Akut Rejeksiyon: Tanı Ve Tedavi
Akut Rejeksiyon: Tanı Ve Tedavi
Akut Rejeksiyon: Tanı Ve Tedavi
PDF'lerinizi Online dergiye dönüştürün ve gelirlerinizi artırın!
SEO uyumlu Online dergiler, güçlü geri bağlantılar ve multimedya içerikleri ile görünürlüğünüzü ve gelirlerinizi artırın.
<strong>Akut</strong> rejeksiyon: Tanı ve tedavi<br />
Dr. Ülkem Çakır
Hedef<br />
Son dönem böbrek yetmezliği<br />
Böbrek nakli<br />
Sağlıklı uzun bir yaşam<br />
ve<br />
ölüm anında böbreğin halen çalışıyor olması
Ne kadar başarılıyız<br />
• Kadavradan nakil sonrası<br />
greft sağkalımı<br />
• İlk 1 yılda %90<br />
• 5. yılda %68<br />
• 10. yılda %40<br />
• Canlıdan nakil sonrası greft<br />
sağkalımı<br />
• İlk 1 yılda %96<br />
• 5. yılda %81<br />
• 10. yılda %57<br />
• Kadavradan nakil sonrası<br />
hasta sağkalımı<br />
• İlk 1 yılda %91<br />
• 5. yılda %71<br />
• 10. yılda %41<br />
• Canlıdan nakil sonrası<br />
hasta sağkalımı<br />
• İlk 1 yılda %97<br />
• 5. yılda %80<br />
• 10. yılda %50<br />
KDIGO, USRDS, UNOS
Greft Kaybı Nedenleri<br />
Kronik greft disfonksiyonu*<br />
Diğer Follow-up: 5 yrs<br />
<strong>Akut</strong> rejeksiyon<br />
Rekürren ve de novo nefropati<br />
Greft damarlarının trombozu<br />
Cerrahi sorunlar<br />
%52<br />
%48<br />
KDIGO, USRDS, UNOS
Kronik greft disfonksiyonu<br />
• Greft fonksiyonlarında ilerleyici kayıp, proteinüri<br />
• 1. yılda % 25, 10. yılda % 90<br />
• Histopatoloji: IF/TA, transplant glomerülopati ± vaskülopati
Etyoloji<br />
Allo-immunite<br />
KNİ toksisitesi<br />
Donor faktörü<br />
I/R-hasarı<br />
Kronik<br />
Greft<br />
Disfonksiyonu<br />
Polyoma-virus<br />
CMV-virus<br />
Hipertansiyon<br />
Rekürren hastalıklar<br />
Kronik obstrüksiyon<br />
De novo DM
Kronik greft disfonksiyonu gelişiminde<br />
yetersiz immunsupresyonun rolü<br />
<strong>Akut</strong> rejeksiyon (AR)<br />
• Humoral/Hücresel<br />
• Erken/Geç<br />
• Klinik/Subklinik
<strong>Rejeksiyon</strong>da patogenez<br />
1. Hücresel teori (Peter Medawar): Greft reddi immunolojik<br />
nedenli, biyopside görülen hücreler doku hasarından<br />
sorumludur.
Peritübüler kapiller<br />
tübüler bazal membran<br />
Tübülit<br />
CD8 MHC klas I<br />
tarafından sunulan<br />
peptid antijenlerini<br />
tanır, IFNγ üretir,<br />
granzim ve perforin<br />
yoluyla doğrudan<br />
sitotoksisite gelişimine<br />
neden olur.<br />
CD4 MHC klas II tarafından<br />
sunulan peptid antijenlerini<br />
tanır, sitokin üretimine göre<br />
sınıflandırılır:<br />
Th1: IFNγ , IL2, TNFα, greftte<br />
infiltrat olarak bulunur.<br />
TH2: IL4,IL5,IL10, B hücre<br />
gelişimine ve IgE–eozinofil<br />
üretimine yardımcıdır.<br />
T hücreler tarafından üretilen<br />
inflamatuar sitokinler epitel<br />
hücrelerini aktive ederler ki<br />
bu da daha fazla T hücresini o<br />
bölgeye çeker.
2. Humoral teori (Paul Terasaki): Nakilden hemen sonra,<br />
hatta daha ileri dönemlerde gelişen antikorlar da greft<br />
hasarı gelişmesine katkıda bulunurlar.<br />
2000: %70-80 5 yıl<br />
P. Halloran: AR with ‘de novo’ DSAs production and poor prognosis.<br />
H. Feucht: Relationship of C4d deposition in PTCs in kidney grafts to graft dysfunction.
<strong>Akut</strong> rejeksiyonun klinik bulguları<br />
• Hastaların çoğu asemptomatik<br />
• İdrar renginde değişme, miktarında azalma<br />
• Yeni başlayan veya kötüleşen proteinüri<br />
• Kan basıncında yükselme<br />
• Nadiren yüksek ateş, greft bölgesinde ağrı, hassasiyet<br />
• Renal Doppler US’ da nonspesifik bulgular<br />
– Artmış RI değerleri<br />
– Parenkim ekojenitesinin bozulması<br />
• Tanıda altın standart greft biyopsisi<br />
• İzlemde serum kreatinin düzeyi, diürez, antikorlar (DSA)
<strong>Akut</strong> rejeksiyonun ayırıcı tanısı<br />
• Serum kreatinin yükselmesi<br />
– Prerenal, renal ve postrenal nedenlere dikkat<br />
– İlaç toksisitesi<br />
– İnfeksiyon<br />
– Rekürren hastalık<br />
• Histopatolojik değişiklikler<br />
– BK virüs infeksiyonu<br />
– Posttransplant lenfoproliferatif bozukluk (PTLD)<br />
– İnterstisyel nefrit (ilaç, infeksiyon)<br />
– Transplant piyelonefrit
Greft biyopsisi, yeterlilik kriterleri<br />
IM IF EM<br />
2 kor 10 glm<br />
2 arter<br />
3 glm 1 glm<br />
3 H&E<br />
3 PAS<br />
1-3 Trichrom or Sirius<br />
red- elastin<br />
IgG, IgA, IgM<br />
C3, C4d<br />
Fb, κ,λ hafif zincir<br />
Proteinüri,<br />
hematüri,<br />
transplant<br />
sonrası 1 yıl
<strong>Akut</strong> T-hücre-aracılı rejeksiyon<br />
• Alıcı T-hücre veya verici alloantijenlerine karşı gelişen<br />
reaktivite nedeni ile günler içinde gelişen greft fonksiyon<br />
bozukluğudur.<br />
• En sık tx sonrası ilk haftalar içinde gelişir.<br />
• AR epizodlarının sıklığı ilk 6 aydan sonra düşmeye başlar.<br />
• Ancak herhangi bir zamanda yine gelişebilir.
Banff sınıflandırması<br />
1 –Normal<br />
2 –Antikor Aracılı Değişiklikler<br />
• Aktif rejeksiyon ile ilgili morfolojik değişiklik olmadan C4d+<br />
• <strong>Akut</strong> AMR<br />
• Kronik AMR<br />
3 –Borderline Değişiklikler–Şüpheli<br />
4 –T Hücre Aracılı <strong>Rejeksiyon</strong><br />
• <strong>Akut</strong><br />
• Kronik aktif (Kronik allograft arteriyopati)<br />
5 –İnterstisyel Fibrozis & Tübüler Atrofi<br />
6 –Diğerleri<br />
• Kronik hipertansiyon<br />
• Kalsinörin inhibitör toksitesi<br />
• Kronik obstrüksiyon<br />
• Bakteriyal piyelonefrit<br />
• Viral enfeksiyon
<strong>Akut</strong> T-hücre-aracılı rejeksiyon<br />
C: 3. Sınırda (Borderline) değişiklikler: “Şüpheli"<br />
C: 4. <strong>Akut</strong> T-hücre-aracılı rejeksiyon (tip/evre)<br />
• IA. İnterstisyel infiltrasyon (etkilenen parenkim alanı>%25, i2 veya i3) ve<br />
orta dereceli fokal tübülit (t2)<br />
• IB. İnterstisyel infiltrasyon (etkilenen parenkim alanı>%25, i2 veya i3) ve<br />
ciddi fokal tübülit (t3)<br />
• IIA. Orta dereceli veya ciddi intimal arterit (lüminal alanın%25, v2)<br />
• III. “Transmural" arterit ve/veya lenfositik inlamasyonun eşlik ettiği<br />
medial düz kas hücrelerinin fibrinoid nekrozu (v3)
<strong>Akut</strong> T-hücre-aracılı rejeksiyon, tip I<br />
Tübülit ve interstisyel infiltrasyon
<strong>Akut</strong> T-hücre-aracılı rejeksiyon, tip II ve III<br />
Arterit, endotelit
Antikor aracılı rejeksiyon (AMR)<br />
<strong>Akut</strong> B-hücre-aracılı rejeksiyon<br />
• Alıcı, vericideki donör spesifik antijenlere karşı ya önceden<br />
antikor (DSA) geliştirmiştir, ya da tx sonrası de novo geliştirir.<br />
• Günler içinde ortaya çıkan greft fonksiyon bozukluğudur.<br />
• % 5-7 () oranında görülür.
C4d<br />
Kompleman sistemi
Antikor aracılı rejeksiyon (AMR)<br />
<strong>Akut</strong> B-hücre-aracılı rejeksiyon<br />
1.Hiperakut rejeksiyon<br />
2. <strong>Akut</strong> B-hücre-aracılı rejeksiyon Erken/geç dönem<br />
3. Kronik B-hücre-aracılı rejeksiyon
Hiperakut rejeksiyon<br />
• Banff’ ta yer almıyor<br />
• Lenfosit cross-match (+)<br />
• Alıcıda nakilden önce<br />
varolan DSA<br />
• Dakikalar içinde greft kaybı
Banff sınıflandırması<br />
1 –Normal<br />
2 –Antikor Aracılı Değişiklikler<br />
• Aktif rejeksiyon ile ilgili morfolojik değişiklik olmadan C4d+<br />
• <strong>Akut</strong> AMR<br />
• Kronik AMR<br />
3 –Borderline Değişiklikler–Şüpheli<br />
4 –T Hücre Aracılı <strong>Rejeksiyon</strong><br />
• <strong>Akut</strong><br />
• Kronik aktif (Kronik allograft arteriyopati)<br />
5 –İnterstisyel Fibrozis & Tübüler Atrofi<br />
6 –Diğerleri<br />
• Kronik hipertansiyon<br />
• Kalsinörin inhibitör toksitesi<br />
• Kronik obstrüksiyon<br />
• Bakteriyal piyelonefrit<br />
• Viral enfeksiyon
Antikor aracılı rejeksiyon (AMR)<br />
<strong>Akut</strong> B-hücre-aracılı rejeksiyon<br />
Karakteristik histolojik bulgular<br />
1) Glomerülit/kapillerit<br />
2) Peritübüler kapiller (PTK) içinde nötrofiller<br />
3) Fibrin trombüsü<br />
4) İnterstisyel hemoraji<br />
5) Ağır veya nekrotizan vaskülit<br />
E<br />
V<br />
R<br />
E<br />
• PTK’ lerde diffüz, lineer C4d<br />
• Donör spesifik antikorlar (DSA)
AMR<br />
<strong>Akut</strong> B-hücre-aracılı rejeksiyon<br />
Kapillarit: Glomerül, PTK; tromboz
AMR<br />
<strong>Akut</strong> B-hücre-aracılı rejeksiyon<br />
C4d<br />
immunoflöresan<br />
immunoperoksidaz<br />
Pozitif C4d boyanması antikor ilişkili rejeksiyonun belirleyicisi-parmak izi
AMR<br />
<strong>Akut</strong> B-hücre-aracılı rejeksiyon<br />
Sis B; Halloran P.<br />
Endothelial transcripts uncover a previously<br />
unknown phenotype: C4d-negative<br />
antibody-mediated rejection.<br />
Current Opinion in Organ Transplantation. 15(1):42-48,<br />
February 2010.<br />
‣ MHC antijenlerine karşı gelişen<br />
DSA, AMR gelişimini tetikleyebilir.<br />
‣ Ancak DSA yokluğu AMR<br />
olmadığını kanıtlamaz.<br />
‣ C4d+, DSA+ olgular<br />
‣ C4d+, DSA- olgular<br />
‣ Bazı antijenler lenfositlerde değil,<br />
endotel hücrelerinde sunulabilir<br />
(MICA).<br />
‣ Greft, dolaşımdaki antikorları<br />
absorbe etmiş olabilir.<br />
‣ C4d-, DSA+ olgular<br />
‣ Non-HLA antikor varlığı
AMR<br />
<strong>Akut</strong> B-hücre-aracılı rejeksiyon<br />
Akomodasyon<br />
Stabil greftte C4d depolanması ve DSA pozitifliği
Akomodasyon<br />
Kalıcı Alloimmünreaksiyona<br />
Karşı Greftin Kazanılmış Direnci<br />
Stabil<br />
Greftlerde<br />
DSA ve/veya C4d (+)<br />
Subklinik <strong>Rejeksiyon</strong><br />
Yüksek Kronik Allograft Hasarı<br />
Hızlı Greft Kaybı Riski<br />
Transient/Zayıf İmmun Yanıt<br />
Greft Kayıp Riski<br />
Çok Düşük
<strong>Akut</strong><br />
T-hücre-aracılı ve B-hücre aracılı<br />
miks rejeksiyon<br />
Geç dönemde gelişen akut rejeksiyonların<br />
% 40’ ı miks rejeksiyon
Yanıt bekleyen sorular<br />
• Humoral yanıt her zaman patolojiye yol açar mı<br />
• IgG alt sınıflarının rolü nedir<br />
• Komplemana bağlanan DSA’ yı bloke edebilen antikorlar var<br />
mıdır<br />
• Tüm DSA’ lar zararlı mıdır<br />
• Tanıda yeni biyobelirleyicilere gereksinim var mıdır<br />
• Gen transkriptleri, mikroRNA, C1q<br />
• Histopatolojik sınıflandırma yenilenmeli mi<br />
• Geç dönemde gelişen ve greft ömrünü azaltan AMR
<strong>Akut</strong> rejeksiyon ve kısa dönem greft sağkalımı<br />
100<br />
<strong>Akut</strong> <strong>Rejeksiyon</strong><br />
90%<br />
80<br />
80%<br />
60<br />
40<br />
1-y GS<br />
45%<br />
Azatiyoprin ATG<br />
CsA<br />
MPA<br />
Takrolimus<br />
Sirolimus<br />
Everolimus<br />
Daklizumab<br />
Basiliksimab<br />
20<br />
Radyasyon Prednisone<br />
6-Merkaptopurine<br />
15%<br />
0<br />
1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005<br />
Yıllar
Subklinik rejeksiyon<br />
Serum kreatinin düzeyi normal<br />
AR histolojik bulgusu var<br />
<strong>Akut</strong><br />
rejeksiyon<br />
Greft<br />
Subklinik<br />
rejeksiyon
Subklinik rejeksiyon<br />
Serum kreatinin düzeyi normal<br />
AR histolojik bulgusu var<br />
Protokol biyopsisi<br />
Rutin yapılmalı mı
Erken subklinik rejeksiyon tedavisinin<br />
uzun dönem greft sağkalımında etkisi<br />
Rush D, Nickerson P, Gough J et al. Beneficial effects of treatment of early subclinical rejection: A randomized<br />
study. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 2129–2134.<br />
Rush DN, Karpinski ME, Nickerson P et al. Does subclinical rejection contribute to chronic rejection in renal<br />
transplant patients Clin Transplant 1999; 13: 441–446.<br />
Rush D, Arlen D, Boucher A et al. Lack of benefit of early protocol biopsies in renal transplant patients<br />
receiving TAC and MMF: A randomized study. Am J Transplant 2007; 7: 2538–2545.<br />
Kurtkoti J, Sakhuja V, Sud K et al. The utility of 1- and 3-month protocol biopsies on renal allograft function: A<br />
randomized controlled study. Am J Transplant 2008; 8: 317–323.<br />
Gloor JM, Cohen AJ, Lager DJ et al. Subclinical rejection in tacrolimus-treated renal transplant recipients.<br />
Transplantation 2002; 73: 1965–1968.<br />
Sonuç olarak yüksek risk hastalara yapılması önerilir.
<strong>Akut</strong> rejeksiyon tedavisi<br />
KDIGO önerileri<br />
• Biyopsi<br />
• Subklinik ve sınırda rejeksiyon<br />
tedavi edilmeli<br />
• <strong>Akut</strong> hücresel rejeksiyon<br />
• Kortikosteroid<br />
• ATG<br />
• <strong>Akut</strong> humoral rejeksiyon<br />
• Plazma değişimi<br />
• IVIG<br />
• Rituximab<br />
• ATG<br />
• Hasta hiç kullanmıyorsa MPA<br />
eklenmeli, AZA kullanıyorsa<br />
MPA’ ya değiştirilmeli
<strong>Akut</strong> rejeksiyon tedavisi<br />
• Biyopsi<br />
• <strong>Akut</strong> hücresel rejeksiyon<br />
• Kortikosteroid (3-7 mg/kg/gün): Banff I<br />
• ATG (1.5-3 mg/kg/gün): Banff II<br />
• <strong>Akut</strong> humoral rejeksiyon<br />
• Plazma değişimi<br />
• IVIG<br />
• Rituximab (375 mg/m 2 )<br />
• ATG<br />
• Splenektomi
<strong>Akut</strong> rejeksiyon tedavisi<br />
Yeni tedavi ajanları<br />
• Alemtuzumab<br />
• Monoklonal<br />
antikor<br />
• CD52’ yi bloke<br />
eder<br />
• Kronik lenfositik<br />
lösemi için FDA<br />
onaylı<br />
• T/B/NK<br />
• Hücresel,<br />
Banff tip 1B<br />
• AMR’ de<br />
tedaviye ek<br />
• Enfeksiyon<br />
gelişme riski çok<br />
• Eculizumab<br />
• Monoklonal<br />
antikor<br />
• C5’ i bloke eder<br />
• Paroksismal<br />
nokturnal<br />
hemoglobinüri<br />
için FDA onaylı<br />
• AMR<br />
• Yüksek riskli<br />
hastaların<br />
profilaksisi<br />
• Trombotik<br />
mikroanjiopati<br />
tedavisi<br />
• Enfeksiyon<br />
gelişme riski çok<br />
• Bortezomib<br />
• Proteozom<br />
inhibitörü<br />
• Plazma<br />
hücrelerinin<br />
apopitozuna<br />
neden olur<br />
• Multiple miyelom<br />
için FDA onaylı<br />
• AMR<br />
• DSA düzeylerini<br />
düşürüyor<br />
• Miks<br />
rejeksiyonlarda<br />
kullanımı<br />
• Enfeksiyon<br />
gelişme riski çok
Sonuçlarımız
Böbrek Naklinde Gelişen Humoral <strong>Rejeksiyon</strong>da Yüksek Hacimli Plazma Değişim <strong>Tedavi</strong>sinin Etkisi<br />
Pelin Çardak 1 , Gülşen Beytorun 1 , Nilgün Demiröz 1 , Ercüment Gürlüler 2 , Nazım Güreş 2 , Altan Alim 1 ,<br />
İbrahim Berber 2 , Ülkem Çakır 2 , Alihan Gürkan 2<br />
1<br />
Acıbadem Sağlık Grubu International Hospital Organ Nakli Merkezi, İstanbul, 2 Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul<br />
Hasta Sıra No Yaş (yıl) Cinsiyet TDP miktarı<br />
(ünite/seans)<br />
PF Sayısı<br />
(seans)<br />
Giriş Kreatinini<br />
(mg/dl)<br />
Çıkış Kreatinini<br />
(mg/dl)<br />
Güncel<br />
Kreatinin<br />
(mg/dl)<br />
1 10 E 6 6 5 0,39 0,39<br />
2 36 E 20 7 5,21 1,37 1,29<br />
3 54 K 16 5 6,3 2,56 0,82<br />
4 50 K 18 12 7 3,2 3,2<br />
5 26 E 16 21 5,29 2,71 1,5<br />
6 58 E 16 3 2,89 1,71 1,9<br />
7 55 K 20 16 2,8 2,5 2,5<br />
8 41 E 12 13 2,6 2,19 1,67<br />
9 27 K 20 12 4,8 4,86 1,9<br />
10 48 K 18 10 2,78 2,16 1,4<br />
11 52 K 16 14 2,86 3,4 2,14<br />
12 19 K 16 24 3,67 3,3 2,1<br />
13 59 K 18 15 2,6 2,85 1,98<br />
14 57 E 25 7 5,98 2,3 1,71<br />
15 25 E 20 19 8,2 5,97 2,74<br />
16 47 E 16 4 4,06 1,39 1,36<br />
17 46 K 16 20 3,24 2,24 1,28<br />
18 60 E 16 6 2,38 1,33 1,17<br />
19 23 K 16 5 1,78 1,2 0,9
Böbrek Naklinde Gelişen Humoral <strong>Rejeksiyon</strong>da Yüksek Hacimli Plazma Değişim <strong>Tedavi</strong>sinin Etkisi<br />
Pelin Çardak 1 , Gülşen Beytorun 1 , Nilgün Demiröz 1 , Ercüment Gürlüler 2 , Nazım Güreş 2 , Altan Alim 1 ,<br />
İbrahim Berber 2 , Ülkem Çakır 2 , Alihan Gürkan 2<br />
1<br />
Acıbadem Sağlık Grubu International Hospital Organ Nakli Merkezi, İstanbul, 2 Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul<br />
Hasta Sıra No Yaş (yıl) Cinsiyet TDP miktarı<br />
(ünite/seans)<br />
PF Sayısı<br />
(seans)<br />
Giriş Kreatinini<br />
(mg/dl)<br />
Çıkış Kreatinini<br />
(mg/dl)<br />
Güncel<br />
Kreatinin<br />
(mg/dl)<br />
1 10 E 6 6 5 0,39 0,39<br />
2 36 E 20 7 5,21 1,37 1,29<br />
3 54 K 16 5 6,3 2,56 0,82<br />
4 50 K 18 12 7 3,2 3,2<br />
5 26 E 16 21 5,29 2,71 1,5<br />
6 58 E 16 3 2,89 1,71 1,9<br />
Sonuç olarak<br />
22 hastadan 19’ u fayda gördü<br />
ve ciddi yan etki gözlenmedi.<br />
7 55 K 20 16 2,8 2,5 2,5<br />
8 41 E 12 13 2,6 2,19 1,67<br />
9 27 K 20 12 4,8 4,86 1,9<br />
10 48 K 18 10 2,78 2,16 1,4<br />
11 52 K 16 14 2,86 3,4 2,14<br />
12 19 K 16 24 3,67 3,3 2,1<br />
13 59 K 18 15 2,6 2,85 1,98<br />
14 57 E 25 7 5,98 2,3 1,71<br />
15 25 E 20 19 8,2 5,97 2,74<br />
16 47 E 16 4 4,06 1,39 1,36<br />
17 46 K 16 20 3,24 2,24 1,28<br />
18 60 E 16 6 2,38 1,33 1,17<br />
19 23 K 16 5 1,78 1,2 0,9
<strong>Akut</strong> rejeksiyon (AR)<br />
• AR, greft disfonksiyonu gelişmesinde major immunolojik risk<br />
faktörüdür.<br />
• AR atakları uzun dönem greft sağkalımında olumsuz etkiye<br />
sahiptir.<br />
• İmmunsupresif (İS) tedavideki gelişmeler erken dönemde<br />
insidansını azaltmıştır.<br />
• İS daha çok hücresel rejeksiyonu önlemeye yönelik gelişmiştir.<br />
• Patogenezde humoral rejeksiyonun önemi giderek daha iyi<br />
anlaşılmaktadır.<br />
• Hedef etkin ve yeterli AR tedavisi yapmaktır.
Kaynakça
Dili değiştir