Kronik Hepatitler-1

KRONİK HEPATİTHepatosellüler nekroz+inflamasyon+fibrozislekarekterize bir çok etyolojik nedenle meydana gelen klinikve patolojik bir sendromdur. Her ne kadar etyoloji farklıolsada histoloji genelde benzerdir. Kronik hepatit demekiçin karaciğerdeki kronik inflamatuar reaksiyonun hiçbirdüzelme göstermeksizin en az 6 ay devam etmelidir.Bunakarşın oto-immun hepatitlerde 6 ay beklemeye gerek yoktur.

İlk tarif 1968 yılında yapılmıştır.Sirotik ve nonsirotik olanları belirlemek amacıyla kullanılmıştır. Hafifkatagoride olanlara Kr.Persistant hepatit ; daha ciddiformda olanlara Kronik agressive veya aktif hepatitdenmiştir.Daha ciddi formda olanlarda piecemealnekroz,bridging nekroz ve rosett formasyonu önemlilezyonlardandır.KRONİK PERSİSTANT HEPATİTKRONİK AKTİF HEPATİTKRONİK LOBÜLER HEPATİT

ETYOLOJĠPrimer hepatotropik viruslar• Hepatit A,B,B/D,C,C/GSekonder hepatotropik viruslar•CMV,Epstein-Barr,Q-feverOtoimmün hepatitlerin bazı formlar•Primer biliyer kolanjit•Primer sklerozan kolanjit•Otoimmun kolanjit•Overlap sendromu•Otoimmun hepatit

ETYOLOJĠToksik nedenler-Alkol-İlaçlar-Kimyasal maddelerMetabolik hastalıklar..(Wilson,Alfa1 Antitripsin eksikliği)Overlap sendromlar (Otoimmün hepatit+PBS-PSKOtoimmün hepatit + HCV-Alkolik hepatit)Kriptojenik

ETYOLOJĠ•Bakteriyel enf.•Parasitik enf.•Metabolik/genetik hastalıklarAbetalipoproteinemiaAlfa 1 antitripsin eksikliğiKronik hepatik porfiriaGlikojen depo hast.•Konjestif kalp yetmezliği•Transplant sonrası immunolojik red•Malign lenfoma•Kriptojenik kronik hepatitGalaktozemiaHemokromatosisMucoviscidosisWilson hst.

Histolojik ,klinik ve serolojik faktörler beraberdeğerlendirilmelidir. Kronik hepatit düşünülen hastada :· Etyoloji· Hastalığın aktivitesi· Hastalığın Stage‟iKronik Hepatitler· İlave Faktörler(Diğer virutik enf.,viral mutantlar,süperenfeksiyon, immuno supresyon olupolmadığı(kongenital,ilaca bağlı,HİV enf.) Hastanınyaşam stili muhakkak değerlendirilmelidir. Hastalardeğerlendirilirken biliyer hastalıklar hariç bırakılır.

Hastalığın Şiddeti(Grade)Klinik,Transaminaz değerleri ve Karaciğer biopsisindekihistopatolojik bulgularla yapılır.· Periportal inf/Bridging nekroz· İntralobular dejenerasyon· Fokal nekrozis· Portal inflamasyon değerlendirmede kullanılır.Skorlama sistemi Histolojik aktivite indeksi Knodell vearkadaşları tarafından kullanılmıştır.

Grade için skorlamaya katılmayan;Safra duktus iltihap ve hasarı ,Lenfoid foliküller,Steatoz-hafif.orta.şiddetli, Hepatosellüler displazibüyük.küçükhücreli , Adenomatöz hiperplazi , Demirveya bakır birikimi , İntra sellüler cisimcikler(PAS +globuller, mallory cisimcikleri) ilave özelliklerde vardır.Grade için maksimum skor 18 dir.

Asemptomatik taşıyıcıMinimal kronik hepatit(1-3)Hafif kronik hepatit(4-8)Orta kronik hepatit(9-12)Şiddetli kronik hepatit , Sirozlu/ Sirozsuz. (13-18)

(Stage)Score Knodell Scheuer0 Fibrozis yok Fibrozis yok1 Hafif fibrozis Genişlemiş fibröz traktus2 Orta derece fibroz Ana yapı bozulmadanperiportal-portoportal septa3 Ciddi fibrozis Temel yapıyı bozan fibrozissiroz yok4 Siroz Muhtemel veya kesin sirozBiliyer hastalıklarda daha farklıdır.

(Stage)IPortal inflamasyon +ducdal lezyonlarII Periportal ductular reaksiyon,inflamasyon ve fibrozisIII Septalar teşekkülüIV Fibröz septa,nodüler regenerasyon ile karekterizeSirotik evre

SEMPTOMLARAnamnez:• Son şikayetlerin başlangıç tarihi• Sistemlerin sorgulanması• Geçmiş hastalıkların öyküsü• Ailevi öykü• İlaç öyküsü ve allerjiler• Psiko-sosyal durum• Risk faktörleri

Semptomlar-Halsizlik-Çabuk yorulma-Yorgunluk (Teşhisten aylarca önce bulunabilir)-Anoreksi (özellikle alkolik hepatit de hastalığın derecesiyleyakın ilişkilidir Yağ ve kas doku kaybı malnütrisyonda etkilidir.)-Tat ve koklama bozuklukları- Bulantı-kusma-Kilo kaybı-alma: akut hepatit-malignite hiperkatabolizma-Abdominal Distansiyon ve ağrı :Hepatobiliyer hastalıklarda sık bulgudur. Genelde assit iştiraketmektedir.Sıvı alınmasıyla belirgin rahatlama olur.

SemptomlarSağ hipokondriumda ağrı : Karaciğerdebüyüme,inflamatör veya malign olayların kapsüleyayılması,safra kesesi hastalık ları solunumla artar veya sağomuza vuran ağrılarda diyafragma etkilenmesi mevcuttur.Karaciğer absesi olabilir. Kolonik gaz distansiyonuda buolayı provake edebilir.Akut sağ hipokondrium ağrılarında:Akut pankreatitHepatik neoplasmHepatik abseAkut biliyer obstrüksiyon akla getirilmelidir.

SemptomlarSarılık : Sarılık ve koyu idrar tipiktir. Koyu portakal ve sarı renkteidrar bilirubiniden ziyade dehidratasyon akla getirilmelidir.Koyukahverengi idrar bilirübin esterlerinden dolayı olabilir .geneldesarılıktan önce gözlenir.Barsak Fonksiyon değişiklikleri: diare olabilir. İntra luminal safratuzlarının konsantrasyon düşüklüğüne bağlı yağ atılımın artması,gaitarenginde açılmaÖdem ve karın şişkinliği:Karaciğer,dalak büyüklüğü,assit vegaz distansiyonuDispne : Karında herni olması ve diyafragmaOligüri ve noktüri:Gece sıvıların dolaşıma katılması,reninanjiotensin,ADH ve ANP geçici diürezi etkileyen hormonlardır.

· Kaşıntı : Özellikle kolestatik hastalıklardabelirgin· Kanama ve ekimozlar· Ateş· Ensefalopati ile ilgili semptomlar· İmpotans ve seksüel disfonksiyon· Kas kramplarıSemptomlar

Child Pugh SkorlamaPuan1 2 3Ensefalopati-grade- 0 1-2 3-4Asit 0 Hafif OrtaBilirubin –mg/dl 1-2 2-3 > 3Albümin g/l > 35 28-35 6Bilirubin(PBS) 1-4 4-10 >10A evresi : 5-6 puan B evresi : 7-9 C evresi : 10-15

Otoimmun Hepatit•Sebebi bilinmiyor.•Otoimmun reaksiyonlar sonucu kronik olarak(nadiren akut)karaciğerde özellikle periportal piece meal nekrozisi ve portalzone infiltrasyonu ile karakterize bir hastalıktır.•Otoimmun hastalıklar ekstra-hepatik organ tutulumuda sıklıklaiştirak eder.•Genelde genç bayanlarda sıktır•Hipergama globulinemi ile karekterizedir.•Kanda değişik oranda otoimmun antikorları tespit edilir.

Otoimmun Hepatit• Etyoloji•MHC sisteminde immunolojik anormallik•Supressor genlerde defekte bağlı clonal delesyon•Vucutun bazı moleküllerine antijen özellik göstermesi– Toksinler,bakteriler,hepatit virusları tetik mekanizmasında roloynayabilir.• Patogenez•HLA DR4(japon ve avrupada sık daha ileri yaş ve tedaviyedaha iyi cevap vermektedir)•HLA DR 3(genç ve tedaviye refrakter grubuoluşturmaktadır)

Otoimmun Hepatit• Hücresel immun reaksiyonlar• cP450 II D6 karşı ,mitokondrial pyruvate dehydrogenase veasialoglycoprotein reseptör proteinlerine karşı T lenfosit reaksiyonu• Supresor T lenfosit defekti hepatosit yüzeyi üzerine immunolojik etkiyiartırmaktadır.• Otoantikorlar• Nükleer• Sitoplazmik• Memranlara karşı gelişirler.– Titrasyonlarıyla hastalık şiddeti arasında ilişki yok– Hastalığın tanınmasında ve tiplendirilmesinde önemlidir.

Otoimmun Hepatit• Otoantikorlar– ANA (anti nüklear antikor)• Nükleoprotein DNA hisyone ve cycline A „ ya karşıdır.• Fluoresanda speckled veya homojen patern gösterir• Karaciğer veya hastalıklarına spesifik değildir– SMA ( anti düz kas antikoru)• Anti-actin özellikli.• Genelde IgG tipi ve yüksek titrasyon gösterir.– LKM 1 (Liver-kidney microsome antikoru)• LKM2 .tienilic aside bağlı oluşabilir• LKM3 Hep.D ve Hydralazine ve carbamazepine bağlıhepatitilerde rastlanır.

Otoimmun Hepatit• Otoantikorlar– LP/SLA(soluble liver and pancreas)• Sitokeratinlere karşı– LC (liver spesifik antikor) LC1-2• LKM1 ile sıklıkta birlikte-Hepatit C de bu antikorunbulunmaması nedeniyle ayrımda önemli bir antikordur.Genelde genç hastalarda bulunmaktadır.– LMA (liver mebran antikor).ASGPR.– Asialoglycoprotein receptor

Otoimmun Hepatit-KlasifikasyonANA SMA LKM1SLA/LPASGPRAMA pANCA HCV Anti-GOROtoimmunhepatit1 a ++ + - - + - + + +1 b + ++ - - + - + + +2 a - - ++ - + - - - -2 b - - ++ - + - - + +3 + ++ - ++ + + - - -

Otoimmun Hepatit-KlasifikasyonANA SMA LKM1SLA/LPASGPRAMApANCAHCVPBS +/- - - - +/- ++ +/- - -PSC +/- - - - - - ++ - -Anti-GOR

Otoimmun Hepatit- Tip 1• En sık gruptur.(% 70-80)• Genç kadınlarda sıktır• ANA -%40-70, ASMA -% 70-100, > 1/80• ASGPR % 70-80 olguda bulunur.• Tip 1 a– ANA +, ASMA +/-,– Vakaların % 25-30 civarında– Genç bayanlarda HLA DR3 sık. Kadınlarda daha sık• Tip 1 b– İleri yaşta erkeklerde daha sık– ASMA + vakalar

Otoimmun Hepatit- Tip 2• % 5-10 vakada• LKM1 + >1/80• Anti-troid ve anti-parietal hc antikoru var• Vakaların %50 si çocukluk ve adolesan dönemi veekstrahepatik bulgu sık• IgA artışı var• Tedaviye daha az cevap verir• %80 vakada siroz gelişir.• Tip 2 b de HCV + tir.yaşlı erkekler.HCV RNA +

Otoimmun Hepatit- Tip 3• % 5-10 vakada görülür• LP/SLA pozitifliği ile karakterizedir.• %25 vakada antikor vardır• Bazen düşük titrede SMA,ANA ve ASGPR tayinedilebilir.• Kadınlar daha sık etkilenir• Gama globulinde belirgin artış vardır• %11 vakada HCV antikorları bulunmuştur• Klinik progres hızlı fakat immunu supressif tedaviyecevap iyidir.

Otoimmun Hepatit• Overlap sendromlar– Primer biliyer kolanjit• Otoimmun hepatit + PBC• Histolojik olarak OİH ve PBC özelliği taşır.– PSC• pANCA + ....% 13-16 vaka– Otoimmun poliendokrin sendrom– Alkol ilişkili KC hastalığı• %80 vakada anti-histon 2 B antikoru var.• LMA ve LSP pozitifliği var.

Otoimmun Hepatit-Tedavi• İmmunosupressif tedavi– Glukokortikoidler• Genç hastalar• Minimal aktivitesi olanlar• K.İliği supresyonu olanlar• Azothioprine tedavisine bağlı kolestazis olan vakalar• Bayan ve hamilelik düşünenlerde• 1 mgr/kg başlanıp doz haftalık olarak azaltılıp 4-8 mg/gün şeklindedevam edilir.tedavi süresi 2-3 yıldır– Azothioprine 100-200 mg/gün– Azoth. + Glukokortikoid– Ursodeoxycholic asit

HCV Enfeksiyonu• Tüm Dünyada 170 milyon kronik HCV enfeksiyonuolduğu tahmin edilmektedir.– Amerika‟da 3.9 milyon• Hastalık büyük oranda kronikleşme göstermekte veakut vakaların tespiti az orandadır.• Hastalık yavaş seyirli olmasına rağmen hastalarınbüyük çoğunluğu siroz –komlikasyonları ve HCCnedeniyle ölmektedir..

Kronik Hepatit CABDTÜRKĠYEPrevalans %1-3 %1-2Yeni vaka/yıl24000030000 7000 (1990 sonrası)Taşıyıcı sayısı 4 milyon 1 milyonAkut hepatit %20 %1050000 (1990 öncesi)Kronik hepatit %70 %35Siroz (“end-stage”) %40 %30 (komp-dekomp)HCC %60 %30Kc nakli %30 %15

ALT (U/L)Kronik Hepatit C - Uzun dönem Komplikasyonları1000800600ALT1+2+3+4+Fibrozis SirozHCC400200Anti-HCVHCV RNA00 0,5 1 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50Temas sonrası yıllarHoofnagle et al. Hepatology 2002

Bulaşma yoları• Parenterala.Meslekle ilgili(özellikle sağlık personeli )b.Kan ve kan ürünlerinin transfüzyonuc.Nosokomiyal bulaşmad.Hemodiyaliz hastalarıe.İ.V ilaç bağımlılığı• Parenteral dışı yollara.Cinsel yollab.Perinatal bulaşmac.İntrafamilyal bulaşma

Akut HCV de risk faktörlerinin dağılımıDiğer yüksek risk grubu30%İV İlaç kullanımı43%Seksüel temas15%Transfüzyon4%Meslek4%Ailesel3%Bilinmeyen1%

Akut karaciğerYetmezliği-NadirAkut C hepatiti%70-80KronikHepatitHafifOrtaAğırĠyileşme(%10-20)5-10 yıl5-10 yılKompanse SirozDekompanseSirozPH5-10 yılHCCÖlüm

HCV infeksiyonunun doğal seyriPrimer(İLK)infeksiyonViralKlirensKronikinfeksiyonAsemptomatik%75Kronik Chepatiti%70-8020-30 yılsonra siroz%20Sirozdan sonraher yıl %3-5HCCSemptomatik%25%10-30Asemptomatiktaşıyıcılık%10-20

KRONĠK KARACĠĞER HASTALARINDA ETYOLOJĠKDAĞILIMKriptojenik17%Diğer5%Dilim 123450%Alkol24%HBV+Alkol3%HBV11%HCV26%HCV+Alkol14%

Patients (%)Kronik HCVsiroz7%semptomatik37%100808056%asemptomatik6040200halsizlik

Kronik karaciğer hastalarında HCV• Seroprevelans %10-20• Alkolik karaciğer hastalıklarında daha sık(%9-35)• Alkolik sirozda oran daha yüksek (35-60)• HCV infeksiyonu KC hastalığının derecesi ileparalellik göstermektedir• HBV ile birliktelikte HBV yi süprese eder• HCC ye neden olura.Ġnfekte hepatosite onkojenik etki NS3 bölgesindetranscription fac.AP-1&AFT-2 uyararakb.Cor bölgesinin proto-onkogenlerle etkileşimic.Kronik inflamasyon nedeniyle hücre turnover‟ın artması

HCV Enfeksiyonu• Tedaviye cevabı belirleyen en önemli faktörlerdenbiriside virusun genotipidir.• Kalıcı cevabın zor elde edildiği Genotip 1 b ülkemizdebüyük çoğunluğu oluşturmaktadır.• IFN temelli tedavilerdeki tüm gelişmelere rağmen halenkronik HCV hastaların >% 40-50 dan fazlasında virolojikkalıcı cevap elde edilememektedir.

HCV Enfeksiyonu• Başlangıç tedavileri IFN monoterapisi olan olgularda kalıcıvirolojik cevabın %10 civarında olması yeni tedavi araştırmalarınaneden olmuştur.• 1998 de IFN + Ribavirin tedavisiyle ortalama % 40 SVR eldeedilmiştir.– Genotip 1 de bu oran %30 civarındadır.• 2001 yılında peg-IFN + Ribavirin kulanımıyla SVR oranındabelirgin artış olmasına rağmen genotip 1 de bu oran %45-50civarındadır.• Gerek IFN monoretapisi gerekse IFN+ R & peg-IFN + Rkombinasyonuna cevap vermeyen veya nüks eden olgularda tedavioldukça önemli bir problemdir.

• Standart IFN + Ribavirin tedavisine ~ % 55 olgutedaviye cevap vermemektedir.• Son 4-5 yılda bu kombinasyon grubunda artışgözlenmiş bu gruba peg-IFN kombinasyontedavisi uygulanmıştır.• Bu grubun artmasında– Spesifik grupların artışı• Ko-enfeksiyon.HIV,thalasemi,hemofili,transplant hast,• dekompanse siroz-IFN-R kullanımının kontrendike olması

43HP Mans Gut 2006;55;1350-1359

Kronik C hepatiti: Tedavide tüm sonuçlarPeg-IFN a 2b + RBV ( Fried .. 2002)Peg-IFN a 2a + RBV ( Hadziyannis.. 2004)Peg-IFN a 2b + RBV ( Manns.. 2001)%76%84 %82%46 %52 %4244Genotip 1 Genotip 2 & 3Pawlotsky JM Seminer in Liver Disease 2005

Tedaviye Uyum ve KVY80/80/80 KuralıTedavi Süresi ve Uyumuna göre Düzenlenmiş KVY:≥ %80 PegIFN Dozu, ≥ %80 RBV Dozu, Sürenin ≥%80’inde%80%7072%62%%60%5051%%4034%%30%20%10%0RBV>10.6mg/kg ve herzamanHer Zaman Yalnızca İlk 12HaftaHiçbir ZamanMcHutchison et al. Gastroenterology 2002

Cevabın belirlenmesi• Biyokimyasal cevap(BR)• Erken virolojik cevap(EVR)• Primer cevapsızlık (NR)• Parsiyel virolojik cevap• Virolojik cevap(VR)• Tedavi sonu cevap(ETR)• Tedavi sonu kalıcı cevap(SVR)

Erken Virolojik Cevap• Hızlı virolojik cevap tedavinin 4. haftasıtamamlandığında HCV RNA negatif olması• Tedavinin 12 haftasında HCV-RNA seviyelerinintedavi öncesine göre ≥ 2 log U den fazla azalmaveya HCV RNA (-) olmasıdır.Peg-IFN / Ribavirin naive hastalarda• Genotip 1 ............% 65• Genotip 2 & 3 ......% 100

Virolojik Cevap• Tedavinin 24 haftasında HCV RNA (-)olmasıdır.– 24 haftada HCV RNA + olan hastalarda tedaviyedevam edilse bile cevap elde etmek oldukça zordur.– Erken virolojik cevap olmaksızın virolojik cevapelde edilmesi oldukça nadirdir.– Genotip 2-3 olup virolojik cevap oluşanların büyükçoğunluğunda kalıcı virolojik cevap oluşmaktadır.

Parsiyel Virolojik Cevap• Tedavinin 24 haftasında HCV-RNA ≥ 2 log Uazalmasına rağmen hala HCV RNA(+) olan olgular• Flat parsiyel response :HCV RNA ≥ 1 log azalma• Slow-parsiyel response : HCV RNA ≥ 2 log azalma– Tekrar tedavi edildiğinde HCV RNA anlamlı azalma gösterir– Parsiyel virolojik cevap oluşanlarda IFN tedavisine uzun süredevam edildiğinde hepatik inflamasyonda%25-50 düzelme gözlenmektedir.Sciffman ML. Gastroenterology 1999

Tedaviye cevapTedavi sonu cevap(ETR)• Tedavi sonlandığında kalitatif PCR yöntemiyle HCV RNAseviyelerinin serumda tespit edilelememesi ≤ 50 IU/ ml (virolojikETR) veya• Tedaviden sonraki 1. Ayda ALT seviyelerinin normal olması(biyokimyasal ETR)Kalıcı cevap• Tedavi bittikten sonraki 6.ayda ALT seviyelerinin normal olması( kalıcı biyokimyasal cevap - SBR)• Tedavi bittikten sonraki 6.ayda serumda HCV RNAbulunmamasıdır( kalıcı virolojik cevap - SVR)

Virolojik Alevlenme(Breakthrough)• Tedavi esnasında HCV RNA (-) iken yenidenHCV RNA (+) hale gelmesidir.– Sıklıkla standart IFN tedavisi esnasında gözlenmiştir– IFN & Ribavirin– Peg IFN & Ribavirin tedavisinde iken doz azaltılmadıkçavirolojik breakthrough nadirdir.Lindsay KL Hepatology 2002

Virolojik relapse• Tedavi tamamlandığında HCV RNA (-) ikenyeniden HCV RNA (+) hale gelmesidir.– Relapser olanlar tekrar tedavi için en iyi gruptur.– Tekrar ayni veya daha güçlü tedavi uygulanan , EVRoluşan vakalarda % 90 VR oluşur.

Cevapsız (non-responder) hastalar• Anti viral tedaviye rağmen belirlenen süre ve doza rağmenvirolojik cevap alınamayan HCV RNA (+) olanhastalardır.• Heterojen bir gruptur.– Tedaviye daha az cevap verirler– IFN ve/veya Rib.kombinasyonlarında biyokimyasal cevap virolojikcevaba oranla daha fazladır.– Biyokimyasal cevap olmaksızın virolojik cevap oldukça nadirdir.– IFN monoterapisinin sonunda EBR (+) & EVR(-) olanlarda tedavikesildiğinde çoğu vakada biyokimyasal relaps (%79) oluşur.

Ekstrahepatik etkilenim• Esansiyel mikst kriyoglobulinemi• Lenfoma• Glomerülonefrit• Porfiria kutaneo tarda• Diabetes mellitus• Korneal ülserasyon• Otoimmün hastalıklar• Üveit• Sialadenit• Periferal nöropati

Tedavinin Amacı• Primer• Sekonder-Viral eradikasyon-Hastalık progresyonunu yavaşlatmak-Histopatolojiyi düzeltmek-HCC gelişmesini önlemek-Tedavi sonrası yaşam kalitesini düzeltmek-HCV bağlı komplikasyonların tedavisi

Kronik HCV de cevabı etkileyen faktörlerCEVABI ARTIRANLAR• Karaciğer hasarının hafif olması• Düşük viremi*• HCV genotip 1 dışı• Hastalık süresinin kısa olması• Genç yaş• Kadın cinsiyet• Normal serum GGT düzeyi* HCV RNA titresi 140 ug/dl, ferritin >250 ng/mlCEVABI AZALTANLAR• Sirotik karaciğer• Yüksek viremi• HCV Genotip 1b• Uzun hastalık süresi >5 yıl• İleri yaş>40• Erkek cinsiyet• Obesite• Artmış demir yükü**• Alkol

Kim tedavi edilmeli?• Fibrozisli her hasta• Ciddi semptomları olanlar• HCV RNA +• Normal ALT olsa bile• Hayat kalitesi düşenler• Tedaviye istekli olanlar• Etrafa bulaştırma endişesi taşıyan hastalar• Ekstrahepatik tutulumlu olanlar

Kim tedavi edilmemeli?• Minimal hastalıklı yaşlı• Major tıbbi problemleri olanlarkontrolsüz hipertansiyon, diabet, kalb yetersizliği,iskemik kalb hastalığı, KOAH,tedavisiz hipertiroidi• Dekompanse karaciğer hastaları *

Kronik Hepatit C de tedavi seçenekleri• IFN monoterapia.yüksek dozb.uzun süre• Consensus IFN• PEG IFN• Antiviral ajanlarla kombine tedaviler• Diğer grup ilaçlarla kombine tedaviler• Yeni tedavi yöntemleri

Consensus İnterferon• İnterferonların en sık rastlanılan a.asit dizilerinin rekombinantteknolojisiyle üretilmiş ve normal IFN oranla daha etkin birajandır.• 9 mikrogram/haftada 3 kez % 20 kalıcı cevap• Daha önce C-IFN veya IFN –alfa „ya cevapsız ve veya nüksolanlarda 15 mic.g/hf.3 gün –24 haftada sırasıyla % 8-32oranında kalıcı cevap gözlenmiştir.*• 15mic.g/hf.3 kez naive hastalarda 48.haftada %58 oranında kalıcıcevap görülmüştür.**

PEG-IFN• 12 ve 40 kd branched –chain polyethylene glycol IFN-IFN Alfa2 b (böbrek)-2 a(karaciğer)-• İlacın devamlı salınımı• Yarılanma ömrü daha uzun• Yavaş klirense uğrar• Haftada 1 kez uygulama şeklindedir• IFN oranla yan etki daha azdır

Ġnterferon alfa tedavisinin yan etkileri• Hematolojik:• İnfeksiyon:• Otoimmün:• Renal:• Kardiyak:Trombosit,lökosit ve hemoglobin düşmesiBakteriyel inf.karşı aşırı duyarlılık,siroz sepsisveya spontan bakteriyel peritonitOtoantikor oluşumu( %50) ,anti-interferonantikorlar.TroiditProteinüri,intertisiyel nefrit,nefrotik sendromAritmiler ,konjestif kalp yetmezliği

Ġnterferon alfa tedavisinin yan etkileri• Sistemik:Halsizlik,kas ağrısı,baş ve sırt ağrısı,ateş,anoreksi,kilo kaybı,bulantı,kusma,isal• Nörolojik: Uyku düzensizliği,konsantrasyon bozulması,disoryantasyon,delirium,konvülsiyon,koma• Psikolojik: Anxiete,irritabilite,depresyon,paronoik veyasuisid düşünceler sosyal izolasyon

Ġnterferon tedavisinde erken ve geç yan etkilerErken (4 hafta)• Kırgınlık• Asteni• Depresyon• İrritabilite• Alopesia

Ribavirinin yan etkileri• Bulantı• Depresyon• Rash&pruritis• İnsomnia• Hemolitik anemi( Ġlk 4-8 haftada Hb değeri 1-2 g/dl düşer)• Teratojenik ve embriyo toksik etki• Otoimmun hastalıkların indüksiyonu• Ürik asitte yükselme• Öksürük

Kronik Hepatit C de antiviral tedavikontrendikasyonlarıĠnterferon + Ribavirine• Anemi(Hb < 11 g/dl)• Hemoliz• Renal yetmezlik• Koroner arter hastalığı• Serabral vasküler hastalık• Gut artropatisi• Pratik kontrasepsiyona uyumsuzluk

NIH 2002 Uzlaşma ToplantısıKronik hepatit CGenotip 2, 3 Genotip 1Peginterferon-a qw+ ribavirin 800 mg qd24 hafta%76-82Peginterferon-a qw+ ribavirin 1000–1200 mg qd48 hafta%41-46

HCV RNAViral Kinetikler ve Tedaviye CevapPEKİŞTİRME (“consolidation”) TEDAVİSİHCV RNA (-) zamanHCV RNA (-) zamanAlt sınır0 4Erken viral cevap12 24 48 72Geç viral cevap Hızlı viral cevapTedavi sonuAdapted from Bekkering F. et al, Hepatology, February 2001,Buti M. et al, Hepatology,Vol. 35, No. 4, 2002

Patients with a Virologic Response(%)Rates of Viral Clearance Predicts SVR PegIFN/RBV1009080706050403020100HCVRNA Status9172604843Week 4 Negative 2log

PEG IFN/RBVGenotip 1‟de tedavi algoritmiGenotip, viral yükRBV >10.6 mg/kg/g, 1200mgPEG IFN 180 ug / 1.5 µg/kg, 1/H12. haftada viral yük>2-log azalma

HIZLI VĠRAL CEVAPLI (“RAPID RESPONDERS”) HCV G-1 veDÜŞÜK VİRAL YÜKLÜ HASTALARDA YENİ TEDAVİ ŞEMASIPEG-IFN a-2b+ ribavirin 800-1,400 mg/gün4.Hafta - kalitatif HCV-RNANegatifPozitif24. hafta tedavi%85-92 KVC12. hafta - kantitatif HCV RNA≥ 2 log < 2 log 48 hafta tedavi%85-90 KVCDUR!Diğer tedavi seçeneklerini düşün…HCV G-1, viral yük (

Uzun süreli tedavi-72 hafta• Genotip 1• HVC yok (4.hafta HCV RNA +)• EVC yok – GVC var (24.hafta HCV RNA -)-12.hafta HCV RNA < 6.000 IU/ml• F3/F4 (metavir) fibrozisi olan hastalar

TEDAVĠSĠ ZOR VAKA!“Who Responds Less Well?”• Genotip 1 (1a veya 1b)• Bazal viral yük yüksek (>600.000-800.000 IU/ml)• “IFN+RBV” tedavisine cevapsız hastalar• Sirozlu hastalar (kompanse)• Yaş >50 (gen 1, uzun süreli hastalık, ciddi kc hastalığı)• Obesite (BMI >25 - 30 kg/m 2 )• Çoklu infeksiyon (+HIV, +HBV, HDV)• Etnik köken (Afrikalı-Amerikalılar)• Renal disfonksiyonZeuzem S. Ann Intern Med 2004

Peg-IFN /Ribavirinrelapser%40-68SVR%11cevapsızcevap(-)• CIFN+RBV indüksiyon tedavisi• Peg-IFN + R + Amantadine• IFN alternatif tipleri• Ribavirin benzeri ilaçlar• HCV replikasyon inh.• Düşük doz peg-IFN( anti fibrotik amaçlı)

Alternatif Tedaviler• Kombine tedavilerle benzer etkili olanlar• HCV replikasyon inhibitörleri• İmmunomodulatörler• Anti fibrotikler-idame tedavisi• Apoptozis modülatörleri

Alternatif Tedaviler• Kombine tedavilerle benzer etkili olanlar– Amantadine• Peg-IFN + Ribavirin– IFN değişik grupları– Ribavirin benzer fakat daha az toksik olanlar• Levovirin,viramidine & peg-IFN kombinasyonları– İnosine 5‟-monophosphate dehydrogenaseinhibitörleri• Mycophenolate mophetil,VX-497 & peg-IFN kombinasyonları

• Yeni stratejilera. Konak immun cevabının modülasyonub. Immuno-stimulator sitokinin tedavisic. İnhibitör sitokinin tedavisid. T cell immunoterapie. Otolog lenfosit transferif. Adoptive immuno transferg. DNA/ peptide aşılarh.Kemokinler ve reseptör blokajık.Antigen complex display

Omega IFN• RNA,DNA ve retrovirüslere etkili– Genotip 1 4 hf tedavi– 1/3 vakada• ALT normalleşmesi• HCV RNA (-)Rekombinant human Alb-IFN fusion protein-Albuferon• Faz I çalışması• Y.ömrü 157 saat• 80 mcg/ 2 hafta arayla– 2-4 haftalık aralarla uygulamaPlauth M Hepatology 2001Davis Gl Gepatology 2002

Ribavirine benzeri etki yapanlar– Levovirine•2 jenerasyon ribavirine L isomeri– Viramidine•Ribavirin pro drug•Karaciğerde daha yüksek konsantrasyon-perifer daha az•Anemi oluşumu oldukça az– Hem anti viral hemde immuno-modulatör etkiyaparlarWatson J . Cur opin investig drugs 2002

Tip –2 Otoimmun Hepatit2-a HCV(-)• Genç yaş• Bayan• Yüksek ALT• Anti-254-271 core motif• Anti-LC1• Yüksek titre Anti –LKM1• Steroid „e cevap2-b HCV(+)• İleri yaş• Erkek• Düşük ALT• Nadir anti-p450IID6• Anti-254-271 core motif(-)• Düşük titre Anti-LKM1• IFN „e cevap

Kronik Hepatit B Tanısı

– HBV yapısı– Genotipler ve mutasyonlar– HBV doğal seyir– HBV tanı testleri– HBV immunopatogezi– Kronik HBV enfeksiyonun klinik formları– HBeAg + & - HBV enfeksiyonlar– Siroz & Dekompanse siroz & Koenfeksiyonlar– HCC– Okült HBV enfeksiyonu

Kronik Hepatit B• Dünyada halen 400 milyon hepatit B taşıyıcı• Yılda 1 milyon kişi HBV ye bağlı hastalıklardan ölmekte• Hastalığın tanınması ve tedavideki gelişmeler ölümüazaltmıştır.• Perinatal dönemlerde alınan enfeksiyon büyük orandakronikleşmektedir.

HEPATĠT B Tanı– Dünyada ~2 milyar HBV ile enfekte– 360 milyon kronik HBV– 520.000 ölüm/yıl– 52.000 & akut– 470.000 & siroz ve HCC– Primer HCC global 6.en sık kanser– %50 HBV enfeksiyonuna bağlı– Kronikleşme riski– Perinatal % 90– % 90 Hbe Ag + anne & % 10 Hbe Ag – Anne– 1-5 yaşlarda % 30– Erişkinde < % 5– %30 ikterik & % 70 anikterik & % 0.1-0.5 fulminant hepatit

HEPATĠT B Tanı3200 nükleotid uzunluğunda– DNA sirküler virüs– Çift zincir sarmallıReverse transkriptaz pregenomik RNA üzerindenreplikasyone olur.Dört açık okuma alanı mevcut (ORF)– S– preS1,Pre S2 ,S– X antijeni– Precore & core– HBe Ag,HBc Ag– Polimeraz– Reverse transkriptazve diğer proteinler (terminal,RNA az h vs)

HBV yaşam siklüsüJordan Felt Hepatoloji 2003

Kronik Hepatit B• Akut vakaların %5-10 „u kronikleşir• Çocukluk çağında yüksek oranda kronikleşir• Wild ve mutant tipleri mevcut• Hbs Ag (+), anti Hbe (+),HBV DNA (+) vakalar mutanttip• Hbe Ag aktif viral replikasyonu gösterir• HDV ile süper enfeksiyonda prognoz daha kötü• HCC riski 200 kat normale oranla artmıştır• Vakaların %10-30 da siroz gelişir ve mortalite oranıyüksek

HEPATĠT B Tanı– Tesadüfi tespit edilme– Asemptomatik, kan donorü, diğer hastalıknedeniyle hastanede yatarken,diyaliz– Sarılık– Akut : halsizlik,bulantı,kusma vs– Kronik : asid, kanama,hepatik koma vs.

HEPATĠT B ENFEKSĠYONUiyileşme% 10-70 % 95perinatal/çocuklukAkut enfeksiyonyetişkinAkut enfeksiyon% 30-90 < % 5iyileşmekronik enfeksiyonkronik enfeksiyon~ % 1*hafif ? orta ? ciddi ?kronik hepatitinaktiftaşıyıcı% 2-10*~ % 4*% 2-8*~ 0.1*~ % 3*dekompansasyonölüm / transplantHCC* Ġnsidans & 100 kişi yıllık

Akut ve kronik hepatit doğal seyir ve serum markerlarıakut Hepatit BĠmmüncevapĠmmüntoleransrezolüsyonKronik hepatit BHbe Ag +,HBV DNA +ALT : N & yüksekanti-Hbe +HBV-DNA +ALT yüksekanti-Hbe +HBV-DNA +ALT yüksekHepatitĠmmün cevapViral mutantlarSpontan &Anti viral tedavianti-Hbe +HBV-DNA -Ġmmün cevapSirozHepatik DekompansasyonHCCTRANSPLANTASYON

Kronik HBV Doğal GidişHCC% 25–40, yaşam boyuKC yetmezliği veyaHCC’ye bağlı mortalite5–10%% 10–15, 5 yılKronikEnfeksiyon30%SirozKaraciğerNakliExitus% 23, 5 yılAkutalevlenmeKaraciğeryetmezliği% 25–40, yaşam boyuKC yetmezliği veyaHCC’ye bağlı mortaliteAdapted from: Fattovich, et al. Gastroenterology. 2004;127:S35-50; Torresi, et al. Gastroenterology. 2000;118:S83-103 Fattovich, et al. Hepatology. 1995;21:77-82. Perrillo, et al. Hepatology. 2001;33:424-3291

HEPATĠT B DOĞAL SEYĠR– Hastalığın başlangıç yaşı– Viral faktörler– Viral mutasyonlar– HBV genotipi– HBV replikasyonu– Konağa ait faktörler– Cins– Yaş– İmmun durum– Eksojen faktörler– Diğer heterotopik viruslar– Alkol ile birliktelik

HEPATĠT B KLĠNĠK FORMLAR– Akut hepatit B– İyileşmiş hepatit B– HbeAg (+) kronik hepatit B– Anti-Hbe (+) kronik hepatit B– Precore mutant tip– İnaktif taşıyıcı– Ekstra-hepatik hastalıklar– Viral tedavi esnasında Hbe Ag (+)&(-) hastalar– Antiviral rezistans hepatit B– Kronik hepatit B reaktivasyonu– Hepatit B & koenfeksiyonlar– Okült hepatit B

Kronik Hepatit B• 7 adet major genotipi mevcuttur.(a-f)• Türkiyede büyük çoğunluk genotip D• Tedaviye cevapta– HBV genotipi- precor/cor mutantlar– HBe Ag serokonversiyonu– Hastalığın progresyonu tedaviye cevabı belirler.

Kronik Hepatit B– HBs Ag pozitifliği > 6 ay– Serum HBV-DNA > 10 üzeri 5 kopya/ml– Persistant & intermittant ALT/ASTyüksekliği– Karaciğer biyopsisi– Nekroinflamatuar aktivite > 4

HEPATĠT B TANI TESTLERĠ– HBsAg(+) hale gelmesi enfeksiyonla bulaşsonrası 4-8 hafta– ALT yükselmesinden 2-4 hf,– Semptom & Sarılık görülmesinden 3-5 haftaönce tespit edilebilir.

HEPATĠT BklinikAkut hepatit B seyri :Hastalığın alındığı yaş– Yeni doğan ve çocukluk döneminde yüksek oranda kronikleşmeye karşı– erişkinlerde bu oran % 5 civarındadır.Virusun genetik yapısı– Virusla ilgili olarak precore ve kor promoter mutasyonların daha fulminant– seyrettiğiEşlik eden hepatotrop virusler– Genotip C > Genotip B ye oranla daha fazla kronikleştiği bildirilmiştir.– HCV & HDV süper enfeksiyonu durumunda klinik daha ağırKonakçının immun durumuna bağlıdır.– Kr.Renal yetm,kanser kemoterapisi ve immunosupressif kullanımı daha fazla– kronikleşme gözlenmektedir

HEPATĠT BklinikHastalık insanlarda genelde 4 dönem halinde seyrederİmmun toleransİmmun temizlenmeİnaktif taşıyıcıReaktivasyon & replikasyonHBe Ag (-) kronik hepatit BFattovich G . Journal of Hepatology 2003: 39: S50-58

Ġnaktif taşıyıcı hastalar– HBsAg + > 6 ayHEPATĠT Bklinik– Serum HBV-DNA < 10 üstü 5 kopya/ml– ALT/AST devamlı normal ( 1 yılda 4 kez )– Anti –delta total (-)– Karaciğer biyopsisi : nekro-inflamatuar aktivite < 4– Rutin olarak yapılması gerekmiyor– Fizik muayenenin normal olması

Ġnaktif taşıyıcı hastalarAkut alevlenmelera.süper-enfeksiyon•Hepatotropik viruslar•HDV-HCV-HAV-HĠVb.Alkolc.ĠlaçReaktivasyon% 20-30sirozĠnaktif sirozHBs Ag Serokonversiyonbatıda % 1-2/ yılend. böl % 0.05-0.08HCC

Kronik Hepatit BOccult enfeksiyonOccult enfeksiyon( latent,sessiz HBV enfeksiyonu)– HCC li kronik HCV li hastalar– anti-HBc + vericilerden karaciğer alan hastalar– anti HBc + kronik HCV li hastalar– Kriptojenik siroz & fibrozis– Hemodiyaliz hastaları– İV uyuşturucu kullanan hastalarDisease 2002Torbenson M Lancet İnfect

Kronik Hepatit B- Kim tedavi edilecek?- Niçin tedavi edilecek?- Nasıl tedavi ?- Tedavi etkinliği nasıl artırılabilir ?

Replikasyon(HBV DNA)Kronik hepatit BAktif(ALT, histoloji)HafifOrta / CiddiCevap + +++ ?Rezistans +++ + ?

Serum HBV DNA (IU/ml)Serum HBV DNA10 1010 910 810 710 6HBeAg (+)HBeAg (-)10 510 410 310 210İnaktifTaşıyıcıMartinot et al. J Hepatol 2003

Iloeje UH et al, Gastroenterology 2006Population based epidemiology study: 3582 HBV untreated carriers(mean follow-up 11 y.)36.2%23.5%Bias in the classification of the HBV carriers withfluctuating patterns9.8%5.9%4.5%

Martinot et al. J Hepatol 2003HBV DNA seviyeleriHBeAg- & İnaktif HBV taşıyıcı10 1010 910 8HBeAg negatif kronik hepatit B10 710 610 510 410 310 210İnaktif HBV taşıyıcı

Tedavide nihayi amaçHBeAgkaybıHBV DNAkaybıAnti-HBe+HistalojikdüzelmeHBsAgkaybıAnti-HBs+survidedüzelmeZaman

HBsAg serokonversiyonuson hedefHBsAgSeroconversionHBV DNASuppression1HBeAgSeroconversion32

Anahtar Sorular; Niçin tedavi ? Kime tedavi ? Nasıl tedavi ?

WHO: ‘HBV tütünden sonra bilinenen önemli kanserojendir’. HCC tüm dünyada en yaygın kanserlerdenbiridir, kanser ölümlerinde 3. sıradadır. HCC vakalarının %53’ü HBV ile ilişkilidir. HBV, HCC riskini 25 kat artırmaktadır.Department of Communicable Diseases Surveillance and Response; WHO. Hepatitis B. 2002;Lupberger J, Hildt E. World J Gastroenterol. 2007;13:74-81; 3. Perz JF, et al. J Hepatol. 2006:45:529-38.

Tedavinin Hedefi;Hastalığın ;• siroz,• dekompanse siroz,• son evre karaciğer hastalığı,• HCC ve• ölümleson bulacak şekilde ilerlemesini önleyerekyaşam kalitesini ve sağkalımı geliştirmek

Tedavinin Hedefi;Bu hedefe ulaşılabilir;• HBV replikasyonu sürekli biçimde supreseedilebildiği takdirde,• Kronik hepatit histolojik aktivitesindekiazalma, siroz ve HCC riskini azaltır.

Patients with diseaseprogression (%)HBV Sirozunda Tedavinin Yararları252015Kaplan-Meier estimate of time to disease progressionPlacebo (n=215)LVD treated:M204I/V mutations (n=209, 49%)Wild-type (n=221)21%13%1055%00 6 12 18 24 30 36Time after randomisation (months)Adapted from: Liaw Y-Fa. Semin Liver Dis. 2005;25:40–7113

Diagnosis of HCC(% of patients)Antiviral Tedavi HCC’ye Gidişi Azaltır252015HCC occurred in:7.4% in placebo arm3.9% in LVD armHazard ratio 0.49 (p=0.047)10Placebo5No. at riskPlaceboLVDLVD00 6 12 18 24 30 36Months215 209 198 184 173 15343436 429 417 400 385 347 122Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-31114

Tedavinin başarısıTedavinin Başarısı ve AmacıBiyokimyasal iyileşmeVirusun baskılanmasıYaşam kalitesindeiyileşmeKaraciğer histolojisinindüzelmesiHBeAg serokonvesiyonuTedavinin amacıVirusun tam eradikasyonuHBsAg serokonversiyonu

Anahtar Sorular; Niçin tedavi ? Kime tedavi ? Nasıl tedavi ?

Hepatit B Epidemiyolojisi%8Dünyada 400 milyon kişi infekteToplumun 1/3’ü karşılaşmış

Kılavuzlar‣ Bir araya gelen uzmanların bilimsel çalışmaları vekişisel tecrübelerini göz önüne alarak; kimin ve nasıltedavi edileceğine dair önerileri.• Uluslararası kılavuzlar AASLD2007/2009 EASL 2009 APASL 2008• Yerel kılavuzlar TKAD 2007 VHSD 2007/2008 SUT 2009

Kronik Hepatit B enfeksiyonunundoğal seyriAnneden çocuğabulaşBireyden bireyebulaşHBsAgkaybıİmmünotoleransevresiİmmüno-aktifevreİnaktif taşıyıcılıkevresiSirozHepatoselülerkarsinomSorrell M, et al. Annals of Internal Medicine 2009;150(2):109.

Tedavi Kararı HBV DNA Histoloji ALT

Kimler Tedavi Edilmeli?Virusun eradikeedilebilmesi içinendojen immünyanıta ihtiyaç vardır.• Yüksek ALT• Aktif histolojipRNAenkapsidasyonu• ALT yüksek• Histoloji aktifcccDNA• HBV DNA yüksekHBV antijenleriTedaviyle sadecereplikasyonbaskılanabilmektedir.Replikatif infeksiyonatedavi verilmelidir.• HBV DNA yüksek

Cumulative incidence liver cirrhosisREVEAL: Yüksek viral yük siroz insidansıile yakından ilişkilidir.All participants (n=3,582).4.3.2Baseline HBV DNA level (copies/mL)≥10 610 5 –

Cumulative Incidence of HCC (%)REVEAL: Yüksek viral yük HCCinsidansı ile yakından ilişkilidir.161412108All participants (n=3,653)Baseline HBV DNA level (copies/mL)≥10 610 5 –

Kimler Tedaviye Daha İyi Cevap Verir ?• ALT yüksek• HBV DNA düşük• Histolojik aktivitesi yüksek

Tedavi İçin Eşik DeğerlerAASLD 2009 Hepatology, Vol. 45, No. 2, 2007HBeAg pozitifHBeAg negatifHBV DNA düzeyleri ≥ 20,000 IU/ml (≈10 5 kopya/mL)ve serum ALT düzeyleri ≥ x 2 NÜSHBV DNA düzeyleri ≥ 2,000 IU/ml (≈10 4 kopya/mL)ve serum ALTdüzeyleri ≥ x 2 NÜSAPASL 2008 Hepatol Int., 2:263–283, 2008HBeAg pozitifHBeAg negatifHBV DNA düzeyleri ≥ 20, 000 IU/ml (≈10 5 kopya/mL)ve serum ALTdüzeyleri >2 x NÜSHBV DNA düzeyleri ≥ 2000 IU/ml (≈10 4 kopya/mL)ve serum ALTdüzeyleri >2 x NÜSEASL 2009 J Hepatol. 50(2):227-42, 2009HBeAg pozitif veHBeAg negatifHBV DNA düzeyleri > 2000 IU/ml (≈10 4 kopya/mL) ve/veya serum ALT düzeyleri >NÜS, ve KC biyopsisinde (ya da HBV ile enfekte hastalarda invazif olmayangöstergeler ile) orta derecede-şiddetli aktif nekroinflamasyon ve/veya fibroz

SUT 2009 Tedavi Kılavuzu HBV DNA > 10.000 (10 4 ) kopya/ml (2.000 IU/ml)• Erişkin Hastalarda; Karaciğer biyopsisinde HAI≥9 veyafibrozis ≥ 2 ,• ALT > 2 x NUS (sadece interferon için)• 2-17 yaş grubu hastalarda ; ALT > 2 x NUS, vekaraciğer biyopsisinde HAI≥4 veya fibrozis ≥ 2 ,

ALT düzeyleri düşük olan hastaların önemli biryüzdesinde şiddetli fibroz bulunmaktadır, N=319ALT DüzeyleriSayı(şiddetli fibroz bulunanhasta %’si)P Değeri(Gruplar arası fark)0.5 × NÜS 23 (%11)

Diğer Gruplar• İmmünotoleranslı hastalar• Tedavi yok• Hafif kronik hepatit B hastaları• Tedavi yok• Kompanse siroz ve saptanabilir HBV DNAbulunan hastalar• Tedavi• Dekompanse sirozlu hastalar• Acil tedavi

Tedavi Yaklaşımı HBeAg(+)• HBV DNA > 10.000 kopya/ml○ ALT normal (immün toleran?)• Yaş < 35 3-6 ayda bir takip• Yaş > 35 Biyopsi- Orta-ağır NİA veya belirgin fibrozis varsa tedavi et.

Tedavi Yaklaşımı HBeAg(+)• HBV DNA > 10.000 kopya/ml○ ALT yüksek• 6 ay gözle- ALT yüksekliği sürerse biyopsi○ Sarılık veya dekompansasyon varsa hemen tedavi

Tedavi Yaklaşımı Biyopside orta-ağır NİA veya ciddi fibrozisvarsa tedavi et. Biyopside hafif hastalık varsa (F=0-1)• Gözlemeye devam edilebilir. Serokonversiyonolmuyorsa 3-5 sene sonra biyopsi tekrarlanabilir.

Tedavi YaklaşımıHBeAg negatif HBV DNA > 10.000 kopya/ml• ALT normal veya yüksek○ Biyopsi yap• Ciddi fibrozis (F2)- Tedavi et• Hafif hepatit (F=0-1)- Takip 3-5 sene sonra biyopsi veya

Tedavi YaklaşımıHBeAg negatif HBV DNA < 10 000 kopya/ml• ALT normal (inaktif HBV infeksiyonu)○ 6-12 ayda bir takip

Tedavi YaklaşımıHBeAg negatif HBV DNA < 10.000 kopya/ml• ALT yüksek○ Başka sebep ara○ Yoksa ve ALT yüksekliği sebat ediyorsa biyopsi• F=2-4 (presirotik-sirotik)- Tedavi et

Tedavi Yaklaşımı Siroz (Kompanse-dekompanse)• HBV DNA (+)○ ALT ne olursa olsun tedavi

Anahtar Sorular; Niçin tedavi ? Kime tedavi ? Nasıl tedavi ?

İlaçlarInterferonNucleos(t)idAnaloglarıAvantajları• Tedavi süresinin belirli olması• Tedavi sonrası cevabın dahakalıcı olması• HBsAg kaybı (%5–%8 )• İlaç direnci olmaması• Oral kullanım• Çok az yan etki• Virus replikasyonununkuvvetle bloke olmasıDezavantajları• İnjeksiyon• Sık yan etkiler• Genotipe göre farklıcevap• Her vakadakullanılamama• İlaç direnci• Süresiz kullanım• HBsAg kaybının çok azolması• Uzun süreli kullanımdafiyat

Tedavi StratejileriTedavistratejileriİnterferon ilesınırlı süreli tedaviNükleoz(t)idler ilesınırlı süreli tedaviNükleoz(t)idler ilesüresiz tedaviEASL Guidelines. Journal of Hepatology 2009;50: 227–242.

Belirli tedavi : interferonReplikasyon(HBV DNA)IFNAktivite(ALT, histoloji)KalıcıCevap

Belirsiz tedavi: NA Rezistans ve alevlenmelerReplikasyon(HBV DNA)Nukleos(t)id analogAktivite(ALT, histoloji)Maintainedresponse

İnterferon; Kompanse karaciğer hastalığı (Tercihen F4) ALT > 2 x NÜS HBV DNA < 10 7 IU/ml 50 yaş altı

IFN tedavisine cevaplarBirincilcevapsızlıkVirolojik cevapSerolojikcevap3 aylık tedavide HBV DNA düzeyindebaşlangıca göre 1 log 10 IU/mL'nin altındadüşüş24 haftalık tedavide 2000 IU/mL'nin altındaHBV DNA konsantrasyonuHBeAg pozitif kronik hepatit B'li hastalardaHBe serokonversiyonu

Bacon et all Comprehensive Clinical Hepatology 2006

Peg-IFN ile süresi belirli tedavi• Takip;• 12. ve 24. hafta HBV DNA,• 24. ve 48. hafta HBeAg/Anti-Hbe• HBV DNA negatif olduktan sonra 6 ay arayla HBsAg• Modifikasyon• 12. hafta primer cevapsızlık: Tedaviyi kes.• 24. hafta virolojik cevap yok: Tedaviyi kes,• Tedaviye cevap var, 48 haftaya tamamla.• SUT: en fazla 48 hafta

Nukleoz(t)id Analogları Tedavi endikasyonu olan her hastaya herantiviral (?) İlk seçenek; ETV ve TDF (EASL, AASLD) İlk seçenek: (2009 SUT)• Lamivudin; HBV DNA ≤10 7 kopya/ml• Diğerleri; HBV DNA >10 7 kopya/ml

NUC tedavisine cevaplarPrimer cevapsızlıkVirolojik cevap3 aylık tedavide HBV DNA düzeyinde başlangıca göre1 log 10 IU/mL'nin altında düşüş48 haftalık tedavide gerçek zamanlı PCR miktar tayiniile (

Primer cevapsızlık veya kısmı virolojikcevap; 24.hf HBV DNA(+) Lamivudin başlanan hastada; Diğer bir antivirale geç(SUT) [Tenofovir] Entekavir başlanan hastada (48.hf): Tenofovire geç Tenofovir başlanan hastada (48.hf): Entekavire geç

Virolojik kırılma• Uyum gösteren hastalarda virolojikkırılma görülmesi viral direnç ile ilgilidir.

NUC'lerle süresi belirli tedavi (HBeAg +)‣ HBe serokonversiyonunun ne zaman oluşacağınabağlı olduğundan süre tedaviden önce tahminedilemez‣ HBeAg pozitif hastalarda HBe serokonversiyonuolasılığı daha yüksektir:• Yüksek başlangıç değeri ALT (> 3 x ULN)• HBV DNA < 2 x10 6 IU/mL‣ HBV DNA'yı hızla düşürmek için TDF veya ETV,‣ Tedaviye HBe serokonver. dan sonra 1 yıl devam

NUC'lerle uzun süreli tedavi‣ Endikasyon• HBe serokonversiyonuna ulaşmayan HBeAgpozitif hastalar• HBeAg negatif hastalar‣ Optimum direnç profiline sahip en potentilaçlar kullanılmalıdır:• Tenofovir• Entekavir‣Hedef HBsAg’nin negatifleşmesidir.

Hamilelerde Tedavi Lamivudin, Adefovir, Entekavir: Kategori C Tenovofir, Telbivudin: Kategori B En çok tecrübe: Tenovofir

European Association for the Study of the LiverJournal of Hepatology 50 (2009) 227–242

European Association for the Study of the LiverJournal of Hepatology 50 (2009) 227–242

European Association for the Study of the LiverJournal of Hepatology 50 (2009) 227–242

European Association for the Study of the LiverJournal of Hepatology 50 (2009) 227–242

% HBV DNA negatifHBeAg pozitif hastalarda 1 yıl sonunda HBV DNAnegatifliği1008060766760403620210Tenofovir Entekavir Telbivudin Lamivudin Adefovir

HBeAg pozitif hastalarda 1 yıl sonucevaplarıTelbivudinN=458EntekavirN=354TenofovirN=176ALT normalleşmesi %77 %68 %69HBV DNA ↓ log 10 6.45 6.86 6.2HBeAgserokonversiyonu%23 %21 %21HBsAg kaybı %0 %2 %3.5Direnç %5 %0 %0

HBeAg negatif hastalarda 1 yıl sonunda HBV DNAnegatifleşme oranı

HBeAg negatif hastalarda 1 yıl sonucevaplarıTelbivudinN=222EntekavirN=325TenofovirN=250ALT normalleşmesi %73 %78 %77HBV DNA ↓ log 10 5.2 5.04 4.6Direnç %2 %0 %0

HBV direnci görülen hasta %2'siNükleozid naiv hastalarda kümülatifHBV direnci insidansı1001. Yıl 2. Yıl 3. Yıl 4. Yıl 5. Yıl80706760402004938292418 1711340 0,2 0,51,2 1,2 1,20 0Lamivudin Adefovir Telbivudin Entekavir TenofovirBu çalışmalarda farklı HBV DNA incelemeleri kullanılmıştır ve tüm ilaçlar için bire bir karşılaştırmalar değildir.EASL Guidelines. Journal of Hepatology 2009;50: 227–242.

İdeal İlk Seçenek HBV Tedavisi Değişik özellikte hastalarda zaman içinde kanıtlanmışetkinlik• Genotipten bağımsız etkinlik• HBeAg kaybı and PCR negatifliği• HBsAg kaybı Olumlu direnç profili Kanıtlanmış uzun süreli tolerabilite ve güvenilirlik profili Kolay kullanım, günde tek doz, oral kullanım, açkarnına alınması gerekmemesi Maliyet etkinlik

NA ile takipTedavi başlangıcıHBV-DNA 12 hafta (< 1 log azalma)*HBV-DNA 24 *- 48** hafta3 log kopya/mlTedaviye devamTedaviyi düzenleTakip ve Monitor ilaç kesme( 104. hafta % 3-5 LDT -LAM192 Hafta %6 ADV)* Low genetic barrier NA (LAM, LdT)** High genetic barrier NA (ADV, ETV)