Primer Sklerozan Kolanjit - Prof. Dr. Sadettin Hülagü

PSKProf.Dr.Sadettin HÜLAGÜHepatoloji Okulu Mayıs 2008

Vaka Takdimi• 44 yaşında erkek hastaŞikayet: Halsizlik , iştahsızlık ,sağ kadran ağrısı ,ateş -titreme ,idrarda koyulaşma KCFT deyükseklik• Hikaye: 2 yıldır devam eden halsizlikyorgunluık şikayeti son 2 aydır belirgin 5 kgvaran kilo kaybı şikayeti mevcut. Son 1 haftadırsağ kadran ağrısı ateş ve idrarda koyulaşmaşikayeti belirginleşmiş.

Vaka Takdimi• Öz Geçmiş: 5 yıl önce Ü.Kolit tanısı mevcut.Halen remisyonda Salofalk 500 mg 3x2 gündüzensiz kullanıyor. Son 20 gündür ilaç almıyorÜ.Kolitle ilişkili şikayeti yok.• Kan Trans, safra kese taşı öyk,İV ilaç-Tattao vealkol öyküsü yok .• Ailede KC hastalığı öyküsü yok.

Fizik Muayene•Skleralar ikterik•Sağ üst kadranda derin palpasyondahassasiyet•Laboratuvar BulgularıWBC: 22800 , Hbg: 10.4 , Htc: 30.3 ,Plt:424000,PT/aPTT: 15.6 /28.1, INR: 1.21 AKŞ: 94 AST/ALT: 145/134ALP/GGT: 876/376 LDH: 399 T.Bil/D.Bil: 3.8/.9T.protein/Alb: 5.5/ 2.18 Üre /Kreatinin: 26/0.7• Viral markerlar Negatif

Radyolojik BulgularTüm Batın USGSafra kesesi hidropik görünümde, keseiçerisinde 2 cm’lik kalkül, koledokproksimal bölümde genişleme, İHSY yeryer dilate görünümde izlenmiştir.

MRCPSafra kesesi boyutlarında hidropik görünüm,safra kesesi lümen içersinde taşa ait birkaçadet hipointens oluşum, İHSY, sağ ve solana safra yollarında yer yer striktür vedilatasyonlar mevcut, koledok proksimalkesimde lümende şüpheli kitle imajı

• Ampulla doğal izlendi .Koledok selektif kanülizeedildi. Koledok proksimalinde 1 cm alandadüzensiz daralma mevcut , sağ ve sol İHSY da yerdarlık ve dilatasyonlar .• Pank.kanal normal.ERCP• 8 mm sfinkterotomi yapıldı. Fırça biyopsisi iledarlık olan bölgeden sitolojik inceleme alındı.• Darlık olan bölgeye 10 F plastik stent takıldı.

Tanı : PSK & KOLANJİO-SELLÜLER CA

Primer Sklerozan Kolanjit• Hastalığın tanımı• Klinik prezentasyon• Tanı• Pataloji• Tedavi• Komplikasyonlar• KC Transplantasyonu

PSK• İlk tanımlama 1924 Delbet tarafındantanımlanmıştır• 1970 ERCP yapılmadan önce nadir hastalık• Yetişkinlerde kolestazisin önemlisebeblerinden biri• MRCP ve ERCP gelişiminden sonra sıklıktaartış mevcut.

• Etyoloji bilinmiyor fakat sıklıkla İBD ilebirliktelik– Kuzey Avrupada– Ü.Kolit + PSK olanlarda kolon kanseri riskiyüksek• Safra yollarında diffuz inflamasyon vefibrozis( striktür ve dilatasyon)• Kronik KC hastalığıTipik özellikler• Portal Hipertansiyon ve Biliyer Siroz gidiş

Epidemiyoloji• Minnesota –USA– İnsidans 0.9 / 100.000•Erkek 1.25/100.000 & Kadın 0.54 /100.000– Prevalans 13.6/100.000• Ortalama başlama yaşı– 1998 öncesi ort 41– 1998 sonrası ort 37James RL . Curr Opin Gastroenterol 2008

Etyoloji•Bozulmuş İmmunregülasyon– T hücre alt gruplarında değişiklik– T hücre supresyon fonk. anormallik– Komplement seviyelerinde anormallik•İnfeksiyonlar ve bakteriyel ürünler•Portal Bakteriyemi

İnfeksiyonKolonik Bak-Viral ( CMV)H.Pylori ?OtoimminuteEkzotoksinDiğerBile ductAterosklerozis vsKonak cevabı/ genetik predispozisyonBiliyer inflamatuvar cevapPersistansSafra yol.has. progresyon?RezolüsyonKronik KolestazisBiliyer SirozKolanjiokarsinom

PSK & GenetikGen Tip VariationTNF –alfa Cytokine G/A substitionStromelysinMatrixMetalloproteinase5A/6A allelesMİCA MHC molecule *002/*008 allelesCCR5-Delta 32 Chemokine 32 base pair deletionICAM-1 Adhesion molecule K469EHLA B8 %60 + ….kontrol % 25HLA A1 B8 DR3 % 40 + ….kontrol % 12HLA DR 4 koruyucu özelliği var

klinik•% 20 vaka intra hepatik safra yollarını•% 5 vaka interlobular –small duct PSK– Daha iyi seyirli– İBD li hastaların erken döneminde genelde tanı– Uzun dönemde dönem prognoza İBD nin etkisi (-)•% 10 hastada overlap PSK + OİHçocuklarda OİH birlikteliği daha fazlaJames RL . Curr Opin Gastroenterol 2008

Klinik prezentasyon•Kolestazis ( Alkalen Fosf. yükseklik)– Kaşıntı-halsizlik-sağ üst kadran ağrısı-sarılık•Sıklıkla Kolit birlikteliği (Ü.Kolit > Crohn )•Kolanjiografide anormallik•Bazı vakalar asemptomatik olabilir

Klinik Prezentasyon%Semptomsuz 15-44SemptomatikHalsizlik 75Kaşıntı 70Sarılık 30-69Hepatomegali 34-62Karın Ağrısı 16-37Kilo Kaybı 10-34Assenden Kolanjit 5-28Hiperpigmentasyon 25Varisiyel kanama 2-14Assit –H.Ensefalopati 2-10

PSK & İBDKronikÜlseratifKolit2000 / 10 6PSK50 / 10 6100 / 10 6Crohn Hast + PSK KontrolCARD 15 % 15.6 % 9James RL . Curr Opin Gastroenterol 2008

PSK & İBD•PSK hastaların % 60-80 de İBD•Ülseratif Kolit > Crohn ( 5 :1)•PSK de Crohn daima kolon yerleşkeli•Ülseratif Kolitli hastaların % 4-5 de PSK

Tanı Kriterleri• Safra Yollarının herhangi bir bölümünütutan tipik kolanjiografik anormallik• Klinik ve Biyokimyasal bulgular– İBD öyküsü,Kolestazis semptomları– Alkale Fosfataz 2-3 kat artış > 6 ay

KCFT• Alkalen Fosfataz hemen daima yüksek• AST ve ALT < 5 kat normal• Bilirubin-Albumin-Protrombin zamanıgenelde tanı esnasında normal

Dışlanması gereken hastalıklar• AİDS kolanjiopati• Safra yolları malignitesi ( PSK ekarte edilmeli)• Safra yol. Cerrahi-travma• Koledokolithiazis• Safra yolları konjenital anormallikleri• İ.Hepatik kistlerin kostik maddelerle tedavisi• Safra yol.iskemik darlıkları• İntra-arteryel kemoterapiye bağlı darlıklar

PSK & Otoantikorlarp-ANCA % 84Anti Kardiyolipin % 66AMA < % 2ANA % 53SMA % 35Angulo P. J Hepatol 2000:32 182-187

p-ANCA & HastalıklarPSK % 80İdiyopatik Ü.Kolit % 75Otoimmun Hepatit % 80PBS % 30

Diagnostik Kolanjiografi•ERCP en sık kullanılan•PTK nadir kullanılır•MRCP– Non invasive– Radyasyon (-)– Cost-effektif

KoledokP.Kanal

MultifokaldarlıklarDilatasyonMultifokaldarlıklar

PSK & ERCP• Multifokal darlık ve genişlemeler– Hem intra hem ekstra hepatik safra yolları– Genelde diffuz– % 20 sadece intra hepatik– % 5 olgu small duct-ERCP normal– % 15 hastada sistik kanal ve s.kesesitutulumu mevcut

Karaciğer Biyopsi• Tanıya doğrulamada yardımcı olabilir• Otoümmin Hepatitli overlap’ ler dışlanabilir• Küçük safra yollarını tutan PSK– Kolanjiografi normal• Prognoz hakkında fikir verebilir• Bazı vakalarda gerekmeyebilir.

Tipik Histoloji• Periduktal Fibrozis• Safra yolları kaybı,Duktopeni• Duktular reaksiyon• Bakır birikimi• Small duct PSC• Değişken fibrozis

Safra kanalıKonsantrik Fibrozis

Biliyer Siroz

Histolojik evrelendirmeStage I -Portal StagePortal veya safra yollarınıninflamasyonu, periportalfibrozis,atrofiStage II – Periportal Stage Portal ve periportal FibrozisDuctular proliferasyon +/-Piece meal necrozis +/-Stage IIIBridging nekroz & FibrozSeptalarStage IVSirozLudwig L. Hepatology 1981

Küçük safra yolları & PSK• Tüm PSK olguların % 5• Kolanjiografi normal fakat biyopside PSK• Daha iyi seyretmekle beraber klasik PSK’eilerliyebilir.• U.Kolit +/- olabilir

PSK & PBSPSKPBSKolestazis + +Kolit Anemnezi + -AMA - +KC Biyopsi Onion Skin Fibrozis Florid duct lesionKolanjografi Anormal Normal

Doğal SeyirTanıdan sonra ort. yaşam 12- 17 yıl

PSK & PrognozMayo Kl.174Multicenter426New Mayo406Kings Col.126NorwaySweden305Bilirubin Biluribin Bilirubin Hepatomegsali Bilirubin BilirubinYaş Yaş Yaş Alkalen Fos. Yaş YaşHistalojikStageHistlojikStageAlbuminHistolojikStageHistolojikStageHemoglobin SplenomegaliİBDVaris kan. SplenomegaliAST

Mayo Klinik Risk Fak & Survi

Spesifik Tedavi•Primer önleyici medikal tedavi yok•Dominant striktürlere dilatasyon•Cerrahi tedavi nadiren ihtiyaç duyulur•Transplantasyon

PSK & TedaviKronik KolestazisKasıntıVitamin EksikliğiMetabolik Kemik HastalığıSteatoreSpesifik KomplikasyonSafra kesesi tasıKoledokolitiazisDominan biliyer striktür-Kolanjio karsinomPeristomal VarislerSiroz ve Komplikasyonları

Medikal tedavilerPenicillamine Cholchicine MycophenolateMofetilCyclosporine Methotrexate SilymarinePentoxifylline Budesonide TacrolimusNicotine Pirfenidone UDCAAzathioprineEtanercept

Kaşıntı & tedaviİlaçDozUDCACholestyramineNaltrexoneRifampin15-30 mg/kg/gün -Oral4 gr/gün x 4 / gün Oral50 mg/ gün Oral150-300 mg x2-3/ günAktif Karbon-PlasmaferezisFoto terapi –Propofol vs

Kolestazis & TedaviVitamin EksikliğiTedaviVit A % 40 25-50 000 Ux2-3/hafta-OralVit D % 14 25-50 00 Ux2-3/ hafta OralVit E % 2 100 U / gün OralVit K % ? 5-10 mg/ gün OralJorgensan RA. J Clin Gastroenterol 1995

Metabolik kemik hastalığı• Osteoprozis > Osteomalasi– Sigara & Alkol (-)– Özellikle Ü.Kolit nedeniyle K.steroidkullananlarda progresyon– Bayanlarda hormon replasmanı– Ca +/- Vit D– Biphosphonatlar faydalı olabilir– Steroidler kemik hast. Artırabilir– Calcitonin önerilmiyor

Steatore•Barsaklarda safra tuzlarının azalması•Kronik Pankreatit•Celiac hastalığının birlikteliği

Safta tası• Hastaların 1/3 de gözlenir.• Kronik kolestazis ve bakteryel kolanjit keseve koledokta taş oluşumunu hızlandırır.• Endoskopik tedavi en iyi seçenek

Peristomal varislerin tedavisi• Proktokolektomi sonrasıileostomi ağzında gelişir.• Patogenez Özofagusvarisleriyle benzer• Lokal önlemler nadiretkili• TİPS,Cerrahi shunt,KCtransplantasyonu etkiliolabilir

PSK & striktür• Dominant darlıklar % 7 olgu( 10 yıl takip)• Genelde ekstra hepatik bölgede oluşur– Sarılık-kaşıntı-kolanjit• Dominant darlıkta ERCP-sitoloji önemli• Kısa süreli plastik stent tedavisi gerekebilir– Cerrahiden kaçınılır(Transplant için)– Proflaktik antibiyotik faydalı

•Darlıkları tespit– Ekstra hepatik < 1.5 mm– Sağ-sol hepatik < 1.0 mmPSK & ERCP•Dilatasyon ve stent işlemi•Beningn & Malign tespiti

PSK & ERCP•Dominant striktüler tedavi edilmeli• Prestenotik biliyer ağacın durumu önemli• Doku örneği ve etkili antibiyotik zorunlu• Sarılığın tedavisi• Stentle etkin terapi•Balon dil- stent uygulama ( 10-14 gün)• Mümkünse sfinkterotomiden kaçınmak

PSK & Kısa süreli stent• Biliyer sfinkterotomi• Push dilatasyon• 7-10F stent takma• Ort.stent kalış süresi 11 günTedavi etkinliği -Kolestazis ve semptomların kaybolması --1. yıl % 80 ….3. yıl % 60Ponsioen CV Am J Gastroenterol 1999• Endoskopik tedavi +UDCA tedavi etkinliği dahaartmaktadırStiehl A . J Hepatol 2002

PSK-Kolanjio-karsinom

Kanser & RiskKolanjiokarsinom•Hayat boyu risk % 10-30•İnsidans % 0.5-1•Sigara ve İBD riski artırabilir•Ca 19-9– Tarama testi için yetersiz•Diğer kanserler : Pankreas,KC,Kolon

PSK-Kolanjio-karsinom•Hastalığın aktivitesiyle ilişkisiz•Tarama testi yok– *Serum Tripsinojen 2 > Ca 19-9 a daha duyarlı•Brush sitoloji sensitivite % 50– Tümör marker-DNA ve molekülerteknikle artabilir•Ort.yaşam………..5 ay*James RL. Current Opinion in Gastroenterology 2008

Kolanjio-karsinomKolanjiografik kriterler– StenozisGenişlik < 2 mmUzunluk > 5 mm– Düzensiz biçim-şekil– Pre-stenotik dilatasyon

PSK-Kolanjio-karsinomErken Tanı•Kolanjiografi•Brush sitoloji– Spesifite– Sensitivite % 50•Tümör markerları ve•DNA ve moleküler teknolojiile artabilir.• FISH -DİA

FİSH yöntemi & Malignite

Kolanjio-Karsinom –PET ?• Position emission tomography(PET) fluoro-2-deoxy-D-glucose)-Malign hücrelerde yüksek orandaglukoza metabolizması nedeniylebirikir.• Özellikle small CCC da önemliyüksek sensitivite ve spesifiteDanimarka dan küçük bir çalışma* Aksi çalışma varKeiding S ..Hepatology 1998* Fevery J Hepatol 2005

KolanjioskopKolanjioskopik kriterler– Kitle görülmesi– Ciddi ülserasyon

Kolanjio-karsinom & Tedavi•Foto dinamik tedavi•Radioterapi•Kemoterapi•Brakiterapi•Transplant öncesi Rad & Kemo.

Sürvi 1. yıl % 90-97 5. yıl % 85-88Rejeksiyon,İnfeksiyon,Nüks ,Kolon Ca önemli problem

Kolanjio-Karsinomİntra HepatikCCAEkstra HepatikCCAPalyatif TedavilerRCT•Radioterapi•KemoterpiRezeke EdilebilirTakipNeoAdjuvan/Adjuvan terapiRCTRezeke EdilemeyenHilar CCA--OLTOLT (-)Kolestaz + Kolestaz -StentKontantinos N Gastroenterology 2005Palyatif TedavilerRCT•Fotodinamik Ted.•Radioterapi•Kemoterapi

Özet• PSK safra yol. inf. + fib.ile giden progressifkolestatik bir hastalık• Hastalık genelde progressif özellikte• Genç-orta yaş erkeklerde fazla – sıklıkla Ü.Kolit +• Dominant striktüler mutlaka tedavi edilmeli– Kolanjiokarsinom ve Kolon kanseri riski önemli• Yüksek doz UDCA şu an en etkili tedavi• KC transplant önemli-% 20 nüks var