Kronik Hepatit B Tedavi Algoritması - VHSD

KRONİK HEPATİT B TEDAVİALGORİTMASIYrd. Doç. Dr. Nefise ÖztoprakDünyada karaciğerle ilişkili morbidite vemortalitenin en önemli sebeplerinden birikronik hepatit B’dir (KHB). KHB’li hastalartedavi edilmezse siroz, hepatik dekompansasyonve hepatosellüler kanser (HCC) gelişmeriskine sahiptir [Şekil 1] (1). Dünyadayaklaşık 400 milyon kişinin KHB olduğu veyılda 500.000 kişinin KHB’ye bağlı gelişen sirozveya HCC nedeniyle öldüğü bilinmektedir(1-10). Siroz ve HCC’ye bağlı morbiditeve mortalite hızı yenidoğan ve çocukluk dönemindevirusu almış olan hastalarda dahayüksektir (9). KHB tedavisinde bazı sorularayanıt bulmak oldukça önemlidir;1. KHB’de tedavi amaçları nelerdir?2. Tedavi öncesinde değerlendirilmesi gerekenparametreler nelerdir?3. Antiviral tedaviye ne zaman başlanmalıdır?4. Tedavi seçenekleri ile bunların avantajlarıve dezavantajları nelerdir?5. Tedavide hangi ilaç tercih edilmelidir?6. Tedavi izlemi nasıl olmalıdır?7. Antiviral direnci azaltmak için hangi yollarizlenmelidir?8. Tedavi ne zaman sonlandırılmalıdır?I. TEDAVİ AMAÇLARIKHB tedavisinde amaç HBV replikasyonunubaskılamak ve karaciğer hastalığının siroza,karaciğer yetmezliğine veya HCC’ye ilerlemesini,transplantasyon ihtiyacı oluşmasınıengellemektir (2,3). HBeAg pozitif veya negatifhastalarda ideal tedavi amacı HBsAg’ninAnneden BebeğeGeçişİnsandan İnsanaGeçişHBsAg’nintemizlenmesi(negatifleşmesi)İmmun-toleranFazİmmun-aktifFazİnaktif TaşıyıcılıkFazıSirozHCCŞekil 1. Kronik HBV Enfeksiyonunun Doğal Gelişimi (1).87

Tablo 1. Tedavi Öncesinde KHB Hastalarının Değerlendirilmesi (2).1. BAŞLANGIÇ DEĞERLENDİRMESİA) Öykü ve FM:Viral hepatit risk faktörleriEnfeksiyon süresiEnfeksiyon geçiş şekliHIV için risk faktörleriAlkol kullanma hikayesiAltta yatan hastalık varlığıAilede karaciğer kanseri hikayesiAile üyelerine HBsAg testiCinsel temasta olduğu kişiler ve ev halkı için aşılamaAile planlamasıB) Tedavi Öncesi TestlerLaboratuvar testleri(tam kan sayımı, PZ, KCFT)HBV replikasyon testleri(HBeAg, Anti HBe, HBV DNA)Diğer nedenlerin dışlanması için yapılan testler (AntiHCV, AntiHDV)HBV genotipiHepatit A bağışıklığı için testler (Anti HAV)Riskli hastalarda HIV testi (Anti HIV)Yüksek riskli hastalarda HCC tarama testleri(AFP, USG)Kronik hepatit tanısı alan hastalarda KC hastalığının derecesini ve evresinisaptamak için KC biyopsisiİdrar tetkiki 24 saatlik idrarda kreatinin ve protein analiziC) Tedavi Edilmeyen Hastalarda Takip1) HBeAg (+) KHBHBV DNA ≥ 10 4 IU/mlNormal ALT düzeyleri olan hastalardaHer 3-6 ayda bir ALT takibi ALT düzeyleri yükselmeye başlayıncaKC biyopsisi yapılması ve/veya tedavi başlanmasıHCC taraması yapılması2) HBeAg (-) KHBHBV DNA ≥ 10 4 IU/mlNormal ALT düzeyleri olan hastalardaHer 3-6 ayda bir ALT takibiALT düzeyleri yükselmeye başlayınca KC biyopsisiyapılması ve/veya tedavi başlanmasıHCC taraması yapılması3) İnaktif HBsAg TaşıyıcılığıHer 6-12 ayda bir ALT bakılmasıALT düzeyleri yükselmeye başlayınca serum HBV DNAdüzeylerinin kontrolü ve diğer nedenlerin dışlanmasıHCC taraması yapılması88

kaybı ve/veya Anti HBs oluşumudur. AncakHBsAg serokonversiyonu antiviral tedavi ilenadiren sağlanabilir, bu nedenle antiviral tedaviningerçekçi amaçları arasında değildir.Tedavi ile HBeAg pozitif hastalarda HBeAgserokonversiyonunu ve bunun devamlılığınısağlamak amaçlanır. HBeAg negatif hastalardave HBeAg pozitif olup HBeAg serokonversiyonusağlanamamış hastalarda tedavi ileHBV DNA’nın ölçülemeyecek düzeye inmesive bu düzeyde devamlılığın sağlanması daamaçlar arasındadır.II. TEDAVİ ÖNCESİNDEDEĞERLENDİRİLMESİ GEREKENPARAMETRELER NELERDİR?KHB hastalarında tedavi öncesinde değerlendirilmesigereken parametreler Tablo 1’debelirtilmektedir (2).A. SEROLOJİK TESTLERHBV enfeksiyonu ile ilgili olarak akut, kronikveya geçirilmiş enfeksiyon ile aşılanmış bireylerinayrımında HBsAg, anti HBs, anti HBcIgM ve IgG kullanılır. HBsAg’nin 6 aydanuzun süre pozitif olması KHB göstergesidir.Ancak KHB enfeksiyonunu destekleyen klinikve/veya epidemiyolojik faktörler varsa bu periyodubeklemek gerekli değildir. Bu hastalardagenellikle total anti HBc pozitif, akut HBVgöstergesi olan anti HBc IgM ise negatiftir (2).B. HBV DNA TESTİSerum HBV DNA ölçümü, viral replikasyondüzeyinin göstergesidir ayrıca siroz ve HCCgelişme riskini belirlemede önemli olduğuiçin KHB tanısı almış bireylerde mutlaka yapılmalıdır.HBV DNA birimi olarak kopyaveya internasyonel ünite (IU) kullanılabilir.HBV DNA ölçümlerinde uluslararası standartlaragöre 1 IU/ml ile 5-6 kopya/ml eşitkabul edilmektedir (2,11).HBV DNA ölçüm metotları hızla gelişmektedir.Bu metodların duyarlılığı ve tekrarlanabilirliğifarklıdır. İdeal HBV DNA ölçüm metoduen düşük ve en yüksek konsantrasyonlardaviremiyi gösterebilmelidir (2). Hibridizasyontemeline dayalı testler (Digene HybrideCapture 2 assay; Digene Corporation) güvenilirbir metoddur ancak ölçüm duyarlılığı 103-107 IU/ml aralığıyla sınırlıdır (2,12). PCR temellitestlerde (Cobas and Aplicor; Roche Diagnostics)duyarlılık daha fazladır. Bu testlerle102 IU/ml gibi düşük düzeyler belirlenebilmektedirancak 106 IU/ml’nin üzerindeki ölçümlerdegüvenilir değildir. Gerçek zamanlı(real time) polimeraz zincir reaksiyonu (PCR)analizlerinde (COBAS Taqman; Roche Diagnostics,RealART HBV; Qiagen Inc ve AbbottReal Time PCR; Abbott Molecular) ise hemduyarlılık hem de ölçüm aralığı oldukça geniştir(10-108 IU/ml) (12). Bu nedenle günümüzdereal time PCR ölçümleri önerilmektedir.HBV DNA düzeyleri değerlendirilirken,testin duyarlığı ve ölçüm aralığının bilinmesigereklidir. Hastanın sonuçlarında tutarsızlıkolmaması için ölçümlerin hep aynı test ile yapılmasıönerilmektedir (2).C. HBV GENOTİP TESTİHBV genotipi, hastalığın ilerleme düzeyi, kliniksonuçları, HCC riski ve tedavi yanıtı ileilişkilidir (2,13-16). Asya’da yapılan bazı çalışmalargenotip C’de genotip B’ye göre HBV reaktivasyonu,ciddi karaciğer hastalığı ve HCCgelişiminin daha fazla olduğu gösterilmiştir(15-17). Genotip B’de genç hastalarda HBeAgserokonversiyon gelişimi daha fazladır (16,18). Genotip C hastalarında ise HBeAg serokonversiyonudaha geç gelişmektedir (2,18).KHB’de genotip belirlemenin Peg-IFN terapisineuygun adayların belirlenmesinde önemliolduğu bildirilmektedir (2). Ancak genotipinoral nükleotid ve nükleozid anologlarına yanıtıetkilediği tam olarak gösterilememiştir.Genotip A ve B’de diğer genotiplere oranlaIFN alfa 2-b tedavisine yanıt oranı daha yüksekbulunmuştur (19). Lamivudinle birlikteveya tek başına Peg-IFN alfa 2-a tedavisi uygulananhastalarda başlangıç ALT ve HBVDNA seviyesi, hastanın yaşı ve cinsiyeti ilebirlikte hastanın genotipi de 24 ve 48 haftalık89

Tablo 2. Ülkemizde KHB Tedavisinde Kullanılan İlaçlar.İlaç Adı Piyasa Adı Kullanım Şekli- Dozuİnterferon- alfa 2a Roferon-A Subkutan 3x 9-10 milyon Ü/haftaİnterferon- alfa 2b İntron-A Subkutan 3x 9-10 milyon Ü/haftaPegile-interferon - alfa 2a Pegasys Subkutan 180 µg/haftaPegile-interferon - alfa 2b Peg-Intron Subkutan 1.5 µg/kg/hafta1Entekavir Baraclude Oral 0.5 mg/gün 2Tenofovir Viread Oral 300 mg/günAdefovir Hepsera Oral 10 mg/günLamivudin Zeffix Oral 100 mg/günTelbivudin Sebivo Oral 600 mg/gün1: Dozu kiloya göre ayarlanır 2: Daha önce LAM kullananlarda doz 1 mg/kg;tedavi sonrası yanıtı anlamlı derecede etkilemektedir(20). Ayrıca genotip A hastalarındaPeg-IFN alfa 2-a tedavisi sonrasında HBeAgserokonversiyon oranlarının diğer genotipleregöre daha fazla olduğu (21,22) ve genotip Ave B’de tedavi sonrası HBeAg kaybının dahayüksek oranda olduğu bildirilmiştir (13). Günümüzdesekanslama esasına dayanan veHBV genotipini belirlemek için altın standartsayılan testler (INNO-LİPA HBV genotype;Innogenetics NV) vardır (23). Real time PCRve multipleks PCR esaslı testler de genotipanalizinde altın standart sayılmaktadır (2).D. FİBROSİS TARAMASIKHB hastalarında karaciğerin histolojik incelemesitedavi öncesinde, serolojik testler veHBV DNA ölçümü ile birlikte değerlendirildiğindeyardımcı olabilir. Ayrıca diğer karaciğerhastalıklarını dışlamak için de gereklidir. Karaciğerbiyopsisi fibrozis için altın standart kabuledilmesine rağmen invazif olması ve karaciğerdensadece küçük bir parça alındığı içinkaraciğer patolojisinin tam olarak temsil etmemesinedeniyle kullanımı kısıtlıdır. Son yıllardafibrozisi değerlendirmek için kullanılan invazifolmayan yöntemler ve serum belirteçleribulunmaktadır. Bu testlerin vaka bazında fibrozistanımlanması için faydalı olduğu bir çokmakalede bildirilmiştir ancak henüz KHB içinrutin klinik kullanıma girmemiştir (2,24-26).E. HCC TARAMASIHCC taramasında standart metod alfa-fetoprotein(AFP) ölçümü ve karaciğerin ultrason(USG) ile değerlendirilmesidir. Karaciğerinmanyetik rezonans (MRI) ve bilgisayarlı tomografi(BT) gibi görüntüleme yöntemleriile incelenmesi USG’den daha duyarlı ancakdaha pahalıdır. Bu testler USG’nin daha azduyarlı olduğu sirozlu veya obez hastalardayararlı olabilir (2,27).HCC için yüksek riskli hastalarda her 6 ay dabir AFP ölçümü ave USG ile değerlendirilmeyapılması önerilmektedir. HCC riski yüksekolan hastalar; sirozlu hastalar, 40 yaşın üzerindekierkekler, 50 yaşın üzerindeki kadınlar,ailede HCC hikayesi olanlar, 40 yaşın üzerindeolup aralıklı veya sürekli ALT yüksekliğive/veya HBV DNA> 2000 IU/ml olan inaktifHBV taşıyıcılarıdır (2,4). Ayrıca doğumda veyaerken çocukluk döneminde enfekte olanhastaların yüksek HCC riski nedeni ile 30-35yaşından önce HCC gelişimi açısından kontroledilmesi önerilmektedir (2).III. ANTİVİRAL TEDAVİYE NE ZAMANBAŞLANMALIDIR?Antiviral tedaviye başlama kararı verilirkenserum ALT düzeyi, HBV DNA düzeyi ile karaciğerinhistopatolojik incelemesi önemlirol oynar. Ancak KHB tedavisinde HBeAg90

(+), HBV DNA seviyesi yüksek ancak ALTdüzeyleri normal olan hastalara tedavi verilipverilmeyeceği gibi netleşmemiş bazı noktalarbulunmaktadır (2).A. ALT DüzeyiNormal ALT düzeyi ile ilgili henüz bir görüşbirliği yoktur. Genel olarak tedavi başlamakararı verirken normal ALT düzeyinin erkelerde

Serum ALT düzeyi tedavi adayı hastalarıntanımlanması için önemlidir. Yüksek ALTdüzeyi antiviral tedaviye yanıt için önemlibir göstergedir (20,30). Ancak ALT yüksekliğiile karaciğer nekrozu arasında korelasyonyoktur. ALT yüksekliği tek başına nekroinflamatuvaraktivite veya fibrozisi göstermez(28). Vücut kitle indeksi, cinsiyet, lipit anormallikleri,yağlı karaciğer ve üremi gibi faktörlerALT düzeyini etkileyebilmektedir(28,29). Kendiliğinden veya antiviral tedaviile oluşan HBeAg kaybı sırasında veya diğerviral enfeksiyonlar nedeniyle ALT düzeyiyükselebilir (31).KHB hastasında evre 2 fibrozis (≥F2) veya ciddinekroinflamasyon varsa tedavi düşünülebilir.HBV DNA ≥20.000 IU/ml ve ALT seviyesinormal değerin 1-2 katı yüksek olan hastalardakaraciğer biyopsisi yapılmasa bile tedaviverilmelidir (2). Klinik çalışmalarda HBV ileenfekte kişilerde ALT değeri 35-40 ise karaciğer biyopsisindefibrozis veya inflamasyon saptanmaktadır(2,35). HBV DNA düzeyi ≥20.000 IU/ml, ALTdüzeyi devamlı normal olan hastalarda ise tedavikonusu tartışmalıdır. Tedavi verilmesigerektiğini düşünenler olmasına rağmen uzmanlarınbirçoğu bu hastalara karaciğer biyopsisiyapılmasını ve 3-6 ayda bir takip edilmesinieğer biyopside >F2 veya ciddi nekroinflamasyonsaptanırsa tedavi verilmesiniönermektedirler. HBV DNA düzeyi ≥20.000IU/ml, ALT düzeyi devamlı normal olan genç(300kopya/ml olması hastalığın ilerleme riskininyüksek olduğunu gösterir (36). Ancak HBVDNA seviyesinin düşük olması ilerleyici karaciğerhastalığının olmadığı anlamına gelmez.HCC gelişen hastaların % 15’inde HBVDNA düzeyi 10 4 kopya/ml olarak saptanmıştır(37). Özellikle HBeAg (-) olan KHB’li veyasirozlu hastalarda HBV DNA’nın düşük düzeyi(3-5 log10 IU/ml) ilerleyici karaciğer hastalığıile ilgili olabilir ve tedavi gerekebilir(2,4,22,36). Serum HBV DNA düzeyi sürekli

Tablo 3. Peg-IFN ve Oral Nükleozid-Nükleotid Analoglarının Avantaj veDezavantajları (5).Değişken Peg-IFN Oral AntivirallerUygulama yolu Subkutan OralTolere edilebilirlik Yan etkileri çok, doz İyi tolere edilirlerazaltma veya tedaviyikesmek gerekebiliyorTakip edilmesi gerekenler Sitopeni, TSH, depresyon Nükleotidler için serumkreatinin düzeyleriTedavi Süresi Belirli (48 hafta) >% 80 hastada >1 yılHBV DNA’yı Azaltma Düzeyi(log10 kopya/ml)HBeAg (+) hasta 4.5 3.5-6.9HBeAg (-) hasta 4.1 3.9-5.2Tedavi süresince HBeAg 30 20serokonversiyongelişimi (%)Uzun süreli tedavi ile Bilinmiyor 30 (2 yılda);HBeAg serokonversiyon40-50 (3-5 yılda)gelişimi (%)HBs Ag kaybı (%)HBeAg (+) hasta 3 0-3 (1 yılda); 3-5 (2 yılda)HBeAg (-) hasta 4 (1 yılda); 8 (1 yıl ≤1 (1 yılda); 5 (4-5tedavi sonrası 3. yılda) yılda- ADV ile)Antiviral direnç gelişimi (%) Yok LAM, ADV veTelbivudin: 0-30 (1yılda); 3-40 (2 yılda)Entekavir: 1.2 (5. yılda);Tenofovir: 0 (2. yılda)SirozKompanse Önerilmez Dekompansasyonu önlerDekompanse Kontrendike Hayat kurtarıcı olabilirmal (F0-F1) ise antiviral tedavi verilmesiningerekli olmadığı bildirilmiştir (43). TersineF>2 olan hastalarda 5-10 yıl içinde siroz gelişmeriski yüksek olacağı için antiviral tedaviverilmesi önerilmektedir (4,43,44). Tedavikararı her hasta için yarar-zarar oranının değerlendirilmesiile verilmelidir.IV. TEDAVİDE KULLANILAN İLAÇLARGünümüzde KHB tedavisinde kullanılan antiviralilaçlar telbuvidin (2006) ve tenofovirin(2008) eklenmesi ile artmıştır (1,5-7). ÜlkemizdeKHB tedavisinde ruhsatlı olan 8 ilaç vardır,bunlar IFN alfa 2-a, IFN alfa 2-b, PEG-IFN alfa2-a, PEG-IFN alfa 2-b, lamivudin, adefovir,entekavir ve tenofovirdir (Tablo 2). Bu ilaçlarınavantajları ve dezavantajları Tablo 3’de verilmiştir(5). Tedavide ilk tercih edilecek ilaçlar;yüksek etkinlik, iyi tolere edilebilirlik vedüşük direnç oranları nedeniyle Peg-IFN-alfa-2a/2b,entekavir ve tenofovirdir (2,22,28).Tenofovir HBV-HIV koenfeksiyonu olan hastalardaetkili antiviral aktivite göstermektedir93

Tablo 4. HBeAg pozitif hastalarda tedavi önerileri (2).HBV DNA ALT Tedavi Önerisi35-40 yaş ise karaciğer biyopsisi yapılmalı vehistolojik aktivite saptanırsa tedavi başlanmalı; biyopsiyapılamazsa hasta ALT yüksekliği gelişene kadar takipedilmelidir.* Tedavide entekavir, tenofovir veya peg-IFN alfa-2a/2btercih edilmelidir.≥20.000 IU/ml Yüksek * Tedavi verilmeli, entekavir, tenofovir veya peg-IFNalfa-2a/2b ilk tercih olmalıdır.(2,45). Entekavir (ENT) ve tenofovir tedavisininLAM veya ADV’e göre daha üstün olduğunungösterilmesi, LAM ve ADV ile uzundönem tedavide yüksek oranda direnç gelişmesinedeniyle LAM ve ADV naif hastalariçin ilk tercih edilecek ilaçlar listesinden çıkarılmıştır(2,5,46-51). Ancak bir çok hasta uzunsüredir LAM veya ADV tedavisi ile başarıylatedavi edilmekte ve serum HBV DNA düzeyleritespit edilemeyecek düzeylerde devam etmektedir.Bu grup hastalarda daha sonra antiviraldirenç gelişme olasılığı çok düşük olacağıiçin tedavi değişikliğinin gerekli olmadığıdüşünülmektedir (2).Ülkemizde henüz ruhsat almamış ilaçlar iseemtrisitabin, klevudin ve telbivudindir. Telbivudinklinik çalışmalarda LAM ve ADV’e göredaha üstündür ancak bu ajanlar ile karşılaştırıldığındadirenç gelişimi orta düzeydedir(46,52). Telbivudin tedavisi alan hastalarda24. haftada HBV DNA’nın tespit edilemeyecekdüzeylere inmesi; 52. haftada HBVDNA düzeylerinin saptanamayacak düzeyeineceğinin ve direnç gelişme riskinin düşükolacağının bir göstergesi olarak kabul edilmektedir.Telbivudin tedavisi sırasında önemlibazı yan etkiler görülebilmektedir, bunlarkreatinin kinaz seviyelerinde grade 3 ve 4 düzeyindebir artış ve periferal nöropatidir (46).KHB hastalarında tedavi amaçlarından biride enfekte hepatositlerde bulunan ccc DNA(covalently closed circular DNA) düzeylerindekidüşüştür. Peg-IFN veya oral antiviral tedavisonrasında oluşan düşüş ile tedavi edilmeyenhastalarda gelişen spontan düşüşoranları benzer bulunmuştur (53).V. TEDAVİ ÖNERİLERİA. HBeAg pozitif hastalarHBV-DNA düzeyi ≥20.000 IU/ml ve HBeAg(+) olan hastalar ALT düzeylerine göre tedaviedilir (Tablo 4). Bu grup hastalardan ALT düzeyleriyüksek olanlar tedavi için uygunadaylardır. HBV-DNA düzeyi

Tablo 5. HBeAg (+) Naif Hastalarda Tedavi Seçenekleri* (2,5).Değişken Peg-IFN 1 LAM 2 ADV 3 ENT 4 TNF 5 TLB 6HBeAgserokonversiyon (%)1 yıl 27 16-21 12 21 21 22>1 yıl Bilinmiyor 50 (5 yıl) 43 (3yıl) 39 (3 yıl) 26 (2 yıl) 20 (2 yıl)HBsAg kaybı (%) 3 (2 yıl) 1 yıl - 70 (5 yıl) 29 (5 yıl)

Tablo 6. HBeAg Negatif Hastalarda Tedavi Önerileri (2).HBV DNA ALT Tedavi Önerisi

Tablo 7. HBeAg (-) Naif Hastalarda Tedavi Seçenekleri (2,5).Değişken Peg-IFN 1 LAM 2 ADV 3 ENT 4 TNF 5 TLB 6Serum HBV DNA- 4.1 4.2-4.7 3.9 5.0 4.6 5.2ortalama/ortancadüşme düzeyi log 10kopya/ml/1 yılPCR ile ölçülemeyecek 63 60-73 51-64 90 95 88HBV DNA düzeyioluşturma7 (%)1 yıl tedavi sonundaALT normalleşmesi (%) 38 62-79 48-77 78 79 74HBsAg kaybı (%)1 yıl 4>1 yıl 8 (tedaviden ≤1 0

Tablo 8. EASL (European Association for the Study of the Liver) Rehberindeki TedaviyeYanıt Tanımları (3).A. İnterferon Tedavisi İçinPrimer Yanıtsız: 3 aylık tedavi sonrasında tedavi öncesindeki HBV DNA düzeyinde 1log 10 IU/ml’den daha az düşme olmasıVirolojik Yanıt: 24 haftalık tedavi sonrasında HBV DNA düzeyinin 2000 IU/ml’denaz olmasıSerolojik Yanıt: HBeAg (+) hastalarda HBe serokonversiyonu olmasıB. Nükleozid/Nükleotid Tedavisi İçinPrimer Yanıtsız: 3 aylık tedavi sonrasında tedavi öncesindeki HBV DNA düzeyinde1 log10 IU/ml’den daha az düşme olmasıVirolojik Yanıt: 48 haftalık tedavi sonrasında HBV DNA düzeyinin gerçek zamanlı PCRile saptanamayacak düzeylerde olmasıKısmi Virolojik Yanıt: Tedavi öncesindeki HBV DNA düzeyinde 1 log10 IU/ml’dendaha fazla düşme olması ancak hala ölçülebilir düzeyde olması. Bu grup hastalardanorta düzey etkili veya düşük genetik bariyerli ilaç (LAM, Telbivudin) kullananlardatedavinin 24. haftasında; yüksek etkili veya yüksek genetik bariyerli ilaç (entekavir,tenofovir ve adefovir) kullananlarda ise tedavinin 48. haftasında tedavi değişikliğiaçısından değerlendirme yapılmalıdırVirolojik Breakthrough: Tedavi sırasında elde edilen en düşük düzeye göre HBV DNAdüzeyinde 1 log10 IU/ml’den daha fazla artış olmasıdır. Genellikle ALT düzeylerindeartış ile karakterize olan biyokimyasal breakthrough ile birlikte olur. Tedaviye uyumunkötü olması veya direnç gelişmesi nedeniyle oluşmaktadırDirenç: HBV suşlarının aminoasid diziliminde değişiklik olması ile ilaç duyarlılığıazalır. Direnç primer tedavi yanıtsızlığı veya virolojik breakthrough ile ortaya çıkartalarda %11), daha düşük direnç adefovirde (5yılda %29) ve en düşük direnç entekavirde(eğer öncesinde lamivudin direnci yoksa 5 yılda%1.2) ve tenofovirde (naif hastalarda 2 yılda%0) görülmektedir. Tenofovir ile henüz dirençbildirilmemiştir (2,56,57) Lamivudin dirençlihastalarda ise 5 yıllık entekavir tedavisindensonra % 51 oranında yeni mutasyonlargelişmektedir (2). Direnç gelişimi, başlangıçtaoluşan yanıtın kaybı ve HBV-DNA’nın yenidenartması ile ilişkilidir. Bunu biyokimyasalbreakthrough ve histolojik iyileşmenin geriyedönüşü izler. Bazı vakalarda ilerleyici karaciğerhastalığı ve ciddi alevlenmeler oluşabilir.Bu nedenle nükleozid naif hastalarda düşükgenotipik direnç oluşturan ve etkili nükleotidveya nükleozid analoğu ilaçlardan birini kullanmaken doğru yaklaşım olacaktır (2). Dirençgelişen hastalarda tercih edilecek tedaviyaklaşımları Tablo 11‘de belirtilmiştir (2,4,22).VIII. TEDAVİ NE ZAMANSONLANDIRILMALIDIR?HBeAg (+) Hastalarda: HBeAg (+) hastalardaantiviral tedavinin HBV-DNA düzeyi PCR ile98

Tablo 9. AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) RehberindekiTedaviye Yanıt Tanımları (4).Biyokimyasal Yanıt: Serum ALT düzeyinin normal sınırlara inmesiVirolojik Yanıt: Serum HBV DNA düzeyinin PCR ile ölçülemeyecek düzeye inmesi veHBeAg (+) hastalarda HBeAg’nin kaybolmasıPrimer Yanıtsızlık (IFN tedavisi için geçerli değil): Tedavinin 24. haftasında serum HBVDNA düzeyinde 2 log10 IU/ml’den daha az düşme olmasıVirolojik Relaps: Tedavi bitiminden sonra 4 hafta arayla en az iki kez yapılanölçümlerde serum HBV DNA düzeylerinde 1 log10 IU/ml artış olmasıHistolojik Yanıt: Histolojik aktivite indeksinde en az 2 derece gerileme olması vetedavi öncesi karaciğer biyopsisi ile elde edilen fibroz skoruna göre kötüleşme olmamasıTam Yanıt: Biyokimyasal ve virolojik yanıt kriterleri ile HBsAg kaybının olmasıTablo 10. Nükleozid/Nükleotid Analogları İçin Antiviral Direnç Tanımları (4).Virolojik Breakthrough: Tedavi sırasında virolojik yanıt alındıktan sonra serum HBVDNA seviyelerinde 1 log10 IU/ml’den daha fazla artış olmasıViral Rebound: Tedavi sırasında virolojik yanıt alındıktan sonra serum HBV DNAseviyelerinin >20.000 IU/ml veya tedavi öncesi dönemin üzerine çıkmasıBiyokimyasal Breakthrough: Tedavi sırasında ALT normalizasyonu sağladıktan sonraALT düzeylerinin normalin üst sınırından daha yüksek seviyelere ulaşmasıGenotipik Direnç: Kullanılan ilaca karşı in vitro direnç mutasyonlarının saptanmasıFenotipik Direnç: Kullanılan ilaca karşı in vitro azalmış duyarlılığın saptanması(inhibitör konsantrasyonda artış)ölçülemeyecek düzeylere inene ve HBeAg serokonversiyonuoluşana kadar verilmesi; sonrasındaise tedaviye 12 ay devam edilmesiönerilmektedir. HBeAg serokonversiyonuolan ancak HBV-DNA ölçülebilir düzeydeolup aynı seviyede sebat eden hastalarda tedaviye6 ay daha devam edilmesi önerilirsonrasında hasta siroz değilse tedavinin kesilebilir.HBeAg (+) hastalar, HBeAg kaybolmazsauzun süre tedavi edilmelidir çünkü buhastalarda tedavinin ilerleyen zamanlarındaHBeAg serokonversiyonu sağlanabilmektedir.Ayrıca bu hastalarda HBeAg serokonversiyonuolmadan tedavi kesilirse vireminintekrarlama riski yüksektir. Relaps gelişen hastalardatekrar tedavi verilebilir (2).HBeAg (-) Hastalarda: Tedavi başlananHBeAg (-) hastalarda 6 ayda bir takip önerilir.Peg-IFN’la virolojik yanıtın devamlılığıaçısından uzun süreli tedavi (12 ay), kısa sürelitedaviye (4-6 ay) göre daha yararlıdır.Entekavir ve tenofovir ile uzun süreli tedavigerekir ancak kalıcı virolojik yanıtı sağlamakiçin yeterli süre hakkında kesin bir bilgi yoktur(2). HBeAg (-) hastalarda tedavinin güvenlibir biçimde sona erdirilme zamanı tamolarak belirlenememektedir. Peg-İFN tedavisiile serum HBsAg konsantrasyonu azalırsakalıcı virolojik yanıtın oluşma olasılığı yüksektir.HBeAg negatif KHB’li hastalarda se-99

Tablo 11. Oral Antivirallere Dirençli Hastalarda Tedavi Yaklaşımı (2,3,4).Direnç EASL1 AASLD 2 ABD AlgoritmasıLamivudin Tenofovir ekle Adefovir veya tenofovir Lamivudine devam et,ekle; lamivudini kes ve adefovir veya tenofovirtenofovir+ emtrisitabin ekle; tenofovir +kombinasyonuna geç; emtrisitabine geçlamivudini kes veentekavire geç (lamivudindirenci olması entekavirdirencini artırır)Adefovir Tenofovire geç Lamivudin ekle; adefoviri Adefovire devam et,ve uygunsa kes, tenofovir + lamivudin veyaçapraz direnç emtrisitabine geç; telbivudin ekle;olmayan ikinci entekavire geç veya ekle entekavire geç veyabir ilaç ekle;ekle (eğer öncesindeN236T direncilamivudin direncivarsa lamivudin,yoksa)veya entekavirveya telbivudinekle yada tedaviyitenofovir +emtricitabinekombinasyonunadeğiştirEntekavir Tenofovir ekle Adefovire veya tenofovire Adefovire veyageç veya ekletenofovire geç veya ekle1. European Association for the Study of the Liver;2. American association for the Study of Liver Diseasesrum HBV-DNA negatifliği uzun süre devametse bile relapslar sık görülür (2,5,57,58). Buhastalarda saptanamayan HBV DNA düzeylerineulaşıldıktan sonra oral antivirallerle(LAM ve ADV hariç) uzun süreli tedavi verildiğinderelaps gelişme oranı daha düşüktür(57,58). Bu hastalarda uygun tedavi süresihalen bilinmemektedir bu konuda yeni çalışmalaraihtiyaç vardır.KAYNAKLAR1. Shamliyan TA, MacDonald R, Shaukat A, Taylor BC, YuanJM, Johnson JR, et al. Antiviral therapy for adults withchronic hepatitis B: a systematic review for a NationalInstitutes of Health Consensus Development Conference.Ann Intern Med 2009;150:111-124.2. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithmfor the Management of Chronic Hepatitis B VirusInfection in the United States: 2008 Update. Clin Gastaroenteroland Hepatol 2008;6(12):1315-1341.3. European Association for the Study of the Liver. EASLClinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitisB. J Hepatol 2009 doi:10.1016/j.jhep. 2008.10.001.4. Lok AS, McMahon BJ.Chronic hepatitis B. Hepatology2007 Feb;45(2):507-39.5. Dienstag JL. Hepatitis B Virus Infection. NEJM2008;359:1486-1500.6. Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, et al. Report of an Internationalworkshop: Roadmap for Management of PatientsReceiving Oral Therapy for Chronic Hepatitis B. ClinGastroenterol and Hepatol 2007;5:890-897.7. Gish RG. Improving outcomes for patients with chronichepatitis B. Hepatology Research 2007;37:S67-S78.8. Sorrell MF, Belongia EA, Costa J, et al. National Institutesof Health Consensus Development Conference Statement:Management of hepatitis B. Ann Intern Med2009;150:104-110.100

9. Lee WM. Hepatitits B virus infection. N Engl J Med 1997;337:1733-1745.10. Keeffe EB, Dieterich DT, Pawlotsky JM, et al. Chronic hepatitisB:preventing, detecting, and managing viral resistance.Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:268-274.11. Saldanha J, Gerlich W, Lelie N, et al. An international collaborativestudy to establish a World Health Organizationinternational Standard for hepatitis B virus DNA nucleicacid amplification techniques. Vox Sang 2001;80:63-71.12. Lindh M, Hannoun C. Dynamic range and reproducibilityof hepatitis B virus (HBV) detection and quantificationby Cobas Taqman HBV, a real- time semiautomatedassay. J clin Microbiol 2005;43:4251-4254.13. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylatedinterferon alfa-2b alone or in combination with lamivudinefor HBeAg positive chronic hepatitis B: a randomisedtrial. Lancet 2005;365:123-129.14. Yu MW, Yeh SH, Chen PJ, et al. Hepatitis B virus genotypeand DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospectivestudy in men. J Natl Cancer Inst 2005;97:265-272.15. Chu CM, Liaw YF. Predictive factors for reactivation of hepatitisB following hepatitis B e antigen seroconversion inchronic hepatitis B. Gastroenterology 2007;133:1458-1465.16. Chu CM, Liaw YF. Genotype C hepatitis B virus infectionis associated with a higher risk of reactivation of hepatitisB and progression to cirrhosis than genotype B: a longitudinalstudy of hepatitis B e antigen-positive patientswith normal aminotransferase levels at baseline. J Hepatol2005;43:411-417.17. Chan HL, Hui AY, Wong ML, et al. Genotype C hepatitisB virus infection is associated with an increased risk ofhepatocellular carcinoma. Gut 2004;53:1494-1498.18. Livingston SE, Simonetti JP, Bulkow LR, et al. Clearenceof hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitisB and gynotypes A,B,C,D and F. Gastroenterology2007;133:1452-1457.19. Kao JH, Wu NH, Chen PJ, et al. Hepatitis B genotypesand the response to interferon therapy. J Hepatol2000;33:998-1002.20. Bonino F, Marcellin P, Lau GK, et al. Predicting responseto peginterferon alpha-2a, lamivudine and the two combinedfor HBeAg-negative chronic hepatitis B. Gut2007;56:699-705.21. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positivechronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2682-2695.22. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithmfor the Management of Chronic Hepatitis B VirusInfection in the United States: an update. Clin GastroenterolHepatol 2006;4:936-962.23. Hussain M, Chu CJ, Sablon E, Lok AS Rapid and sensitiveassays for determination of hepatitis B virus (HBV) genotypesand detection of HBV precore and core promotervariants. J Clin Microbiol 2003;41(8):3699-705.24. Foucher J, Castéra L, Bernard PH, et al.. Prevalence and factorsassociated with failure of liver stiffness measurementusing FibroScan in a prospective study of 2114 examinations.Eur J Gastroenterol Hepatol 2006 Apr; 18(4):411-2.25. Montazeri G, Estakhri A, Mohamadnejad M, et al. Serumhyaluronate as a non-invasive marker of hepatic fibrosisand inflammation in HBeAg-negative chronic hepatitisB. BMC Gastroenterol 2005;5:32.26. Wai CT, Cheng CL, Wee A, Dan YY, et al. Non-invasivemodels for predicting histology in patients with chronichepatitis B. Liver Int 2006;26(6):666-72.27. Bruix J, Sherman M; Practice Guidelines Committee,American Association for the Study of Liver Diseases.Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology2005;42(5):1208-36.28. Prati D, Taioli E, Zanella A, et al. Updated definitions ofhealthy ranges for serum alanine aminotransferase levels.Ann Intern Med 2002;137(1):1-10.29. Kariv R, Leshno M, Beth-Or A, et al. Re-evaluation of serumalanine aminotransferase upper normal limit and itsmodulating factors in a large-scale population study. LiverInt 2006;26(4):445-50.30. Perrillo RP, Lai CL, Liaw YF, et al. Predictors of HBeAgloss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B.Hepatology 2002;36:186-194.31. Nair S, Perrillo RP. Serum alanine aminotransferase flaresduring interferon treatment of chronic hepatitis B: is sustainedclearance of HBV DNA dependent on levels ofpretreatment viremia? Hepatology 2001;34(5):1021-6.32. Kim HC, Nam CM, Jee SH, Han KH, Oh DK, Suh I. Normalserum aminotransferase concentration and risk ofmortality from liver diseases: prospective cohort study.BMJ 2004;328(7446):983.33. Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of hepatocellular carcinomaacross a biological gradient of serum hepatitis B virusDNA level. JAMA 2006;295:65-73.34. Yuen MF, Yuan HJ, Wong DK, et al. Prognostic determinantsfor chronic hepatitis B in Asians: therapeutic implications.Gut 2005;54(11):1610-4.35. Lai M, Hyatt BJ, Nasser I, et al. The clinical significanceof persistently normal ALT in chronic hepatitis B infection.J Hepatol 2007;47:760-767.36. Lai CL, Yuen MF. The natural history and treatment of chronichepatitis B: a critical evaluation of Standard treatmentcriteria and end points. Ann Intern Med 2007;147:58-61.37. Fung J, Yuen MF, Yuen JC, et al. Low serum HBV DNA levelsand development of hepatocellular carcinoma in patientswith chronic hepatitis B: a case-control study. AlimentPharmacol Ther 2007;26(3):377-82.38. Chu J, Hussain M, Lok AS. Quantitative serum HBVDNA levels during different stages of chronic hepatitis Binfection. Hepatology 2002;36:1408-1415.39. Knodell RG, Ihsak KG, Black WC, et al. Formulation andapplication of numerical scoring system for assessinghistological activity in asymptomatic chronic active hepatitis.Hepatology 1981;1:431-435.40. Ishak KG. Chronic hepatitis: morphology and nomenclature.Mod Pathol 1994;7:690-713.41. The French METAVIR Cooperative Study Group. Intraobserverand interobserver variations in liver biopsy interpretationin patients with chronic hepatitis C. Hepatology1994;20:15-20.42. Bedossa P, Poynard T. The French METAVIR CooperativeStudy Group. An algorithm for the grading of activity inchronic hepatitis C. Hepatology 1996;24:289-293.43. Global surveillance and control of hepatitis C. Report ofa WHO consultation organized in collaboration with theViral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium. JViral Hepat 1999;6:35-47.44. Alberti A, Chemello L, Benvegnu L. Natural history ofhepatitis C. J Hepatol 1999;31:17-24.45. Benhamou Y, Fleury H, Trimoulet P, et al. Anti-hepatitisB virus efficacy of tenofovir disoproxil fumarate in HIVinfectedpatients. Hepatology 2006;43:548-555.46. Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine versus lamivudinein patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med2007;357:2576-2588.47. Chang TT, Gish RG, Man R, et al. A comparison of entecavirand lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitisB. N Engl J Med 2006;354:1001-1010.48. Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudinefor patients with HBeAg-negative chronic hepatitisB. N Engl J Med 2006;354:1011-1020.101

49. Benhamou Y, Tubiana R, Thibault V. Tenofovir disoproxilfumarate in patients with HIV and lamivudine-resistanthepatitis B virus. N Engl J Med 2003;348:177-178.50. Van Bommel F, Zollner B, Sarrazin C, et al. Tenofovir forpatients with lamivudine-resistant hepatitis B virus(HBV) infection and high HBV DNA level during adefovirtherapy. Hepatology 2006;44:318-325.51. Fung SK, Chae HB, Fontana RJ, et al. Virologic responseand resistance to adefovir in patients with chronic hepatitisB. J Hepatol 2006;44:283-290.52. Chan HL, Heathcote EJ, Marcellin P, et al. Treatment ofhepatitis B a antigen-positive chronic hepatitis with telbivudineor adefovir: a randomized trial. Ann Intern Med2007;147:745-754.53. Bourne EJ, Dienstag JL, Lopez VA, et al. Quantitativeanalysis of HBV cccDNA from clinical specimens: correlationwith clinical and virological response during antiviraltherapy. J Viral Hepat 2007;14(1):55-63.54. Lok AS, Lai CL, Leung N, et al. Long-term safety of lamivudinetreatment in patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology 2003;125:1714-1722.55. Tan J, Degertekin B, Wong SN, et al. Tenofovir monotherapyis effective in hepatitis B patients with antiviral treatmentfailure to adefovir in the absence of adefovir-resistantmutations. J Hepatol 2008;48:391-398.56. Liaw YF. Impact of YMDD mutations during lamivudinetherapy in patients with chronic hepatitis B. AntivirChem Chemother 2001;12:67-71.57. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al.Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAgnegativechronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology2006;131:1743-1751.58. Fung SK, Wong F, Hussain M, et al. Sustained responseafter a 2-year course of lamivudine treatment of hepatitisB e antigen-negative chronic hepatitis B. J Viral Hepat2004;11:432-438.102