Primer sklerozan kolanjit - Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

tip.hacettepe.edu.tr

Primer sklerozan kolanjit - Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

DERLEME

Primer sklerozan kolanjit

Rengin Elsürer 1, Yusuf Bayraktar 2

1Araştırma Görevlisi, Hacettepe

Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

Ankara

2Prof. Dr., Hacettepe

Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

Gastroenteroloji Ünitesi, Ankara

Cilt 35 • Say› 3 • 2004

SKLEROZAN KOLANJ‹T

Sklerozan kolanjit intrahepatik ve ekstrahepatik safra kanallarının “patchy”

inflamasyonu, fibrozisi ve daralmasıyla karakterize kronik kolestatik bir hastalıktır.

Hastalığın doğal seyri sırasında safra kanallarının progresif tıkanması, biliyer siroz,

hepatik yetmezlik ve kolanjiyokarsinom görülmektedir.

Primer sklerozan kolanjit (PSK)

En sık görülen sklerozan kolanjit şeklidir. Tek başına veya diğer hastalıklarla, en

sık inflamatuvar bağırsak hastalıkları (İBH) ile birlikte görülen idiyopatik bir hastalıktır.

Sekonder sklerozan kolanjit

Bilinen bir nedene ikincil gelişen sklerozan kolanjit şeklidir. Obstrüksiyon, staz

veya postoperatif biliyer strüktür, koledokolitiyazis, paraziter hastalıklar, konjenital

biliyer anomaliler, kistik fibrozis zemininde gelişen tekrarlayıcı bakteriyel kolanjite

ikincil olabilmektedir [1].

Sklerozan kolanjit sınıflaması Tablo 1’de gösterilmiştir.

PR‹MER SKLEROZAN KOLANJ‹T (PSK)

Tanım

PSK, etyoloji veya hastalık ilişkisi bulunmayan, İBH, sistemik fibrozis ve diğer

otoimmün hastalıklarla birliktelik gösteren sklerozan kolanjit olarak tanımlanmaktadır

[1].

Epidemiyoloji

Hacettepe Tıp Dergisi 2004; 35:127-134

Batılı toplumlarda PSK prevalansının 6-8/100,000 olduğu tahmin edilmektedir

[1]. Amerika Birleşik Devletleri’nde tahmin edilen prevalans 6.3/100,000’dir. Gerçek

popülasyon taraması sadece Norveç’te yapılmıştır ve PSK insidansı

1.3/100,000 olarak bulunmuştur. Olguların %75-90’ında İBH hastalığa eşlik etmektedir.

Ülseratif kolit (%87), Crohn hastalığından (%13) daha sıktır [2]. İBH bulunan

olguların çok az bir kısmında PSK bulunmaktadır (ülseratif kolitte %3-5.6,

Crohn hastalığında %1.2). PSK olgularında İBH’nin histolojik bulguları, kolon

mukozasının displazisi de dahil olmak üzere, semptomların başlangıcından yedi

yıl kadar önce tespit edilebilmektedir. Ülseratif kolit, beraberinde PSK bulunan olgularda

bulunmayanlara göre daha hafif seyretmektedir. PSK nedeniyle karaciğer

transplantasyonu yapılan olgularda immünsüpresif zeminde İBH gelişebilmekte-

127


Elsürer ve Bayraktar

Tablo 1. Sklerozan kolanjit sınıflaması*

PRİMER (PSK) Kazanılmış immünyetmezlik

Eşlik eden hastalık yok veya inflamatuvar Selektif immünglobulin A eksikliği

bağırsak hastalığı ile birlikte AIDS

Ülseratif kolit (ÜK) Anjiyoimmünoblastik lenfadenopati

Crohn hastalığı (CH) SEKONDER

Sistemik idiyopatik fibrozis ile birlikte Obstrüktif kolanjit

Retroperitoneal fibrozis ve retraktil mezenteritis Koledokolitiyazis

Reidel’s tiroidit Cerrahi strüktür

Mediastinal fibrozis Safra yolları parazitleri

Orbital psödotümör Rekürren piyojenik kolanjit

İnflamatuvar psödotümör Fungal infeksiyonlar

Peyroni hastalığı Kistik fibrozis

İdiyopatik otoimmün veya kollajen Pankreatit

vasküler hastalıklarla birlikte Konjenital hastalıklar

Sistemik lupus eritematozis Caroli hastalığı

Sistemik skleroz Koledok kistleri

Tip 1 diabetes mellitus Toksik

Sjögren sendromu İntraduktal formaldehid veya hipertonik salin

Çölyak şupru İntraarteryel floksiüridine (FUDR)

Otoimmün hemolitik anemi İskemik

Membranöz nefropati Vasküler travma

“Rapidly” progresif glomerülonefrit Toksik vaskülit (FUDR)

Romatoid artrit Hepatik allogreftin arteryel oklüzyonu

Kronik sklerozan sialadenit Paroksismal noktürnal hemoglobinüri

ALLOİMMÜN TİP Neoplastik

Hepatik allogreft reddi Kolanjiyokarsinom

Kemik iliği naklinde graft versus host reaksiyonu Hepatoselüler karsinom

İNFİLTRATİF TİP Metastatik kanser

Histiyositoz X

Sarkoidoz

Sistemik mastositoz

Hipereozinofilik sendrom (eozinofilik kolanjit)

İMMÜNYETMEZLİK TİPİ

Konjenital immünyetmezlik

Kombine immünyetmezlik

Disgamaglobulinemi

X’e bağlı agammaglobulinemi

* 1 no’lu kaynaktan alınmıştır.

Lenfoma

dir. İBH ile PSK yakın ilişkili olmasına rağmen her iki hastalığın

progresyonunun birbirlerinden bağımsız olduğu

düşünülmektedir [1]. PSK nadiren retroperitoneal fibrozis

veya mediastinal fibrozis ile birlikte görülebilir [2].

PSK olgularının %70’i erkeklerden oluşmaktadır.

Ortalama tanı yaşı 40’tır. Beraberinde İBH olmayan PSK

olgularının çoğunluğu kadındır [2]. Sigara içenlerde in-

128

sidans içmeyenlere göre daha azdır. Tanı anında olguların

%44’ü asemptomatiktir. Olguların çoğunda intrahepatik

ve ekstrahepatik hastalık birlikte bulunmaktadır.

Olguların %27’sinde intrahepatik, %6’sında ekstrahepatik

tutulum ön plandadır [1].

H ACETTEPE T IP D ERG‹S‹


Prognoz

Tanı anında semptomatik olan olguların sağkalım

süreleri asemptomatik olgulardan daha kısadır. Tanı aldıktan

sonra beklenen sağkalım süresi veya karaciğer

transplantasyonuna kadar geçen tahmini süre 10-15

yıldır [2]. On yıllık sağkalım süresi ortalama %68.8’dir.

Hastalıkla birlikte İBH bulunan olgularda beklenen sağkalım

süresi daha uzundur [1].

Yaş, serum total bilirubin, albumin, aspartat aminotransferaz

(AST) düzeyleri ve varisiyel kanama hikayesi,

dört yıllık sağkalım süresini belirlemede yararlıdır.

Yaş, serum bilirubin düzeyi ve tanı anındaki histolojik

evre kötü prognozun bağımsız belirleyicileridir. PSK’da

ikincil siroz gelişen olgularda Child-Turcotte-Pugh sınıflamasına

göre sınıf A, B ve C’de yedi yıllık sağkalım

süreleri sırasıyla %89.8, %68 ve %24.9’dur [1].

Etyoloji ve patogenez

Hastalığın etyolojisi ve patogenezi bilinmemektedir,

ancak toksinler, infeksiyon, iskemi, genetik ve otoimmün

faktörler suçlanan nedenler arasındadır [1].

Enterohepatik toksinler: PSK ile İBH, özellikle ülseratif

kolit birlikte sık görülmektedir. İki hastalık arasındaki bu

ilişki; inflamasyonlu kolonik mukozadan bakteriyel

ürünlerin veya toksik safra asitlerinin safra yollarına geçmesi

sonucunda kronik kolanjit gelişebileceği görüşünü

doğurmuştur. İnsanlarda intraluminal formaldehid, hipertonik

salin veya intraarteryel FUDR gibi kemoterapötik

ajanların uygulanmasıyla PSK’ya benzer morfolojik

değişikliklerin geliştiği gösterilmiştir. Biliyer bir toksin

olan α-naftilizotiyosiyanürün sıçanlara verilmesiyle insanlardaki

sklerozan kolanjite benzer kronik kolanjit geliştiği

gösterilmiştir. Ayrıca, PSK olgularının biliyer epitel

hücreleri endotoksin için güçlü immün boyanma göstermektedir.

Ancak ülseratif kolit ile PSK’nın seyri, süresi ve

şiddeti arasında herhangi bir ilişki gösterilememiştir. Kolektomi

sonrasında veya ülseratif kolitten yıllar sonra da

PSK gelişebilmektedir. Bu nedenle her iki hastalık arasındaki

güçlü birliktelik, ortak nedene veya yatkınlığa iki

ayrı organ cevabını akla getirmektedir [1].

İnfeksiyon: Biliyer sistem steril olmakla birlikte, sekonder

infeksiyonlar PSK’ya benzeyen sklerozan kolanjit

benzeri bir tabloya yol açabilmektedir. Bunun en tipik

örneği CD4+ lenfosit sayısı düşük AIDS olgularında

PSK’ya benzer radyolojik bulguların gösterilmesidir. Bu

olgularda biliyer sistemden Cryptosporidium, Microsporidia

ve sitomegalovirüs izole edilmiştir [1].

Genetik ve immünolojik faktörler: Hastalık HLA ile ilişkilidir

ve ailesel bir yatkınlık bulunmaktadır. Diğer otoimmün

hastalıkların bulunduğu ailelerde PSK, bulunmayanlara

göre daha sıktır. HLA ilişkisi HLA B8, DR52a,

Cilt 35 • Say› 3 • 2004

DRB1*0301, DRB1*1301, DRB*0101, Cw*0701 ile gösterilmiştir.

PSK olgularında ayrıca tümör nekroz faktörü

(TNF) polimorfizmi olduğu saptanmıştır. Olgularda bulunan

HLA DR4 alleli hızlı progresyonun bir göstergesidir.

Serum otoantikorlarının pozitif bulunma sıklığı artmıştır.

En sık görülen otoantikorlar antinükleer sitoplazmik

antikor (ANCA) (%84), antikardiyolipin antikor

(ACA) (%66) ve antinükleer antikor (ANA) (%53)’dur.

Bu antikorlarda sadece ACA’nın histolojik evreyle ilişkisi

gösterilmiştir. Serum kompleman düzeyleri olguların

%80-88’inde yüksektir ve kompleman klerensi düşmüştür.

Dolaşımda C3d ve C4d kompleman fragmanlarının

düzeyleri yükselmiştir. Bu bulgular, kompleman sisteminin

klasik yolla aktive olduğunu göstermektedir. Serum

interlökin (IL)-8 ve IL-10 düzeylerinin yüksek bulunması

artmış humoral cevabı göstermektedir. Portal

mononükleer infiltratta T-lenfositleri çoğunluktadır ve

PSK olgularında serum ve portal alanlarda otoimmüniteyle

ilişkili olan gama-delta T-hücrelerin sayısı artmıştır

[1].

İskemi: Biliyer arteryel sistemde cerrahi sırasında

meydana gelen travma veya hepatik allogreft reddine

sekonder arteryel intimal hasar ve proliferasyon PSK’ya

benzer bir tabloya neden olmaktadır. Vaskülitlerde görülen

ANCA, vasküler hasarın bir göstergesi olan antiendotel

hücre antikoru (AECA) ve ACA’ların PSK ile ilişkili

olması, PSK patogenezinde immünolojik vasküler

hasar olduğunu düşündürmektedir [1].

Tanı

Primer sklerozan kolanjit

Tanı tipik kolanjiyografik bulgular, klinik, biyokimyasal

ve hepatik histolojik bulgularla ve sklerozan kolanjite

yol açan diğer nedenlerin ekarte edilmesiyle konulur.

Tanı için endoskopik retrograd kolanjiyografi

(ERCP) altın standarttır. Perkütan transhepatik kolanjiyografi

(PTK) ile tipik duktal değişiklikleri göstermek

mümkündür ancak intrahepatik safra yollarının genişlemediği

olgularda yapılması güçtür [1]. Tanı için

ERCP’nin başarısız olduğu olgularda PTK uygulanır [2].

Karaciğer fonksiyon testleri bozuk, asemptomatik, medikal

veya endoskopik tedavi planlanmayan olgularda

ERCP endike olmadığından, manyetik rezonans kolanjiyografi

(MRCP) tanıda yardımcıdır [1]. Sensitivitesi

%83-88, spesifisitesi %92-98 olan MRCP, intrahepatik

safra yollarının görüntülenmesinde kolanjiyografiye

göre yetersiz kalmaktadır [2,3]. Karaciğer biyopsisi sıklıkla

PSK ile uyumlu bulunmakla birlikte nadiren diagnostiktir.

Biyopsi hastalığın evrelendirilmesi ve prognozunun

belirlenmesinde yardımcıdır. Hastalığın şiddetini

belirlemede histoloji veya kolanjiyografi tek başına

yeterli değildir, semptomlar, fizik muayene bulguları,

laboratuvar testleri, portal hipertansiyon için yapılan

129


Elsürer ve Bayraktar

görüntüleme yöntemleri veya üst endoskopi ile birlikte

değerlendirilmelidir [2].

Patoloji

Laparotomide ortak safra kanalı kalınlaşmış ve serttir.

Safra kanalı etrafında ve porta hepatiste inflamatuvar

adezyonlar görülebilmektedir. Hilusta ve gastrohepatik

ligament içinde büyümüş lenf nodlarına rastlanabilmektedir.

Epitel ve safra bezleri etrafında mikst tipte

inflamatuvar infiltrasyon mevcuttur. Ana kanallar içinde

safra çamuru ve yumuşak pigment taşları bulunabilmektedir.

Benzer fibroz kalınlaşma ve kronik inflamasyon

safra kesesinde görülebilmektedir. Büyük intrahepatik

safra kanallarının ince-duvarlı, tübüler veya sakküler

dilatasyonu, semisirküler veya anüler fibrozisi, safra kanallarının

fibroz bant halini alması ve tam veya kısmi

luminal obstrüksiyon PSK için patognomoniktir [1].

Karaciğer biyopsisi

Karaciğer biyopsisinde en sık görülen karakteristik

bulgu interlobüler ve septal safra kanallarının “soğan

zarı” şeklinde fibrozisidir. Periduktal fibrozise ek olarak

lenfosit, nötrofil, plazma hücreleri ve eozinofillerden

oluşan pleomorfik infiltrasyon bulunabilmektedir. Kronik

hepatitte görülen “güve yeniği” nekrozu PSK olgularında

da bulunabilmektedir ve kolanjiyografi yapılmaksızın

karaciğer biyopsisine dayanarak olgulara

yanlışlıkla kronik hepatit tanısı konulmasına yol açabilmektedir.

İntrahepatik ve ekstrahepatik safra kanallarının

etrafındaki peribiliyer bezlerde proliferasyon,

nonspesifik inflamasyon, fibrozis ve destrüksiyon görülebilmektedir.

Patogenezde iskeminin rolünün olduğu

düşünülmesine rağmen damarsal patoloji nadirdir veya

yoktur. Parankimde nonspesifik kolestatik değişiklikler

mevcuttur. Bakır atılımının bozulması sonucu parankimde

bakır boyanması artmıştır. Ludwig ve arkadaşlarının

PSK için geliştirdikleri histolojik sınıflandırma

Tablo 2’de gösterilmiştir. Histolojik evre her zaman

semptomlarla ilişkili değildir [1].

Olguların bir kısmında, genellikle kronik İBH ile birlikte,

kolestatik biyokimyasal bulgular ve safra kanallarının

etrafında tipik konsentrik “soğan zarı” şeklinde

fibrozis olmasına rağmen kolanjiyografi tamamen normal

olarak bulunmaktadır ve hastalık küçük safra kana-

Tablo 2. Primer sklerozan kolanjitin histolojik sınıflandırması

Evre I Portal hepatit ± safra kanalı değişikliği ve kolanjit

Evre II Periportal fibrozis veya hepatit

Evre III Septal fibrozis veya köprüleşme nekrozu

Evre IV Biliyer siroz

130

lı PSK’sı olarak adlandırılmaktadır [4]. Bu olgularda tanı,

artmış serum bilirubin ve alkalen fosfataz (ALP) düzeyleri

ve periduktal fibrozisin görüldüğü karakteristik

karaciğer biyopsi bulgularıyla konulur [6]. Uzun dönem

prognozunun klasik PSK olgularından daha iyi olması,

hastalığın PSK’nın erken evresi olduğunu düşündürmektedir.

Ancak hastalık progresif seyretmektedir ve bazı

olgularda klasik PSK’ya ve/veya karaciğer transplantasyonunu

gerektiren son dönem kronik karaciğer hastalığına

kadar ilerleyebilmektedir [6].

Radyolojik bulgular

Ultrasonografide intrahepatik ve ekstrahepatik safra

kanallarında dilatasyon, siroz bulguları, kitle lezyonu

ve safra kesesi hacminde artış görülebilir. Tomografik

bulgular nonspesifik olmakla birlikte dağınık, geniş ve

ana safra kanalı ile ilişkisiz görülen intrahepatik safra

yolları tipiktir. Olguların %66’sında lenfadenopati saptanır.

MRCP, ERCP’ye göre tutulan organları daha iyi

gösterir [1].

Kolanjiyografik bulgular

Genellikle ERCP ile yapılan kolanjiyografik görüntüleme

tanı konulmasını sağlar, hastalığın yaygınlığı ve

varsa dominant strüktür hakkında bilgi verir. Genellikle

hem intrahepatik hem de ekstrahepatik safra kanalları

yaygın olarak tutulmuştur. Tek başına ekstrahepatik

tutulum, İBH olmayan olgularda olanlardan daha sıktır.

Bölgesel duktal tutulum uzun süre stabil kalabilir veya

tüm safra kanallarını tutan hastalığa dönüşebilir. Difüz,

multifokal, genellikle kısa (0.2-2 cm), anüler ve bant

şeklinde, normal veya geniş kanallarla birbirlerine bağlanan

darlıklar, “tespih tanesi” görünümü tipiktir. Tam

dolmayan intrahepatik safra kanalları, “budanmış

ağaç” görünümüne neden olur [1]. Dominant strüktürler

%7 olguda görülebilir ve en sık (%75) hepatik kanalın

sağ ve sol ana hepatik dallara ayrıldığı bölgededir

[1,2]. Olguların %15-20’sinde safra kesesi ve sistik kanal

tutulur. Safra kesesinde taş veya mukozal dolma defekti

görülebilir [1]. Bazı olgularda büyük safra kanallarında

Crohn hastalığındakine benzer ülserasyonlar görülebilir

[2]. PSK’nın pankreas kanal anormallikleri ile ilişkisi

tartışmalıdır. Olguların %5-77’sinde pankreatik kanalın

tutulduğu bildirilmiştir. Pankreatik kanalın yan

dallarında hafif değişiklikler sıktır [1].

Ayırıcı tanı

Bazı diğer hastalıklar safra kanallarında değişiklik ve

strüktür gelişmesine ve PSK’ya benzer kolanjiyografik

bulgulara neden olabilmektedir. Siroz, karaciğere metastaz,

kolanjiyokarsinom ve multipl karaciğer apseleri

H ACETTEPE T IP D ERG‹S‹


iliyer sistemin dikkatli radyolojik incelemesi sonucunda

PSK’dan ayırt edilebilmektedir. Primer biliyer sirozda,

PSK’dan farklı olarak intrahepatik safra kanallarının

düzgün daralması ve duktal irregülarite bulunmamaktadır.

Ayrıca, olgularda yüksek titrelerde bulunan antimitokondriyal

antikor pozitifliği ve orta yaşlı kadınlarda

sık görülmesi de PSK’dan ayırt edilmesinde yardımcı

bulgulardır [1].

Klinik bulgular

Hastalık en sık 25-45 yaş arasında görülür [1]. Klinik

bulgular değişkenlik gösterir. Olguların büyük çoğunluğu

tanı anında asemptomatiktir ve kolestatik karaciğer

fonksiyon bozukluğu nedeniyle araştırılırken tanı alırlar.

Asemptomatik olguların bazılarında histolojik ve

radyolojik olarak ileri evre hastalık bulunabilir. Olguların

bazıları uzun yıllar asemptomatik kalabilir [2]. Tanı

anındaki en sık görülen semptomlar sarılık, kaşıntı ve

karın ağrısıdır [1]. Semptomlar geliştiği anda olguların

çoğunda hastalık ileri evrededir. Histolojik ve radyolojik

olarak erken evre hastalığın bulunduğu olgular

asemptomatik olabilirler, ancak tüm olgular takipte

semptomatik hale gelirler. Olguların %10-15’inde intermittant

bakteriyel kolanjit epizodları bulunmaktadır

[2]. Nadiren akut hepatit benzeri tablo ile seyredebilir.

İntestinal malabsorbsiyon ve anoreksi aşırı kilo kaybına

yol açabilir. Stabil olgularda ani kilo kaybı kolanjiyokarsinomu

akla getirmelidir. Tanı anında siroz komplikasyonları

ve portal hipertansiyon nadirdir [1].

En sık görülen fizik muayene bulgusu sarılık ve hepatomegalidir.

Splenomegali olguların üçte birinde

mevcuttur [1].

Serum ALP düzeyleri tipik olarak iki-beş kat artmıştır

ve genellikle serum gamma glutamil transpeptidaz

(GGT) ve 5’nükleotidaz düzeylerinde artışla birliktedir.

Serum aminotransferaz düzeyleri artmış olmakla birlikte

üç-dört kattan fazla artış nadirdir. Sarılığı olan olgularda

serum direkt bilirubin düzeylerinde yüksektir [1].

Sıklıkla bilirubin düzeylerinde, erken evreler dahil, belirgin

dalgalanmalar görülebilir [2]. Düşük serum albumin

düzeyleri ilerlemiş hastalığın veya malnütrisyonun

göstergesidir. Vitamin K eksikliğine veya malabsorbsiyona

bağlı olarak protrombin zamanı uzayabilmektedir.

Bakteriyel kolanjit atakları sırasında lökositoz (polimorfonükleer

hücre hakimiyeti) bulunabilmektedir. Olguların

çok az bir kısmında eozinofili görülmektedir,

ancak bu bulgunun klinik anlamı bilinmemektedir [1].

Hipergamaglobulinemi olguların %30’unda mevcuttur.

En sık immünglobulin M (IgM) düzeyi (%50) yüksek

bulunur [1,2]. Olguların %65-84’ünde ANCA, %35’inde

AECA pozitif bulunabilmektedir. Antimitokondriyal

antikor tipik olarak negatiftir [1].

Cilt 35 • Say› 3 • 2004

Komplikasyonlar

Primer sklerozan kolanjit

Hastalığa bağlı pek çok komplikasyon gelişebilmektedir.

Bu komplikasyonlar Tablo 3’te özetlenmiştir. Kronik

kolestaz yağ ve yağda çözünen vitaminlerin malabsorbsiyonuna

neden olur. Kalsiyum eksikliği gelişebilmektedir.

İleri presirotik ve sirotik karaciğer hastalığında

vitamin A, D, K ve E eksikliği görülebilmektedir. En

sık gelişen komplikasyon gece körlüğü ve osteoporozdur.

İleri yaş, uzun İBH süresi ve ileri evre karaciğer hastalığı

osteoporoz için risk faktörleridir.

Safra asitlerinin ve bakırın parankimal hücrelerde

birikimi ve safra kanallarındaki fibroinflamatuvar olayın

karaciğer parankimine doğru ilerlemesi, progresif

karaciğer parankimin hasarına neden olur; porto-portal

köprüleşme ve biliyer siroz gelişir. Olgularda varis kanaması,

asit ve karaciğer yetmezliği gibi ileri evre karaciğer

hastalığının komplikasyonları gelişir. Karaciğer yetmezliği

PSK olgularında en sık görülen ölüm nedenidir.

Ülseratif kolit nedeniyle opere edilen olgularda

mortalite artmıştır ve en sık görülen postoperatif

komplikasyon kanamadır. Opere edilen olgularda ileal

poş infeksiyonuna daha sık rastlanmaktadır.

PSK tanısı konulduktan sonra olguların %77’sinde

biliyer taş tespit edilmektedir. Bu olgular endoskopik girişimden

fayda görürler [1].

PSK olgularının %20’sinde kronik pankreatit gelişmektedir.

Kronik pankreatit gelişmesinde safra çamurunun

ve Oddi sfinkterinde meydana gelen fibrozisin dışında

otoimmün mekanizmaların da rolü olduğu düşünülmektedir

[7].

PSK premalign bir hastalıktır. Olguların %3-20’sinde

kolanjiyoselüler karsinom gelişmektedir. Malignansi tanısı

konulduktan sonra ortalama sağkalım süresi beş

aydır. Tümör en sık ortak safra kanalında ve bifurkasyonunda

gelişir. Alkol ve sigara kullanımı malignansi riskini

arttırır [1]. Tanı sıklıkla PSK tanısı aldıktan sonraki

ilk bir yılda konulmaktadır (%50). PSK tanısı sırasında

sarılık, kaşıntı, karın ağrısı ve halsizlik semptomu olan

Tablo 3. Primer sklerozan kolanjit komplikasyonları

• Nütrisyonel komplikasyonlar

• Sekonder biliyer siroz

• Kanama

• Biliyer taş oluşumu

• Pankreas hastalıkları

• Kolanjiyokarsinom

• Hepatoselüler karsinom

• Kolon neoplazileri

• İleal poş infeksiyonu

131


Elsürer ve Bayraktar

olgularda kolanjiyoselüler karsinom daha sıktır ve malignansi

öncesinde bir yıldan uzun süren İBH hikayesi

mevcuttur [8]. Malignansi gelişimini düşündüren kolanjiyografik

bulgular arasında belirgin duktal dilatasyon,

progresif strüktür gelişimi ve 1 cm’den büyük polipoid

kitle lezyonu sayılabilir. Serum CA 19-9 ve CEA

düzeyleri tanıda yardımcıdır. ERCP sırasında sitolojik

“fırça” örneklenmesi ile %50 olguda tanı konulur. Çoğunlukla

eksplorasyon yapılmadan tanı koymak güçtür.

PSK olgularında hepatoselüler karsinom daha sıktır

ve hepatoselüler karsinom fibrolamellar varyantı bildirilen

olgular mevcuttur. Ayrıca, bu olgularda kolon neoplazilerine

daha sık rastlanmaktadır [1]. PSK olgularında

hepatobiliyer malignansi (kolanjiyoselüler karsinom,

hepatoselüler karsinom, safra kesesi karsinomu)

gelişme oranı %13.3’tür ve en sık ilk bir yılda saptanmaktadır;

hepatobiliyer malignansi 161, kolorektal karsinom

10, pankreas karsinomu 14 kat daha sıktır [9].

Tedavi

PSK’nın medikal, endoskopik veya cerrahi (karaciğer

transplantasyonu dışında) tedavisi bulunmamaktadır

(Tablo 4). Tedavi palyatiftir. Tedavinin amacı komplikasyonların

tedavisi ve karaciğer transplantasyonu

için optimal zamanın belirlenmesidir [1].

Kronik kolestaz ve komplikasyonlarının tedavisi

Kaşıntı PSK’da sık görülen bir semptomdur ve santral

opiyoid reseptörlerinin artmasına bağlı olduğu düşünülmektedir.

Tedavisinde kolestiramin yeterli safra

asit akışı olduğu sürece etkilidir ve başlangıç dozu günde

üç kez 4 gram’dır. Doz hastaya göre ayarlanmalıdır

ve tedavinin başlangıcından sonraki iki-dört gün içinde

Tablo 4. Primer sklerozan kolanjitin medikal tedavisi*

Etkisiz Muhtemel etkili

Antibiyotikler Ursodeoksikolik

Azatioprin asit (yüksek doz?)

Kolestiramin

Kolşisin

Glikokortikoidler

Siklosporin

Budesonid

D-Penisilamin

Metotreksat

Takrolimus

Transdermal nikotin

Pentoksifilin

* 1 no’lu kaynaktan alınmıştır.

132

kaşıntı kaybolur. Kolestiramini tolere edemeyen olgularda

kolestipol kullanılabilir. Diğer ilaçlarla birlikte

kullanıldıklarında 2.5-3 saat arayla alınmalıdırlar. Kaşıntının

geçmediği olgularda rifampin (günde iki kez

150 mg) veya fenobarbital (geceleri 60-100 mg) kullanılabilir.

Antihistaminikler hafif kaşıntısı olan olgularda

sıklıkla yararlıdır. Tüm tedavilere dirençli kaşıntıda naloksan

veya naltreksan denenebilecek ilaçlardandır.

Plazmaferez özellikle karaciğer transplantasyonu planlanan

olgularda kullanılan tedavideki son seçenektir.

Ayrıca, olgularda yağda çözünen vitaminlerin düzeyleri

yakın takip edilmeli ve gerekirse yerine konulmalıdır.

Tekrarlayan kolanjit atakları antibiyotik tedavisiyle etkili

olarak tedavi edilmekle birlikte PSK’nın progresyonunu

yavaşlatmada antibiyotik tedavisinin etkili olduğu

gösterilememiştir. Kolanjitin tedavi ve profilaksisinde

safra yollarına geçişi iyi olan siprofloksasinin kullanılması

önerilmektedir. Kullanılabilecek diğer ilaçlar

arasında amoksisilin ve trimetoprim-sülfametoksazol

(TMP-SMZ) sayılabilir. Dominant strüktürlerin balon

dilatasyonu veya stentle genişletilmesi ile bakteriyel kolanjit

ataklarının sayısı azalır, kolanjiyografik bulgularda

ve biyokimyasal testlerde düzelme gözlenir [2].

Primer sklerozan kolanjitin tedavisi

Hastalığın tedavisinde pek çok kloretik, immünsüpresif

ve antifibrotik ilaç denenmiştir, ancak ilaçların

hiçbirisi hastalığın doğal seyrini değiştirememiştir [2].

Ursodeoksikolik asit: Kolestatik hastalıkların tedavisinde

kullanılan hidrofilik bir safra asitidir. Normalde

safra asit konsantrasyonunun %3’ünü oluşturur. Farmakolojik

dozda (10-15 mg/kg/gün) oral alımından

sonra, pasif noniyonik difüzyon yoluyla esas olarak

ince bağırsak, daha az kolondan absorbe edilir. Yemeklerle

birlikte alındığında absorbsiyon artar. Karaciğerde

glisin ve daha az olarak taurin ile konjuge edilerek

safraya aktif halde salınır. Konjuge formları distal ileumdan,

endojen safra asitleri ile yarışarak absorbe

olurlar ve enterohepatik sirkülasyona karışırlar. Absorbe

olmayan fraksiyonu kolonda dekonjuge edilerek litokolik

asite dönüştürülür ve karaciğerde sülfolizasyon

sonrası ekskrete edilir. Böbrekten eliminasyon %5

civarındadır [10].

Ursodeoksikolik asit kullanılması ile safranın hidrofilik

özelliği arttığından hidrofobik safra asitlerinin

hücre duvarında olan zararlı etkileri önlenir. Ayrıca, ursodeoksikolik

asit, kalsiyum ve protein kinaz C aracılığıyla

bazolateral sekresyonu arttırır ve kolanjiyoselüler

hidrofobik safra asit miktarını azaltır. Sonuç olarak ursodeoksikolik

asit; kolanjiyositleri sitotoksik safra asitlerinin

etkisinden korur. İlacın bir diğer etki mekanizması

safra asitlerinin biliyer sekresyonu arttırarak endo-

H ACETTEPE T IP D ERG‹S‹


jen safra asit düzeyini ve serum bilirubin düzeyini düşürmektir.

Safra asiti bağımlı ve bağımsız safra akışını

arttırır. Bu etkisini taşıyıcı proteinler (Bsep, Mrp2) aracılığıyla

meydana getirir. Hidrofobik safra asitlerinin birikimine

bağlı apopitozis, kolestatik karaciğer hastalıklarında

hepatosit ölümünün esas nedenidir ve ursodeoksikolik

asit antiapopitotik etki göstererek safra asitine

bağlı apopitozise karşı koruyucudur [10]. Sonuç olarak

ursodeoksikolik asit kolestazı azaltır, biyokimyasal parametrelerde

düzelme sağlar, ancak halsizlik, kaşıntı gibi

semptomlara, histolojik progresyona, sağkalım süresine

ve transplantasyon zamanına etkisi bulunmamaktadır

[1]. Tedavi için önerilen doz 13-15 mg/kg/gün’dür. Safranın

yetersiz alkalinizasyonu ilacın absorbsiyonunu

azaltacağından, PSK olgularında ilacın daha yüksek

dozlarda kullanılabileceği düşünülmektedir, ancak bunun

için yapılmış kontrollü ve kapsamlı çalışmalar bulunmamaktadır

[10]. Tablo 5’te ursodeoksikolik asitin

PSK’da kullanımı ile ilgili yapılmış olan kontrollü çalışmalar

özetlenmiştir, bu çalışmaların hiçbirinde ursodeoksikolik

asitin hastalığın doğal seyrinde etkili olduğu

gösterilememiştir [2].

Ülseratif koliti olan ve steroid alan olgularda PSK gelişmektedir

veya hastalık progresyon göstermektedir ve

steroidlerle monoterapi etkili gibi görünmemektedir.

Budesonid ile serum ALP ve AST düzeyleri düşerken, serum

bilirubin düzeyleri yükselmektedir. Portal inflamasyonda

belirgin düzelme olmaktadır, ancak steroidlerin

fibrozis ve hastalığın evresine etkileri bulunmamaktadır.

Steroidlerin ursodeoksikolik asit ve azatioprinle

kombinasyonları ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır

[11]. Ayrıca, steroidlerin osteoporoz gelişmesini

ve ilerlemesini hızlandırıcı etkileri vardır [2]. Azatioprin,

siklosporin A, metotreksat, takrolimus, kolşisin ve

pentoksifilin ile ilgili kontrollü ve kontrolsüz çalışmalar

ve vaka raporları bildirilmiştir. Ancak bu ilaçların hiçbirisi

ile monoterapi önerilmemektedir [12]. Kolşisinin

tek başına veya steroid ile birlikte kullanımının etkisiz

olduğu gösterilmiştir. Siklosporinin kaşıntı, halsizlik,

karaciğer fonksiyonları veya transplantasyonsuz sağka-

Cilt 35 • Say› 3 • 2004

Primer sklerozan kolanjit

lım süresine etkisi bulunmamaktadır. Yapılan kontrolsüz

bir çalışmada takrolimus (FK 506)’un bir yıl sonunda

karaciğer fonksiyonlarında iyileşme sağladığı gösterilmiştir,

ancak kısa süreli kullanımı ve histolojik ve kolanjiyografik

bulguların olmayışı ilacın kullanımını kısıtlamaktadır.

Metotreksat kontrolsüz bir çalışmada karaciğer

fonksiyonlarında ve histolojisinde iyileşme sağlamıştır,

ancak yapılan çift-kör kontrollü bir çalışmada

transplantasyonsuz sağkalım süresini uzatmadığı sonucuna

varılmıştır. Pentoksifilin TNF üretimini önlemektedir,

ancak semptomlar ve karaciğer fonksiyonlarında

iyileşme sağlamamaktadır. Kapriüretik ve antifibrotik

özelliği olan D-penisilaminin semptomlara, karaciğer

fonksiyonlarına ve histolojisine, sağkalım süresine etkisi

bulunmamaktadır [2]. Bir antifibrotik ilaç olan pirfenidon

PSK olgularında bir yıl süreyle kullanılmış, karaciğer

fonksiyonlarında, inflamasyon ve fibrozis derecesinde,

histolojik evrede ve kolanjiyografik bulgularda

iyileşme saptanmamıştır [11]. Bir antihiperlipidemik

olan bezafibratın kullanıldığı PSK vakaları bildirilmiştir.

Bezafibrat karaciğer fonksiyon testlerinde iyileşme sağlamıştır

ancak kısa takip süresi ve histolojik iyileşme ile

ilgili veri olmaması nedeniyle ilacın kullanımı için daha

fazla çalışma gerekmektedir [13]. Yakın geçmişte

spesifik antilenfosit aktiviteye sahip bir nükleosid analoğu

olan Cladribine ile yapılan bir çalışmada, erken

evre PSK olgularında hepatik lenfositik inflamasyonu

azalttığı gösterilmiştir [12].

PSK’da dominant strüktürün endoskopik dilatasyonu

ve ursodeoksikolik asit tedavisi kombine edildiğinde,

transplantasyonsuz sağkalım süresinin uzadığı gösterilmiştir

[14]. Tekrarlayan dilatasyonlara ek olarak intermittant

stent yerleştirilmesi veya nazobiliyer kateter

perfüzyonu alternatif tedavilerdir. Bu nedenle ERCP tanı

için altın standart olmanın yanında aynı zamanda

önemli bir tedavi aracıdır. Dominant strüktüre ayrıca

cerrahi olarak dilatasyon veya koledokojejunostomi uygulanabilir.

Ancak bu tedavi şekli erken evre histolojik

değişiklikleri olan ve semptomatik ekstrahepatik veya

perihiler strüktürü olan olgularda tercih edilmektedir.

Tablo 5. Ursodeoksikolik asitin primer sklerozan kolanjitte kullanımıyla ilgili yapılan kontrollü çalışmalar*

Beuers Stiehl Lindor Mitchell

Hasta sayısı 14 20 105 24

UDCA dozu 13-15 mg/kg/gün 750 mg/gün 13-15 mg/kg/gün 20 mg/kg/gün

Tedavi süresi 12 ay Ort= 45 ay Ort= 0.5-72 ay 24 ay

Semptomlar Değişiklik yok Değişiklik yok Değişiklik yok Değişiklik yok

Karaciğer İyileşme Bilirubin dışında İyileşme İyileşme

fonksiyon testleri iyileşme

Histoloji İyileşme İyileşme Değişiklik yok İyileşme

* 2 no’lu kaynaktan alınmıştır.

133


Elsürer ve Bayraktar

Uygun yapılmayan cerrahi girişimler gelecekte yapılacak

karaciğer transplantasyonunda komplikasyonlara

neden olabilmektedir [12].

İleri evre PSK’da karaciğer transplantasyonu etkili

olan tek tedavi yöntemidir. Transplantasyon endikasyonları

arasında varislere veya portal gastropatiye bağlı

kanama, dirençli asit ve/veya bakteriyel peritonit, tekrarlayan

bakteriyel kolanjit, progresif kas atrofisi ve hepatik

ensefalopati sayılabilir. Transplantasyon sonrası

üç yıllık sağkalım süresi %85-90 arasındadır. Transplante

edilen safra kanallarında strüktür gelişimi sık karşılaşılan

bir problemdir. Transplantasyon sonrası tekrar

PSK gelişme sıklığı ve zamanı tartışmalıdır, ancak olguların

ortalama %10-20’sinde PSK gelişmektedir [2].

Kaynaklar

1. Farrell RJ, Kelly CP. Sclerosing cholangitis and recurrent

pyogenic cholangitis. In: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger

MH (eds). Sleisenger & Fordtran’s gastrointestinal and

liver disease pathophysiology/diagnosis/management. Vol

2. 7th ed. China, 2002; 1131-47.

2. Lee YM, Kaplan MM, and the Practice Guideline Committee

of the ACG. Management of primary sclerosing cholangitis.

Am J Gastroenterol 2002; 97:528-34.

3. Textor J, Flacke S, Pauleit D, et al. Three-dimensional magnetic

resonance cholangiopancreatography with respiratory

triggering in the diagnosis of primary sclerosing cholangitis:

comparison with endoscopic retrograde cholangiography.

Endoscopy 2002; 43:984-90.

4. Chapman RG. Small duct primary sclerosing cholangitis. J

Hepatol 2002; 36:692-4.

134

5. Bayraktar Y, Arslan S, Sağlam F, Uzunalimoğlu B, Kayhan B.

What is the association of primary sclerosing cholangitis

with sex and inflammatory bowel disease in Turkish patients?

Hepatogastroenterology 1998; 45:2064-72.

6. Angulo P, Maor-Kendler Y, Lindor KD. Small-duct sclerosing

cholangitis: a long-term follow-up study. Hepatology

2002; 35:1494-500.

7. Ichimura T, Kondo S, Ambo Y, et al. Primary sclerosing cholangitis

associated with autoimmune pancreatitis. Hepatogastroenterology

2002; 49:1221-4.

8. Boberg KM, Bergquist A, Mitchell S, et al. Cholangiocarcinoma

in primary sclerosing cholangitis: risk factors and clinical

presentation. Scand J Gastroenterol 2002; 37:1205-11.

9. Bergquist A, Ekbom A, Olsson R, et al. Hepatic and extrahepatic

malignancies in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol

2002; 36:321-7.

10. Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic

liver disease: mechanisms of action and therapeutic

use revisited. Hepatology 2002; 36:525-31.

11. Angulo P, MacCarty RL, Slyvestre PB, Jorgensen RA, Weisner

RH, Larusso NA. Prifenidone in the treatment of primary

sclerosing cholangitis. Dig Dis Sci 2002; 47:157-61.

12. Holtmeier J, Leuschner U. Medical treatment of primary

sclerosing cholangitis. Digestion 2001; 64:137-50.

13. Kita R, Kita-Sasai Y, Hanaoka I, et al. Beneficial effect of bezafibrate

on primary sclerosing cholangitis (three case reports).

Am J Gastroenterol 2002; 97:1849-51.

14. Stiel A, Rudolp G, Klöters-Plachky P, Sauer P, Walker S. Development

of dominant bile duct stenoses in patients with

primary sclerosing cholangitis treated with ursodeoxycholic

acid: outcome after endoscopic treatment. J Hepatol

2002; 36:151-6.

H ACETTEPE T IP D ERG‹S‹

More magazines by this user
Similar magazines