Ewa Sowińska, Lidia Usnarska−Zubkiewicz

PRACE POGLĄDOWE
Adv Clin Exp Med 2004, 13, 3, 483–489
ISSN 1230−025X
EWA SOWIŃSKA, LIDIA USNARSKA−ZUBKIEWICZ
Aktywność przeciwnowotworowa
limfocytów T gamma−delta
w nieziarniczych chłoniakach złośliwych
i ich transformacja nowotworowa
Lymphocytes T Gamma−Delta Antitumor Activity
in non−Hodgin’s Lymphomas and Their Neoplastic Transformation
Streszczenie
Jednym z zadań układu odpornościowego człowieka jest obrona organizmu przed rozwojem nowotworu. Limfo−
cyty T gamma−delta (Tgd) Vgamma X/Vdelta1 charakteryzują się silną i selektywną cytotoksycznością w stosun−
ku do autologicznych komórek nowotworowych pochodzenia nabłonkowego. Najnowsze badania pokazują, że tak−
że limfocyty Tgd Vgamma9/Vdelta2 uczestniczą w mechanizmach przeciwnowotworowych, eliminując z organi−
zmu komórki niektórych linii chłoniakowych. Mogą jednak podlegać transformacji nowotworowej w nieziarnicze−
go chłoniaka złośliwego T gamma−delta (Adv Clin Exp Med 2004, 13, 4, 483–489).
Słowa kluczowe: limfocyty T gamma−delta, nieziarniczy chłoniak złośliwy, aktywność przeciwnowotworowa,
transformacja nowotworowa.
Abstract
One of the main function of immunological system is to protect the organism against the cancer development. Lym−
phocytes T gamma−delta (Tgd) VgammaX/Vdelta1 mediated highly potent and selective cytotoxicity to autologous
epithelial tumor cells. Last laboratory examinations show, that lymphocytes Tgd Vgamma9/Vdelta2 also participa−
te in antitumor mechanisms in some lymphoma cell lines elimination from human body. On the other side they can
also transform into gamma−delta T−cell lymphomas (Adv Clin Exp Med 2004, 13, 4, 483–489).
Key words: lymphocytes T gamma−delta, lymphoma malignum (non−Hodgin’s lymphoma), antitumor activity, neo−
plastic transformation.
Jednym z głównych zadań układu odporno−
ściowego człowieka jest obrona organizmu przed
rozwojem nowotworu przez wytwarzanie prze−
ciwciał przeciwko komórkom nowotworowym
oraz dzięki aktywności cytotoksycznej pobudzo−
nych makrofagów, neutrofilów, komórek NK
i limfocytów T [1].
Limfocyty T mają na powierzchni transbłono−
wy receptor TCR, zbudowany z dwóch łańcuchów
białkowych alfa i beta lub gamma i delta oraz czą−
steczki powierzchniowej CD3 niezbędnej do pra−
widłowego rozpoznawania obcych antygenów [2].
Ze względu na różną budowę receptora TCR wy−
różnia się dwie populacje limfocytów T: 1) limfo−
cyty T alfa−beta (TCR2) pomocnicze i supresoro−
we/cytotoksyczne oraz 2) limfocyty T gamma−del−
ta (TCR1) supresorowe/cytotoksyczne [3].
Limfocyty T gamma−delta (Tgd) wykorzystu−
ją różne segmenty zmienne łańcucha gamma
(VgammaX) do budowy receptora TCR, co wa−
runkuje ich powinowactwo do różnych tkanek.
Limfocyty Tgd o fenotypie receptora TCR Vgam−
ma1 są obecne w wątrobie i śledzionie, Vgamma4
we krwi obwodowej, śledzionie, węzłach chłon−
nych, płucach i gruczole mlecznym, Vgamma5
w skórze, Vgamma6 w macicy, pochwie i języku
oraz Vgamma7 w jelitach [4]. Wykorzystanie róż−
nych segmentów zmiennych łańcucha delta do bu−
dowy receptora antygenowego różnicuje limfocy−
ty Tgd pod względem funkcjonalnym. Wyodręb−

484
nia się dwie populacje tych komórek: 1) limfocyty T
o fenotypie TCR VgammaX/Vdelta1, zdolne do
cytolizy autologicznych komórek nowotworo−
wych pochodzenia nabłonkowego, np. w raku płu−
ca, skóry, nerek, sutka, jajników, wątroby i trzust−
ki [2] oraz 2) limfocyty o fenotypie TCR Vgam−
ma9/Vdelta2, uczestniczące w reakcjach obron−
nych przed zakażeniami wirusowymi, bakteryjny−
mi i pasożytniczymi [5].
Najnowsze badania pokazują, że nie tylko lim−
focyty Tgd VgammaX/Vdelta1, ale także Vgam−
ma9/Vdelta2 uczestniczą w mechanizmach przeciw−
nowotworowych i eliminują z organizmu komórki
niektórych linii chłoniakowych. Mogą jednak pod−
legać także transformacji nowotworowej [2, 3].
Aktywność
przeciwnowotworowa
limfocytów T gamma−delta
w nieziarniczych
chłoniakach złośliwych
Limfocyty Tgd są komórkami nadzoru immu−
nologicznego, eliminującymi komórki nabłonka
zmienione nowotworowo [6]. Są to głównie limfo−
cyty o fenotypie TCR Vgamma9Vdelta2 CD4 –
CD8 – lub CD4 – CD8 + , w znikomym odsetku
CD4 + CD8 – [7]. Charakteryzują się dużą aktywno−
ścią przeciwnowotworową w stosunku do chłonia−
ków linii B,w tym komórek Daudi ludzkiego chło−
niaka Burkitta [8]. U szczurów z wszczepionymi
komórkami chłoniaka linii W439 cytotoksyczne
limfocyty Tgd o fenotypie CD2 + CD3 + CD4 – CD5 +
CD8 + CD45RB + wykazują silną i selektywną cyto−
toksyczność względem komórek chłoniakowych,
bez wywierania litycznego wpływu na innego ro−
dzaju komórki nowotworowe, naturalne komórki
NK oraz komórki zdrowe [9]. Hamowanie wzro−
stu komórek Daudi przez limfocyty Tgd obserwu−
je się także u myszy ze złożonym niedoborem od−
porności, co może świadczyć o ich aktywności
przeciwnowotworowej szczególnie wtedy, gdy
wadliwa jest odporność humoralna [10]. Limfocy−
ty Tgd, wykazujące ekspresję powierzchniowej
cząstki CD16, będącej receptorem dla fragmentu
Fc IgG (Fc gamma RIII), uczestniczą ponadto
w zjawisku spontanicznej cytotoksyczności ko−
mórkowej zależnej od przeciwciał [11, 12]. Te im−
munoglobulinowoswoiste limfocyty Tgd o fenoty−
pie CD3 + CD4 – CD8 – CD16 + rozpoznają determi−
nanty immunoglobulinowe znajdujące się na po−
wierzchni autologicznych komórek chłoniaka linii B
i eliminują je z taką samą skutecznością jak limfo−
cyty Tab w restrykcji z MHCI i II. Mogą więc zna−
E. SOWIŃSKA, L. USNARSKA−ZUBKIEWICZ
leźć potencjalne zastosowanie w skutecznej im−
munoterapii przeciwnowotworowej, także u pa−
cjentów z hipogammaglobulinemią [13].
Badania hybryd limfocytów Tgd powstałych
z fuzji tymocytów noworodkowych z mysią linią
thymoma BW5147 dowodzą, że limfocyty Tgd
w dużym stopniu proliferują w obecności białka
HSP−60 i 65 [14]. Są zdolne do eliminowania ko−
mórek chłoniaka, charakteryzujących się wysoką
ekspresją białka HSP−65 lub homologów białek
HSP, tj. cząstek groEL na swojej powierzchni [8, 15].
Wiadomo, że limfocyty Tgd rozpoznają obce
antygeny przez receptor TCR, w kooperacji z tzw.
klasą antygenów Ib, do której zalicza się cząstki:
CD1, Qa oraz H2−M3. Nie ma natomiast restrykcji
w zakresie antygenów zgodności tkankowej MHC
koniecznej do aktywacji limfocytów Tab [3, 4].
Skuteczne hamowanie przeciwnowotworowej
aktywności cytotoksycznej przez przeciwciało an−
ty−CD3 wskazuje, że limfocyty Tgd o fenotypie
Thy−1 + CD5 + CD3 + CD4 – CD8 + rozpoznają komórki
chłoniakowe właśnie przez receptor TCR. Klasa
Ib antygenów zgodności tkankowej jest ponadto
kodowana przez region Qa genomu komórek chło−
niaka złośliwego. Na powierzchni tych komórek
znajduje się antygen Qa−Tla, co potwierdza możli−
wość eliminacji komórek nowotworowych przez
limfocyty Tgd bez restrykcji w zakresie MHC kla−
sy I i II [9, 16].
Limfocyty Tgd rozpoznają komórki nowotwo−
rowe także bez udziału receptora TCR [17] przez
liczne interakcje własnych cząsteczek powierzch−
niowych z cząsteczkami komórek chłoniaka. An−
tygeny limfocytowe z rodziny LFA: CD11a/CD18
(LFA−1), CD2 (LFA−2) i CD58 (LFA−3) uczestni−
czą w adhezji limfocytów Tgd do komórek nowo−
tworowych i w transdukcji „śmiertelnego” sygna−
łu do komórek chłoniaka [18]. Aktywność cytoli−
tyczna limfocytów Tgd zależy od interakcji mię−
dzy cząstką LFA−1 beta limfocytu Tgd a ICAM−1
(CD54) komórki nowotworowej [19].
Nieziarnicze chłoniaki
złośliwe T gamma−delta
Limfocyty T mogą podlegać transformacji no−
wotworowej w nieziarnicze chłoniaki złośliwe
T komórkowe (NHL−T). Jest to pod względem hi−
stopatologii i lokalizacji pierwotnej guza hetero−
genna grupa rozrostów limforetikularnych, do
której zalicza się trzy typy chłoniaków: 1) z limfo−
cytów T alfa−beta (NHL−Tab), 2) z komórek NK
(NHL−T NK) oraz 3) z limfocytów T gamma−del−
ta (NHL−Tgd) [20–22].
Wśród nieziarniczych chłoniaków złośliwych
T−komórkowych gamma−delta (NHL−Tgd) wyróż−

Aktywność przeciwnowotworowa limfocytów T gamma−beta 485
nia się: 1) węzłowe NHL−Tgd [23] i 2) pozawęzło−
we NHL−Tgd naciekające wątrobę i śledzionę,
skórę, jamę nosową i szpik kostny [24–27]. Zacho−
rowania występują w dzieciństwie i wieku dojrza−
łym. W większości przypadków przebieg choroby
jest agresywny z krótkim czasem przeżycia [28].
Rozsiany NHL−Tgd występuje rodzinnie i dziedzi−
czy się w sposób autosomalny dominujący. U cho−
rych członków rodziny w badaniu histopatologicz−
nym stwierdza się duże limfoidalne komórki, wy−
kazujące angiotropizm i ekspresję antygenów
CD3 + CD45RO + CD56 + , a reakcja łańcuchowej po−
limerazy wskazuje na klonalny rozrost limfocytów
Tgd o receptorze typu TCR Vgamma9Vdelta2
[27]. Nieziarnicze chłoniaki Tgd−komórkowe roz−
wijają się w tkankach, które są naturalnym rezer−
wuarem limfocytów Tgd. Obecne w skórze limfo−
cyty Tgd o fenotypie receptora TCR Vdelta2 mogą
podlegać transformacji nowotworowej w skórnego
chłoniaka Tgd−komórkowego. Występujące w wą−
trobie i śledzionie limfocyty Tgd, mające receptor
TCR Vdelta1, mogą proliferować w chłoniaka wą−
trobowo−śledzionowego [28].
Ze względu na ekspresję na komórkach chło−
niakowych różnych antygenów powierzchnio−
wych wyodrębnia się trzy podtypy wątrobowo−śle−
dzionowego nieziarniczego chłoniaka złośliwego
T gamma−delta HTCL (hepatosplenic T gamma−
−delta cells lymphoma): 1) HTCL−1 o fenotypie
CD2 + CD3 + CD4 – CD5 – CD7 – CD8 – CD56 – [23],
2) HTCL−2 o fenotypie CD2 + CD3 + CD4 – CD5 +
CD7 + CD8 – CD56 + [28] oraz 3) HTCL−3 CD2 +
CD3 + CD4 – CD5 – CD7 – CD8 +/– CD56 + [29], różnią−
ce się symptomatologią w chwili rozpoznania
i przebiegiem klinicznym choroby (tab. 1).
Skórne chłoniaki Tgd−komórkowe CTCL (cu−
taneous T−cell lymphoma) występują w podeszłym
wieku [26]. Rokowanie jest złe, szczególnie gdy
towarzyszy im zespół hemofagocytozy [34].
CTCL szybko tworzą przerzuty do piersi, mięśni,
przewodu pokarmowego i ośrodkowego układu
nerwowego [24]. Obraz kliniczny może przypomi−
Tabela 1. Charakterystyka kliniczna podtypów wątrobowo−śledzionowego nieziarniczego chłoniaka złośliwego
T gamm−delta komórkowego (HTCL)
Table 1. Clinical characterization of hepatosplenic gamma−delta T−cell lymphoma subtypes (HTCL)
Podtyp Charakterystyka kliniczna w chwili rozpoznania Rokowanie Cytogenetyka
Clinical characterization at diagnosis (Prognosis) (Cytogenetics)
HCTL
powiększenie powiększenie obwodo− naciek objawy morfologia
(HCTL wątroby śledziony we węzły szpiku układowe krwi obwo−
Subtype) ( hepoato− (spieno− chłonne kostnego (systemic dowej
megaly) megaly) (peripheral (bone symptoms) (peripheral
lymph marrow in− blood
nodes) filtration) morphology)
HCTL−1 ++ ++ – – – prawidłowa złe, szybka i7(q10),
[21, 27, progresja trisomia 8
30–33] w kierunku
transformacji
blastycznej,
RC(–), prze−
rzuty do prze−
wodu pokar−
mowego,
nerek, o.u.n.
HCTL−2 + + + + + niedokrwis− lepsze niż delecja
[26] tość + w HCTL−1 chromosomu
małopłytko− i 3, RC(+), 11, 22, Y
wość mimo transfor−
macji blasty−
cznej w chwili
rozpoznania
HCTL−3 + + + +/– ++ niedokrwis− złe, RC(–) lub i7(q10),
[29] tość + krótkotrwała trisomia 8
małopłytko− RC z wczesną
wość lub
pancytopenia
wznową
HCTL−1 – wątrobowo−śledzionowy nieziarniczy chłoniak złośliwy T−komórkowy gamma−delta – podtyp 1.
HCTL−2 – wątrobowo−śledzionowy nieziarniczy chłoniak złośliwy T−komórkowy gamma−delta – podtyp 2.
HCTL−3 – wątrobowo−śledzionowy nieziarniczy chłoniak złośliwy T−komórkowy gamma−delta – podtyp 3.
o.u.n. – ośrodkowy układ nerwowy, RC(+) – remisja całkowita obecna, RC (–) – remisja całkowita nieobecna, i – izo−
chromosom.

486
nać zapalenie tkanki podskórnej (panniculitis) lub
siatkowicę pagetoidalną (pagetoid reticulosis).
W CTCL podobnym do panniculitis zmiany obej−
mują głównie tkankę podskórną; składa się z ko−
mórek o fenotypie CD2 ++ CD3 ++ CD4 +/– CD5 +/–
CD7 +/– CD8 +/– CD43 ++ CD45RO ++ CD56 ++ [28].
W pagetoid reticulosis podobnym CTCL dochodzi
do nacieczenia naskórka i naczyń krwionośnych
położonych w głębszych warstwach skóry przez
atypowe, średniej wielkości komórki limfoidalne
o fenotypie CD2 – CD3 + CD4 – CD5 + CD7 + CD8 –
CD25 – CD30 – CD27 + CD29 + CD43 + CD44 + CD45 +
CD45RA + CD69 + HLA−DR – . Występują nacieki
w postaci rumieniowo−złuszczających się plam
i wrzodziejących, bolesnych guzków w różnych
częściach ciała. W początkowej fazie choroby nie
ma powiększenia wątroby i śledziony oraz obja−
wów układowych. Morfologia krwi obwodowej
i szpik kostny są prawidłowe. Mimo stosowania
psoralenów i ultrafioletu A (PUVA) z chemiotera−
pią, choroba nasila się i powstają przerzuty w płu−
cach [35].
Węzłowy NHL−Tgd (wNHL−Tgd) występuje
rzadko. Histologicznie jest to chłoniak pleomor−
ficzny z komórek dużych lub średnich rozmiarów,
z azurochłonnymi ziarnistościami w cytoplazmie.
Wyróżnia się 2 podtypy węzłowego NHL−Tgd: 1)
wNHL−Tgd CD4 – [33] i 2) wNHL−Tgd CD4 + [36].
Węzłowy NHL−Tgd CD4 – charakteryzuje się
bardzo dużym powiększeniem obwodowych wę−
złów chłonnych, niewielkiego stopnia hepatosple−
nomegalią, znacznie nasilonymi objawami ukła−
dowymi, tj. gorączką, wzrostem potliwości i spad−
kiem masy ciała oraz pancytopenią obwodową
i nacieczeniem szpiku kostnego. Badaniem immu−
nohistochemicznym stwierdza się ekspresję po−
wierzchniowych antygenów: CD1 – CD2 + CD3 +
CD4 – CD5 – CD7 +/– CD8 +/– CD10 – CD16 – CD20 –
CD21 – CD25 – CD30 – CD56 – CD57 – HLA−DR + be−
taF1 – TCRgd + [23, 33]. Węzłowy NHL−Tgd CD4 +
(pełny fenotyp: CD2 ++ CD3 + CD4 + CD5 ++ CD7 –
CD8 – CD25 – CD30 + CD69 + CD71 – HLA−DR +
TCRgd + ) ma łagodniejszy przebieg kliniczny niż
NHL−Tgd CD4 – . Prawdopodobnie jest to związa−
ne z mniejszą aktywnością cytotoksyczną limfocy−
tów Tgd CD4 + CD8 – , które w tym podtypie chło−
niaka ulegają klonalnej proliferacji [36] oraz bra−
kiem antygenu CD71 na komórkach chłoniako−
wych, którego ekspresja koreluje z agresywnym
przebiegiem choroby [20]. Charakteryzuje się ni−
skim stadium zaawansowania klinicznego w chwi−
li rozpoznania. Występuje powiększenie obwodo−
wych węzłów chłonnych bez hepatosplenomegalii
i nacieczenia szpiku kostnego oraz brak objawów
układowych. Zauważa się dodatnią odpowiedź na
chemio− i radioterapię z krótkim okresem remisji
całkowitej [36].
E. SOWIŃSKA, L. USNARSKA−ZUBKIEWICZ
Najnowsze badania pokazują też, że w zależ−
ności od lokalizacji pierwotnej guza, komórki
NHL−Tgd CD2 + CD3 + TCR gamma/delta1 + be−
taF1 – wykazują ekspresję różnych markerów ak−
tywnej cytotoksyczności, jak: wewnątrzkomórko−
wego restrykcyjnego antygenu TIA−1, granzymu B,
perforyny lub Fas ligandu (FasL). Komórki chło−
niaka wątrobowo−śledzionowego są TIA + , perfory−
no – , granzymB – , innych typów pozawęzłowych
TIA + , perforyno + i granzymB + , a chłoniaka węzło−
wego są w większości TIA−1 + , perforyno +/– , gran−
zymB +/– , FasL + . Duża ekspresja perforyny i gran−
zymu B koreluje z indukcją aktywności cytolitycz−
nej komórek chłoniakowych. Im więcej różnych
antygenów aktywności cytolitycznej znajduje się
na komórkach chłoniakowych, tym choroba ma
bardziej agresywny przebieg kliniczny, a leczenie
cytostatyczne jest mniej skuteczne [21, 23].
W NHL−Tgd obserwuje się różne zmiany cyto−
genetyczne. Geny łańcuchów gamma i delta recepto−
ra TCR znajdują się odpowiednio na chromosomie 7
i 14 [2], dlatego w większości komórek NHL−Tgd są
obecne aberracje strukturalne tych chromosomów.
Izochromosom 7 i(7)(q10), występujący razem
z trisomią chromosomu 8, charakterystyczny dla
HTCL−1 i HCTL−3, jest związany z utratą jednej
kopii genu dla łańcucha gamma receptora TCR,
zlokalizowanego na ramieniu krótkim chromoso−
mu 7 (7p15) oraz duplikacją genu dla łańcucha be−
ta receptora TCR, mieszczącego się na ramieniu
długim chromosomu 7 (7q35) [29, 32]. W HCTL−
2 występują delecje chromosomów 11, 22 i Y [26].
Translokacja t(7;9) (p15;q13) pojawia się u pa−
cjentów, u których chłoniak T−komórkowy gam−
ma−delta rozwinął się po przeszczepieniu nerek
[37]. Translokacja t(7,14)(p13;q11) jest ściśle
związana z ekspresją nieprawidłowego receptora
antygenowego TCR na komórkach skórnego
chłoniaka Tgd−komórkowego [36]. W CTCL
spotyka się też t(1;2) (q11;q35), t(2;1;14)
(q35;q11−q32;q22) oraz inwersję chromosomu 7
(7) (p13:q22) i delecję 12 [38]. W podtypie
wNHL−Tgd CD4 – występują translokacje między
chromosomami 1, 4, 5, 6, 8, 15, 22 i X, np: 45X,X−
,t(4,6)(q35;q14)add (22)(p10)] [23] oraz
t(X,5,1)(q13;q13;p22) i t(6,15,8)(p22;q26;q13)
[33]. We wznowie NHL−Tgd komórki szpiku kost−
nego mają kariotyp 46XX/45XX,−17 del (5)(q11)
[30]. Dla wNHL−Tgd CD4 + charakterystyczna jest
delecja ramienia krótkiego chromosomu 1 [del
1(p11)] i izochromosom 17 i(17q), który często
występuje razem z hiperploidalnym kariotypem
limfoidalnych komórek nowotworowych. Zabu−
rzenia hipotetraploidalne są drugorzędowymi
aberracjami chromosomalnymi, związanymi ra−
czej z szybką progresją nowotworu niż pierwotną
inicjacją karcinogenezy [36].

Aktywność przeciwnowotworowa limfocytów T gamma−beta 487
Analiza genotypu komórek NHL−Tgd wyka−
zuje dwa typy rearanżacji genów dla łańcuchów
gamma i delta receptora TCR: 1) klonalną, pro−
duktywną rearanżację genów prowadzącą do eks−
presji pełnego receptora TCR na powierzchni ko−
mórek chłoniakowych oraz 2) nieproduktywną,
bez ekspresji receptora TCRgd. Nieproduktywna
rearanżacja genów dla łańcuchów gamma i delta
występuje nie tylko w komórkach NHL−Tgd, ale
także w komórkach NHL−Tab [20, 21, 36], dlatego
rozpoznanie chłoniaka z limfocytów Tgd powinno
być oparte raczej na immunofenotypowaniu niż
badaniu genotypu [26, 33, 36]. W nawrocie NHL−
−Tgd może dochodzić do braku ekspresji łańcucha
delta receptora TCR na komórkach nowotworo−
wych. Pojawienie się komórek chłoniakowych
o fenotypie TCRg + d – CD3 – wiąże się z progresją
choroby nowotworowej i źle rokuje [21]. Badania
genetyczne, w tym hybrydyzacja in situ, wskazują
również na istnienie ścisłej korelacji między wy−
stępowaniem w organizmie aktywnej replikacji
wirusa Epstein−Barr (EBV) a zachorowaniem na
węzłowego i pozawęzłowego NHL−Tgd. Wyjątek
stanowi typ wątrobowo−śledzionowy, w którym
Piśmiennictwo
nie wykrywa się współtowarzyszącego zakażenia
EBV [21, 23, 33]. Przypuszcza się, że chłoniak
Tgd−komórkowy rozwija się w miejscu rezerwua−
rowym wirusa EBV [39]. Wirus ten indukuje pro−
liferację nowotworową cytotoksycznych limfocy−
tów Tgd [23]. Ekspresja antygenu cytotoksyczno−
ści mdr−1, towarzysząca zakażeniu EBV w nawra−
cajacych NHL−Tgd, wiąże się z szybszą progresją
choroby i wzrostem oporności na chemioterapię
[40].
Limfocyty Tgd są zdolne do eliminowania
z organizmu komórek nowotworowych, choć mo−
gą także podlegać transformacji w nieziarniczego
chłoniaka złośliwego. Wprowadzenie do standar−
dowego leczenia NHL−Tgd, megachemioterapii
z autologicznym przeszczepem szpiku kostnego
oraz przeciwciał monoklonalnych anty−TCRgd
[26] prawdopodobnie pozwoli w niedalekiej przy−
szłości na uzyskanie lepszych wyników terapeu−
tycznych w nieziarniczych chłoniakach złośliwych
Tgd−komórkowych. Szybki rozwój immunologii
może doprowadzić do lepszego wykorzystania
właściwości cytotoksycznych limfocytów Tgd
w immunoterapii różnych nowotworów.
[1] Jakóbisiak M, Lasek W: Immunologia nowotworów. W: Immunologia: Red. Jakóbisiak M. Wydawnictwo Nau−
kowe PWN, Warszawa 2000, wyd 3, 34, 619–652.
[2] Bartkowiak J, Błoński J: Aktywność przeciwnowotworowa limfocytów T gamma delta. Post Hig Med Dośw
2000, 54, 1, 35–51.
[3] Haas W, Pereira P, Tonegawa S: Gamma/delta cells. Annu Rev Immunol 1993, 11, 637– 685.
[4] Szczepanik M, Gryglewski A: Limfocyty gamma delta. Przegl Lek 1995, 52, 8, 400–402.
[5] Porcelli SA, Morita CT, Modlin RL: T−cell recognision of nonpeptide antigens. Curr Opin Immunol 1996, 8,
510–516.
[6] O’Brien RL, Born WK: Direct evidence for an immunological role of lymphocytes bearing T cell receptor gam−
ma, delta. Year Immunol 1990, 6, 51–54.
[7] Songtao Y, Wei H, Juan C, Fang Z, Denian B: Expansion and Immunological Study of Human Tumor Infiltra−
ting Gamma/Delta T Lymphocytes in vitro. Int Arch Allergy Immunol 1999, 119, 31–37.
[8] Sturm E, Braakman E, Fisch P, Vreugdenhil RJ, Sondel P, Reinder L, Bolhuis H: Human Vgamma9−Vdel−
ta2 T cell receptor−gamma/delta lymphocytes show specificity to Daudi Burkitt’s Lymphoma cells. J Immunol
1990, 145, 10, 3202–3208.
[9] Ericsson PO, Hansson J, Dohlsten M, Sjogren HO, Hedlund G: In vivo induction of gamma/delta T cells with
highly potent and selective anti−tumor cytotoxicity. Eur J Immunol 1991, 21, 2797–2802.
[10] Malkovska V, Cigel FK, Armstrong N, Strober BE, Hong R: Antilymphoma activity of human gamma/delta
T−cells in mice with severe combined immune deficiency. Cancer Res 1992, 52, 5610–5616.
[11] Van de Griend RJ, Tax WJM, Van Krimpen BA, Vreudgenhil RJ, Ronteltap CPM, Bolhuis RLH: Lysis of
tumor cells by CD3 + 4 – 8 – 16 + T cell receptor alpha/beta – clones, regulated via CD3 and CD16 activation sites, re−
combinant interleukin 2 and interferon beta. J Immunol 1987, 138, 1627–1633.
[12] Kuziel WA, Lewis J, Nixon−Fulton J, Tigelaar RE, Tucker P: Murine epidermal gamma−delta T cells express
Fc gamma receptor II encoded by the FcgRa gene. Eur J Immunol 1991, 21, 1563–1566.
[13] Wright A, Lee JE, Link MP, Smith SD, Carroll W, Levy R, Clayberger C, Krensky AM: Cytotoxic T lympho−
cytes specyfic for self tumor immunoglobulin express T cell receptor delta chain. J Exp Med 1989, 169, 1557–1564.
[14] O’Brien R, Happ MP, Dallas A, Palmer E, Kubo R, Born WK: Stimulation of a major subset of lymphocytes
expressing T cell gamma/delta receptor by an antigen derived from Mycobacterium tuberculosis. Cell 1989, 57,
667–674.
[15] Fisch P, Malkovsky M, Kovats S, Sturm E, Braakman E, Klein BS, Voss SD, Morrissey LW, De Mars R,
Welsch WJ, Bolhuis RLH, Sondel P: Recognition by human Vgamma9/Vdelta2 T cells of a gro−EL homolog on
Daudi Burkitt’s lymphoma cells. Science 1990, 250, 1269–1273.
[16] Simonet−Martin MT, Marini V, Ricciardi−Castagnoli P, Astier−Gin T, Greimers R, Boniver J, Schaaf−Lafon−

488
E. SOWIŃSKA, L. USNARSKA−ZUBKIEWICZ
taine N: A RadLV−induced gamma−delta T cell lymphoma displaying an antitumoral cytotoxicity. Scand J Immu−
nol 1994, 40, 144–150.
[17] Philips JH, Weiss A, Gemlo TB, Rayner AA, Lanier L: Evidence that the T cell antigen receptor may not be in−
volved in cytotoxicity mediated by gamma−delta and alpha−beta thymic cell lines. J Exp Med 1987, 166, 1579–1582.
[18] Sanchez−Madrid F, Krensky AM, Ware CF, Robbins E, Strominger JL, Burakoff SJ: Three distinct antigens
associated with human T−lymphocyte−mediated cytolysis: LFA−1, LFA−2 and LFA−3. Proc Natl Acad Sci USA
1982, 79, 7489–7493.
[19] Ensslin AS, Formby B: Comparison of Cytolytic and Proliferative Activities of Human gamma−delta and alpha−
−beta T Cells from Peripheral Blood Againts Various Human Tumor Cell Lines. J Natl Cancer Inst 1991, 83,
1564–1569.
[20] Fallini B, Flenghi L, Fagioli M, Martelli MF, Pileri S, Grignani F, Beltrami A, Novero D, Pelicci PG: T−lym−
phoblastic lymphomas expressing the non−disulfide−linked form of the T−cell receptor gamma/delta: Characteriza−
tion with monoclonal antibodies and genotypic analysis. Blood 1989, 74, 2501–2507.
[21] Farcet JP, Gaulard P, Marolleau JP, Le Couedic JP, Hanni T, Gourdin MF, Divine M, Haioun C, Zafrani S,
Goossens M, Hercend T, Reyes F: Hepatosplenic T−cell lymphoma: sinusal/sinusoidal localization of malignant
cells expressing the T−cell receptor gamma−delta. Blood 1990, 75, 2213–2219.
[22] Jaffe ES, Krenacs L, Raffeld M: Classification of T−cell and NK−cell neoplasms based on the REAL classifica−
tion. Ann Oncol 1997, 8, S17–S24.
[23] Ohshima K, Suzumiya J, Sugihara M, Kanda M, Shimazaki K, Kawasaki C, Haraoka S, Kikuchi M: Clini−
cal, immunological and phenotypic features of aggressive nodal cytotoxic lymphomas including alpha/beta, gam−
ma/delta T−cell and natural killer cell types. Virchows Arch 1999, 435, 92–100.
[24] Fujita M, Miyachi Y, Furukawa F, Toichi E, Furukawa I, Nakajima N, Imamura S: A case of cutaneous
T−cell lymphoma expressing gamma/delta T−cell receptors. J Am Acad Dermatol 1993, 28, 355–360.
[25] Ohno T, Komada F, Yamaguchi M, Oka K, Nishii K, Tsuda M, Katsuta K, Yamaguchi T, Kita K, Shiraka−
wa S: Gamma/delta T−cell lymphoma with hepatosplenomegaly: report of a case. Int J Hematol 1993, 57,
269–276.
[26] Wong KF, Chan JKC, Matutes E, McCarthy K, Ng CS, Chan CH, Ma SK: Hepatosplenic gamma−delta T−cell
lymphoma. A distinctive aggresive lymphoma type. Am J Surg Pathol 1995, 19, 6, 718–726.
[27] Donadieu J, Canioni D, Cuenod B, Fraitag S, Bodemer C, Stephan JL, Sigaux F, LeDeist F, Schraub S, Ran−
fraing E, Griscelli C, Brousse N: A familial T−cell lymphoma with gamma/delta phenotype and an original loca−
tion. Cancer 1996, 77, 1571–1577.
[28] Przybylki GK, Wu H, Macon WR, Finan J, Leonard DBG, Felgar RE, DiGiuseppe JA, Nowell PC, Swer−
dlow SH, Kadin ME, Wasik MA, Salhany KE: Hepatosplenic and subcutaneous panniculitis−like gamma/delta
T−cell lymphomas are derived from different Vgamma subset of gamma/delta T lymphocytes. J Mol Diag 2000,
2, 11–19.
[29] Francois A, Francois−Jean L, Stamatoullas A, Comos F, Lenormand B, Etienne I, Mendel I, Hemet J, Ba−
stard C, Tilly H: Hepatosplenic gamma/delta T−cell lymphoma. A report of two cases in immunocompromised
patients, associated with isochromosome 7q. Am J Surg Pathol 1997, 21, 7, 781–790.
[30] Biondi A, Motta T, Garofalo A, Rossi V, Giudici G, Rizzo V, Pioltelli P, Corneo G, Barbui T, Parma A, Ram−
baldi A, Giavazzi R: Human T−cell lymphoblastic lymphoma expressing the T−cell receptor gamma/delta establi−
shed in immune−deficient (bg/nu/xid) mice. Leukemia 1993, 7, 2, 281–289.
[31] Chan JK: Hepatosplenic gamma/delta T−cell Lymphoma. Am J Surg Pathol 1996, 20, 5, 641–642.
[32] Jonveaux P, Daniel MT, Martel V, Maarek O, Berger R: Isochromosome 7q and trisomy 8 are consistent pri−
mary, non−random chromosomal abnormalities associated with hepatosplenic T gamma/delta lymphoma. Leuke−
mia 1996, 10, 1453–1455.
[33] Kagami Y, Nakamura S, Suzuki R, Yatabe Y, Okada Y, Kobayasi T, Taniwaki M, Seto M, Ogura M, Suchi T: Ano−
dal gamma/delta T−cell lymphoma with an association of Epstein−Barr virus. Am J Surg Pathol 1997, 21, 6, 729–736.
[34] Gonzalez CL, Medeiros LJ, Braziel RM, Jaffe E.S: T−cell lymphoma involving subcutaneous tissue: a clinico−
pathologic entity commonly associated with hemophagocytic syndrome. Am J Surg Pathol 1991, 15, 17–27.
[35] Berti E, Cerri A, Cavicchini S, Delia D, Soligo D, Alessi E, Caputo R: Primary cutaneous gamma/delta T−cell
lymphoma presenting as disseminated pagetoid reticulosis. J Invest Dermatol 1991, 96, 718–723.
[36] Ichinohasama R, Miura I, Takahashi T, Yaginuma Y, Myers J, DeCoteau JF, Yef C, Kadin M.E, Mori S, Sa−
wai T: Peripheral CD4 + CD8 – gamma/delta T−cell lymphoma: a case report with multiparameter analysis. Hum Pa−
thol 1996, 27, 12, 1370–1377.
[37] Ross CW, Schnitzer B, Sheldon S, Braun DK, Hanson CA: Gamma/delta T−cell post−transplantation lympho−
proliferative disorder primarily in the spleen. Am J Clin Pathol 1994, 102, 310–315.
[38] Dyer MJ, Nacheva E, Fischer P, Heward JM, Labastide W, Karpas A: A new human T−cell lymphoma cell
line (karpas 384) of the T−cell receptor gamma/delta lineage with translocation t(7;14)(p13;q11.2). Leukemia
1993, 7, 1047–1053.
[39] Kanavaros P, De Bruin PC, Briere J, Meijer CJ, Gaulard P: Epstein−Barr virus (EBV) in extranodal T−cell
non−Hodgkin’s lymphomas (T−NHL). Identification of nasal T−NHL as a distinct clinicopathological entity asso−
ciated with EBV. Leu Lymph 1995, 18, 27–34.
[40] Cheng AL, Su IJ, Chen YC, Lee TC, Wang CH: Expression of P−glycoprotein and glutathione−S−transferase in
recurrent lymphomas: the possible role of Epstein−Barr virus, immunophenotypes, and other predisposing factors.
J Clin Oncol 1993, 11, 109–115.

Aktywność przeciwnowotworowa limfocytów T gamma−beta 489
Adres do korespondencji:
Ewa Sowińska
Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM
Wybrzeże L. Pasteura 4
50−367 Wrocław
Praca wpłynęła do Redakcji: 9.05.2003 r.
Po recenzji: 3.07.2003 r.
Zaakceptowano do druku: 5.08.2003 r.
Received: 9.05.2003
Revised: 3.07.2003
Accepted: 5.08.2003