomma. Sinustrombos uppgesnumera ha en mortalitet på cirka 10 %. Diagnosenställs vanligen radiologiskt med MRT-angiografi. Behandlingenbestår av antikoagulation (heparin följtav perorala anti koagulantia i 3-6 månader) och skallskötas av eller i samråd med neurolog. Vid infektionbehandlas denna separat.Serös meningit/encefalitefter läkemedel och vaccinerVid meningit/encefalit är läke medelsutlöst inflammationatt beakta i differen tialdiagnostiken, i synnerhetvid återkommande symptom. NSAID-preparat, trimetoprimoch trimetoprim sulfa har t.ex. beskrivitskunna ge aseptisk meningit och encefalit med pleocytosi likvor.Antikroppar mot T-celler, OKT-3, som ges vid rejektionefter transplantation kan ge en bild som heltliknar den vid en virusorsakad serös meningit. Vidutsättande av läkemedlet försvinner dock symp tomeninom något dygn. Många olika vacci nationer kan geserös meningit/encefalit. Sådana reaktioner finns beskrivnaför bl.a. vaccin mot mor billi, parotit, rubellaoch pertussis.Referenser:Batchelor and Loeffler. Primary CNS lymphoma. J Clin Oncol2006; 24:1281-1288.Fredrikson S, Siden Å, Nennesmo I: Akut hemorragisk leukoencefalitförväxlas ofta med herpesencefalit. Läkartidningen1989; 86:4250-4253.Kennedy PGE. Viral encephalitis. J Neurol 2005; 252:268-272.Omuro AMP et al. Pitfalls in the diagnosis of brain tumours.The Lancet Neurology 2006; 5:937-948.Tenembaum S, Chitnis T, Ness J, Hahn JS: Acute disseminatedencephalomyelitis. Neurology 2007; 68:S23-S36.Whitley RJ, Cobbs G, Alford CA, Soong S-J, Hirsch M ConnorJD, Corey L, Hanley DF Diseases that mimic Herpes Simplexencephlitis. JAMA 1989; 262:234-239.Åkesson E, Fredrikson S. ABC om multipel skleros. Läkartidningen2004; 101:2489-2493.Jack Antel, Gary Birnbaum, Hans-Peter Hartung, Angela VincentClinical Neuroimmunology Second Edition 2005.Karen L Roos. Neurologic Infectious Diseases. McGraw-Hill2005.81

NeuroradiologiNeuroradiologiska metoder för diagnostikav intrakraniella och spinala virusinfektionerAllmäntRemissen till en neuroradiologisk undersökning harblivit ett alltmer viktigt kommunikations instrumentän tidi gare, eftersom diversiteten i radiologins metodvalökat så snabbt. Undersökningens innehåll påverkasi hög grad av den kliniska situationen och frågeställningen. En välskriven remiss bidrar starkt till enopti merad neuroradiologisk undersökning, till modalitet,metod och graden av brådska. Remisser börvara klara och tydliga och skall innehålla rele vantaanamnestiska uppgifter, redovisa neurologiska fyndoch innehålla en preciserad frågeställning. Exempelviskan uppgift om insjuknande och anamnesens längdhjälpa radiologen att skilja en abscess från en tumör,eller en herpes simplexencefalit från ett astrocytomeller en subakut infarkt.En tät kommunikation och fortlöpande diskussionermellan kliniska specialister och radiolog gör oftabild diagnostiken mer specifik och effektiv, och metodvaletblir mer adekvat. Relevanta tidigare undersökningarpå annat sjukhus kan vara till stor hjälp i bedömningenoch bör anges; sådana är inte alltid kändaför den undersökande (neuro)radiologiska kliniken.Datortomografi (DT, internationellt CT)DT har god tillgänglighet i och med att den finns vidalla radiologiska kliniker vid alla akutsjukhus med rimligtkorta väntetider. DT behåller därför sin etableraderoll som förstahands metod vid misstanke om intrakraniell infektion, tumör, blödning eller infarkt, ochom annan genes till symptomen behöver uteslutas.DT har god känslighet för expansiva processersupraten toriellt, relativt god för lillhjärnsproces ser,men kan vara otillräcklig för att påvisa engage mangav hjärnstam, sulci och cisterner. Sensi ti viteten fördiskreta ödem är lägre än för magne tisk resonanstomografi(MRT). Vid infektionsmiss tanke görs DTutan och oftast med intravenös kontrast. Hos vuxnapatienter bör kontrastdosen vara minst 1.5 ml/kg. Kontra indi kationer mot in jektion av jodhaltigakontrast medel är framför allt njursvikt eller pågåendebehandling med metfor min (peroralt antidiabeti kum).Det är viktigt att komma ihåg att DT är en kollektionav metoder, där det också ingår tekniker som kanvara komplementära till basutredningen. Exem pel påsådana tekniker är DT-angiografi, som kan användasför att visuali sera artärerna kring circulus Willisii ochpå halsen, eller durala vensinus och konvexitetsvener.Det finns också tekni ker anpassade för processeri skallbas, mellanöra etc.Magnetisk resonans tomografi (MRT, MR)MRT finns tätt etablerad i vissa storstadsregioner. Resursernaoch tillgänglig heten på sjukhusen är dockfortfarande begränsad, och 24-timmars bemanningfinns bara vid ett fåtal kliniker. MRT kan ersätta DTsom primär utred ningsmetod vid misstanke omCNS-infektion, men det sker mera sällan i praktikendå MRT-resurserna ännu är begränsade. Skärpt uppmärksamhetkrävs av den som remit terar till MRT.Viktiga kontraindikationer för MRT är pacemaker,ferromagnetiska främmande kroppar eller implantat(t.ex. aneurysmklämmor med magnetiska egenskaper)och neuro stimulatorer m.fl. Kontraindikationmot injektion av MRT-kontrastmedel är framför alltnjur svikt. MRT har klart högre sensitivitet och någothögre specificitet jämfört med DT, och detta kommersannolikt efter hand att motivera en allmän över gångtill att betrakta MRT som förstahandsmetod vid radiologisk utredning av misstänkta infektio ner, tumö reroch flera andra stora sjukdoms grupper i CNS.En snabb utveckling av både erfarenhet och teknikerhar skett och fortsätter, framför allt av komplemen täratekniker inom MRT-området. MRT är domine randemetod i utredningen av t.ex. ence faliter.KarakteristikSignalmönstret eller tätheten i en patologisk processbygger fortfarande i stor utsträck ning på T1- ochT2-viktade bilder, ibland med pre parationspulser föratt öka kontrasten (t.ex. FLAIR, som framhäver bl.a.ödem). Dessa klassiska tekniker kompletteras numeraofta med mer fysiologisk information.Patologisk kontrastuppladdning är ett värdefulltmen ospecifikt fenomen. Uppladdning i neuronalvävnad kan vara uttryck för olikartade processer sominflam mation, neo vaskularitet i tumörer, läckage urdefekta kapillärer i subkroniska infarkter och utlösasav osmo tiska störningar. Extracerebralt kan onormaluppladd ning åter spegla t ex en leptomeningeal inflammation,”tumör seeding”, perivaskulär inflammationoch för tjockad dura efter trycksänkning vid lumbalpunktionm.m.82

Diffusionen, d.v.s. inskränkt eller ökad rörlighet avprotoner i extracellulär vätska, vid t.ex. vasogent ellercytotoxiskt ödem, kan analyseras med MRT ochger ofta differentialdiagnostisk hjälp. Cytotoxisk typav ödem kan ses vid flera slag av encefaliter, i smältningari bakteriella abscesser, subakuta infarkter, färskaMS-plaque m.fl., men är ovanlig i tumör väv nad.Överlappning av mönstren mellan sjukdoms grupperär inte ovanliga.Perfusionen i form av blodvolym, blodflöde och cirkulationstidkan bedömas kvalitativt, med kon trastmedel,men inte mätas kvantitativt. Den vikti gaste användningenfinns bland vaskulära sjukdomar, men kanbidra till differentialdiagnostik mellan malign tumöroch abscess. Relevansen vid misstänkt virus infektioni CNS är däremot tveksam.Flödande blod i större artärer eller vener kan avbildasmed MRT, men med klart sämre upp lösningän kon ven tionell angiografi, och lägre precision änDT-angiografi. Ocklusioner i durala vensinus avbildasbra med både DT och MRT, förutsatt att en kliniskeller bildmässig misstanke härpå uppstått. Låginvasivangio grafi av artärerna med DT eller MRT har generellttämligen låg käns lighet för vaskulit engagement,även i jämförelse med klinisk diagnostik, eftersom inskränkningari lumen är en förutsättning för att patologinalls ska kunna uppfattas. I större artärer, nedtill 1:a - 2:a ord ningens förgreningar av circulus Willisii,kan sådana förändringar ibland gå att visualisera.Längre perifert krävs konventionell kateterangio grafi,som även den ofta är (falskt) negativ.Likvorflöden kan visualiseras med MRT som hjälpför bedömningen vid t ex tveksamhet om kom municerandehydrocephalus föreligger.MRT-spektroskopi kan mäta ett begränsat antalmeta boliter i hjärnan, och ställer stora krav på bådeanalys av data och på insamlingstekniken. Vid obehandladebakteriella abscesser kan meto den någonsällsynt gång vara ett komplement till en svårtolkaddiffusionsundersökning, men har annars ofta så lågspecificitet att den sällan har större värde vid infektioner.ArtdiagnostikBåde vid DT och vid MRT sker artdiagnostiken avintracerebrala processer till stor del i form av möns -terigenkänning (pattern recognition), och fynden behöverkombineras med anamnes tiska uppgifter omsymptom, duration och ålder för att resultera i rimligadifferential diagnostiska förslag. Lokalisation, täthet,signalmönster, ödemets typ och utbredning, cystoreller nekroser är alla viktiga. MRT har inneburit enökning av specificiteten. Förhoppningar om för bätt raddifferentialdiagno stik med nya MRT-baserade teknikerhar delvis in friats med diffusion, medan perfusionoch proton spektroskopi ofta har litet värde. Dessametoder har i de flesta fall visat så stor överlappningmellan infektioner av olika slag och gentemot andrasjuk domsgrupper att de diagnostiska vinsterna är begränsade.Neuroradiologisk kompetensHandläggningen av patienter med misstanke på infektioni CNS ställer stora krav på radiologer, både irelevant utnyttjande av tekniken och i bedömningen avDT- och MRT-undersökningar. Önskvärt vore att enrepresentant för grenspeciali teten neuroradio logi funnesvid alla de stora sjukhu sens röntgen avdelningar.Neuroradiologi vid virusinfektioner iryggmärgskanalenLeptomeningeala reaktionerKontrastuppladdning kring ryggmärg eller nervrötterkan ses vid infektioner med virus eller bakterier,”tumör-seeding”, postoperativt, efter lumbal punktioneller som led i en immuno logisk reaktion som t.ex.Guillain-Barrés syndrom. Specificiteten hos ett sådantMRT-fynd är således ofta låg, men kan t.ex. stödja enkliniskt inte övertygande diagnos av Guillain-Barré.Virala infektioner i ryggmärgenOftast kan virusmyelit inte påvisas med MRT, menger i så fall signalökningar på T2-viktade bilder. Ryggmärgensringa tvärsnittsyta i förhållande till den geometriskaupplösning man kan nå med under sökningstidersom patienter kan tolerera gör att lokalisationenoch mönstret för sådana förändringar ofta är svåra attanalysera. Bland differential diagnoserna finns autoimmunatransversella myeliter, ADEM eller MS-lesioner,SLE-myeliter, sarkoidos, intramedullära tumörer.I ryggmärgskanalen är MRT:s roll vid misstänkt virusinfektiondärför ofta att utesluta andra orsaker, t.ex.expansiv process, som orsak till symptomato login, ochspecificiteten är annars vanligen låg.Neuroradiologisk uppföljningI uppföljningen av virusinfektioner i CNS är neuroradiologins roll blygsam. En viktig funktion kan varaatt bedöma utrymmet i cisterner, ven triklar och fårorhos patienter som utvecklar kli niska tecken på starkhjärnsvullnad och kan vara kandidater för kirurgiskintervention. Ofta ger DT god information i sådanasituationer. Misstanke om reaktivering av en virusinfektion kan vara en annan indikation. Det kan varasvårt att skilja nyare förändringar från de initiala vävnadsskadornaoch diffusionsbilder kan vara av värde.83

NeurofysiologiEncefalit och EEGAllmäntNeuron och subkortikala nervbanor interagerar ständigtoch ger upphov till de normala rytmerna i EEG(encefalogram). Tillstånd som negativt påver kar dennainteraktion kan förändra den kortikala aktiviteten, vilketger upphov till EEG-avvikelser. Tecken på stördcerebral funktion, så som det åter speglas i generellaeller fokala förändringar i EEG, har en mängd orsaker:infektiösa tillstånd i hjärnan, hypoxisk-ischemiskencefalopati, skalltrauma, hjärn tumör, metabolisksjukdom, läkemedel och koma. Vid många tillståndär EEG- förändringarna ospeci fika, medan vissa tillståndger specifika förändringar. I all mänhet, vid stördcerebral funktion, ses i bak grunds aktiviteten förändringari frekvenser och/eller ampli tuder, och det kanförekomma rytmisk eller oregel bunden aktivitet.EEG vid encefalit är nästan alltid avvikande i denakuta fasen och visar diffus eller fokal högvoltig långsamaktivitet som kan vara rytmisk eller icke-rytmisk.Graden och omfattningen av förlångsam ningen återspeglarintensiteten av parenkympåverkan. De flestaencefaliterna visar inget specifikt EEG mönster. Epileptiformaktivitet kan finnas, både vid fokal och generellencefalit, och kan då antingen vara interiktal(d.v.s. utan anfall) eller ge anfall, både kliniska ochsubkliniska. Ett subkliniskt fokalt status epilepticus,som kan vara svårt att upptäcka kliniskt på en patientmed encefalit, kan synliggöras med EEG. Därför ärEEG indicerat vid alla oklara för virringstillstånd. Läkningsprocessenkan också följas via EEG. Den kliniskaförbättringen brukar föregå EEG-rytmernas förbättring/normalisering.Några encefaliter har mer karakteristiska EEGmönster:tidigt som 2-5 dagar efter sjukdoms debuten. Senareunder sjukdomen förändras PLEDs till utseende ochfrekvens och uppträder inte lika ofta. När infek tionenläker ut ersätts PLEDs av fokala eller latera liseradelågamplitudiga icke-rytmiska långsamma vågor. EEGfyndenvid herpesencefalit är inte patognomona försjuk domen men talar starkt för denna typ av encefalit.Hos nyfödda med denna encefalit kan burst-suppression(aktivitet omväx lande med cerebral inaktivitet)mönster uppträda. Vid fatal herpesencefalit uppträderisoelektriskt EEG (ingen aktivitet).SSPESubakut skleroserande panencefalit anses vara en senkomplikationefter mässling. SSPE karakteri seras avmyoklona kramper, progressiv demens och avvikanderörelsemönster. De typiska EEG-förändringarna bestårav periodiska komplex av bilateralt symmetriska,synkrona högamplitudiga urladdningar med di- ellertrifasiska stereotypa delta vågor. När sjukdomenprogredierar blir dessa komplex allt frekventare. Islutstadier av sjuk domen kan EEG bli i det närmasteisoelektriskt.Herpes simplexencefalitUnder de tidiga stadierna av sjukdomen ses bakgrundsaktivitetenpå EEG oorganiserad med lång samoregelbunden aktivitet frontalt och/eller frontotemporaltpå den engagerade sidan. För långsamningenkan snabbt bli spridd, med fortsatt frontal och frontotemporaldominans. EEG-avvikelsen övergår till ettfokalt mönster med lateraliserade skarpa eller långsammakomplex, vanli gen mest tydligt temporalt.Dessa komplex utveck las snabbt till PLEDs (periodiclateralized epilepti form discharges) som uppträdermed 1-5 sekun ders mellanrum. PLEDs ses vanligen så84

NeurorehabiliteringVid rehabiliteringsmedicinska kliniker bedriver manneurologiskt in riktad rehabilitering för yngre vuxnasom drabbats av stroke, CNS-infektion, neurologisksjukdom, med född hjärnskada eller skada som uppkommitgenom trauma. Rehabiliteringsprocessen ärlikartad vid alla svenska kliniker och uppbyggd kringtvärprofessionella team med patien ten i centrum. I teametingår läkare, sjuk skö ter ska, undersköterska, logoped,sjukgymnast, psy kolog, kurator, arbets terapeut ochsekreterare vilka tillsam mans är viktiga för genomförandetav kvalificerad och väl anpassad rehabilitering.Vid encefalit eller meningoencefalit är det väsentligtatt man tidigt i efterförloppet identi fierar om patientenbehöver bedömas av neuro reha bili te ringsteam.OrganisationSlutenvårdsrehabiliteringPatienter med olika neurologiska skador och sjukdomar,som är medi cinskt stabila men inte ännu kanvistas i hemmet rehabiliteras i sluten vård. Patienternaär typiskt mellan 18 och 65 år. Avgränsningarna ärmot barn- och ungdomsrehabilitering samt mot geriatriskrehabilitering. Slutenvårdsrehabiliteringenbedrivs dygnet runt sju dagar i veckan. Under rehabiliteringsperiodenfår patienterna träffa ett specialistteamav läkare, sjuksköterska, arbetstera peut och sjukgymnast.Vid behov finns även psyko log, kurator ochlogoped tillgängliga. Tillsammans med teamet upprättarpatienten en individuell reha bilite ringsplan sominnehåller specifika del- och huvud mål. Målsätt ningenär att rehabilitera patienter till att uppnå en så höggrad av funktionsnivå och självständighet som möjligtoch att organisera annat samhällsstöd kring patienten.Under vårdtiden inbjuds även anhöriga eller andranär stående till informations möten och anhörigsamtal.DagrehabiliteringNär patienten nått en funktionsnivå där han/hon medstöd kan bo hemma, fortsätter specialiserad reha biliteringi öppen vård. Patien ten kan även komma direkti anslutning till vård på akutklinik, som neurologi,neurokirurgi eller infektionsklinik, ifall funktionsnivånså tillåter. Insatserna inleds med en utredningsfasmed ett informationsmöte då ansvarig teamsköter skaberättar om verksam heten. Mötet riktar sig till såvälpatienten som anhöriga. I slutet av utredningsskedethålls ett planerings möte där patienten tillsammansmed teamet disku terar rehabiliteringen, fortsatta behov,önskemål samt förväntade mål. Vid planeringsmötetdeltar även närstående samt representanter förexempelvis arbetsgivare, försäkringskassa och fackligaföre trädare. Inför dagrehabiliteringen upp rättarpatien ten tillsammans med teamet en indi viduellrehabili teringsplan som omfattar specifika åtgärderoch mål utifrån individuella förutsätt ningar och behov.För övriga patienter som efter utrednings fasen inteblir rekommenderade dagrehabilitering förmedlas andralämpliga alternativ, till exempel hemrehabili tering,anpassat boende eller något program i pri märvårdenseller kommunens regi. Målsätt nin gen är att stötta ochstärka individer med neurolo giska svårigheter till enså god funk tionsförmåga och livs kvalitet som möjligt.MetoderRehabiliteringen av patienter efter viral encefalit ochmeningoencefalit inriktar sig på tre vanliga problem:hjärntrötthet, motoriska funktionshinder och kognitiva/kommunikativafunktionshinder.HjärntrötthetHjärntrötthet är vanlig och hindrar inte sällan normallivsföring ½-1 år efter insjuknandet och ibland ännulängre. Det innebär en ökad uttrött barhet och känslighetför sensoriska stimuli. Insatserna innefattar informationoch rådgivning, främst av neuropsykolog ochläkare. Patienten, familjen och arbetsgivaren behöverkunskap om tillståndet och hur det lämpligen hanteras.Det är viktigt att anpassa den dagliga belastningenefter kapaciteten och till exempel lägga in vilopauser.Patienten brukar vara hjälpt av ett mera struktureratliv än tidigare, inte minst med regelbundna sovtider.Vikten av att inte ”överträna” betonas, eftersom tillståndetskiljer sig i detta avseende från andra till stånd.En annan komponent är miljösanering och strategierför att hantera situationen. Ofta är en arbets terapeutden som kan komma till hemmet eller arbetsplatsenoch diskutera störande komponenter; buller, dåligtljus och annat som man vid hjärntrötthet är extrakänslig för.Strategier kan vara ljud- och ljusdämpning, hörselskydd,avskärmning och beteendestrategier för attklara av ”haverier”.Motoriska funktionshinderSjukgymnast hjälper till att instruera och träna. Handensmotorik bedöms och behandlas ofta av arbets-85

terapeut. Olika tekniker finns för att träna uppmoto riska funktioner och lära sig hantera eventuellafunk tionsförluster. Ett ökat inslag finns sedan några årav allmän, kardiovaskulärt inriktad träning, då det visatsstimulera reorganisation av funktioner i hjärnan ochäven påverka cell- och synapsnybildning. Ett exempelpå teknik som stimulerar reorganisation är ”constraintinducedtherapy”, där den mer funktio nella sidan immobiliseras.Rehabiliteringsläkaren har uppgiften attbalansera träningen så att positiva effekter kan uppnåsutan att hjärntröttheten blir ett för stort problem.Kognitiva/kommunikativa funktionshinderKognitiva problem är vanliga efter encefalit. De ärallvarliga genom att de är osynliga och starkt bidrartill att hindra människor att återgå till det liv de hadeinnan skadan. I studier har ca hälften visats ha kognitivafunktionsnedsättningar efter virusencefalitvilket förmodligen är en underskattning eftersomproblemen inte alltid identifieras. Minnesproblem ärvanliga. Anterograd amnesi (av Korsakov-typ) medinpräglingsproblem för nya intryck ses oftast. Mindrevanligt är retrograd amnesi, där tidigare lagratmaterial är svårt att återkalla. Uppmärksamhet ochplanering är kognitiva förmågor som ingår i kom plexetexe kutiva förmågor och dessa är ofta påverkade vidvirusencefalit. Kognitiva problem bedöms och tränasav neuro psykolog, men metoderna är fortfarandeexperi mentella. Positiva resultat finns i studier fördator assisterad träning av minne och uppmärksamhet,men evidensläget är begränsat. Vid behandlingenfår tid och energi läggas på patientens insikt om sinabegräns ningar, vilken ofta saknas, omvärldens förståelseoch strategier för att minska konsekven sernaav funktionshindret. Vid herpesencefalit där temporalloberna utgör predilektionsställe är den språkligaförmågan ofta påverkad. Vid skador i den domi nanta –oftast vänstra – hemisfären kan både pro duktion ochförståelse av tal påverkas, liksom verbalt minne. Vidskador i icke-dominant tempo rallob blir skadorna mervarierande och också subtila. Förmågan att uttryckasig genom variation i språkmelodi, liksom att uppfattaden samma, är ofta nedsatt. Vid språkliga störningarär logopeder experter på att lägga upp och genomförabehand lingen. Intensiv, fokuserad träning verkarvara mer effektivt än samma mängd träningstillfällenutspritt över längre tid. Numera finns datorprogramtill gängliga så att patienten kan träna även mellan passenmed logoped.Forskning inom neurorehabiliteringKlinisk forskningDenna forskning riktas särskilt mot utveckling somunderlättar delaktighet, aktivit et och tillgänglighet förpersoner i alla åldrar och kan inbegripa perso ner påsjukhus eller som vistas ute i samhället i eget boendeeller i särskilda boen den.Metodologisk forskning är en viktig del, då verktygför att belysa de olika proble men kanske inte finnseller är otillräckligt beskrivna/undersökta. Dessutomfinns en stor brist på inter ventions forskning för attöka kunskapen om vilka insatser som är effektiva påindividnivå såväl som att på samhällsnivå utvärderaom interventionerna är kostnadseffektiva. Ett överlappandeområde som har stark koppling till neurorehabiliteringoch som också inbegriper prevention ochfolkhälso pers pektiv är omgivningsstimulans av olikaslag, s.k. multimodal sinnesstimulans (stimulering avvåra olika sinnen). Denna stimulans har visats aktiveramekanismer som styr hjärnans plasticitet. Begrep pet”enriched environment” (berikad miljö) an vänds oftaför att beskriva detta. En berikad miljö innefattar olikatyper av stimulans t.ex. fysiska, sociala och kulturellaaktiviteter, vilka kan påverka vår känsla av sammanhang,”sense of coherence”, vilket är starkt kopplat tillförmågan att hantera stressfyllda situationer i livet.Målsättningen för denna forsk ning är att kartlägga deolika kompo nenterna i den berikade miljön och hurde specifikt påverkar hjärnhälsa.GrundforskningFör att långsiktigt nå fortsatt framgång inom den klinisktorienterade forskningen inom neurorehabili teringkrävs en nära samverkan med relevant grund forskninginom fältet. Forskargrupper arbetar med frågeställningarrelaterade till hjärnans plasticitet och regenerativaförmåga. Kunskapsutveckligen har under senare år varitmycket snabb och förut sättningarna för inte greradeexperimentella och kliniska projekt har ökat markant.Exempel på områden som belyses är betydelsen av berikadestimulerande miljöer och akti viteter, farmakologiskbehandling i syfte att stimulera plasticitet ochregeneration, kost och nutrition för neuro protektionoch reparation, transkraniell mag netstimulering (TMS)som behandlande modalitet, biomarkörer som prediktorerför prognos och funk tion och mutationer imänskligt genom för prediktion och prognos.Beho vet av gränsöverskridande forskning är mycketstort och ett område som särskilt förtjänar att lyftasfram är det snabbt växande fältet för avbildningstekniker.Referenser:Osborn A G et al (eds). Diagnostic imaging: Brain. Amirsys 2004.Osborn A G. Diagnostic neuroradiology. Mosby 1994.Atlas S C (ed) Magnetic resonance imaging of the brain andspine. (3. edition) Lippincott Williams & Wilkins 2002.86

SmittskyddVirusorsakad meningoencefalit –anmälningspliktigt tillstånd enligtSmittskyddslagen 2004:168Virusorsakade meningoencefaliter är enligt Smittskyddslagen(2004:168) anmälningspliktiga sjukdomstillstånd.Av de virus som kan orsaka meningoence falitsärbehandlas poliovirus och klassas som en allmänfarligsjukdom medan övriga virus som kan leda tillviral meningoencefalit klassas som anmäl ningspliktigasjukdomar under begreppet viral meningoencefalit.Med allmänfarlig sjukdom avses smittsamma sjukdomarsom kan vara livshotande eller medföra andraallvarliga konsekvenser och där det finns möjlighet attförebygga smittspridning genom åtgärder som riktastill den smittade. De allmänfarliga sjukdomarna ärsmittspårningspliktiga. Genom allmän vaccination harpolio utrotats i Sverige, vaccination infördes i Sverigepå 1950-talet. För att säkerställa att poliovirus inteimporteras till landet ska polioorsakad infektion uteslutasvid virusorsakad meningoencefalit. Diagnostikvid virusorsakad meningoencefalit har därför t o m fåtten egen föreskrift (SOSFS 2006:7 (M) ). Socialstyrelsenföreskriver i denna att:1 § En läkare som ställer diagnosen virusorsakadmeningoencefalit skall sända ett avföringsprov frånpatienten till ett virologiskt laboratorium för analys.2 § Ett virologiskt laboratorium skall vid säkerställdenterovirusorsakad meningoencefalit eller vid fyndav enterovirus skicka avföringsprovet respektive enterovirusisolatettill Smittskyddsinstitutet för att fåprovresultatet bekräftat.3 § De laboratorier som utför enterovirusisolering skalldelta i det kvalitetsarbete som Smittskydds institutetsvarar för på detta område.De virus som är enbart anmälningspliktiga är övrigavirus som kan orsaka infektion i centrala nervsystemet– t ex adenovirus, dengue, EBV, CMV, enterovirus,humana herpesvirus typ 1, 2, 6, 7 och 8, influensavirus,japanskt encefalitvirus, morbilli virus, parotitvirus, rubellavirus,TBE-virus och varicella zoster virus. Vissavirus som orsakar infektion i centrala nervsystemet ärdessutom smittspårningspliktiga. Dessa är mässling,påssjuka och röda hund.Falldefinitioner ska användas för rapportering avsjukdomsfall enligt smittskyddslagen. Tanken är attskapa en enkel, gemensam grund för vilka fall som skaanmälas, något som underlättar jämförelser över tidoch mellan geografiska områden. För sjukdomstillståndsom virala meningoencefaliter vilka orsakas avflera virus med olika kliniska symptombilder är dettaextra viktigt. Den generella falldefinitionen för viralameningoencefaliter enligt Socialstyrelsen är:Misstänkt fall av meningoencefalitEpidemiologiskt samband+ klinisk bild förenlig med diagnosen.+ pleocytos i likvor eller neurologiska symtom förenligamed encefalit/meningoencefalit, även i frånvaro avpleocytos och/eller isolering av specifikt virus i klinisktprov annat än likvor eller hjärn material (t.ex. blåsoreller feces).Bekräftat fall av meningoencefalitEtt laboratorieverifierat fall.Laboratoriekriterier för diagnos av meningo encefalitMinst ett av följande fynd:- Isolering av specifikt virus i likvor (eller post mortemi hjärnmaterial),- Påvisande av specifikt virus nukleinsyra i likvor(eller post mortem i hjärnmaterial),- Påvisande av specifikt virus-antikroppssvar i likvorsom indikerar aktuell infektion,- Meningoencefalit med påvisande av specifikt virusantikroppssvari serum eller likvor som indikeraraktuell infektion.Då TBE-infektioner är vanliga har de fått en egen falldefinition:Misstänkt fall av TBEEpidemiologiskt samband+ klinisk bild förenlig med diagnosen.+ pleocytos i likvor eller neurologiska symtom förenligamed encefalit, även i frånvaro av pleocytos.Bekräftat fall av TBEEtt laboratorieverifierat fall.87

Laboratoriekriterier för diagnos av TBEMinst ett av följande fynd:- Isolering av TBE-virus i likvor (eller post mortemi hjärnmaterial),- Påvisande av TBE-virus-nukleinsyra i likvor (ellerpost mortem i hjärnmaterial),- Påvisande av specifikt virus nukleinsyra i serum,- Påvisande av specifikt antikroppssvar mot TBE iserum eller likvor som indikerar aktuell infektionTill Smittskyddsinstitutet rapporterades sammanlagt585 fall av viral meningoencefalit under 2008. Detär vanligare att laboratorieanmälningar görs medankliniska anmälningar alltför ofta saknas. Av de 585anmälda fallen under 2008 orsakades 224 fall av TBE,183 fall av enterovirus, 73 fall av VZV, 61 fall av HSV-2,och 29 fall av HSV-1, 5 fall av HHV-6, 2 fall av CMV,1 fall av EBV, 1 fall av Infl B, 1 fall av Jap B och 5 utanuppgift om virus. 90 fall förekom hos barn och ungdomari åldrarna 0-19 år, medan övriga fall förekomhos vuxna och äldre. Sannolikt under rapporterassjukdomstillståndet fortfarande. Enligt uppgifter frånSocialstyrelsens EpC-register sjuk husvårdades underperioden 1998-2003 mellan 600-1100 virusorsakademeningiter och encefaliter per år i Sverige.88