İnfeksiyonlar ve Kan-Beyin Engeli Infections and Blood-Brain Barrier

jcmb.halic.edu.tr

İnfeksiyonlar ve Kan-Beyin Engeli Infections and Blood-Brain Barrier

Journal of Cell and Molecular Biology 8(2): 13-19, 2010 Review Article

Haliç University, Printed in Turkey.

http://jcmb.halic.edu.tr

İnfeksiyonlar ve Kan-Beyin Engeli

Infections and Blood-Brain Barrier

Hatice YORULMAZ ¹* , Baria ÖZTAŞ ² and Kürşat ÖZDİLLİ ³

¹ Halic University, School of Health Sciences, Department of Physiotherapy and Rehabilitation, İstanbul,Turkey

² Istanbul University, Istanbul Medical Faculty, Deparment of Physiology, İstanbul,Turkey

³ Halic University, School of Nursing, Department of Nursing, İstanbul, Turkey

(*author for correspondence: haticeyorulmaz@halic.edu.tr)

Received: 26 July 2010; Accepted: 01 October 2010

Abstract

Brain functions are protected by blood-brain barrier, which is a specialised structure consisting of endothelial

cells and tight juctions between them, a continuous basal lamina which surrounds these cells. The tight

junctions are reinforced by the foot processes of the astrocytes. The protective effect of blood brain barrier is

however, lost during bacterial, viral, fungal or parasitic infections. The exact mechanism by which

microorganisms pass through the blood-brain barrier is moreover, not adequately known. However, the

principal mechanisms could be increased permeability of the blood brain barrier and/or direct invasion of

microorganisms to brain. Microorganisms enter the central nervous system through transcellular penetration,

paracellular entry and transmigration with infected leukocytes. Furthermore, astrocyte activation and enhanced

neuronal apoptosis due to astrocyte activation during infection can cause neuronal loss. This review aims to

discuss the mechanisms of blood brain barrier alterations during central nervous system infections

Keywords: Infections, blood-brain barrier, brain functions, central nervous system, astrocyte activation

Özet

Beyin fonksiyonları, sıkı bağlantılara sahip beyin kapiller endotel hücreleri, bu hücreleri çevreleyen devamlı

bir bazal lamina ve bu bazal laminaya sitoplazmik uzantılarıyla tutunmuş astrositlerden oluşan, özelleşmiş bir

yapı olan “Kan-Beyin Engeli” tarafından korunmaktadır. Ancak, kan-beyin engelinin koruyucu yapısı

bakteriyel, viral, fungal ya da paraziter infeksiyonlar sırasında bozulur. Mikroorganizmaların beyne geçişinde

mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, mikroorganizmaların beyne direkt invazyonu ve/veya

kan-beyin engeli geçirgenliğinde artış mekanizmaları öne sürülmektedir. Mikroorganizmaların santral sinir

sistemine girişi transsellüler geçiş, parasellüler giriş, infekte lökositler ile göç gibi yollar ile gerçekleşmektedir.

Ayrıca, infeksiyon süresince astrositlerin aktivasyonu ve buna bağlı olarak gelişebilen apoptozda nöronal

kayba neden olabilir. Bu derlemenin amacı santral sinir sistemi infeksiyonlarının kan-beyin engeli

geçirgenliğine etkilerinin tartışılmasıdır.

Anahtar kelimeler: İnfeksiyonlar, kan-beyin engeli, merkezi sinir sistemi, astrosit aktivasyonu


14

Hatice YORULMAZ et al.

Giriş

Beyin fonksiyonları, sıkı bağlantılara sahip beyin

kapiller endotel hücreleri, bu hücreleri çevreleyen

devamlı bir bazal lamina ve bu bazal laminaya

sitoplazmik uzantılarıyla tutunmuş astrositlerden

oluşan, özelleşmiş bir yapı olan Kan-Beyin Engeli

tarafından (KBE) korunmaktadır (Chaudhuri, 2000)

(Şekil 1).

Şekil 1. Kan-Beyin Engelinin genel yapısı.

Beyin mikrodamarlarındaki endotel hücrelerinin

diğer dokulardaki endotel hücrelerden farklı olarak

taşıdığı özellikler Tablo1’ de gösterilmiştir

(Pakulski ark., 1998; Pardridge, 1998). KBE, bu

özellikler sayesinde maddelerin giriş ve çıkışını

düzenleyerek beynin sabit bir ortamda kalmasını,

aynı zamanda beynin immunolojik olarak ayrıcalıklı

bir organ olmasını sağlar (Chaudhuri, 2000;

Papadopoulos ark., 2000).

Ancak KBE’nin koruyucu yapısı, bakteriyel, viral,

fungal ya da paraziter infeksiyonlar süresince

bozulabilir. Santral sinir sistemi infeksiyonlarına

neden olan mikroorganizmalar arasında en yaygın

olarak Escherichia coli, Listeria monocytogenes,

Haemophilus influenzae, Human immunodeficiency

virus, Simian immunodeficiency virus yer

almaktadır. Bu mikroorganizmaların KBE‘den geçiş

mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Ancak,

mikroorganizmaların KBE’ne invazyonu ve/veya

buna bağlı olarak bariyer geçirgenliğinin artması

mekanizmaları öne sürülmektedir (Chaudhuri,

2000).

Tablo 1. Beyin Mikrovasküler Endotel

Hücrelerinin Genel Özellikleri

• Yüksek elektriksel dirence sahip sıkı bağlantılar içermesi

(1000-2000 ohm cm-2)

• Sürekli bazal membran

• Az sayıda pinositik vezikül

• Fazla sayıda mitokondri organeli

• Sıvı faz endositozunun yavaş olması

• Astrositlerle yakın ilişki

• Vasküler hücre adezyon molekülü 1 (VCAM-1) ve

İntrasellüler adezyon molekülü 1 (ICAM-1) gibi adezyon

moleküllerini düşük seviyede bulunması

• Düşük düzeylerde major histokompatabilite kompleks

(MHC) antijenlerini göstermesi

• Aktive olmuş T hücreleri gibi sadece birkaç mononüklear

hücrenin geçişine izin vermesi

Mikroorganizmaların KBE’den geçiş

mekanizması

Mikroorganizmalar bölgesel bir infeksiyonun

yayılması (orta kulak iltihabı gibi), nöral yol:

infeksiyon ajanının vücuda giriş yerinden periferik

sinirler içinde sinir sistemine ulaşması ulaşması,

vücuttaki başka bir infeksiyon odağından kana

karışan ajanın beyin parenkimine veya meninkslere

ulaşması gibi yollarla santral sinir sistemine geçerek

infeksiyona neden olabilirler. Bunun dışında KBE

nin koruyucu engelini aşarak santral sinir sistemine

geçebilirler (Nassif et al., 2002)

Mikroorganizmaların KBE’yi geçişi transsellüler

geçiş, parasellüler geçiş, infekte lökositler ile göç

gibi geçiş yolları ile gerçekleşmektedir (Huang ve

Jong, 2001) (Şekil 2).

Şekil 2. Mikroorganizmaların KBE’den geçiş

yolları

1- Transselüler geçiş: Transselüler geçiş,

Mikroorganizmaların KBE yapısındaki beyin


mikrovasküler endotel hücrelerine direkt olarak

veya beyin mikrovasküler endotel hücreleri

üzerindeki reseptörlere bağlanarak KBE’den

geçmesidir. E.coli, Grup B streptococcus, S.

pneumonia, Citrobacter freundii, Candida albicans

gibi mikroorganizmaların bu mekanizmayı

kullandığı gösterilmiştir (Huang ve ark., 1995; Kim,

2000). Beyin mikrovasküler endotel hücrelerinin,

reseptör aracılı invazyonu E.coli için gösterilmiştir

(Huang ve Jong, 2001). E.coli ile oluşturulan sepsis

modelinde serebrospinal sıvıda artan tümör nekrozis

faktör alfa ve interlökin 6 seviyesinin beyin ödemine

ve nöronların ölümüne neden olduğunu

gösterilmiştir (Bogdanski ve ark., 2000).

E.coli neonatal dönemde menenjite neden olan

gram negatif bir mikroorganizmadır. K1

polisakkarid kapsülü menenjit etkeni olan E.coli

suşlarından %80 oranında izole edilmiştir. K1

polisakkarid kapsülü sialik asid polimeridir, E.coli’

nin antifagositik özellikleini arttırır. Menenjitin

gelişiminde önemli bir adım olan E.coli K1’in

Kan - beyin engeli

KBE’ne yerleşimi, mikroorganizmaya ait yapılar ile

konak hücre faktörlerinin etkileşimi sonucu

gerçekleşir. E.coli K1’in KBE’nden geçişi

sırasıyla;

1- Yüksek derecede bakteremi (>103 cfu/ml),

2- Beyin mikrovasküler endotel hücrelerine

invazyon,

3- Konak hücre iskeletinde yeni düzenlenmeler

ve ilgili sinyalleşme yolları,

4- Canlı bir bakteri olarak KBE’ den geçişi gibi

aşamalardan oluşur.

E.coli K1’in KBE’nden geçiş mekanizması Şekil

3 te gösterilmiştir. Tip1 fimbria, OmpA, Ibe

proteinleri, sitotoksik nekrotik faktör-1 (CNF-1)

gibi E.coli K1 yapıları, mikroorganizmanın beyin

mikrovasküler endotel hücre invazyonuna katkıda

bulunur. Bu yapılar için beyin mikrovasküler

endotel hücrelerinde reseptörler tanımlanmıştır

(Kim, 2008). Tip 1 fimbria için mannozillenmiş

Şekil 3. E.coli K1’in insan beyin mikrovasküler endotel hücrelerine invazyonunda yer alan sinyal ileti yolları.

15


16

Hatice YORULMAZ et al.

proteinler, OmpA için 96kDA ağırlığında bir

glikoprotein gp96, sitotoksik nekrotik faktör-1 için

37 kDA ağırlığında laminin reseptörü gösterilmiştir.

Tip1 fimbria, OmpA ve Ibe proteinlerinin, beyin

mikrovasküler endotel hücrelerindeki reseptörlerine

bağlanması, Fokal adezyon kinaz’ın (FAK) tirozin

fosforilasyonuna ve bu da fosfatilinositolün ve

paxillinin aktivasyonuna neden olur. Bu sinyalleşme

yolu, E.coli K1’ in beyin mikrovasküer endotel

hücrelerine invazyonu için gerekli aktin hücre

iskeleti düzenlenmesinde yer alır. Sitotoksik

nekrotik faktör-1’ in laminin reseptörü ile etkileşimi

ise RhoGTPaz ları aktive ederek mikrovillus benzeri

membran çıkıntılarının oluşumuna neden olur.

E.coli K1, membrana bağlı vakuoller içine yerleşir

ve K1 kapsülü aracılığı ile lizozomal enzimlerin

etkisinden korunur ve daha sonra KBE’den canlı bir

bakteri olarak geçer (Kim, 2008; Xie ve ark., 2004).

KBE’nin in vitro ve in vivo model sistemlerinde

tanımlanan KBE invazyonuna katılan diğer

mikrobiyal proteinlerden bazıları Listeria

monocytogenes için internalin B, S. Pneumoniae

için CbpA, C.albicans için Als1 ve Hwp1 olarak

tanımlanmıştır (Rosenow ve ark., 1997; Fu ve ark.,

1998; Greiffenberg ve ark., 1998; Sundstrom, 1999).

2-Parasellüler geçiş: Parasellüler geçiş, beyin

mikrovasküler endotel hücreleri arasında yer alan

sıkı bağlantıların açılması ile birlikte KBE

Şekil 4. West Nile virüsünün beyne geçişi.

geçirgenliğinde meydana gelen artış sonucu,

mikroorganizmaların beyne geçişini sağlayan

mekanizmadır (de Vries ve ark., 1997) . Yapılan

bazı çalışmalar geçirgenlikteki artışı infeksiyondan

sonra serebrospinal sıvı ve kandaki artmış sitokin

seviyelerine bağlamaktadır (Deli ve ark., 1995;

Abraham ve ark., 1996). Bu sitokinler, infeksiyon

sırasında immun aktivasyondan sonra beyin

makrofajları, mikroglialar ve astrositler tarafından

salınmaktadır (Bates ve Curry, 1997; Kim ve ark.,

1997 van der Zee ve ark., 1997; Proescholdt ve ark.,

1999). Örneğin TNF-α’ nın ve TNF-α’ nın uyardığı

siklooksijenaz-2 artışının KBE geçirgenliğinde

artmaya sebep olduğu yapılan çalışmalarla

gösterilmiştir (Tsao, 1999; Tsao, 2001). Viral,

bakteriyel ve parazitik infeksiyonlar süresince

santral sinir sisteminden salıverilen bu inflamatör

aracılar astrosit, endotel hücreler ve makrofajlardan

uyarılabilir nitrik oksit (NO) salıverilmesini

indükleyerek KBE açılmasına neden olabilir

(Feinstein ve ark., 1994; de Vries ve ark.,1997;

Tongren ve ark., 2000). Lipopolisakkaritler de KBE

üzerindeki etkilerini NO sentez ve salıverilmesi ile

gerçekleştirmektedir (Chaudhuri, 2000). KBE

geçirgenliğinin artmasından sorumlu faktörler Tablo

2’de özetlenmiştir. Bu faktörlerin miktarında

infeksiyon sırasında artış meydana gelmesi, KBE’

nin sıkı bağlantıların açılması ve pinositotik

aktivitenin artmasını sağlayarak,


mikroorganizmaların KBE’ den geçmesine neden

olabilir (de Vries ve ark., 1997). Parasellüler giriş

Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi gibi

mikroorganizmalar tarafından kulanılmaktadır

(Comstock ve Thomas, 1991; Haake ve Lovett,

1994).

3-İnfekte lökositlerle göç: Mikroorganizmalar

monosit veya lenfositleri infekte edip bu hücrelerin

içinde gizlenerek KBE’ den geçebilir. Bu

mekanizma Truva atı olarak da adlandırılır (Nath,

1999). Human Immunodeficiency Virus (HIV),

Simian Immunodeficiency Virus (SIV) ve Brucella

türleri bu mekanizmayı kullanan

mikroorganizmalardır (Erlander, 1995; Lane ve ark.,

1996). Monositlerin ve T hücrelerinin sistemik HIV

infeksiyonu beyinde mikroglial hücrelerin

aktivasyonu aracılığı ile santral sinir sistemi

infeksiyonu ve nörodejenerasyona sebep olabilir.

Sistemik HIV infeksiyonu ile aktive olmuş

monositler, sitokinler, kemokinler, TNF-α, IL-1β ve

IFN-γ gibi inflamatuar faktörler üretir. Bu

faktörlerin üretimi monositlerin beyne göçünde

artışa neden olur.

Büyüme faktörlerinin ekspresyonu, sitokinler ve

invaze edici özellikteki HIV ürünleri (gp 41, 120,

160, tat gibi proteinler) endotel hücreleri uyararak,

E-selektin, vasküler ve intersellüler yapışma

molekülleri eksprese etmesine neden olur. Beyne

monosit göçü artarken, HIV ile infekte

makrofajlardan salınan viral ürünler ve aktive olmuş

makrofajlar tarafından üretilen proinflamatuar

sitokinler endoteliyal hücreleri, adezyon molekülleri

eksprese etmesi için uyarır, böylece santral sinir

sistemine infiltrasyon ve bağlanma devam eder.

Monositlerin endotelyal hücrelerin sıkı

bağlantılarına değmesiyle KBE geçirgenliğinde artış

meydana gelir. HIV proteinleri jelatinaz B’yi

stimüle ederek KBE’ nin bazal membranını tahrip

etmesini sağlar. KBE’ ne infiltre olan aktive olmuş

monositler dinlenme halindeki mikroglial hücreleri

aktive etmek için sitokin ve kemokin üretir. Beyinde

HIV ile infekte olmuş makrofaj/mikroglialar,

mikroglial hücreleri aktive etmeye devam eder.

Özellikle gp 41, 120, 160, tat gibi HIV zar

proteinleri dinlenme halindeki mikrogliaların

aktivasyonunu artırmak için direkt olarak hareket

eder. Aynı zamanda aktive olmuş mikrogliaların

ürettiği sitokin, kemokin ve proteazlar HIV gen

ekspresonunu arttırır ve astrositleri aktive eder.

Kan - beyin engeli

Aktive olmuş astrositler ve mikroglialar diğer glial

hücreleri aktive ederek nöronal hasara neden olurlar

(Langford ve Masliah, 2001). Sepsiste akuaporin-4

(AQP4), okludin ve vasküler endotelyal büyüme

faktörü (VEGF) gibi proteinlerin ekpresyonundaki

değişiklikler beyin ödemine ve sıkı bağlantıların

açılması sonucu KBE’den geçişin artmasına neden

olmaktadır. Bunların bir sonucu olarak serebral kan

akımının yavaşlaması bir çeşit iskemi oluşturmakta

ve glutamat salıverilmesine neden olmaktadır. Artan

glutamat düzeyi eksitoksisite oluştururken ayrıca

oksidatif mekanizmalar da hasara katkıda

bulunmaktadır . Glutamat salıverilmesinin

baskılanması hasarı azaltmaktadır (Toklu ve ark.,

2009)

Tablo 2. Kan-Beyin Engeli geçirgenliğinin

artmasından sorumlu faktörler

• Sitokinler [TNF-α, IL-1β, IL-6, makrofaj inflamatör protein

1α (MIP-1α), MIP-2, makrofaj kemotaktik protein-1

(MCP-1), MCP-2, IL-8]

• Serbest radikaller (Reaktif oksijen türleri, Nitrik oksit)

• Eikasonoidler (PGE2, PGI2)

• Mikrobiyal faktörler

(Mikrobiyal proteinler, lipopolisakkarid, lipoteikoik asid,....)

• Adhezyon molekülleri (VCAM-1, ICAM-1)

Mikroorganizmalar bu geçiş mekanizmalarından

birini kullanabileceği gibi birden fazla mekanizmayı

da kullanabilir. West Nile virüsü insanlarda,

ensefalit ve beyin inflamasyonlarına neden olur.

West Nile virüsü’ nün, KBE’ den geçişi infekte

lökositlerle göç veya endotel hücrelerin sıkı

bağlantılarının değişmesiyle olur. Virüs öncelikle,

periferal lenfoid dokuda makrofaj veya dendritik

hücreleri infekte etmesi, antiviral ve

immünmodülatör sitokinlerin (IL-6, IFN-γ, TNF-α)

Toll like receptor (TLR)-3’ e bağlı salıverilmesine

neden olur. Bu sitokinler periferal dokularda

infeksiyonu engellerken, TNF-α’ nın TLR-3’ e bağlı

indüksiyonu virüsün KBE’den geçişini kolaylaştırır.

Mekanizma yeterince açık olmamakla birlikte,

TNF-α endoteliyal hücre veya endoteliyal hücrelerin

sıkı bağlantılarını değiştirebilir, West Nile virüsü

veya West Nile virüsü ile infekte olmuş lökositler,

nöronları infekte etmek için perivasküler yüzeye

geçer (Diamond MS ve Klein 2004).

Astrositlerin infeksiyondaki rolü

Astrositler, santral sinir sistemi infeksiyonu ve

hasarı süresince ekstrasellüler ortamı düzenlemede,

nöronları korumada ve destek sağlamada önemli

17


18

Hatice YORULMAZ et al.

etkiye sahip KBE yapılarından biridir. HIV

ensefalitleri gibi inflamatör beyin hastalıkları

süresince astrositler yoğun bir biçimde prolifere olur

ve metabolik aktiviteleri yükselir. Astrositlerin

aktivasyon durumlarının değişmesi nöronal ağlara

ilişkin fonksiyonunu değiştirebilir.

Fas, 45kDa ağırlığında bir transmembran proteini

olup, astrositlerin apoptosisi ve inflamasyonunu

yönetmede önemli bir molekül olarak

önerilmektedir. Normal erişkin beyninde Fas ve

FasL astrosit hücrelerinin apoptosisine neden

olmadan astrositler üzerinde eksprese edilir.

Astrositlerin HIV partiküllerine veya infekte olmuş

mikroglial hücrelere maruz kalması, astrositlerin

aktive olmasına ve astrositlerin üzerindeki Fas’ ın

upregülasyonuna neden olur. Mikroglial hücrelerin

infeksiyonunu kontrol etmeyi amaçlayan aktive

olmuş sitotoksik T hücreleri, Fas-FasL yolu aracılığı

ile aktive olmuş astrositlerin apoptosisini arttırır.

Astrositlerin apoptosisi ve aktivasyonu

astrosit-nöron ağlarının bozulmasına neden olur.

Bunun sonucu olarakta, astrosit aktivasyonu ve buna

bağlı olarak nöronal apoptosis HIV infeksiyonu

süresince nöronal kayıpta önemli rol oynayabilir

(Sabri ve ark., 2003).

Teşekkür

Şekillerin çizimini yapan Haliç Üniversitesi

Sağlık Bilimleri Yüksekokulu Beslenme ve

Diyetetik Bölümü öğrencisi İbrahim Halil Seyhan’a

çok teşekkür ederiz.

Kaynaklar

Abraham CS, Deli MA, Joo F, Megyeri P and

Torpier G. Intracarotid tumor necrosis factor-alpha

administration increases the blood-brain barrier

permeability in cerebral cortex of the newborn pig:

quantitative aspects of double-labelling studies and

confocal laser scanning analysis, Neurosci Lett.

208(2):85-88, 1996.

Bates DO and Curry FE. Vascular endothelial

growth factor increases microvascular permeability

via a Ca(2+)-dependent pathway. Am J Physiol.

273(2 Pt 2):H687-694, 1997.

Bogdanski R, Blobner M, Becker I, Hanel F, Fink

H and Kochs E. Cerebral histopathology following

portal venous infusion of bacteria in a chronic

porcine model. Anesthesiology. 93: 793-804, 2000.

Chaudhuri JD. Blood brain barrier and infection.

Med Sci Monit. 6(6):1213-1222, 2000.

Comstock LE and Thomas DD. Characterization

of Borrelia burgdorferi invasion of cultured

endothelial cells. Microb Pathog.10(2):137-148,

1991.

de Vries HE, Kuiper J, de Boer AG, Van Berkel

TJ and Breimer DD. The blood-brain barrier in

neuroinflammatory diseases. Pharmacol Rev.

49(2):143-155, 1997.

Deli MA, Descamps L, Dehouck MP, Cecchelli

R, Joó F, Abrahám CS and Torpier G. Exposure of

tumor necrosis factor-alpha to luminal membrane of

bovine brain capillary endothelial cells cocultured

with astrocytes induces a delayed increase of

permeability and cytoplasmic stress fiber formation

of actin. J Neurosci Res. 15;41(6):717-726, 1995.

Diamond MS and Klein RS. West Nile virus:

crossing the blood-brain barrier.

Nat Med. 10(12):1294-1295, 2004.

Erlander SR. The solution to the seven mysteries

of AIDS: the 'Trojan horse'.

Med Hypotheses. 44(1):1-9, 1995.

Feinstein DL, Galea E, Roberts S, Berquist H,

Wang H and Reis DJ. Induction of nitric oxide

synthase in rat C6 glioma cells. J Neurochem.

62(1):315-321, 1994.

Fu Y, Rieg G, Fonzi WA, Belanger PH, Edwards

JE Jr and Filler SG. Expression of the Candida

albicans gene ALS1 in Saccharomyces cerevisiae

induces adherence to endothelial and epithelial cells.

Infect Immun. 66(4):1783-1786, 1998.

Greiffenberg L, Goebel W, Kim KS, Weiglein I,

Bubert A, Engelbrecht F, Stins M and Kuhn M.

Interaction of Listeria monocytogenes with human

brain microvascular endothelial cells:

InlB-dependent invasion, long-term intracellular

growth, and spread from macrophages to endothelial

cells. Infect Immun. 66(11):5260-5267, 1998.

Haake DA and Lovett MA. Interjunctional

invasion of endothelial cell monolayers.

Methods Enzymol. 236:447-463, 1994.

Huang SH and Jong AY. Cellular mechanisms of

microbial proteins contributing to invasion of the

blood-brain barrier. Cell Microbiol. 3(5):277-287,

2001.


Huang SH, Wass C, Fu Q, Prasadarao NV, Stins

M and Kim KS. Escherichia coli invasion of brain

microvascular endothelial cells in vitro and in vivo:

molecular cloning and characterization of invasion

gene ibe10. Infect Immun. 63(11):4470-4475, 1995.

Kim KS, Wass CA and Cross AS. Blood-brain

barrier permeability during the development of

experimental bacterial meningitis in the rat. Exp

Neurol.145(1):253-257, 1997.

Kim KS. E. coli invasion of brain microvascular

endothelial cells as a pathogenetic basis of

meningitis, Subcell Biochem. 33:47-59, 2000.

Kim KS. Mechanisms of microbial traversal of

the blood-brain barrier. Nat Rev Microbiol.

6(8):625-634, 2008.

Lane JH, Sasseville VG, Smith MO, Vogel P,

Pauley DR, Heyes MP and Lackner AA.

Neuroinvasion by simian immunodeficiency virus

coincides with increased numbers of perivascular

macrophages/microglia and intrathecal immune

activation. J Neurovirol. 2(6):423-432, 1996.

Langford D and Masliah E. Crosstalk between

components of the blood brain barrier and cells of

the CNS in microglial activation in AIDS. Brain

Pathol. 11(3):306-312, 2001.

Nassif X, Bourdoulous S, Eugene E, and Couraud

PO. How do extracellular pathogens cross the

blood-brain barrier?. Trends Microbiol. 10:

227-232, 2002.

Nath A. Pathobiology of human

immunodeficiency virus dementia. Semin Neurol.

19(2):113-127, 1999.

Pakulski C, Dybkowska K and Drobnik L. Brain

barriers. Part II. Blood/cerebrospinal fluid barrier

and cerebrospinal fluid /brain tissue barrier. Neurol

Neurochir Pol. 32(1):133-9, 1998.

Papadopoulos MC, Davies DC, Moss RF, Tighe

D and Bennett ED. Pathophysiology of septic

encephalopathy: a review. Crit Care Med.

28(8):3019-3024, 2000.

Pardridge WM. Blood-brain barrier biology and

methodology. J Neurovirol. 5(6):556-569,1999.

Proescholdt MA, Heiss JD, Walbridge S,

Mühlhauser J, Capogrossi MC, Oldfield EH and

Merrill MJ. Vascular endothelial growth factor

(VEGF) modulates vascular permeability and

Kan - beyin engeli

19

inflammation in rat brain. J Neuropathol Exp

Neurol. 58(6):613-627,1999.

Rosenow C, Ryan P, Weiser JN, Johnson S,

Fontan P, Ortqvist A and Masure HR. Contribution

of novel choline-binding proteins to adherence,

colonization and immunogenicity of Streptococcus

pneumoniae. Mol Microbiol. 25(5):819-829, 1997.

Sabri F, Titanji K, De Milito A, and Chiodi F.

Astrocyte activation and apoptosis: their roles in the

neuropathology of HIV infection. Brain Pathol.

13(1):84-94, 2003.

Sundstrom P. Adhesins in Candida albicans. Curr

Opin Microbiol. 2(4):353-357, 1999.

Toklu HZ, Keyer Uysal M, Kabasakal L, Sirvanci

S, Ercan F and Kaya M. The Effects of Riluzole on

Neurological, Brain Biochemical, and Histological

Changes in Early and Late Term of Sepsis in Rats. J

Surg Res. 152(2):238-48, 2009.

Tongren JE, Yang C, Collins WE, Sullivan JS,

Lal AA and Xiao L.: Expression of proinflammatory

cytokines in four regions of the brain in Macaque

mulatta (rhesus) monkeys infected with Plasmodium

coatneyi. Am J Trop Med Hyg.62: 530-534, 2000.

Tsao N, Hsu HP and Lei HY. TNF-alpha-induced

cyclooxygenase 2 not only increases the

vasopermeability of blood-brain barrier but also

enhances the neutrophil survival in Escherichia

coli-induced brain inflammation. Prostaglandins

Other Lipid Mediat. 57: 371-382, 1999.

Tsao N, Hsu HP, Wu CM, Liu CC and Lei HY.

Tumour necrosis factor-alpha causes an increase in

blood-brain barrier permeability during sepsis. J

Med Microbiol. 50: 812-821, 2001.

Van der Zee R, Murohara T, Luo Z, Zollmann F,

Passeri J, Lekutat C and Isner JM. Vascular

endothelial growth factor/vascular permeability

factor augments nitric oxide release from quiescent

rabbit and human vascular endothelium.

Circulation. 95(4):1030-1037, 1997.

Xie Y, Kim KJ and Kim KS. Current concepts on

Escherichia coli K1 translocation of the blood-brain

barrier. FEMS Immunol Med Microbiol.

42(3):271-279, 2004.

More magazines by this user
Similar magazines