üst hava yolu patolojilerinin bronÅial astım ve kronik obstrüktif ...
üst hava yolu patolojilerinin bronÅial astım ve kronik obstrüktif ...
üst hava yolu patolojilerinin bronÅial astım ve kronik obstrüktif ...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
T.C.<br />
Süleyman Demirel Üni<strong>ve</strong>rsitesi<br />
Tıp Fakültesi<br />
Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı<br />
ÜST HAVA YOLU PATOLOJİLERİNİN<br />
BRONŞİAL ASTIM VE KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER<br />
HASTALARINDAKİ BİRLİKTELİĞİNİN KARŞILAŞTIRILMASI<br />
Dr. Özkan KILIÇ<br />
UZMANLIK TEZİ<br />
DANIŞMAN<br />
Prof. Dr. Ahmet AKKAYA<br />
2008-ISPARTA
ÖNSÖZ<br />
Süleyman Demirel Üni<strong>ve</strong>rsitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim<br />
Dalı’nda aldığım uzmanlık eğitimim sırasında engin bilgi <strong>ve</strong> tecrübelerinden<br />
faydalanarak yetişmemi sağlayan başta tez danışmanım saygıdeğer hocam Sayın<br />
Prof. Dr. Ahmet AKKAYA’a, asistanlığım boyunca çalışmalarımda <strong>ve</strong> bu tezi<br />
tamamlamamda büyük ilgi <strong>ve</strong> desteğini gördüğüm, bilgi <strong>ve</strong> görüşlerinden<br />
yararlandığım, değerli hocam Uzm. Dr. Önder ÖZTÜRK’e, uzmanlık eğitimim<br />
boyunca bilgi <strong>ve</strong> tecrübelerinden yararlandığım, desteklerini hiçbir zaman<br />
esirgemeyen değerli hocalarıma <strong>ve</strong> büyük bir uyum içerisinde çalıştığım asistan<br />
arkadaşlarıma içtenlikle teşekkür ederim.<br />
Tezimin hazırlanmasındaki katkılarından dolayı Kulak- Burun- Boğaz<br />
A.D’dan Prof. Dr. Mustafa TÜZ’e teşekkür ederim.<br />
Hiçbir zaman esirgemediği sonsuz destek <strong>ve</strong> öz<strong>ve</strong>rilerinden ötürü sevgili<br />
eşime <strong>ve</strong> bu günlere gelmemde bana karşı maddi <strong>ve</strong> manevi yardımlarını<br />
esirgemeyen aileme sonsuz teşekkür ederim.<br />
Dr. Özkan KILIÇ<br />
i
SİMGELER VE KISALTMALAR<br />
KOAH : Kronik obstrüktif akciğer hastalığı<br />
AR : Allerjik Rinit<br />
SFT : Solunum Fonksiyon Testleri<br />
BHR : Bronşial Hiperreaktivite<br />
NBPT : Nonspesifik Bronş Provakasyon Testi<br />
FEV 1 : 1. saniyede zorlu expiratuar volüm<br />
FVC : Zorlu vital kapasite<br />
PEFR : Tepe expiratuar akım hızı<br />
FEF %25-75<br />
FEF 50<br />
FEF 75<br />
TAK<br />
RV<br />
FRC<br />
VC<br />
Raw<br />
PImax<br />
PEmax<br />
: Zorlu expiratuvar volümün %25-75’indeki akım hızı<br />
: Zorlu expiratuvar volümün %50’sindeki akım hızı<br />
: Zorlu expiratuvar volümün %75’indeki akım hızı<br />
: Total akciğer kapasitesi<br />
: Residual volüm<br />
: Fonksiyonel Rezidüel Kapasite<br />
: Vital Kapasite<br />
: Hava Yolu Direnci<br />
: Maximum inspirasyon basıncı<br />
: Maximum ekspirasyon basıncı<br />
PD20 : Provakatif Doz 20<br />
PC20 : Provakatif Konsantrasyon 20<br />
BAL : Bronkoal<strong>ve</strong>olar lavaj<br />
sLT : Sisteinil Lökotrienler<br />
MMP : Matriks Metalloproteinazlar<br />
TNFα : Tumor Necrosis Faktör Alfa<br />
IFN ß : İnterferon Beta<br />
α1-AT : Alfa 1 Antitripsin<br />
KBB : Kulak-Burun-Boğaz<br />
ii
İÇİNDEKİLER<br />
ÖNSÖZ......................................................................................................................... i<br />
SİMGELER VE KISALTMALAR ..........................................................................ii<br />
İÇİNDEKİLER .........................................................................................................iii<br />
TABLOLAR DİZİNİ ................................................................................................ iv<br />
ŞEKİLLER DİZİNİ ................................................................................................... v<br />
1. GİRİŞ <strong>ve</strong> AMAÇ .................................................................................................... 1<br />
2. GENEL BİLGİLER............................................................................................... 2<br />
2.1. Astım <strong>ve</strong> KOAH Arasındaki Benzerlik <strong>ve</strong> Farklılıklar..................................... 2<br />
2.1.1. Risk Faktörleri............................................................................................ 2<br />
2.1.2. Semptomlar ................................................................................................ 5<br />
2.1.3. Tanı ............................................................................................................ 6<br />
2.1.4. KOAH <strong>ve</strong> Astım Patogenezinde Benzerlikler <strong>ve</strong> Farklılıklar.................. 10<br />
2.2. Ortak Hava Yolu Hipotezi .............................................................................. 22<br />
2.2.1. Astım <strong>ve</strong> AR Birlikteliğinde Epidemiyoloji <strong>ve</strong> Risk Faktörleri .............. 22<br />
2.2.2. AR <strong>ve</strong> Astım İmmünopatogenez.............................................................. 27<br />
2.2.3. Remodeling .............................................................................................. 36<br />
2.3. Sinüzit <strong>ve</strong> Astım Bronşiale İlişkisi.................................................................. 38<br />
2.4. Astma <strong>ve</strong> Nazal Polip...................................................................................... 39<br />
3. MATERYAL-METOD........................................................................................ 42<br />
4. BULGULAR ......................................................................................................... 45<br />
5. TARTIŞMA .......................................................................................................... 61<br />
6. SONUÇ.................................................................................................................. 69<br />
7. ÖZET..................................................................................................................... 70<br />
8. SUMMARY .......................................................................................................... 71<br />
9. KAYNAKLAR ..................................................................................................... 72<br />
iii
TABLOLAR DİZİNİ<br />
Tablo 1. Astım <strong>ve</strong> KOAH için risk faktörleri (1,2)...................................................... 3<br />
Tablo 2. KOAH’da genetik risk faktörleri (2) ............................................................. 4<br />
Tablo 3. Astım <strong>ve</strong> KOAH’da inflamatuar hüçreler (41,42)....................................... 11<br />
Tablo 4. Astım <strong>ve</strong> KOAH’da <strong>hava</strong> yollarındaki yapısal elemanlarda meydana<br />
gelen değişikliklerin (Remodeling) karşılaştırılması (45,46) ................................... 21<br />
Tablo 5. Remodeling özellikleri (113)...................................................................... 38<br />
Tablo 6. Lund-Mackay skorlama sistemi (141) ......................................................... 44<br />
Tablo 7. Hastaların demografik özelliklerinin dağılımı............................................. 46<br />
Tablo 8. Astım hastalarının evreleri........................................................................... 47<br />
Tablo 9. Astım hastalarının semptomları................................................................... 47<br />
Tablo 10. KOAH hastalarının evreleri....................................................................... 47<br />
Tablo 11. KBB skor toplamının sinüslere göre dağılımı ........................................... 48<br />
Tablo 12. Bronkodilatör öncesi <strong>ve</strong> sonrası solunum fonksiyon testlerinin<br />
karşılaştırılması .......................................................................................................... 49<br />
Tablo 13. AR semptomlarının dağılımı ..................................................................... 50<br />
Tablo 14. Astım hastalarının şikayetlerini başlatan <strong>ve</strong>ya arttıran tetikleyici<br />
faktörler...................................................................................................................... 50<br />
Tablo 15. Prick testinde allerjenlerin dağılımı........................................................... 51<br />
Tablo 16. Astım-KOAH gruplarında rhinomanometrik bulguların karşılaştırılması. 52<br />
Tablo 17. Astım-KOAH gruplarında nazal endoskobik bulguların arasında<br />
karşılaştırılması .......................................................................................................... 54<br />
Tablo 18. Endoskobik muayene bulguları ile AR pozitifliği arasındaki ilişki........... 54<br />
Tablo 19. Endoskobik muayene bulguları ile atopi varlığı arasındaki ilişki.............. 55<br />
Tablo 20. Endoskobik muayene bulguları ile astım evreleri arasındaki ilişki ........... 56<br />
Tablo 21. Astım evreleri ile AR septomları arasındaki ilişki..................................... 56<br />
Tablo 22. Astım evrelerinin KBB skor toplamı......................................................... 57<br />
Tablo 23. VAS skoruna göre KBB skor toplamı ....................................................... 58<br />
Tablo 24. VAS skorları arasında KBB skor toplamı yönünden ilişkinin anlamlılığı 58<br />
Tablo 25. Sinüzit tiplerine göre serum ortalama total IgE değerleri.......................... 59<br />
Tablo 26. Sigara kullanım şekline göre serum ortalama toplam IgE değerleri.......... 60<br />
iv
ŞEKİLLER DİZİNİ<br />
Şekil 1. Astım <strong>ve</strong> KOAH’da ön planda olan inflamatuar hüçre <strong>ve</strong> mediatörlerin<br />
karşılaştırılması (46) .................................................................................................. 11<br />
Şekil 2. Astımda, inflamasyonda rol alan hüçreler ile sitokin-mediatör etkileşimleri<br />
(46) ............................................................................................................................. 12<br />
Şekil 3. KOAH’da inflamasyonda etkili hüçreler <strong>ve</strong> mediatör-sitokinler (46)......... 13<br />
Şekil 4. Astım <strong>ve</strong> KOAH’da meydana gelen yapısal değişiklikler bazında klinik<br />
semptomlar (46) ......................................................................................................... 22<br />
Şekil 5. Astım olgularının %75’ inde allerjik rinit vardır (3) ................................... 24<br />
Şekil 6. Hava yollarının embriyolojik gelişimi (98) .................................................. 27<br />
Şekil 7. Burun <strong>ve</strong> bronşta epitelyal-mezenşimal yapılar <strong>ve</strong> ilişkiler (98).................. 28<br />
Şekil 8. AR– astım ilişkisi 100 nolu kaynaktan alınmıştır......................................... 29<br />
Şekil 9. Hava yolları arasındaki etkileşim mekanizmaları (100) .............................. 30<br />
Şekil 10. Erken <strong>ve</strong> geç yanıtta her iki <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>nda benzerlik (111,116) ................. 33<br />
Şekil 11. Lokal <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> provakasyonu sonrasında sistemik inflamasyon (124) .... 35<br />
Şekil 12. Nazobronşiyal etkileşimde gastrointestinal tutulum (102) ........................ 36<br />
Şekil 13. Astım hastalarında üst solunum <strong>yolu</strong> hastalığının şiddetini gösteren VAS<br />
skoru için cut off değeri ............................................................................................. 46<br />
Şekil 14. Astım hastalarında rhinomanometre neticesinde elde edilen sağ nazal<br />
rezistans skorlarının cut-off değeri............................................................................. 52<br />
Şekil 15. Astım hastalarında rhinomanometre neticesinde elde edilen sol nazal<br />
rezistans skorlarının cut-off değeri............................................................................. 53<br />
Şekil 16. Astım derecesi-KBB skor toplamı için ROC eğrisi.................................... 58<br />
v
1. GİRİŞ <strong>ve</strong> AMAÇ<br />
Bronşial astım değişken <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> obstrüksiyonu, <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> aşırı duyarlılığı<br />
ile karekterize <strong>kronik</strong> inflamatuar bir hastalıktır (1).<br />
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ise tam olarak re<strong>ve</strong>rsibl<br />
olmayan <strong>hava</strong> akımı kısıtlamasıyla karakterize bir hastalıktır. Hava akımı<br />
sınırlanması genellikle ilerleyicidir <strong>ve</strong> zararlı partikül <strong>ve</strong> gazlara karşı akciğerlerde<br />
gelişen anormal bir inflamatuar yanıtla ilişkilidir (2).<br />
Allerjik rinit (AR) ise üst <strong>hava</strong> yollarının artmış IgE’ye bağlı olarak gelişen<br />
<strong>kronik</strong> inflamasyonudur. Çok sık görülen astım <strong>ve</strong> rinit birlikteliği çoğu zaman “tek<br />
<strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> hastalığı” <strong>ve</strong>ya “birleşik <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> hastalığı” gibi tanımlanır. Bu şekilde<br />
adlandırılmalarının nedenleri arasında benzer epidemiyolojik <strong>ve</strong>riler <strong>ve</strong> risk<br />
faktörlerinin saptanması yine gözlenen benzer patogenez <strong>ve</strong> tedavi <strong>ve</strong>rileri kadar<br />
önemli kanıtlardır (3).<br />
Hava yollarının <strong>kronik</strong> inflamatuar bir hastalığı olan astımın sadece allerjik<br />
rinitle değil diğer üst solunum <strong>yolu</strong> patolojileri olan sinüs patolojileri <strong>ve</strong> nazal polip<br />
ile birlikteliği konusunda da pek çok yayın bulunmaktadır (4-7).<br />
Üst <strong>ve</strong> alt <strong>hava</strong> yolları arasındaki bağlantılar bugüne kadar sadece astım <strong>ve</strong><br />
allerjik rinit arasındaki ilişki ile incelenmiştir. Bronşial hastalıklarda nazal etkilenme<br />
sadece astımla sınırlı olmayabilir. KOAH hastalarında üst solunum <strong>yolu</strong> etkilenimi<br />
hakkında çok az bilgi <strong>ve</strong> yayınlar vardır, oysa KOAH hastalarında üst solunum <strong>yolu</strong><br />
semptomlarının sık olduğuna dair kanıtlar mevcuttur (8,9). KOAH hastalarında<br />
sıklıkla nazal inflamasyonda bulunmaktadır (10-12).<br />
Üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> semptomları KOAH hastalarının sağlık durumunda<br />
bozulmaya katkıda bulunur. Üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> hastalığının tedavisi KOAH hastalarının<br />
sağlık durumunda düzelmeye neden olur (13).<br />
Biz çalışmamızda bugüne kadar çok çalışılmamış <strong>ve</strong> yeterli bilgilerin<br />
olmadığı KOAH hastalarındaki üst solunum yollarındaki patolojileri değerlendirmek,<br />
ortak <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> teorisinin KOAH içinde geçerli olup olmadığını belirlemek <strong>ve</strong> astım<br />
ile KOAH hastalarındaki üst solunum <strong>yolu</strong> patolojilerini karşılaştırmayı amaçladık.<br />
1
2. GENEL BİLGİLER<br />
Bronşial astım değişken <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> obstrüksiyonu, <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> aşırı duyarlılığı<br />
ile karekterize <strong>kronik</strong> inflamatuar bir hastalıktır (1). KOAH ise tam olarak re<strong>ve</strong>rsibl<br />
olmayan <strong>hava</strong> akımı kısıtlamasıyla karekterize bir hastalıktır. Hava akımı<br />
sınırlanması genellikle ilerleyicidir <strong>ve</strong> zararlı partikül <strong>ve</strong> gazlara karşı akciğerlerde<br />
gelişen anormal bir inflamatuar yanıtla ilişkilidir (2).<br />
2.1. Astım <strong>ve</strong> KOAH Arasındaki Benzerlik <strong>ve</strong> Farklılıklar<br />
Hava yollarının obstrüktif hastalıkları arasında olan astım <strong>ve</strong> KOAH, göğüs<br />
hastalıkları pratiğinde son derece sık karşılaşılan hastalıklardır (14,15).<br />
Temel olarak her iki hastalıkta da nefes darlığı, öksürük gibi benzer<br />
semptomlar mevcut olup, her ikisinde de <strong>hava</strong> yollarının yapısal elemanlarında<br />
değişme <strong>ve</strong> <strong>kronik</strong> bir inflamasyon vardır. 1960'lı yıllarda Hollanda'lı bir grup, bu iki<br />
hastalığın aslında aynı olup, farklı klinik görünümlerin aynı genetik kökenin, farklı<br />
fenotipik yansımaları olduğunu öne sürmüştür (16). Daha sonraki yıllarda bu görüş<br />
dünyada çok tartışılmış <strong>ve</strong> bazı gruplar buna şiddetle karşı çıkmışlardır. Günümüzde<br />
ise "Dutch" hipotezi olarak adlandırılan bu görüş yeniden tartışılmaya başlanmıştır<br />
(17,18).<br />
Her iki hastalık arasında etyoloji, semptomlar patogenez <strong>ve</strong> tedavi yönünden<br />
bazı benzerlik <strong>ve</strong> farklılıklar vardır.<br />
2.1.1. Risk Faktörleri<br />
Risk faktörlerinin bazıları hem astım hemde KOAH’da ortak olsada her iki<br />
hastalık major risk faktörlerine göre ayırt edilebilir.<br />
2
Tablo 1. Astım <strong>ve</strong> KOAH için risk faktörleri (1,2)<br />
KOAH risk faktörleri<br />
Astım risk faktörleri<br />
Çevresel faktörler Kişisel faktörler Çevresel faktörler Kişisel faktörler<br />
Sigara içimi Alfa-1 antitripsin Allerjenler Genetik yatkınlık<br />
eksikliği<br />
Mesleki<br />
Genetik faktörler Mesleksel Ajanlar Atopi<br />
karşılaşmalar<br />
Hava kirliliği Aile öyküsü Hava Kirliliği Hava <strong>yolu</strong> aşırı<br />
duyarlılığı<br />
Sosyoekonomik Etnik faktörler Solunum Sistemi Cinsiyet<br />
faktörler/yoksulluk<br />
Enfeksiyonları<br />
Diyetle ilgili Yaş<br />
Paraziter<br />
Irk<br />
faktörler<br />
Enfestasyonlar<br />
Enfeksiyonlar Hava <strong>yolu</strong> Sosyoekonomik Etnik özellikler<br />
hiperreaktivitesi Düzeyi<br />
Atopi<br />
Aile büyüklüğü<br />
Düşük doğum Diet <strong>ve</strong> ilaçlar<br />
ağırlığı<br />
Semptomlar (aşırı<br />
mukus yapımı<br />
vb.)<br />
Obesite<br />
Sigara dumanı<br />
maruziyeti<br />
a) Sigara İçimi<br />
Sigara KOAH gelişiminde en önemli risk faktörüdür. Veriler gelişmiş<br />
ülkelerde sigara içiminin erkek KOAH olgularının %85-90’ında etken olduğunu<br />
göstermektedir.<br />
Uzun süreli takiplerde sigara içen erkeklerde birinci saniyedeki zorlu<br />
ekspiratuar hacimdeki (Forced expiratory volume in one second, FEV 1 ) yıllık<br />
düşüşünün 45–90 ml arasında olduğu anlaşılmıştır. Oysa sigara içmeyenlerde bu<br />
değer yılda 30 ml’dir. Bu bulgulara ila<strong>ve</strong>ten içilen sigara miktarı ile FEV 1 ’deki yıllık<br />
azalmanın büyüklüğü arasında da doğru bir orantı olduğu saptanmıştır (19,20).<br />
Geleneksel olarak bayan populasyondaki düşük sigara içim oranı bu grupta<br />
KOAH’ın düşünülmemesinin nedenidir (21). Bununla birlikte son yıllarda kadınlarda<br />
sigara içim oranları artmaktadır (22).<br />
Sigara içimi non atopik astım için risk faktörüdür (23).<br />
3
) Genetik Faktörler<br />
Sigara içenlerin sadece %15-20’sinde KOAH ortaya çıkması, bazı<br />
hastalarda <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> kısıtlamasının erken yaşlarda ortaya çıkması KOAH<br />
gelişiminde genetik risk faktörlerinin önemini vurgulamaktadır.<br />
KOAH için en önce saptanan genetik risk faktörü alfa 1 antitripsin (α1-AT)<br />
eksikliğidir. α1-AT nötrofillerden salgılanan <strong>ve</strong> dokularda hasara yol açan “nötrofil<br />
elestaz” ın etkisini önleyen en önemli enzimdir.<br />
Son yıllarda α1-AT’e ek olarak KOAH riskini arttırma olasılığı olan birçok<br />
genetik faktör üzerinde çalışma yapılmaktadır. Bu faktörler Tablo 2’de<br />
gösterilmektedir (24).<br />
Tablo 2. KOAH’da genetik risk faktörleri (2)<br />
KOAH’ da genetik risk faktörleri<br />
Çalışılan gen<br />
Alfa-1 antitripsin Heme oksijenaz-1<br />
Alfa-1 antikimotripsin Tumör nekroz faktör- alfa<br />
Mikrosomal epoksid Kistik fibroz transmembran kondüktans<br />
hidrolaz<br />
regulatör<br />
Glutatyon S-transferaz M1 Sitokrom P4501A1<br />
Glutatyon S-transferaz T1 HLA<br />
Glutatyon S-transferaz P1 Vitamin D bağlayıcı protein<br />
Astımında genetik bir hastalık olduğuna dair yeterince <strong>ve</strong>ri bulunmaktadır.<br />
Ailesel birikim göstermesi, tek yumurta ikizlerinde ikisinde birden astım görülme<br />
oranının çift yumurta ikizlerinden daha fazla olması astımın genetik geçişli bir<br />
hastalık olduğunu destekleyen bulgulardır. Bugüne kadar astım <strong>ve</strong> atopi ile ilişkili<br />
kromozom 5,7,11 <strong>ve</strong> 12 üzerindeki bölgeler gibi birçok kromozom <strong>ve</strong> genetik<br />
mutasyon tanımlanmıştır. Ancak tanımlanan bu genlerin hiçbirisi kesin olarak astım<br />
<strong>ve</strong> atopinin patogenezi ile ilişkilendirilememiştir. Halen astım poligenik kompleks<br />
bir hastalık olarak ele alınmaktadır.<br />
c) Cinsiyet<br />
Astımın etkilediği cinsiyet yaşla birlikte değişmektedir; çocukluk astımı<br />
genellikle erkeklerde görülürken; erişkin populasyonda genelde kadınları etkiler<br />
(25,26).<br />
4
KOAH ise erkeklerde kadınlara göre daha yaygındır (27,28), bunun nedeni<br />
sigara içimindeki farklılıktır.<br />
d) Allerjenler <strong>ve</strong> diğer faktörler<br />
Atopik kişilerde astım gelişimi için primer risk faktörü alerjen<br />
maruziyetidir, buna bağlı olarak astımlı bazı hastalar yüksek serum IgE değerlerine<br />
sahiptir (29,30). Astımlı hastalar; ev tozu akarları, hamam böceği, mantarlar, evcil<br />
hayvanlar (kedi, köpek) gibi iç ortam allerjenleri <strong>ve</strong> polenler, mantarlar gibi dış<br />
ortam allerjenlerinden <strong>ve</strong> bir çok organik <strong>ve</strong> inorganik kimyasaldan etkilenebilir (31).<br />
Astım batı tarzı yaşamla ilgili olabilir, yüksek hijyenik ortamlar allerjenle maruziyeti<br />
azaltarak doğal desensitizasyonu engellemektedir (32).<br />
Sülfür dioksit <strong>ve</strong> küçük partiküllere bağlı <strong>hava</strong> kirliliğinin kr. bronşit <strong>ve</strong><br />
balgam miktarındaki artış ile ilişkisi iyi bilinmektedir (33).<br />
Gelişmekte olan ülkelerde <strong>hava</strong>lanması iyi olmayan evlerde ısınma <strong>ve</strong><br />
yemek pişirme amacıyla kullanılan hayvansal <strong>ve</strong> bitkisel kökenli (biomass) yakıtların<br />
özellikle kadınlarda KOAH’a neden olduğu gösterilmiştir.<br />
Çevresel maruziyet; Örn; Toz (altın, kömür) (34), gaz (Örn; kadminyum) <strong>ve</strong><br />
odun solumak (35) KOAH semptomlarına katkıda bulunurken astım semptomlarını<br />
agre<strong>ve</strong> eder.<br />
Düşük doğum ağırlığı astım (36) <strong>ve</strong>ya KOAH (37) gelişimine kolaylık<br />
sağlar, çünkü akciğer fonksiyonlarındaki normal düşüş bu kişilerde daha erken olur.<br />
Çocukluk dönemindeki viral <strong>ve</strong>ya bakteriyal enfeksiyonlar (38), sigara<br />
dumanı maruziyeti <strong>ve</strong> dietle temel elementlerin alınmaması Örn; n-3 poliansature<br />
yağ asiti (39) gibi çocukluk dönemindeki tecrübeler yaşamın ilerleyen yıllarında<br />
<strong>kronik</strong> <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> inflamasyonu gelişme riskini arttırmaktadır.<br />
2.1.2. Semptomlar<br />
Astım nöbetler şeklinde olan öksürük, dispne, hışıltılı solunum, göğüste<br />
tıkanıklık yakınmalarıyla karekterizedir (1).<br />
5
Astımda semptomların özellikleri<br />
• Tekrarlayıcı karakterde, nöbetler halinde<br />
• Daha çok gece <strong>ve</strong>/<strong>ve</strong>ya sabaha karşı<br />
• Kendiliğinden <strong>ve</strong>ya ilaçlarla hafifler <strong>ve</strong>ya kaybolur<br />
• Yakınmaların olmadığı dönemler vardır, mevsimsel değişkenlik<br />
gösterebilir.<br />
• Bazı faktörlerle (allerjen, irritan, egzersiz, virüs inf., stres vs.) uyarılır<br />
Astımın semptomlar yönünden KOAH’a benzeyen bir yönü bazı hastalarda<br />
artmış balgam çıkarımının olmasıdır.<br />
KOAH`lı hastaların başlıca yakınmaları ise; öksürük, balgam çıkarma, nefes<br />
darlığı <strong>ve</strong> hışırtılı solunumdur (wheezing ).<br />
KOAH’lı hastaların semptomlar yönünden astıma benzeyen yönü astım<br />
semptomlarının tetikleyen faktörlerin bir KOAH atağına neden olabileceğidir (2).<br />
Astım <strong>ve</strong> KOAH benzer semptomlar <strong>ve</strong> <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> obstrüksiyonu ile birlikte<br />
olabilir. Özellikle yaşlı <strong>ve</strong> uzun süre sigara içen hastalarda klinik görünüm oldukça<br />
benzer olabilir.<br />
2.1.3. Tanı<br />
a) Astım tanı<br />
Anamnez<br />
Astım tanısı öncelikle anamneze dayanmaktadır. Semptomlar <strong>ve</strong> özellikler<br />
tipiktir (1).<br />
Fizik Muayene Bulguları<br />
Astımlı olgularda solunum sisteminin fizik muayenesi normal olabilir.<br />
Semptomatik olgularda ekspiryum uzaması <strong>ve</strong> ronküsler saptanabilmektedir (1).<br />
Solunum Fonksiyon Testleri (SFT)<br />
Zorlu vital kapasite (FVC), birinci saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim<br />
(FEV 1 ) <strong>ve</strong> bunların birbirine oranına bakılmaktadır. Hava <strong>yolu</strong> obstrüksiyonunun<br />
6
geriye döndürülebilir olması astım için tipik bir özelliktir. Buna dayanılarak<br />
<strong>hava</strong><strong>yolu</strong> obstrüksiyonu saptanan bir olguda re<strong>ve</strong>rsibilite testlerine başvurulmaktadır<br />
(1).<br />
i) Erken re<strong>ve</strong>rsibilite testi:<br />
Bazal değere göre FEV 1 <strong>ve</strong>/<strong>ve</strong>ya FVC’de %12 <strong>ve</strong>ya mutlak 200 ml, PEF’te<br />
%15 artış olması pozitif yanıt olarak kabul edilir <strong>ve</strong> astım lehine bir bulgu olarak<br />
değerlendirilir.<br />
ii) Geç re<strong>ve</strong>rsibilite testi:<br />
Erken re<strong>ve</strong>rsibilite göstermeyen hastalara 2-6 hafta steroid tedavisi (inhaler<br />
<strong>ve</strong>ya sistemik) uygulanır, tedavi sonunda FEV 1 ’de %15, PEF’te %20 artış pozitif<br />
olarak değerlendirilir.<br />
Hava<strong>yolu</strong> obstrüksiyonu saptanmayan olgularda PEF takibi <strong>ve</strong> bronş<br />
provokasyon testine başvurmak gerekmektedir (1).<br />
PEF değişkenliği<br />
PEF izlemi astımdaki <strong>hava</strong><strong>yolu</strong> obstrüksiyonunun gün içinde değişkenlik<br />
göstermesini esas alan <strong>ve</strong> sabah-akşam değerleri arasındaki farkın ortaya konmaya<br />
çalışıldığı bir testtir. Onbeş gün süre ile sabah <strong>ve</strong> akşam ölçümleri kaydedilmektedir.<br />
Günlük PEF değişkenliği >%20 ise astım lehinde bir bulgu olarak kabul edilmektedir<br />
(1).<br />
Nonspesifik Bronş Provokasyon Testi (NBPT)<br />
Öykü ile astım düşünülen ancak SFT’de <strong>hava</strong><strong>yolu</strong> obstrüksiyonu<br />
gösterilemeyen olgularda, laboratuvar ortamında <strong>hava</strong><strong>yolu</strong> aşırı duyarlılığını<br />
saptamak amacıyla bronş provokasyon testleri uygulanmaktadır.<br />
En sık kullanılan ajanlar metakolin <strong>ve</strong> histamindir.<br />
FEV 1 ’de %20 <strong>ve</strong> daha fazla düşme oluşturan doz Provokatif Doz 20 (PD20)<br />
<strong>ve</strong>ya Provokatif Konsantrasyon 20 (PC20) olarak kabul edilir. Bu doz normal<br />
insanlarda 10 mg/ml’nin üstündedir. Astımlıların %95’inde 8 mg/ml altında<br />
bulunur(1).<br />
7
NBPT pozitifliği astım için spesifik olmayıp allerjik rinit, konjestif kalp<br />
yetmezliği, mitral darlığı, KOAH <strong>ve</strong> sigara içimi gibi astım dışı durumlarda da<br />
görülebilir (1).<br />
PA Akciğer Grafisi<br />
Genellikle normal olup, ataklarda hiperinflasyon bulguları vardır (1).<br />
Deri testleri atopinin saptanmasında yararlıdır. Ancak deri testlerinin pozitif<br />
olması astımın allerjik olduğunu göstermez. Burada önemli olan pozitif bulunan<br />
allerjenle karşılaşınca hastanın semptomlarının arttığının gösterilmesidir (1).<br />
Serum IgE düzeyleri genellikle allerjik astımda yüksektir (1).<br />
Astımda eozinofili görülebilir, ancak spesifik değildir. Başta parazit<br />
hastalıkları olmak üzere değişik hastalıklarda eozinofili olur (1).<br />
Astımlı hastaların balgamında eozinofiller, eozinofil aktivasyonunun<br />
göstergesi olan eozinofil katyonik protein, eozinofil kaynaklı lizofosfolipaz<br />
enziminin kristalleşmesi ile oluşan “Charcot Leyden kristalleri”, lümene dökülen<br />
epitel hücrelerinin oluşturduğu “Creola cisimciği”, küçük <strong>hava</strong> yollarının şeklini<br />
almış olan müköz tıkaçlar olan “Curschmann spiralleri” artmış olarak bulunur (1).<br />
Arteryel kan gazları atak dışında normaldir. Atak sırasında ise atağın<br />
ağırlığına göre hipoksi, hiperkapni, respiratuar asidoz görülebilir (1).<br />
KOAH tanı<br />
Fizik Muayene Bulguları<br />
Erken dönemde ekspiryum uzunluğu saptanabilir <strong>ve</strong> zorlu ekspirasyonda<br />
hışırtılı duyulabilir. Obstrüksiyon ilerledikçe istirahat solunumunda hışırtılı solunum<br />
alınabilir <strong>ve</strong> zorlu ekspirasyon zamanı uzar (>5 sn). Aşırı <strong>hava</strong>lanmaya bağlı olarak<br />
göğüs ön arka çapı artar. Diyafragma hareketleri sınırlanır. Göğüs ekspansiyonunda<br />
azalma olur. Sonorite artar. Solunum sesleri azalır, ronküsler <strong>ve</strong> kaba raller<br />
duyulabilir. Kalp sesleri çoğu zaman derinden duyulur. Terminal dönemde, KOAH<br />
hastaları öne eğik otururken kollarını dışa doğru açarak <strong>ve</strong> vücut ağırlığını avuçlarına<br />
yükleyerek nefes darlığını azaltacak pozisyon alırlar. Bu pozisyon boyun <strong>ve</strong> omuz<br />
bölgesindeki yardımcı solunum kaslarının daha etkin çalışmasını sağlar. Çoğu hasta<br />
8
dudaklarını büzerek ekspiryum yapar (Büzük dudak solunumu). Alt interkostal<br />
aralıklarda paradoksal içe çekilme (Hoo<strong>ve</strong>r belirtisi) görülebilir. Kor pulmonale<br />
gelişmesi ile periferik ödem, jugüler <strong>ve</strong>nöz dolgunluk, karaciğerde büyüme <strong>ve</strong><br />
hassasiyet bulguları ortaya çıkar (2).<br />
SFT<br />
KOAH’ta SFT hastalığın tanısında, hastalığın şiddetinin belirlenmesinde,<br />
hastalık seyrinin <strong>ve</strong> prognozunun değerlendirilmesinde <strong>ve</strong> tedaviye yanıtı izlemede<br />
kullanılır.<br />
• Spirometrik ölçümler<br />
KOAH, ekspiratuar akımın kısıtlandırıcı bir hastalıktır. Bu nedenle<br />
spirometre FVC, FEV 1 <strong>ve</strong> zorlu ekspiratuar akım hızlarında (PEFR, FEF 25 , FEF 50 ,<br />
FEF 25-75 , FEF 75 ) azalmalar saptanır. Bu ölçümler içinde en sık kullanılan <strong>ve</strong> en<br />
gü<strong>ve</strong>nilen parametre FEV 1`dir. Spirometrede FEV 1 /FVC`nin %70’in altında olması,<br />
<strong>hava</strong> yollarında obstrüksiyon bulunduğunu gösterir. Hava <strong>yolu</strong> obstrüksiyonunun<br />
derecesi ise FEV 1 ile belirlenir. FEV 1 ölçümü, hastalık gelişiminin izlenmesini de<br />
sağlar (2). KOAH’da <strong>hava</strong> akımı obstriksiyonu kısmen re<strong>ve</strong>rsibldir, %10 olguda<br />
saptanabilir. Stabil KOAH`ta 2-4 haftalık oral (0.4–0.8 mg/kg prednizolon) <strong>ve</strong>ya 6-8<br />
haftalık inhale (1000 µg <strong>ve</strong>ya daha fazla) kortikosteroid tedavisinden sonra FEV 1 ’de<br />
bazal değere göre %15`lik artış pozitif steroid yanıtı olarak kabul edilir. İnhale<br />
steroid deneme tedavisine pozitif yanıt, bu ilacın uzun süre kullanımı için endikasyon<br />
oluşturmaktadır. KOAH hastalarında inhalasyon <strong>yolu</strong>yla <strong>ve</strong>rilen histamin <strong>ve</strong>ya<br />
metakoline karşı bronş hiperreaktivitesi bulunabilir ama az oranda görülür.<br />
KOAH`ta <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> direnci (Raw) <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> obstrüksiyonuna bağlı olarak artar.<br />
KOAH hastalarında FRC, RV <strong>ve</strong> RV/TLC karakteristik olarak artmıştır. RV artışına<br />
bağlı olarak VC azalmış olabilir. Statik akciğer kompliyansında artma, akciğerin<br />
elastik geri çekilme basıncında azalma <strong>ve</strong> statik basınç-volüm eğrisinin şeklinde<br />
değişiklik amfizemin karakteristik özellikleridir. Astımda ise akciğer elastik recoili<br />
<strong>ve</strong> akciğer kompliansı normaldir (2). Amfizemde al<strong>ve</strong>oler-kapiller yatak kaybına<br />
bağlı difüzyon kapasitesi azalmıştır. Difüzyon kapasitesi astımda ise normal hatta<br />
artmıştır (2). Maksimum inspirasyon (PImax) <strong>ve</strong> maksimum ekspirasyon (PEmax)<br />
basınçları KOAH hastalarının çoğunda azalır (2). Arteryel kan gazlarında KOAH’ta<br />
9
aşlangıçta hiperkapni olmaksızın hafif <strong>ve</strong>ya orta şiddette bir hipoksemi vardır.<br />
FEV 1 < %50 oluncaya kadar genellikle hipoksemi görülmez. Hastalık ilerledikçe<br />
hipoksemi şiddetlenir, hiperkapni gelişir (2).<br />
PA Akciğer Grafisi<br />
Amfizem anatomik bir tanım olduğu için tanıda radyolojik bulgular<br />
önemlidir. PA grafide diyafragmaların aşağıda <strong>ve</strong> düzleşmiş olması, kalp gölgesinin<br />
uzun <strong>ve</strong> dar olması, her iki akciğerde <strong>hava</strong>lanma artışı ile birlikte vasküler gölgelerin<br />
azalması, özellikle apekslerde büllerin varlığı <strong>ve</strong> lateral grafide retrosternal <strong>hava</strong>lı<br />
bölgenin artmış olması aşırı <strong>hava</strong>lanma bulguları olup amfizeme özgüdür.<br />
Kronik bronşit hastalarının çoğunda akciğer grafisi normaldir. PA grafide en<br />
sık saptanan bulgular ise bronş duvarlarında kalınlaşma <strong>ve</strong> akciğer işaretlerinde artış<br />
(kirli akciğer)’dır (2).<br />
Astım <strong>ve</strong> KOAH’ın semptomlarının <strong>ve</strong> bazı risk faktörlerinin üst üste<br />
binmesi <strong>ve</strong> bazende her iki durumun birlikte olması nedeniyle tanıda bazı güçlükler<br />
olmaktadır.<br />
Örn; Astımlı hastalarda sigara içimi <strong>ve</strong>ya zararlı toksik gazlara maruziyet<br />
neticesinde KOAH gelişebilir <strong>ve</strong> bunun sonucundada KOAH tipi patoloji önceden<br />
bulunan astım ilişkili inflamasyon üzerine eklenebilir. Dahası uygun tedaviye<br />
rağmen düzelmeyen astım hastalarında KOAH düşünülmelidir (14).<br />
2.1.4. KOAH <strong>ve</strong> Astım Patogenezinde Benzerlikler <strong>ve</strong> Farklılıklar<br />
Akciğer hastalıklarındaki mikroskopik değerlendirmelerin çoğu,<br />
bronkoskopik yolla alınan biyopsi örnekleriyle <strong>ve</strong>ya bronkoal<strong>ve</strong>olar lavaj <strong>ve</strong> indükte<br />
balgam gibi çeşitli vücut sıvılarının incelenmesi ile elde edilmiştir (40,41).<br />
Bu çalışmaların sonuçları, her iki hastalıkta da <strong>hava</strong> yollarındaki yapısal<br />
elemanlarda bazı değişiklikler görüldüğünü <strong>ve</strong> ortamda bazı hücresel elemanların <strong>ve</strong><br />
mediatör-sitokinlerin ön planda olduğu bir inflamasyon olduğunu göstermektedir.<br />
İnflamasyon<br />
Bugün geldiğimiz noktada her iki hastalıkta da "inflamasyon oluşu"<br />
tartışmasız bir noktadır. Ancak gerek inflamasyon alanı, gerekse hücresel<br />
10
komponentleri farklılık göstermektedir. KOAH'ta inflamasyon, küçük <strong>hava</strong> yolları <strong>ve</strong><br />
parankimde astımda ise büyük <strong>hava</strong> yollarındadır. İnflamatuar hücreler<br />
incelendiğinde, astımda; eozinofiller, mast hücreler <strong>ve</strong> Th2 hücreler hakimken<br />
KOAH'ta; nötrofiller, makrofajlar <strong>ve</strong> sitotoksik T hücreler (özellikle CD8+) ön<br />
plandadır (42,43).<br />
Astımlı hastaların bronş biopsilerinde, indükte balgamında <strong>ve</strong><br />
bronkoal<strong>ve</strong>olar lavaj (BAL) sıvılarında artmış oranda eozinofiller bulunur (44).<br />
KOAH hastalarının BAL sıvılarında artmış oranda nötrofil <strong>ve</strong> makrofaj<br />
bulunur (45).<br />
Tablo 3. Astım <strong>ve</strong> KOAH’da inflamatuar hüçreler (41,42)<br />
KOAH<br />
Nötrofil<br />
Makrofaj<br />
CD8 + T Lenfosit<br />
ASTIM<br />
Eozinofil<br />
Mast hüçresi<br />
CD4 + T Lenfosit<br />
İnflamasyonun diğer komponenti olan mediatörler <strong>ve</strong> sitokinlerde de<br />
farklılıklar göze çarpmaktadır. Astımda histamin, sisteinil LT'ler (sLT), diğer lipid<br />
mediatörler ile IL-4, IL-5, IL-13 gibi sitokinler, KOAH' ta nötrofil kemotaktik<br />
mediatörler olan LTB4 <strong>ve</strong> IL-8 ile reaktif oksijen radikalleri <strong>ve</strong> proteazlar ön<br />
plandadır (41,42) (Şekil 1).<br />
Şekil 1. Astım <strong>ve</strong> KOAH’da ön planda olan inflamatuar hüçre <strong>ve</strong> mediatörlerin<br />
karşılaştırılması (46)<br />
11
Mediatörlerin farklı oluşunun önemli nedenlerinden biri, hakim olan<br />
inflamatuar hücre tipinin farklılığıdır. Farklı hücre tipi, inflamasyonda rol alan,<br />
yapısal <strong>ve</strong> fonksiyonel sonuçlara neden olan farklı mediatörlerin <strong>ve</strong>ya diğer ürünlerin<br />
salınmasına neden olmaktadır. Astımda akut cevapta önemli olduğu düşünülen<br />
histamin; mast hücrelerden <strong>ve</strong> bronkospazmda rol alan sLT mast hücre ile allerjik<br />
inflamasyonun geç fazında ortaya çıkan eozinofillerden, çeşitli hücreleri akti<strong>ve</strong> eden<br />
<strong>ve</strong>ya ortama göçünü sağlayan sitokinler ise; T lenfositler <strong>ve</strong> mast hücrelerden<br />
kaynaklanır (47,48) (Şekil 2).<br />
Şekil 2. Astımda, inflamasyonda rol alan hüçreler ile sitokin-mediatör etkileşimleri (46)<br />
Astımda son yıllarda Th2 hücre tipi inflamasyonunda regulatuar T<br />
hücrelerin düzenleyici olarak görev aldıkları gösterilmiştir (49,50).<br />
KOAH’ta ise IL-8 <strong>ve</strong> LTB4 epitel hücresi, makrofaj <strong>ve</strong> dendritik hücre gibi,<br />
uyarana ilk maruz kalan hücrelerce sentezlenirler (Şekil 3). Bu iki ürün, nötrofiller<br />
için kemotaktik olduğundan, ortama bu hücrelerin göçü gerçekleşir. Nötrofiller ise<br />
12
KOAH’taki patolojik bulguların gelişmesi için gerekli olan proteazlar <strong>ve</strong> reaktif<br />
oksijen radikallerinin salınımından sorumludur. Her iki sistem de, KOAH' taki destek<br />
bağ dokusunun kaybından sorumludurlar. CD8+ T hücreler ise salgıladıkları<br />
perforin, granzyme B <strong>ve</strong> tumor necrosis faktör alfa (TNFα) ile hücre apoptozisi<br />
sonucu, amfizem gelişimine neden olurlar (51,52).<br />
Şekil 3. KOAH’da inflamasyonda etkili hüçreler <strong>ve</strong> mediatör-sitokinler (46)<br />
Hücre kemotaksisinde rol oynayan adezyon molekülleri de farklı hücre<br />
göçünden sorumlu tutulmaktadır. Astımda RANTES (Regulated on activation,<br />
normal T-cell expressed and secreted) <strong>ve</strong> eotaksinler gibi eozinofil atraktan<br />
kemokinler rol oynarken, KOAH’ta CXCR2 (spesifik kemokin reseptör) nötrofil<br />
kemotaksisinden, CXCR3 ise lenfosit göçünden sorumludur.<br />
İnflamasyonda son yıllarda ön plana çıkan noktalardan biri, <strong>hava</strong><br />
yollarındaki yapısal hücrelerin de inflamasyona aktif katkıda bulunduğu seklindedir.<br />
Örneğin, astımda bronş epitelinin aktif olarak mediatör <strong>ve</strong>ya sitokin salınımı<br />
yaparak, inflamasyona katkı yaptığını gösteren yayınların sayısında artış<br />
gözlenmektedir (53). Öte yandan, <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> düz kası geçmiş yıllarda sadece<br />
kontraktil özellikleri ile ön plana çıkarken, yakın zamanda astımlı olgularda yapılan<br />
çalışmalar, <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> inflamasyonunda immünmodülatuar rolü olduğu da<br />
gösterilmiştir (54).<br />
Hava <strong>yolu</strong> düz kas hücreleri, <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> hiperreaktivitesi <strong>ve</strong> submukozal<br />
inflamasyonda rol alan sitokin, kemokin <strong>ve</strong> adezyon moleküllerini salgılarlar.<br />
13
"Proliferatif <strong>ve</strong> sentetik" yanıt olarak tanımlanan bu özellik; sLT, bradikinin, TNF α<br />
<strong>ve</strong> interferon beta (IFN ß), IL-4, IL-10 <strong>ve</strong> IL-13 gibi sitokinlerin uyarısı sonrasında<br />
gözlenir (54).<br />
Bunun yanısıra mast hücre <strong>ve</strong> eozinofillerin arttığı özel bir KOAH tipi de<br />
bulunmaktadır (55).<br />
Ağır astımlı olgularda, profil biraz daha değişiktir. İnflamasyona küçük<br />
<strong>hava</strong> yollarında da rastlanır. Hafif-orta şiddetteki astımdan farklı olarak hücresel<br />
komponent olarak, nötrofiller ön plana çıkar (56).<br />
İnflamasyonda rol alan diğer mekanizmalar<br />
Astımda bilinen inflamasyona ila<strong>ve</strong>ten "Nörojenik bir inflamasyon" da söz<br />
konusudur. Taşikininler, nonmiyelinize C liflerden salınarak, <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong><br />
inflamasyonuna katkıda bulunurlar. "Nörokininler" NK-2 reseptörü ile etki<br />
göstererek, <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> düz kasında kontraksiyona yol açarlar. "P maddesi" (substance<br />
P), NK-1 reseptörü üzerinde etkilidir <strong>ve</strong> submukozadaki mukus bezlerinden mukus<br />
salınımını artırır <strong>ve</strong> vasküler alanda permeabilite artışına neden olur. "Kalsitonin<br />
gen-ilişkili peptid", vasküler düz kas üzerine etki göstererek arteriolar<br />
vazodilatasyona yol açar. P maddesi <strong>ve</strong> nörokininler ayrıca, NK-1 reseptörü aracılığı<br />
ile fibroblast proliferasyonuna <strong>ve</strong> kemotaksisine neden olurlar. Taşikininler, bir epitel<br />
ürünü olan "Nötral endopeptidaz" ile yıkılırlar. Epitel bütünlüğü bozulduğunda bu<br />
enzim de azalacağı için, ortamda inflamatuar nöropeptid konsantrasyonu artacak <strong>ve</strong><br />
bu da allerjik inflamasyonu artırıcı bir özellik sergileyecektir (57).<br />
Oksidan – antioksidan sistem<br />
Normalde akciğerde, hücresel fonksiyonların korunması için, oksidan <strong>ve</strong><br />
antioksidan sistemlerin dengede olması gereklidir. Bu dengenin bir şekilde değişmesi<br />
"oksidan stres" olarak bilinir. Klasik oksidanlar O2-, H2O2, OH, ONOO <strong>ve</strong><br />
antioksidanlar ise glutatyon, süperoksid dismutaz, katalaz, ürik asit, biluribin, A <strong>ve</strong> C<br />
vitaminleri ile flavonoidlerdir (51,58).<br />
Oksidan-antioksidan sistemde bir dengesizlik, her iki hastalıkta da<br />
mevcuttur. Ancak bu dengesizliğin, KOAH'taki yeri daha açıktır <strong>ve</strong> daha ön<br />
plandadır. Sigara dumanı çok sayıda oksidan ürün içerir. KOAH'ta sigaranın<br />
14
yanısıra, sayıca artmış olan nötrofil <strong>ve</strong> makrofajlar da önemli oksidan kaynaklarıdır.<br />
Akciğerdeki hemen hemen her doku, oksidanlara duyarlıdır. Akciğer parankiminin<br />
komponentleri olan elastin <strong>ve</strong> kollajen, oksidanlar tarafından yıkıma uğrarlar.<br />
Özellikle sigara dumanının oluşturduğu oksidanlar, epitelin permeabilitesini artırır.<br />
Pek çok araştırmada, ekshale soluk <strong>hava</strong>sı örneklerinde, oksidan düzeylerinin artmış<br />
olduğu bulunmuştur. Oksidatif süreçte, serbest demir düzeyi de özellikle sigara içen<br />
olgularda yüksek düzeyde bulunmuştur (51,58).<br />
Oksidatif stresin, akciğerde spesifik patofizyolojik etkileri de bulunur.<br />
Histon deasetilaz 2'nin (HDAC2) oksidasyonu, enzimin inaktivasyonu ile sonlanır.<br />
HDAC2, steroid aracılıklı pro-inflamatuar genlerin down regülasyonundan<br />
sorumludur. Bu enzimin inakti<strong>ve</strong> edilmesi, steroid tedavisine yanıtı azaltmaktadır<br />
(59,60).<br />
Bunun dışında oksidanların mukus sekresyonunda artma,<br />
bronkokonstriksiyon, vasküler permeabilitede artış etkisi yanısıra, antiproteazların<br />
düzeyinde azalmaya yol açması ile de amfizem gelişimine katkısı vardır.<br />
Artmış oksidanların karşılığında antioksidan sistemde bir yetersizlik<br />
olduğunu gösteren yayımlar bulunmaktadır (51,58).<br />
Yapısal Elemanlardaki Değişiklikler<br />
Her iki hastalıkta da <strong>hava</strong> yollarının yapısal elemanlarında değişiklikler<br />
vardır (61,62). Bu değişiklikler altta varolan inflamasyon sonucunda meydana<br />
gelmektedir.<br />
Astımda erken dönem yanıtta mast hücreler, geç dönemde ise eozinofiller<br />
ön plandadır. Mast hücre başlıca bronkospazma neden olan mediatörler<br />
sentezlemekle birlikte geç dönem inflamasyon üzerinde de etkisi vardır (Şekil 2).<br />
Eozinofiller ise remodeling'te aktif rol oynayan hücrelerdir. Eozinofilik katyonik<br />
protein (ECP), epitelde dökülmeye neden olurken, majör bazik protein (MBP),<br />
eozinofil peroksidaz (EPO) <strong>ve</strong> sLT’ler remodeling'in çeşitli aşamalarında etkili<br />
olurlar. Öte yandan T hücre, mast hücre <strong>ve</strong> eozinofillerin salgıladığı bazı sitokinler<br />
epitel hücresinin inflamasyona sekonder olarak da remodeling sürecine katılmasına<br />
aracılık etmektedir. Ancak özellikle astımda son yıllardaki yayımlar, epitelin<br />
15
“inflamasyondan bağımsız” olarak da remodeling sürecine ciddi katkıda bulunduğu<br />
doğrultusundadır.<br />
KOAH’ta ise makrofajlar <strong>ve</strong> nötrofiller önemli birer proteaz <strong>ve</strong> reaktif<br />
oksijen radikali kaynağıdır (Şekil 3). Bu sistemler özellikle amfizem gelişiminde<br />
önemli rol üstlenmektedirler. Bunun dışında CD8+ hücreler de perforin, granzym B<br />
<strong>ve</strong> TNF α aracılığı ile amfizem gelişimine katkıda bulunurlar.<br />
Hava <strong>yolu</strong>nu başlıca "iç duvar", "dış duvar" <strong>ve</strong> "düz kas tabakası" olarak üç<br />
kompartmanda incelemek mümkündür. İç duvarda, <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> epiteli, bazal membran<br />
<strong>ve</strong> hemen altındaki submukozadan oluşur. Dış duvar, düz kas tabakası ile parankim<br />
dokusu arasındaki gevşek bağ dokusu alanını kapsar. En dıştada düz kas tabakası<br />
bulunur.<br />
İç Duvar<br />
Epitel<br />
Hava <strong>yolu</strong> epiteli solunum yollarının dış uyaranlar ile ilk karşı karşıya<br />
geldiği alandır. Yapısal olarak yalancı çok katlı kolumnar epitel hücreleri arasında,<br />
mukus üreten goblet hücreleri <strong>ve</strong> bazal hücreler bulunmaktadır. Hücreler arası<br />
bağlantılar, yabancı maddelerin geçmesine izin <strong>ve</strong>rmeyerek bir bariyer fonksiyonu<br />
oluşturur (63).<br />
Bunun yanısıra diğer önemli özelliği ise anti-oksidan <strong>ve</strong> antiproteaz<br />
özellikler içermesidir. Bu sayede oksidan sisteme <strong>ve</strong> akciğer dokusunu yıkıcı proteaz<br />
sisteme karşı direnç gösterir. Normalde yüzey epitelinde bir hasar oluştuğunda, kalan<br />
hücreler tarafından hızla başlatılan mitotik süreç, bu hasarı tamir etmeye yönelir (64).<br />
Bronş biyopsi örneklerinde, astımlı olgularda "epitelde dökülme"<br />
saptanmıştır (65). Bunun astımda, epitelin hasara karşı tamir mekanizmasındaki<br />
defekt sonucu geliştiği düşünülmektedir. Bu hipoteze göre genetik yatkınlığı olan bir<br />
bireyde; sigara dumanı, pollutanlar <strong>ve</strong> virüsler gibi epitel hasarı oluşturan uyaranlar<br />
varlığında, epitel onarımı beklenildiği gibi gelişmez <strong>ve</strong> kolumnar hücrelerde kayıp<br />
meydana gelir (66). Bu kayıp değişken olmakla birlikte %15 ile %45 arasındadır.<br />
Kronik uyarı ayrıca, epitelde aktivasyona neden olarak çeşitli proinflamatuar<br />
mediatörler <strong>ve</strong> büyüme faktörlerinin sentezlemesine yol açar. Bu ürünler, "Epitel<br />
16
kökenli büyüme faktörü”, Transforming growth factor beta (TGF ß), insülin benzeri<br />
büyüme faktörü, trombosit kökenli büyüme faktörü <strong>ve</strong> endotelindir. Başta TGF ß<br />
olmak üzere tüm büyüme faktörleri, özellikle epitel altında submukozada yerleşmiş<br />
olan fibroblastların miyofibroblasta dönüşümü sağlamanın yanısıra<br />
miyofibroblastların farklılaşması <strong>ve</strong> aktivasyonuna neden olarak "remodeling"<br />
sürecine çok ciddi bir katkı yaparlar (67).<br />
Bunun dışında epitel bir "nötral endopeptidaz" kaynağıdır. Nötral<br />
endopeptidaz endotelin, bradikinin <strong>ve</strong> taşikininler gibi allerjik inflamasyonun,<br />
nörojenik komponentinde rol oynayan mediatörleri yıkar. Ancak astımdaki gibi<br />
epitel bütünlüğü bozulduğunda, bu enzim görevini yapamayacak <strong>ve</strong> lokal ortamda bu<br />
ürünler artacaktır. Endotelin, taşikininler <strong>ve</strong> bradikininin artmasına bağlı olarak, düz<br />
kas kontraksiyonu, mikrovasküler sızıntı <strong>ve</strong> mukus hipersekresyonu ortaya<br />
çıkacaktır.<br />
KOAH'ta epitel onarım mekanizmasında bir bozulma yoktur. Epitelde bir<br />
kayıp olmadığı gibi tersine KOAH'ta önemli olan sigara, <strong>hava</strong> kirleticiler gibi<br />
çevresel uyaranların etkisi sonucu metaplazi <strong>ve</strong> silia kaybı görülür. Goblet hücrelerde<br />
hipertrofi vardır (68).<br />
Bazal Membran<br />
Bazal membran, hemen epitel altında lokalizedir. Ana yapısını, bağ dokusu<br />
elemanları olan tip 4 <strong>ve</strong> 7 kollajen oluşturur. Epitelin altında bir ağ gibi yerleşmiştir.<br />
Astımda bazal membranın alt kısmı olan "lamina retikülaris" kalınlaşır <strong>ve</strong><br />
submukozal alana doğru yayılır. Bu kalınlaşmadan, başlıca tip 1, 3 <strong>ve</strong> 5 kollajen ile<br />
tenascin, fibronectin, lumican <strong>ve</strong> biglycan sorumludur. Bununla birlikte, normal<br />
yapısında bulunan tip 4 <strong>ve</strong> 7 kollajenler de yıkıma uğrar. Nonatopik bireyler ile<br />
karşılaştırıldığında atopik astımlı olgularda, bazal membran kalınlaşması daha<br />
fazladır. Bronş hiperreaktivitesi ile de pozitif korelasyon göstermektedir (61,69).<br />
KOAH' ta bazal membranda kalınlaşma yoktur (70,71).<br />
17
Dış Duvar<br />
Destek Bağ Dokusu<br />
Bazal membranın hemen altındaki doku "ekstra sellüler matriks" olarak<br />
adlandırılır. Parankimal yapılar için bir destek ortamı yaratan ekstrasellüler matriks<br />
protein <strong>ve</strong> kompleks karbonhidrat karışımından oluşur. Kollajen (asıl olarak tip 1, 3,<br />
5 kollajen), elastin, çeşitli glikoproteinler, fibronectin, tenascin, laminin, proteaglikan<br />
heparan sülfat, hyaluranon <strong>ve</strong> diğer minor matriks bileşenleri içerir (61,69).<br />
Astımlı olgularda fibroblastlar <strong>ve</strong> miyofibroblastlar ekstra sellüler matrikste<br />
kollajen birikimine neden olarak "fibrozise" neden olurlar. Bu alandaki fibroziste,<br />
kollajen tip 1, 3, 5, fibronectin, <strong>ve</strong>rsikan <strong>ve</strong> hyaluranan saptanmıştır (72). Öte yandan<br />
elastin azalmıştır. Hastalık şiddeti ile korele bulunmuştur. KOAH'ta ise <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>nda<br />
submukozal alandaki fibrozis, ağır olgularda da gösterilmiştir (73).<br />
Matriks komponentleri "matriks metallopoteazları" (MMP) olarak<br />
adlandırılan proteazlar ile yıkıma uğrar (74). Bu enzimler yüksek molekül ağırlıklı<br />
proteinleri, düşük molekül ağırlıklı proteinlere dönüştürerek, bu ürünlerin moleküler<br />
özelliklerini <strong>ve</strong> su tutma özelliklerini değiştirir. Bu da inflamatuar hücrelerin,<br />
ekstrasellüler matrikste hareketini kolaylaştırır. Astımlı olguların bronkoal<strong>ve</strong>olar<br />
lavaj sıvılarında MMP-2 <strong>ve</strong> MMP-9 düzeylerinin artmış olduğu gözlenmiştir (75,76).<br />
Matriks metalloprotezları, doku metalloproteaz inhibitörleri (TIMP)<br />
tarafından baskılanırlar. Tüm araştırmaların ortak birleştiği nokta ise matriks<br />
metalloproteazları ile inhibitörlerinin arasındaki dengenin bozulmuş olmasıdır.<br />
Bunun sonucu olarak, özellikle bazal membran yapısındaki tip 4 <strong>ve</strong> 7 kollajen<br />
yıkılarak, yerine patolojik bir yapılanma olan, tip 3 <strong>ve</strong> 5 kollajen <strong>ve</strong> elastin birikir.<br />
KOAH'lı olgularda bronkoal<strong>ve</strong>olar lavaj sıvısında, MMP-1, MMP-9 <strong>ve</strong><br />
MMP-12 artmış olarak bulunmuştur. Özellikle amfizemli olgularda, MMP-9 <strong>ve</strong><br />
MMP-12 düzeyleri daha belirgin olarak yüksektir (76,77).<br />
Damar Yapıları<br />
Özellikle fatal seyirli astımda, bronş mukozası damarlarında dilatasyon,<br />
konjesyon <strong>ve</strong> duvar ödemi bildirilmiştir (78). Bu özellikler <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>nun<br />
18
katılaşmasına neden olmaktadır. Bronş damarlarında proliferasyon da (anjiogenezis)<br />
bundan sorumlu tutulmaktadır (79).<br />
Bundan özellikle vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) salınımın<br />
sorumlu olduğu gösterilmiştir.<br />
KOAH'ta bronş mukoza damarlarında değil, pulmoner arterlerde bazı<br />
değişiklikler meydana gelmektedir İntimada kalınlaşma <strong>ve</strong> medial hipertrofi<br />
meydana gelir. Bu gelişmeler hipoksinin derinleşmesi ile daha da artarak pulmoner<br />
hipertansiyon gelişimine neden olur (43,57).<br />
Glanduler Yapılar<br />
Büyük <strong>hava</strong> yolları epitelinde bulunan goblet hücreleri ile mukus salgılayan<br />
submukozal bezler, lümende bulunan mukusu oluştururlar. Normalde, çapı 2<br />
mm’den küçük <strong>hava</strong> yollarında goblet hücresi bulunmaz. Astımda <strong>ve</strong> <strong>kronik</strong><br />
bronşitte, büyük <strong>hava</strong> yollarında epitelde bulunan goblet hücrelerde hiperplazi vardır<br />
(42,43,80).<br />
KOAH'lı olgularda, küçük <strong>hava</strong> yollarında goblet hücre sayısında da<br />
belirgin artış vardır. Küçük <strong>hava</strong> yollarındaki bu patolojinin astımdaki durumu ile<br />
görüşler çeşitlidir. Özellikle ağır astımlı olgularda da küçük <strong>hava</strong> yollarında mukus<br />
birikiminin patogonomik bir bulgu olduğu öne sürülmüştür (81). Ancak bu görüşün<br />
tersi de küçük <strong>hava</strong> yollarında bulunan mukusun kaynağının, büyük <strong>hava</strong><br />
yollarındaki mukusun aspire edilmesi olduğunu öne sürmektedir.<br />
Her iki hastalıkta da submukozal bezlerde benzer oranlarda hipertrofi vardır.<br />
KOAH'ta astımdakinden farklı olarak, mükoz asini miktarında artış <strong>ve</strong> seröz asinide<br />
ise azalma vardır.<br />
Bronş Düz Kası<br />
Bronş düz kası <strong>hava</strong> yollarını, karşıt iki sarmal şeklinde çevreler. Bu<br />
nedenle kas kasıldığında sadece daralma olmaz aynı zamanda kasın boyu kısalır.<br />
Normal bir bireyde segmental bronşta, düz kas dokusu duvarın %5'ini oluşturur. Bu<br />
oran fatal seyirli astımda %12'ye kadar çıkmıştır. Hastalık şiddeti hafif olanlar <strong>ve</strong><br />
KOAH'lı olgular ile karşılaştırıldığında ağır astımlı olgularda, düz kasın bazal<br />
membrana daha yakın olduğu gösterilmiştir. Bu sonuç bronş düz kasının yeniden<br />
19
organize olabildiğini <strong>ve</strong> epitele doğru hareket ettiğini desteklemektedir. KOAH'ta<br />
büyük <strong>hava</strong> yollarında bronş düz kasında herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir.<br />
Ancak çapı 2 mm’den küçük <strong>hava</strong> yollarında, astımdaki kadar belirgin olmamakla<br />
birlikte, bronş düz kas kütlesinde artış gözlenmiştir (51,58).<br />
Amfizem<br />
Amfizem, terminal bronşiollerin distalindeki <strong>hava</strong> yollarının genişlemesidir.<br />
Kronik bronşitle birlikte KOAH'ın bir komponentidir. Astımda beklenmeyen bir<br />
patolojik bulgudur. Patolojik olarak al<strong>ve</strong>olar duvarlar izlenmez. Klinik <strong>ve</strong> deneysel<br />
araştırmaların sonucunda, proteaz-antiproteaz dengesinde bozulma, amfizemin temel<br />
nedenlerinden olarak kabul edilmektedir (51,58).<br />
Parankimin çevresi başta elastin, kollajen <strong>ve</strong> fibronectin olmak üzere<br />
benzeri gevşek bir bağ dokusu ile çevrilidir. Vücutta proteaz-antiproteaz sistem aktif<br />
bir döngü bulunmaktadır. Amfizemde proteazlarda bir artış ya da inhibitörleri olan<br />
anti-proteaz sistemde bir yetersizlik söz konusudur. α1 antitripsin eksikliği bunun<br />
bilinen en klasik örneğidir. Elastini yıkmayan proteazların, amfizeme neden olmadığı<br />
kabul edilir. Bu anlamda nötrofil elastaz, Cathepsin (B,G,L,K) serin <strong>ve</strong> sistein<br />
proteazlar <strong>ve</strong> matriks metalloproteazların hepsi, elastini yıktığı için amfizeme neden<br />
olabilmektedirler (51,58).<br />
KOAH'ta elastolitik aktivitesi olan matriks metalloproteazları MMP-9 <strong>ve</strong><br />
MMP-12 artmış olarak bulunmuştur (76,77).<br />
İnflamatuar cevabın anti-proteaz dengeyi etkileyebildiği gösterilmiştir.<br />
İnflamatuar cevap "reaktif oksijen radikalleri"nin oluşmasına öncülük eder. Sigara<br />
dumanının kendisi de al<strong>ve</strong>olar makrofaj, nötrofiller gibi hücrelerden oksijen<br />
radikallerinin oluşumunu stimüle eder. Anti-proteazlar oksidasyona duyarlıdır <strong>ve</strong><br />
okside olduklarında fonksiyonel olarak inaktif olurlar. Amfizemdeki doku kaybına,<br />
çeşitli proteazların etkileşiminin de etkisi vardır. Örneğin; katepsinler <strong>ve</strong><br />
metalloproteazlar serin proteaz inhibitörlerini inhibe ederler.<br />
Astım <strong>ve</strong> KOAH’ta <strong>hava</strong> yollarındaki yapısal elemanlarda meydana gelen<br />
değişiklikler Tablo 4’de izlenmektedir.<br />
20
Tablo 4. Astım <strong>ve</strong> KOAH’da <strong>hava</strong> yollarındaki yapısal elemanlarda<br />
meydana gelen değişikliklerin (Remodeling) karşılaştırılması (45,46)<br />
ASTIM<br />
KOAH<br />
Tutulum yeri Büyük <strong>hava</strong> yolları* Küçük <strong>hava</strong> yolları <strong>ve</strong><br />
al<strong>ve</strong>ol<br />
Epitelyum Dökülme Silia kaybı, metaplazi<br />
Bazal membran Kalınlaşma -<br />
İnterstisyel kollajen birikimi + +<br />
Goblet hç. hipertrofisi ++ ++<br />
Submulozal bez tutulumu ++ ++<br />
Vasküler tutulum Bronşial damarlar Pulmoner arter<br />
Amfizem - ++<br />
*Ağır astımlı olgularda küçük <strong>hava</strong> yollarında da yapısal elamanlarda değişim<br />
gözlenir.<br />
-: Yok +; Hafif, orta derecede etkilenme ++; Oldukça belirgin etkilenme<br />
Semptomlar <strong>ve</strong> Patogenez İlişkisi<br />
Nefes darlığı, her iki hastalıkta da ortak semptomdur. Dispne; astımda,<br />
peribronşial düz kas hipertrofisi <strong>ve</strong> endobronşial mukus nedeni ile KOAH’ta ise<br />
al<strong>ve</strong>olar bağlantıların kopması sonucu, küçük <strong>hava</strong> yollarının erken kapanması <strong>ve</strong><br />
küçük <strong>hava</strong> yollarındaki fibrozisin, <strong>hava</strong> hapsine yol açması sonucu oluşur.<br />
Amfizemin, gaz transferini etkileyerek dispneye katkısı vardır (14,15) (Şekil 4).<br />
21
Şekil 4. Astım <strong>ve</strong> KOAH’da meydana gelen yapısal değişiklikler bazında klinik semptomlar<br />
(46)<br />
Sonuç olarak astım <strong>ve</strong> KOAH özellikle risk faktörleriyle, patogeneziyle <strong>ve</strong><br />
sonuçlarıyla tamamen farklı hastalıklardır.<br />
2.2. Ortak Hava Yolu Hipotezi<br />
Alt <strong>ve</strong> üst <strong>hava</strong> yolları arasındaki bağlantı ilk olarak 1800’lü yıllarda dikkati<br />
çekmeye başlamıştır. 1873 yılında Blackey çim poleni maruziyeti sonrasında nazal<br />
<strong>ve</strong> bronşial semptomların bir arada geliştiğini belirtmiş, “Allergic Rhinitis and its<br />
Impact on Asthma (ARIA)” çalışmasından sonra bu konuda daha fazla çalışma<br />
yapılmaya başlanmıştır.<br />
2.2.1. Astım <strong>ve</strong> AR Birlikteliğinde Epidemiyoloji <strong>ve</strong> Risk Faktörleri<br />
Astım alt <strong>hava</strong> yollarının <strong>kronik</strong> inflamasyonu <strong>ve</strong> hiperreaktivitesiyle<br />
seyreden genellikle re<strong>ve</strong>rsibl bronş obstriksiyonu olarak tarif edilir. AR ise üst <strong>hava</strong><br />
yollarının artmış IgE‘ye bağlı olarak gelişen <strong>kronik</strong> inflamasyonudur. Her iki<br />
tanımda da ortak terminoloji <strong>hava</strong> yollarındaki <strong>kronik</strong> inflamasyondur. Bu nedenle<br />
astım <strong>ve</strong> rinit, solunum <strong>yolu</strong>nda aslında tek bir hastalığın farklı evrelerdeki belirtileri<br />
olarak kabul edilmektedir.<br />
22
Astım, farklı fenotiplerde (allerjik, allerjik olmayan, aspirine bağlı gibi) <strong>ve</strong><br />
farklı hastalık şiddetinde (hafif intermittant, hafif persistan, orta persistan, ağır<br />
persistan) stabil <strong>ve</strong>ya atakta olgular şeklinde görülebilir. AR’de tetikleyen nedenin<br />
mevsimsel <strong>ve</strong>ya yıl boyu (perennial) sürmesine göre ayrılıp üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong><br />
inflamasyonunun yarattığı aksırık, burunda ödem, akıntı <strong>ve</strong> kaşıntı görülebilir.<br />
Çok sık görülen astım <strong>ve</strong> rinit birlikteliği çoğu zaman “Tek <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong><br />
hastalığı” <strong>ve</strong>ya “Birleşik <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> hastalığı” gibi tanımlanır. Bu şekilde<br />
adlandırılmalarının nedenleri arasında benzer epidemiyolojik <strong>ve</strong>riler <strong>ve</strong> risk<br />
faktörlerinin saptanması yine gözlenen benzer patogenez <strong>ve</strong> tedavi <strong>ve</strong>rileri kadar<br />
önemli kanıtlardır. Bu durumu birlikte değerlendirmeye yönelik astım varlığında rinit<br />
tanı <strong>ve</strong> tedavi rehberi (ARIA)’da ortaya konmuştur (3). Dünyada ortalama %10-25<br />
erişkinde AR, %2-10 erişkinde astım olduğu bildirilmektedir (3).<br />
Astım <strong>ve</strong> AR’nin Görülme Yaşı <strong>ve</strong> Cinsiyete Göre Dağılımı<br />
Astım <strong>ve</strong> perennial AR yenidoğan döneminden itibaren başlayabilir. Ancak<br />
genellikle belli bir dönem allerjen maruziyeti sonrası özellikle mevsimsel astım <strong>ve</strong><br />
rinit beş–dokuz yaşlarda artar. Rinitteki artış adölesans sonrası daha belirginleşirken,<br />
astımın bu dönemde azaldığı gözlenir. Ardından belki de rinit sonrası genç erişkinde<br />
yeni astım olgularının ortaya çıktığı görülür (82).<br />
Cinsiyet olarak çocukluk döneminde erkek/kız oranı 2/1 iken, adölesans<br />
sonrası erkeklerde azalır bir dengelenme hatta kadın oranında her iki hastalık içinde<br />
artış gözlenir (82,83).<br />
Astım <strong>ve</strong> AR Birlikteliği Oranları<br />
Astım olgularının ortalama %75’inde AR, %80’inde rinit gözlendiği<br />
bildirilmektedir. AR olgularının %60-70’inde bronş hiperreaktivitesi gözlenirken,<br />
astımın %40 oranında saptandığı bildirilmektedir, oysa genel populasyonda astım<br />
görülme oranı %3-5’dir. Olguların pek çoğunda önce rinitin başladığı, sonra astım<br />
geliştiği gözlenir (3).<br />
23
Şekil 5. Astım olgularının %75’ inde allerjik rinit vardır (3)<br />
RİSK FAKTÖRLERİ<br />
1) Astım <strong>ve</strong> AR Oluşumuna Neden Olan Faktörler<br />
ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Children) Faz II<br />
araştırması özellikle çevresel faktörlerin allerjik hastalıkların pre<strong>ve</strong>lansına etkilerinin<br />
araştırılması amacıyla yapılmıştır. Çalışma 30 merkezde 22 ülkede tamamlanmıştır<br />
(84).<br />
Bu ülkelerde benzer maruziyet <strong>ve</strong> yaşam biçimlerinin bulunduğu<br />
gözlenmiştir. Bu durum batılılaşma paketi olarak adlandırılmıştır. Bu paket içinde;<br />
küçük aile yaşantısı, beslenme tipinde değişiklikler, aşı <strong>ve</strong> antibiotik kullanımı, daha<br />
hijyenik ortamlar, yapıların fiziksel özelliklerinin değişmesi <strong>ve</strong> allerjen<br />
maruziyetinde artış sayılmaktadır. Bunlar kişisel faktörlerle birlikte etkileşerek risk<br />
oluşturabilir. Astım <strong>ve</strong> allerjik rinit gelişiminde rol oynayan risk faktörleri öncelikle<br />
kişisel <strong>ve</strong> çevresel olarak ikiye ayrılır.<br />
a) Kişisel risk faktörleri:<br />
• Genetik yatkınlık<br />
Genetik yatkınlıkta multifaktöriyel poligenik kontrol söz konusudur.<br />
Özellikle bugün sorumlu tutulan kromozomlar; 5-6-14-16. kromozomlardır. Bu<br />
24
kromozomlar astım <strong>ve</strong> rinit patogenezindeki önemli sitokin <strong>ve</strong> reseptörlerin<br />
kodlandığı bölgeleri bulundurur (15,83,85-88).<br />
• Atopi<br />
Kalıtsal olarak çevresel alerjenlere karşı spesifik IgE yanıtının oluşmasıdır.<br />
Erişkin astımlıların %50’si atopiktir, bu oran çocuklarda %90’a<br />
varmaktadır. Herhangi bir yaşta astımın <strong>ve</strong> AR’nin ortaya çıkma ihtimali serum IgE<br />
düzeyi <strong>ve</strong> deri testi reaktivitesi ile korelasyon gösterir. Astım <strong>ve</strong> AR pre<strong>ve</strong>lansı<br />
serum IgE düzeyi fazla olan kişilerde yüksektir (88).<br />
• Bronş hiperreaktivitesi (BHR)<br />
BHR’nin ortaya çıkmasında genetik faktörlerin (kromozon 5q) rolü vardır .<br />
BHR astım için bir risk faktörüdür, bir çalışmada BHR olan çocuk <strong>ve</strong><br />
erişkinlerde astımın ortaya çıkma riski iki-üç kat, bir başkasında ise dört-beş kat<br />
yüksek bulunmuştur (15,85-88). AR’de ise astımdan çok daha fazla oranda <strong>ve</strong> astım<br />
ortaya çıkmadan önce BHR gözlenir (3).<br />
• Irk <strong>ve</strong> Etnik köken<br />
b) Çevresel risk faktörleri:<br />
• Prenatal çevre<br />
Allerjen, ilaç (parasetamol, antibiotik), sigara maruziyetlerinin<br />
kolaylaştırıcı; annenin beslenmesinde probiyotik <strong>ve</strong> omega-3 varlığının koruyucu<br />
etkisi olduğu ileri sürülmektedir (86-88).<br />
• Perinatal çevre<br />
Otuz yaş üstünde doğum yapma, sezeryan ile doğum, prematürüte, büyük<br />
kafa çapı astım <strong>ve</strong> allerji gelişimi için riski arttırmaktadır (88).<br />
• Postnatal çevre<br />
Hijyen hipotezi<br />
Allerji <strong>ve</strong> astım artışının, insanlar <strong>ve</strong> bunların ekosistemlerinin mikropları<br />
arasındaki ilişkilerdeki değişikliklerden kaynaklanabileceği ileri sürülmüştür.<br />
Strachan, allerjik rinit ile kardeş sayısı arasında ters bir ilişki olduğunu saptayarak,<br />
25
çok kardeşi olan çocukların daha fazla infeksiyon geçirdiklerini <strong>ve</strong> bunun da atopik<br />
hastalıklara karşı koruyucu bir etkisi olabileceğini ileri sürmüştür (89).<br />
Th2 tipi sitokin profili ile dünyaya gelen yenidoğanın bunu normalde Th1’e<br />
çevirerek dengelemesi gerekir. Ancak değişen yaşantı şekli ile fazla hijyenik şartlar<br />
bunu engeller. Bu engellemede ailelerin küçülmesi, mikrobiyal maruziyetin<br />
değişmesi, kırsal yaşantının azalması, antibiyotik kullanımı <strong>ve</strong> aşılar, gastrointestinal<br />
flora değişikliği rol oynar.<br />
Almanya’da yapılan bir çalışmada; Doğu <strong>ve</strong> Batı Almanya’da birleşmeden<br />
sonra doğu Almanya’da batı yaşam tarzına doğru büyük değişimler olmuştur. Aynı<br />
metodların kullanıldığı, Doğu Almanya’da 1991-92 ile 1995-96 yılları arasında<br />
yapılan farklı iki çalışmanın sonucunda ikinci çalışmada birinci çalışmaya göre Doğu<br />
Almanya’da atopik duyarlılık <strong>ve</strong> AR oranlarında belirgin artış tespit edilmiştir<br />
(90,91).<br />
Allerjen maruziyeti<br />
Allerjenin cinsi <strong>ve</strong> yoğunluğuna hangi dönemde hangi şartlar altında maruz<br />
kalındığına göre çelişkili sonuçlar gözlenmektedir. Genel olarak ev tozu akarlarına<br />
maruziyetin çocukluk döneminde wheezing riskini arttırdığı gözlemlenmiştir (92).<br />
Sigaraya <strong>ve</strong> <strong>hava</strong> kirliliğine maruziyetin astım <strong>ve</strong> AR riskini arttırdığı<br />
gözlenmiştir (93).<br />
2) Astım <strong>ve</strong> AR Yakınmalarının Tetikleyen Risk Faktörleri<br />
a) Allerjenler (akarlar, polenler, ev hayvanları, hamam böceği, mantar<br />
sporları)<br />
b) Mesleksel etkenler<br />
c) Sigara<br />
d) Ev içi <strong>ve</strong> dış <strong>hava</strong> kirliliği<br />
e) İnfeksiyonlar<br />
f) İlaçlar<br />
g) Besinler<br />
h) Psikolojik Faktörler<br />
26
Birbirini Tetikleme<br />
Astım olguları için rinitin, rinit olguları içinde astımın bulunması her iki<br />
hastalığın kontrolünü <strong>ve</strong> maliyetini arttırır. Astım ile birlikte AR varlığının acil<br />
birime başvuruyu iki kat <strong>ve</strong> hastaneye yatışları %50 arttırdığı gözlenmiştir (94,95).<br />
Astımla birlikte AR varlığı yıllık kısa etkili beta mimetik kullanımını %75 arttrır<br />
(95). Her iki hastalık birlikteliğinde yıllık tedavi maliyeti %34 daha fazladır (96).<br />
Rinitli <strong>ve</strong> astımlı olgularda tek başına riniti olanlara göre fiziksel engellenme <strong>ve</strong><br />
yaşam kalitesinin daha düşük olduğu gözlenmiştir (97).<br />
2.2.2. AR <strong>ve</strong> Astım İmmünopatogenez<br />
Alt <strong>ve</strong> üst <strong>hava</strong> yolları arasındaki benzerlik <strong>ve</strong> farklılıklar anatomik,<br />
fizyolojik <strong>ve</strong> immünopatogenetik olarak ele alınarak tek <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> hipotezi ayrıntılı<br />
olarak incelelenecektir.<br />
Anatomik Benzerlik <strong>ve</strong> Farklılıklar<br />
Üst <strong>ve</strong> alt <strong>hava</strong> yollarının embriyolojik gelişimi kronolojik olarak benzerdir.<br />
Gestasyonun 4. haftasından başlayarak nazal plaka <strong>ve</strong> çıkıntılardan burun, primitif<br />
farenksin <strong>ve</strong>ntral duvarında larengotrekeal oluktan ise larenks, trekea, bronşlar <strong>ve</strong><br />
akciğerler gelişir.<br />
Şekil 6. Hava yollarının embriyolojik gelişimi (98)<br />
27
Doğum sırasında her iki <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>nun da gelişimi tam olarak<br />
tamamlanmamıştır, daha sonraki yıllarda tamamlanır.<br />
Nazal <strong>ve</strong>stibüldeki keratinize <strong>ve</strong> nonkeratinize stratifiye skuamöz epitel <strong>ve</strong><br />
değişici epitel dışında tüm üst (nazal fossa <strong>ve</strong> nazofareks) <strong>ve</strong> alt <strong>hava</strong> yolları aynı<br />
solunum epiteli ile döşenmiştir. Goblet hüçreleriyle birlikte olan bu silli<br />
psödostratifiye silindirik epitelin al<strong>ve</strong>olar kanallara yaklaştıkça giderek yüksekliği,<br />
goblet hüçre sayısı <strong>ve</strong> siller azalır.<br />
Bu benzerliklerin dışında anatomik olarak bazı farklılıklarda söz konusudur<br />
(98). Nazal fossanın lamina propriası kavarnöz sinüzoidlerle karakterize zengin<br />
vaskülarizasyonu ile <strong>hava</strong> yollarının diğer bölümlerindeki lamina propriadan farklılık<br />
gösterir. Burunda subepitelyal kapillerler, arteryel sistem <strong>ve</strong> <strong>ve</strong>nöz kavarnöz<br />
sinüzoidlerle karekterize çok zengin bir vaskülarizasyon vardır. Bu alt <strong>hava</strong><br />
yollarından oldukça farklı bir özelliktir <strong>ve</strong> bu nedenle klinikte de farklı semptomlara<br />
neden olur (98).<br />
Kıkırdak doku nazal fossadan bronşlara kadar yer alır. Nazal kavitede kas<br />
yoktur. Nazofarenkste <strong>ve</strong> larenkste çizgili kas vardır oysa trakea, bronş <strong>ve</strong><br />
bronşiollerde düz kas bulunur. Düz kas iki <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> arasındaki en önemli farkı<br />
yaratan yapıdır. İki <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> arasındaki bu temel benzerlik <strong>ve</strong> farklılıklar Şekil 7‘de<br />
görülmektedir.<br />
Şekil 7. Burun <strong>ve</strong> bronşta epitelyal-mezenşimal yapılar <strong>ve</strong> ilişkiler (98)<br />
28
Bu anatomik farklılıkların klinikte yansımaları önemlidir. Alt <strong>hava</strong><br />
yollarında obstrüksiyonun en önemli komponenti düz kas kontraksiyonu iken, üst<br />
<strong>hava</strong> yollarında vasküler dolgunluktur.<br />
Fizyolojik Benzerlik <strong>ve</strong> Farklılıklar<br />
Alt <strong>ve</strong> üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> arasındaki fizyolojik bağlantıları değerlendirirken<br />
“Kronik allerjik inflamatuar <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> sendromu” tanımını incelemek gerekir. Bu<br />
tanımlamada spektrumun bir ucunda tek başına AR vardır, diğer ucunda ise her<br />
ikiside şiddetli bir astım <strong>ve</strong> rinit birlikteliği vardır. AR’nin tek başına görüldüğü<br />
başlangıç döneminde, semptom olmamasına rağmen alt <strong>hava</strong> yollarında da patolojik<br />
bozukluklar söz konusudur (99,100).<br />
Bundan sonraki gelişim döneminde alt <strong>ve</strong> üst <strong>hava</strong> yolları dikey <strong>ve</strong> yatay<br />
olarak bir etkileşim içindedir (Şekil 8).<br />
Şekil 8. AR– astım ilişkisi 100 nolu kaynaktan alınmıştır<br />
Bir kez ortaya çıktıktan sonra her iki <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>ndaki hastalıklar yıllar içinde<br />
paralel bir seyir izler. Birinin şiddeti artarsa diğerininde ağırlığı artar. Sadece riniti<br />
olan hastaların üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> inflamasyonunun AR+astım birlikte olanlara göre daha<br />
hafif olduğu, yine astım+AR birlikte olan kişilerde nazal semptomların sadece<br />
rinitlilere göre daha şiddetli olduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Bu yatay<br />
yöndeki etkileşimin ya da diğer bir deyişle her iki hastalığın klinik seyrinin parelellik<br />
göstermesinin nedeni alt <strong>ve</strong> üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> arasındaki dikey etkileşimlerdir. Bu<br />
29
etkileşimde Şekil 3’te de oklarla tanımlandığı gibi üst <strong>hava</strong> yollarının alt <strong>hava</strong> yolları<br />
üzerindeki etkisi çok daha belirgindir (100).<br />
Üst <strong>hava</strong> yolları aeroallerjenlere <strong>ve</strong> çevresel irritanlara alt <strong>hava</strong> yollarına<br />
göre daha sık <strong>ve</strong> daha yoğun olarak maruz kalır. Bu AR pre<strong>ve</strong>lansının astıma göre<br />
daha yüksek olmasına <strong>ve</strong> AR’nin sıklıkla astımdan önce çıkmasına bir açıklama<br />
olabilir. Bu nedenle sadece rinit <strong>ve</strong>ya sadece astım semptomu olan hastaları<br />
hastalığın hafif formu olarak değerlendirmek uygun olacaktır.<br />
Dikey etkileşimleri açıklayacak dört hipotez ortaya atılmıştır (Şekil 9). Bu<br />
hipotezlerin her biri değişik bireylerde değişik oranlarda geçerli olabilir. Bu konuda<br />
yapılan çalışmalardan elde edilen <strong>ve</strong>rileri değerlendirmek gerekirse dört başlık<br />
altında değerlendirmek uygun olacaktır.<br />
Şekil 9. Hava yolları arasındaki etkileşim mekanizmaları (100)<br />
1. İnflamatuar Materyal Aspirasyonu<br />
Üst <strong>hava</strong> yolları inhale allerjenlerin ilk durağıdır. “Mukosilier basamak”<br />
inhale edilen partikülleri uzaklaştırarak rol alan, <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>nu düzenleyen önemli bir<br />
mekanizmadır. Burundaki tüm silialar, östaki borusu, paranazal sinüsler, farenksten<br />
trakeobronşial ağaca kadar uzanır. Partiküller müköz tabakada tutulur <strong>ve</strong> müköz<br />
akım ile farenkse taşınır (101).<br />
Allerjenle temas sonrasında, üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> mukozası <strong>ve</strong>ya paranazaller<br />
tarafından salınan inflamatuar maddelerin akciğerlere aspire edilmesinin astıma<br />
neden olabileceği düşünülmüştür. Ancak bu konuda elde destekleyici <strong>ve</strong>ri yoktur. Bu<br />
30
şekilde bir aspirasyon sadece bilinci kapalı, öksürük refleksi olmayan mekanik<br />
<strong>ve</strong>ntilasyon altında olan hastalar için geçerli olabilir (102,103).<br />
Tavşan modelinde desteklenen bu hipotez bu konuda yapılan tek insan<br />
çalışmasıyla açıklanamamıştır. Üst <strong>hava</strong> yollarından alt <strong>hava</strong> yollarına postnazal<br />
akıntının aspirasyonunu incelemek üzere Bardin akut sinüzitli olgularda maksiller<br />
sinüslere radyoaktif madde Tc99m enjekte etmiş, ancak alt <strong>hava</strong> yollarında<br />
depozisyon gösterememiştir (104). Bu nedenle normal koşullar altında bu<br />
mekanizmanın nazobronşial etkileşim üzerinde etkisi olmadığı düşünülmektedir.<br />
2. Ağız Solunumuna Geçiş<br />
Üst <strong>hava</strong> yolları tüm solunum sisteminde homeostatik <strong>ve</strong> koruyucu rol<br />
oynar. Solunan <strong>hava</strong>nın ısıtılması, nemlendirilmesi <strong>ve</strong> filtre edilmesi burunda<br />
gerçekleşir. İnhale edilen <strong>hava</strong> bronşlara ortalama 37 C ile ulaşır <strong>ve</strong> hemen hemen<br />
tamaman nem ile doyurulur, dahası 5-6 mm’den büyük partiküller burunda kalır<br />
(105).<br />
AR’deki nazal konjesyonda olduğu gibi üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>nun fonksiyon<br />
bozukluğu <strong>ve</strong>ya by-pass edilerek ağız solunumuna geçilmesiyle alt <strong>hava</strong> yolları bu<br />
koruyucu etkenlerden uzak kalarak olumsuz olarak etkilenir <strong>ve</strong> böylece tüm <strong>hava</strong><br />
<strong>yolu</strong>nun homeostazı bozulur. Hassas kişilerde bu durum inflamatuar değişikliklere <strong>ve</strong><br />
BHR’de artışa neden olabilir (101).<br />
Bu konuda çok önemli bir çalışmada, egzersize bağlı bronkospazmı olan<br />
hastalarda nazal solumanın obstrüktif <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> yanıtını azalttığı, oysa ağız<br />
solunumunun bu yanıtı güçlendirdiği gösterilmiştir. Astımlılarda soğuk <strong>hava</strong><br />
inhalasyonu FEV 1 ’de azalmayla ilişkilidir, oysa nazal solunum sürdürülürse bu etki<br />
önlenebilir (106). Trakeostomili hastalarda olduğu gibi üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>nun <strong>kronik</strong><br />
olarak by-pass edilmesi alt <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>nda yapısal değişikliklere <strong>ve</strong> <strong>kronik</strong> bronşite<br />
benzer klinik tabloya neden olmaktadır.<br />
3. Nazofarengobronşial Refleks<br />
Burnun afferent innevarsiyonu trigeminal sinir aracılığıyla taşınır <strong>ve</strong><br />
efferent parasempatik lifler burundaki vidian sinirin parçalarıdır. Alt <strong>hava</strong> yolları ise<br />
afferent <strong>ve</strong> efferent innevarsiyonunu vagal sinir boyunca alırlar (107).<br />
31
Mekanik <strong>ve</strong>ya kimyasal olarak burun, trakea, larynx <strong>ve</strong>ya respiratuar ağacın<br />
herhangi bir yerindeki reseptörlerin uyarılması aksırık, öksürük <strong>ve</strong>ya<br />
bronkokonstriksiyona neden olarak allerjen <strong>ve</strong>ya irritanların daha derin <strong>hava</strong><br />
yollarına penetrasyonunu önler (101).<br />
Anatomik olarak da söz edildiği gibi ufak bronşiollere kadar tüm <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong><br />
aynı sili epitel ile örtülüdür <strong>ve</strong> üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> mukozasının uyarılmasının bronşlarda<br />
da bir kontraksiyon yanıtına <strong>ve</strong>ya aşırı duyarlılığına neden olması beklenecektir.<br />
Nazal mukozanın duyusal sinirlerinin irritasyonu sonrasında nazobronşial<br />
refleks <strong>yolu</strong>yla bronkokonstriksiyon gelişebilir. Riniti <strong>ve</strong> astımı olan hastalarda<br />
nonspesifik BHR ile nonspesifik nazal yanıtın derecesi arasında bir korelasyon<br />
olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur.<br />
Sağlıklı bireylerde soğuk kuru <strong>hava</strong>yla nazal uyarı sonucunda<br />
bronkokonstriksiyon gelişimi gösterilmiştir. Soğuk <strong>hava</strong> sadece ağız boşluğuna<br />
<strong>ve</strong>rildiğinde ise bu yanıt görülmemektedir. Aynı şekilde <strong>hava</strong>nın ılıtılması, burna<br />
lokal anestezi <strong>ve</strong>ya alt <strong>hava</strong> yollarına antikolinerjik uygulanması ile de bu yanıt<br />
ortadan kaldırılabilmektedir (106,108).<br />
Kronik <strong>ve</strong>ya akut olarak inflamasyonun olduğu rinitli hastalarda nazal<br />
mukozada sensonöral aşırı duyarlılık vardır <strong>ve</strong> söz edilen nazobronşial refleks bu<br />
kişilerde potansiyalize olur.<br />
AR olup astım tanısı olmayan hastalarda egzersiz, soğuk, kuru <strong>hava</strong> gibi<br />
doğal <strong>ve</strong>ya metakolin, histamin gibi kimyasal uyaranlarla bronş aşırı duyarlılığı söz<br />
konusudur. Bu hastalarda daha önce hiç semptom olmayabilir.<br />
AR’li hastalarda %54 gibi oranlarda BHR bildirilmekte <strong>ve</strong> bu her zaman<br />
solunum fonksiyonlarına <strong>ve</strong> kliniğe yansımamaktadır. BHR ile allerjen maruziyeti<br />
yakın ilişkilidir. Allerjen dozu arttıkça duyarlılık artmaktadır. BHR özellikle sezonda<br />
allerjen maruziyetiyle ilişkili olarak artmaktadır. Ancak BHR’nin nazal irritasyondan<br />
4-5 saat sonra hala devam etmesi mekanizmayı sadece bu refleksle açıklamayı<br />
mümkün kılmamaktadır.<br />
32
4. İnflamasyonun Sistemik Yayılımı<br />
Son yıllarda yapılan çalışmalarda çarpıcı bir şekilde desteklenen son<br />
hipotezde ise üst <strong>ve</strong>ya alt <strong>hava</strong> yollarının herhangi birindeki allerjen maruziyeti <strong>ve</strong><br />
sonucunda gelişen inflamasyonun sistemik inflamasyona neden olup, sonuçta her<br />
ikisinin ortak etkilendiği ileri sürülmektedir. Yapılan çalışmaların sonuçları <strong>ve</strong> bu<br />
<strong>ve</strong>rilere dayanılarak düzenlenen tedavi yaklaşımları da hipotezi desteklemektedir<br />
(99,109-111).<br />
Her iki <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>nda da immünopatogenez ortaktır. Nazal <strong>ve</strong> bronşial<br />
mukozadaki inflamasyonun benzer inflamatuar infiltrasyonla karakterize olduğu<br />
gösterilmiştir. Bu benzer inflamasyonda; eozinofil, mast hüçresi, T lenfosit <strong>ve</strong><br />
monosit serisinden hüçreler; benzer proinflamatuar mediatörler (histamin, sisteinil<br />
lökotrienler); T helper 2 sitokinler (IL4, IL5, IL13 <strong>ve</strong> GM-CSF); kemokinler (Rantes<br />
<strong>ve</strong> eotaksin) <strong>ve</strong> adezyon molekülleri rinit <strong>ve</strong> astımlı hastaların nazal <strong>ve</strong> bronşial<br />
mukozasında saptanmıştır (112-115).<br />
Allerjen uyarılmasıyla duyarlı mast hüçrelerinden dakikalar içinde salınan<br />
histamin, proteinaz <strong>ve</strong> sisteinil lökotrienler, prostoglandinler <strong>ve</strong> sitokinlerden bir<br />
kısmı tipik erken faz yanıtına neden olurken, diğerleride eozinofil, bazofil <strong>ve</strong> T<br />
hüçrelerinin nazal <strong>ve</strong> bronşial mukozayı infiltrasyonuna <strong>ve</strong> bunların içindeki<br />
mediatörlerin deşarjı ile geç faz yanıtına neden olur. Lokal <strong>ve</strong> sistemik IgE<br />
regulasyonu kemik iliği <strong>ve</strong> immün sistem aracılığıyla gelişen erken <strong>ve</strong> geç yanıtta<br />
burun <strong>ve</strong> akciğerlerde aynıdır.<br />
Şekil 10. Erken <strong>ve</strong> geç yanıtta her iki <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>nda benzerlik (111,116)<br />
33
Sistemik inflamasyon konusunda en önemli kanıt nazal allerjen<br />
provakasyonundan sonra periferik kanda gözlenen eozinofilidir. Braunstahl <strong>ve</strong> ark.<br />
(117), AR’li olgulara nazal allerjen provakasyonundan sonra hem nazal mukozada<br />
hem bronşlarda hem de periferik kanda eozinofil artışını göstermişlerdir. Bir başka<br />
çalışmada da nazal provakasyon sonrasında periferik lökositlerden spontan sitokin<br />
dejarşı olduğu gösterilmiştir (118). Braunstahl <strong>ve</strong> ark. tarafından yapılan diğer bir<br />
çalışmada da (109), AR’li olguların nazal mukozaya lokal allerjen uyarısından sonra<br />
nazal <strong>ve</strong> pulmoner semptom skorlarında artış, üst <strong>ve</strong> alt <strong>hava</strong> yollarında obstriksiyon,<br />
kanda eozinofil <strong>ve</strong> IL5 artışı, bronşial mukozada endotel adezyon moleküllerinde<br />
artış gözlemişlerdir.<br />
Sadece alt <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>nun uyarıldığı durumda üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>nda gelişen<br />
değişikliklere bakan çalışmalardan birinde yine Braunstahl (119), AR’li hastalarda<br />
segmental bronş provokasyonu yapmış <strong>ve</strong> provokasyondan 24 saat sonra kanda<br />
eozinofil, nazal <strong>ve</strong> bronşiyal mukozada eozinofil, IL5 <strong>ve</strong> eotaksin pozitif hüçre<br />
artışını göstermiştir. Segmental allerjen provokasyonundan 24 saat sonra<br />
provokasyon yapılan tarafta <strong>ve</strong> karşı tarafta bronşlarda eozinofili gözlenmiştir. Yani<br />
sadece alt <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>nun uyarılması hem alt hem üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>nda yaygın bir<br />
inflamasyona neden olmaktadır.<br />
Braunstahl’ın bir diğer çalışmasında nonasthmatik AR’li hastalarda<br />
segmental bronş provokasyonu yapmış <strong>ve</strong> 24 saat sonra nazal mukozada mast<br />
hüçrelerinde azalma <strong>ve</strong> bazofillerde artış gözlemiş <strong>ve</strong> bunu degranülasyona bağlamış,<br />
ayrıca periferik kanda gözlediği bazofil düşüşünü ise migrasyonla açıklamıştır. Aynı<br />
çalışmada alt <strong>ve</strong> üst <strong>hava</strong> yollarında eozinofil, IL-5 <strong>ve</strong> eotaksin pozitif hüçreler<br />
gösterilmiştir (120).<br />
Kelly’nin (121), dokuz atopik astımlı, dokuz nonastmatik AR’li hastada<br />
segmental bronş provokasyonu yaptığı çalışmasında ise provokasyondan sonra<br />
bronkoal<strong>ve</strong>olar lavaj sıvısında hüçre sayımı <strong>ve</strong> dağılımı ayrıca histamin,<br />
matriksmetalloproteinaz 9 (MMP-9), IL-5, IL-10, interferon-gama düzeylerini<br />
incelemiş <strong>ve</strong> antijen provokasyonunun her iki grupta benzer hüçre, mediatör <strong>ve</strong><br />
sitokin oluşumuna neden olduğu gösterilmiştir.<br />
34
Yine Gaga (122), astımlı hastalarda AR eşlik etmese de nazal mukozada<br />
eozinofil infiltrasyonunun olduğunu göstermiştir.<br />
Türkiye’de yapılan bir çalışmada Bavbek (123), rinitli ancak astımı<br />
olmayanların <strong>hava</strong> yollarında astımlı hastalardakine benzer değişiklikler saptamıştır.<br />
Allerjen provokasyonu sonrasında mast hüçreleri <strong>ve</strong> T Helper 2<br />
hüçrelerinden Şekil 11’de gösterilen pek çok mediatör, sitokin <strong>ve</strong> kemokin<br />
salınmaktadır. TH2 hüçreleri buradan kemik iliğine göç etmekte <strong>ve</strong> kemik iliğinden<br />
mast hüçresi, eozinofil <strong>ve</strong> bazofillerin CD34+ progenitörlerinin salınımını arttırmakta<br />
<strong>ve</strong> bu salınımı takiben progenitörler ortamdaki artmış adezyon molekülleri <strong>ve</strong><br />
kemoatraktanların (eotaksin, RANTES) da etkisiyle hem alt hem de üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>na<br />
göç etmekte <strong>ve</strong> diferansiasyon <strong>ve</strong> aktivasyon olmaktadır. Burada IL-5, GM-CSF <strong>ve</strong><br />
eotaksinin etkileri çok belirgindir (124-127).<br />
Şekil 11. Lokal <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> provakasyonu sonrasında sistemik inflamasyon (124)<br />
Sonuç olarak AR-astım ilişkisi iki yönlüdür. Herhangi bir tarafa lokal<br />
allerjen maruziyeti tüm <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>nda IL-5’e bağlı sistemik inflamasyona neden<br />
olmaktadır. O nedenle <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> inflamasyonunu sistemik olarak düşünmek <strong>ve</strong><br />
tedavi yaklaşımını da bu yönde kurgulamak önemlidir.<br />
35
Son yıllarda bu etkileşim mekanizmalarına Şekil 12’de belirtildiği gibi<br />
gastrointestinal tutulum da eklenmiştir. Allerjik <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> hastalıklarında<br />
gastrointestinal sistemde de eozinofilik inflamasyon özefagus, mide <strong>ve</strong> ince<br />
bağırsaklarda gösterilmiştir. Atopik kişilerin bağırsak mukozasında nonatopiklerden<br />
farklı olarak lenfosit <strong>ve</strong> eozinofil artışı mevcuttur. Burada olası mekanizmalar inhale<br />
allerjenin gastrointestinal sisteme geçişi, mukoza aracılı lenfoid doku aracılığıyla<br />
bronştan bağırsaklara inflamatuar hüçre akışı <strong>ve</strong> mukozal immün sistemin primer<br />
disfonksiyonu olabilir. Tek başına atropinin mukozal inflamasyona neden olabilmesi<br />
sistemik etkileşimi öne çıkarmaktadır (102).<br />
Şekil 12. Nazobronşiyal etkileşimde gastrointestinal tutulum (102)<br />
2.2.3. Remodeling<br />
Sistemik yanıt konusunda yapılan çalışmalarda elde edilen alt <strong>ve</strong> üst<br />
solunum <strong>yolu</strong> biopsilerinin incelenmesi sırasında immünolojik süreç bu kadar benzer<br />
olmasına karşın hedef organ yanıtında bazı değişiklikler gözlenmiştir.<br />
Hava <strong>yolu</strong> remodelingi mikroskobik olarak tüm astımlılarda mevcuttur <strong>ve</strong><br />
bu remodeling;<br />
- Bronş duvar kalınlaşması<br />
- Bazal membranda kollojen <strong>ve</strong> protein depolanması<br />
36
- Düz kas kitlesinde artma<br />
- Fibrojenik büyüme faktörü salınmasını içerir.<br />
Astımlı hastalarda sıklıkla gözlenen remodeling değişiklikleri ortamdaki<br />
inflamatuar hüçreler <strong>ve</strong> sitokinler benzer olmasına karşın burunda aynı derecede<br />
görülmemiştir.<br />
Astım <strong>ve</strong> AR’li hastalardan alınan mukoza biyopsilerinde <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong><br />
epitelindeki hasar <strong>ve</strong> remodelingin astıma özgü olduğu düşünülmüştür. Buda hedef<br />
organın intrensek özelliklerine bağlanmaktadır (113).<br />
Biyopsi çalışmalarında <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> epitel değişiklikleri incelendiğinde epitel<br />
dökülmesinin daha çok astımlılarda olduğu görülmüştür (113). Epitel dökülmesi<br />
bronşlarda daha belirgin, bu fark astımın <strong>ve</strong> inflamasyonun şiddeti ile orantılı olarak<br />
bulunmuştur. Nazal mukozada daha az görülmesi, eozinofilik inflamasyonun<br />
burunda daha az olmasıyla açıklanmaya çalışılmış, ancak her iki <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>ndaki<br />
eozinofil sayısının pek çok çalışmada benzer olduğu görülmüştür.<br />
Nazal mukozanın yüksek klirens hızı, hasara dayanıklılık, growth faktör ile<br />
epitel rejenerasyonunun fazla olması gibi özelliklerininde etkili olabileceği<br />
düşünülmüştür.<br />
Her iki dokudaki bazal membran kalınlığına bakılan çalışmalarda yıl boyu<br />
süren rinitte bazal membran kalınlığı mevsimsel rinitten <strong>ve</strong> kontrol grubundan fazla,<br />
mevsimsel AR’de bazal membran kalınlığı kontrol grubundan fazla olmasına karşın<br />
bronş biyopsilerinde anlamlı daha fazla bulunmuştur.<br />
Tablo 5’de görüldüğü gibi üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> yanıtı daha az remodelinge neden<br />
olmaktadır.<br />
37
Tablo 5. Remodeling özellikleri (113)<br />
Nazal mukoza Bronş mukozası<br />
Epitel dökülmesi Sıklıkla minimal Sık<br />
Bazal membran<br />
kalınlaşması<br />
Nadir, sınırlı<br />
Sık<br />
Eozinofiller +++ +++<br />
CD4 + T hücre Artmış Artmış<br />
CD8 + T hücre Az Az<br />
CD68 + Thücre Bazen Sık<br />
Kollajen + - ++<br />
Fibroblast Artabilir +++<br />
Miyofibroblast ? +++<br />
Düz kas<br />
Metaplazi,<br />
-<br />
hiperplazi<br />
Bronşlarda bazal membran kalınlaşmasına neden olan başka bir faktörün<br />
olabileceği, bunun fibroblast, miyofibroblast <strong>ve</strong>ya proteaz-antiproteaz dengesi<br />
olabileceği düşünülmüş, ancak alt <strong>ve</strong> üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> arasında farkı yaratan en önemli<br />
yapının düz kas olduğu çalışmalarda gösterilmiştir. Düz kas hüçresinin epitel <strong>ve</strong><br />
diğer mezenşimal hüçrelerle bizzat etkileşimi söz konusudur. Epitel dökülmesi, bazal<br />
membran kalınlaşması düz kas hüçresinin sekratuar aktivitesi ile ilişkilidir. Düz kas<br />
hüçresi salınan sitokinlerden etkilendiği gibi kendisinin de sekratuar özelliği vardır.<br />
SONUÇ<br />
AR <strong>ve</strong> astımın sistemik bir allerjik hastalığın iki ayrı uzantısı olduğuna dair<br />
<strong>ve</strong>riler giderek artmaktadır. DSÖ ile işbirliği içinde yürütülen ARIA başlıklı rapor bu<br />
kavramın yaygınlaşmasına yol açmıştır. ARIA’ya göre AR astım için bir risk faktörü<br />
olarak kabul edilmelidir. AR’si olan olgular; anamnez, fizik muayene, gerekirse<br />
solunum fonksiyon testleri <strong>ve</strong> re<strong>ve</strong>rsibilite testleri ile astım açısından araştırılmalıdır.<br />
Astımlı olgularda rinit semptomları sorgulanmalıdır.<br />
2.3. Sinüzit <strong>ve</strong> Astım Bronşiale İlişkisi<br />
Sinüzit burun <strong>ve</strong> paranazal sinüslerin müköz membranlarında meydana<br />
gelen inflamatuar bir olaydır (128).<br />
38
Sinüzitlerle astımın ilişkisi olduğu yıllardan beri çoğu klinisyen tarafından<br />
bilinmektedir. Kr. sinüzit <strong>ve</strong> astımda yani solunum <strong>yolu</strong>nun farklı iki bölgesinde<br />
benzer inflamatuar görünümler oluşmaktadır. Bu durum birçok histolojik çalışmayla<br />
desteklenmiştir. Astımlı hastaların sinüs dokuları histopatolojik olarak<br />
incelendiğinde astımın patolojik yapısını gösteren, eozinofillerle oldukça yoğun<br />
olarak infiltre olduğu saptanmıştır (129).<br />
Tedaviye yanıt <strong>ve</strong>rmeyen bronşial astımlı hastaların ek olarak bulunan sinüs<br />
hastalığının tedavi edilmesiyle düzeldiği saptanmaktadır. Astımlı çocuklarda sinüs<br />
hastalığı tedavi edilirse hastaların büyük çoğunluğunda bronkodilatör ilaç<br />
kullanmasına gerek bile kalmayabilir. Nazal mukozadaki inflamatuar olaylar <strong>hava</strong><br />
<strong>yolu</strong> genişliğinde değişikliğe yol açmaktadır <strong>ve</strong> refleks yolla bronşial daralmaya<br />
neden olmaktadır (130).<br />
Kontrol edilmesi zor olan astımlı hastalarda sinüs hastalığı dikkatle<br />
araştırılmak zorundadır. Astımlı hastalarda kr. sinüzitler belirgin bir yakınma nedeni<br />
olmayabilirler, hastaların çoğu daha ziyade nefes darlığı, öksürük, hırıltılı solunum,<br />
göğüste sıkıntı hissi gibi alt solunum yollarına ait yakınmaları ön planda tutabilirler.<br />
Bu nedenle radyolojik <strong>ve</strong> nazal endoskobik araştırmalar yapılmalıdır, sinüzit tespit<br />
edildiğinde hemen tedavi edilmelidir (131).<br />
Sinüzit; Astım, AR, otitis media <strong>ve</strong> nazal polip gibi birçok hastalıkla yakın<br />
ilişkiye sahiptir. Genel populasyonda sinüzit prevalansı %15-18 arasındadır (128).<br />
Sinüs inflamasyonu afferent trigeminal sinirle <strong>ve</strong> efferent vagusla bronşiyal<br />
yanıtı arttırır, nazal obstruksiyonun artması ile alınan <strong>hava</strong>nın filtrasyonunun,<br />
nemlendirilmesinin <strong>ve</strong> ısıtılmasının azalması indirekt olarak astım tablosunun<br />
kötüleşmesine neden olur.<br />
Sonuç olarak; rinosinüzit nazal obstrüksiyona yol açar, ağızdan solunum<br />
artar, alt solunum <strong>yolu</strong> allerjenlere, soğuk <strong>hava</strong>ya, kuru <strong>hava</strong>ya, <strong>hava</strong> kirliliğine daha<br />
fazla maruz kalır dolayısıyla astım tablosunun ortaya çıkmasına yol açmaktadır.<br />
2.4. Astma <strong>ve</strong> Nazal Polip<br />
Nazal polipler burunda en sık rastlanan kitle lezyonlarıdır. Nazal mukozanın<br />
dışa doğru büyümesini andıran görünümleri vardır <strong>ve</strong> düz jelatinöz, yarı saydam,<br />
39
yuvarlak, soluk renkli yapılardır. Burnun lateral duvarında genellikle orta meatusta<br />
yerleşmiş olup, çoğunlukla ethmoid sinüsten, bazılarıda maksiler <strong>ve</strong>ya sfenoid<br />
sinüsten köken alırlar (132,133).<br />
Poliplerin genel populasyondaki insidansları %2-2,2’dir. Çocuklarda çok<br />
nadir olup genellikle 40 yaş üzerinde görülmektedir. Erkeklerde kadınlara göre 2-4:1<br />
gibi oranda daha sık rastlanmaktadır (132,133).<br />
Çoğu nazal polip hastasının yıl boyu süren rinit öyküsü bulunur. Burun<br />
tıkanıklığı, koku alamama, burun akıntısı, aksırma, geniz akıntısı gibi yakınmalar ısı<br />
değişimi, duman, kokular, toz <strong>ve</strong> kimyasal maddeler gibi irritanlarla artış<br />
göstermektedir (132). Polipektomi operasyonu sonrası rekürrens görülmesi poliplerin<br />
genel bir özelliğidir (134).<br />
Polip gelişiminden tek bir etyolojik faktör sorumlu olmasada sonuçta ortak<br />
bir yol ortaya çıkmaktadır. Allerjik, inflamatuar <strong>ve</strong>ya irritanlara bağlı olarak gelişen<br />
ödem nazal mukozanın şişmesine neden olmakta <strong>ve</strong> sonuçta yer çekiminin etkisiyle<br />
dışa doğru uzanmaktadır. Nazal mukozadaki değişiklikler sinüs drenajını bozmakta<br />
<strong>ve</strong> siliyer aktivasyonunun azalması kr. sinüzit tablosuna neden olmaktadır (135).<br />
Kr. sinüzit, astma, aspirin allerjisi <strong>ve</strong> kr. rinit gibi hastalıklarda NP insidansı<br />
yüksektir (136,137).<br />
Polip - astma ilişkisi<br />
Nazal polip ile astım ilişkisi epidemiyolojik <strong>ve</strong> klinik çalışmalarla<br />
gösterilmiştir (5).<br />
Poliplerde %3-70 arasında değişen oranlarda astma eşlik etmektedir. Diğer<br />
yandan astmalı hasta gruplarında ise polip rastlanma sıklığı %4-32 arasındadır. Bu<br />
hasta grubunda astma daha ciddi bir seyir göstermekte <strong>ve</strong> steroid tedaviye dirençli<br />
olabilmektedir. Polipler erkeklerde 2-4 kat sık görülürken, polip <strong>ve</strong> astması olanlarda<br />
kadın/erkek oranının eşitlendiği dikkati çekmektedir (138,139). Polip <strong>ve</strong> astma<br />
yanında Asetil salisilik asit (ASA) intoleransının da bulunduğu <strong>ve</strong> “Samter triadı”<br />
olarak adlandırılan klinik bir tablo tanımlanmıştır. ASA intoleransı olan astmalılarda<br />
polip görülme sıklığı %49-71 gibi yüksek oranlardadır <strong>ve</strong> bu olgularda önce<br />
vazomotor rinit gelişmekte <strong>ve</strong> bunu polip oluşumu izlemektedir, daha sonra astma<br />
40
semptomları <strong>ve</strong> son olarakda ASA intoleransı ortaya çıkmaktadır (136).<br />
Asemptomatik bronş aşırı duyarlılığıda poliplilerde genel populasyona göre daha sık<br />
görülmektedir. Bu olguların uzun süreli takibinde %25-30 oranında daha sonra astım<br />
gelişme riski olduğu bildirilmiştir (138).<br />
Polip <strong>ve</strong> astmada histopatolojik bulgular<br />
Polip dokusunun en tipik bulgusu astımda olduğu gibi kr. eozinofilik<br />
inflamasyondur (73). Histopatolojik çalışmalarda poliplerin %80-90’ında aktif halde<br />
yoğun eozinofil birikimi gösterilmesi naazl polip patogenezinde rol oynadıklarını<br />
düşündürmektedir (140).<br />
Polip dokusunda eozinofillere T lenfositler, plazma hüçreleri, mast hüçreleri<br />
eşlik etmektedir. Yine polip dokusunda rastlanan stromal ödem, epitel metaplazisi,<br />
subepitelyal fibrozis (bazal membran kalınlaşması) <strong>ve</strong> lokal fibrozis gibi hiperplastik<br />
özelliklerin kr. astımda görülen <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> yeniden yapılanmasına benzer olduğu<br />
dikkati çekmektedir. Eozinofil stoplazmasında bulunan major temel protein <strong>ve</strong><br />
eozinofil katyonik protein gibi epitel hüçreleri için toksik proteinler nazal polip<br />
yüzeyindeki epitel hasarından sorumludur. Aynı durum astım hastalarının bronş<br />
epitelinde de görülmektedir (132). Elde edilen sonuçlar nazal polipli olguları astım<br />
gelişimi yönünden yüksek risk taşıdıklarını göstermektedir. Buna bağlı olarak nazal<br />
polipli hastaların uzun süreli takibinde alt solunum <strong>yolu</strong> fonksiyonları <strong>ve</strong> astım<br />
yönünden de incelenmesi uygun olacaktır.<br />
41
3. MATERYAL-METOD<br />
Süleyman Demirel Üni<strong>ve</strong>rsitesi Tıp Fakültesi göğüs hastalıkları<br />
polikliniğine başvuran 68 astım bronşiale <strong>ve</strong> 62 KOAH tanısı olan hasta çalışmaya<br />
alındı.<br />
1- Astım olguları için; demografik bilgileri yanında semptom (astım <strong>ve</strong> nazal<br />
semptom skorları), sigara alışkanlıkları, tetikleyici faktörler, aspirin duyarlılığı, evde<br />
hayvan besleme, bitki yetiştirme durumları <strong>ve</strong> aile anamnezi konularında sorular<br />
içeren bir anket formu dolduruldu. Astım hastalığının başlangıç zamanı tespit edildi.<br />
2- KOAH olguları için: demografik bilgileri yanında semptom (KOAH <strong>ve</strong><br />
nazal semptom skorları), sigara alışkanlıkları <strong>ve</strong> aile anamnezi konularında sorular<br />
içeren bir anket formu dolduruldu.<br />
3- Solunum fonksiyon testleri eğer mümkünse uzun etkili β 2 agonist<br />
kesildikten en az 12 saat sonra uygulandı. Bütün hastalara re<strong>ve</strong>rsibilite testi yapıldı<br />
(Salbutamol 2-4 puff yapıldıktan 20 dk. sonra test tekrarlandı). Medgraphics Marka<br />
EliteDX Model pletismograf aleti ile ilk olarak hastaların yavaş inspiratuvar vital<br />
kapasiteleri ölçüldükten sonra FVC, FEV 1 , FEV 1 /FVC, FEF 25-75 , PEF değerleri<br />
ölçüldü. KOAH olguları (FEV 1 /FVC 15 yaş üzeri için 100 IU/ml üzeri anormal bulgu olarak<br />
kabul edildi. Kandaki eozinofil değerlerine bakıldı.<br />
6- Allerjen cilt testi Stalergenes tarafından üretilen standart olarak titre<br />
edilmiş tek <strong>ve</strong>ya karma 33 allerjen ile yapıldı. Test yapılmadan önce hastaların<br />
42
antihistamik, mast hücre stabilizatörü, kortikosteroid v.b. ilaçları 7 gün öncesinden<br />
almamaları sağlandı. Prick testi 20 dksonra İskandinav metodu ile değerlendirildi.<br />
7- Hastalara üst solunum <strong>yolu</strong> semptomu açısından burun akıntısı, burun<br />
tıkanıklığı, gözlerde sulanma <strong>ve</strong> kaşıntı, hapşırık olup olmadığı soruldu. Bu<br />
semptomların şiddeti 0-10 puan arasında visual analog skala (VAS skoru) ile<br />
değerlendirildi.<br />
8- Kulak burun boğaz ile ilgili semptomu olsun <strong>ve</strong>ya olmasın üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong><br />
patolojilerin tespiti için hastaların tümüne KBB konsültasyonu yapıldı.<br />
9- Paranasal sinüs tomografileri <strong>ve</strong> paranasal sinüs grafileri (Waters) alındı<br />
<strong>ve</strong> nazal endoskopi yapıldı.<br />
10- Nazal endoskopi poliklinik şartlarında lokal anestezi altında kamera<br />
sisteminden yararlanılarak rigit optik cihazla yapıldı. Nazal endoskobide; Polip,<br />
akıntı (ince <strong>ve</strong> berrak, kalın <strong>ve</strong> pürülan), konka hipertrofisi, ödem (şiddetli, hafif),<br />
septum deviasyonu değerlendirildi.<br />
11- Nazal <strong>hava</strong><strong>yolu</strong> direncinin değerlendirilmesinde nazal boşluğun<br />
dinamik parametrelerine dayanan bir metod olan Rhinomanometre kullanıldı..<br />
Rhinomanometrede sağ <strong>ve</strong> sol nazal rezistans değerleri ölçüldü, bu değerlerin ≥0,40<br />
olması nazal obstrüksiyon olarak kabul edildi.<br />
12- Bilgisayarlı paranasal sinüs tomografisinde mukozal kalınlaşma,<br />
opasite, kist ya da <strong>hava</strong>-sıvı seviyesi gibi patolojik bulgular, polip kaydedildi. BT<br />
bulguları yorumlanırken (mukoza kalınlığı, osteomeatal kompleksler, <strong>ve</strong> nazal<br />
kaviteler) Lund–Mackay skorlama sistemi kullanıldı (141). Bu skorlama sisteminde<br />
beş major sinüste izlenen opasifikasyon <strong>ve</strong> ostiomeatal kompleks oklüzyonu<br />
değerlendirilmiştir. Sonuçta her iki tarafın sinüsleri 0 ile 12 puan arasında<br />
evrelendirilmiş olur. Hem ayrı ayrı sinüslere göre hemde toplam puan bulundu. Tek<br />
taraflı olarak maksimum 12 puan, 2 taraflı olarak ise maksimum 24 puan <strong>ve</strong>rildi.<br />
KBB muayenesi <strong>ve</strong> paranazal sinüs tomografisinin KBB tarafından<br />
değerlendirilmesiyle elde edilen toplam puan KBB skor toplamı olarak kabul edildi.<br />
Bu skorlama sistemi aşağıdaki gibidir.<br />
43
Tablo 6. Lund-Mackay skorlama sistemi (141)<br />
Maksiler Sinüs<br />
Frontal Sinüs<br />
Ön Ethmoid Sinüs<br />
Arka Ethmoid Sinüs<br />
Sfenoid Sinüs<br />
Ostiomeatal Kompleks<br />
Her bir taraf için toplam puan<br />
0: Normal, 1: Kısmen tıkalı, 2: Tamamen tıkalı<br />
SOL<br />
SAĞ<br />
13- Astım olguları uluslararası konsensus raporlarına göre (GINA 2007<br />
UPDATED ); gece <strong>ve</strong> gündüz semptomların sıklığı, ilaç ihtiyaçları <strong>ve</strong> solunum<br />
fonksiyonları testleri değerlendirilerek evrelendirildi. KOAH’lı olgular ise<br />
(GOLD 2007 UPDATED ) kılavuzuna göre sınıflandırıldı.<br />
İstatistiksel Analiz<br />
Veriler bilgisayarda SPSS istatistik programına yüklenerek analizleri<br />
yapıldı. Gruplar arasındaki bağımsız örneklerin karşılaştırılmasında Independent<br />
sample t- test, grup içindeki bağımsız örneklerin korelasyonu için pearson <strong>ve</strong><br />
spearman korelasyon testi kullanıldı. p
4. BULGULAR<br />
Çalışmaya alınan 130 hastanın 68’i bronşial astım, 62’si KOAH hastasıydı.<br />
Bu hastaların 77’si (%59,2) erkek, 53’ü (%40,8) kadındı. Astım grubunda 19<br />
(%27,9) erkek, 49 (%72,1) kadın, KOAH grubunda 58 (%93,5) erkek, 4 (%6,5)<br />
kadın hasta bulunmaktaydı. Her iki grup arasında cinsiyet yönünden istatistiksel<br />
olarak anlamlı farklılık vardı (Fisher’s Exact test, p= 0,000). Astımlı hastaların yaş<br />
ortalaması 44,15±15,10 yıl, KOAH’lı hastaların yaş ortalaması 67,95±6,53 yıl<br />
bulundu. İki grup arasında yaş dağılımı açısından istatistiksel fark saptandı (t test, p=<br />
0,000) (Tablo 7).<br />
Astımlı hastaların 62’si (%91,2) hiç sigara kullanmamıştı. Altı hasta (%8,8)<br />
8,67±4,55 paket-yıl sigara kullanıyordu. KOAH grubunda 27 hasta (%43,5) sigarayı<br />
kullanmış <strong>ve</strong> bırakmış, 4 hasta (%6,5) ise hiç sigara kullanmamıştı. Otuz bir hasta<br />
(%50) 67,80±25,07 paket-yıldır sigara kullanıyorlardı. Her iki grup arasında sigara<br />
kullanma durumu ile paket-yıl kullanma hikayesi yönünden istatistiksel olarak<br />
anlamlı farklılık saptandı (sırasıyla X²=94,787 Pearson kikare test, p= 0,000, t test<br />
p= 0,002), (Tablo 7).<br />
Serum ortalama toplam IgE değeri astım grubunda 155,79±150,40 IU,<br />
KOAH grubunda ise 51,26±35,00 IU olarak bulundu. Hastanemizde serum toplam<br />
IgE değeri için üst sınır değeri 100 IU olarak belirtilmektedir. 100 IU değerinin üzeri<br />
pozitif, altı ise negatif olarak değerlendirildiğinde; astım grubunda 44 hastada<br />
(%64,7) serum toplam IgE değeri pozitif, 24 hastada (%35,3) ise negatif olarak<br />
bulundu. Bu bulgulara göre astım grubunda serum toplam IgE değeri, KOAH grubu<br />
ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (Fisher’s Exact<br />
test, p= 0,000). Astımlı hastaların serumlarında ortalama eozinofil değeri<br />
303,3824±139,4511 mm³ KOAH’lı hastaların serumlarında 101,1290±73,8653 mm³<br />
olarak bulundu. Astım grubunda serum ortalama eozinofil değeri KOAH grubu ile<br />
karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (t test p= 0,000),<br />
(Tablo 7).<br />
Üst solunum <strong>yolu</strong> şikayetlerinin ağırlığını gösteren VAS skoru; astım<br />
grubunda KOAH grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı derecede<br />
45
yüksekti (sırasıyla ortalama VAS skoru: 6,49±1,22 <strong>ve</strong> 5,63±0,75, t test p= 0,000),<br />
(Tablo 7).<br />
Astım hastalarında üst solunum <strong>yolu</strong> hastalığının şiddetini gösteren VAS<br />
skoru için cut off değerine bakıldığında; Astım hastaları hafif persistan astım hafif<br />
grubu; orta <strong>ve</strong> ağır astım şiddetli grup olarak belirlendiğinde; VAS skorunun astım<br />
şiddetinin belirlenmesinde %94 sensivite, %85 spesivite gösterdiği cutoff değeri 5,5<br />
olarak saptandı (Şekil 13). KOAH hastaları hafif-orta KOAH, hafif grup; ağır–çok<br />
ağır KOAH, ağır grup olarak alındığında; VAS skorunun KOAH ağırlığını<br />
belirlemede cut-off değeri saptanamadı.<br />
Şekil 13. Astım hastalarında üst solunum <strong>yolu</strong> hastalığının şiddetini gösteren VAS skoru için<br />
cut off değeri<br />
Tablo 7. Hastaların demografik özelliklerinin dağılımı<br />
DEMOGRAFİK<br />
ASTIM<br />
KOAH<br />
ÖZELLİKLER<br />
p<br />
n ( % ) 68 (%52.30) 62 (%47.70)<br />
n ( % ) Erkek 19 (%27,9) 58(%93,5)<br />
n ( % ) Kadın 49 (% 72,1) 4 (% 6,5)<br />
0,000<br />
Yaş (yıl) 44,15±15,10 67,95±6,53 0,000<br />
Sigara kullanan <strong>ve</strong> 6 hasta 58 hasta<br />
kullanmış olan (n)<br />
0,000<br />
Sigara paket/yıl 8,67±4,55 67,80±25,07 0,002<br />
Total IgE ( IU ) 155,79 ± 150,40 51,26±35,00 0,000<br />
Eozinofil / mm³ 303,3824±139,4511 101,1290±73,8653 0,000<br />
VAS skoru 6,49±1,22 5,63±0,75 0,000<br />
46
Astım hastalarının %60,3’ü orta persistan grubundaydı. Astım hastalarının<br />
evreleri Tablo 8’de gösterilmiştir. Astım hastalarının semptomları Tablo 9’da<br />
görülmektedir.<br />
Tablo 8. Astım hastalarının evreleri<br />
EVRE n %<br />
Hafif Persistan Astım 19 27,9<br />
Orta Persistan Astım 41 60,3<br />
Ağır Persistan Astım 8 11,8<br />
Tablo 9. Astım hastalarının semptomları<br />
SEMPTOMLAR n %<br />
Wheezing <strong>ve</strong> geceleri sabaha doğru başlayan şiddetli<br />
öksürük<br />
8 11,8<br />
Wheezing, geceleri sabaha doğru başlayan şiddetli öksürük,<br />
egzersiz sonrası wheezing <strong>ve</strong> öksürük<br />
4 5,9<br />
Wheezing, geceleri sabaha doğru başlayan şiddetli öksürük,<br />
astım ilaçları ile düzelme<br />
16 23,5<br />
Wheezing, geceleri sabaha doğru başlayan şiddetli öksürük,<br />
egzersiz sonrası wheezing <strong>ve</strong> öksürük, allerjenle <strong>ve</strong>ya kirli<br />
<strong>hava</strong> ile temas sonrasında nefes darlığı – öksürük, gribin 10<br />
günden uzun sürmesi <strong>ve</strong> astım ilaçları ile düzelme<br />
40 58,8<br />
KOAH hastalarının %46,8’i ağır KOAH grubundaydı. KOAH hastalarının<br />
evreleri Tablo 10’da gösterilmiştir. KOAH hastalarının tümünde nefes darlığı,<br />
öksürük <strong>ve</strong> balgam şikayeti mevcuttu.<br />
Tablo 10. KOAH hastalarının evreleri<br />
EVRE n %<br />
Hafif KOAH 1 1,6<br />
Orta KOAH 11 17,7<br />
Ağır KOAH 29 46,8<br />
Çok ağır KOAH 21 33,9<br />
Paranazal sinüs <strong>patolojilerinin</strong> KBB muayenesi <strong>ve</strong> paranazal sinüs<br />
tomografisinin değerlendirilmesiyle elde edilen KBB skor toplamı astım grubunda<br />
4,9706±5,3336, KOAH grubunda 1,2903±2,0913 olarak bulundu. Astım grubunda<br />
KBB skor toplamı KOAH grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı<br />
47
derecede yüksekti (t test,p= 0,00). Bu toplam skorun ayrı ayrı paranazal sinüslere<br />
göre değerlendirilmesi Tablo 11’de gösterilmiştir.<br />
Tablo 11. KBB skor toplamının sinüslere göre dağılımı<br />
SİNUS ASTIM KOAH p değeri<br />
Frontal sinüs 0,29 ± 0,81 0,16 ± 0,66 0,065<br />
Maksiler sinüs 1,44 ± 1,50 0,53 ± 1,07 0,000<br />
Ön ethmoid sinüs 0,51 ± 0,86 0,31 ± 0,71 0,032<br />
Arka ethmoid sinüs 0,25 ± 0,62 9,68E-0,2 ± 0,43 0,005<br />
Sfenoid sinüs 0,34 ± 0,99 6,45E-0,2 ± 0,40 0,000<br />
Osteomeatal kompleks 1,06 ± 1,41 0,13 ± 0,46 0,000<br />
KBB skor toplamı 4,9706± 5,3336 1,2903 ± 2,0913 0,000<br />
T test, p< 0,05 anlamlı<br />
Solunum Fonksiyon Testleri<br />
Hastalara astım <strong>ve</strong> KOAH tanısını koymada re<strong>ve</strong>rsibiliteli SFT kullanıldı.<br />
SFT sonuçları bronkodilatör öncesi <strong>ve</strong> sonrası olmak üzere Tablo 12’de<br />
gösterilmiştir.<br />
Astım - KOAH gruplar arası ilişkiler<br />
68 astım hastasının 66’sında (%97,1) klinik olarak AR tespit edildi. 62<br />
KOAH hastasının ise sadece 2’sinde (%3,2) klinik olarak AR mevcuttu. Bu bulgulara<br />
göre astımlı hastalarda klinik olarak AR saptama oranı, KOAH’lı olgular ile<br />
karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (Fisher’s<br />
Exact test, p= 0,000).<br />
68 astım hastasının 60’ında (%88,2) nazal semptomlar tespit ettik, KOAH<br />
hastalarının ise 32’sinde (%51,6) nazal semptomlar vardı. Astım grubundaki nazal<br />
semptom saptama oranımız KOAH grubu ile karşılaştırıldığında istatiksel olarak<br />
anlamlı derecede yüksek bulundu (Fisher’s Exact test, p= 0,022).<br />
Hastaların 41’inde (%31,5) tüm AR semptomları olan gözlerde sulanma <strong>ve</strong><br />
kaşıntı, seröz burun akıntısı, burun tıkanıklığı, hapşırık <strong>ve</strong> postnazal akıntı mevcuttu.<br />
AR semptomlarının dağılımı Tablo 13’de gösterilmiştir.<br />
48
Tablo 12. Bronkodilatör öncesi <strong>ve</strong> sonrası solunum fonksiyon testlerinin karşılaştırılması<br />
SFT<br />
ASTIM KOAH p<br />
BÖ BS BÖ BS BÖ * BS ¤<br />
FEV1 (%) 73,98 ± 21,84 83,89 ± 22,59 36,96 ± 13,21 38,64 ± 14,45 0,000 0,001<br />
FEV1 (ml) 2184,71± 858,16 2495,88 ± 906,80 1081,77 ± 411,58 1132,90 ± 450,01 0,000 0,000<br />
FVC (%) 80,02 ± 19,11 86,16 ± 20,81 52,77 ± 13,68 53,08 ± 14,99 0,010 0,000<br />
FVC (ml) 2773,31± 1020,76 3059,85 ± 1043,00 1972,42 ± 575,72 1975,32 ± 607,46 0,000 0,000<br />
FEV1/FVC(%) % 76,78 ± 9,80 % 80,59 ± 9,93 % 53,92 ± 9,82 % 54,96 ± 10,16 0,521 0,220<br />
PEF (%) 71,48 ± 25,13 82,91 ± 24,09 34,53 ± 11,60 35,59 ± 12,22 0,000 0,001<br />
PEF (ml) 4644,26 ± 1808,70 5381,62 ± 1883,16 2457,26 ± 942,26 2515,16 ± 962,60 0,000 0,000<br />
Bronkodilatör öncesi: BÖ, Bronkodilatör sonrası: BS.<br />
BÖ * : Bronkodilatör öncesi Astım-KOAH olgularının SFT değerlerinin kıyaslaması<br />
BS ¤ : Bronkodilatör sonrası Astım-KOAH olgularının SFT değerlerinin kıyaslaması<br />
(T test, p < 0,05 anlamlı)<br />
49
Tablo 13. AR semptomlarının dağılımı<br />
ALLERJİK RİNİT n %<br />
Tüm allerjik rinit semptomu olanlar 41 31,5<br />
Allerjik rinit semptomu olmayan 51 39,2<br />
SEMPTOMLAR<br />
Sadece gözlerde sulanma <strong>ve</strong> kaşıntı 7 5,4<br />
Sadece seröz burun akıntısı 1 0,8<br />
Sadece burun tıkanıklığı 3 2,3<br />
Gözlerde sulanma – kaşıntı <strong>ve</strong> seröz burun akıntısı 12 9,4<br />
Gözlerde sulanma – kaşıntı, seröz burun akıntısı <strong>ve</strong> hapşırık 13 10<br />
Hapşırık <strong>ve</strong> postnazal akıntı 2 1,5<br />
Astım hastalarının şikayetlerini başlatan <strong>ve</strong>ya arttıran tetikleyici faktörler<br />
Tablo 14’de gösterilmiştir. Kimyasal maddeler <strong>ve</strong> polenler 23 hastada (%17,7)<br />
tetikleyici faktör olarak en yüksek orana sahipti.<br />
Tablo 14. Astım hastalarının şikayetlerini başlatan <strong>ve</strong>ya arttıran tetikleyici<br />
faktörler<br />
TETİKLEYİCİ FAKTÖRLER n %<br />
Sadece kimyasal maddeler 1 0,8<br />
Sadece ev akarları 2 1,6<br />
Sadece viral solunum <strong>yolu</strong> enfeksiyonları 1 0,8<br />
Kimyasal maddeler <strong>ve</strong> sigara dumanı 18 13,8<br />
Kimyasal maddeler <strong>ve</strong> polenler 23 17,7<br />
Kimyasal maddeler, polenler, sigara dumanı, ev akarları <strong>ve</strong> stres 20 15,4<br />
Kimyasal maddeler, ev akarları <strong>ve</strong> sigara 2 1,6<br />
Tüm etkenler 1 0,8<br />
Tüm olguların 61’inde (%46.92) ailesel astım öyküsü bulunmaktaydı. Bu<br />
hastaların %96’sı (59 hasta) astım grubundaydı. KOAH öyküsü KOAH’lı hastaların<br />
%11.3’ünde (7 hasta) mevcut iken astımlı hastaların ailesinde KOAH öyküsü<br />
bulunmamaktaydı (Fisher’s Exact test, p= 0,005).<br />
Astım grubunda 59 hasta (%86.8) atopik idi. Bir kişide (%1,5) aspirin<br />
intoleransı mevcuttu. KOAH grubunda sadece bir hastada (%1.6) atopi tespit edildi.<br />
50
Astımlı hastaların %51,5’inde (35 hasta) prick testi pozitif iken KOAH<br />
grubunda ise sadece 1 hastada prick testi pozitifti. Bu bulgulara göre astım grubunda<br />
prick testi pozitifliği, KOAH grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı<br />
derecede yüksek bulundu (Fisher’s Exact test, p= 0,000). Allerjenlerin dağılımı<br />
Tablo 15’de görülmektedir. Mite 1 <strong>ve</strong> mite 2 en yüksek orana sahip allerjenler olarak<br />
tespit edildi.<br />
Tablo 15. Prick testinde allerjenlerin dağılımı<br />
ALLERJENLER n %<br />
Sadece mite 1 8 6,2<br />
Sadece mite 2 1 0,8<br />
Sadece özel çimen karışımı 2 1,5<br />
Sadece özel ağaç karışımı 1 0,8<br />
Sadece özel ot karışımı 2 1,5<br />
Sadece epidermal karışım 1 0,8<br />
Mite 1 <strong>ve</strong> mite 2 9 6,9<br />
Özel çimen <strong>ve</strong> özel ağaç karışımı 4 3,1<br />
Mite 1, mite 2 <strong>ve</strong> özel çimen karışımı 4 3,1<br />
Mite 1 <strong>ve</strong> özel çimen karışımı 2 1,5<br />
Özel ağaç <strong>ve</strong> epidermal karışımı 1 0,8<br />
Mite 1 <strong>ve</strong> özel ağaç karışımı 1 0,8<br />
Rhinomanometrik ölçüm; Rhinomanometrik olarak 84 hastada (%64.6)<br />
obstrüktif patern saptandı. Bu hastaların %65.5’i (55 hasta) astım grubundaydı (X²=<br />
16,501 p= 0,00). Rhinomanometre ile elde edilen ortalama sağ <strong>ve</strong> sol nazal rezistans<br />
değeri; sırasıyla astım grubunda 0,5628±0,2767 <strong>ve</strong> 0,6022±0,5181, KOAH grubunda<br />
0,3812±0,1806 <strong>ve</strong> 0,3723±0,1286 bulundu (sırasıyla p= 0,007, p= 0,030)<br />
Rhinomanometrik olarak normal patern 46 hastada saptanırken bunların %71.7’si (33<br />
hasta) KOAH grubundaydı (Tablo16). Rhinomanometrede obstrüktif paterne sahip<br />
olanların KBB skor toplamı 4,5357±4,7629, normal paterne sahip olanların ise<br />
0,8043±2,6468 olarak saptandı. Her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı<br />
derecede fark vardı (Fisher’s Exact test, p=0,000).<br />
51
Tablo 16. Astım-KOAH gruplarında rhinomanometrik bulguların<br />
karşılaştırılması<br />
RHİNOMANOMETRİK<br />
ASTIM<br />
KOAH<br />
p<br />
BULGULAR n % n %<br />
Obstrüktif patern 55 80,9 29 46,8 0,000<br />
Normal patern 13 19,1 33 53,2 0,000<br />
Ortalama sağ nazal rezistans değeri 0,5628±0,2767 0,3812±0,1806 0,007<br />
Ortalama sol nazal rezistans değeri 0,6022±0,5181 0,3723±0,1286 0,030<br />
Astım hastalarında rhinomanometre neticesinde elde edilen sağ nazal<br />
rezistans skorlarının cut-off değerine bakıldığında; Astım hastaları hafif persistan<br />
astım hafif grub; orta <strong>ve</strong> ağır astım şiddetli grup olarak belirlendiğinde; Sağ nazal<br />
rezistans değerinin astım şiddetinin belirlenmesinde %81 sensivite, %69 spesivite<br />
gösterdiği cut-off değeri 0,4150 olarak saptandı (Şekil 14). KOAH hastaları hafiforta<br />
KOAH, hafif grup; ağır–çok ağır KOAH ağır grup olarak alındığında; Sağ nazal<br />
rezistans değerinin KOAH ağırlığını belirlemede cut-off değeri saptanamadı.<br />
Şekil 14. Astım hastalarında rhinomanometre neticesinde elde edilen sağ nazal rezistans<br />
skorlarının cut-off değeri<br />
Astım hastalarında rhinomanometre neticesinde elde edilen sol nazal<br />
rezistans skorlarının cut-off değerine bakıldığında; Hafif persistan astım hastaları<br />
hafif grub; orta <strong>ve</strong> ağır astım hastaları şiddetli grup olarak belirlendiğinde: Sol nazal<br />
rezistans değerinin astım şiddetinin belirlenmesinde %85 sensivite, %69 spesivite<br />
gösterdiği cut-off değeri 0,4450 olarak saptandı (Şekil 15). KOAH hastaları hafif-<br />
52
orta KOAH hafif grup; ağır–çok ağır KOAH ağır grup olarak alındığında; Sol nazal<br />
rezistans değerinin KOAH ağırlığını belirlemede cut-off değeri saptanamadı.<br />
Şekil 15. Astım hastalarında rhinomanometre neticesinde elde edilen sol nazal rezistans<br />
skorlarının cut-off değeri<br />
Nazal endoskobik muayenede; 68 astım hastasının 65’inde (%95,6), 62<br />
KOAH hastasının ise 56’sında (%90,3) patolojik bulgu tespit edildi. En sık saptanan<br />
patolojik bulgu; astım grubunda, konka hipertrofisi + akıntı + ödem (44 hasta<br />
(%64.7)), KOAH grubunda, septum deviasyonu (24 hasta (%38.7)) idi (X²= 45,096,<br />
p= 0,022). Nazal ödem, 27 astımlı hastada (%39,7 ) şiddetli, postnazal akıntı ise 29<br />
hastada (%42,6) ince <strong>ve</strong> berrak olarak değerlendirildi. Astım hastaların %54,4’ünde<br />
(37 hasta) en sık allerjik sinüzit saptandı (X²= 49,857, p= 0,000) (Tablo 17).<br />
Endoskobik muayene bulguları ile AR pozitifliği arasındaki ilişki incelendiğinde; AR<br />
saptanan 68 olgunun <strong>ve</strong> AR saptanmayan 62 olgunun endoskobik muayene bulguları<br />
Tablo 18’da görülmektedir. Bu bulgulara göre AR’si olan olgularda endoskobik<br />
muayene bulguları AR’si olmayan olgulara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede<br />
yüksek bulundu (X²= 4,543, p = 0,000).<br />
53
Tablo 17. Astım-KOAH gruplarında nazal endoskobik bulguların arasında<br />
karşılaştırılması<br />
NAZAL ENDOSKOPİ<br />
ASTIM KOAH<br />
BULGULARI n % n %<br />
p<br />
Normal nazal endoskobi 3 4,4 6 9,7 0,309<br />
Nazal endoskobi patolojik (+) 65 95,6 56 90,3 0,309<br />
PATOLOJİK BULGULAR<br />
Konka HT + Akıntı + ödem 44 64,7 13 21 0,022<br />
Farenjit 17 25 40 64,5 0,000<br />
Akıntı+ödem 16 23,5 19 30,6 0,022<br />
Polip 5 7,4 - - 0,022<br />
Sadece nazal deviasyon 1 1,5 24 38,7 0,022<br />
Post nazal akıntı<br />
Postnazal akıntı yok 19 27,9 45 72,6 0,000<br />
Postnazal akıntı var 49 72,1 17 27,4 0,000<br />
İnce <strong>ve</strong> berrak postnazal akıntı 29 42,6 2 3,2 0,000<br />
Kalın <strong>ve</strong> pürülan postnazal akıntı 20 29,4 15 24,2 0,000<br />
Ödem<br />
Ödem yok 19 27,9 46 74,2 0,000<br />
Ödem var 49 72,1 16 25,8 0,000<br />
Şiddetli ödem 27 39,7 8 12,9 0,000<br />
Hafif ödem 22 32,4 8 12,9 0,000<br />
Sinüzit<br />
Sinüzit yok 25 39,1 39 62,9 0,000<br />
Sinüzit var 43 60,9 23 37,1 0,000<br />
Allerjik sinüzit 37 54,4 - - 0,000<br />
Nonspesifik sinüzit 6 6,8 23 37,1 0,000<br />
Tablo 18. Endoskobik muayene bulguları ile AR pozitifliği arasındaki<br />
ilişki<br />
ENDOSKOBİK<br />
AR POZİTİF AR NEGATİF<br />
MUAYENE BULGULARI n % n %<br />
Konka HT + akıntı + ödem 45 66,2 12 19,4<br />
Akıntı + ödem 15 22,1 20 32,3<br />
Polip 5 7,4 - -<br />
Sadece nazal deviasyon 2 2,9 23 37,1<br />
Normal nazal endoskobi 1 1,5 7 11,3<br />
54
Endoskobik muayene bulguları ile atopi varlığı arasındaki ilişki<br />
incelendiğinde; Atopisi pozitif olan olgularda en sık görülen konka HT+ akıntı+<br />
ödem (40 hasta, %66,7) iken; atopisi negatif olanlarda ise nazal deviasyondu (25<br />
hasta, %35,7). Endoskobik muayene bulguları ile atopi varlığı arasındaki ilişki<br />
Tablo19’da gösterilmiştir. Bu bulgulara göre atopisi olan olgularda nazal endoskobik<br />
bulgular, atopisi olmayan olgular ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı<br />
derecede yüksek bulundu (X²= 44,676, p= 0,050).<br />
Tablo 19. Endoskobik muayene bulguları ile atopi varlığı arasındaki ilişki<br />
ENDOSKOBİK MUAYENE ATOPİ (+) ATOPİ (-)<br />
BULGULARI n % n %<br />
Konka HT + akıntı + ödem 40 66,7 17 24,3<br />
Akıntı + ödem 14 23,3 21 30<br />
Polip 5 8,3 - -<br />
Sadece nazal deviasyon - - 25 35,7<br />
Normal nazal endoskobi 1 1,7 7 10<br />
Endoskobik muayene bulguları ile astım evreleri arasındaki ilişki<br />
incelendiğinde; Hafif persistan astımlı olgularda en sık konka HT+ akıntı+ ödem;<br />
Orta persistan astımlı olgularda da en sık konka HT+ akıntı+ ödem; Ağır persistan<br />
astımlı olgularda ise eşit oranda konka HT+ akıntı+ ödem <strong>ve</strong> polip saptandı.<br />
Endoskobik muayene bulguları ile astım evreleri arasındaki ilişki Tablo 20’de<br />
gösterilmiştir. Bu bulgulara göre astım evreleri endoskobik muayene bulguları<br />
arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı (X²= 35995, p= 0,000). KOAH<br />
evreleri ile endoskobik muayene bulguları arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki<br />
saptanmadı (X²= 4,543, p = 0,633).<br />
55
Tablo 20. Endoskobik muayene bulguları ile astım evreleri arasındaki ilişki<br />
ENDOSKOBİK<br />
MUAYENE<br />
BULGULARI<br />
Konka HT + akıntı +<br />
ödem<br />
HAFİF<br />
PERSİSTAN<br />
ASTIM<br />
ORTA<br />
PERSİSTAN<br />
ASTIM<br />
AĞIR<br />
PERSİSTAN<br />
ASTIM<br />
n % n % n %<br />
14 73,7 26 63,4 4 50<br />
Akıntı + ödem 2 10,5 14 34,1 - -<br />
Polip - - 1 2,4 4 50<br />
Sadece nazal deviasyon 1 5,3 - - - -<br />
Normal nazal endoskobi 2 10,5 - - - -<br />
Astım evreleri ile AR septomları arasındaki ilişki incelendiğinde; Hafif<br />
persistan astımlı olgularda en sık gözlerde sulanma, kaşıntı+ seröz burun akıntısı+<br />
hapşırık <strong>ve</strong> gözlerde sulanma, kaşıntı+ seröz burun akıntısı; Orta <strong>ve</strong> ağır persistan<br />
astımlı olgularda ise tüm AR semptomları gözlendi. Astım evreleri ile AR<br />
semptomları arasındaki ilişki Tablo 21’de gösterilmiştir. Bu bulgulara göre astım<br />
evresi arttıkça AR semptomlarınında istatistiksel olarak anlamlı derecede arttığı<br />
tespit edildi (X²= 21,400, p= 0,002).<br />
Tablo 21. Astım evreleri ile AR septomları arasındaki ilişki<br />
Allerjik rinit<br />
semptomları<br />
Gözlerde sulanma, kaşıntı<br />
+ seröz burun akıntısı +<br />
hapşırık<br />
Gözlerde sulanma, kaşıntı<br />
+ seröz burun akıntısı<br />
Hafif<br />
Persistan<br />
Astım<br />
Orta<br />
Persistan<br />
Astım<br />
Ağır<br />
Persistan<br />
Astım<br />
n % n % n %<br />
7 36,8 6 14,6 - -<br />
7 36,8 4 9,8 - -<br />
Sadece burun tıkanıklığı 1 5,3 1 2,4 - -<br />
Hapşırık <strong>ve</strong> postnazal<br />
akıntı<br />
- - 1 2,4 - -<br />
Tüm rinit semptomları 4 21,2 29 70,7 8 100<br />
56
Astım evreleri ile KBB muayenesinde saptanan sinüzit varlığı <strong>ve</strong> tipi<br />
arasındaki ilişki incelendiğinde; Hafif persistan astımlı 19 olgunun 16’sında (%84,2)<br />
sinüzit saptanmadı, 3 olguda (%15,8) allerjik sinüzit saptandı. Orta persistan astımlı<br />
41 olgunun 26’sında (%63,4) allerjik sinüzit, 6’sında (%14,6) non spesifik sinüzit<br />
saptandı, 9 olguda ise (%22) sinüzit saptanmadı. Ağır persistan astımlı 8 olgunun<br />
tümünde (%100) allerjik sinüzit saptandı. Bu bulgulara göre astımın evresi arttıkça<br />
allerjik sinüzit oranının istatistiksel olarak anlamlı derecede arttığı tespit edildi<br />
(Pearson kikare test, p = 0,000).<br />
Astım dereceleri ile KBB skor toplamı arasında istatistiksel olarak anlamlı<br />
ilişki vardı (Kruskal – Wallis test, p = 0,000). Astım derecesi arttıkça KBB skor<br />
toplamı istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p= 0,000) (Tablo 22).<br />
KOAH evreleri ile KBB skor toplamı arasında ilişki olup olmadığına NPar test ile<br />
bakıldı. Hafif KOAH grubunda 0, orta KOAH grubunda 2,3636±3,1392, ağır KOAH<br />
grubunda 0,9310±1,6676, çok ağır KOAH grubunda ise 1,2857±1,9011 olarak<br />
saptandı. KOAH evreleri ile KBB skor toplamı arasında istatistiksel olarak anlamlı<br />
ilişki bulunamadı (p = 0,350).<br />
Tablo 22. Astım evrelerinin KBB skor toplamı<br />
Hafif per. Orta Per. Ağır per.<br />
Astım Astım Astım<br />
KBB skor toplamı 0,4211 ± 1,0706 5,2195 ± 3,8439 14,5 ± 4,9570<br />
Astım hastalarında hastalığın ağırlığına göre KBB tarafından paranazal<br />
sinüslerin değerlendirilmesi neticesinde <strong>ve</strong>rilen KBB skor toplamı için cut-off<br />
değerine bakıldığında; Astım hastaları hafif persistan astım, hafif grup; orta <strong>ve</strong> ağır<br />
astım, şiddetli grup olarak ikiye ayrıldı. KBB skor toplamının astım şiddetinin<br />
belirlenmesinde %74 sensitivite, %95 spesivite gösterdiği cut-off değeri 2,5 olarak<br />
saptandı. KOAH hastaları hafif-orta KOAH, hafif grup; ağır–çok ağır KOAH, ağır<br />
grup olarak alındığında; KBB skor toplamının KOAH ağırlığının belirlenmesinde<br />
cut-off değeri saptanamadı.<br />
57
Şekil 16. Astım derecesi-KBB skor toplamı için ROC eğrisi<br />
VAS skorları ile KBB skor toplamı arasında istatistiksel olarak anlamlı<br />
ilişki vardı (Kruskal – Wallis test, p = 0,000). Hastalığın ağırlığını gösteren VAS<br />
skoru büyüdükçe KBB skorunda istatistiksel olarak anlamlı derecede artış bulundu<br />
(Mann – Whitney test, p
Waters grafisi:<br />
Astım hastalarının 40’ında (%58,8), KOAH grubunda ise18 hastada (%29)<br />
sinüzit saptandı (Fisher’s Exact test, p= 0,001). KBB muayenesinde allerjik sinüzit<br />
saptanan 37 hastanın 33’de (%89,2), non spesifik sinüzit olarak değerlendirilen 29<br />
hastanın 19’unda (%65,5) waters grafisinde sinüzit saptandı. KBB muayenesinde<br />
sinüzit saptanmayan 64 hastanın 6’sında (%9,4) sinüzit saptandı.<br />
Toplam Ig E<br />
AR pozitif olguların ortalama toplam IgE değeri 155,43±150,55 iken, AR<br />
negatif olan olguların 51,66±35,48 bulundu (t test, p = 0,000). KBB muayenesinde<br />
saptanan sinüzit varlığı <strong>ve</strong> karekteri (allerjik, nonspesifik) ile serum ortalama toplam<br />
IgE değeri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki vardı (Kruskal – Wallis test, p=<br />
0,000).<br />
Allerjik sinüzitli olguların ortalama toplam IgE değeri 211,04±180,06 iken,<br />
non spesifik sinüzitli olguların 75,52±51,82, sinüziti olmayan olguların 58,97±44,67<br />
bulundu (Tablo 25).<br />
Tablo 25. Sinüzit tiplerine göre serum ortalama total IgE değerleri<br />
SERUM<br />
ORTALAMA<br />
TOPLAM IgE<br />
DEĞERİ<br />
Allerjik sinüzit<br />
SİNÜZİT TİPİ<br />
Non spesifik<br />
sinüzit<br />
Sinüzit yok<br />
IgE (IU) 211,04 ± 180,06 75,52 ± 51,82 58,97 ± 44,67<br />
* 0.000<br />
0.000<br />
β 0.112<br />
* Allerjik sinüzit-non spesifik sinüzit. γ Allerjik sinüzit-sinüzit yok. β Non spesifik<br />
sinüzit -sinüzit yok. Mann – Whitney test, p
Tablo 26. Sigara kullanım şekline göre serum ortalama toplam IgE değerleri<br />
SERUM<br />
ORTALAMA<br />
TOPLAM IgE<br />
DEĞERİ<br />
SİGARA KULLANMA DURUMU<br />
Sigarayı<br />
Sigara Sigara<br />
kullanıp<br />
kullanmayanlar kullananlar<br />
bırakanlar<br />
IgE (IU) 152,11 ± 150,03 59,29 ± 66,92 57,00 ± 36,43<br />
* 0.000<br />
0.426<br />
β 0.000<br />
* Sigara kullanmayanlar-sigara kullananlar. γ Sigara kullananlar-sigarayı kullanıp<br />
bırakanlar. β Sigara kullanmayanlar - sigarayı kullanıp bırakanlar. Mann –<br />
Whitney test, p
5. TARTIŞMA<br />
Astım alt <strong>hava</strong> yollarının <strong>kronik</strong> inflamasyonu <strong>ve</strong> hiperreaktivitesiyle<br />
seyreden genellikle re<strong>ve</strong>rsibl bronş obstriksiyonu olarak tarif edilir. AR ise üst <strong>hava</strong><br />
yollarının artmış IgE’ye bağlı olarak gelişen <strong>kronik</strong> inflamasyonudur. Her iki<br />
tanımda da ortak terminoloji <strong>hava</strong> yollarındaki <strong>kronik</strong> inflamasyondur. Bu nedenle<br />
astım <strong>ve</strong> AR, solunum <strong>yolu</strong>nda aslında tek bir hastalığın farklı evrelerdeki belirtileri<br />
olarak kabul edilmektedir. Çok sık görülen astım <strong>ve</strong> rinit birlikteliği çoğu zaman “tek<br />
<strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> hastalığı” <strong>ve</strong>ya “birleşik <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> hastalığı” gibi tanımlanır. Bu şekilde<br />
adlandırılmalarının nedenleri arasında benzer epidemiyolojik <strong>ve</strong>riler <strong>ve</strong> risk<br />
faktörlerinin saptanması yine gözlenen benzer patogenez <strong>ve</strong> tedavi <strong>ve</strong>rileri kadar<br />
önemli kanıtlardır (3).<br />
Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda <strong>hava</strong> yollarının <strong>kronik</strong> inflamatuar<br />
hastalıkları olan astım <strong>ve</strong> AR aynı hastada birlikte görüldüğü saptanmıştır. Astım<br />
sadece AR ile birlikte değil diğer üst solunum <strong>yolu</strong> patolojileri olan sinüs patolojileri<br />
<strong>ve</strong> nazal polip ile de birlikte bulunmaktadır (4-7).<br />
Birçok klinik çalışmada gösterilmiştir ki astım <strong>ve</strong> AR’den birinin tedavi<br />
edilmesi diğer hastalıktada düzelmeye neden olmaktadır (101,142-153). .<br />
Kronik rinosinüzit <strong>ve</strong> nazal polipin farmakolojik <strong>ve</strong>ya cerrahi tedavisi astım<br />
semptomlarında belirgin düzelmelere neden olmaktadır (130,138,142,154-160).<br />
Bronşial hastalıklarda nazal etkilenme sadece astım hastalığında<br />
olmayabilir. KOAH hastalarında üst solunum <strong>yolu</strong> semptomlarının sık olduğuna dair<br />
kanıtlar mevcuttur (8,9). KOAH hastalarında sıklıkla nazal inflamasyon<br />
bulunmaktadır (10-12). Üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> hastalığının tedavisi KOAH hastalarının sağlık<br />
durumunda düzelmeye neden olmaktadır (13).<br />
Üst <strong>ve</strong> alt <strong>hava</strong> yolları anatomik olarak birbirinin devamıdır, tek bir ünite<br />
gibi fonksiyon görür <strong>ve</strong> toksik gazlara benzer yollarla yanıt <strong>ve</strong>rir (161). Astım ile AR<br />
arasında allerjik stimülasyon ortak iken; KOAH’da üst <strong>ve</strong> alt solunum yollarını<br />
etkileyen ortak faktör sigaradır. Sigara tüm <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong>nu etkilemektedir (12).<br />
Astım olgularının ortalama %75’inde AR, %80’inde rinit olduğu<br />
bildirilmektedir (3). Daha ayrıntılı bir nazal öykü <strong>ve</strong> fizik muayene yapıldığında<br />
61
astımlıların >%95’inde AR semptomları olduğu görülmektedir (162). AR’li<br />
hastaların %20-50’sinde klinik olarak astım bulunmaktadır. Sıklıkla astım<br />
başlangıcından önce rinit görülmekte <strong>ve</strong> astım gelişme risikinin yaklaşık 3 kat<br />
arttırmaktadır (101).<br />
ISAAC çalışmasında, astımlı çocukların 1/3’ünde rinokonjoktivit ile ilişkili<br />
semptomların olduğu görüldü (163). Ülkemizde ise astımlı çocukların %58.8 ile<br />
%60’ında AR ile ilişkili semptomlar bulunmuştur (164,165). Yetişkinlerde yapılan<br />
çalışmalarda, astımlı hastaların %30 ile %90’nında AR görülmektedir (166-171).<br />
Astım hastası olan 99 kişinin 10 yıl takip edildiği bir diğer çalışmada ise hastaların<br />
%50’sinde rinit geliştiği görülmüştür (172). Fakat AR’si olan hastaların izlendiği<br />
diğer bir çalışmada ise hastaların %10.5’inde astım gelişirken, riniti olmayanların<br />
sadece %3.6’sında astım geliştiği tespit edilmiştir (173). Bizim çalışmamızda ise 68<br />
astım hastasının 66’sında (%97,1) oranında AR tespit ettik.<br />
AR ağırlığı ile astımın şiddeti arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalarda, AR<br />
ağırlığının astım şiddeti ile korele olduğu <strong>ve</strong> AR’si kontrol altında olmayan<br />
hastalarda astımında kontrol altında tutulamadığı görüldü (172,174-176). Buna<br />
karşın ülkemizde yapılan bir çalışmada astım şiddeti ile AR arasında istatistiksel<br />
açıdan anlamlı bir fark saptanmamıştır (177). Çalışmamızda astım evresi arttıkça AR<br />
semptomlarında <strong>ve</strong> endoskobik muayene bulgularında da artış saptandı. Ağır<br />
persistant astım grubundaki hastalarda tüm AR semptomları mevcuttu.<br />
Astım <strong>ve</strong> AR birlikteliğinde görülen nazal semptomların sıklığı<br />
değişmektedir. Burun tıkanıklığı, burun akıntısı, baş ağrısı, gözlerde sulanma-kaşıntı<br />
gibi semptomların allerjik astımlı hastalarda kontrol grubuna göre yüksek oranda<br />
görülmektedir (8,176,178-180). Nazal semptomların şiddetinin değerlendirildiği<br />
çalışmalarda, semptomlara ağırlığına göre 0-10 arasında puanların <strong>ve</strong>rildiği VAS<br />
skoru kullanılmaktadır. Bu çalışmalarda nazal semptomların şiddeti 1.8 ile 5.2<br />
arasında tespit edilmiştir (176,178). VAS skorunun 0 ile 5 arasında puanlandığı bir<br />
çalışmada ise ortalama VAS skoru 3 olarak bulunmuştur (179). Çalışmamızda, astım<br />
hastalarının %88,2’sinde nazal septomlar vardı. En sık görülen nazal semptomlar<br />
gözlerde sulanma-kaşıntı, burun tıkanıklığı <strong>ve</strong> seröz burun akıntısıydı. Hastalarımızın<br />
nazal semptom şiddetini belirlemek için 0-10 arasında puan <strong>ve</strong>rdik. Astım<br />
62
hastalarında ortalama VAS skorunu 6,49±1,22 olarak bulduk. VAS skorunun astım<br />
şiddetini belirlemedeki cut off değerini 5,5 olarak saptadık. VAS skoru arttıkça<br />
hastaların ortalama tomografi skorunda da istatiksel olarak anlamlı derecede artış<br />
olduğunu gördük.<br />
Genel populasyonda sinüzit prevalansı %15-18’dir (128). Astım<br />
hastalarında sinüzit varlığını inceleyen çalışmalarda %43.3 ile 50 arasında<br />
değişmektedir (181-184). Ülkemizde astım ile sinüzit birlekteliğini gösteren<br />
çalışmalarda ise oran %40-55,4 olarak bildirilmektedir (123,177,185,186).<br />
Çalışmamızda astım hastalarının %60,9’unda sinüzitin olduğunu <strong>ve</strong> bu hastalarında<br />
%86.04’ünde sinüzitin allerjik karakterde gösterdiğini saptadık. Endoskopik<br />
muayenelerinde ise ince <strong>ve</strong> berrak postnazal akıntıyı, kalın <strong>ve</strong> pürülan postnazal<br />
akıntıya göre daha yüksek oranda bulduk.<br />
Sinüzit şiddeti ile astım şiddeti arasındaki ilişkiyi inceleyen literatürde<br />
birçok çalışma vardır. Bu çalışmalardan biri Ramadan <strong>ve</strong> ark. (187) tarafından<br />
yapılmıştır. Bu çalışmada erişkin astım hastalarında çekilen koronal sinüs<br />
tomografileri ile Lund Mackay derecelendirme sistemini kullanarak sinüs<br />
hastalığının ağırlığı incelenmiştir. Allerjik astımlı olgularda ortalama tomografi<br />
skorunu 12, nonallerjik olgularda ise 6 olarak bulunmuştur. Astım derecesi ile sinüzit<br />
ağırlığı arasında ilişki tespit etmişler. Astım şiddeti ile sinüzit ağırlığı arasında ilişki<br />
olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir (177,187). Ferrante <strong>ve</strong> ark. (182), sinüziti<br />
olan <strong>ve</strong> olmayan astımlı hastalarda solunum fonksiyonlarında astım ağırlığı açısından<br />
istatiksel olarak anlamlı bir farklılık olmadığını belirtirken, Brinke <strong>ve</strong> ark. (184) ise<br />
sinüs hastalığının derecesi ile tomografi görüntüleri, rezidüel volüm <strong>ve</strong> gaz transferi<br />
arasında direkt bir ilişki olduğunu bildirmektedirler. Çalışmamızda Ramadan <strong>ve</strong> ark’ı<br />
gibi Lund Mackay derecelendirme sistemini kullandık. Astım derecesi arttıkça<br />
sinüzit saptama oranımız, endoskobik olarak sinüzit bulgularımız <strong>ve</strong> KBB skor<br />
toplamımız istatiksel olarak anlamlı derecede artış gösterdi. Astım hastalarında KBB<br />
skor toplamını 4,9706±5,3336 olarak bulduk, bu oran Ramadan <strong>ve</strong> ark.’ nın oranına<br />
yakındı. Astım ağırlığını göstermede KBB skor toplamının cut off değerini 2,5 olarak<br />
tespit ettik.<br />
63
Nazal polipin genel populasyonda prevalansı %2-4’dür, astımlı hastalarda<br />
ise görülme sıklığı %3.8-32 arasındadır (177,185,188-190). Bu çalışmalarda olduğu<br />
gibi bizim çalışmamızda nazal polip saptanan olgu sayıları <strong>ve</strong> oranları AR’ye göre<br />
istatiksel olarak anlamlı derecede düşük bulundu. Nazal polip olan astım grubunda<br />
hastalık daha ağır seyretmekte <strong>ve</strong> steroid tedavisine dirençli olduğu görülmektedir<br />
(188). 5 astımlı olguda (%7,4) nazal polip saptadık Çalışmamızda polipli olguların<br />
%80’i ağır persistant astım grubundaydı.<br />
Sinüs patolojisi olan kişilerde bilgisayarlı tomografi <strong>ve</strong> standart<br />
radyografinin tanı değerinin karşılaştırıldığı çalışmalarda, standart radyografinin<br />
özellikle maksiller sinüs dışındaki sinüs patolojilerinde yetersiz kaldığı <strong>ve</strong><br />
bilgisayarlı tomografinin tercih edilmesi gerektiği vurgulanmıştır (191-195). Haşim<br />
B. <strong>ve</strong> ark. (177) tarafından yapılan çalışmada da Water’s grafisi sinüs patolojilerini<br />
saptamada yetersiz bulunmuştur. Bizde benzer şekilde Water’s grafisinde BT’ye göre<br />
yetersiz bulgular tespit ettik.<br />
Astımlı hastaların paranazal sinüs tomografilerinde patolojik bulgular çeşitli<br />
oranlarda olabilir. Bresciani <strong>ve</strong> ark.(196), 69 astımlı hastayı inceledikleri<br />
çalışmalarında hastaların %90’nına yakınında anormal paranazal sinüs CT bulguları<br />
<strong>ve</strong> ağır astımlıların hemen hemen tamamında sinonasal etkilenim tespit etmişler.<br />
Bizim çalışmamızda da benzer şekilde astım hastalarının >%90’nında anormal<br />
paranazal sinüs BT bulguları tespit ettik. Çalışmamızda da astım ağırlığı arttıkça<br />
paranazal sinüs tomografilerinin değerlendirilmesinde istatiksel olarak daha fazla<br />
oranda sinonasal etkilenim tespit ettik. Anormal paranazal sinus radyografi bulguları<br />
astım hastalarının %52-87’sinde görülmektedir (197-199). Çalışmamızda astım<br />
hastalarının %58.8’inde anormal paranazal sinus grafisi bulguları tespit ettik.<br />
Literatürde astım hastalarında nazal obstrüksiyonun <strong>ve</strong> nazal açıklığın<br />
değerlendirildiği çalışmalarda; akustik rhinometrede artma (obstrüktif patern), nazal<br />
mukozal kabarıklık <strong>ve</strong> buna bağlı olarakta nazal açıklıkta azalma görülmektedir<br />
(176,178,179). Çalışmamızda da bu çalışmalara benzer şekilde astım hastalarının<br />
%64,6’sında akustik rhinomanometrede obstrüktif patern, hastaların ortalama sağ <strong>ve</strong><br />
sol nazal rezistans değerlerinde artış saptadık. Ayrıca sağ nazal rezistans değerinin<br />
64
astım şiddetini belirlemede cut off değerini 0,4150; sol nazal rezistans değerinin<br />
astım şiddetini belirlemede cut off değerini ise 0,4450 olarak tespit ettik.<br />
Astımlı hastaların atmosfer <strong>hava</strong>sında bulunan allerjenlere duyarlılaşma<br />
oranlarına bakıldığında ev tozu akarlarına duyarlılaşmanın en fazla olduğu dikkati<br />
çekmektedir. Ülkemizde yapılan çalışmaların önemli bir bölümünde akarlar %26,7-<br />
97,8 arasında değişen oranlarda en sık rastlanan allerjenler olmuştur. Bazı<br />
çalışmalarda ise polenler %39-78,1 arasında değişen oranlarda en sık rastlanan<br />
allerjenler olmuştur (186). Çalışmamızda prick testinde en yüksek oranda saptanan<br />
allerjenler mite1 <strong>ve</strong> mite 2 olarak tespit ettik.<br />
Astım hastalarında semptomların başlamasına, atak oluşumuna yol açan çok<br />
çeşitli tetikleyici faktörler vardır. Montnemery <strong>ve</strong> ark. (8) tarafından güney İs<strong>ve</strong>çli<br />
8469 erişkini inceledikleri soru bazlı çalışmada üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> semptomları ile astım,<br />
<strong>kronik</strong> bronşit-amfizem birlikteliğinin pre<strong>ve</strong>lansı araştırılmış. Bu çalışmada astım<br />
hastalarında tetikleyici faktör olarak en sık polen, kimyasal maddeler <strong>ve</strong> sigara<br />
dumanı tespit edilmişdir. Uzaslan <strong>ve</strong> ark. (200) tarafından yapılan çalışmada 151<br />
astım hastasında allerjen duyarlılıklarını inceledikleri çalışmada tozlu ortam, duman,<br />
polenler semptomlarda artmaya yol açan en sık etkenler olarak saptanmıştı. Bizde<br />
polen, kimyasal maddeler, sigara dumanı <strong>ve</strong> ev tozunu en sık tetikleyici faktörler<br />
olarak bulduk.<br />
Uzaslan <strong>ve</strong> ark. (200), 151 astım hastasının %39,7’sinde ailesinde astım<br />
öyküsü tespit ettiler. Serum IgE düzeyi astım <strong>ve</strong> AR olan kişilerde yüksek<br />
bulmuşlardır. Çalışmamızda ise astım hastalarının 59’unda (%86,7) ailesel astım<br />
öyküsü mevcuttu. Astım grubunda 44 hastada (%64,7) serum IgE düzeyini yüksekti.<br />
Literatürde KOAH hastalarında görülen nazal semptomların sıklığı ile ilgili<br />
yapılmış az sayıda çalışma vardır. Montnemery <strong>ve</strong> ark. (8) KOAH hastalarının %<br />
40’ında belirgin nazal semptomlar tespit etmişlerdir. Hem nazal semptomlar hemde<br />
kombine nazal <strong>ve</strong> bronşial hastalık sigara içenlerde içmeyenlere göre daha yüksek<br />
oranda bulundu. Aynı çalışmada astım hastalarında bu oran %46 idi. Sonuç olarakta<br />
nazal semptomların sıklıkla sigara içimi <strong>ve</strong> KOAH ile birlikte olduğunu belirtmişler.<br />
Roberts <strong>ve</strong> arkadaşlarının çalışmasında (9), Londra’da 61 KOAH hastasında <strong>kronik</strong><br />
nazal semptomların prevalansını <strong>ve</strong> KOAH hastalığının ağırlığı ile nazal<br />
65
semptomların ilişkisini inceledikleri çalışmada; hastaların %75’inde nazal<br />
semptomlar mevcuttu. Sonuç olarak nazal semptomlar da artışın KOAH kliniğinde<br />
ağırlaşma ile birlikte olduğununu tespit etmişlerdi. Nihlen <strong>ve</strong> ark. tarafından yapılan<br />
diğer bir soru bazlı çalışmada (10), KOAH hastalarının %43’ünde nazal semptomlar<br />
tespit etmişlerdir. Hurst <strong>ve</strong> ark. (201) tarafından yapılan çalışmada 65 KOAH<br />
hastasında üst solunum <strong>yolu</strong> semptomları <strong>ve</strong> bunların yaşam kalitesine olan etkileri<br />
araştırılmıştır. Hastaların %88’inde nazal semptomlar tespit edilmiştir. Çalışmamızda<br />
ise 62 KOAH hastasının 32’sinde (%51,6) nazal semptomlar vardı. Çalışmamızda<br />
astım hastalarında ise nazal semptomları %88,2 oranında saptadık. Astım<br />
hastalarında görülen nazal semptom oranları KOAH hastalarına göre istatistiksel<br />
olarak anlamlı derecede yüksekti.<br />
KOAH hastalarının büyük bir kısmında inflamasyon sigara içimiyle<br />
başlamaktadır. Sigara dumanına <strong>kronik</strong> maruziyet nazal <strong>ve</strong> sinüs epitelinde hasara<br />
yol açarak üst <strong>hava</strong> yollarında patolojiye yol açmaktadır. Maeseno <strong>ve</strong> ark. (202), 191<br />
kişiyi kapsayan çalışmalarında, sigara içenlerde <strong>kronik</strong> rinit semptomlarının daha<br />
fazla olduğunu, paket/yıl olarak sigara tüketimi arttıkça <strong>kronik</strong> rinit pre<strong>ve</strong>lansının<br />
arttığını göstermişlerdi. Bu konuda yapılmış diğer bir çalışma Turkeltaub <strong>ve</strong> ark.<br />
(203) tarafından yapılmış olan NHANES II çalışmasıdır. Bu çalışmada sigara<br />
içiminin artmış <strong>kronik</strong> rinit pre<strong>ve</strong>lansıyla ilişkisi tespit edilmiştir. Sonuç olarak<br />
yüksek oranda sigara içiminin ortak <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> hastalığı gelişiminde özelliklede<br />
KOAH-rinit birlikteliğinde en önemli risk faktörü olduğunu belirtmişlerdir.<br />
Çalışmamızdada 62 KOAH hastasının 58’inde (%93,5) sigara içim öyküsü vardı <strong>ve</strong><br />
bunların paket/yıl olarak ortalama sigara tüketimi çok yüksekti (67,80±25,07).<br />
KOAH hastalarında en sık raporlanan nazal semptomlar burun akıntısı,<br />
burun tıkanıklığı hapşırık <strong>ve</strong> baş ağrısıdır (8,9,180,201). Bizim çalışmamızda da<br />
benzer şekilde en sık görülen nazal semptomu burun akıntısı, ikinci sık semptomu ise<br />
burun tıkanıklığı olarak tespit ettik.<br />
Literatürde KOAH hastalarında görülen nazal semptomların şiddetinin<br />
çalışıldığı çalışmalardan biri G. Hens <strong>ve</strong> arkadaşlarına aittir (180). Bu çalışmada<br />
KOAH hastalarında kontrol grubundaki hastalara göre daha fazla nazal semptom<br />
skoru tespit edilmişti (KOAH grubunda VAS skorunu: 2,09±0,49,kontrol grubunda<br />
66
ise 1,19±0,47). Astım hastalarında da kontrol grubundaki hastalara göre daha fazla<br />
nazal semptom skoru tespit edilmiş (VAS skorunu astım hastalarında 3,77±0,56,<br />
astım kontrol grubunda ise 0,52±0,25). Bizim çalışmamızda ise KOAH grubunda<br />
VAS skorunu 5,63±0,75, astım grubunda ise 6,49±1,22 olarak bulduk. VAS<br />
skorunun astım ağırlığını belirlemede cutoff değeri 5,5 iken, VAS skorunun KOAH<br />
ağırlığını belirlemede cutoff değerini ise tespit edemedik.<br />
Literatürde KOAH hastalarında sinüzit sıklığının araştırıldığı az sayıda<br />
çalışma vardır. Bu çalışmalardan biri Van Manen <strong>ve</strong> ark. tarafından yapılmıştır<br />
(204). Bu çalışmada 290 KOAH hastası ile aynı yaş grubunda herhangi bir akciğer<br />
hastalığı olmayan 421 kontrol hastası karşılaştırılmış. KOAH hastalarında sinüzit<br />
sıklığını %12,4, kontrol grubunda ise %2,5 olarak bulmuşlar. Sonuç olarakta<br />
KOAH’lı hastalarda sinüzit sıklığının yüksek olduğunu belirtmişlerdir. Diğer bir<br />
çalışmada Ragap <strong>ve</strong> ark. (205) <strong>kronik</strong> rinosinüziti olan hastalarda alt solunum <strong>yolu</strong><br />
hastalığını araştırmışlar. Hastaların %36’sında küçük <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> hastalığı tespit<br />
etmişler. Kronik nazal semptomların KOAH <strong>ve</strong> küçük <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> hastalığı ile ilişkili<br />
olduğunu belirtmişlerdir. Biz çalışmamızda KOAH hastalarının 23’ünde (%37,1)<br />
sinüzit tespit ettik, ayrıca bu hastaların ayrı ayrı paranazal sinüslere göre <strong>ve</strong> toplam<br />
sinüzit skorunu yüksek olarak bulduk, bu hastalarda endoskobik olarak kalın <strong>ve</strong><br />
pürülan postnazal akıntıyı ince <strong>ve</strong> berrak postnazal akıntıya göre daha yüksek oranda<br />
bulduk. Bu hastalardaki sinüzit şeklinin alerjik mi? yoksa nonspesifik mi? olduğunu<br />
araştırdığımızda sinüzit tipinin büyük oranda nonspesifik karekterde olduğunu<br />
gördük.<br />
KOAH hastalarında <strong>kronik</strong> nazal semptomların varlığı azalmış nazal açıklık<br />
ile ilişkilidir <strong>ve</strong> sigara içimi nazal <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> rezistansını arttırır (206). KOAH<br />
hastalarında nazal açıklığın değerlendirildiği Hurst <strong>ve</strong> ark. (207) tarafından yapılan<br />
çalışmada; spirometri kullanarak büyük <strong>hava</strong> yollarındaki akım özellikle FEV 1 ile,<br />
nazal açıklık ise akustik rhinometre kullanılarak 51 stabil KOAH hastasında<br />
araştırılmış. Kronik nazal semptomların varlığının belirgin olarak nazal açıklıktaki<br />
azalma, nazal obstrüksiyonda <strong>ve</strong> nazal kabarıklıktaki artma ile ilişkili olduğunu,<br />
nazal açıklıktaki azalmanın ise KOAH hastalarındaki <strong>hava</strong> akımı obstrüksiyonunun<br />
derecesi ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Bizde çalışmamızda nazal <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong><br />
obstrüksiyonunu <strong>ve</strong> nazal açıklığı akustik rhinomanometre ile değerlendirdik.<br />
67
Hastalarımızın 29’unda (%46,7) akustik rhinomanometrede obstrüktif patern tespit<br />
ettik, bizim KOAH hasta grubumuzun %80,7’si ağır <strong>ve</strong> çok ağır grubundan<br />
oluşmaktaydı. Fakat hastalarımızda sağ <strong>ve</strong> sol nazal rezistans değerinin KOAH<br />
ağırlığını belirlemede cut off değerini tespit edemedik.<br />
KOAH hastalarında nazal endoskobi bulguları değişkendir. Hens <strong>ve</strong><br />
ark.(180) tarafından yapılan çalışmada nazal endoskobide inflamasyonu gösteren<br />
parametreler olan konjesyon, sekresyon <strong>ve</strong> polipi allerjik astımlı, nonallerjik astımlı<br />
<strong>ve</strong> KOAH’lı hastalarda kontrol gruplarına göre yüksek oranda buldular. Ayrıca astım<br />
hastalarındaki bulgular KOAH hastalarına göre belirgin oranda yüksekti.<br />
Çalışmamızda Hens <strong>ve</strong> arkadaşlarına benzer şekilde nazal endoskobi bulgularını<br />
astım hastalarında KOAH hastalarına göre istatiksel olarak anlamlı derecede yüksek<br />
oranda bulduk.<br />
Hens <strong>ve</strong> arkadaşları (180) çalışmalarında KOAH hastalarının sadece 1’inde<br />
nazal polip olduğunu göstermişlerdi. Çalışmamızda ise KOAH hastalarında nazal<br />
polip tespit edemedik. Olgu sayımız daha fazla olsaydı daha objektif bir sonuç elde<br />
edebilirdik.<br />
AR <strong>ve</strong> KOAH birlikteliği hakkında literatürde çok az çalışma vardır.<br />
Montnemery <strong>ve</strong> ark. (8) tarafından yapılan çalışmada KOAH hastalarının %18.1’de<br />
AR tespit edilmiştir. Biz ise çalışmamızda %3.2 oranında AR tespit ettik.<br />
68
6. SONUÇ<br />
Çalışmamızda bugüne kadar çok çalışılmamış <strong>ve</strong> yeterli bilgilerin olmadığı<br />
KOAH hastalarındaki üst solunum yollarındaki patolojileri değerlendirmek <strong>ve</strong> astım<br />
ile KOAH hastalarındaki üst solunum <strong>yolu</strong> patolojilerini karşılaştırmayı amaçladık.<br />
Çalışmamızda astım grubunda KOAH grubuna göre nazal semptomlarda,<br />
allerjik rinit, sinüzit, nazal polip, nazal endoskobi bulgularında, akustik<br />
rhinomanometredeki obstrüktif patern sıklığında, sağ <strong>ve</strong> sol nazal rezistans<br />
değerlerinde, KBB skor toplamında, nazal semptomların VAS skorunda istatiksel<br />
olarak anlamı yükseklik tespit ettik. Bu farkın nedeni; astım ile KOAH<br />
hastalıklarının patogeneziyle, inflamasyon profiliyle tamamen farklı hastalıklar<br />
olması <strong>ve</strong> KOAH hastalarında hastaların şiddetli alt solunum <strong>yolu</strong> semptomları<br />
nedeniyle nazal semptomları önemsememesi <strong>ve</strong>ya farkına varmaması olabilir.<br />
Çalışmamızda KOAH grubunda elde edilen değerlerin astım grubuna göre<br />
düşük olmasına rağmen normal populasyondaki değerlerden ise anlamlı derecede<br />
yüksek olduğunu saptadık.<br />
Sonuçlarımız astım hastalarında “Ortak <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> hipotezi” ni destekledi.<br />
Çalışmamızın sonuçları KOAH hastalarında da “Ortak <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> hipotezi”nin geçerli<br />
olabileceğini gösterdi.<br />
Çalışmamızın eksik noktası normal popülasyonu değerlendirebilmek için<br />
kontrol grubu (normal sağlıklı bireyler) olmamasıydı.<br />
KOAH hastalarında üst solunum <strong>yolu</strong> patolojilerini göstermek için daha<br />
geniş hasta gruplarında <strong>ve</strong> normal populasyon ile karşılaştırma yapılacak ileri<br />
çalışmalara ihtiyaç vardır. Astım hastalarında olduğu gibi KOAH hastalarında da üst<br />
solunum <strong>yolu</strong> <strong>patolojilerinin</strong> saptanıp tedavi edilmesi KOAH kliniğinde düzelmeye<br />
yol açacaktır<br />
69
7. ÖZET<br />
Yaptığımız bu prospektif çalışmadaki amacımız KOAH hastalarındaki üst<br />
solunum yollarındaki patolojileri değerlendirmek, ortak <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> teorisinin KOAH<br />
içinde geçerli olup olmadığını belirlemek <strong>ve</strong> bronşial astım ile KOAH hastalarındaki<br />
üst solunum <strong>yolu</strong> patolojilerini karşılaştırmaktı.<br />
Çalışmamıza 68 astım <strong>ve</strong> 62 KOAH hastası alındı. Tüm hastalara<br />
demografik özellikleriyle, hastalıklarıyla <strong>ve</strong> üst solunum <strong>yolu</strong> semptomlarıyla ilgili<br />
sorular soruldu. SFT, prick testi, KBB konsultasyonu, Water’s grafisi, paranazal<br />
sinüs tomografisi, nazal endoskobi, rhinomanometre uygulandı. Serum IgE <strong>ve</strong><br />
eozinofil değerlerine bakıldı. Üst solunum <strong>yolu</strong> semptomlarının şiddeti VAS skoru,<br />
paranazal sinüs tomografisi Lund–Mackay skorlama sistemi ile değerlendirildi.<br />
Astım hastalarının %97.1’inde, KOAH hastalarının %3.2’sinde AR, astım<br />
hastalarının %88.2’sinde, KOAH’lıların %51.6’sında nazal semptomlar vardı<br />
(sırasıyla p=0,000, p=0,022). Rhinomanometride astım hastalarının %65,5’inde<br />
KOAH’lıların %46,8’inde obstrüktif patern saptandı (p= 0,000). Ortalama sağ nazal<br />
rezistans değerleri; astım grubunda 0,5628±0,2767 <strong>ve</strong> KOAH grubunda<br />
0,3812±0,1806 (p=0,007), ortalama sol nazal rezistans değerleri; astım grubunda<br />
0,6022±0,5181, KOAH grubunda 0,3723±0,1286 olarak bulundu (p=0,030). Nazal<br />
endoskobide astım hastalarının %95,6’sında, KOAH’lıların %90,3’ünde patolojik<br />
bulgular vardı. Astım hastalarının %72,1’inde, KOAH’lıların %27,4’ünde postnazal<br />
akıntı (p=0,000), astımlıların %72.1’inde, KOAH’lıların %25.8’inde nazal ödem<br />
(p=0,000), astımlıların %60,9’unda, KOAH’lıların %37,1’inde sinüzit saptandı<br />
(p=0,000). Nazal polip yalnızca astım hastalarında saptandı (%7,4). KBB skor<br />
toplamı astım grubunda 4,9706±5,3336, KOAH grubunda 1,2903±2,0913 (p= 0,000),<br />
VAS skoru ortalaması astım grubunda 6,49±1,22, KOAH grubunda ise 5,63±0,75<br />
olarak bulundu (p= 0,000).<br />
Sonuç olarak KOAH grubunda elde edilen değerlerin astım grubuna göre<br />
düşük olmasına rağmen normal populasyondaki değerlerden anlamlı derecede<br />
yüksek olduğunu saptadık. Çalışmamız, “Ortak <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> hipotezi”ni astım<br />
hastalarında desteklerken, KOAH için de geçerli olabileceğini gösterdi.<br />
Anahtar sözcükler: Bronşial astım, KOAH, üst <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> patolojileri,<br />
ortak <strong>hava</strong> <strong>yolu</strong> teorisi.<br />
70
8. SUMMARY<br />
The aim of this study is to evaluate the pathology of upper airways in<br />
COPD, to determine “one linked airway disease” theory being valid for COPD, and<br />
to compare the pathologies of upper airways between asthma and COPD. Sixty eight<br />
asthmatic patients and sixty two COPD patients were admitted to the study. The<br />
demographic properties of the patients, their anamnesis and the symptoms related to<br />
upper airways were recorded. Pulmonary function tests, skin prick test, the<br />
consultation of EAR, Nose Throat, Water's graphy, chest graphy, paranasal sinus<br />
tomography, nasal endoscopy and rhinomanometry were done for each patient. The<br />
assessment of the degree of upper airway symptoms and paranasal sinus tomography<br />
were done with VAS score and Lund-Mackay score, respecti<strong>ve</strong>ly.<br />
AR was seen in 97,1% of asthma patients, and 3,2% of COPD patients<br />
(p=0.000,). 88,2% of asthma patients and 51,6% of COPD patients had nasal<br />
symptoms (p=0.022). There was an obstructi<strong>ve</strong> pattern in rhinomanometry of asthma<br />
patients (65,5%) and COPD patients (46,8%) (p=0,000). The mean value of right<br />
nasal resistance is 0,5628±0,2767 for asthma and 0,3812±0,1806 for COPD<br />
(p=0,007). The mean value of left nasal resistance is 0,6022±0,5181 for asthma and<br />
0,3723±0,1286 for COPD patients (p=0.030). There were pathologic lesions in the<br />
nasal endoscopy of asthma (95,6%) and COPD (90,3%). 72,1% of asthma patients<br />
and 27,4% of COPD patients had post nasal drip (p=0,000). 60,9% of asthma<br />
patients and 37,1% of COPD patients had nasal edema (p=0,000), Nasal polyp is<br />
seen only in asthma patients (7,4%). The mean value of ENT sinus scores was<br />
4,9706±5,3336 for asthma and 1,2903±2,0913 for COPD (p= 0,000). The mean value<br />
of VAS scores were found as 6,49±1,22 for asthma and 5,63±0,75 for COPD<br />
(p= 0,000).<br />
In addition, the values gotten from the study for COPD are lower than the<br />
values of asthma, but higher than the values of normal population. It is found that<br />
“one linked airway disease” theory supports for the asthma patients. This theory also<br />
showed that it can be valid for COPD patients.<br />
Key words: asthma, COPD, upper airways pathologies, one linked airway<br />
disease theory.<br />
71
9. KAYNAKLAR<br />
1. Toraks Derneği Bronş Astımı Grubu: Ulusal Astım Tanı <strong>ve</strong> Tedavi Rehberi. Toraks<br />
Dergisi: Cilt 1, Ek 1. Nisan 2000.<br />
2. Toraks Derneği KOAH Çalışma Grubu: Kronik Obstriktif Akciğer Hastalığı Tanı <strong>ve</strong><br />
Tedavi Rehberi. Toraks Dergisi. Cilt1, Ek 2. Ağustos 2000.<br />
3. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Aria Workshop Group; World Health<br />
Organization. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma. J Allergy Clin Immunol<br />
2001; 108 (Suppl): 147-334.<br />
4. Türktaş H, Türktaş İ. Astma. 1.baskı. Ankara Bozkır Matbaacılık, 1998.<br />
5. Vignola AM, Chanez P, Godard P, Bousquet J. Relationship between rhinitis and<br />
asthma. Allergy 1998; 53:833-9.<br />
6. Rachelefoky GS, Katz BM, Siegel SC. Chronic sinus disease with associated reacti<strong>ve</strong><br />
airway disease in children. Pediatrics 1984; 73:526-9.<br />
7. Slavin RG. Asthma and sinusitis. J Allergy Clin Immunol 1992; 90:524-7.<br />
8. Montnemery P, S<strong>ve</strong>nsson C, Adelroth E, Lofdahl CG, Andersson M, Greiff L, et al.<br />
Prevalence of nasal symptoms and their relation to self-reported asthma and chronic<br />
bronchitis/ emphysema. Eur Respir J 2001; 17:596–603.<br />
9. Roberts NJ, Loyd-Own SJ, Rapado F, Patel IS, Wilkinson TMA, Donaldson GC, et al.<br />
Relationship between chronic nasal and respiratory symptoms in patients with COPD.<br />
Respiratory Medicine 2003; 97:909–1004.<br />
10. Nihlen U, Andersson M, Lofdahl CG, Persson CGA, Montnemery P, Greiff L. Nasal<br />
neutrophil activity and mucinous secretory responsi<strong>ve</strong>ness in COPD. Clin Physiol<br />
Funct Imaging 2003; 23:38–42.<br />
11. Vachier I, Vignola AM, Chiappara G, Bruno A, Meziane H, Godard P, et al.<br />
Inflammatory features of nasal mucosa in smokers with and without COPD. Thorax<br />
2004; 59:303–7.<br />
12. John R. Hurst, Tom MA. Wilkinson, Wayomi R. Perera, Gavin C. Donaldson and<br />
Jadwiga A. Wedzicha. Relationships Among Bacteria, Airway, Lower Airway, and<br />
Systemic Inflammation in COPD. Chest 2005; 127:1219-26.<br />
13. Jung-Soo Kim, Bruce K. Rubin. Nasal and Sinus Inflammation in Chronic Obstructi<strong>ve</strong><br />
Pulmonary Disease. COPD: Journal of Chronic Obstructi<strong>ve</strong> Pulmonary Disease; 4:163–<br />
6.<br />
14. Pauwels RA, Buist AS, Cal<strong>ve</strong>rley PM, Jenkins CR, Hurd SS. Global strategy for the<br />
diagnosis, management, and pre<strong>ve</strong>ntion of chronic obstructi<strong>ve</strong> pulmonary disease.<br />
NHLBI/WHO Global Initiati<strong>ve</strong> for Chronic Obstructi<strong>ve</strong> Lung Disease (GOLD)<br />
Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1256-76.<br />
15. Global Strategy for Asthma Management and Pre<strong>ve</strong>ntion NIH Publication No 02-3659<br />
Issued January, Updated 2005 from the 2004 document.<br />
16. Orie NGM, Sluiter HJ, De Vries K, Tammeling GJ, Witkop J. The host factor in<br />
bronchitis. In: Orie NGM, Sluiter HJ, (eds.) Bronchitis. Assen, The Netherlands. Royal<br />
Van Gorcum 1961: pp. 43-59.<br />
72
17. Postma DS, Boezen HM. Rationale for the Dutch hypothesis. Allergy and airway<br />
hyperresponsi<strong>ve</strong>ness as genetic factors and their interaction with environment in the<br />
de<strong>ve</strong>lopment of asthma and COPD. Chest 2004; 126: 96-104.<br />
18. Barnes PJ. Against the dutch hypothesis: Asthma and chronic obstructi<strong>ve</strong> pulmonary<br />
diseases. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 240-43.<br />
19. Vestbo J. Epidemiology, In: Voelkel NF, MacNee Weds. Chronic obstructi<strong>ve</strong> lung<br />
diseases, Hamılton: BC Decker Inc; 2002,p,41-55.<br />
20. Kocabaş A. Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığı: Epidemiyoji <strong>ve</strong> doğal gelişim. In:<br />
Umut S, Erdinç E, eds. Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığı, İstanbul: Toraks Kitapları:<br />
2000.p 8-25.<br />
21. Chapman KR, Tashkin DP, Pye DJ. Gender bias in the diagnosis of COPD. Chest<br />
2001; 119: 1691–5.<br />
22. Satcher D. A Report of the Surgeon General 2001: Women and Smoking. US<br />
department of health and human services. Available from http://www.cdc.gov/tobacco/<br />
sgr/sgr forwomen/pdfs/ataglance.pdf (Accessed 30 April 2003).<br />
23. Court CS, Cook DG, Strachan DP. Comparati<strong>ve</strong> epidemiology of atopic and non-atopic<br />
wheeze and diagnosed asthma in a national sample of English adults. Thorax 2002; 57:<br />
951–7.<br />
24. Sanford AJ, Sil<strong>ve</strong>rman EK. Chronic Obstructi<strong>ve</strong> pulmonary disease. Susceptibility<br />
factors for COPD the genotype-environment interaction. Thorax 2002; 57:736-41.<br />
25. Yunginger JW, Reed CE, O’Connell EJ, Melton LJ , O’Fallon WM, Sil<strong>ve</strong>rstein MD. A<br />
community-based study of the epidemiology of asthma. Incidence rates, 1964–1983.<br />
Am Rev Respir Dis 1992; 146: 888–94.<br />
26. Bjornson CL, Mitchell I. Gender differences in asthma in childhood and adolescence. J<br />
Gend Specif Med 2000; 3: 57–61.<br />
27. NHLBI – National Heart, Lung, and. Blood Institute. Morbidity& mortality: chartbook<br />
on cardiovascular, lung, and blood diseases. Bethesda, MD: US Department of Health<br />
and Human Services, Public Health Service, NIH, 2002. Available from<br />
http://www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/02 chtbk.pdf (Accessed20 January 2003).<br />
28. Feenstra TL, Van Genugten ML, Hoogen<strong>ve</strong>en RT, Wouters EF, Rutten-Van Molken<br />
MP. The impact of aging and smoking on the future burden of chronic obstructi<strong>ve</strong><br />
pulmonary disease: model analysis in the Netherlands. Am J Respir Crit Care Med<br />
2001; 164: 590–6.<br />
29. Burrows B, Martinez FD, Halonen M, Barbee RA, Cline MG. Association of asthma<br />
with serum IgE le<strong>ve</strong>ls and skin-test reactivity to allergens. N Engl J Med 1989; 320:<br />
271-727.<br />
30. Sears MR, Burrows B, Flannery EM. Relation between airway responsi<strong>ve</strong>ness and<br />
serum IgE in children with asthma and in apparently normal children. N Engl J Med<br />
1991; 325: 1067–71.<br />
31. Association Asthme & Allergies. Occupational asthma dicitionnaire des allerge`nes.<br />
Palmare`s 2002 des Hospitaux.<br />
32. Peden DB. Influences on the de<strong>ve</strong>lopment of allergy and asthma. Toxicology 2002;<br />
181–182: 323–8.<br />
33. Hansel TT, Barnes PJ. An atlas of chronic obstructi<strong>ve</strong> pulmonary disease. Boca raton;<br />
the parthenon publishing group:2004.<br />
73
34. Oxman AD, Muir DC, Shannon HS, Stock SR, Hnizdo E, Lange HJ. Occupational dust<br />
exposure and chronic obstructi<strong>ve</strong> pulmonary disease. A systematic o<strong>ve</strong>rview of the<br />
evidence. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 38–48.<br />
35. Dennis RJ, Maldonado D, Norman S, Baena E, Martinez G. Woodsmoke exposure and<br />
risk for obstructi<strong>ve</strong> airways disease among women. Chest 1996; 109: 115–9.<br />
36. Schwartz J, Gold D, Dockery DW, Weiss ST, Speizer FE. Predictors of asthma and<br />
persistent wheeze in a national sample of children in the United States. Association<br />
with social class, perinatal e<strong>ve</strong>nts, and race. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 555–62.<br />
37. Barker DJ, Godfrey KM, Fall C, Osmond C, Winter PD, Shaheen SO. Relation of birth<br />
weight and childhood respiratory infection to adult lung function and death from<br />
chronic obstructi<strong>ve</strong> airways disease. BMJ 1991; 303: 671–5.<br />
38. Gold DR, Tager IB, Weiss ST, Tosteson TD, Speizer FE. Acute lower respiratory<br />
illness in childhood as a predictor of lung function and chronic respiratory symptoms.<br />
Am Rev Respir Dis 1989; 140: 877–84.<br />
39. Shahar E, Folsom AR, Melnick SL, Tockman MS, Comstock GW, Gennaro V, et al.<br />
Dietary n-3 polyunsaturated fatty acids and smoking-related chronic obstructi<strong>ve</strong><br />
pulmonary disease. Atherosclerosis Risk in Communities Study In<strong>ve</strong>stigators. N Engl J<br />
Med 1994; 331: 228–33.<br />
40. Jeffery P, Holgate S, Wenzel S. Methods for the assessment of end obronchial biopsies<br />
in clinical research: application to studies of pathogenesis and the effects of treatment.<br />
Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1-17.<br />
41. Jeffery PK, Laitinen A, Venge P. Biopsy markers of airway inflammation and<br />
remodelling. Respir Med 2000; 94: 9-15.<br />
42. Jeffrey PK. Remodelling and inflammation of bronchi in asthma and chronic<br />
obstructi<strong>ve</strong> pulmonary diseases. Proc Am Thorac Soc 2004; 1:176-83.<br />
43. Jeffery PK. Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and<br />
asthma. Giles F. Filley Lecture. Chest 2000; 117: 251-60.<br />
44. Barnes PJ. Pathophysiology of asthma. Br J Clin Pharmacol 1996; 42:3–10.<br />
45. Keatings VM, Collins PD, Scott DM, Barnes PJ. Differences in interleukin-8 and tumor<br />
necrosis factor-a induced sputum from patients with chronic obstructi<strong>ve</strong> pulmonary<br />
disease or asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:530–34.<br />
46. Çelik GE. KOAH <strong>ve</strong> Astım Patogenezinde Benzerlikler <strong>ve</strong> Farklılıklar. Dispne 2007;<br />
2:1-9.<br />
47. Amin K, Ludviksdottir D, Janson C, Nettelblodt O, Björnsson E, Romans GM, et al.<br />
Inflammation and structural changes in the airways of patients with atopic and<br />
nonatopic asthma. BHR Group. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 2295-301.<br />
48. Boyce JA. Asthma 2005-2006: Bench to bedside. J Allergy Clin Immunol2006; 118:<br />
582-86.<br />
49. Kay AB. The role of T lymphocytes in asthma. Chem Immunol Allergy2006; 91: 59-<br />
75.<br />
50. Akdis M, Blaser K, Akdis CA. T regulatory cells in allergy: no<strong>ve</strong>l concepts in the<br />
pathogenesis, pre<strong>ve</strong>ntion, and treatment of allergic diseases. J Allergy Clin Immunol<br />
2005; 116: 961-68.<br />
51. Mc Nee W. Pathogenesis of chronic obstructi<strong>ve</strong> pulmonary disease. Proc Am Thorac<br />
Soc 2005; 2: 258-66.<br />
74
52. Majo J, Ghezzo H, Cosio MG. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of<br />
smokers and their relation to emphysema. Eur Respir J 2001; 17: 946-53.<br />
53. Upham JW, Stick SM. Interaction between airway epithelial cells and dendritic cells:<br />
implication for the regulation of airway inflammation. Current Drug Targets 2006; 7:<br />
541-45.<br />
54. Janssen LJ, Killian K. Airway smooth muscle as a target of asthma therapy: history and<br />
new directions. Respir Res 2006 29; 7: 123.<br />
55. Grashoff WF, Sont JK, Sterk PJ, Hiemstra PS, DeBoer WI, Stolk J, et al. Chronic<br />
obstructi<strong>ve</strong> pulmonary disease: role of bronchiolar mast cells and macrophages. Am J<br />
Pathol 1997; 151: 1785-90.<br />
56. Caramori G, Pandit A, Papi A. Is there a difference between chronic airway<br />
inflammation in chronic se<strong>ve</strong>re asthma and chronic obstructi<strong>ve</strong> pulmonary disease?<br />
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 77-83.<br />
57. Sutherland ER, Martin RJ. Airway inflammation in chronic obstructi<strong>ve</strong> pulmonary<br />
disease: comparisons with asthma. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: 819-27.<br />
58. Spurzem JR, Rennard SI. Pathogenesis of COPD. Chronic Obstructi<strong>ve</strong> Pulmonary<br />
Disease; Editor in Chief: Joseph P. Lynch. Seminars in Respiratory and Critical Care<br />
Medicine Volume 26, number 2; 2005; 142-53.<br />
59. Matthews JG, Ito K, Barnes PJ, Adcock IM. Defecti<strong>ve</strong> glucocorticoid receptor nuclear<br />
translocation and altered histone acetylation patterns in glucocorticoid-resistant<br />
patients. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 1100-08.<br />
60. Ito K, Ito M, Elliott WM, Cosio B, Caramori G, Kon OM. Decreased histone<br />
deacetylase activity in chronic obstructi<strong>ve</strong> pulmonary disease. N Engl J Med 2005; 352:<br />
1967-76.<br />
61. Bergeron C, Boulet LP. Structural changes in airway diseases: characteristics,<br />
mechanism, consequences and pharmacological modulation. Chest 2006; 129: 1068-87.<br />
62. Bousquet J, Jeffery PK, Buse WW, Johnson M, Vignola AM. Asthma: from<br />
bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care<br />
Med 2000; 161: 1720-45.<br />
63. Knight DA, Holgate ST. The airway epithelium: structural and functional properties in<br />
health and disease. Respirology 2003; 8: 432-46.<br />
64. Puddicombe SM, Polosa R, Richter A, Krishna MT, Howarth PH, Holgate ST, et al.<br />
Invol<strong>ve</strong>ment of the epidermal growth factor receptor in epithelial repair in asthma.<br />
FASEB J 2000; 14: 1362-74.<br />
65. Ordonez C, Ferrando R, Hyde DM, Wong HH, Fahy JV. Epithelial desquamation in<br />
asthma: artifact or pathology? Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 2324-29.<br />
66. Jeffery PK, Wardlaw AJ, Nelson FC, Collins JV, Kay AB. Bronchial biopsies in<br />
asthma: an ultrastructural, quantitati<strong>ve</strong> study and correlation with hyperreactivity. Am<br />
Rev Respir Dis 1989; 140: 1745-53.<br />
67. Holgate ST, Holloway J, Wilson S, Bucchieri F, Puddicombe S, Davies DE. Epithelialmesenchymal<br />
communication in the pathogenesis of chronic asthma. Proc Am Thorac<br />
Soc 2004; 1: 93-98.<br />
68. Jeffery PK. Remodeling in asthma and chronic obstructi<strong>ve</strong> lung disease. Am J Respir<br />
Crit Care Med 2001; 164: 28-38.<br />
75
69. Bai TR, Knight DA. Structural changes in the airways in asthma: observations and<br />
consequences. Clin Science 2005; 108: 463-77.<br />
70. Liesker J, Ten Hacken N, Smith M, Rutgers SR, Postmas D, Timmens W. Airway<br />
basement membrane thickness is increased both in asthma and COPD. Eur Respir J<br />
2000; 16: 72.<br />
71. O'Shaughnessy TC, Ansari TW, Barnes NC, Jeffery PK. Reticular basement membrane<br />
thickness in moderately se<strong>ve</strong>re asthma and smokers' chronic bronchitis with and<br />
without airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 879.<br />
72. Brewster CEP, Howarth PH, Djukanovic R, Wilson J, Holgate ST, Roche WR.<br />
Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial asthma. Am J Respir Cell Mol<br />
Biol 1990; 3: 507-11.<br />
73. Lams BE, Sousa AR, Rees PJ, Lee TH. Immunopathology of the small-airway<br />
submucosa in smokers with and without chronic obstructi<strong>ve</strong> pulmonary disease. Am J<br />
Respir Crit Care Med 1998; 158: 1518-23.<br />
74. Shapiro SD, Senior RM. Matrix metalloproteinases: matrix degradation and more. Am J<br />
Respir Cell Mol Biol 1999; 20: 1100-02.<br />
75. Kelly EA, Busse WW, Jarjour NN. Increased matrixmetalloproteinase-9 in the airway<br />
after allergen challenge. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1157-61.<br />
76. Cataldo D, Munaut C, Noel A, Frankenne F, Bartsch P, Foidort JM, et al. MMP-2 and<br />
MMP-9 linked gelatinolytic activity in the sputum from patients with asthma and<br />
chronic obstructi<strong>ve</strong> pulmonary disease. Int Arch Allergy Immunol2000; 123: 259-67.<br />
77. Montano M, Beccerril C, Ruiz V, Ramos C, Sansores RH, Gonzalez- Avila G. Matrix<br />
metalloproteinases activity in COPD associated with wood smoke. Chest 2004; 125:<br />
466-72.<br />
78. Carroll NG, Cooke C, James AL. Bronchial blood <strong>ve</strong>ssel dimensions in asthma. Am J<br />
Respir Crit Care Med 1997; 155: 689-95.<br />
79. Charan NB, Baile EM, Pare PD. Bronchial vascular congestion and angiogenesis. Eur<br />
Respir J 1997; 10: 1173-80.<br />
80. Ordonez, C. L., Khashayar, R., Wong H. Mild and moderate asthma is associated with<br />
airway goblet cell hyperplasia and abnormalities in mucin gene expression. Am J<br />
Respir Crit Care Med 2001; 63: 517-23.<br />
81. Aikawa T, Shimura S, Sasaki H, Ebina M, Takishima T. Marked goblet cell hyperplasia<br />
with mucus accumulation in the airways of patients who died of se<strong>ve</strong>re acute asthma<br />
attack. Chest 1992; 101: 916-921.<br />
82. Sibbald B, Strachan DP. Epidemiology of rhinithis. In: Buse WW, Holgate ST. Asthma<br />
and Rhinitis. Inc. 1 st ed. Massachusetts: Blackwell Science, 1995:32-43.<br />
83. Küçükusta AR. Epidemiyoloji. Gemicioğlu B (editör). Tanımdan tedaviye astım. 1.<br />
Baskı. İstanbul: Turgut yayıncılık <strong>ve</strong> Ticaret A.Ş., 2004:5-26.<br />
84. Weiland SK, Bjorksten B, Brunekreef B, Cookson WO, Von Mutius E, Strachan DP,<br />
Phase II of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC II):<br />
rational and methods. Eur Respir J 2004; 24: 406-12.<br />
85. Mungan D, Genetik. Gemicioğlu B (editör). Tanımdan Tedaviye Astım. 1. baskı<br />
İstanbul: Turgut yayıncılık <strong>ve</strong> Ticaret A.Ş., 2004: 27-36.<br />
86. Çelik GE. Astım Epidemiyolojisi <strong>ve</strong> Risk Faktörleri. 1. Baskı. Ankara: Bilimsel Tıp<br />
Yayınevi, 2004: 9-37.<br />
76
87. Demirel YS (editör). Astım Tanı <strong>ve</strong> Tedavi. 1. Baskı. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi<br />
2004: 9-37.<br />
88. Braun-Faahrlander C, Grassner M, Grıse I. Prevalence of hay fe<strong>ve</strong>r and allergic<br />
sentisitization in farmer’ s children and their peers living in the samerural community.<br />
SCARPOL team. Clin Exp Allergy 1999; 29: 28-34.<br />
89. Strachan DP, Hay fe<strong>ve</strong>r, hygiene and household size. Br Med J 1989, 299: 1259-60.<br />
90. Von-Mutius E, Martinez FD, Fritzsch C, Nicolai T, Roell G, Thiemann HH. Prevalence<br />
of asthma and atopy in two areas of West and East Germany. Am J Respir Crit Care<br />
Med 1994; 149:358-64.<br />
91. Von-Mutius E, Fritzsch C, Weiland SK, Roll G, Magnussen H. Prevalence of asthma<br />
and allergic disorders among children in united Germany: a descripti<strong>ve</strong> comparison.<br />
BMJ 1992; 305:1395-9.<br />
92. Leynaert B, Neukirch C, Kony S, Gueneqou A, Bousquet J, Aubier M, et al.<br />
Association between asthma and rhinitis according to atopic sensitization in a<br />
population- based study. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 86-93.<br />
93. Weiland SK, Husing A, Strachan AD, Rzehak P, Pearce N. ISAAC Phase One study<br />
Group. Climate and the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinitis, and atopic<br />
eczema in children. Occup Environ Med 2004; 61: 609-15.<br />
94. Bousquet J, Gaugris S, Kocevar VS, Zhang Q, Yun DP, Polos PG, et al. Increased risk<br />
of asthma attacks and emergency visits among asthma patients with allergic rhinitis: A<br />
subgroup analysis of the improving asthma control trial. Clin Exp Allergy 2005; 35:<br />
723-7.<br />
95. Price DB, Zhang Q, Kocevar VS. Effects of concomitant diagnosis of allergic rhinitis<br />
on asthma related health care use by adults. Clin Exp Allergy 2005; 35: 282-7.<br />
96. Yawn BP, Yunginger JW, Wollan PC, Read CE, Sil<strong>ve</strong>rstein MD, Horris AG. Allergic<br />
rhinitisin Rochester, Minnesota residents with asthma: Frequency and impact on health<br />
care changes. J Allergy Clin Immunol 1999; 103. 54-9.<br />
97. Leynaert B, Neukirch C, Liard R, Bousquet J, Neukirch F. Quality of life in allergic<br />
rhinitis and asthma. A population-based study of young adults. Am J Respir Crit Care<br />
Med 2000; 162: 1391-6.<br />
98. Bousquet J, Jacquot W, Vignola AM, Bachart C, Van Cauwanberge P. Allergic<br />
rhinitis: Adisease remodelling the upper airways. J. Allergy Clin Immunol 2004; 113:<br />
43-9.<br />
99. Togias A. Rhinitis and Asthma: Evidence for respiratory system interaction. J Allergy<br />
Clin Immunol 2003; 111: 1171-83.<br />
100. Togias A. Mechanisms of nose-lung interaction. Allergy 1999; 54 8 Suppl. 57 : 94-105.<br />
101. G.J. Braunstahl, W. Fokkens. Nasal invol<strong>ve</strong>ment in allergic asthma. Allergy 2003: 58:<br />
1235–43.<br />
102. Braunstahl GJ. The unified immune sytem: Respiratory tract-nasobronchial interaction<br />
mechanismsin allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 142-8.<br />
103. Braunstahl GJ, Hellings PW. Nasobronchial interaction mechanismsims in allergic<br />
airway disease. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2006; 14: 176-82.<br />
104. Bardin PG, Van Heerden BB, Joubert JR. Absence of pulmonary aspiration of sinus<br />
contents in patients with asthma and sinusitis. J Allergy Clin Immunol 1990;86:82–88.<br />
77
105. Brain JD, Valberg PA. Deposition of aerosols in the respiratory tract. Am Rev Resp Dis<br />
1979; 120:1325-73.<br />
106. McLane ML, Nelson JA, Lenner KA, Hejal R, Kotaru C, Skowronski M et al.<br />
Integrated response of the upper and lower respiratory tract of asthmatic subjects to<br />
frigid air. J Appl Physiol 2000; 88:1043–50.<br />
107. Undem BJ, Mc Alexander M, Hunter DD. Neurobiology of the upper and lower<br />
airways. Allergy 1999; 54:81–93.<br />
108. Schumacher MJ, Cota KA, Taussig LM. Pulmonary response to nasalchallenge testing<br />
of atopic subjects with stable asthma. J Allergy Clin Immunol 1986; 78:30–35.<br />
109. Braunstahl GJ, Fokkens WJ, O<strong>ve</strong>rbeek SE, Klein Jan A, Hoogstedon HC, Prins JB.<br />
Mucosal and systemic inflammatory changes in allergic rhinitis and asthma: A<br />
comparison between upper and lowerairways. Clin Exp Allergy 2003; 33: 579-87.<br />
110. Simons FER. What’s in a name ? The allergic rhinitis-asthma connection. Clin Exp All<br />
Rev 2003; 17: 3-9.<br />
111. Togias A. Unique mechanistic features of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol<br />
2000; 105: 599-604.<br />
112. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, Barneon G, G<strong>hava</strong>nian N, Enander I, et al.<br />
Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990, 323: 1033-9.<br />
113. Chanez P, Vignola AM, Vic P, Guddo F, Bonsignore G, Godard P, et al. Comparison<br />
between nasal and bronchial inflammation in asthmatic and control subjects. Am J<br />
Respir Crit Care Med 1999; 159: 588-95.<br />
114. Bentley AM, Jacobson MR, Cumberworth V, Barkans JR, Moqbel R, Schwartz LB, et<br />
al. Immunohistology of the nasal mucosa in seasonal allergic rhinitis: increases in<br />
activated eosinophils and epithelial mast cells. J Allergy Clin Immunol 1992; 89:877-<br />
83.<br />
115. Montefort S, Holgate ST, Howarth PH. Leucocyte-endothelial adhesion molecules and<br />
their role in bronchial asthma and allergic rhinitis. Eur Respir J 1993; 6:1044-54.<br />
116. Varner AE, Lemanske RF JR. Asthma and Rhinitis second ed. Oxford: Blackwell<br />
Science, 2000.<br />
117. Braunstahl GJ, O<strong>ve</strong>rbeek SE, Jan AK. Nasal allergen provocation induces adhesion<br />
molecule expression and tissue eosinophilia in upper and lower airways. J Allergy Clin<br />
Immunol 2001; 107: 469-76.<br />
118. Corren J, Adinoff AD, Irwin JG. Changes in bronchial responsi<strong>ve</strong>ness following nasal<br />
provocation with allergen. J Allergy Clin Immunol 1992; 89: 611-8.<br />
119. Braunstahl GJ, Kleinjan A, O<strong>ve</strong>rbeek SE, Prins JB, Hoogsteden HC, Fokkens WJ.<br />
Segmental bronchial provocation induces nasal inflammation in allergic rhinitis<br />
patients. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 2051-7.<br />
120. Braunstahl GJ, O<strong>ve</strong>rbeek SE, Fokkens WJ, Kleinjan A, Mc E<strong>ve</strong>n AF, Walls AF, et al.<br />
Segmental bronchoprovocation in allergic rhinitis patients affects mast cell and<br />
basophil numbers in nasal and bronchial mucosa. Am J Respir Crit Care Med 2001;<br />
164: 858-65.<br />
121. Kelly EA, Buse W, Jarjour NN. A comparison of the airway response to segmental<br />
antigen provocation in atopic asthma and allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol<br />
2003; 111: 79-86.<br />
78
122. Gaga M, Lambrou P, Papgeorgiou N. Eosinophils are afeature of upper and lower<br />
airway pathology in nonatopic asthma, irrespecti<strong>ve</strong> of the presence of rhinitis. Clin Exp<br />
All. 2000; 30: 663-9.<br />
123. Bavbek S, Sencer H, Mısırlıgil Z. Light and electron microscope study in allergic<br />
rhinitis patients (ARP) with or without bronchial hyperreactivitiy (BHR). J In<strong>ve</strong>st<br />
Allergol Clin Immunol 1996; 6: 172-82.<br />
124. Pawankar R. Allergic rhinitis and asthma: Are they manifastions of one sendrom? Clin<br />
Exp All 2006; 36: 1-4.<br />
125. Saito H, Howie K, Wattie J, Denburg A, Ellis R, Inmon MD, et al. Allergen induced<br />
murine upper airway in. ammation: local and systemic changes in murine experimental<br />
allergic rhinitis. Immunol 2001; 104: 226–34.<br />
126. Denburg JA, Sehmi R, Saito H, Pil-Seob J, Inman MD, O’Byrne PM. Systemic aspects<br />
of allergic disease: bone marrow responses. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:242–6.<br />
127. Sehmi R, Dorman S, Baatjes A. Allergen-induced. uctuation in CC chemokine receptor<br />
3 expression on bone marrow CD3 41 cells from asthmatic subjects: signi.cance for<br />
mobilization of haemopoietic progenitor cells in allergic in.ammation. Immunol 2003;<br />
109:536–46.<br />
128. Bachert C, Hormann K, Mosges R, Rasp G, Riechelmann H, Muller Ret al. An update<br />
on the diagnosis and treatment of sinusitis and nasal polyposis. Allergy 2003;58:176–<br />
91.<br />
129. Akkaya A. Rinit <strong>ve</strong> Sinüzit ile Astım Bronşialenin İlişkisi. Akciğer arşivi. 2000;<br />
1(3):161-4.<br />
130. Oli<strong>ve</strong> CAA. Impro<strong>ve</strong>ment of bronchial hyperresponsi<strong>ve</strong>ness in asthmatic children<br />
treated for concomitant sinüsitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 79: 70-4.<br />
131. Bardin PG. Absence of aspiration of sinus contents in patients with asthma and<br />
sinusitis. J Allergy Clin Immunol 1990; 86: 82-8.<br />
132. Slavin RG. Nasal Polyps and Sinisutis. Allergic Diseases. IN: Kaplan AP (ed).<br />
Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1997: 448-59.<br />
133. Slavin RG. Nasal Polyposis and Sinusitis. IN: Middleton EJ, Ellis EF, Yunginger JW,<br />
Reed CE, Adkinson NF, Busse WW, (eds). Allergy Principle and Practice. Baltimore:<br />
Mosby Company, 1998: 1204-35.<br />
134. Sanchez A, Brieva J, Rodriguez C. T Lymphocytes That Infiltrate Nasal Polyps Ha<strong>ve</strong> a<br />
Specialized Phenotype and Produce a Mixed TH1/TH2 Pattern of Cytokines. J Allergy<br />
Clin Immunol 1998; 102: 954-960.<br />
135. Denburg JA. Cytokines and Inflammatory Cells. Nasal Polyposis. An Inflammatory<br />
Disease and Its Treatment. IN: Mygind N, Lildholdt T (eds). Munksgaard 1997: 78-87.<br />
136. Jacobs R, Freda A, Cul<strong>ve</strong>r W. Primary Nasal Polyposis. Ann Allergy 1983; 51: 500-05.<br />
137. Homilos DL. Immunoinflammatory Upper Airway Disease. 55th. A1 annual Meeting<br />
(Orlando). Interest Section Symposia Syllabus 1999; 3-14.<br />
138. Slavin R. Relationship of Nasal Disease and Sinusitis to Bronchial Asthma. Ann<br />
Allergy 1982; 49: 76-80.<br />
139. Moloney JR. Nasal Polyps, Nasal Polypectomy, Asthma and Aspirin Sensitivity. J<br />
Laringol 1977; 91: 837-46.<br />
79
140. Bachert C, Wagenmann M, Rudack C, Höpken K, Hillebrandt M, Wang D, et al. The<br />
Role of Cytokines in Infectious Sinusitis and Nasal Polyposis. Review Articla. Allergy<br />
1998: 53; 2-13.<br />
141. Lund VJ, Mackay IS. Staging in rhinosinusitis. Rhinology 1993; 107:183-4.<br />
142. Bousquet J, Vignola AM, Demoly P. Links between rhinitis and asthma. Allergy 2003;<br />
58:691–706.<br />
143. Koh YY, Kim CK. The de<strong>ve</strong>lopment of asthma in patients with allergic rhinitis. Curr<br />
Opin Allergy Clin Immunol 2003; 3:159–64.<br />
144. Greiff L, Andersson M, S<strong>ve</strong>nsson C, Linda M, Wollmar P, Brottsond R, et al. Effects of<br />
orally inhaled budesonide in seasonal allergic rhinitis. Eur Respir J 1998; 11:1268–73.<br />
145. Welsh PW, Stricker WE, Chu CP, Naessens JM, Reese ME, Reed CE et al. Efficacy of<br />
beclomethasone nasal solution, flunisolide, and cromolyn in relieving symptoms of<br />
ragweed allergy. Mayo Clin Proc 1987; 62:125–34.<br />
146. Foresi A, Pelucchi A, Gherson G, Mastropasqua B, Chiapparino A, Testi R. Once daily<br />
intranasal fluticasone propionate (200 micrograms) reduces nasal symptoms and<br />
inflammation but also attenuates the increase in bronchial responsi<strong>ve</strong>ness during the<br />
pollen season in allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1996; 98:274–82.<br />
147. Corren J, Adinoff AD, Buchmeier AD, Irvin CG. Nasal beclomethasone pre<strong>ve</strong>nts the<br />
seasonal increase in bronchial responsi<strong>ve</strong>ness in patients with allergic rhinitis and<br />
asthma. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 250–56.<br />
148. Lipworth BJ, White PS. Allergic inflammation in the unified airway: start with the<br />
nose. Thorax 2000;55:878–81.<br />
149. Horwitz RJ, Mc Gill KA, Buse WW. The role of leukotriene modifiers WW. The role<br />
of leukotriene modifiers Am J Respir Crit Care Med 1997;157: 1363–71.<br />
150. Sampson A, Holgate S. Leukotriene modifiers in the treatment of asthma. Look<br />
promising across the board of asthma se<strong>ve</strong>rity. BMJ 1998; 316:1257– 58.<br />
151. Borish L. The role of leukotrienes in upper and lower airway inflammation and the<br />
implications for treatment. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 88:16–22.<br />
152. Busse W, Corren J, Lanier BQ, Mc Alary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD et al.<br />
Omalizumab, anti- IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment<br />
of se<strong>ve</strong>re allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:184–90.<br />
153. Holgate S, Bousquet J, Wenzel S, Fox H, Liu J, Castellsague J. Efficacy of<br />
omalizumab, an antiimmunoglobulin E antibody, in patients with allergic asthma at<br />
high risk of serious asthma-related morbidity and mortality. Curr Med Res Opin 2001;<br />
17:233–40.<br />
154. Dunlop G, Scadding GK, Lund VJ. The effect of endoscopic sinus surgery on asthma:<br />
management of patients with chronic rhinosinusitis, nasal polyposis, and asthma. Am J<br />
Rhinol 1999; 13:261–65.<br />
155. Ikeda K, Tanno N, Tamura G, Suzuki H, Oshima T, Shimomura A et al. Endoscopic<br />
sinus surgery impro<strong>ve</strong>s pulmonary function in patients with asthma associated with<br />
chronic sinusitis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1999; 108:355–59.<br />
156. Slavin RG. Asthma and sinusitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1992; 90:334-37.<br />
157. Goldstein MF, Grundfast SK, Dunsky EH, Dvorin DJ, Lesser R. Effect of functional<br />
endoscopic sinus surgery on bronchial asthma outcomes. Arch Otolaryngol Head Neck<br />
Surg 1999; 125:314-19.<br />
80
158. Swineford O. The asthma problem, a critical analysis. Ann Intern Med 1962; 57: 144-<br />
63.<br />
159. Gro<strong>ve</strong> RC. The importance of hyperplastic sinusitis in bacterial allergy. J Allergy 1951;<br />
22:550-59.<br />
160. Friedman R, Ackerman M, Wald E, Casselbrand M, Friday G, Fireman P, Asthma and<br />
bacterial sinusitis in children Immunol 1984; 74:185-89.<br />
161. Gaga M, Vignola AM, Chanez P. Upper and lower airways: similarities and differences.<br />
Eur Respir Mon 2001; 18:1–15.<br />
162. Togias A. Mechanisms of nose-lung interaction. Allergy 1999; 54:94–105.<br />
163. International Study of Asthma and allergies in Childhood (ISAAC). Steering<br />
Committee. Worldwidw variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic<br />
rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISAAC. Lancet 1998; 351:1225-32.<br />
164. Gürkan F, Davutoğlu M, Bilici M, Dagli A, Haspolat K. Asthmatic children and risk<br />
factors at a province in the southeast of Turkey. Allergol Immunopathol (Madr) 2002;<br />
30: 25-9.<br />
165. Kocabaş CN, Ci<strong>ve</strong>lek E, Sackesen C, Orhan F, Tuncer A, Adalioglu G, et al. Burden of<br />
rhinitis in children with asthma. Pediatr Pulmonol 2005; 40: 235-40.<br />
166. Greisner WR, Settipane RJ, Settipane GA. Co-existence of asthma and allergic rhinitis:<br />
a 23-year follow up study of college students. Allergy Asthma Proc 1998; 19:185-8.<br />
167. Corren J. The impact of allergic rhinitis on bronchial asthma. J Alergy Clin Immunol<br />
1998; 101: 352-6.<br />
168. Ciprandi G, Vizzaccaro A, Cirillo I, Crimin P, Canonica G. Increase of asthma and<br />
allergic rhinitis in Italian young men. Int Arch Allergy Immunol 1996; 111:278-83.<br />
169. Kapsali T, Horowitz E, Togias A. Rhinitis is ubiquitous in allergic asthmatics [abstract].<br />
J Allergy Clin Immunol 1999; 99:138.<br />
170. Yaacob I, Elango. Association rhinitis in adult asthmatics. Asian Pac J Allergy<br />
Immunol 1991; 9:39-43.<br />
171. Kalliel JN, Goldstein BM, Braman SS, Settipane GA. High frequency of atopic asthma<br />
in a pulmonary clinic population. Chest 1989; 96:1333-40.<br />
172. Lombardi C, Passalacqua G, Gargioni S, Sena G, Scardamaglia A. The natural history<br />
of respiratory allergy: a follow up study of 99 patients up to 10 years. Respir Med 2001;<br />
95(1):9-12.<br />
173. Settipane G, Settipane RJ, Hagy GW. Long term risk factors for de<strong>ve</strong>loping asthma<br />
and allergic rhinitis: a 23 year follow up study of college students. Allergy Proc 1994;<br />
15:21-25.<br />
174. Henriksen JM, Wenzel A. Effect of an intranasally administered corticosteroid<br />
(budesonide) on nasal obstruction, mouth breathing, and asthma. Am Rev Respir Dis<br />
1984; 130:1014–18.<br />
175. Assanasen P, Baroody FM, Naureckas E, Solway J, Naclerio RM. The nasal passage of<br />
subjects with asthma has a decreased ability to warm and humidify inspired air. Am J<br />
Respir Crit Care Med (2001); 164: 1640–46.<br />
176. S.K.Steinsvag, B. Skadberg, K.Bredesen. Nasal syptoms and sings in children<br />
suffering from asthma. International Pediatric Otorhinolaryngology.2006. 615-21.<br />
81
177. Haşim Boyacı, Ahmet Ilgazlı, Ercüment Çiftçi, Ömer Aydın, Füsun Yıldız, Bengü<br />
Büyükgöze. Astmalı Olgularda Sinüzit <strong>ve</strong> Rinit Sıklığı ile Paranazal Sinüs<br />
Patolojilerinde Water’s Grafisinin Tanı Değeri. Akciğer Arşivi: 2002; 3: 105-10.<br />
178. J.Hellgren, K.Toren, M.Palmquist, O.Löwhagen, G.Karlsson, Increased naasl mucosal<br />
swelling in subjects with asthma, Clin. Exp. Allergy (2002); 32:64-69.<br />
179. Jacquelynne P, Corey MD, Bryan J, Kemker MD, Robert N, Anıl G. Chicago Illinois.<br />
Evaluation of the nasal cavity by acoustic rhinometry in normal and allergic subjects.<br />
Otolaryngol Head Neck Surg 1997; 117:22-8.<br />
180. G. Hens, B. M. Vanaudenaerde, A. Bullens, M. Piessens, M. Decramer, L.J. Dupont, et<br />
al. Sinonasal pathology in nonallergic asthma and COPD: united airway disease beyond<br />
the scope of allergy. Allergy 2007.<br />
181. De Kley KM, Kersschot EA, De Clerck LS. Paranasal sinus pathology in allergic and<br />
nonallergic respiratory diseases. Allergy 1986; 41: 313-8.<br />
182. Ferrante ME, Quatela MM, Corbo GM. Prevalance of sinusitis in young asthmatics and<br />
its relation to bronchial asthma. Mil Med 1998; 163: 180-3.<br />
183. Leynaert B, Neukirch F, Demoly P, Bousquet J. Epidemiologic evidence for asthma and<br />
rhinitis comorbidity. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:201–5.<br />
184. Ten Brinke A, Grootendorst DC, Schmidt JT, De Bruine FT, Van Buchem MA, Sterk<br />
PJ et al. Chronic sinusitis in se<strong>ve</strong>re asthma is related to sputum eosinophilia. J Allergy<br />
Clin Immunol 2002; 109:621–26.<br />
185. Arzu Mirici, Mesut Girgiç, Ümit Tutar, Hasan Kaynar, Leyla Sağlam, Metin Görgüner.<br />
Atopik <strong>ve</strong> Non-atopik Astımlı Olgularda Üst Solunum Yolu Patolojilerinin Sıklığı.<br />
Akciğer Arşivi: 2001;1: 17-20.<br />
186. Türktaş H. Etyoloji <strong>ve</strong> Patogenez. In: Kalyoncu AF, Türktaş HP. Ulusal <strong>ve</strong>rilerle astma.<br />
Ankara. Kent Matbaa. 1999; 39-89.<br />
187. Ramadan HH, Fornelli R, Ortiz AO, Rodman S. Correlation of allergy and se<strong>ve</strong>rity of<br />
sinus disease. Am J Rhinol 1999; 13: 345-7.<br />
188. Dane E, Astma <strong>ve</strong> Nazal Polip. Akciğer arşivi. Cilt:1 Sayi : 2 Haziran 2000.<br />
189. Lamblin C, Gosset P, Salez F, Vandezande LM, Perez T, Darras J et al. Eosinophilic<br />
airway inflammation in nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:85–92.<br />
190. Erkan Ceylan, Mehmet Gencer. The Aeroallergen Sensitivity of Asthmatic Patients in<br />
Şanlıurfa. Turkısh Respıratory Journal. 2006; 7(2):48-51.<br />
191. Linuma T, Hirota Y, Kase Y. Radio-opacity of the paranasal sinuses. Con<strong>ve</strong>ntional<br />
views and CT. Rhinology 1994; 32(3):134-6.<br />
192. Nadas S, Duvoison B, Raimandi S, Schnyder P. Radiation doses deli<strong>ve</strong>red to the critical<br />
organs during radiological studies of chronic sinusitis. Comparison between TDM and<br />
standard radiographies. J Radiol 1994; 75(4): 217-9.<br />
193. Mc Alister WH, Kronemer K. Imaging of sinusitis in children. Pediatr Infect Dis J<br />
1999; 18(11):1019-20<br />
194. Wippold FJ 2nd, Levitt RG, E<strong>ve</strong>ns RG, Korenblat PE, Hodges FJ 3rd, Jost RG. Limited<br />
coronal CT: an alternati<strong>ve</strong> screaning examination for sinonasal inflammatory disease.<br />
Allergy Proc 1995; 16(14):165-9.<br />
195. Burke TF, Guertler AT, Timmons JH. Comparison of sinus x-rays with computed<br />
tomography scans in acute sinusitis. Acad Emerg Med 1994; (13):135-9.<br />
82
196. Bresciani M, Paradis L, Roches AD, Vernhet H, Vachier I, Godard P, et al.<br />
Rhinosinusitis in se<strong>ve</strong>re asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 73-80.<br />
197. Rossi OV, Pirila T, Laitinen J, Huhti E. Sinus aspirates and radiographic abnormalities<br />
in se<strong>ve</strong>re attacs of asthma. Int Arch Allergy Appl. Immunol 1994; 103:209-13.<br />
198. Fuller CG, Schoettler JJ, Gilsanz V, Nelson MD, Church JA, Richards W. Sinusitis in<br />
status asthmaticus. Clin Pediatr (Phila) 1994; 33:712-19.<br />
199. Berman SZ, Mathison DA, Ste<strong>ve</strong>nson DD, Usselman JA, Shore S, Tan EM. Maxillary<br />
sinusitis and bronchial asthma: correlation of roentgenograms, cultures, and<br />
thermograms. J Allergy Clin Immunol 1974; 53:311-17.<br />
200. Uzaslan EK, Yüksel EG, Özyardımcı N, Ege E. Allerjik Astımlı Kadın Hastaların<br />
Allerjen Duyarlılıklarının Semptomları <strong>ve</strong> Bulundukları Ortam ile İlişkisi. Akciğer<br />
Arşivi: 2002; 3: 98-104.<br />
201. John R. Hurst, Tom M.A. Wilkinson, Gavin C. Donaldson, Jadwiga A. Wedzicha.<br />
Upper airway symptoms and quality of life in chronic obstructi<strong>ve</strong> pulmonary disease<br />
(COPD) Respiratory Medicine 2004; 98: 767–70.<br />
202. Annesi Maesano I, Oryszezyn MP, Neukirch F, Kauffmann F. Relationship of upper<br />
airway disease to tobacco smoking and allergic markers: a cohort study of men<br />
followed up for 5 years. Int Arch Allergy Immunol 1997; 114:193–201.<br />
203. Turkeltaub PC, Gergen PJ. Prevalence of upper and lower respiratory conditions in the<br />
US population by social and environmental factors: data from the second National<br />
Health and Nutrition Examination Sur<strong>ve</strong>y, 1976 to 1980 (NHANES). Ann Allergy<br />
1991; 67:147–54.<br />
204. Van Manen JG, Bindels PJ, IJzermans CJ, van der Zee JS, Bottema BJ, Schade E.<br />
Prevalence of cormobidity in patients with a chronic airway obstruction and controls<br />
o<strong>ve</strong>r the age of 40. J ClinEpidemiol 2001; 54:287–93.<br />
205. Ragab A, Clement P, Vincken W. Objecti<strong>ve</strong> assessment of lower airway invol<strong>ve</strong>ment in<br />
chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol 2004; 18:15–21.<br />
206. Kim JS, Hackley GH, Okamoto K, Rubin BK. Sputum processing for the evaluation of<br />
inflammatory mediators. Pediatr Pulmonol 2001; 32:152–58.<br />
207. Hurst JR, Kuchai R, Michael P, Perera WR, Wilkinson TMA, Wedzicha JA. Nasal<br />
symptoms, airway obstruction and disease se<strong>ve</strong>rity in chronic obstructi<strong>ve</strong> pulmonary<br />
disease. Clin Physiol Funct Imaging 2006; 26:251–56.<br />
83
Change language