Nadir görülen osteopetrozis ile bağlantılı serebral hemoraji ve ...

Diagn Interv Radiol 2010; 16:16–19

© Türk Radyoloji Derneği 2010

Bu makale Diagnostic and Interventional Radiology’de yer alan İngilizce makalenin

Türkçesi olup kaynak gösterme ve dizinleme amacı ile kullanılamaz.

A rare case of multiple sclerosis and cerebral hemorrhage

associated with osteopetrosis

NÖRORADYOLOJİ

OLGU BİLDİRİSİ

Nadir görülen osteopetrozis ile bağlantılı serebral hemoraji ve

multipl skleroz olgusu

Dilaver Kaya, Erdem Tüzün, Alp Dinçer, M. Necmettin Pamir, Murat Kürtüncü

ÖZET

Osteopetrozis veya Albers-Schönberg hastalığı osteoklast disfonksiyonuna

bağlı gelişen kemik emilim, yapım ve yeniden

şekillenme bozukluğu sonucu kemiklerin anormal yoğun ve

kırılgan olmasına yol açan nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır.

Kemik iliği yetmezliği, patolojik kırıklar ve nörolojik defisitler

yaygındır. Osteopetrozis tanısı radyolojik olarak konur. Hastalarda

yaygın skleroz vardır ve kırık belirtileri saptanabilir. Bu

makalede osteopetrozisin erişkin formu ile beraber serebral

hemoraji ve multipl skleroz bulunan bir olgu sunulmaktadır.

Anah tar söz cük ler: • osteopetrozis • serebral hemoraji

• multipl skleroz

Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji (E.T. drerdem@

yahoo.com, D.K., M.K.), Radyoloji (A.D.) ve Nöroşirürji (M.N.P.)

Anabilim Dalları, İstanbul.

Gelişi 14 Şubat 2008; revizyon isteği 1 Mayıs 2008; revizyon gelişi 2 Mayıs

2008; kabulü 12 Mayıs 2008.

E-yayın tarihi: 5 Ekim 2009

DOI 10.4261/1305-3825.DIR.1708-08.1

Osteopetrozis osteoklast aracılı kemik rezorpsiyonunun bozulması

sonucu kemiğin yeniden şekillenmesinin anormalleştiği nadir

görülen genetik bir hastalıktır. Osteopetrozisin klinik açıdan

birbirinden ayrılan üç fenotipi vardır: infantil malign otozomal resesif

form, ara geçiş otozomal resesif form ve erişkin benign otozomal dominant

form (1). Günümüze kadar karbonik anhidraz II (CAII), TCRG1

(bir proton pompası), CLCN7 ve g1/g1 genlerinde mutasyonlar saptanmıştır.

Otozomal dominant forma neden olan genetik defekt genellikle

bir klor kanalını kodlayan CLCN7 geninin mutasyonlarına bağlıdır (2).

Osteopetrozisin infantil malign formu çocukluk çağında mastoid ve

paranazal sinüslerin malformasyonu ile bağlantılı belirtilerle kendini

gösterir. Küçük kranyal foramenler kranyal sinirlere bası uygulayarak

körlük, sağırlık ve okülomotor pareziye neden olabilir. Kuvvet kazanmama

ve kırıklar karakteristik bulgulardır. Kemik iliği kavitesinin küçülmesine

bağlı olarak genellikle ekstramedüller eritropoezle birlikte

anemi ve trombositopeni görülür. Tedavi edilmeyen çocuklar kanama,

enfeksiyon ve şiddetli anemi nedeniyle genellikle hayatlarının ilk 10 yılı

içinde kaybedilir. Hastaların yaklaşık %40’ı kemiklerin kırılgan yapısı

nedeniyle kırık veya osteomiyelit tablosu ile başvurur. Genellikle normal

hematopoez için yeterli kemik iliği kavitesi bulunur. Hastalarda yaygın

osteoskleroz vardır ve radyolojik görünüm genellikle tanı koydurucudur.

Direk grafilerde kemiklerin tekdüze sklerotik görünümü ile tanı konur.

Kafatasının tamamı, özellikle de tabanı, kalın ve yoğun olarak görülür.

Sinüsler küçüktür ve havalanmaları azdır. Omurlar da çok yoğun olarak

görülür (1, 3, 4).

Olgu bildirisi

Kırk iki yaşında kadın hasta bir haftadır devam eden ellerde uyuşma

ve göğsünde T2 dermatomuna uyan bölgede kuşak tarzı parestezi yakınması

ile başvurmuştur. Sistem sorgusunda başka bir sorun saptanmamıştır.

Sağ uyluğunda patolojik bir kırık oluştuktan sonra 18 yaşında

iken osteopetrozis tanısı aldığı öğrenilmiştir. Soygeçmişinde 14 erişkin

akrabasında (2 hala/teyze ve 12 kuzen) osteopetrozis tanısı bulunduğunu

bildirmiştir. Hasta ayrıca ikinci dereceden başka erişkin akrabalarında

sendromik olmayan ve başka nörolojik belirti göstermeyen sağırlık

bulunduğunu belirtmiştir. Osteopetrozis için bir ilaç kullanmadığı anlaşılmıştır.

Kafa ve el bileği grafilerinde yaygın hiperostozis görülmüştür

kemikler tamamen sklerotik ve tipik “kemik içinde kemik” görünümüne

sahip olarak gözlenmiştir. Kafatasının tamamı, özellikle de tabanı kalın

ve yoğun olarak izlenmiştir. Omurlar çok yoğun olarak görülmüş ve ekstramedüller

hematopoez göstermiştir (Şek. 1).

Hastanın fizik incelemesi normal, vital bulguları stabil olarak değerlendirilmiştir.

Nörolojik incelemesinde C4 düzeyinin altında yüzeysel

hissin kaybolduğu, iki taraflı alt ekstremitelerinde vibrasyon hissinin

16

---

a

b

c

Şekil 1. a–c. Yan kafa grafisinde (a) yaygın hiperostozis

görülmektedir. Sağ önkol ve el bileğinin ön-arka ve yan

grafilerinde (b) yaygın skleroz dikkat çekmektedir. Aksiyal TSE T1

ağırlıklı MR görüntüsünde (c) T11 düzeyinde sağ paravertebral

bölgede ekstramedüller hematopoez bölgesine ait olduğu

düşünülen kontrastlanan yumuşak doku kitlesi (ok) vardır.

azaldığı ve derin tendon reflekslerinin

şiddetlendiği, patolojik reflekslerinse

bulunmadığı saptanmıştır. Tam

kan sayımında anemi görülmüş (hemoglobin,

8 g/dL; hematokrit, %24),

trombosit sayısı (282,000/mm 3 ) ve biyokimyasal

tetkikler normal sınırlarda

bulunmuştur. Manyetik rezonans

görüntüleme 3T bir cihazla (Siemens,

Erlangen, Almanya) gerçekleştirilmiş,

çok sayıda periventriküler demiyelinizan

lezyon ve omurilikte C4 düzeyinde

kontrastlanan bir lezyon görülmüştür

(Şek. 2a–d). Görsel ve duysal uyarılmış

potansiyeller normal sınırlarda bulunmuştur.

Lomber ponksiyon yapılmış,

hücre sayısı, protein ve glükoz düzeyleri

normal aralıktayken, IgG indeksi

(0.75) ve oligoklonal bantları arttığı

belirlenmiştir. Diğer laboratuvar tetkikleri

(CRP, vitamin B12, Trepanoma

pallidum hemaglütinasyon antikoru,

anti-kardiyolipin IgM-IgG, anti-dsDNA

ve lupus antikoagülan) normal bulunmuştur.

Hastaya beş gün süreyle yüksek

doz intravenöz metilprednizolon

uygulanmış (1 g/g), ardından bir hafta

süreyle azalan dozlarda oral tedavi

verilmiştir. Steroid tedavisinden bir

ay sonra hastanın bütün yakınmaları

düzelmiştir.

İlk ataktan üç yıl sonra hastada sağ

optik nörit ve sol kasıkta uyuşma ile

seyreden ikinci bir atak ortaya çıkmıştır.

Nörolojik incelemesinde sağ gözde

görme kaybı (6/10) ve T10 düzeyinin

altında yüzeysel duyu bozukluğu saptanmıştır.

MR incelemesinde kontrastlanan

iki lezyon (biri sağ optik sinirde,

diğeri T10 düzeyinde omurilikte)

görülmüştür. Ayrıca frontal beyaz

cevher ve sağ brakiyum pontiste üç

yeni kontrastlanan lezyon daha saptanmıştır

(Şek. 2e-h). İkinci relapsta

hastaya multipl skleroz tanısı konmuş

ve beş gün süreyle intravenöz yüksek

doz (1 g/g) metilprednizolon tedavisi

verilmiştir.

İkinci relapstan üç ay sonra hasta

akut sol hemipleji tablosunda tekrar

başvurmuştur. Çok dedektörlü (16

kesit sıralı) bilgisayarlı tomografide

(Siemens) sol temporal lobda 5.5 x 3.5

x 4.5 cm boyutlarında bir hematom

saptanmıştır. Hematom boşaltılmıştır.

Hasta normotansif olduğundan işlemden

önce herhangi bir vasküler anomali

veya anevrizma olasılığını ekarte

etmek üzere BT anjiyografi çekilmiş,

herhangi bir patoloji görülmemiştir

(Şek. 3). Trombosit sayısı (118,000/

mm 3 ) dışındaki laboratuvar tetkikleri

normal bulunmuştur. İşlem sırasında

vaskülit ya da amiloid anjiyopati olasılığını

ekarte etmek için yapılan beyin

biyopsisi normal olarak değerlendirilmiştir.

Operasyon sonrasında herhangi

bir sorunla karşılaşılmamış ve hasta

sol hemiparezi tablosunda taburcu

edilmiştir.

Tartışma

Osteopetrozisin infantil malign otozomal

resesif formu sıklıkla değişik dokularda

kanama ve düşük granülosit

düzeylerine bağlı ölümcül enfeksiyon

tablosuyla seyreder (4–8). Buna karşın

erişkin benign otozomal dominant

formunda kanama görülmez, daha

çok kafa siniri basısı, hidrosefali, nöbet

veya iskemik inme gibi ortopedik

ve nörolojik sorunlar görülür. Nadir

Cilt 16 • Sayı 1

Osteopetrozis ile bağlantılı serebral hemoraji ve multipl skleroz • 17

---

a

b

c

d

e

f

g

h

Şekil 2. a–h. Hastanın merkezi sinir sisteminin MR görüntüleme bulguları. Aksiyal FLAIR kranyal görüntüde (a) sol sentrum semiovalede

hiperintens lezyon (ok) görülmektedir. Kontrast sonrası aksiyal SE T1 ağırlıklı kranyal görüntüde (b) lezyonun kontrastlanması (ok) görülmektedir.

Tüm kranyal görüntülerde skleroz ile uyumlu olmak üzere kafatasında belirgin kalınlaşma ve medüller hipointensite farkedilmektedir. Sagital TSE

T2 ve TSE T1 ağırlıklı spinal görüntülerde (c, d) C4 düzeyinde kontrastlanan servikal intramedüller demiyelinizan lezyon ve boyun omurlarında

yaygın skleroz görülmektedir. Sagital TSE T2 ve TSE T1 ağırlıklı kranyal görüntülerde (e, f) kontrastlanan yeni bir periventriküler benekli lezyon

(oklar) görülmektedir. Sagital TSE T2 ve kontrast sonrası TSE T1 ağırlıklı spinal görüntülerde (g, h) T10 düzeyinde kontrastlanan intramedüller

lezyon (oklar) ve torakal omurlarda skleroz görülmektedir.

a

b

c

Şekil 3. a–c. Kontrastsız aksiyal BT görüntüsünde (a) sağ bazal gangliyon kanaması ile uyumlu hiperdens heterojen kitle görülmektedir.

Kranyal BT anjiyografinin koronal subsegmental MIP görünümünde (b) damar yapıların normal olduğu görülmektedir. Ameliyat sonrası erken

dönemdeki aksiyal BT görüntüsünde (c) rezidüel değişiklikler görülmektedir.

18 • Mart 2010 • Diagnostic and Interventional Radiology

Kaya ve ark.

---

olarak serebral kalsifikasyon ve nöronal

seroid lipofusin birikimi nöronopatik

osteopetrozise neden olabilir (8). Tüm

osteopetrozis formlarında ana belirtiler

osteoklastik kemik rezorpsiyonunda

bozulma ve kemiklerde kalınlaşmadır.

Hastamızda hem osteopetrozisin tipik

radyolojik bulguları, hem de patolojik

kırık öyküsü mevcuttu. Bu olgu bilebildiğimiz

kadarı ile osteopetrozisin

erişkin formu ile serebral hemorajik

komplikasyonun birlikte görüldüğü ilk

örnektir.

İnfantil formun tersine osteopetrozisin

erişkin formunda kemik iliği yetersizliği,

dolayısıyla düşük trombosit

sayıları görülmesi beklenmez. Bizim

hastamızın da trombosit sayısı başlangıçta

normal sınırlarda iken takip sürecinde

temporal hematomun geliştiği

dönemde düşük bulunmuştur. Anemi

ve trombositopeni yıllarca devam eden

yoğun ekstramedüller hematopoez

(Şek. 1c) ve kaynakların aşırı tüketimine

bağlı olabilir ve sonuçta intrakranyal

kanamaya yol açabilir.

Osteopetrozis ile multipl skleroz arasındaki

bağlantı daha gizemli ve spekülasyona

açıktır. Her ne kadar bu iki

hastalığın bir arada bulunması tamamen

tesadüfi olabilirse de, CLCN7 genindeki

bir mutasyon da rol oynayabilir.

Çok sayıda semptomsuz erişkin aile

bireyinin bulunması CLCN7 geninin

işin içinde olduğunu düşündürmektedir.

Klor kanalı hücre zarında CLCN7

proteinlerinin bir dimeri gibi görünmektedir.

Bir aleldeki heterozigot mutasyonun

diğer alel tarafından normal

proteinin eksprese edilmesine rağmen

klor kanalının işlevi ile etkileştiğine

inanılmaktadır (9). Ancak kanal proteinleri

ile multipl skleroz ya da beyin

kanaması arasında bir ilişki bulunduğuna

dair bir veri yoktur. Klor kanalı

proteinleri üzerinde yapılacak daha ileri

araştırmalar bu iki farklı hastalık arasında

etyolojik bir ilişki bulunup bulunmadığının

anlaşılmasına yardımcı

olabilir.

Kaynaklar

1. Shapiro F. Osteopetrosis. Current clinical

considerations. Clin Orthop Relat Res

1993; 294:34–44.

2. Del Fattore A, Cappariello A, Teti A.

Genetics, pathogenesis and complications

of osteopetrosis. Bone 2008; 42:19–29.

3. el-Tawil T, Stoker DJ. Benign osteopetrosis:

a review of 42 cases showing two different

patterns. Skeletal Radiol 1993; 22:587–593.

4. Gerritsen EJ, Vossen JM, van Loo IH, et al.

Autosomal recessive osteopetrosis: variability

of findings at diagnosis and during the

natural course. Pediatrics 1994; 93:247–

253.

5. Ambade VN, Malani AP, Kukde HG,

Meshram RN. A rare case of head injury

associated with Albers Schonberg disease.

J Forensic Leg Med 2007; 14:92–95.

6. Michigami T, Kageyama T, Satomura K, et

al. Novel mutations in the a3 subunit of

vacuolar H(+)-adenosine triphosphatase

in a Japanese patient with infantile malignant

osteopetrosis. Bone 2002; 30:436–

439.

7. Solh H, Da Cunha AM, Giri N, et al. Bone

marrow transplantation for infantile malignant

osteopetrosis. J Pediatr Hematol

Oncol 1995; 17:350–355.

8. Steward CG. Neurological aspects of osteopetrosis.

Neuropathol Appl Neurobiol

2003; 29:87–97.

9. Jentsch TJ. Chloride and the endosomallysosomal

pathway: emerging roles of

CLC chloride transporters. J Physiol 2007;

578:633–640.

Cilt 16 • Sayı 1

Osteopetrozis ile bağlantılı serebral hemoraji ve multipl skleroz • 19