KRONİK MİYELOSİTER LÖSEMİ Prof. Dr. Osman İlhan A.Ü.T.F. İbni ...

osmanilhan.com

KRONİK MİYELOSİTER LÖSEMİ Prof. Dr. Osman İlhan A.Ü.T.F. İbni ...

KRONİK MİYELOSİTER LÖSEMİ

Prof. Dr. Osman İlhan

A.Ü.T.F. İbni Sina Hastanesi Hematoloji BD Başkanı

1. TANIM

KML, kronik myeloproliferatif hastalıklardan (KMPH) biridir (Tablo 1) (1). KMPH’lar hakim

olan hücre tipine göre adlandırılmaktadır. Örn KML’de granülositer seri, esansiyel

trombositemide megakaryositer seri gibi.

Tablo 1: Miyeloproliferatif Hastalıkların Sınıflandırılması

• Tipik Kronik Miyeloid Lösemi

Morfolojik varyantları

Kronik eozinofilik lösemi

Kronik bazofilik lösemi

Kronik nötrofilik lösemi

• Esansiyel trombositemi

• Polisitemia vera

• İdiyopatik miyelofibrozis

• Kronik miyelomonositik lösemi, proliferatif tip

• Atipik kronik miyeloid lösemi

Diferansiyasyonun her basamağındaki miyeloid elemanların proliferasyonu (apopitozun

azalması ile birlikte) ve adhezif özelliklerinin kaybı ile karakterize klonal bir hematopoietik

kök hücre malignitesidir. İlk olarak 19. yüzyılda tanımlanmış olup, 3 farklı klinik evre ile

karakterizedir: İlk faz (kronik) olgunlaşma gösteren miyeloid hücrelerin artışı, zamanla

miyeloid farklılaşma azalır ve akselere faz ve/veya blastik krize geçiş gözlenir (1).

Nowell ve Hungerford, 1960 yılında, KML hastalarında G-grubu kromozom anormalliğini

tanımlamışlardır (2). Bu yeni belirleyici keşfedildiği şehrin onuruna Philedelphia kromozomu

(Ph) olarak adlandırılmıştır. Sonraki yıllarda kromozom bandlama yöntemi ile Ph

kromozomunun 9 ve 22.kromozom arasında translokasyon ve 1980 yılında kromozom 9’da

AblL protoonkogenin 22.kromozomdaki Bcl geni yakınına resiprokal translokasyonu

gösterilmiştir (Şekil 1) (3). Bu genetik değişiklik 210d moleküler ağırlıkta (p210 denen) Bcr-

Abl füzyon proteini tirozin kinaz aktivitesine sahiptir. Son zamanlarda ek Bcr-Abl kırılma

noktaları tanımlanır (4).

Şekil 1: KML’de Ph kromozomu


Batılı ülkelerde görülme oranı 1/100.000’dir ve erişkin lösemi olgularının % 15-20’sini

oluşturmaktadır. Türkiye’de sıklığı bilinmemektedir, Türk Hematoloji Derneği Kronik

Lösemi Alt Komitesi epidemiyolojik çalışmaya başlayacaktır. Genellikle orta-yaş hastalığı

olup, erkeklerde kadınlara göre daha sıktır (1,5:1).

KML’ye yol açan faktörler hala bilinmemektedir. Ancak iyonizan radyasyon ve benzen, KML

için predispozan faktörlerdir.

2. KLİNİK BULGULAR

KML hastaların pek çoğu kronik fazda başvurdukları için başlangıç semptom ve bulguları

görülme sıklığına göre tablo 2’deki gibidir. Ancak günümüzde rutin tetkikler veya fizik

muayene esnasında dalak büyüklüğü ile tesadüfen hastaların % 10 ile % 30’u semptomsuz

dönemde tanı konabilmektedir. Tanı esnasında hastaların yaklaşık %10’u akselere faz ve

diğer %10’u da blastik krizdedir. İlk kromozomal anormalliğin saptanmasından semptomlu

döneme kadar geçen süre yaklaşık 6 yıldır. Tanıdan sonra toplam sağkalım 4 ile 5 yıl ve

başlangıçtan itibaren ise ortanca 10 yıldır.

Tablo 2: KML kronik faz başlangıç semptom ve bulguları (1)

Semptomlar (%)

Yorgunluk 83

Kilo kaybı 61

Karında şişkinlik hissi ve iştahsızlık 38

Kolay berelenme veya kanama 35

Ateş 11

Bulgular

Splenomegali 95

Sternumda hassasiyet 78

Lenfadenopati 64

Hepatomegali 48

Purpura 27

Retinal Kanama 21

Hastalığın erken döneminde mutlak bazofil sayısında artış, hatta lökosit sayısı yükselmeden

önce, görülebilir. Anemi erken bir bulgu değildir, ancak trombositoz sıklıkla gözlenir.

Lökosit alkalen fosfataz düzeyi (LAP) düşüktür (normal değeri ~20 ile 100). Ancak KML’ye

eşlik eden enfeksiyon, KML tedavisi veya akselere ve/veya blastik faza geçişle birlikte LAP

skoru artar. Hastalarda semptomların ortaya çıkışı lökosit sayısı >30x10 3 /mm 3 gözlenir.

Dalak, lökosit sayısı 40x10 3 /mm 3 geçince palpe edilebilir.

Dalak hastaların % 50’sinde kosta kenarını ≥ 5cm, genellikle sert palpe edilir. Hassasiyet

dalak infarktı gelişmedikçe gözlenmez. Hepatomegali daha az sıklıkta görülür. Palpasyon ile

sternumun orta kısmında küçük bir alanda hassasiyet ve nadiren 1 cm’den büyük

lenadenopatiler saptanabilir (1).


3-TANI

KML tanısı periferik kan yayması veya kemik iliği incelemesi ile birlikte karyotip analizinde

Ph varlığının veya floresan insutu hibridizasyon (FİSH) yada polimeraz zincir reaksiyonu

(PCR) yöntemi ile Bcr-Abl saptanması ile konur.

Kronik Faz:

1. Periferik Kan Bulguları (Şekil 2):

• Lökositoz, 20x10 3 /mm 3 ile 500x10 3 /mm 3 arasında değişmek üzere, genellikle 130x10 3 /mm 3

ile 225 x 10 9 /L arasındadır. Nötrofil seri elemanları ağırlıkta olup, özellikle parçalı, band,

metamyelosit ve miyelosit egemenliği vardır.

• Pelger-Huet anomalisi geç dönemde görülebilir.

• Myeloblast oranı 1000x10 3 /mm 3

• Normokrom normositer anemi genellikle tabloya eşlik eder, normoblastlar gözlenebilir

• Lökosit alkalen fosfataz (LAP) skoru düşüktür (< 20)

Şekil 2: KML kronik fazda periferik yayma (sol) ve kemik iliğinin (sağda) görünümü

2.Kemik İliği Bulguları (Şekil 2):

• Hipersellülerdir.

• Nötrofil seri miyelositer elemanlarının egemenliği vardır.

• Megakaryositler artmış ve normalden hafifçe küçük, küme yapmış olarak görülürler.

• PAS + granüller içeren makrofajlar (psödo-Gaucher hücresi) 1/3 olguda görülebilir.

• Eritorid seri elemanları normal veya azalmıştır.

3.Sitogenetik İnceleme Bulguları:

• Dokuzuncu kromozom ile 22. kromozom arasındaki basit veya kompleks translokasyonun,

Philadelphia kromozomu (Ph), genellikle t(9;22) (q34;q11) varlığı tanıyı doğrular.

Hastaların % 5-10’unda Bcr geninin yeniden düzenlenmesini içeren varyant

translokasyonlar saptanır.


• Nadiren konvansiyonel sitogenetik inceleme ile Ph kromozomu ortaya konulamaz ( %10 ile %20

• Devamlı trombositoz veya trombositopeni olabilir

• Ekstramedüller hastalık ve miyelofibrozis sıktır

• LAP skoru yükselir.

• Hastaların %70-80’inde ikinci Ph, trizomi 8, iso(17q), +19 ve Y kaybı gibi gibi ek

kromozomal anomaliler ortaya çıkar.

Bazı hastalarda ani bir fibrotik faz görülebilir, agnojenik miyeoid metaplazinin son dönemini

andırır. Bu durum ya blast fazına geçişte kısa bir dönemi içerebilir yada hastalar akut

lösemiye dönüşmeksizin ölebilirler.

4-Ayırıcı Tanı:

1-Lökomoid reaksiyon: Lösemi olmadığı halde lösemiyi taklit eden tablodur, genellikle

infeksiyonlardan sonra görülür. Daha çok olgun hücreler (band ve segment) görülür,

bazofiller artmaz, LAP skoru artmıştır ve sitogenetik analiz normaldir (Tablo 3).

2-Lökoeritroblastik reaksiyon: Miyelofibroziste görülen bu tablo dolaşımda genellikle

çekirdekli ve göz yaşı damlası eritrositler ile karakterize olup, beraberinde miyeloid öncüller

vardır.


3-Atipik (Ph-negatif) KML: Dolaşımda segmente nötrofiller hakimdir. Bazofili genellikle

yoktur, displazik değişiklikler gözlenir.

4-Kronik miyelomonositer lösemi: Monositoz vardır, kemik iliğinde displazik değişiklikler

görülür, Ph kromozomu negatiftir.

5-Akut Lösemiler: Ph+ akut lösemilerin KML-blastik krizden ayrılması zordur.

Tablo 3: KML ile lökomoid reaksiyonun ayırımı (5)

Özellikleri KML Lökomoid reaksiyon

Lökomid reaksiyon için

bilinen neden

Yok Var

Lökosit sayısı Sıklıkla > 70x10 9 /L Genellikle < 70x10 9 /L

Lökosit diferansiyonu Granülosit öncülleri Genellikle olgun nötrofil,

nadir immatur granülositler

Bazofili Var Yok

LAP skoru Azalmış Normal veya artmış

Splenomegali Var Yok

5-TEDAVİ

KML tedavisinde öncelikle lökosit sayısı azaltılmalı ve daha sonra da küratif tedaviye

geçilmelidir (1, 4, 5). Günümüzdeki tek küratif tedavi genç hastalarda %100 HLA-uygun

verici varlığında allojeneik hematopoietik kök hücre naklidir (AHKHN) (1, 4-8).

Hücre azaltılmasına yönelik yaklaşım lökosit sayısının kontrolü yanıra, splenomegalinin

neden olduğu semptom ve bulguların giderilmesi ve metabolik komplikasyonları

düzeltilmesini içerir.

Tedaviye yanıt kriterleri klinik, hematolojik ve sitogenetik düzeyde değerlendirilir. Klinik tam

yanıt KML’nin neden olduğu semptom ve bulguların kaybolması, hematolojik tam yanıt

(HTY) dolaşımda lökosit sayısı


sayısının azaltılmasında kullanımı önerilmemektedir. Ancak AHKHN’de hazırlık rejiminde

yaygın olarak kullanılmaktadır.

Küratif Tedavi:

Güncel olarak KML tedavisinde 3 tedavi seçeneği vardır: İnterferon-alfa (İFN-α), tirozin

kinaz inhibitörü (İmitanib) ve allojeneik hematopoietik kök hücre naklidir (AHKHN).

1-İnterferon-alfa (IFN-α) : AHKHN planlanmayan hastalarda tedavi seçeneklerinden biridir.

IFN’nin KML’deki etki mekanizması tam bilinmemektedir. Antiproliferatif, immun

modulatör, antianjiyogenetik ve stromal hücreler ile adhezyon molekülleri arasındaki ilişkiyi

düzenler. Türkiye’de, Sardaş ve arkadaşları IFN’nin KML tedavisinde çok etkili bir ajan

olduğunu göstermişlerdir (9).

INF-α özellikle erken kronik faz KML’de % 70 tam hematolojik yanıt sağlar. Standart dozu

cilt altı 5mÜ/m 2 /gündür (10-12). KML hastalarının sağkalımını belirlemede 1990 yıllarında

busulfan veya hidroksiüre kullananlarda hasta yaşı, dalak büyüklüğü, periferik kanda blast ve

trombosit sayısını içeren Sokal skoru kullanıma girdi (Tablo 4) (13). Ancak bu skorlama IFN

kullanılan olgularda toplam sağkalımı belirlemede iyi bir gösterge olmadığı görüldü. Bu

nedenle Uluslararası KML Prognostik Faktör Çalışma Grubu 1300 hastayı içeren toplam 14

çalışmanın meta-analizi ile yeni bir skorlama sistemi (Euro skoru yada Hasford skoru)

geliştirdiler (Tablo 4) (14). Yeni skorlamaya göre düşük risk grubundakilerde ortanca

sağkalım 100 ay iken, yüksek risk grubundakilerde 45 aydır.

IFN’ye düşük doz sitozin arabinozid (DD-ARAC) eklenmesi ile sitogenetik yanıtlarda artışla

birlikte, toplam sağkalımda avantaj gözlenir (15,16). Bununla beraber az sayıda çalışma bu

olumlu etki gösterilememiştir (17) (Tablo 5). Ülkemizde 1994-1997 yılları arasında HLAuygun

kardeş vericisi olmayan erken ve geç kronik faz KML hastalarında, IFN-α+DD-ARAC

kullanımı çok merkezli prospektif çalışma (n=63) ile değerlendirilmiştir (18). İlk 3 ayda

hematolojik yanıt oranı %77,7, %36,8’inde MSY ve %15,7’sinde mSY saptanmıştır.

Allojeneik HKHN planlanan hastalarda transplantasyon öncesi IFN kullanımının transplant

sonuçlarını olumsuz etkilediği yönünde retrospektif çalışmalar bulunması rağmen (19, 20),

ülkemizden 3 farklı merkezin deneyimi transplantasyon öncesi dönemde IFN-α kullanımının

transplantasyon sonuçlarını etkilemediği gösterilmiştir (21).

Tablo 4: KML’de prognozu belirlemede kullanılan risk skorları

Sokal ideksi (13):

SI= EXP [ 0.0116 (yaş–43.4) +0.0345 (dalak büyüklüğü*– 7.51) +0.188 (trombosit

sayısı/700] 2 – 0.563) +0.0887 (pereiferik blast yüzdesi – 2.10)]

*kot altı uzunluk (cm)

Yeni skorlama sistemi (Hasford)(14):

Yeni skor: (0.6666 x yaş [eğer yaş< 50, 0; aksi halde 1] +0.420 x dalak büyüklüğü [cm kot

altı] +0.0584 x blast [ %] +0.0413 x eozinofil[ %] +0.2039 x bazofil eğer bazofil < 3%, 0;

aksi halde 1] +1.0956 x trombosit sayısı [ eğer trombositler


Tablo 5: IFN ve IFN-ARAC ile tedavi edilen KML olgularını karşılaştıran 2 randomize

çalışmanın sonuçları

Tam Hematolojik

Yanıt (6 ayda)

Major Sitogenetik

Yanıt (12 ayda)

5 yıllık toplam

sağkalım

Fransız Çalışması (16) İtalyan Çalışması (17)

IFN

(%)

IFN-ARAC

(%)

p

IFN

(%)

IFN-ARAC

(%)

55 66 ,003 55 62 ,11

21 35 ,001 13 21 ,012

62 70 ,02 65 68 ,77

2-Imatinib (Glivec): Abl-özgü tirozin kinazı inhibe eden ve STI-571 (Signal transduction

inhibitor) olarak da bilinen bir 2-phenyl-aminopyrimidine türevidir. Ayrıca trombosit

kaynaklı büyüme faktörü reseptörü (PDGF-R) ve c-Kit’i (Kök hücre faktörü) de inhibe eder

(22).

Imatinib ile ön çalışmalarda in vitro Bcr-Abl eksprese eden hücrelerin çoğalmasını ve

sonrasında KML hastalarında koloni oluşumunu inhibe ettiğidir (23). Faz I çalışmalar Druker

ve ark (1998) tarafından IFN tedavisine dirençli veya tolere edemeyen kronik faz KML

hastalarında başlamış (24), sonrasında blastik kriz ve Ph+ akut lenfoblastik lösemi olguları da

çalışmaya dahil edilmiştir (25). Doz eskelasyon çalışmalarına rağmen (25mg dan başlayıp

1000 mg kadar) azami tolere edilebilen doz tanımlanmamıştır (26). Günde tek doz uygulaması

ile ilaç yarılanma süresi 13 ile 16 saattir. Faz I çalışmalarda IFN başarısız olduğu kronik faz

KML hastalarının 53/54 (%98)’ünde tam hematolojik yanıtın ≥ 300 mg doz ile elde edildiği

ve bu yanıtında 1 yıl sürdüğü gösterilir. Blastik krizde hastaların % 55’i ≥ 300 mg imatinibe

yanıt verir ve bu yanıt ancak %18’inde 1 yıl kadar devam eder.

Altı ülke, 30 merkez ve 1000 üzerinde hastanın dahil edildiği Faz II çalışmalarda ortanca 18

ay takip sonucu elde edilen sonuçlar Tablo 5’de görülmektedir (27-29). Kronik faz (n=532)

KML’de ortanca hastalık süresi 34 ay ve ortanca IFN kullanımı 14 ay olan hastalarda 400

mg/gün dozda imatinib ile % 95’inde ortanca 1 ay sürede THY ve % 60 MSY’a ulaşılmış,

ortanca 18 ayda progresyonsuz sağkalım (PSK) % 89 bulunmuştur. Yan etki nedeniyle % 2

hastada ilaç kesilmiştir. Imatinib tedavisi esnasında PSK belirlemede en önemli faktör 3 ayda

MSY elde edilmesi, imatinib öncesi ise periferik kanda blast olmaması, hemoglobin


Tablo 5: Imatinib ile faz II çalışmaların sonuçları

Kronik Faz (27) Akselere Faz (28) Blast krizi (29)

Tam Hematolojik Yanıt % 95 % 34 % 8

Major Sitogenetik Yanıt % 60 % 24 % 16

Tam Sitogenetik Yanıt % 41 % 17 % 7

Hastalık Progresyonu %11 % 40 % 80

Imatinib (400mg/gün) (n=553) ile IFN+düşük doz ARA-C (n=553) karşılaştıran faz III

çalışmada ortanca 14 ay takipte THY (% 96 karşı % 67, p


Kan ve Kemik İliği Transplantasyon Ünitesinde 148 KML AHKHN olgusunda

transplantasyon sonrası 5 yıllık hastalıksız sağkalım %53±6 ve toplam sağkalım ise %59±6

dir. Aynı merkezden yayımlanan bir çalışmada ise AHKHN ile hem IFN hem de imitanibe

göre daha fazla sayıda hastada moleküler yanıtların kısa sürede elde edildiğidir (38).

Tablo 6: Transplantasyon öncesi riskin transplantasyon sonuçlarına etkisi (33)

Risk skoru Lösemisiz sağkalım

Transplantasyon

İlişkili Ölüm

Toplam Sağkalım

0

% 60

% 20

% 72

1

% 60

% 23

% 70

2

% 47

% 31

% 62

3

% 37

% 46

% 48

4

% 35

% 51

% 40

5

% 19

% 71

% 22

6

% 16

% 73

% 18

6-SONUÇ

KML’de pek çok başarıya ulaşılmasına rağmen, biyoloji ve tedavisinde hala pek çok konu

kesinliğe kavuşmamıştır. Erken Kronik faz KML’te mevcut bilgiler ışığında önerebileceğimiz

tedavi yaklaşımı aşağıdaki gibidir (Şekil 3). Hastalığın progresyonuna yol açan moleküler

mekanizmaları, graft versus lösemide hedef antijenler, imitanibin diğer sinyal iletim

inhibitörleri, sitotoksik ilaçlar veya diferansiye yapıcı ajanlarla kullanımının etkinliği ve uzun

dönem sonuçları henüz tam bilinmemektedir. KML’de diğer antijenleri tanımlamak ve hedefe

yönelik ve immunterapötik yaklaşımların gelişimi ile ilgili çalışmalar devam etmektedir ve

gelecek yıllarda bu soruların, en azından bir kısmı bu çalışmalar sonuçlandıkça

yanıtlanacaktır.

Bugün itibarıyla genç yaşta olmayan erken faz KML olgularında 6 aylık Glivec tedavisini

takiben moleküler cevap tam ise bu tedaviye devam etmek uygun görünmektedir. Buna

karşılık tüm dünyada genç yaştaki hastalarda eğer %100 HLA uygun vericisi var ise AHKHN

ilk seçenek tedavidir.


Şekil 3: Yeni tanı kronik faz KML olgusunda temel tedavi yaklaşımı


KAYNAKLAR

1- Wintrobe’s Clinical Hematology. Eds: Greer JP,Rodgers GM, Foerster J, Paraskevas

F, Lukens JN and Glader B. 11rd Ed. Lipincott Williams&Wilkins, 2004

2- Nowell PC and Hungerford DA. A minutes chromosome in human granulocyte

leukemia. Science 1960, 132: 1497

3- Bernstein R. Cytogenetics of chronic myelogenous leukemia. Semin Hematol 1988,

25: 20-34

4- Melo JV, Hughes TP and Apperley JF. Chronic myeloid leukemia. ASH education

book, 2003, 132-152

5- Hoffman R, editors, Hematology, Basic Principles and Practice, 3rd Edition,

Pennsylvania, Churchill Livingstone, 2000

6- Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R ve ark. An evidence based analysis of the effect of

busulfan, hydroxyurea, interferon, and allogeneic bone marrow transplantation in

treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: Developed for the American

Society of Hematology. Blood 94:1517, 1999

7- Barrett J. Allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Semin

Hematol 2003, 40:59-71

8- Maziarz R and Mauro MJ. Transplantation for chronic myelogenous leukemia: yes,

no, maybe so… an Oregon perspective. Bone Marrow Transplant 2003, 23: 459-469

9- Sardas OS, Koc H, Beksac M. Interferon-alpha2b therapy and monitorization of serum

IL-2R, TNF, G-CSF and GM-CSF in chronic myelogenous leukemia. Eur J Cancer,

1991 Suppl 2, 1380

10- Ozer H, George SL, Schiffer CA, et al. Prolonged subcutaneous administration of

recombinant alpha2b interferon in patients with previously untreated Philedelphia

chromosome-positive chronic phase chronic myelogenous leukemia: effect on

remission duration and survival: Cancer and Leukemia Group B Study 8583. Blood

1993, 82: 2975-2984

11- Kantarjian M, Smith TL, O’Brien S ve ark. Prolonged survival in chronic

myelogeneous leukemia after cytogenetic response to interferon alpha therapy. Ann

Intern Med 122:254, 1995

12- Chronic myeloid leukemia trialist’s collaborative group: Interferon alfa vs

chemotherapy for chronic myeloid leukemia: A meta-analysis of seven randomized

trials. J Natl Cancer Inst 89:1616, 1997

13- Sokal JE, Cox EB, Baccarani N, ve ark. Prognostic discrimination in good-risk

chronic granulocytic leukemia. Blood 1984, 63:789-799

14- Hasford J, Pfirmann M, Hehlmann R ve ark. A new prognostic score for survival of

patients with CML treated with IFNa. J Natl Canc Inst 1998, 90:850-858

15- Kantarjian HM, O’Brien S, Smith TL, et al. Treatment of Philedelphia chromosome

positive early chronic phase chronic myelogenous leukemia with daily doses of

interferon alpha and low dose cytarabine. J Clin Oncol 1999, 17: 284-292

16- Guilhot F, Chastang C, Michallet M et al. IFNa 2b combined with cytarabine versus

interferon alone in chronic myelogeneous leukemia. French Chronic Leukemia Study

Group. N Engl J Med 337:223, 1997.

17- Baccarani M, Rosti G, de Vivo A, et al. Italian Cooperative Study Group on Myeloid

Leukemia. A randomized study of interferon-alpha and low-dose arabinosyl cytosine

in chronic myeloid leukemia. Blood 2002, 99: 1527-1535.


18- Ilhan O, Ozcan M, Yalçın A, et al. Interferon alpha2a and low dose cytarabine in

chronic myeloid leukemia: second interim analysis of multicenter study. Blood 1998,

92 (Suppl 2) 246: 4056a

19- Beelen DW, Graeven U, Elmaagaclı AH, et al. Prolonged administration of interferonalpha

in patients with chronic phase Philedelphia chromosome positive chronic

myelogeneous leukemia before Allogeneic bone marrow transplantation may

adversely affect transplant outcome. Blood 1995, 85: 2981-2990

20- Morton AJ, Gooley T, Hansen JA, et al. Association between pretransplant interferonalpha

and outcome after unrelated donor marrow transplantation of chronic

myelogenous leukemia in chronic phase. Blood 1998, 92: 394-401

21- Beksac M, Celebi H, Sargın D, et al. Role of pretransplant interferon-alpha (IFN)

treatment in the outcome of stem cell transplantation (SCT) from related donors in

chronic myelogeneous leukemia (CML): results from three Turkish transplant centers.

22- Capdeville R and Silberman S. Imatinib: a targeted clinical drug development. Semin

Hematol 2003, 40: 15-20

23- Druker BJ, Tamura S, Buncdunger E, et al. Effects of selective inhibitor of Abl

tyrosine kinase on growth of BCR-ABL positive cells Nat Med 1996, 2: 561-566

24- Druker BJ, Talpaz M, Resta D, et al Efficacy and safety spesific inhibitor of the Bcr-

Abl tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001, 344: 1031-1037

25- Druker BJ, Sawyer JL, Kantarjian H, et al. Activity of the specific inhibitor of the Bcr-

Abl tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute

lymphoblastic leukemia with the Philedelphia chromosome. N Engl J Med, 2001 344:

1038-1042

26- Druker BJ. Imatinib Alone and in Combination for Chronic Myeloid Leukemia.

Seminar Hematol 2003, 40: 50-58

27- Kantarjian H, Sawyer J, Hochhaus A, et al. hematologic and cytogenetic responses to

imatinib mesylate in chronic myelogeneous leukemia. N Engl J Med 2002, 346: 645-

652

28- Talpaz M, Silver RT, Druker BJ, et al. Imatinib induces durable hematologic and

cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia:

Results of a phase 2 study. Blood 2003, 1928-1937

29- Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, et al. Imatinib induces hematologic and

cytogentic responses in patients with chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis:

Results of phase II study. Blood 2002, 99: 3530-3539

30- Druker BJ, for the IRIS (International Randomized IFN vs STI571) Study Group:

STI571 (Gleevec/Glivec, Imatinib) versus interferon (IFN) + Cytarabine as initial

therapy for patients with CML: Results of a randomized study. Proc Am Soc Clin Onc

21: 1a, 2002 (abstr)

31- Goldman JM. Chronic myeloid leukemia-still a few questions. Exp Hematol 2004, 32:

2-10

32- Kantarjian H, Talpaz M, O’Brien S, et al. High-dose Imatinib mesylate therapy in

newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid

leukemia. Blood 2003, Dec (First Edition, prepublished online)

33- Grathwohl A. Prognostic factors in chronic myeloid leukemia allografting. Seminar

Hematol 2003, 40:13-21

34- Van Rhee F, Szydlo RM, Hermans J ve ark. Leukemia WP of EBMT: Long term

results after allogeneic bone marrow transplantation for CML in chronic phase. Bone

Marrow Transplant 1997, 20:553


35- Passweg J, Walker I, Sobocinski K, et al. Validation of the EBMT risk score for

recipients of allogeneic hematopoetic stem cell transplants for chronic myeloid

leukemia (CML). Bone Marrow Transpl 2002, 29: S23

36- Hansen JA, Gooley TA, Martin PJ ve ark. Bone marrow transplants from unrelated

donor for patients with chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 338:962, 1998

37- Barret J. Allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Seminar

Hematol 2003, 40: 59-71

38- Beksac M, Arat M, Dalva K, et al. Comparative analysis of molecular response

following interpheron-alpha, imatinib mesilate or allogeneic stem cell transplantation

(ASCT): best response is obtained with ASCT in chronic myeloid leukemia. Bone

Marrow Transp 2003, 31 (suppl 1): S161

Similar magazines