06.01.2015 Views

Kronik Hepatit C ve Tedavisi - Prof. Dr. Sadettin Hülagü

Kronik Hepatit C ve Tedavisi - Prof. Dr. Sadettin Hülagü

Kronik Hepatit C ve Tedavisi - Prof. Dr. Sadettin Hülagü

SHOW MORE
SHOW LESS

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.

<strong>Kronik</strong> <strong>Hepatit</strong> C & Tedavi<br />

<strong>Sadettin</strong> HÜLAGÜ


HCV<br />

• Tek zincirli pozitif sarmallı<br />

RNA<br />

– Flaviviridae ailesi<br />

– Sferik <strong>ve</strong> zarflı<br />

• Genetik yapı<br />

– 6 genotip: 1 - 6<br />

– Multiple sub tip: a, b, c,vs


HCV<br />

• Geno-tip 1-6<br />

– USA da % 75 genotype 1<br />

– Genotype 3 Avrupa <strong>ve</strong><br />

Avustralyada- İVDU sık-<br />

– Ülkemizde büyük oranda<br />

Genotip 1 b<br />

• IFN tedavisine cevabın<br />

belirlenmesinde önemli<br />

• Karaciğer hasarını<br />

belirlemede yetersiz


HCV enfeksiyonu<br />

McGlynn K.A . Best Practice & Research Clin. Gastroenterol 2005


HCV<br />

Kan donörlerinin<br />

Test edilmesi<br />

Anti-HCV test<br />

(1st generasyon)<br />

12<br />

Anti-HCV test<br />

(2nd generasyon)<br />

Transfüzyon<br />

bulaşısında azalma<br />

İVDU sayısında azalma<br />

82 85 90 93<br />

98<br />

Yıl<br />

2000


ALT (IU/L)<br />

Akut HCV<br />

1000<br />

800<br />

HCV RNA positi<strong>ve</strong><br />

Anti-HCV<br />

Symptoms<br />

600<br />

400<br />

200<br />

0<br />

0 2 4 6 8 10 12 24 1 2 3 4 5 6<br />

Hafta<br />

Ay<br />

7<br />

Normal ALT<br />

Hoofnagle JH. Hepatology. 1997;26:15S. Carithers RL Jr, et al. Semin Li<strong>ve</strong>r Dis.<br />

2000;20:159-171. Pawlosky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73. NIH Management<br />

of <strong>Hepatit</strong>is C Consensus Conference Statement. June 10-12, 2002. Available at:<br />

http://consensus.nih.gov/2002/2002<strong>Hepatit</strong>isC2002116html. Accessed April 10, 2007.


Akut karaciğer<br />

Yetmezliği-Nadir<br />

Akut C hepatiti<br />

%70-80<br />

<strong>Kronik</strong><br />

<strong>Hepatit</strong><br />

Hafif<br />

Orta<br />

Ağır<br />

5-10 yıl<br />

İyileşme<br />

(%10-20)<br />

5-10 yıl<br />

Kompanse Siroz<br />

Dekompanse<br />

Siroz<br />

PH<br />

5-10 yıl<br />

HCC<br />

Ölüm


HCV doğal seyir<br />

Akut HCV<br />

İyileşme<br />

%15-% 40<br />

Stabil % 85<br />

-% 90<br />

<strong>Kronik</strong> HCV<br />

% 60 -% 85<br />

Siroz<br />

% 10 - % 15<br />

Yavaş<br />

progresyon<br />

% 75<br />

HCC,<br />

KC yetmezliği<br />

% 25 (% 2 -%4)<br />

NIH Management of <strong>Hepatit</strong>is C Consensus Conference Statement. June 10-12,<br />

2002. Accessed April 10, 2007.


HCV & problem<br />

• % 85 kronikleşme<br />

• Bekleyen sorunlar :<br />

– <strong>Kronik</strong> KC hastalığı<br />

– Siroz<br />

– KC kanseri<br />

– KC transplantasyonu


ALT (U/L)<br />

<strong>Kronik</strong> <strong>Hepatit</strong> C - Uzun dönem Komplikasyonları<br />

1000<br />

800<br />

600<br />

ALT<br />

1+<br />

2+<br />

3+<br />

4+<br />

Fibrozis Siroz<br />

HCC<br />

400<br />

200<br />

Anti-HCV<br />

HCV RNA<br />

0<br />

0 0,5 1 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50<br />

Temas sonrası yıllar<br />

Hoofnagle et al. Hepatology 2002


Diagnostik testler<br />

Testin tipi<br />

Özellik Serolojik Virolojik<br />

Antikor<br />

Virus<br />

Sensitivite > 95% > 98%<br />

Spesitivite Değişken > 98%<br />

Temas sonrası tespit 2-6 ay 2-6 hafta<br />

Amaç Tarama Doğrulama<br />

• Yalancı negatif<br />

– İmmunosupressif hastalar<br />

– Transplant alıcıları<br />

– <strong>Kronik</strong> Renal Yetm. Dializ hastaları<br />

– HIV pozitif<br />

Management of <strong>Hepatit</strong>is C Consensus Conference Statement. June 10-12,<br />

2002. Accessed April 10, 2007.


Karaciğer biyopsi<br />

Klinik tanının<br />

doğrulanması<br />

İnflamasyon<br />

KC Biyopsi<br />

İla<strong>ve</strong> hastalıkları<br />

değerlendirmek<br />

Fibrozis<br />

Brunt EM. Hepatology. 2000;31:241-246.


KC biyopsisi & Prognoz<br />

Fibrois (-)<br />

Inflamasyon & Grade<br />

• Hastalık aktivitesinin derece <strong>ve</strong> gidişi<br />

• 0-4 (METAVIR)<br />

• Inflamasyon skar <strong>ve</strong> fibrozise neden olur<br />

Fibrozis & Stage<br />

• Fibröz –skar dokunun miktarı<br />

• 0-4 (METAVIR)<br />

• Stage 4 = Siroz<br />

• Uzun dönem prognozu belirler<br />

Siroz<br />

Brunt EM. Hepatology. 2000;31:241-246.


Non-invazif yöntemler & Fibrozis<br />

• FDA tarafından kabulü yok<br />

• Serolojik markerlar<br />

– FibroTest, FIBROSpect, FIBROSpect II<br />

• Li<strong>ve</strong>r esnekliği tayini<br />

– Ultrasound (FibroScan)<br />

Colletta C, et al. Hepatology. 2005;42:838-845.<br />

Halfon P, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:547-555.


ALT & Fibrozis ilişkisi<br />

(-)<br />

fibrozis<br />

23%<br />

Portal<br />

26%<br />

Bridging<br />

6% Portal<br />

Siroz 20%<br />

6%<br />

Bridging<br />

13%<br />

Siroz<br />

18%<br />

Hafif<br />

39%<br />

(-)<br />

fibrozis<br />

16%<br />

Hafif<br />

33%<br />

Normal ALT<br />

Yüksek ALT<br />

Shiffman ML, et al. J Infect Dis. 2000;182:1595-1601.


siroza gidiş<br />

Fibrozise gidiş<br />

Fibrozis <strong>ve</strong> inflamasyonun siroza gidişi<br />

Fibrozis<br />

Inflamasyon<br />

0 20<br />

Yıl<br />

yok<br />

orta<br />

Ağır<br />

Yano M, et al. Hepatology. 1996;23:1334-1340.<br />

Ghany MG, et al. Gastroenterol. 2003;124:97-104.


Yaşam oranı (%)<br />

Hasta (%)<br />

HCV sirozlu hastalarda prognoz<br />

10 Yıllık kümülatif yaşam<br />

Muhtemel gelişim<br />

100<br />

50<br />

80<br />

79<br />

40<br />

Decompensation<br />

HCC<br />

60<br />

30<br />

40<br />

20<br />

30<br />

20<br />

10<br />

0<br />

Dekompansasyon<br />

Stabil<br />

0<br />

0 2 4 6 8 10<br />

Yıl<br />

Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112:463-472.


İnfeksiyonun kazanılma yaşı fibrozisin ilerleme<br />

hızını belirler<br />

19<br />

1.00<br />

>50 yaş<br />

31–40 yaş<br />

0.75<br />

41–50 yaş<br />

0.50<br />

21–30 yaş<br />

0.25<br />

0.00<br />

0 10 20 30 40<br />

İnfeksiyon süresi (yıl)<br />


<strong>Hepatit</strong>is C Tedavi<br />

• Primer<br />

- HCV eradikasyonu<br />

• Sekonder<br />

- Siroza gidişi azaltmak<br />

- HCC riskini azaltmak<br />

- Transplantasyon sayısını azaltmak<br />

- Yaşam beklentisini-kalitesini artırmak


Kim tedavi edilmeli<br />

21<br />

• Herkes hemfikir<br />

• Fibrozisli her hasta evre 2<br />

• Ciddi semptomları olanlar<br />

• Hayat kalitesi düşenler<br />

• Tedaviye istekli olanlar<br />

• Etrafa bulaştırma endişesi taşıyan hastalar<br />

• Ekstrahepatik tutulumlu olanlar


Kim tedavi edilmeli<br />

22<br />

• Karar bireysel<br />

- Normal ALT<br />

- Önceki PegIFN+RBV’ne primer cevapsız<br />

- Aktif alkol, IV ilaç kullanan<br />

- Evre 1


23<br />

Kim tedavi edilmemeli<br />

• Uzun süreli minimal hastalık<br />

• Minimal hastalıklı yaşlı<br />

• Major tıbbi problemleri olanlar<br />

kontrolsüz hipertansiyon, diabet, kalb yetersizliği,<br />

iskemik kalb hastalığı, KOAH, tedavisiz hipertiroidi<br />

• Dekompanse karaciğer hastaları


HCV<br />

• Tedaviye cevabı belirleyen en önemli faktörlerden<br />

biriside virusun genotipidir.<br />

• Kalıcı cevabın zor elde edildiği Genotip 1 b<br />

ülkemizde büyük çoğunluğu oluşturmaktadır.<br />

• IFN temelli tedavilerdeki tüm gelişmelere rağmen<br />

halen kronik HCV hastaların >% 40-50 dan<br />

fazlasında virolojik kalıcı cevap elde<br />

edilememektedir.


Virolojik cevabın tanımlanması<br />

Cevapsız Tedaviye rağmen HVC RNA +<br />

RVR<br />

EVR<br />

Parsiyel Virolojik<br />

cevap<br />

HCV RNA (-) 4 hafta<br />

≥ 2 log 10 fazla düşme <strong>ve</strong>ya HCV RNA (-) 12 hafta<br />

12 haftada ≥ 2 log 10 HCV RNA azalması fakat 24<br />

haftada HCV RNA (+)<br />

Tedaviye cevapsız HCV RNA < 2 log 10<br />

IU/mL 12 .hafta<br />

ETR Teadvinin sonunda HCV RNA (-)<br />

Virolojik<br />

alevlenme<br />

Tedavi devam ederken HCV RNA (-) iken (+) hale<br />

gelmesi<br />

SVR Tedaviden 24 hafta sonra HCV RNA (-)<br />

Relaps<br />

İlaç kesildikten sonra HCV RNA (+) hale gelmesi<br />

Pawlotsky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73.<br />

Sethi A, et al. Clin Li<strong>ve</strong>r Dis. 2005;9:453-471.


KALICI VİRAL CEVAP (KVC) NE ANLAMA GELİR<br />

(“SUSTAINED VIROLOGIC RESPONSE”)<br />

• KVC; TEDAVİ BİTİMİNDEN EN AZ 6 AY SONRA VİROLOJİK (HCV<br />

RNA NEGATİF) CEVABIN DEVAM ETMESİDİR…<br />

• UZUN SÜRELİ CEVAP (≥5-10 YIL) >%95<br />

(“LONG-TERM RESPONDERS”) – DEVAMLI CEVAP<br />

• DEVAMLI CEVAP HCV İNFEKSİYONUNUN KÜRATİF TEDAVİSİ<br />

ANLAMINA GELİR Mİ ...<br />

EVET<br />

HAYIR<br />

Fontaine et al Lancet 2000, McHutchison et al 2002, Swain et al AASLD 2004, Pham et al<br />

J Virology 2004, Radowski et al Hepatology 2005, Feld JF, Liang JT. Hepatology 2005


Tedaviyi etkileyen faktörler<br />

Hedef optimal tedavi sonucunun kalıcı hale<br />

getirilmesidir.<br />

• Konağa ait faktörler<br />

• Virus “ “<br />

• İlaç “ “


Tekrar tedavide başarıyı etkileyen<br />

faktörler<br />

Değiştirilemeyen<br />

• HCV Genotipi<br />

Değiştirilebilir<br />

• Vücut ağırlığı (> 75 kg)<br />

• Viral yük ( > 800 000<br />

IU/ml)<br />

• İleri evre KC hasarı<br />

• Yaş (> 40)<br />

• Cins<br />

• Diğer KC hastalıkları<br />

- HIV,HBV,Hemokromatozis,<br />

Steatohepatit<br />

• Tedaviye uyum & tolerabilite<br />

• Hasta<br />

• Hasta – hekim arasındaki gü<strong>ve</strong>n<br />

kaybı<br />

• Aktif ilaç-alkol kullanımı > 80<br />

g/gün<br />

• Aktif mental bozukluk<br />

( depresyon )<br />

• Eğitim yetersizliği<br />

Bruno R. Reviews in Gastroenterological Disorders 2004


Wald Chi-Square<br />

PegIFN + RBV tedavisine cevabı etkileyen<br />

faktörler<br />

180<br />

160<br />

140<br />

120<br />

100<br />

80<br />

60<br />

40<br />

20<br />

0<br />

Toplu sonuçlar:<br />

Fried et al. N Engl J Med. 2002<br />

Hadziyannis et al. Ann Intern Med. 2004


<strong>Hepatit</strong>is C Virus<br />

Virus Binding and<br />

receptor mediated endocytosis<br />

CD81 Receptors<br />

B1 Receptors<br />

Transport and release<br />

Li<strong>ve</strong>r cell<br />

Cell membrane<br />

Vesicle<br />

Core of the<br />

virus released<br />

RNA uncoating<br />

Nucleus<br />

Nucleocapside<br />

assembly<br />

Translation and<br />

polyprotein processing<br />

RNA replication<br />

RNA synthesis


<strong>Hepatit</strong>is C Virus<br />

Neutralizing antibodies<br />

.<br />

Virus Binding and<br />

receptor mediated endocytosis<br />

B1 Receptors<br />

CD81 Receptors<br />

Li<strong>ve</strong>r cell<br />

Glycosylation inhibitors<br />

.<br />

Transport and release<br />

Cell membrane<br />

Vesicle<br />

Core of the<br />

virus released<br />

RNA uncoating<br />

Nucleus<br />

Nucleocapside<br />

assembly<br />

Oligonucleotides and siRNA<br />

New Targets<br />

Lifecycle Step<br />

.<br />

Translation and<br />

polyprotein processing<br />

.<br />

Cyclophillin B inhibitors<br />

.<br />

.<br />

Protease inhibitors<br />

RNA replication<br />

.<br />

Polymerase<br />

inhibitors<br />

RNA synthesis


<strong>Kronik</strong> C hepatitinde terapötik ajanlar<br />

32<br />

Onaylı<br />

Interferon alfa<br />

Pegylated IFN<br />

Consensus IFN<br />

Ribavirin<br />

Araştırmada<br />

Amantadin<br />

Thymosin-1<br />

Histamin<br />

Ribozimler<br />

Helikaz inhibitörleri<br />

IMDHI<br />

Proteaz inhibitörleri vs.


IFN & RBV<br />

• Interferon alfa<br />

- Virusun hücre içine girişini<br />

inhibe<br />

- Viral replikasyonun inhibisyonu<br />

- cytolytic (killer) T-cell aktivitesini<br />

artırmak<br />

- killer cell aktivitenin<br />

stimülasyonu<br />

• Ribavirin<br />

- RNA virusuna aktif etkili<br />

- Monoterapi olarak antiviral<br />

aktivite yok fakat ALT<br />

düzelebilir.<br />

- IFN ile kombine edilince kalıcı<br />

cevap yüksek<br />

- Etki mekanizması tam<br />

anlaşılmamıştır.


HP Mans Gut 2006;55;1350-1359


Genotip 1 Genotip 2 & 3<br />

Pawlotsky JM Seminer in Li<strong>ve</strong>r Disease 2005<br />

<strong>Kronik</strong> C hepatiti: Tedavide tüm sonuçlar<br />

Peg-IFN a 2b + RBV ( Fried .. 2002)<br />

Peg-IFN a 2a + RBV ( Hadziyannis.. 2004)<br />

Peg-IFN a 2b + RBV ( Manns.. 2001)<br />

%76<br />

%84 %82<br />

%46<br />

%52<br />

%42


HCV RNA düzeyi (IU/mL)<br />

Virolojik Cevap 4 & 12 hafta<br />

0 RVR = HCV RNA (-) 4 h<br />

cEVR = RVR (-) HCV RNA (-) 12 h<br />

pEVR = RVR (-) 12 h. HCV RNA + fakat<br />

>2 log 10 azalma<br />

>2 log 10<br />

Tespit düzeyi<br />

HCV RNA<br />

(


Viral Yükte Azalma (log kopya/ml)<br />

VL Decrease (log copies/ml)<br />

Viral Kinetiklere Göre Cevabın Tasnifi 37<br />

0<br />

Cevapsız (~5%)<br />

>0.5<br />

Rebound (~10%)<br />

1.dönemde parsiyel cevap (~15%)<br />

Nüks<br />

>2.0<br />

Hızlı<br />

Virolojik Cevap<br />

(~45%)<br />

Yavaş Parsiyel<br />

Cevap<br />

(~25%)<br />

vRNA-<br />

ETR<br />

Kalıcı<br />

Cevap<br />

1<br />

Standart Tedavi<br />

Aylar<br />

6<br />

3-12 ay<br />

İlaçsız<br />

Takip<br />

Neumann et al. AASLD 2003.<br />

Zeuzem et al. AASLD 2003.


Viral Kinetik <strong>ve</strong> Tedaviye Cevap<br />

PEKİŞTİRME (“consolidation”) TEDAVİSİ<br />

HCV RNA (-) zaman<br />

HCV RNA (-) zaman<br />

Alt sınır<br />

4<br />

Hızlı viral cevap<br />

Tedavi sonu<br />

Bekkering F. et al, Hepatology, February 2001,<br />

Buti M. et al, Hepatology,Vol. 35, No. 4, 2002


Log HCV RNA<br />

Tedavi süresinin belirlenmesinde HCV RNA düzeyi<br />

7<br />

Tedavi süresi<br />

6<br />

5<br />

HCV RNA -<br />

Relaps<br />

4<br />

HCV RNA -<br />

3<br />

2<br />

1<br />

0<br />

HCV RNA


Virolojik cevap oranı (%)<br />

SVR oranı & PegIFN/RBV<br />

91<br />

72<br />

60<br />

48<br />

43<br />

Week 4 Negativ 2log


SVR (%)<br />

Genotip 1-Virolojik cevap paterni<br />

Peg-IFN + RBV<br />

100<br />

< 2.0 log<br />

12 hafta<br />

RVR<br />

80<br />

%87<br />

%20<br />

%16<br />

%68<br />

60<br />

%22<br />

%42<br />

40<br />

pEVR<br />

%27<br />

cEVR<br />

Faz 3 test Peg-IFN alfa2a 180 mcg/h + Ribavirin<br />

1000/1200 mg 48 h<br />

20<br />

0<br />

78<br />

90<br />

162<br />

240<br />

34<br />

128<br />

%5<br />

5<br />

111<br />

RVR cEVR pEVR < 2.0 log<br />

12 hafta<br />

Marcellin P, et al. AASLD 2007, Nov. 2-6, Boston, MA. Poster 1308.


Hızlı virolojik cevap & kalıcı virolojik cevap<br />

PEG-IFN alfa-2a 180 g/h + Ribavirin 1000/1200 mg/gün 48 hafta<br />

RVR<br />

%16<br />

(90/569)<br />

SVR %87 (78/90)<br />

50 IU/mL 4 hafta , 50 IU/mL 4 hafta >50 IU/mL,<br />

fakat ≥2.0 log azalma 12 hafta (pEVR)<br />

>50 IU/mL,


SVR (%)<br />

RVR & Genotip 1 & 4<br />

Peg-IFN alfa-2a 180 mcg/h+ RBV 1000/1200 mg/g ..24 hafta<br />

100<br />

90<br />

%87<br />

%84<br />

Prospektif randomize<br />

çalışmalar<br />

80<br />

70<br />

60<br />

50<br />

40<br />

30<br />

20<br />

10<br />

0<br />

n = 116 91<br />

Genotip 1 & 4<br />

(n = 142)<br />

Genotip 1<br />

(n = 114)<br />

RVR = HCV RNA < 50 IU/mL 4 hafta<br />

Ferenci P, et al. Presented at AASLD. Nov 2-6, 2007. Boston, MA. Abstract 1301.


SVR (%)<br />

RVR olan Genotip 1 hastalar & viral yük<br />

24. Hafta SVR<br />

PEG-IFN alfa-2a + RBV 1000/1200 mg<br />

100<br />

90<br />

80<br />

70<br />

60<br />

50<br />

40<br />

30<br />

20<br />

10<br />

0<br />

%93<br />

%74<br />

n = 53/57 22/29<br />

< 600,000 IU/mL ≥ 600,000 IU/mL<br />

Prospektif randomize<br />

çalışmalar<br />

Ferenci P, et al. 41st EASL. 2006. Abstract 8.


Genotip 1 & EVR<br />

PEG-IFN alfa-2a 180 g + Ribavirin 1000/1200 mg 48 hafta<br />

SVR: %27<br />

pEVR<br />

%22<br />

cEVR:<br />

%42<br />

SVR: %68)<br />

50 IU/mL 4 h , 50 IU/mL 4h, >50 IU/mL, fakat ≥2.0 log azalma<br />

12 h(pEVR)<br />

>50 IU/mL,


SVR (%)<br />

Virolojik cevap<br />

cEVR & SVR<br />

100<br />

48 hafta<br />

72hafta<br />

90<br />

80<br />

75<br />

72<br />

80<br />

82<br />

70<br />

60<br />

52<br />

61<br />

50<br />

40<br />

30<br />

20<br />

10<br />

0<br />

n = 79 87 58 74 59 44<br />

Berg et al<br />

RBV 800 mg<br />

TeraVic-4<br />

RBV 800 mg<br />

Ferenci et al *<br />

RBV 1000/1200 mg<br />

Complete EVR = RVR (-) fakat HCV RNA < 50 IU/mL 12 hafta<br />

* hastaların < %10 G4<br />

Sánchez-Tapias JM, et al. EASL 2007. April 11-15, 2007. Barcelona, Spain. Poster 641.


SVR (%)<br />

Virolojik cevap<br />

pEVR & SVR<br />

100<br />

90<br />

80<br />

70<br />

60<br />

50<br />

40<br />

30<br />

20<br />

10<br />

0<br />

33<br />

Berg et al<br />

RBV 800 mg<br />

46 44<br />

44<br />

16<br />

n = 46 46 31 25 25 16<br />

TeraVic-4<br />

RBV 800 mg<br />

69<br />

Ferenci et al *<br />

RBV 1000/1200 mg<br />

48 hafta<br />

72 hafta<br />

Partial (slow) EVR = RVR (-) <strong>ve</strong> > 2 log 10 azalma fakat 12 haftada HCV RNA > 50 IU/mL<br />

hastaların < %10 G4<br />

Sánchez-Tapias JM, et al. EASL 2007. April 11-15, 2007. Barcelona, Spain. Poster 641.


(%)<br />

Relaps & 48 hafta & 72 hafta<br />

100<br />

90<br />

80<br />

70<br />

60<br />

50<br />

40<br />

30<br />

20<br />

10<br />

0<br />

29%<br />

21%<br />

32%<br />

18%<br />

n= 170 154 101 99 85 62<br />

Berg et al.<br />

RBV 800 mg<br />

48%<br />

26%<br />

TeraVic-4<br />

RBV 800 mg<br />

Ferenci et al.<br />

RBV 1000/1200 mg<br />

48 hafta<br />

72 hafta<br />

Sánchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196


NIH 2002 Uzlaşma Toplantısı<br />

<strong>Kronik</strong> hepatit C<br />

Genotip 2, 3 Genotip 1<br />

Peginterferon- qw<br />

+ ribavirin 800 mg qd<br />

24 hafta<br />

RVR olan düşük viral yüklü<br />

hastalar 16 hafta<br />

%76-82<br />

Peginterferon- qw<br />

+ ribavirin 1000–1200 mg qd<br />

48 hafta<br />

%41-46


GENOTİP 1 <strong>Kronik</strong> C <strong>Hepatit</strong>i<br />

Peg IFN + RBV 12.Hafta HCV RNA<br />

≥2 log azalma*<br />

%50<br />

48 hafta tedavi<br />

<strong>ve</strong> izleme<br />

negatif pozitif TEDAVİYİ KES!..<br />

<br />

TEDAVİ ŞEKLİ<br />

Hastaya göre<br />

-kısmi cevaplı hasta<br />

-yavaş cevaplı hasta<br />

-zor cevap <strong>ve</strong>ren hasta<br />

*100 kat azalma<br />

**


Cevap tipine göre tedavi planı<br />

Genotip 1 Peg- IFN + ribavirin<br />

RVR RVR (-)<br />

4 hafta<br />

Düşük HCV RNA seviyesi 24 hafta<br />

Diğerleri 48 hafta<br />

Complete<br />

EVR<br />

Partial<br />

EVR<br />

EVR (-)<br />

12 Hafta<br />

48 hafta 72 hafta Alternatif tedaviler<br />

Marcellin P, et al. Presented at AASLD 2007. Nov. 2-6, 2007. Boston, MA. Abstract 1308.


Genotip 1 & Tedavi<br />

• Hızlı virolojik cevap <strong>ve</strong>renlerde daha kısa süreli<br />

tedavi denenebilir <br />

• 12 hafta cEVR olanlarda 48 haftalık tedaviyle kalıcı<br />

cevap fazla<br />

• Parsiyel cevap <strong>ve</strong>renlerde 4 & 12 haftada HCV<br />

RNA negatifleşmeyen hastalarda<br />

- Tedavi dozu 72 haftaya uzatılabilir<br />

- Yüksek doz kullanım


Multiple Logistic Regression Analysis for<br />

Baseline Factors Predicting RVR in Gen 1<br />

Factor<br />

P value<br />

A<strong>ve</strong>rage daily ribavirin dose<br />

(> 13 mg/kg vs ≤ 13 mg/kg)<br />

0.0004<br />

Baseline serum HCV RNA<br />

< 0.0001<br />

( 400,000 vs > 400,000 IU/mL)<br />

Cirrhosis classification<br />

0.0274<br />

(noncirrhotic vs cirrhotic)<br />

Age<br />

0.0035<br />

( 40 vs > 40 years)<br />

Race/ethnicity<br />

0.0173<br />

(White non-Latino vs other)<br />

Gender<br />

0.0154<br />

(male vs female)<br />

Baseline ALT quotient<br />

0.0002<br />

(> 3 x vs 3x ULN)<br />

0.5<br />

1 2 4<br />

8 12<br />

Worse<br />

Odds ratio (95% Cl)<br />

Better<br />

Rodriguez-Torres M, et al. AASLD 2007. No<strong>ve</strong>mber 2-6, 2007. Boston, MA. Abstract 1305.


Ribavirin<br />

• Ribavirin yeterli dozda kullanımı başarıda çok<br />

önemli<br />

- Antiviral aktivite<br />

- Relapsın önlenmesi<br />

• Başlangıç dozu<br />

- Başlangıç<br />

- İdame


Tedaviyi etkileyen faktörler<br />

• Tedavide belirlenen dozun % 80<br />

EVR (-) % 14<br />

(no: 63)<br />

SVR(+) % 3<br />

(no:2)<br />

SVR (-) % 97<br />

(no: 61)<br />

Peg IFN-2a + Rib.<br />

(no: 453)<br />

Tam doz kul.<br />

(no: 245)<br />

SVR % 75<br />

(no: 184)<br />

HCV RNA (-) &<br />

2 log 10 azalma<br />

EVR (+) % 86<br />

(no: 390)<br />

< Tam doz kul.<br />

(no: 145)<br />

SVR % 48<br />

(no: 69)<br />

Fried MW . N Engl J Med. 2002(Ferenci P nin çalışmasının yeniden analizi)<br />

Doz azalt. Kul<br />

SVR % 67<br />

(no: 63)<br />

İlaç kes-çal.dış.kal.<br />

SVR % 12<br />

(no: 6)


Doz azaltımı<br />

EVR-12 hafta<br />

HCV RNA (-) <strong>ve</strong>ya<br />

≥ 2 log azalma<br />

Peg-IFN 2b ≥ %80 +<br />

Ribavirin ≥ %80<br />

12 hafta<br />

Peg-IFN 2b ≤ %80 +<br />

Ribavirin ≥ %80<br />

12 hafta<br />

Peg-IFN 2b ≥ %80 +<br />

Ribavirin ≤ %80<br />

12 hafta<br />

Peg-IFN 2b≤ %80 +<br />

Ribavirin ≤ %80<br />

12 hafta<br />

EVR<br />

%80<br />

EVR<br />

%70<br />

EVR<br />

%60<br />

EVR<br />

%33<br />

Davis G Hepatology 2003


Doz azaltımı<br />

• İlk 20 haftada RBV & IFN dozu azaltılması SVR ciddi<br />

etkiliyor<br />

Tam doz kul.<br />

SVR % 67<br />

GENOTİP-1<br />

298 hasta<br />

GENOTİP 1<br />

EVR % 81<br />

Peg IFN-2a + Rib.<br />

(no: 240)<br />

Doz azalt. Kul<br />

SVR % 56<br />

(no: 63)<br />

< Tam doz kul.<br />

Fried MW . N Engl J Med. 2002<br />

Shiffman ML Gastroenterology 2007 *<br />

İlaç kes-çal.dış.kal.<br />

SVR % 7<br />

(no: 6)


Tedaviye Uyum <strong>ve</strong> SVR<br />

80/80/80 Kuralı<br />

Tedavi Süresi <strong>ve</strong> Uyumuna göre Düzenlenmiş SVR:<br />

≥ %80 PegIFN Dozu, ≥ %80 RBV Dozu, Sürenin ≥ %80‟inde<br />

McHutchison et al. Gastroenterology 2002


Tedaviye Uyumun SVR Üzerine Etkisi<br />

Peginterferon-alfa 2b + RBV (POWER)<br />

Genel<br />

Tamamlayanlar<br />

Abadir et al. AASLD 2005, abstract 67524


Patients (%)<br />

Increase in SVR by pre<strong>ve</strong>ntion of relapse with<br />

addition of ribavirin<br />

100<br />

90<br />

80<br />

70<br />

60<br />

50<br />

40<br />

30<br />

20<br />

10<br />

0<br />

59%<br />

48 weeks‟ treatment;<br />

all patients<br />

29%<br />

56%<br />

n= 224 453 224 453 132 313<br />

ETR<br />

69%<br />

SVR<br />

Peg IFN 180 g/wk<br />

Peg IFN 180 g/wk +<br />

Ribavirin 1000–1200 mg/day<br />

51%<br />

Relapse<br />

19%<br />

ETR = end-of-treatment response<br />

Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975


SVR (%)<br />

Increased SVR rate with higher initial<br />

ribavirin dose in clinical trials<br />

100<br />

90<br />

80<br />

70<br />

60<br />

50<br />

40<br />

30<br />

20<br />

10<br />

0<br />

48 weeks peg IFN 180 g/wk + Ribavirine genotype 1<br />

41%<br />

52%<br />

n= 250 271<br />

Ribavirine<br />

800 mg/day<br />

Ribavirine<br />

1000/1200 mg/day<br />

p=0.005 for<br />

standard<br />

<strong>ve</strong>rsus low<br />

dose (24 and<br />

48 week data<br />

combined)<br />

Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346


SVR (%)<br />

Intensified ribavirin dose impro<strong>ve</strong>s SVR in<br />

„difficult-to-cure‟ patients<br />

80 Peg IFN + RBV; Treatment-nai<strong>ve</strong>, genotype 1,<br />

70<br />

high viral load, weight >85 kg<br />

60<br />

50<br />

40<br />

30<br />

20<br />

10<br />

0<br />

n=<br />

28%<br />

46<br />

180 g +<br />

RBV<br />

1200 mg<br />

32%<br />

47<br />

180 g +<br />

RBV<br />

1600 mg<br />

36%<br />

47<br />

270 g +<br />

RBV<br />

1200 mg<br />

47%<br />

47<br />

270 g +<br />

RBV<br />

1600 mg<br />

Fried M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 3350


SVR (%)<br />

High SVR rates when ribavirin dose is maintained<br />

Peg IFN 180 g/wk plus RBV 1000/1200 mg/day; genotype 1<br />

100<br />

90<br />

80<br />

70<br />

60<br />

50<br />

40<br />

30<br />

20<br />

10<br />

0<br />

67%<br />

62%<br />

57%<br />

33%<br />

n= 245 81 68 33<br />

>97 >80–97 >60–80 0–60<br />

Cumulati<strong>ve</strong> RBV exposure le<strong>ve</strong>ls (%)<br />

(throughout treatment period)<br />

p=0.006 for trend<br />

(Cochrane-Armitage<br />

test between<br />

ribavirin cumulati<strong>ve</strong><br />

dose and SVR)<br />

Reddy K, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 124


HCV tedavisinde en sık rastlanan yan etkiler<br />

(≥ %10 hasta)<br />

Yan etki %<br />

Peginterferon alfa-2a/b + Ribavirin<br />

Iinj. Bölgesinde ağrı 23-75<br />

Halsizlik –Asteni 65-Ateş 66<br />

Ateş 41-46<br />

Rigors 25-48<br />

Ağrı 10<br />

Bulantı-kusma 14-43<br />

Karın ağrısı 8-13<br />

Diare 11-22<br />

Leukopenia 6-14<br />

Anemi 11-12<br />

Nötropeni 26-27<br />

Anoreksi 24-32<br />

Kilo kaybı 10-29<br />

Sağ üst kadran ağrısı 12<br />

Miyalji 40-56<br />

PEG-Intron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corp; July 2006.<br />

Pegasys [package insert]. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; May 2005.


HCV tedavisinde en sık rastlanan yan etkiler<br />

(≥ %10 hasta)<br />

Yan etki %<br />

Peginterferon alfa-2a/b + Ribavirin<br />

Artralji 22-34<br />

Kas ağrısı 21<br />

Baş ağrısı 43-62<br />

Halsizlik 14-21<br />

Tedaviye direnç 12-18<br />

Irritabilite /anksiete/ sinirlilik 33-47<br />

Insomnia 30-40<br />

Depresyon 20-31<br />

Konsantrasyon bozukluğu 10-17<br />

Dispne 13-26<br />

Öksürürk 10-23<br />

Faranjit 12<br />

Alopesi 28-36<br />

kaşıntı 19-29<br />

Dermatit/rash 16-24<br />

Cilt kuruluğu 10-24<br />

PEG-Intron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corp; July 2006.<br />

Pegasys [package insert]. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; May 2005.


HCV & Yan etkiler<br />

• Halsizlik & diğer nedenler<br />

- Anemi , depresyon, troid disfonksiyonu, glukoz kontrol<br />

- Hidrasyon <strong>ve</strong> diyet kontrolü<br />

- Küçük sık yemek yeme<br />

- Hidrasyon artışı –Kafeini azaltma<br />

• Hastaya tavsiyeler<br />

- Günlük rutin içinde rahatlama aktiviteleri<br />

- Hafif ekserziler -Her gün yürüme gibi


HCV & Yan etkiler<br />

• SSRIs <strong>ve</strong> diğer antidepressanlara zayıf cevap<br />

- SSRIs lar methadone seviyelerinin artırabilir<br />

- Bupropion 75-300 mg/day<br />

• İFN dozu azaltıldığında daha etken<br />

• Psiko-stimülanlar<br />

- Etkili olabilir fakat bağımlılık riski var<br />

- Tecrübeli Psikatrist ile konsülte et<br />

• Methylphenidate 5-20 mg/day<br />

• Modafinil 200 mg/day


Flu-Like Semptomlar<br />

Çoğunlukla tedavinin ilk haftasında<br />

Yan etkiler %<br />

Abdominal rahatsızlık 68<br />

Eklemlerde rahatsızlık 64<br />

Yaygın vucut ağrısı 57<br />

Baş ağrısı 56<br />

Kas ağrısı 54<br />

Bulantı 52<br />

Lang CA, et al. J Pain Sym Manage. 2006;31:335-344.<br />

Yee HS, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:2360-2378.


Ağrı<br />

• Sık <strong>ve</strong> önemli ağrı durumunda<br />

- Diğer nedenleri ekarte et<br />

• 15-20 bardak su / gün<br />

• Ilık su kompres ,masaj ,hafif eksersiz yürüme vs<br />

• Nonopioid analjezikleri dikkatli kullan<br />

• Ağrı merkezinden gerekirse yardım<br />

Yee HS, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:2360-2378.


ulantı- kusma - diare<br />

• Az <strong>ve</strong> sık yemek yeme<br />

• BRAT diyet: muz , pirinç, elma sosu<br />

, kızarmış ekmek<br />

• Ribavirin alış intervallerinde<br />

değişiklik –yiyeceklerle alım<br />

• Elektrolit e <strong>ve</strong> sıvı replasmanı<br />

• Yemek <strong>ve</strong> ilaç alımı öncesinde<br />

farmakolojik tedavi<br />

• Selektif 5-HT3 receptor antagonisti<br />

• Antiemetikler<br />

- Meclizine— bağımlılık yaparsa<br />

methadon sedasyonunu artırabilir<br />

• Antihistaminikler<br />

- Phenothiazines—promethazine<br />

• Antidopaminerjik ajanlar<br />

- Amoxapine (TCA) kullanılmamalı<br />

Yee HS, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:2360-2378.


Depresyon<br />

• Büyük oranda depresyona rastlanır- Diğer psikiyatrik<br />

hastalıklar<br />

- Tedavi edilenlerin %20 to %30 de rastlanır. Suisid olabilir<br />

• HCV tedavisi esnasında ilaçların azaltılması <strong>ve</strong>ya<br />

kesilmesi tedavide ciddi olumsuzluklara neden<br />

olabilir.<br />

• Peginterferon alfa psikiyatrik yan etkileri var<br />

PEG-Intron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corp; July 2006. Pegasys<br />

[package insert]. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; May 2005. Zdilar D, et al.<br />

Hepatology. 2000;31:1207-1211. Trask PC, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2316-2326.


Depresyon<br />

• Büyük oranda depresyona rastlanır- Diğer psikiyatrik<br />

hastalıklar<br />

- Tedavi edilenlerin %20 to %30 de rastlanır. Suisid olabilir<br />

• HCV tedavisi esnasında ilaçların azaltılması <strong>ve</strong>ya<br />

kesilmesi tedavide ciddi olumsuzluklara neden<br />

olabilir.<br />

• Peginterferon alfa psikiyatrik yan etkileri var<br />

PEG-Intron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corp; July 2006.<br />

Zdilar D, et al. Hepatology. 2000;31:1207-1211.<br />

Trask PC, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2316-2326.


İnsidans<br />

Psikiyatrik yan etkiler<br />

Depresyon<br />

Halsizlik<br />

Aksiete<br />

Flu-like<br />

semptomlar<br />

0 1<br />

2 3 4<br />

Dan A, et al. J Hepatol. 2006;44:491-498.<br />

Constant A, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:1050-1057.


Hematolojik yan etkiler<br />

Anemi Nötropeni Trombositopeni<br />

Tanımlama<br />

• Hemoglobin < 12 g/dL<br />

• > 3 g/dL azalma<br />

• Nötrofil sayısı < 750 /mL<br />

• Trombositler < 75,000/mL<br />

Etyoloji<br />

• Ribavirin: hemoliz<br />

• Interferon: kemik iliği<br />

supresyon<br />

• Interferon: K.İliği<br />

supresyonu<br />

• Interferon: K.İliği<br />

supresyonu<br />

Takip<br />

• İlk haftalar lab.takip<br />

• Semptomların ciddiyetini<br />

araştır<br />

• İlk haftalar lab.takip<br />

• Semptomların ciddiyetini<br />

araştır<br />

• İlk haftalarda trombositleri<br />

sıkı takip<br />

• GİS kanamaları yönünden<br />

dikkat<br />

Doz<br />

ayarlaması<br />

• Peg IFN * Ribavirin<br />

dozunu ayarla<br />

• Adjust interferon dose per<br />

PI<br />

• Peg IFN dozunu ayarla<br />

Farmakolojik<br />

ila<strong>ve</strong> tedavi<br />

• Epoetin alfa 40,000 U SC<br />

haftalık <strong>ve</strong>ya darbepoetin<br />

alfa 300 µg SC her 2<br />

haftada bir<br />

• Granulocyte colonystimulating<br />

factor 300 µg<br />

SC TIW<br />

• oprel<strong>ve</strong>kin<br />

• Phase I eltrombopag


Hematolojik yan etkiler<br />

Lab. Değerleri<br />

Tavsiye edilen doz<br />

Lökosit<br />

< 1.5 x 10 9 /L peginterferon alfa-2b dozu % 50 azaltılacak-takip<br />

< 1.0 x 10 9 /L peginterferon alfa-2b kes<br />

neutrophil sayısı<br />

< 0.75 x 10 9 /L<br />

Peginterferon alfa-2a: 135 µg/h azalt <strong>ve</strong> takip<br />

Peginterferon alfa-2b: % 50% azalt <strong>ve</strong> takip<br />

< 0.50 x 10 9 /L Discontinue peginterferon alfa until resolution<br />

Trombosit<br />

< 80,000/mm 3 Peginterferon alfa-2b: %50 azalt <strong>ve</strong> takip<br />

< 50,000/mm 3<br />

Peginterferon alfa-2a: 90 µg/h azalt <strong>ve</strong> takip<br />

Peginterferon alfa-2b: kes <strong>ve</strong> takip<br />

< 25,000/mm 3 Peginterferon alfa-2a: kes<br />

Yee HS, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:2360-2378.


Hematolojik yan etkiler<br />

Hemoglobin<br />

Öneri<br />

< 11.0 fakat<br />

> 10 g/dL<br />

< 10.0 fakat<br />

> 8.5 g/dL<br />

Minimal semptomlarda dozu azaltma<br />

Anemik semptomları olan hastada ribavirin dozunu 200 mg/<br />

gün azalt <strong>ve</strong>/ <strong>ve</strong>ya Eritropoetin başlanabilir.<br />

Ribavirin dozunu 200 mg/ gün azalt <strong>ve</strong>/ <strong>ve</strong>ya Eritropoetin<br />

başlanabilir.<br />

Hb seviyeleri en az 2 haftada bir kontrol <strong>ve</strong>ya gerekliyse<br />

daha sık<br />

< 8.5 g/dL Ribavirini kes<br />

Unstable kardiayak hastalarda ilk 4 haftadan sonra eğer Hb düşüşü ≥ 2 g/dL ise ribavirin 200 mg/<br />

gün azalt & hemoglobin seviyeleri doz azaltılmasına rağmen < 12 g/dL ise ribavirini kes takip et<br />

Yee HS, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:2360-2378.


Cilt reaksiyonları<br />

• İnjeksiyon bölgesinin dışında sıklıkla<br />

• Ribavirin dozuyla ilişkili<br />

- Hafif - Ciddi<br />

- Lokal <strong>ve</strong>ya generalize<br />

- Kaşıntı,eritem <strong>ve</strong> kabarık hipersensitif cilt<br />

- Makülo papular <strong>ve</strong>siküler döküntü<br />

• Farklı nedenlerin aranması -otoimmun-infeksiyon<br />

• Yulaf ezmesi ile ıslak kompres<br />

• Ilık duş <strong>ve</strong> cilt nemlendirici losyonlar<br />

• Kaşıntı için Oral anti histaminikler<br />

• Düşük doz hidrokortizon topikal krem <strong>ve</strong>ya losyon


78<br />

Yeniden tedavi sonuçları-Özet<br />

Önceki tedaviye Cevapsız Tekrar tedavi protokolü SVR<br />

İnterferon monoterapi İnterferon+Ribavirin 13-15<br />

%<br />

İnterferon monoterapi Peg-İnterferon+Ribavirin 25-40<br />

İnterferon+Ribavirin Peg-İnterferon+Ribavirin 10<br />

Önceki tedaviye Relapser Tekrar tedavi protokolü SVR<br />

İnterferon monoterapi İnterferon+Ribavirin 47<br />

İnterferon+Ribavirin Peg-İnterferon+Ribavirin 32-50<br />

Joseph KL Reviews in Gastroenterological Disorders 2004


• Genotip 1 (1a <strong>ve</strong>ya 1b)<br />

TEDAVİSİ ZOR VAKA!<br />

“Who Responds Less Well”<br />

• Bazal viral yük yüksek (>600.000-800.000 IU/ml)<br />

• ―IFN+RBV‖ tedavisine cevapsız hastalar<br />

• Sirozlu hastalar (kompanse)<br />

• Yaş >50 (gen 1, uzun süreli hastalık, ciddi kc hastalığı)<br />

• Obesite (BMI >25 - 30 kg/m 2 )<br />

• Çoklu infeksiyon (+HIV, +HBV, HDV)<br />

• Etnik köken (Afrikalı-Amerikalılar)<br />

• Renal disfonksiyon<br />

Zeuzem S. Ann Intern Med 2004


80<br />

Zor hastalarda alternatifler<br />

• IFN + RBV tedavisine<br />

- Primer cevapsızlar<br />

• Peg-IFN ile indüksiyon<br />

• AMN li üçlü kombinasyon<br />

• Daha yüksek RBV dozu (1600 mg)<br />

- Nüksedenler<br />

• Tedavi süresinin uzatılması<br />

• AMN li üçlü kombinasyon <br />

• Daha yüksek RBV dozu (1600 mg)<br />

• Peg-IFN +RBV<br />

- Primer cevapsız<br />

• Yüksek doz CIFN indüksiyon tedavisi<br />

• Peg-IFN +RBV+Amantadine<br />

• Diğer tedaviler


Yeni çalışmalardan öğrendiklerimiz<br />

• Interferon <strong>ve</strong> Ribavirinli tedaviler halen geçerli<br />

• 3 lü kombine tedavilerde kür oranı yüksek<br />

- % 65-75 Genotip 1<br />

• Tedavide kısalmalar yapılabilir<br />

- 4 haftalık cevaplarda 3-6 aylık tedavi seçenekleri<br />

• İla<strong>ve</strong> ilaçlarla daha fazla yan etkiler<br />

• İlaç rezistansı önemli<br />

- Hızlı virolojik klirens önemlidir<br />

- Nukleoside analoglarına direnç önemli


Yeni ilaçlar konusunda durum nedir<br />

• Proteaz inhibitörleri<br />

-Telaprevir (VX-950), -SCH 503034<br />

• Polimeraz inhibitörleri<br />

-Valopicitabine, HCV-796, ACH-806, R-1626 vb.<br />

• Yeni IFN preparatları<br />

-Konsensus IFN, -Albinterferon, -IFN omega vb.<br />

• Ribavirin analogları<br />

-Taribavirin HCl (Viramidin), -Levovirin


İndüksiyon tedavisi<br />

• Malik <strong>ve</strong> ark .<br />

- Standart IFN cevapsız 25 hasta<br />

- IFN 10 mil/gx10 gün..5 mil/g x 14 gün ..5 mil x3/hf..24 hafta<br />

SVR : % 33<br />

• Steindl-Munda <strong>ve</strong> ark .<br />

- Standart IFN cevapsız <strong>ve</strong>ya relapser 155 hasta<br />

- IFN 10 mil/gx14 gün..10mil/gün aşırı 12 hafta… 5 mil<br />

x3/hf..14 hafta + Ribavirin 1-1.2 g /g<br />

- İndüksiyon tedavisi SVR : % 33<br />

- IFN+ Ribavirin SVR : % 31<br />

Joseph KL Reviews in Gastroenterological Disorders 2004


Alternatif Tedaviler<br />

• Kombine tedavilerle benzer etkili olanlar<br />

- Amantadine<br />

• Peg-IFN + Ribavirin<br />

- IFN değişik grupları<br />

- Ribavirin benzer fakat daha az toksik olanlar<br />

• Levovirin,viramidine & peg-IFN kombinasyonları<br />

- İnosine 5’-monophosphate dehydrogenase inh.<br />

• Mycophenolate mophetil,VX-497 & peg-IFN kombinasyonları


Alternatif Tedaviler<br />

• HCV replikasyon inhibitörleri<br />

• İmmunomodulatörler<br />

• Anti fibrotikler-idame tedavisi<br />

• Apoptozis modülatörleri


86<br />

HCV-gelecekteki tedavide hedef olan<br />

spesifik enzimler<br />

C E1 E2 NS2<br />

NS3<br />

NS4B NS5A NS5B<br />

5‟ UTR 3‟ UTR<br />

P7 NS4A<br />

NS3 Proteaz<br />

domain<br />

NS3 Helikaz<br />

domain<br />

NS3 Bifonksiyonel<br />

proteaz / helikaz<br />

NS5B RNA-bağımlı<br />

RNA polimeraz


HCV Gelecekteki tedaviler<br />

• Albuferon-alpha (Human Genome Science)<br />

- Phase III Albümine fusion nedeniyle uzun yarılanma ömrü var<br />

(85.7 kDa).<br />

• Viramidine (Valeant)<br />

- phase III ribavirin prodrug.Daha az anemi yapar<br />

• Diğer küçük moleküllü ajanlar<br />

- phase I/II ribozymes, siRNA, antisense molecules<br />

- Anti vireal etkisi güçlü,IFN ye oranla yan etki az, viral<br />

replikasyonu bloke eder<br />

• HCV protease inhibitors, HCV polymerase inhibitors<br />

Mans MP. Gut 2006:55:1350-59


88<br />

HCV Gelecekteki tedaviler<br />

• Caspase inhibitörleri<br />

- IDN-6556, Pfizerphase I/II Antifibrogenic etki var Apoptozisi <strong>ve</strong><br />

stellate hc. Aktivasyonunu azaltır<br />

• Toll-like receptor agonists (CpG 10101-TLR-9 agonist,<br />

Coley;ANA-975 TLR-7 agonist; Anadys) phase I<br />

- Toll-like receptor yoluyla (Th1 shift) immun cevabı ayarlar.<br />

• Terapotik Aşılar (E1y—protein vaccine, Innogenetics;<br />

- IC-41—peptide vaccine, Intercell) phase I/II Fibrozisin<br />

regresyopnunu sağlar.Bozulmuş HCV spesifik immun cevabı <strong>ve</strong> viral<br />

replikasyonunu kontrol eder.<br />

Mans MP. Gut 2006:55:1350-59


HCV polymerase inhibitörleri<br />

89<br />

• NM-283, Valopicitabine (Idenix)<br />

- Phase I (tedaviden 14 gün sonra HCV-RNA 1 log<br />

azalma<br />

- Phase II (NM-283 + PEG-IFN + Ribavirine )<br />

• R1626 (Roche)<br />

- Phase I (tedaviden 14 gün sonra HCV-RNA 1.2 log<br />

azalma decline in HCV-RNA after 14 days with 1500<br />

mg günde 2 kez).<br />

- Phase II + PEG-IFN ile devam etmekte<br />

Mans MP. Gut 2006:55:1350-59


90<br />

HCV protease inhibitors<br />

• BILN-2061 (Boehringer Ingelheim)<br />

- Phase I (HCV-RNA 2–3 log 10 azalma tedaviden 2 gün sonra ).<br />

- HCV genotype 1 de etkili.<br />

• VX-950 (Vertex)<br />

- Phase I monoterapi tedaviden 14 gün sonra HCV-RNA 4.4 log10<br />

azalma<br />

- PEG-IFN eklenmesiyle . tedaviden 14 gün sonra HCV-RNA 5.5 log<br />

azalma Phase II b çalışması başlamıştır.<br />

• SCH503034 (Schering-Plough)<br />

- Phase I Tedaviden 14 gün sonra HCV-RNA 2.06 log10 azalma<br />

- PEG-IFN eklenmesiyle antiviral etki güçlenir. Phase IIb<br />

Mans MP. Gut 2006:55:1350-59


• VX-950 (Vertex)<br />

91<br />

HCV protease inhibitors<br />

Reesink HV. Gastroenterology 2006- Almanya


92<br />

HCV protease inhibitors<br />

• SCH503034 (Schering-Plough)<br />

- Peg IFN a 2 b+ SCH503034 ( 200-400 mg x 3 oral / gün)<br />

: peg IFN + RBV’ e Nonresponder Genotip 1 hastalar<br />

Sarrazin C,Zuezem S . Gastroenterology 2007


Successful Treatment With No<strong>ve</strong>l Triple <strong>Dr</strong>ug Combination Consisting 94 of<br />

Interferon-γ ,Interferon Alfacon-1, and Ribavirin in a Nonresponder HCV<br />

Patient to Pegylated Interferon Therapy<br />

Balan J. Digesti<strong>ve</strong> Diseases and Sciences, 2006)


STAT-C: Specifically Targeted Antiviral<br />

Therapy for <strong>Hepatit</strong>is C<br />

Target<br />

Protease<br />

<strong>Dr</strong>ug<br />

Telapravir (Vertex/JJ)<br />

Boceprevir (Schering)<br />

ITMN-191 (Intermune/Roche)<br />

Stage (Phase)<br />

III<br />

II<br />

I<br />

Polymerase<br />

Cyclophilin B<br />

inhibitors<br />

R1626 (Roche)<br />

R7128 (Pharmassett/Roche)<br />

MK-0608 (Merck)<br />

BILB 1941(Boehringer-Ingelheim)<br />

GS 9190 (Gilead)<br />

VCH 759 (ViroChem)<br />

A-837093 (Abbott)<br />

DEBIO-025 (DebioPharm)<br />

NIM 811 (Novartis)<br />

II<br />

II<br />

I<br />

I<br />

I<br />

I<br />

I<br />

II<br />

I


Gelecekte HCV <strong>Tedavisi</strong><br />

STAT-C<br />

2011<br />

+<br />

Ribavirin<br />

+<br />

Interferon<br />

24 & 48 hafta

Hooray! Your file is uploaded and ready to be published.

Saved successfully!

Ooh no, something went wrong!