Kronik Hepatit C ve Tedavisi - Prof. Dr. Sadettin Hülagü
Kronik Hepatit C ve Tedavisi - Prof. Dr. Sadettin Hülagü
Kronik Hepatit C ve Tedavisi - Prof. Dr. Sadettin Hülagü
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>Kronik</strong> <strong>Hepatit</strong> C & Tedavi<br />
<strong>Sadettin</strong> HÜLAGÜ
HCV<br />
• Tek zincirli pozitif sarmallı<br />
RNA<br />
– Flaviviridae ailesi<br />
– Sferik <strong>ve</strong> zarflı<br />
• Genetik yapı<br />
– 6 genotip: 1 - 6<br />
– Multiple sub tip: a, b, c,vs
HCV<br />
• Geno-tip 1-6<br />
– USA da % 75 genotype 1<br />
– Genotype 3 Avrupa <strong>ve</strong><br />
Avustralyada- İVDU sık-<br />
– Ülkemizde büyük oranda<br />
Genotip 1 b<br />
• IFN tedavisine cevabın<br />
belirlenmesinde önemli<br />
• Karaciğer hasarını<br />
belirlemede yetersiz
HCV enfeksiyonu<br />
McGlynn K.A . Best Practice & Research Clin. Gastroenterol 2005
HCV<br />
Kan donörlerinin<br />
Test edilmesi<br />
Anti-HCV test<br />
(1st generasyon)<br />
12<br />
Anti-HCV test<br />
(2nd generasyon)<br />
Transfüzyon<br />
bulaşısında azalma<br />
İVDU sayısında azalma<br />
82 85 90 93<br />
98<br />
Yıl<br />
2000
ALT (IU/L)<br />
Akut HCV<br />
1000<br />
800<br />
HCV RNA positi<strong>ve</strong><br />
Anti-HCV<br />
Symptoms<br />
600<br />
400<br />
200<br />
0<br />
0 2 4 6 8 10 12 24 1 2 3 4 5 6<br />
Hafta<br />
Ay<br />
7<br />
Normal ALT<br />
Hoofnagle JH. Hepatology. 1997;26:15S. Carithers RL Jr, et al. Semin Li<strong>ve</strong>r Dis.<br />
2000;20:159-171. Pawlosky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73. NIH Management<br />
of <strong>Hepatit</strong>is C Consensus Conference Statement. June 10-12, 2002. Available at:<br />
http://consensus.nih.gov/2002/2002<strong>Hepatit</strong>isC2002116html. Accessed April 10, 2007.
Akut karaciğer<br />
Yetmezliği-Nadir<br />
Akut C hepatiti<br />
%70-80<br />
<strong>Kronik</strong><br />
<strong>Hepatit</strong><br />
Hafif<br />
Orta<br />
Ağır<br />
5-10 yıl<br />
İyileşme<br />
(%10-20)<br />
5-10 yıl<br />
Kompanse Siroz<br />
Dekompanse<br />
Siroz<br />
PH<br />
5-10 yıl<br />
HCC<br />
Ölüm
HCV doğal seyir<br />
Akut HCV<br />
İyileşme<br />
%15-% 40<br />
Stabil % 85<br />
-% 90<br />
<strong>Kronik</strong> HCV<br />
% 60 -% 85<br />
Siroz<br />
% 10 - % 15<br />
Yavaş<br />
progresyon<br />
% 75<br />
HCC,<br />
KC yetmezliği<br />
% 25 (% 2 -%4)<br />
NIH Management of <strong>Hepatit</strong>is C Consensus Conference Statement. June 10-12,<br />
2002. Accessed April 10, 2007.
HCV & problem<br />
• % 85 kronikleşme<br />
• Bekleyen sorunlar :<br />
– <strong>Kronik</strong> KC hastalığı<br />
– Siroz<br />
– KC kanseri<br />
– KC transplantasyonu
ALT (U/L)<br />
<strong>Kronik</strong> <strong>Hepatit</strong> C - Uzun dönem Komplikasyonları<br />
1000<br />
800<br />
600<br />
ALT<br />
1+<br />
2+<br />
3+<br />
4+<br />
Fibrozis Siroz<br />
HCC<br />
400<br />
200<br />
Anti-HCV<br />
HCV RNA<br />
0<br />
0 0,5 1 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50<br />
Temas sonrası yıllar<br />
Hoofnagle et al. Hepatology 2002
Diagnostik testler<br />
Testin tipi<br />
Özellik Serolojik Virolojik<br />
Antikor<br />
Virus<br />
Sensitivite > 95% > 98%<br />
Spesitivite Değişken > 98%<br />
Temas sonrası tespit 2-6 ay 2-6 hafta<br />
Amaç Tarama Doğrulama<br />
• Yalancı negatif<br />
– İmmunosupressif hastalar<br />
– Transplant alıcıları<br />
– <strong>Kronik</strong> Renal Yetm. Dializ hastaları<br />
– HIV pozitif<br />
Management of <strong>Hepatit</strong>is C Consensus Conference Statement. June 10-12,<br />
2002. Accessed April 10, 2007.
Karaciğer biyopsi<br />
Klinik tanının<br />
doğrulanması<br />
İnflamasyon<br />
KC Biyopsi<br />
İla<strong>ve</strong> hastalıkları<br />
değerlendirmek<br />
Fibrozis<br />
Brunt EM. Hepatology. 2000;31:241-246.
KC biyopsisi & Prognoz<br />
Fibrois (-)<br />
Inflamasyon & Grade<br />
• Hastalık aktivitesinin derece <strong>ve</strong> gidişi<br />
• 0-4 (METAVIR)<br />
• Inflamasyon skar <strong>ve</strong> fibrozise neden olur<br />
Fibrozis & Stage<br />
• Fibröz –skar dokunun miktarı<br />
• 0-4 (METAVIR)<br />
• Stage 4 = Siroz<br />
• Uzun dönem prognozu belirler<br />
Siroz<br />
Brunt EM. Hepatology. 2000;31:241-246.
Non-invazif yöntemler & Fibrozis<br />
• FDA tarafından kabulü yok<br />
• Serolojik markerlar<br />
– FibroTest, FIBROSpect, FIBROSpect II<br />
• Li<strong>ve</strong>r esnekliği tayini<br />
– Ultrasound (FibroScan)<br />
Colletta C, et al. Hepatology. 2005;42:838-845.<br />
Halfon P, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:547-555.
ALT & Fibrozis ilişkisi<br />
(-)<br />
fibrozis<br />
23%<br />
Portal<br />
26%<br />
Bridging<br />
6% Portal<br />
Siroz 20%<br />
6%<br />
Bridging<br />
13%<br />
Siroz<br />
18%<br />
Hafif<br />
39%<br />
(-)<br />
fibrozis<br />
16%<br />
Hafif<br />
33%<br />
Normal ALT<br />
Yüksek ALT<br />
Shiffman ML, et al. J Infect Dis. 2000;182:1595-1601.
siroza gidiş<br />
Fibrozise gidiş<br />
Fibrozis <strong>ve</strong> inflamasyonun siroza gidişi<br />
Fibrozis<br />
Inflamasyon<br />
0 20<br />
Yıl<br />
yok<br />
orta<br />
Ağır<br />
Yano M, et al. Hepatology. 1996;23:1334-1340.<br />
Ghany MG, et al. Gastroenterol. 2003;124:97-104.
Yaşam oranı (%)<br />
Hasta (%)<br />
HCV sirozlu hastalarda prognoz<br />
10 Yıllık kümülatif yaşam<br />
Muhtemel gelişim<br />
100<br />
50<br />
80<br />
79<br />
40<br />
Decompensation<br />
HCC<br />
60<br />
30<br />
40<br />
20<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
Dekompansasyon<br />
Stabil<br />
0<br />
0 2 4 6 8 10<br />
Yıl<br />
Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112:463-472.
İnfeksiyonun kazanılma yaşı fibrozisin ilerleme<br />
hızını belirler<br />
19<br />
1.00<br />
>50 yaş<br />
31–40 yaş<br />
0.75<br />
41–50 yaş<br />
0.50<br />
21–30 yaş<br />
0.25<br />
0.00<br />
0 10 20 30 40<br />
İnfeksiyon süresi (yıl)<br />
<strong>Hepatit</strong>is C Tedavi<br />
• Primer<br />
- HCV eradikasyonu<br />
• Sekonder<br />
- Siroza gidişi azaltmak<br />
- HCC riskini azaltmak<br />
- Transplantasyon sayısını azaltmak<br />
- Yaşam beklentisini-kalitesini artırmak
Kim tedavi edilmeli<br />
21<br />
• Herkes hemfikir<br />
• Fibrozisli her hasta evre 2<br />
• Ciddi semptomları olanlar<br />
• Hayat kalitesi düşenler<br />
• Tedaviye istekli olanlar<br />
• Etrafa bulaştırma endişesi taşıyan hastalar<br />
• Ekstrahepatik tutulumlu olanlar
Kim tedavi edilmeli<br />
22<br />
• Karar bireysel<br />
- Normal ALT<br />
- Önceki PegIFN+RBV’ne primer cevapsız<br />
- Aktif alkol, IV ilaç kullanan<br />
- Evre 1
23<br />
Kim tedavi edilmemeli<br />
• Uzun süreli minimal hastalık<br />
• Minimal hastalıklı yaşlı<br />
• Major tıbbi problemleri olanlar<br />
kontrolsüz hipertansiyon, diabet, kalb yetersizliği,<br />
iskemik kalb hastalığı, KOAH, tedavisiz hipertiroidi<br />
• Dekompanse karaciğer hastaları
HCV<br />
• Tedaviye cevabı belirleyen en önemli faktörlerden<br />
biriside virusun genotipidir.<br />
• Kalıcı cevabın zor elde edildiği Genotip 1 b<br />
ülkemizde büyük çoğunluğu oluşturmaktadır.<br />
• IFN temelli tedavilerdeki tüm gelişmelere rağmen<br />
halen kronik HCV hastaların >% 40-50 dan<br />
fazlasında virolojik kalıcı cevap elde<br />
edilememektedir.
Virolojik cevabın tanımlanması<br />
Cevapsız Tedaviye rağmen HVC RNA +<br />
RVR<br />
EVR<br />
Parsiyel Virolojik<br />
cevap<br />
HCV RNA (-) 4 hafta<br />
≥ 2 log 10 fazla düşme <strong>ve</strong>ya HCV RNA (-) 12 hafta<br />
12 haftada ≥ 2 log 10 HCV RNA azalması fakat 24<br />
haftada HCV RNA (+)<br />
Tedaviye cevapsız HCV RNA < 2 log 10<br />
IU/mL 12 .hafta<br />
ETR Teadvinin sonunda HCV RNA (-)<br />
Virolojik<br />
alevlenme<br />
Tedavi devam ederken HCV RNA (-) iken (+) hale<br />
gelmesi<br />
SVR Tedaviden 24 hafta sonra HCV RNA (-)<br />
Relaps<br />
İlaç kesildikten sonra HCV RNA (+) hale gelmesi<br />
Pawlotsky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73.<br />
Sethi A, et al. Clin Li<strong>ve</strong>r Dis. 2005;9:453-471.
KALICI VİRAL CEVAP (KVC) NE ANLAMA GELİR<br />
(“SUSTAINED VIROLOGIC RESPONSE”)<br />
• KVC; TEDAVİ BİTİMİNDEN EN AZ 6 AY SONRA VİROLOJİK (HCV<br />
RNA NEGATİF) CEVABIN DEVAM ETMESİDİR…<br />
• UZUN SÜRELİ CEVAP (≥5-10 YIL) >%95<br />
(“LONG-TERM RESPONDERS”) – DEVAMLI CEVAP<br />
• DEVAMLI CEVAP HCV İNFEKSİYONUNUN KÜRATİF TEDAVİSİ<br />
ANLAMINA GELİR Mİ ...<br />
EVET<br />
HAYIR<br />
Fontaine et al Lancet 2000, McHutchison et al 2002, Swain et al AASLD 2004, Pham et al<br />
J Virology 2004, Radowski et al Hepatology 2005, Feld JF, Liang JT. Hepatology 2005
Tedaviyi etkileyen faktörler<br />
Hedef optimal tedavi sonucunun kalıcı hale<br />
getirilmesidir.<br />
• Konağa ait faktörler<br />
• Virus “ “<br />
• İlaç “ “
Tekrar tedavide başarıyı etkileyen<br />
faktörler<br />
Değiştirilemeyen<br />
• HCV Genotipi<br />
Değiştirilebilir<br />
• Vücut ağırlığı (> 75 kg)<br />
• Viral yük ( > 800 000<br />
IU/ml)<br />
• İleri evre KC hasarı<br />
• Yaş (> 40)<br />
• Cins<br />
• Diğer KC hastalıkları<br />
- HIV,HBV,Hemokromatozis,<br />
Steatohepatit<br />
• Tedaviye uyum & tolerabilite<br />
• Hasta<br />
• Hasta – hekim arasındaki gü<strong>ve</strong>n<br />
kaybı<br />
• Aktif ilaç-alkol kullanımı > 80<br />
g/gün<br />
• Aktif mental bozukluk<br />
( depresyon )<br />
• Eğitim yetersizliği<br />
Bruno R. Reviews in Gastroenterological Disorders 2004
Wald Chi-Square<br />
PegIFN + RBV tedavisine cevabı etkileyen<br />
faktörler<br />
180<br />
160<br />
140<br />
120<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
Toplu sonuçlar:<br />
Fried et al. N Engl J Med. 2002<br />
Hadziyannis et al. Ann Intern Med. 2004
<strong>Hepatit</strong>is C Virus<br />
Virus Binding and<br />
receptor mediated endocytosis<br />
CD81 Receptors<br />
B1 Receptors<br />
Transport and release<br />
Li<strong>ve</strong>r cell<br />
Cell membrane<br />
Vesicle<br />
Core of the<br />
virus released<br />
RNA uncoating<br />
Nucleus<br />
Nucleocapside<br />
assembly<br />
Translation and<br />
polyprotein processing<br />
RNA replication<br />
RNA synthesis
<strong>Hepatit</strong>is C Virus<br />
Neutralizing antibodies<br />
.<br />
Virus Binding and<br />
receptor mediated endocytosis<br />
B1 Receptors<br />
CD81 Receptors<br />
Li<strong>ve</strong>r cell<br />
Glycosylation inhibitors<br />
.<br />
Transport and release<br />
Cell membrane<br />
Vesicle<br />
Core of the<br />
virus released<br />
RNA uncoating<br />
Nucleus<br />
Nucleocapside<br />
assembly<br />
Oligonucleotides and siRNA<br />
New Targets<br />
Lifecycle Step<br />
.<br />
Translation and<br />
polyprotein processing<br />
.<br />
Cyclophillin B inhibitors<br />
.<br />
.<br />
Protease inhibitors<br />
RNA replication<br />
.<br />
Polymerase<br />
inhibitors<br />
RNA synthesis
<strong>Kronik</strong> C hepatitinde terapötik ajanlar<br />
32<br />
Onaylı<br />
Interferon alfa<br />
Pegylated IFN<br />
Consensus IFN<br />
Ribavirin<br />
Araştırmada<br />
Amantadin<br />
Thymosin-1<br />
Histamin<br />
Ribozimler<br />
Helikaz inhibitörleri<br />
IMDHI<br />
Proteaz inhibitörleri vs.
IFN & RBV<br />
• Interferon alfa<br />
- Virusun hücre içine girişini<br />
inhibe<br />
- Viral replikasyonun inhibisyonu<br />
- cytolytic (killer) T-cell aktivitesini<br />
artırmak<br />
- killer cell aktivitenin<br />
stimülasyonu<br />
• Ribavirin<br />
- RNA virusuna aktif etkili<br />
- Monoterapi olarak antiviral<br />
aktivite yok fakat ALT<br />
düzelebilir.<br />
- IFN ile kombine edilince kalıcı<br />
cevap yüksek<br />
- Etki mekanizması tam<br />
anlaşılmamıştır.
HP Mans Gut 2006;55;1350-1359
Genotip 1 Genotip 2 & 3<br />
Pawlotsky JM Seminer in Li<strong>ve</strong>r Disease 2005<br />
<strong>Kronik</strong> C hepatiti: Tedavide tüm sonuçlar<br />
Peg-IFN a 2b + RBV ( Fried .. 2002)<br />
Peg-IFN a 2a + RBV ( Hadziyannis.. 2004)<br />
Peg-IFN a 2b + RBV ( Manns.. 2001)<br />
%76<br />
%84 %82<br />
%46<br />
%52<br />
%42
HCV RNA düzeyi (IU/mL)<br />
Virolojik Cevap 4 & 12 hafta<br />
0 RVR = HCV RNA (-) 4 h<br />
cEVR = RVR (-) HCV RNA (-) 12 h<br />
pEVR = RVR (-) 12 h. HCV RNA + fakat<br />
>2 log 10 azalma<br />
>2 log 10<br />
Tespit düzeyi<br />
HCV RNA<br />
(
Viral Yükte Azalma (log kopya/ml)<br />
VL Decrease (log copies/ml)<br />
Viral Kinetiklere Göre Cevabın Tasnifi 37<br />
0<br />
Cevapsız (~5%)<br />
>0.5<br />
Rebound (~10%)<br />
1.dönemde parsiyel cevap (~15%)<br />
Nüks<br />
>2.0<br />
Hızlı<br />
Virolojik Cevap<br />
(~45%)<br />
Yavaş Parsiyel<br />
Cevap<br />
(~25%)<br />
vRNA-<br />
ETR<br />
Kalıcı<br />
Cevap<br />
1<br />
Standart Tedavi<br />
Aylar<br />
6<br />
3-12 ay<br />
İlaçsız<br />
Takip<br />
Neumann et al. AASLD 2003.<br />
Zeuzem et al. AASLD 2003.
Viral Kinetik <strong>ve</strong> Tedaviye Cevap<br />
PEKİŞTİRME (“consolidation”) TEDAVİSİ<br />
HCV RNA (-) zaman<br />
HCV RNA (-) zaman<br />
Alt sınır<br />
4<br />
Hızlı viral cevap<br />
Tedavi sonu<br />
Bekkering F. et al, Hepatology, February 2001,<br />
Buti M. et al, Hepatology,Vol. 35, No. 4, 2002
Log HCV RNA<br />
Tedavi süresinin belirlenmesinde HCV RNA düzeyi<br />
7<br />
Tedavi süresi<br />
6<br />
5<br />
HCV RNA -<br />
Relaps<br />
4<br />
HCV RNA -<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
HCV RNA
Virolojik cevap oranı (%)<br />
SVR oranı & PegIFN/RBV<br />
91<br />
72<br />
60<br />
48<br />
43<br />
Week 4 Negativ 2log
SVR (%)<br />
Genotip 1-Virolojik cevap paterni<br />
Peg-IFN + RBV<br />
100<br />
< 2.0 log<br />
12 hafta<br />
RVR<br />
80<br />
%87<br />
%20<br />
%16<br />
%68<br />
60<br />
%22<br />
%42<br />
40<br />
pEVR<br />
%27<br />
cEVR<br />
Faz 3 test Peg-IFN alfa2a 180 mcg/h + Ribavirin<br />
1000/1200 mg 48 h<br />
20<br />
0<br />
78<br />
90<br />
162<br />
240<br />
34<br />
128<br />
%5<br />
5<br />
111<br />
RVR cEVR pEVR < 2.0 log<br />
12 hafta<br />
Marcellin P, et al. AASLD 2007, Nov. 2-6, Boston, MA. Poster 1308.
Hızlı virolojik cevap & kalıcı virolojik cevap<br />
PEG-IFN alfa-2a 180 g/h + Ribavirin 1000/1200 mg/gün 48 hafta<br />
RVR<br />
%16<br />
(90/569)<br />
SVR %87 (78/90)<br />
50 IU/mL 4 hafta , 50 IU/mL 4 hafta >50 IU/mL,<br />
fakat ≥2.0 log azalma 12 hafta (pEVR)<br />
>50 IU/mL,
SVR (%)<br />
RVR & Genotip 1 & 4<br />
Peg-IFN alfa-2a 180 mcg/h+ RBV 1000/1200 mg/g ..24 hafta<br />
100<br />
90<br />
%87<br />
%84<br />
Prospektif randomize<br />
çalışmalar<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
n = 116 91<br />
Genotip 1 & 4<br />
(n = 142)<br />
Genotip 1<br />
(n = 114)<br />
RVR = HCV RNA < 50 IU/mL 4 hafta<br />
Ferenci P, et al. Presented at AASLD. Nov 2-6, 2007. Boston, MA. Abstract 1301.
SVR (%)<br />
RVR olan Genotip 1 hastalar & viral yük<br />
24. Hafta SVR<br />
PEG-IFN alfa-2a + RBV 1000/1200 mg<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
%93<br />
%74<br />
n = 53/57 22/29<br />
< 600,000 IU/mL ≥ 600,000 IU/mL<br />
Prospektif randomize<br />
çalışmalar<br />
Ferenci P, et al. 41st EASL. 2006. Abstract 8.
Genotip 1 & EVR<br />
PEG-IFN alfa-2a 180 g + Ribavirin 1000/1200 mg 48 hafta<br />
SVR: %27<br />
pEVR<br />
%22<br />
cEVR:<br />
%42<br />
SVR: %68)<br />
50 IU/mL 4 h , 50 IU/mL 4h, >50 IU/mL, fakat ≥2.0 log azalma<br />
12 h(pEVR)<br />
>50 IU/mL,
SVR (%)<br />
Virolojik cevap<br />
cEVR & SVR<br />
100<br />
48 hafta<br />
72hafta<br />
90<br />
80<br />
75<br />
72<br />
80<br />
82<br />
70<br />
60<br />
52<br />
61<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
n = 79 87 58 74 59 44<br />
Berg et al<br />
RBV 800 mg<br />
TeraVic-4<br />
RBV 800 mg<br />
Ferenci et al *<br />
RBV 1000/1200 mg<br />
Complete EVR = RVR (-) fakat HCV RNA < 50 IU/mL 12 hafta<br />
* hastaların < %10 G4<br />
Sánchez-Tapias JM, et al. EASL 2007. April 11-15, 2007. Barcelona, Spain. Poster 641.
SVR (%)<br />
Virolojik cevap<br />
pEVR & SVR<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
33<br />
Berg et al<br />
RBV 800 mg<br />
46 44<br />
44<br />
16<br />
n = 46 46 31 25 25 16<br />
TeraVic-4<br />
RBV 800 mg<br />
69<br />
Ferenci et al *<br />
RBV 1000/1200 mg<br />
48 hafta<br />
72 hafta<br />
Partial (slow) EVR = RVR (-) <strong>ve</strong> > 2 log 10 azalma fakat 12 haftada HCV RNA > 50 IU/mL<br />
hastaların < %10 G4<br />
Sánchez-Tapias JM, et al. EASL 2007. April 11-15, 2007. Barcelona, Spain. Poster 641.
(%)<br />
Relaps & 48 hafta & 72 hafta<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
29%<br />
21%<br />
32%<br />
18%<br />
n= 170 154 101 99 85 62<br />
Berg et al.<br />
RBV 800 mg<br />
48%<br />
26%<br />
TeraVic-4<br />
RBV 800 mg<br />
Ferenci et al.<br />
RBV 1000/1200 mg<br />
48 hafta<br />
72 hafta<br />
Sánchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196
NIH 2002 Uzlaşma Toplantısı<br />
<strong>Kronik</strong> hepatit C<br />
Genotip 2, 3 Genotip 1<br />
Peginterferon- qw<br />
+ ribavirin 800 mg qd<br />
24 hafta<br />
RVR olan düşük viral yüklü<br />
hastalar 16 hafta<br />
%76-82<br />
Peginterferon- qw<br />
+ ribavirin 1000–1200 mg qd<br />
48 hafta<br />
%41-46
GENOTİP 1 <strong>Kronik</strong> C <strong>Hepatit</strong>i<br />
Peg IFN + RBV 12.Hafta HCV RNA<br />
≥2 log azalma*<br />
%50<br />
48 hafta tedavi<br />
<strong>ve</strong> izleme<br />
negatif pozitif TEDAVİYİ KES!..<br />
<br />
TEDAVİ ŞEKLİ<br />
Hastaya göre<br />
-kısmi cevaplı hasta<br />
-yavaş cevaplı hasta<br />
-zor cevap <strong>ve</strong>ren hasta<br />
*100 kat azalma<br />
**
Cevap tipine göre tedavi planı<br />
Genotip 1 Peg- IFN + ribavirin<br />
RVR RVR (-)<br />
4 hafta<br />
Düşük HCV RNA seviyesi 24 hafta<br />
Diğerleri 48 hafta<br />
Complete<br />
EVR<br />
Partial<br />
EVR<br />
EVR (-)<br />
12 Hafta<br />
48 hafta 72 hafta Alternatif tedaviler<br />
Marcellin P, et al. Presented at AASLD 2007. Nov. 2-6, 2007. Boston, MA. Abstract 1308.
Genotip 1 & Tedavi<br />
• Hızlı virolojik cevap <strong>ve</strong>renlerde daha kısa süreli<br />
tedavi denenebilir <br />
• 12 hafta cEVR olanlarda 48 haftalık tedaviyle kalıcı<br />
cevap fazla<br />
• Parsiyel cevap <strong>ve</strong>renlerde 4 & 12 haftada HCV<br />
RNA negatifleşmeyen hastalarda<br />
- Tedavi dozu 72 haftaya uzatılabilir<br />
- Yüksek doz kullanım
Multiple Logistic Regression Analysis for<br />
Baseline Factors Predicting RVR in Gen 1<br />
Factor<br />
P value<br />
A<strong>ve</strong>rage daily ribavirin dose<br />
(> 13 mg/kg vs ≤ 13 mg/kg)<br />
0.0004<br />
Baseline serum HCV RNA<br />
< 0.0001<br />
( 400,000 vs > 400,000 IU/mL)<br />
Cirrhosis classification<br />
0.0274<br />
(noncirrhotic vs cirrhotic)<br />
Age<br />
0.0035<br />
( 40 vs > 40 years)<br />
Race/ethnicity<br />
0.0173<br />
(White non-Latino vs other)<br />
Gender<br />
0.0154<br />
(male vs female)<br />
Baseline ALT quotient<br />
0.0002<br />
(> 3 x vs 3x ULN)<br />
0.5<br />
1 2 4<br />
8 12<br />
Worse<br />
Odds ratio (95% Cl)<br />
Better<br />
Rodriguez-Torres M, et al. AASLD 2007. No<strong>ve</strong>mber 2-6, 2007. Boston, MA. Abstract 1305.
Ribavirin<br />
• Ribavirin yeterli dozda kullanımı başarıda çok<br />
önemli<br />
- Antiviral aktivite<br />
- Relapsın önlenmesi<br />
• Başlangıç dozu<br />
- Başlangıç<br />
- İdame
Tedaviyi etkileyen faktörler<br />
• Tedavide belirlenen dozun % 80<br />
EVR (-) % 14<br />
(no: 63)<br />
SVR(+) % 3<br />
(no:2)<br />
SVR (-) % 97<br />
(no: 61)<br />
Peg IFN-2a + Rib.<br />
(no: 453)<br />
Tam doz kul.<br />
(no: 245)<br />
SVR % 75<br />
(no: 184)<br />
HCV RNA (-) &<br />
2 log 10 azalma<br />
EVR (+) % 86<br />
(no: 390)<br />
< Tam doz kul.<br />
(no: 145)<br />
SVR % 48<br />
(no: 69)<br />
Fried MW . N Engl J Med. 2002(Ferenci P nin çalışmasının yeniden analizi)<br />
Doz azalt. Kul<br />
SVR % 67<br />
(no: 63)<br />
İlaç kes-çal.dış.kal.<br />
SVR % 12<br />
(no: 6)
Doz azaltımı<br />
EVR-12 hafta<br />
HCV RNA (-) <strong>ve</strong>ya<br />
≥ 2 log azalma<br />
Peg-IFN 2b ≥ %80 +<br />
Ribavirin ≥ %80<br />
12 hafta<br />
Peg-IFN 2b ≤ %80 +<br />
Ribavirin ≥ %80<br />
12 hafta<br />
Peg-IFN 2b ≥ %80 +<br />
Ribavirin ≤ %80<br />
12 hafta<br />
Peg-IFN 2b≤ %80 +<br />
Ribavirin ≤ %80<br />
12 hafta<br />
EVR<br />
%80<br />
EVR<br />
%70<br />
EVR<br />
%60<br />
EVR<br />
%33<br />
Davis G Hepatology 2003
Doz azaltımı<br />
• İlk 20 haftada RBV & IFN dozu azaltılması SVR ciddi<br />
etkiliyor<br />
Tam doz kul.<br />
SVR % 67<br />
GENOTİP-1<br />
298 hasta<br />
GENOTİP 1<br />
EVR % 81<br />
Peg IFN-2a + Rib.<br />
(no: 240)<br />
Doz azalt. Kul<br />
SVR % 56<br />
(no: 63)<br />
< Tam doz kul.<br />
Fried MW . N Engl J Med. 2002<br />
Shiffman ML Gastroenterology 2007 *<br />
İlaç kes-çal.dış.kal.<br />
SVR % 7<br />
(no: 6)
Tedaviye Uyum <strong>ve</strong> SVR<br />
80/80/80 Kuralı<br />
Tedavi Süresi <strong>ve</strong> Uyumuna göre Düzenlenmiş SVR:<br />
≥ %80 PegIFN Dozu, ≥ %80 RBV Dozu, Sürenin ≥ %80‟inde<br />
McHutchison et al. Gastroenterology 2002
Tedaviye Uyumun SVR Üzerine Etkisi<br />
Peginterferon-alfa 2b + RBV (POWER)<br />
Genel<br />
Tamamlayanlar<br />
Abadir et al. AASLD 2005, abstract 67524
Patients (%)<br />
Increase in SVR by pre<strong>ve</strong>ntion of relapse with<br />
addition of ribavirin<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
59%<br />
48 weeks‟ treatment;<br />
all patients<br />
29%<br />
56%<br />
n= 224 453 224 453 132 313<br />
ETR<br />
69%<br />
SVR<br />
Peg IFN 180 g/wk<br />
Peg IFN 180 g/wk +<br />
Ribavirin 1000–1200 mg/day<br />
51%<br />
Relapse<br />
19%<br />
ETR = end-of-treatment response<br />
Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975
SVR (%)<br />
Increased SVR rate with higher initial<br />
ribavirin dose in clinical trials<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
48 weeks peg IFN 180 g/wk + Ribavirine genotype 1<br />
41%<br />
52%<br />
n= 250 271<br />
Ribavirine<br />
800 mg/day<br />
Ribavirine<br />
1000/1200 mg/day<br />
p=0.005 for<br />
standard<br />
<strong>ve</strong>rsus low<br />
dose (24 and<br />
48 week data<br />
combined)<br />
Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346
SVR (%)<br />
Intensified ribavirin dose impro<strong>ve</strong>s SVR in<br />
„difficult-to-cure‟ patients<br />
80 Peg IFN + RBV; Treatment-nai<strong>ve</strong>, genotype 1,<br />
70<br />
high viral load, weight >85 kg<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
n=<br />
28%<br />
46<br />
180 g +<br />
RBV<br />
1200 mg<br />
32%<br />
47<br />
180 g +<br />
RBV<br />
1600 mg<br />
36%<br />
47<br />
270 g +<br />
RBV<br />
1200 mg<br />
47%<br />
47<br />
270 g +<br />
RBV<br />
1600 mg<br />
Fried M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 3350
SVR (%)<br />
High SVR rates when ribavirin dose is maintained<br />
Peg IFN 180 g/wk plus RBV 1000/1200 mg/day; genotype 1<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
67%<br />
62%<br />
57%<br />
33%<br />
n= 245 81 68 33<br />
>97 >80–97 >60–80 0–60<br />
Cumulati<strong>ve</strong> RBV exposure le<strong>ve</strong>ls (%)<br />
(throughout treatment period)<br />
p=0.006 for trend<br />
(Cochrane-Armitage<br />
test between<br />
ribavirin cumulati<strong>ve</strong><br />
dose and SVR)<br />
Reddy K, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 124
HCV tedavisinde en sık rastlanan yan etkiler<br />
(≥ %10 hasta)<br />
Yan etki %<br />
Peginterferon alfa-2a/b + Ribavirin<br />
Iinj. Bölgesinde ağrı 23-75<br />
Halsizlik –Asteni 65-Ateş 66<br />
Ateş 41-46<br />
Rigors 25-48<br />
Ağrı 10<br />
Bulantı-kusma 14-43<br />
Karın ağrısı 8-13<br />
Diare 11-22<br />
Leukopenia 6-14<br />
Anemi 11-12<br />
Nötropeni 26-27<br />
Anoreksi 24-32<br />
Kilo kaybı 10-29<br />
Sağ üst kadran ağrısı 12<br />
Miyalji 40-56<br />
PEG-Intron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corp; July 2006.<br />
Pegasys [package insert]. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; May 2005.
HCV tedavisinde en sık rastlanan yan etkiler<br />
(≥ %10 hasta)<br />
Yan etki %<br />
Peginterferon alfa-2a/b + Ribavirin<br />
Artralji 22-34<br />
Kas ağrısı 21<br />
Baş ağrısı 43-62<br />
Halsizlik 14-21<br />
Tedaviye direnç 12-18<br />
Irritabilite /anksiete/ sinirlilik 33-47<br />
Insomnia 30-40<br />
Depresyon 20-31<br />
Konsantrasyon bozukluğu 10-17<br />
Dispne 13-26<br />
Öksürürk 10-23<br />
Faranjit 12<br />
Alopesi 28-36<br />
kaşıntı 19-29<br />
Dermatit/rash 16-24<br />
Cilt kuruluğu 10-24<br />
PEG-Intron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corp; July 2006.<br />
Pegasys [package insert]. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; May 2005.
HCV & Yan etkiler<br />
• Halsizlik & diğer nedenler<br />
- Anemi , depresyon, troid disfonksiyonu, glukoz kontrol<br />
- Hidrasyon <strong>ve</strong> diyet kontrolü<br />
- Küçük sık yemek yeme<br />
- Hidrasyon artışı –Kafeini azaltma<br />
• Hastaya tavsiyeler<br />
- Günlük rutin içinde rahatlama aktiviteleri<br />
- Hafif ekserziler -Her gün yürüme gibi
HCV & Yan etkiler<br />
• SSRIs <strong>ve</strong> diğer antidepressanlara zayıf cevap<br />
- SSRIs lar methadone seviyelerinin artırabilir<br />
- Bupropion 75-300 mg/day<br />
• İFN dozu azaltıldığında daha etken<br />
• Psiko-stimülanlar<br />
- Etkili olabilir fakat bağımlılık riski var<br />
- Tecrübeli Psikatrist ile konsülte et<br />
• Methylphenidate 5-20 mg/day<br />
• Modafinil 200 mg/day
Flu-Like Semptomlar<br />
Çoğunlukla tedavinin ilk haftasında<br />
Yan etkiler %<br />
Abdominal rahatsızlık 68<br />
Eklemlerde rahatsızlık 64<br />
Yaygın vucut ağrısı 57<br />
Baş ağrısı 56<br />
Kas ağrısı 54<br />
Bulantı 52<br />
Lang CA, et al. J Pain Sym Manage. 2006;31:335-344.<br />
Yee HS, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:2360-2378.
Ağrı<br />
• Sık <strong>ve</strong> önemli ağrı durumunda<br />
- Diğer nedenleri ekarte et<br />
• 15-20 bardak su / gün<br />
• Ilık su kompres ,masaj ,hafif eksersiz yürüme vs<br />
• Nonopioid analjezikleri dikkatli kullan<br />
• Ağrı merkezinden gerekirse yardım<br />
Yee HS, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:2360-2378.
ulantı- kusma - diare<br />
• Az <strong>ve</strong> sık yemek yeme<br />
• BRAT diyet: muz , pirinç, elma sosu<br />
, kızarmış ekmek<br />
• Ribavirin alış intervallerinde<br />
değişiklik –yiyeceklerle alım<br />
• Elektrolit e <strong>ve</strong> sıvı replasmanı<br />
• Yemek <strong>ve</strong> ilaç alımı öncesinde<br />
farmakolojik tedavi<br />
• Selektif 5-HT3 receptor antagonisti<br />
• Antiemetikler<br />
- Meclizine— bağımlılık yaparsa<br />
methadon sedasyonunu artırabilir<br />
• Antihistaminikler<br />
- Phenothiazines—promethazine<br />
• Antidopaminerjik ajanlar<br />
- Amoxapine (TCA) kullanılmamalı<br />
Yee HS, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:2360-2378.
Depresyon<br />
• Büyük oranda depresyona rastlanır- Diğer psikiyatrik<br />
hastalıklar<br />
- Tedavi edilenlerin %20 to %30 de rastlanır. Suisid olabilir<br />
• HCV tedavisi esnasında ilaçların azaltılması <strong>ve</strong>ya<br />
kesilmesi tedavide ciddi olumsuzluklara neden<br />
olabilir.<br />
• Peginterferon alfa psikiyatrik yan etkileri var<br />
PEG-Intron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corp; July 2006. Pegasys<br />
[package insert]. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; May 2005. Zdilar D, et al.<br />
Hepatology. 2000;31:1207-1211. Trask PC, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2316-2326.
Depresyon<br />
• Büyük oranda depresyona rastlanır- Diğer psikiyatrik<br />
hastalıklar<br />
- Tedavi edilenlerin %20 to %30 de rastlanır. Suisid olabilir<br />
• HCV tedavisi esnasında ilaçların azaltılması <strong>ve</strong>ya<br />
kesilmesi tedavide ciddi olumsuzluklara neden<br />
olabilir.<br />
• Peginterferon alfa psikiyatrik yan etkileri var<br />
PEG-Intron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corp; July 2006.<br />
Zdilar D, et al. Hepatology. 2000;31:1207-1211.<br />
Trask PC, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2316-2326.
İnsidans<br />
Psikiyatrik yan etkiler<br />
Depresyon<br />
Halsizlik<br />
Aksiete<br />
Flu-like<br />
semptomlar<br />
0 1<br />
2 3 4<br />
Dan A, et al. J Hepatol. 2006;44:491-498.<br />
Constant A, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:1050-1057.
Hematolojik yan etkiler<br />
Anemi Nötropeni Trombositopeni<br />
Tanımlama<br />
• Hemoglobin < 12 g/dL<br />
• > 3 g/dL azalma<br />
• Nötrofil sayısı < 750 /mL<br />
• Trombositler < 75,000/mL<br />
Etyoloji<br />
• Ribavirin: hemoliz<br />
• Interferon: kemik iliği<br />
supresyon<br />
• Interferon: K.İliği<br />
supresyonu<br />
• Interferon: K.İliği<br />
supresyonu<br />
Takip<br />
• İlk haftalar lab.takip<br />
• Semptomların ciddiyetini<br />
araştır<br />
• İlk haftalar lab.takip<br />
• Semptomların ciddiyetini<br />
araştır<br />
• İlk haftalarda trombositleri<br />
sıkı takip<br />
• GİS kanamaları yönünden<br />
dikkat<br />
Doz<br />
ayarlaması<br />
• Peg IFN * Ribavirin<br />
dozunu ayarla<br />
• Adjust interferon dose per<br />
PI<br />
• Peg IFN dozunu ayarla<br />
Farmakolojik<br />
ila<strong>ve</strong> tedavi<br />
• Epoetin alfa 40,000 U SC<br />
haftalık <strong>ve</strong>ya darbepoetin<br />
alfa 300 µg SC her 2<br />
haftada bir<br />
• Granulocyte colonystimulating<br />
factor 300 µg<br />
SC TIW<br />
• oprel<strong>ve</strong>kin<br />
• Phase I eltrombopag
Hematolojik yan etkiler<br />
Lab. Değerleri<br />
Tavsiye edilen doz<br />
Lökosit<br />
< 1.5 x 10 9 /L peginterferon alfa-2b dozu % 50 azaltılacak-takip<br />
< 1.0 x 10 9 /L peginterferon alfa-2b kes<br />
neutrophil sayısı<br />
< 0.75 x 10 9 /L<br />
Peginterferon alfa-2a: 135 µg/h azalt <strong>ve</strong> takip<br />
Peginterferon alfa-2b: % 50% azalt <strong>ve</strong> takip<br />
< 0.50 x 10 9 /L Discontinue peginterferon alfa until resolution<br />
Trombosit<br />
< 80,000/mm 3 Peginterferon alfa-2b: %50 azalt <strong>ve</strong> takip<br />
< 50,000/mm 3<br />
Peginterferon alfa-2a: 90 µg/h azalt <strong>ve</strong> takip<br />
Peginterferon alfa-2b: kes <strong>ve</strong> takip<br />
< 25,000/mm 3 Peginterferon alfa-2a: kes<br />
Yee HS, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:2360-2378.
Hematolojik yan etkiler<br />
Hemoglobin<br />
Öneri<br />
< 11.0 fakat<br />
> 10 g/dL<br />
< 10.0 fakat<br />
> 8.5 g/dL<br />
Minimal semptomlarda dozu azaltma<br />
Anemik semptomları olan hastada ribavirin dozunu 200 mg/<br />
gün azalt <strong>ve</strong>/ <strong>ve</strong>ya Eritropoetin başlanabilir.<br />
Ribavirin dozunu 200 mg/ gün azalt <strong>ve</strong>/ <strong>ve</strong>ya Eritropoetin<br />
başlanabilir.<br />
Hb seviyeleri en az 2 haftada bir kontrol <strong>ve</strong>ya gerekliyse<br />
daha sık<br />
< 8.5 g/dL Ribavirini kes<br />
Unstable kardiayak hastalarda ilk 4 haftadan sonra eğer Hb düşüşü ≥ 2 g/dL ise ribavirin 200 mg/<br />
gün azalt & hemoglobin seviyeleri doz azaltılmasına rağmen < 12 g/dL ise ribavirini kes takip et<br />
Yee HS, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:2360-2378.
Cilt reaksiyonları<br />
• İnjeksiyon bölgesinin dışında sıklıkla<br />
• Ribavirin dozuyla ilişkili<br />
- Hafif - Ciddi<br />
- Lokal <strong>ve</strong>ya generalize<br />
- Kaşıntı,eritem <strong>ve</strong> kabarık hipersensitif cilt<br />
- Makülo papular <strong>ve</strong>siküler döküntü<br />
• Farklı nedenlerin aranması -otoimmun-infeksiyon<br />
• Yulaf ezmesi ile ıslak kompres<br />
• Ilık duş <strong>ve</strong> cilt nemlendirici losyonlar<br />
• Kaşıntı için Oral anti histaminikler<br />
• Düşük doz hidrokortizon topikal krem <strong>ve</strong>ya losyon
78<br />
Yeniden tedavi sonuçları-Özet<br />
Önceki tedaviye Cevapsız Tekrar tedavi protokolü SVR<br />
İnterferon monoterapi İnterferon+Ribavirin 13-15<br />
%<br />
İnterferon monoterapi Peg-İnterferon+Ribavirin 25-40<br />
İnterferon+Ribavirin Peg-İnterferon+Ribavirin 10<br />
Önceki tedaviye Relapser Tekrar tedavi protokolü SVR<br />
İnterferon monoterapi İnterferon+Ribavirin 47<br />
İnterferon+Ribavirin Peg-İnterferon+Ribavirin 32-50<br />
Joseph KL Reviews in Gastroenterological Disorders 2004
• Genotip 1 (1a <strong>ve</strong>ya 1b)<br />
TEDAVİSİ ZOR VAKA!<br />
“Who Responds Less Well”<br />
• Bazal viral yük yüksek (>600.000-800.000 IU/ml)<br />
• ―IFN+RBV‖ tedavisine cevapsız hastalar<br />
• Sirozlu hastalar (kompanse)<br />
• Yaş >50 (gen 1, uzun süreli hastalık, ciddi kc hastalığı)<br />
• Obesite (BMI >25 - 30 kg/m 2 )<br />
• Çoklu infeksiyon (+HIV, +HBV, HDV)<br />
• Etnik köken (Afrikalı-Amerikalılar)<br />
• Renal disfonksiyon<br />
Zeuzem S. Ann Intern Med 2004
80<br />
Zor hastalarda alternatifler<br />
• IFN + RBV tedavisine<br />
- Primer cevapsızlar<br />
• Peg-IFN ile indüksiyon<br />
• AMN li üçlü kombinasyon<br />
• Daha yüksek RBV dozu (1600 mg)<br />
- Nüksedenler<br />
• Tedavi süresinin uzatılması<br />
• AMN li üçlü kombinasyon <br />
• Daha yüksek RBV dozu (1600 mg)<br />
• Peg-IFN +RBV<br />
- Primer cevapsız<br />
• Yüksek doz CIFN indüksiyon tedavisi<br />
• Peg-IFN +RBV+Amantadine<br />
• Diğer tedaviler
Yeni çalışmalardan öğrendiklerimiz<br />
• Interferon <strong>ve</strong> Ribavirinli tedaviler halen geçerli<br />
• 3 lü kombine tedavilerde kür oranı yüksek<br />
- % 65-75 Genotip 1<br />
• Tedavide kısalmalar yapılabilir<br />
- 4 haftalık cevaplarda 3-6 aylık tedavi seçenekleri<br />
• İla<strong>ve</strong> ilaçlarla daha fazla yan etkiler<br />
• İlaç rezistansı önemli<br />
- Hızlı virolojik klirens önemlidir<br />
- Nukleoside analoglarına direnç önemli
Yeni ilaçlar konusunda durum nedir<br />
• Proteaz inhibitörleri<br />
-Telaprevir (VX-950), -SCH 503034<br />
• Polimeraz inhibitörleri<br />
-Valopicitabine, HCV-796, ACH-806, R-1626 vb.<br />
• Yeni IFN preparatları<br />
-Konsensus IFN, -Albinterferon, -IFN omega vb.<br />
• Ribavirin analogları<br />
-Taribavirin HCl (Viramidin), -Levovirin
İndüksiyon tedavisi<br />
• Malik <strong>ve</strong> ark .<br />
- Standart IFN cevapsız 25 hasta<br />
- IFN 10 mil/gx10 gün..5 mil/g x 14 gün ..5 mil x3/hf..24 hafta<br />
SVR : % 33<br />
• Steindl-Munda <strong>ve</strong> ark .<br />
- Standart IFN cevapsız <strong>ve</strong>ya relapser 155 hasta<br />
- IFN 10 mil/gx14 gün..10mil/gün aşırı 12 hafta… 5 mil<br />
x3/hf..14 hafta + Ribavirin 1-1.2 g /g<br />
- İndüksiyon tedavisi SVR : % 33<br />
- IFN+ Ribavirin SVR : % 31<br />
Joseph KL Reviews in Gastroenterological Disorders 2004
Alternatif Tedaviler<br />
• Kombine tedavilerle benzer etkili olanlar<br />
- Amantadine<br />
• Peg-IFN + Ribavirin<br />
- IFN değişik grupları<br />
- Ribavirin benzer fakat daha az toksik olanlar<br />
• Levovirin,viramidine & peg-IFN kombinasyonları<br />
- İnosine 5’-monophosphate dehydrogenase inh.<br />
• Mycophenolate mophetil,VX-497 & peg-IFN kombinasyonları
Alternatif Tedaviler<br />
• HCV replikasyon inhibitörleri<br />
• İmmunomodulatörler<br />
• Anti fibrotikler-idame tedavisi<br />
• Apoptozis modülatörleri
86<br />
HCV-gelecekteki tedavide hedef olan<br />
spesifik enzimler<br />
C E1 E2 NS2<br />
NS3<br />
NS4B NS5A NS5B<br />
5‟ UTR 3‟ UTR<br />
P7 NS4A<br />
NS3 Proteaz<br />
domain<br />
NS3 Helikaz<br />
domain<br />
NS3 Bifonksiyonel<br />
proteaz / helikaz<br />
NS5B RNA-bağımlı<br />
RNA polimeraz
HCV Gelecekteki tedaviler<br />
• Albuferon-alpha (Human Genome Science)<br />
- Phase III Albümine fusion nedeniyle uzun yarılanma ömrü var<br />
(85.7 kDa).<br />
• Viramidine (Valeant)<br />
- phase III ribavirin prodrug.Daha az anemi yapar<br />
• Diğer küçük moleküllü ajanlar<br />
- phase I/II ribozymes, siRNA, antisense molecules<br />
- Anti vireal etkisi güçlü,IFN ye oranla yan etki az, viral<br />
replikasyonu bloke eder<br />
• HCV protease inhibitors, HCV polymerase inhibitors<br />
Mans MP. Gut 2006:55:1350-59
88<br />
HCV Gelecekteki tedaviler<br />
• Caspase inhibitörleri<br />
- IDN-6556, Pfizerphase I/II Antifibrogenic etki var Apoptozisi <strong>ve</strong><br />
stellate hc. Aktivasyonunu azaltır<br />
• Toll-like receptor agonists (CpG 10101-TLR-9 agonist,<br />
Coley;ANA-975 TLR-7 agonist; Anadys) phase I<br />
- Toll-like receptor yoluyla (Th1 shift) immun cevabı ayarlar.<br />
• Terapotik Aşılar (E1y—protein vaccine, Innogenetics;<br />
- IC-41—peptide vaccine, Intercell) phase I/II Fibrozisin<br />
regresyopnunu sağlar.Bozulmuş HCV spesifik immun cevabı <strong>ve</strong> viral<br />
replikasyonunu kontrol eder.<br />
Mans MP. Gut 2006:55:1350-59
HCV polymerase inhibitörleri<br />
89<br />
• NM-283, Valopicitabine (Idenix)<br />
- Phase I (tedaviden 14 gün sonra HCV-RNA 1 log<br />
azalma<br />
- Phase II (NM-283 + PEG-IFN + Ribavirine )<br />
• R1626 (Roche)<br />
- Phase I (tedaviden 14 gün sonra HCV-RNA 1.2 log<br />
azalma decline in HCV-RNA after 14 days with 1500<br />
mg günde 2 kez).<br />
- Phase II + PEG-IFN ile devam etmekte<br />
Mans MP. Gut 2006:55:1350-59
90<br />
HCV protease inhibitors<br />
• BILN-2061 (Boehringer Ingelheim)<br />
- Phase I (HCV-RNA 2–3 log 10 azalma tedaviden 2 gün sonra ).<br />
- HCV genotype 1 de etkili.<br />
• VX-950 (Vertex)<br />
- Phase I monoterapi tedaviden 14 gün sonra HCV-RNA 4.4 log10<br />
azalma<br />
- PEG-IFN eklenmesiyle . tedaviden 14 gün sonra HCV-RNA 5.5 log<br />
azalma Phase II b çalışması başlamıştır.<br />
• SCH503034 (Schering-Plough)<br />
- Phase I Tedaviden 14 gün sonra HCV-RNA 2.06 log10 azalma<br />
- PEG-IFN eklenmesiyle antiviral etki güçlenir. Phase IIb<br />
Mans MP. Gut 2006:55:1350-59
• VX-950 (Vertex)<br />
91<br />
HCV protease inhibitors<br />
Reesink HV. Gastroenterology 2006- Almanya
92<br />
HCV protease inhibitors<br />
• SCH503034 (Schering-Plough)<br />
- Peg IFN a 2 b+ SCH503034 ( 200-400 mg x 3 oral / gün)<br />
: peg IFN + RBV’ e Nonresponder Genotip 1 hastalar<br />
Sarrazin C,Zuezem S . Gastroenterology 2007
Successful Treatment With No<strong>ve</strong>l Triple <strong>Dr</strong>ug Combination Consisting 94 of<br />
Interferon-γ ,Interferon Alfacon-1, and Ribavirin in a Nonresponder HCV<br />
Patient to Pegylated Interferon Therapy<br />
Balan J. Digesti<strong>ve</strong> Diseases and Sciences, 2006)
STAT-C: Specifically Targeted Antiviral<br />
Therapy for <strong>Hepatit</strong>is C<br />
Target<br />
Protease<br />
<strong>Dr</strong>ug<br />
Telapravir (Vertex/JJ)<br />
Boceprevir (Schering)<br />
ITMN-191 (Intermune/Roche)<br />
Stage (Phase)<br />
III<br />
II<br />
I<br />
Polymerase<br />
Cyclophilin B<br />
inhibitors<br />
R1626 (Roche)<br />
R7128 (Pharmassett/Roche)<br />
MK-0608 (Merck)<br />
BILB 1941(Boehringer-Ingelheim)<br />
GS 9190 (Gilead)<br />
VCH 759 (ViroChem)<br />
A-837093 (Abbott)<br />
DEBIO-025 (DebioPharm)<br />
NIM 811 (Novartis)<br />
II<br />
II<br />
I<br />
I<br />
I<br />
I<br />
I<br />
II<br />
I
Gelecekte HCV <strong>Tedavisi</strong><br />
STAT-C<br />
2011<br />
+<br />
Ribavirin<br />
+<br />
Interferon<br />
24 & 48 hafta