БЛОЩИНСКАЯ Ирина Анатольевна ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ...

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ
БЛОЩИНСКАЯ
Ирина Анатольевна
На правах рукописи
УДК 618.3-008.6:612.1:615.835.3
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ
СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ И НАРУШЕНИЯ
МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ,
ОСЛОЖНЕННОЙ ГЕСТОЗОМ И ВЛИЯНИЕ НА
НИХ НОРМОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИТЕРАПИИ
14.00.01 - акушерство и гинекология
Диссертация
на соискание ученой степени
доктор медицинских наук
Хабаровск – 2003
Научный консультант:
доктор медицинских наук,
профессор Пестрикова Т.Ю.

А-II – ангиотензин-II
2
СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
АПТВ – активированное парциальное тромбопластиновое время
АПФ – ангиотензин-превращающий фермент
А-III – антитромбин III
БПР – бипариетальный размер
ГС – группа сравнения (женщины с физиологической беременностью)
ИА – индекс атромбогенности
КИ – конъюнктивальный индекс
КГ – контрольная группа
КТГ – кардиотокография
МКЦ – микроциркуляция
ЛЭ – лизис эуглобулинов
ЛИС – лизис эуглобулинов, индуцированный стрептазой
НБГТ – нормобарическая гипокситерапия
ОГ – основная группа (беременные с гестозом)
ОФ - тест – ортофенантролиновый тест
ПТВ – протромбиновое время
Пр – проспективное
ПрС – протеин С
РКМФ – растворимые комплексы мономеров фибрина
Рт – ретроспективное
РАС – ренин-ангиотензиновая система
САД – среднее артериальное давление
САТ – спонтанная агрегация тромбоцитов
СДЖ – средний диаметр животика

СДО – систоло-диастолическое отношение
ТАТ – тромбин-антитромбиновый комплекс
ФВ – фактор фон Виллебранда
ЦПО – церебро-плацентарное отношение
ЧСС – частота сердечных сокращение
ЭЗВД – эндотелийзависимая вазодилатация
ЭК – эндотелиальная клетка
ЭЗФР – эндотелийзависящий расслабляющий фактор
ЭД – эндотелиальная дисфункция
ЭДТА – этилендиаминтетраацетат
ЭТ-1,2 – эндотелин-1,2
цГМФ – циклический 3, 5 гуанозинмонофосфат
3
EDCF (endothelium – derived contracting) – эндотелийзависимый фактор
сокращения
HSPs – белки теплового шока
NO – оксид азота
NOS – NO-синтаза
PGJ2 – простациклин
STV – вариабельность сердечного ритма (Short – term)
V – время индуцированной агрегации эритроцитов
XIIа-f – Хагеман зависимый фибринолиз

4
ОГЛАВЛЕНИЕ:
ВВЕДЕНИЕ ...................................................................................7
Глава 1. Обзор литературы. Сосудистый эндотелий: краткая
анатомо-физиологическая характеристика, функциональное
состояние при неосложненной беременности и гестозе......14
1.1. Сосудистый эндотелий: краткая анатомо – физиологическая
характеристика .......................................................................................... 14
1.2. Роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса........................... 17
1.2.1. Оксид азота и патогенез эндотелиальных дисфункций...... 18
1.2.2. Белки теплового шока: взаимодействие с NO и
участие в механизмах адаптации.. .................................................. 21
1.2.3. Краткая характеристика семейства эндотелинов.. .............. 24
1.2.4. Ангиотензин-II как причина формирования
эндотелиальной дисфункции........................................................... 26
1.3. Роль эндотелия в регуляции гемокоагуляционного потенциала .. 27
1.3.1. Антикоагулянтные механизмы сосудистого эндотелия ..... 28
1.3.2. Прокоагулянтные механизмы сосудистого эндотелия ....... 30
1.3.3. Фибринолитические механизмы сосудистого эндотелия... 31
1.4. Взаимодействие клеток крови и эндотелиальных клеток ............. 32
1.5. Функциональное состояние эндотелия при
физиологической беременности и гестозе ............................................. 33
1.5.1. Вазорегулирующие свойства сосудистого эндотелия
при физиологической беременности и гестозе.............................. 34
1.5.2. Биохимические регуляторы сосудистого тонуса
эндотелиального происхождения при физиологической
беременности и гестозе .................................................................... 35
1.5.3. Изменения гемокоагуляционного потенциала при
физиологической беременности и гестозе ..................................... 40

5
1.5.4. Изменения отдельных параметров микроциркуляции
при нормальной беременности и гестозах ..................................... 44
1.6. Способы коррекции эндотелиальной дисфункции ........................ 46
Глава 2. Материалы и методы исследования ................................50
2.1. Материалы исследования.................................................................. 50
2.1.1. Методика отбора клинического материала и этапы
проведения исследования ................................................................ 50
2.1.2. Характеристика клинических наблюдений.......................... 54
2.2. Методы исследования ....................................................................... 64
2.2.1. Оценка вазорегулирующих свойств сосудистого
эндотелия ........................................................................................... 64
2.2.2. Определение содержания эндотелина 1,2, ангиотензин-
превращающего фермента, стабильных метаболитов
NO и HPS70 ....................................................................................... 65
2.2.3. Исследование некоторых параметров гемостаза и
атромбогенных свойств сосудистого эндотелия ........................... 72
2.2.4. Исследования микроциркуляции и агрегации
эритроцитов ....................................................................................... 78
Глава 3. Состояние гемостаза, атромбогенных и
вазорегулирующих свойств сосудистого эндотелия и
микроциркуляции при неосложненном течении
беременности и беременности, осложненной гестозом.......82
3.1. Состояние гемостаза и атромбогенных свойств сосудистого
эндотелия при при неосложненном течении беременности и
беременности, осложненной гестозом.................................................... 83
3.2. Эндотелий-зависимая вазодилатация при неосложненном течении
беременности и беременности, осложненной гестозом........................ 91
3.3. Содержание эндотелина-1,2 (ЭТ-1,2), ангиотензин-
превращающего фермента (АПФ), активность NO-системы и стресс-

белков (HSP70) при неосложненном течении беременности и
6
беременности, осложненной гестозом.................................................... 98
3.4. Конъюнктивальная биомикроскопия и агрегация
эритроцитов при неосложненном течении беременности и
беременности, осложненной гестозом.................................................. 110
Глава 4. Состояние гемостаза, атромбогенных и
вазорегулирующих свойств сосудистого эндотелия и
микроциркуляции у беременных с доклинической
стадией развития гестоза ................................................. 135
Глава 5. Влияние периодической адаптации к гипоксии
(прерывистой нормобарической гипокситерапии) на
состояние атромбогенных и вазоактивных свойств
сосудистого эндотелия и микроциркуляцию у беременных
на доклинической стадии развития гестоза ...................... 151
ЗАКЛЮЧЕНИЕ .......................................................................... 170
ВЫВОДЫ .................................................................................. 204
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ......................................... 207
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ........................................................... 208

7
ВВЕДЕНИЕ
Гестоз второй половины беременности до настоящего времени
является одной из самых актуальных проблем современного акушерства. Не
смотря на многочисленные исследования по проблеме гестоза и внимание,
которое уделяется этому, одному из самых грозных осложнений
беременности на Российских и Международных симпозиумах и съездах
акушеров-гинекологов, частота его неуклонно растет, не имея тенденции к
уменьшению, и составляет от 17 до 25% [120, 116, 194, 198, 201, 211, 235,
272, 290, 299, 328, 342].
Подчеркивая значимость проблемы гестоза необходимо отметить, что
данное осложнение беременности занимает 2–3-е место в структуре
материнской смертности [211]. Перинатальная заболеваемость детей,
родившихся от матерей, перенесших поздний гестоз составляет от 463,0 до
780,0 ‰, а смертность у них колеблется от 10,0 до 30,0 ‰ [202]. Доказано,
что перенесенный гестоз способствует формированию хронической
патологии почек и гипертонической болезни у матери и оказывает
отрицательное влияние на показатели умственного и физического развития
ребенка [118, 202, 227, 230, 299, 407, 428].
Возможности предотвращения позднего гестоза связаны, прежде всего,
с выявлением факторов, способствующих формированию данной патологии
беременности, изучением механизмов заболевания и доклинической
диагностикой на ранних этапах с целью осуществления профилактических и
лечебных мероприятий [42, 201, 202, 204, 223, 277, 428, 441].
Согласно современным представлениям, поздний гестоз
рассматривается как «болезнь адаптации» со всеми стадиями, присущими
общему адаптационному синдрому. Индикаторами развивающегося
неблагополучия при воздействии на организм беременной стрессирующих
факторов являются состояние иммунной, лимфатической, нейрогуморальной

8
и других систем, ответственных за регуляцию сосудистого тонуса и
состояние микроциркуляции [166, 209, 228, 244, 272, 273].
Ведущая роль в патогенезе гестоза отводится острому повреждению
периферической сосудистой системы. Возникающая гипоперфузия тканей
вследствие вазоконстрикции, гиповолемии, нарушений реологических
свойств крови и гиперкоагуляции с развитием ДВС-синдрома, неизбежно
приводит к ишемическим повреждениям в тканях различных органов с
формированием полиорганной недостаточности [75, 133, 151, 228, 234, 290,
407].
Важное место в этом процессе принадлежит функциональному
состоянию эндотелия сосудов, который является одним из главных факторов
регуляции сосудистого тонуса, иммунных реакций организма, состояния
микроциркуляции и всех её составляющих [39, 43, 92].
На сегодняшний день в патогенезе гестоза остается еще много спорных
вопросов. Однако всё большее значение отводится эндотелию сосудов, как
фактору, способному объединить основные механизмы, обеспечивающие
гомеостаз на уровне микроциркуляции [87, 118, 119, 194, 209]. Кроме того,
эндотелий, являясь уникальным монослоем клеток, присутствует в основных
органах – мишенях (печени, почках, ЦНС, матке, плаценте) изменения, в
которых при гестозе предопределяют исход для матери и плода [161, 162,
214, 252, 320, 344, 355].
Среди многочисленных факторов эндотелиального происхождения
безусловными маркерами эндотелиальной дисфункции являются оксид азота,
ангиотензинпревращающий фермент, тромбомодулин и фактор фон
Виллебранда [62, 172]. В последние годы большое значение в развитии
эндотелиальной дисфункции отводиться эндотелинам, способным как
непосредственно, так, и опосредовано, через генерацию оксида азота и
образование ангиотензина-II влиять на изменение сосудистого тонуса [66].

9
Исследования, ведущиеся в этом направлении при гестозе весьма
немногочисленны и крайне противоречивы [87, 94, 139, 232, 344, 346, 347,
429].
Связующим звеном между центральными механизмами общего
адаптационного синдрома при стрессе и внутриклеточной эндогенной
защитой клетки является уникальная система белков теплового шока −
HSP70 [100]. Система белков HSP70 также является своеобразным маркером
эндотелиальной дисфункции, поскольку, с одной стороны, ее активация
находится под влиянием оксида азота (NO), а с другой стороны, она
ограничивает гиперпродукцию NO [141, 145, 459, 467, 472, 494]. В этой связи
изучение белков HSP70 при гестозе на современном этапе является очень
актуальным.
Прижизненное изучение функционального состояния сосудистого
эндотелия при физиологической беременности и гестозе крайне затруднено.
Поэтому, использованный нами комплексный подход на основе оценки
механочувствительности эндотелия сосудов, определения основных
вазоактивных факторов эндотелиального происхождения, исследования
факторов регуляции гемокоагуляционного потенциала крови
эндотелиального происхождения и особенностей микроциркуляции,
открывает новые возможности в понимании патогенетических механизмов
гестоза, особенно на его ранней, доклинической стадии. Кроме того,
использование на доклинической стадии в качестве метода лечения
нормобарической оксигенотерапии, позволит осуществить
профилактиктические и лечебные мероприятия этого грозного осложнения
беременности.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить функциональные свойства сосудистого эндотелия и состояние
микроциркуляции при неосложненной беременности, в доклинической

10
стадии гестоза и при гестозе, и провести оценку коррекции выявленных
нарушений с помощью нормобарической гипокситерапии.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Оценить эндотелийзависимую вазодилатацию, состояние
эндотелиальных факторов регуляции тонуса сосудов и белков теплового
шока HSP70 при физиологической беременности.
2. Исследовать в динамике атромбогенные свойства сосудистого
эндотелия и микроциркуляцию при неосложненном течение беременности.
3. Выявить изменения эндотелийзависимой вазодилатации,
содержания основных факторов регуляции сосудистого тонуса и белков
теплового шока HSP70 при беременности, осложненной гестозом.
4. Изучить в динамике показатели различных звеньев системы
гемостаза, атромбогенные свойства сосудистого эндотелия и
микроциркуляцию у женщин при беременности с гестозом.
5. Определить критерии, характеризующие нарушения
атромбогенных, вазорегулирующих свойств сосудистого эндотелия, а также
белков теплового шока HSP70 и микроциркуляции на доклинической стадии
развития гестоза.
6. Проанализировать влияние периодической адаптации к гипоксии
(нормобарической гипокситерапии) на клиническую эффективность,
состояние атромбогенных, вазоактивных свойств сосудистого эндотелия,
содержание белков теплового шока и микроциркуляцию у беременных на
доклинической стадии развития гестоза.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые проведена комплексная оценка атромбогенных,
вазорегулирующих свойств сосудистого эндотелия и состояния
микроциркуляции у здоровых беременных и при беременности, осложнённой

гестозом.
11
Впервые дана математическая оценка состояния МКЦ в сосудах
бульбарной конъюнктивы и предложен способ прогнозирования развития
позднего гестоза на основе прогностического индекса Z.
Впервые получены сведения о состоянии эндотелийзависимой
вазодилатации при физиологической беременности и различных клинических
вариантах гестоза.
На основании комплексного изучения основных маркеров
эндотелиальной дисфункции (оксида азота, эндотелина-1,2, ангиотензин-
превращающий фермента, индексов атромбогенности, ЭЗВД), показано, что
формирование дисфункции эндотелия происходит уже на доклинической
стадии гестоза
Впервые изучена роль белков HSP70 при адаптации организма к
физиологической беременности и при гестозе.
Впервые дана оценка влияния периодической адаптации к гипоксии
(нормобарической гипокситерапии) на формирующуюся, на доклинической
стадии гестоза, эндотелиальную дисфункцию.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
На основе математического анализа данных биомикроскопии сосудов
бульбарной конъюнктивы разработан способ доклинической диагностики
гестоза, позволяющий определить признаки эндотелиальной дисфункции за
14-18 недель до появления клинических симптомов гестоза, выделить группу
высокого риска развития гестоза и своевременно провести профилактические
мероприятия.
С целью коррекции эндотелиальной дисфункции на доклинической
стадии гестоза предложен метод нормобарической гипокситерапии и
доказана его клиническая эффективность.
Наряду с другими методами данные биомикроскопии сосудов

12
бульбарной конъюнктивы, показатели атромбогенных свойств сосудистого
эндотелия и эндотелийзависимой вазодилатации могут быть использованы в
качестве одного из критериев эффективности проводимой терапии при
гестозе.
Результаты исследования внедрены в работу женских консультаций №
1, № 4, № 6, № 1 МУЗ «Городская больница № 11», МУЗ «Родильный дом №
1» и обсервационного родильного отделения МУЗ «Городская больница №
11» г. Хабаровска.
Полученные новые данные о функциональном состоянии эндотелия
при физиологической беременности, гестозе и его доклинической стадии,
возможностей ранней диагностики и коррекции эндотелиальной дисфункции
нашли отражение в лекционных курсах и практических занятиях со
студентами старших курсов, врачами-интернами и клиническими
ординаторами на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета
Дальневосточного государственного медицинского университета города
Хабаровска.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. При физиологической беременности функциональное состояние
сосудистого эндотелия носит адаптационно-приспособительный характер,
обеспечивая динамическое равновесие между свертыванием и
фибринолизом, вазоконстрикцией и вазодилатацией. Это проявляется его
высоким атромбогенным потенциалом, сохранением
механочувствительности, повышенным уровнем NO на фоне низкого
содержания ЭТ-1,2, что в конечном итоге способствует поддержанию
адекватной микроциркуляции.
2. Гестоз беременных связан с развитием эндотелиальной
дисфункции, основными проявлениями которой являются дисбаланс
вазоактивных факторов в виде дефицита NO на фоне увеличения активности

13
АПФ и уровня ЭТ-1,2, что сопровождается значительным снижением или
извращением реакции механочувствительности эндотелия. Происходит
угнетение атромбогенного потенциала сосудистого эндотелия и возрастание
его прокоагулянтых свойств с формированием претромботического
состояния. Все это сопровождается значительными расстройствами в
различных отделах микроциркуляторного русла, а также возрастанием в
кровотоке белков теплового шока HSP70, свидетельствующее о глубине
поражения сосудистого эндотелия при гестозе.
3. Формирование эндотелиальной дисфункции происходит ещё на
доклинической стадии гестоза и характеризуется дисбалансом содержания
вазоактивных субстанций, в первую очередь дефицитом NO, а также
снижением активности АПФ, сменой атромбогенного потенциала
сосудистого эндотелия на прокоагулянтный и нарушениями
микроциркуляции в основном за счет внутрисосудистых изменений.
4. Применение у беременных группы риска на доклинической
стадии гестоза нормобарической гипокситерапии способствует адаптации
организма к мягким гипоксическим стимулам, что приводит к нормализации
функционального состояния сосудистого эндотелия и предотвращает в
дальнейшем появление клинических признаков гестоза.

14
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
СОСУДИСТЫЙ ЭНДОТЕЛИЙ: КРАТКАЯ АНАТОМО-
ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ
СОСТОЯНИЕ ПРИ НЕОСЛОЖНЕННОЙ БЕРЕМЕННОСТИ И
ГЕСТОЗЕ
1.1. Сосудистый эндотелий: краткая анатомо-физиологическая
характеристика.
На сегодняшний день сформировался современный взгляд на
сосудистый эндотелий, как на динамичный гетерогенный,
диссеминированный орган, который обладает жизненно важными
секреторными, синтетическими, метаболическими и иммунологическими
функциями [43].
Сосудистый эндотелий является непрерывным монослоем клеток,
выстилающим люминальную поверхность кровеносных сосудов всего
организма и отделяющих кровь от субэндотелиальных тканей. Суммарная
внутренняя поверхность сосудистой стенки взрослого человека состоит
примерно из 1 – 6 на 10 13 эндотелиальных клеток (ЭК), покрывающих
площадь до 7м 2 , а их масса достигает 1 – 1,5 кг [43, 268, 434].
Сосудистые ЭК представляют собой уплощённые полигональные
клетки длинной 25 – 50 мкм и шириной 10 – 15 мкм, которые образуют
одноклеточный слой на внутренней стороне кровеносных сосудов, причём
длинная ось клеток ориентирована в направлении кровотока. ЭК содержат
обычные цитоплазменные органеллы, включая толстые и тонкие филаменты,
состоящие из актина и миозина [62, 434].
Специфическими органеллами, характерными для ЭК являются тельца
Weilel – Palaole – палочковидные структуры, основной функцией которых
является аккумуляция фактора фон Виллебранда [26, 114, 221, 237, 430, 462].

15
Сочленения между ЭК в части микрососудистого русла бывают
прилегающего или перекрывающего типа, а в предлежащей цитоплазме
обнаруживаются микрофиламенты. Предполагается, что эти элементы
цитоплазмы поддерживают размеры промежутков между клетками. В
последние годы получены данные, подтвердившие существование
сократимости эндотелия [62, 434].
Предполагается существование в циркуляции агента, отвечающего за
нормальное состояние полимеризации и ориентации микрофиламентов и,
следовательно, закрывающего промежутки. Кандидатами на роль такого
агента являются тромбоциты и/или серотонин. Поскольку большая часть
серотонина крови содержится в тромбоцитах, доставка серотонина в
микроциркуляцию, возможно, является функцией тромбоцитов по
поддерживанию целостности эндотелиального слоя клеток [405, 442].
Монослой ЭК не служит пассивным барьером между кровью и
тканями, обладая разнообразными метаболическими функциями [316, 464].
Эндотелиальные клетки принимают активное участие в ангиогенезе,
который характерен для периода беременности, в регенерации эндометрия и
в воспалительных процессах. Секретируя проколаген, коллагеназу и эластин
ЭК способствуют синтезу элементов базальной мембраны, а также миграции
и пролиферации клеточных элементов крови [464].
В последние годы доказана важная роль эндотелиальных клеток в
осуществлении иммунных реакций организма путем секреции интерлейкина-
1, управлением миграции лейкоцитов, взаимодействием с лимфокинами и
монокинами, простагландинами и лейкотриенами [62, 316, 434].
Многие из механизмов регуляции и взаимодействия клеток крови и
эндотелиальных клеток стали более понятными после того, как выяснилось
их общее мезенхимальное происхождение. Известно, что формирование
сосудистой системы с организацией эндотелиальных клеток в сосуды de novo

16
(васкулогенез), начинается на ранних стадиях, 2-3 недели, эмбриогенеза.
Мезенхимальные клетки, расположенные в центральной части кровяных
островков, в процессе последующей дифференцировки дают начало клеткам
крови, в то время как клетки расположенные по периферии кровяных
островков, превращаются в эндотелиальные клетки первичных кровеносных
сосудов. Ангиогенез, т.е. расширение сосудистого дерева из существующих
сосудов, происходит как в эмбриональном периоде в бессосудистых регионах
эмбриона, так и во взрослом организме – репаративная регенерация [357,
442].
Сосудистая сеть внутренних органов формирует и эндотелиальные
клетки, которые дифференцируются непосредственно из окружающей
сосуды мезенхимы [442]. Известно, что для инициации роста сосудов
необходимы: основной фактор роста фибробластов, релевантный фактор
роста плаценты и факторы роста сосудистых эндотелиальных клеток,
которые могут быть выделены как подкласс тромбоцитарного фактора роста.
Взаимодействие факторов роста со специфическими рецепторами вызывает в
итоге репликацию и миграцию ЭК [275, 409].
В настоящее время доказана региональная гетерогенность ЭК [61, 370,
409]. Вариабельность эндотелия капилляров хорошо соотноситься с
функцией органа [43].
Установлено, что фенотип ЭК подвержен трансдифференциации,
которая может быть вызвана как физическими факторами, такими как
напряжение сдвига на клеточной поверхности, так и действием гуморальных
факторов [409].
По современным представлениям эндотелий – это активный
эндокринный орган, самый большой в теле, диффузно рассеянный по всем
тканям. Эндотелий синтезирует субстанции, важные для регуляции
свёртывания крови, сосудистого тонуса и артериального давления,

17
фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца,
метаболического обеспечения мозга. Он контролирует диффузию воды,
ионов, продуктов метаболизма. Эндотелий реагирует на механическое
воздействие текущей жидкости, кровяное давление и ответное напряжение
мышечного слоя сосуда [62].
Сосудистый эндотелий чувствителен к химическим и анатомическим
повреждениям, которые могут приводить к агрегации и адгезии
циркулирующих клеток на его поверхности, с развитием тромбоза, а также
оседанию липидных конгломератов [288, 289, 464, 481].
На этой основе избирательно или генерализовано развиваются
процессы биохимической дезинтеграции, приводящие к развитию
эндотелиальных дисфункции как исходной причины многих
кардиоваскулярных патологий [65].
1.2. Роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса.
Одна из важнейших функции сосудистого эндотелия – регуляция
сосудистого тонуса. Эндотелий контролирует тонус сосудов за счет
медиаторов высвобождаемых в нём или, в меньшей степени, циркулирующих
в крови [63, 64, 66, 67]. Секретируемые эндотелием медиаторы регулируют
васкулярную архитектуру и взаимодействие клеток крови с сосудистой
стенкой. В настоящее время известно большое количество вазоактивных
веществ синтезируемых ЭК [39, 63, 90, 92, 100, 150, 172, 339, 432]. Список
известных вазоактивных метаболитов возглавляет активно изучаемый в
последние годы оксид азота (NO), оказывающийся конечной инстанцией в
ряду многих функции ЭК. Большинство химических факторов,
синтезируемых в эндотелии или циркулирующих с кровью, реализуют своё
действие через экспрессию синтеза NO [100, 347, 350, 358, 388, 395, 410,
411].

18
1.2.1 Оксид азота и патогенез эндотелиальных дисфункций.
В своё время, изучая механизмы расширения кровеносных сосудов,
американский фармаколог Furchgott [345] обнаружил, что ацетилхолин
взаимодействует с рецепторами клеток эндотелия кровеносных сосудов, что
приводит к образованию малых молекул, мигрирующих в мышечный слой и
вызывающих его расслабление. Эти молекулы получили название –
эндотелийзависящий расслабляющий фактор (ЭЗФР). В 1987 году Moncada et
al. [412] была доказана идентичность ЭЗФР и NO.
Оксид азота присутствует во всех типах ЭК независимо от размера и
функции сосудов. В покое клетки постоянно секретируют определённое
количество NO, поддерживая постоянный тонус артериальных сосудов [45,
46].
Молекула NO образуется из L – аргинина под влиянием NO-синтазы
(NOS). Описаны три ее изоформы: нейрональная (nNOS, NOS-I),
индуцибельная (iNOS, NOS-II) и эндотелиальная (eNOS, NOS-III). Гены
кодирующие эти три изоформы, локализованы в различных хромосомах [45,
46, 100, 144, 297, 408]. Изоформы eNOS и nNOS экспрессируются в клетках
различного типа, являются Cа ++ -зависимыми, обратимо связываются с
кальмодулином и синтезируют относительно небольшое количество NO,
который действует как интрацеллюлярный мессенджер [45, 46]. Наоборот,
изоформа iNOS связывается с кальмодулином необратимо и её активность не
зависит от Cа ++ . Будучи экспресирована, индуцибельная форма синтезирует
большие количества NO [45, 46, 90, 297]. Изоформа iNOS участвует в de novo
синтезе противовоспалительных цитокинов, включая TNF-альфа, IL-бета,
интерфон-альфа и их экспрессия имеет место в различных типах клеток,
причастных к кардио-васкулярной функции. В свою очередь, цитокины-IL-4,
IL-8, IL-10 и GTF-бета тормозят индукцию iNOS. Таким образом, активность
индуцибельной NO-синтазы и синтез NO зависят от локального баланса

19
iNOS и взаимодействия с ними перечисленных цитокинов [45, 100, 142, 144].
Кроме того, установлено, что активация iNOS происходит под действием
бактериальных токсинов c образованием больших количеств NO при сепсисе.
Это ведёт к артериальной вазодилатации, гипотензии и шоку [297]. Доказана
экспрессия iNOS в сердце при инфаркте миокарда, миокардитах и сердечной
недостаточности [337, 376].
Нейрональная изоформа NOS обнаружена преимущественно в
структурах центральной и периферической нервной системы, также имеет
отношение к регуляции артериального давления [144, 145]. Показано, что
изоформы nNOS и iNOS играют существенную роль в процессах
нейродегенерации, тогда как изоформа eNOS важна для поддерживания
церебрального кровотока и защиты нейронов от ишемического повреждения
[145].
Все три представленные изоформы NOS связаны с патологическими
процессами развития дисфункции эндотелия. Принято считать, что eNOS
определяет васкулярный гомеостаз – дилатационный контроль сосудов,
защиту интимы от адгезии моноцитов и предотвращение пролиферации
гладких мышц сосудов [62, 150, 285, 297].
Современная эндотелиология отводит NO ведущее место в патогенезе
эндотелиальной дисфункции (ЭД), точнее, нарушению той функции,
которую NO выполняет в здоровом организме [39, 40, 43, 45, 62, 92, 140, 149,
350, 393, 466].
Молекула NO оказывает как аутокринное, так и паракринное действие,
поскольку, будучи синтезирована в каких либо клетках она способна влиять
на метаболические процессы как непосредственно в самих клетках, так и в
клетках расположенных по соседству. Это означает, что молекулы NO,
несмотря на свою высокую химическую активность, способны
трансформироваться на расстояния, превышающие, по крайней мере, в

20
несколько раз клеточные размеры. По пути к клеточным мишеням
паракринное действие NO ослабляется под действием многих факторов [62,
144, 145].
Физиологической мишенью для продукта NOS-NO – является
растворимая гуанилатциклаза. Базальная активность этого фермента
невелика, но после связывания NO с гемовым кольцом гуанилатциклазы, ее
активность возрастает в сотни раз, что приводит к увеличению пула
внутриклеточного цГМФ. Последний, в свою очередь, способствует
реализации контрактильного механизма миоцитов (релаксации) и
торможению агрегации тромбоцитов на эндотелиальной поверхности [45, 46,
140, 144, 329, 438]. В некоторых типах вазальных клеток эти эффекты цГМФ
контролируются понижением внутриклеточной концентрации Cа ++ [45, 206,
356].
Установлено, что когда нейромедиатор ацетилхолин и другие
вазодилататоры связываются с клетками эндотелия сосудов, в них
повышается активность NO-синтазы и увеличивается содержание NO.
Молекула NO мигрирует в прилежащие мышечные клетки, активирует
синтез цГМФ и вызывает их расслабление. Поэтому, эндогенный NO в
настоящее время рассматривается как универсальный эндогенный
вазодилататор [140, 144]. Антигипертензивные и антиагрегационные
свойства NO также обусловлены его способностью повышать активность
гуанилатциклазы. Энзим гуанилатциклаза существует в двух формах:
растворимой и мембраносвязанной. Сосудорасширяющее действие NO
связано с активацией растворимой формы гуанилатциклазы по
гемзависимому механизму и увеличением содержания внутриклеточного
цГМФ. Накопившийся цГМФ активирует цГМФ-зависимую протеинкиназу,
а также Ca-АТФазу, что в свою очередь приводит к выходу Ca из мышечных
клеток, их релаксации и в конечном итоге – к вазодилатации [491].

21
Уровень продукции NO зависит от скорости кровотока, которая, в свою
очередь зависит от тонуса сосудов. Таким образом, посредством NO
осуществляется вазальная ауторегуляция кровотока. Ослабление действия
любого из этих механизмов приводит к развитию гипертензии [140, 144, 393].
1.2.2. Белки теплового шока: взаимодействие с NO и участие в
механизмах адаптации.
Белки теплового шока (HSPs) – одна из самых консервативных из
известных в настоящее время групп белков, играющих важную роль в целом
ряде клеточных процессов, и, в частности, в защите клетки от любого
повреждения. В соответствии с номенклатурой, HSPs в животных клетках
называют по способу их индукции и молекулярной массе. В зависимости от
способа индукции эти белки разделяют на конститутивные и индуцибельные.
В зависимости от молекулярной массы HSPs подразделены на несколько
семейств: высокомолекулярные HSPs (от 110 до 100 кД), HSP90, HSP60,
HSP40, и низкомолекулярные HSPs (от 30 до 10 кД) [281, 472, 489, 494].
Универсальный ответ клетки на воздействие различных стресс-
факторов активацией синтеза HSP стал причиной появления другого их
названия – «стресс-белки». Вместе с тем ряд исследователей рассматривают
отдельные HSPs как маркеры повреждения [100, 276, 314, 383, 458].
В литературе стресс-белки также называют «белками шаперонами»,
поскольку они образуют комплексы с белковыми и другими клеточными
структурами, предупреждая преждевременное или повреждающее
взаимодействие между белками [359]. Имеет место термин «связывающие
белки», поскольку они образуют комплексы с рецепторными белками и,
таким образом, регулируют их функциональную активность [364].
Встречается название «протекторные белки», в связи с их ключевой
функцией в механизмах клеточной защиты и восстановления [364, 382]. HPS-

22
белки контролируют фундаментальные клеточные процессы, такие как
свёртывание, сортировка и разрушение белков, объединение их в комплексы
и агрегацию белков, способствуя тем самым нормальному
функционированию клетки [423, 458].
Среди HSPs наибольшее внимание привлекаю белки семейства HSP70
вследствие высокой насыщенности ими тканей [100, 293, 364]. Строгое
определение семейства HSP70 дал M.J. Schlesinger: «К семейству HSP70
относятся белки, синтез которых стимулируется стрессом, а их гены
содержат маркерный нуклеотидный блок – heat shock consensus element
(HSE) – CT-GAA-TTC-AG» [141, 293]. Конститутивные HSP70 имеют
высокий базальный уровень и при стрессе индуцируются слабо. Напротив,
индуцибельные HSP70 в базальных условиях практически не
обнаруживаются, а при стрессе их синтез резко увеличивается [314, 415, 458,
494].
В норме HSP70 обнаруживаются в лимфоцитах здорового человека, что
объясняют участием HSP в процессах активации лимфоцитов и синтезе
иммуноглобулинов. Рядом исследователей отмечено, что при аутоиммунных
заболеваниях, таких как системная красная волчанка и ревматоидный артрит,
повышается содержание в лимфоцитах HSP70 в зависимости от активности
патологического процесса [141, 435, 467, 472]. Установлена связь между
содержанием HSP70 в клетках и устойчивость тканей к ишемии и
реперфузии, участие их в формировании термотолерантности, в том числе и
перекрёстной к различным повреждающим агентам, что является
проявлением их цитопротекторных свойств [141, 383, 415].
Следовательно, HSP формируют уникальную защитную систему
клеток, которая ограничивает действие различных повреждающих факторов.
Полагают, что механизм подобного действия, создающий устойчивость к
стрессу, может обеспечиваться благодаря участию HSPs в утилизации

23
повреждённых белков и их фрагментов, появляющихся в результате
остановки трансляции под действием стресса [459] и сохранению
структурных и клеточных белков [283, 314, 423, 459]. Кроме того, HSP70
способствуют повышению мощности антиоксидантных ферментов, что,
вероятно, препятствует повреждению клеточных мембран и свободно
радикальному распаду ДНК [383]. Доказано, что HSP70 способствуют
ограничению гиперпродукции NO и оказывают антиапоптотическое
действие, поскольку в некоторых случаях инициация апоптоза связана с
гиперпродукцией NO [283, 360]. Показано, что предварительная активация
синтеза HSP70 с помощью теплового шока приводит к значительному
ограничению апоптоза [276, 368, 415, 417, 458].
Таким образом, белки семейства HSP70, являются важнейшим
компонентом стресс – лимитирующей системы, действие которой
направлено на защиту процессов биосинтеза полипептидов, структурной
целостности белков и ДНК.
Регуляция системы HSP находиться под нейрогуморальным контролем.
Вместе с тем, сами стресс-белки участвуют в рецепции ряда гормонов, таких
как глюкокортикоиды, минералокортикоиды, прогестерон и эстрогены [414].
Они требуются для поддержания рецепторов в конформационном состоянии,
необходимом для акцепции гормонов. После присоединения гормона к
рецептору происходит диссоциация комплекса рецептор – HSP и комплекс
гормон-рецептор начинает взаимодействовать со своими мишенями. Участие
HSP в рецепции кортикостероидов и стероидогенезе может предопределять
связь между внутриклеточной эндогенной системой защиты, к которой
относится система HSP и центральным звеном общего адаптационного
синдрома при стрессе. Адаптацию можно подразделить на срочную и
долговременную. Активация HSP70 играет ключевую роль в переходе от
срочного этапа адаптации к долговременному этапу [144, 145, 217].

24
Доказана связь между механизмами долговременной адаптации,
синтезом NO и образованием HSP. В исследованиях Малышева И.Ю. и
Манухиной Е.Б. (1998) показано влияние блокады синтеза NO на накопление
HSP70 в ходе адаптации. Установлено, что после курса мягких
гипоксических воздействий происходило выраженное накопление HSP70 и
повышение устойчивости организма к гипоксии. Препарат L-NNA (блокатор
NOS) полностью предотвращал как адаптационное накопление HSP70, так и
развитие адаптационной защиты. Полученные результаты cвидетельствова-
ли, что при адаптации к гипоксии реализуется NO-зависимый механизм
активации синтеза HSP70, обеспечивающий адаптационную защиту.
1.2.3. Краткая характеристика семейства эндотелинов.
В 1985 г. K. Hickey et al. сообщили [361], что при культивировании ЭК
вырабатывают стабильное вещество, оказывающее сосудосуживающее
действие. Это вещество они назвали эндотелий-зависимым фактором
сокращения (endothelium – derived contracting – EDCF), или эндотензином. В
1988 г. M. Yanagisavva et al. [489] охарактеризовали вазоконстриктор
эндотелиального происхождения как пептид состоящий из 21
аминокислотного остатка, и назвали его эндотелином (endothelin – ET).
Дальнейшие исследования показали, что существует семейство эндотелинов,
которое состоит, по меньшей мере, из четырёх эндотелиновых пептидов со
сходной химической структурой [63, 64, 66, 181]. В настоящее время изучена
структура эндотелина-1, эндотелина-2 и эндотелина-3. У мышей выделен
эндотелин-4 или вазоактивный кишечный констриктор (vasoactive intestinal
constrictor – VIC), который как полагают, является мышиным вариантом
эндотелина-2 [181].
Каждый из четырёх известных эндотелинов содержит 21
аминокислотный остаток. Синтез эндотелина напоминает образование
других пептидных гормонов тем, что его неактивный полипептидный

25
предшественник – препроэндотелин после последовательного отщепления
олигопептидных фрагментов превращается в активную форму. Образование
эндотелина-1 (ЭТ-1) из проэндотелина происходит под влиянием эндотелин-
превращающего фермента [67].
Эндотелин-1 – единственный член семейства, который образуется не
только в эндотелиальных клетках, но и в гладкомышечных клетках
сосудистой стенки, а также в нейронах и астроцитах головного и спинного
мозга, мезангиальных клетках почки, внутриматочных клетках, гепатоцитах,
клетках Сертоли и эпителиоцитах молочной железы [448]. ЭТ-1 не
накапливается в секреторных гранулах ЭК, а образуется непосредственно
перед секрецией под действием главных стимулов, таких как гипоксия,
ишемия и острый стресс. Период полужизни ЭТ-1 в плазме крови составляет
4 – 7 мин., период полужизни его РНК 15 – 20 мин. До 70 – 75% ЭТ-1
секретируется ЭК в направление гладкомышечных клеток сосудов, а
связывание со специфическими рецепторами в конечном итоге приводит к
вазоконстрикции [63, 64, 66, 181].
До 90% ЭТ-1 удаляется из плазмы при первом прохождении через
легкие [181].
Основным местом образования ЭТ-2 являются почки и кишечник, в
меньшей степени миокард, матка и плацента. ЭТ-3 циркулирует в плазме
крови но его источник не известен. На мембранах клеток различных органов
и тканей расположены три вида эндотелиновых рецепторов (A, B, C),
являющихся по природе гликопротеидами. Содержание эндотелина и
количество рецепторов регулируется множеством факторов. Так ишемия
увеличивает количество эндотелиновых рецепторов, а повышение
концентрации ЭТ-1 и ангитензина-II уменьшает их количество. Образование
ЭТ-1 стимулируется такими факторами как адреналин, тромбин,
ангеотензин-II, цитокинами, интерлейкином-I, также как под влиянием
гипоксии, стресса, физических нагрузок, действия эндотоксинов,

гипертензии [188, 476].
26
Образование и высвобождение ЭТ-1 подавляется оксидом азота, при
этом ключевую роль выполняет циклический ГМФ [206]. В свою очередь ЭТ-
1 может стимулировать превращение ангитензина-I в ангиотензин-II,
потенцировать стимулирующее действие ангиотензина-II на секрецию
альдостерона. ЭТ-1 и ЭТ-3 стимулируют образования простациклина и
тромбоксана [62, 313, 386, 422, 482].
ЭТ-1 тормозит активность ренина, но в больших концентрациях из-за
выраженной вазоконстрикции почечных артерий способствует повышению
активности ренина. ЭТ-1 способствует уменьшению почечного плазмотока и
скорости клубочковой фильтрации, но в низких дозах способствует
экскреции натрия с мочой [294, 386].
Таким образом, эндотелины являются наиболее мощными из известных
эндогенных вазоконстрикторов, эффекты которых опосредованы через все
известные системы эндогенной регуляции сосудистого тонуса.
1.2.4. Ангиотензин-II как причина формирования эндотелиальной
дисфункции.
Ангиотензин-II (А-II) физиологически активный пептид является
одним из самых мощных сосудосуживающих факторов. Вместе с тем, он
опосредованно влияет на активность эндогенных вазодилататоров и тем
самым способствует формированию эндотелиальной дисфункции [62].
А-II способствует образованию свободных радикалов, в частности,
супероксидных анионов, которые инактивируют NO, и следовательно
снижают NO-опосредуемую сосудистую дилатацию [119]. Блокада
рецепторов А-II приводит к улучшению эндотелиальной функции у больных
с артериальной гипертензией [313].
Известно, что ведущим звеном целостной ренин-ангиотензиновой

27
системы является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), обладающий
бинарной функцией, а именно одновременно участвующий в превращении
неактивного ангиотензина-I в активный ангиотензин-II и разрушении
брадикинина (проявление кининазной активности). Брадикинин –
полипептид, образующийся в крови под действием калликреина и фактора
Хагемана (ХII фактор свёртывания крови), стимулирует синтез NO и
соответственно его антиагрегационную активность [390].
Вопрос о возможных изменениях А-I конвертирующей и кинин-
деградирующей активности АПФ при патологиях различного генеза и о роли
эндотелия сосудов рассматривается с 70 х годов [35, 63]. Исследования
последних лет показали, что начальная стадия острой ишемии почек
сопровождается снижением кининазной и, наоборот, увеличением А-I
конвертирующей активности, на поздних стадиях соотношение меняется на
противоположное, эти же данные получены и на моделях артериальной
гипертензии [46, 149, 390].
Таким образом, изменения, возникающие в сосудистой системе под
влиянием патологического процесса, могут стать причиной не только
изменений активности АПФ, но и трансформации его субстратной
специфичности с преимущественным действием в отношении брадикинина
или, наоборот, А-I [35, 63].
Влияние брадикинина и А-II на активность NO и эндотелинов ставит
АПФ в один ряд с факторами способными вызвать эндотелиальную
дисфункцию [62, 172, 252].
1.3. Роль эндотелия в регуляции гемокоагуляционного потенциала.
Важнейшей физиологической функцией эндотелия является создание и
поддержание антитромботической поверхности, и обеспечение быстрого
перехода в протромботическое состояние в условиях кровотечения. Между

28
этими двумя процессами существует динамическое равновесие, которое
позволяет эндотелию возвращаться в естественное антитромботическое
состояние [25, 26, 43, 62, 70, 83, 114, 250]. Участие эндотелия в поддержании
динамического равновесия выражается в связывании определённых про - и
антикоагулянтных субстанций на поверхности эндотелия, синтезе и секреции
про-антикоагулянтных факторов, а так же в высвобождении указанных
факторов при распаде клетки [250].
Понятие «тромбогенная активность», «тромбогенный потенциал»,
«гемостатический потенциал сосудистой стенки» отражают одно из
важнейших свойств сосудов – образование веществ, влияющих на все этапы
процесса гемостаза. Эндотелий, обладая плюрипотентной функцией,
проявляет как антикоагулянтные свойства, так и прокоагулянтные.
Антитромботическое состояние эндотелия обеспечивается секретируемыми и
мембран-связанными молекулами. Секретируемыми субстанциями с
антитромботической активностью являются простациклин, NO и тканевой
активатор плазминогена (t-PA). Последний превращает плазминоген в
плазмин, который расщепляет фибриноген и фибрин до растворимых
продуктов и снижает активацию тромбоцитов, разрушая рецепторы на их
поверхности. Оксид азота и простациклин ингибируют активацию
тромбоцитов [45, 249, 365, 412]. Эндотелий секретирует антикоагулянтные
протеины: антитромбин-III (AT-III) и ингибитор пути тканевого фактора
(TFPI), которые связывают и инактивируют тромбин и другие
активированные коагуляционные факторы. К эндотелиальным мембран-
связанным молекулам относятся: экто-АТФ-аза, тромбомобулин и гепарин
[86, 284, 308, 311, 319, 330, 405].
1.3.1. Антикоагулянтные механизмы сосудистого эндотелия.
Контроль генерации тромбина является ключевым процессом в
поддержании равновесия между естественной антитромботической и

29
индуцированной протромботической активностью эндотелия. Тонкий слой
гликокаликса на поверхности эндотелия представлен гепаран-сульфатами и
гликозамингликанами, которые обеспечивают поддержание активности АТ-
III, представленного на поверхности ЭК [246]. ЭК накапливают и
экспрессируют на своей поверхности ингибитор тканевого фактора
активации свёртывающей системы, действующий непосредственно на
комплекс тромбопластин/проконвертин и тормозящий образование тромбина
[259, 288, 201, 371].
Ещё одним белком антитромботического действия является
тромбомодулин – гликопротеин, интегрированный в состав клеточной
мембраны эндотелиальных клеток и выполняющий роль клеточного
рецептора для тромбина [269, 322, 332, 367], плазменная концентрация
которого повышается при повреждении ЭК [184, 185, 316, 327, 332, 401].
Связывание тромбина с тромбомодулином препятствует активации
тромбоцитов, фактора Vа, VIIIа, фибриногена и способствует реализации
фибринолитической активности ЭК. С другой стороны, известно, что
связывание с тромбином увеличивает способность тромбомодулина
активировать один из важнейших антикоагулянтов – протеин C. В свою
очередь активность протеина C может быть увеличена при его связывании с
белком – протеином S, который синтезируется в том числе и ЭК.
Антикоагулянтное действие протеина С значительно усиливается протеином
S. В эндотелии имеется депо протеина S (подобно фактору фон Виллебран-
да), из которого он может быстро выделяться. Увеличение образования
протеина S в эндотелии – одна из реакций организма на повышение тромбо-
генного потенциала. Антикоагулянтное действие протеина C реализуется
путём инактивации Vа и VIIIа факторов свертывания [300, 389, 402].
Активный протеин С обладает профибринолитическим действием. Он
повышает фибринолитическую активность, инактивируя ингибитор

активатора плазминогена, образующегося в эндотелии [27, 316, 332].
30
Активированная тромбином система протеин С – протеин S, с одной
стороны ингибирует гемокоагуляцию, а с другой – повышает
фибринолитическую активность крови. Активация этой системы
рассматривается как первичный антикоагуляционный механизм [28, 333, 362,
468]. Тромбин активирует антикоагулянтную функцию эндотелия увеличивая
выделение простациклина, тканевого активатора плазминогена и
гликозаминогликанов, активируя протеин С [13, 266, 363, 402].
1.3.2. Прокоагулянтные механизмы сосудистого эндотелия.
Прокоагулянтная активность эндотелия проявляется при повреждении
эндотелиального слоя в повышенной продукции прокоагулянтных,
антифибринолитических и вазоконстрикторных субстанций. Одним из
наиболее сильных естественных индукторов агрегации тромбоцитов и
вазоконстрикторов считается тромбоксан А2. Он образуется
преимущественно в тромбоцитах, синтезируется клетками сосудистой стен-
ки. Тромбоксан А2 быстро разрушается в крови и оказывает преимущест-
венно местное проагрегантное и ангиоспастическое действие [249, 316].
В норме эндотелий сосудов обладает низкой тромбопластиновой
активностью. Биологическое значение этого авторы объясняют тем, что при
большом содержании тромбопластинов любое повреждение капилляров
приводило бы к тромбозу и нарушению микроциркуляции. К факторам,
способным активировать эндотелий и индуцировать биосинтез
тромбопластина и его выделение из клеток, относятся тромбин, медиаторы
воспаления, адреналин, эндотоксины, агрегаты тромбоцитов, мононуклеары
и т.д. [71, 184]. При стимуляции эндотелия тромбопластин частично
обнаруживается на поверхности клеточной мембраны, где он может
взаимодействовать с другими факторами системы свертывания крови,

31
активируя гемокоагуляцию по внешнему пути. Выделение тромбопластина
из сосудистой стенки рассматривается как ранний сигнал ее повреждения.
Тромбопластинемия наблюдается при стрессе, травматическом и
эндотоксиновом шоке, кровопотере, оперативных вмешательствах, токсикозе
беременных и т.д. Тромбопластинообразующая активность сосудистой
стенки в значительной мере определяет тромбогенные свойства сосудов и
коагуляционный потенциал крови [20, 21, 23, 250].
Важнейшим механизмом прокоагулянтной активности ЭК является
индукция ими тканевого фактора активации свёртывающей системы [26, 29,
250]. Кроме того, ЭК экспрессируют участки связывания факторов IХ, IХа, Х
и Ха, тромбина и фибрина [300]. Они имеют на своей поверхности участки
для связывания фибрина и специфических продуктов его деградации [331].
Это способствует адгезии клеточных элементов крови, и в первую очередь
тромбоцитов, на поверхности ЭК. Во многом данный процесс обусловлен
секрецией клетками сосудистого эндотелия в больших количествах фактора
фон Виллебранда, накапливаемого в тельцах Вейбеля – Палладе, который и
обеспечивает адгезию тромбоцитов на поверхности ЭК [19, 20, 21, 221, 237,
445, 481].
1.3.3. Фибринолитические механизмы сосудистого эндотелия.
ЭК микрососудов синтезируют активатор плазминогена тканевого типа.
На поверхности ЭК присутствуют рецепторы к активатору плазминогена
тканевого типа, что способствует проявлению фибринолитической
активности [176, 312, 336, 354, 406, 413, 485]. Сосудистый эндотелий
синтезирует и игибиторы активатора плазминогена первого и второго типов
(второго типа обнаруживается в плазме только во время беременности).
Клетки эндотелия сосудов за счет регулируемой экспрессии тромбомодулина
способны также тормозить фибринолитическое действие плазмина.

32
Необходимо отметить тот факт, что в норме ЭК проявляют в большей
степени антифибринолитическую, чем профибринолитическую активность
[322, 348, 367, 463].
1.4. Взаимодействие клеток крови и эндотелиальных клеток.
Циркулирующие тромбоциты в норме не взаимодействуют с
поверхностью ЭК. Диффундирующий в просвет сосуда NO, а возможно, и
синтезируемый в тромбоцитах не даёт им слипаться [410]. ЭК синтезируют
фермент АДФ-азу, расщепляющий один из самых сильных индукторов
активации тромбоцитов АДФ [405, 410, 464].
Антиагрегационная активность сосудов определяется главным образом
простациклином (PGI2) и, поскольку запасов PGI2 в клетке нет,
характеризует уровень синтеза простациклина [21]. Простациклин является
вазодилататором, и тем не менее вазоактивные вещества, расширяющие
сосуды, увеличивают его образование и выделение из эндотелия [326, 343].
Возможно, это проявление усиливающего эффекта. Тромбин также вызывает
быструю стимуляцию генерации PGI2 [21].
Изменение гормонального фона оказывает влияние не только на
коагуляционный потенциал крови и фибринолиз, но и на
простациклинообразующую активность сосудов. Глюкокортикостероиды
подавляют синтез PGI2 и снижают антиагрегационную активность сосудов,
эстрадиол – стимулирует продукцию PGI2 [343]. Повреждение сосуда, даже
незначительное, сопровождается стимуляцией биосинтеза простациклина.
Эта реакция не является специфической и развивается при действии
различных факторов, в том числе и гемодинамических. Увеличение
содержания простациклина в крови рассматривается как показатель
повреждения сосудистой стенки [245].
Также велика физиологическая роль взаимодействия эритроцитов с ЭК,

33
поскольку известно, что длительный сладж эритроцитов может
сопровождаться развитием ишемии [483]. Слипание ЭК с эритроцитами во
многом зависит от поверхностных молекул. Известно, что фибриноген,
фибронектин, фактор фон Виллебранда и тромбоспондин являются
плазменными факторами, которые модулируют адгезию эритроцитов к ЭК
[430, 462, 483]. В условиях in vivo тромборезистентность и тромбогенный
потенциал сосудов зависят не только от взаимодействия эндотелия с
тромбоцитами, но и с другими клетками крови. В частности, эритроциты
связывают и инактивируют простациклин и уменьшают тем самым
антиагрегантную активность эндотелия, АДФ, освобождающаяся из
лизированных эритроцитов, активирует тромбоциты, а свободный
гемоглобин может инактивировать NO, образующийся в эндотелии [135,
184].
1.5. Функциональное состояние эндотелия при физиологической
беременности и гестозе.
Наиболее распространенной патологией беременности является гестоз.
Он возникает в результате нарушения адаптации организма матери к
потребности развивающегося плода и рассматривается как модель
полиорганной недостаточности [119, 197, 209, 244, 407, 443].
Представления о патогенезе гестозов существенно расширились за
последние годы, что связано с изучением роли нарушений гемостаза при
данном патологическом процессе [75, 137, 139, 143, 246, 252]. Это касается и
эндотелиальных повреждений, предшествующих коагуляционным
нарушениям и инициирующих их.
В настоящее время установлено, что эндотелий сосудов играет важную
роль в патогенезе гестозов [48, 118, 166, 199, 202, 264, 272], плацентарной
недостаточности, синдрома задержки роста плода, невынашивания
беременности. Многие авторы основной причиной развития гестоза считают

34
повреждение эндотелиальных клеток, инициирующее запуск
внутрисосудистого микросвертывания крови [137, 143]. Гестоз – это
клиническое проявление эндотелиальной дисфункции, которая и определяет
течение данной патологии [86, 87, 232, 252]. Для гестоза характерна
эндотелиопатия, которая в первую очередь развивается в плацентарных и
гломерулярных капиллярах. Повреждения эндотелия могут быть вызваны
антителами (АФА, антиэндотелиальные антитела и проч.), а также дефектами
естественных антикоагулянтных путей [137, 139, 209].
Дисфункция эндотелия при позднем гестозе характеризуется
преобладанием тромбогенности над тромборезистентностью, в результате
чего создаются условия для повышения адгезии и агрегации тромбоцитов,
спазма сосудов, нарушения микроциркуляции в жизненно важных органах.
Основными маркерами ЭД при гестозе являются тромбоксан A2,
простациклин, фактор фон Виллебранда, фибронектин, тканевой активатор
плазминогена и его ингибитор, NO, эндотелин, активность АПФ и
циркулирующие в крови клетки эндотелия [86, 87, 199, 202, 302].
1.5.1. Вазорегулирующие свойства сосудистого эндотелия при
физиологической беременности и гестозе.
Тот факт, что при гестозах происходит нарушение функции сосудов
(сосудистого тонуса), известен давно. Еще в 1950-59 годах Корнилова А.И. в
исследовании сосудистой системы у беременных с поздними токсикозами
использовала функциональную пробу Аринчина Н.И., которая сочетала в
себе определение кровяного давления обычным способом по Короткову с
записью плетизмограммы сосудов той же руки и регистрацией
компенсированного и декомпенсированного венозного и артериального
давления. Корнилова А.И. установила, что при нефропатии показатели
кровяного давления по Аринчину гораздо выше, чем при определении по

35
Короткову, и соответствуют степени тяжести нефропатии. Автор отметила,
что нарушения функционального состояния сосудистой системы выявлялись
задолго до клинических проявлений позднего токсикоза. Метод был
предложен для ранней диагностики «претоксикозных» (по терминологии
автора) состояний, но дальнейшего применения не получил.
В последнее время изучение для исследования вазорегулирующей
функции сосудистого эндотелия у больных гипертонической болезнью,
атеросклерозом, сахарным диабетом и другими заболеваниями, имеющими в
своем патогенезе эндотелиальную дисфункцию, используют ультразвук
высокого разрешения [97, 98, 99]. В доступной литературе мы не нашли
сведений о состоянии эндотелийзависимой вазодилатации при беременности.
1.5.2. Биохимические регуляторы сосудистого тонуса
эндотелиального происхождения при физиологической беременности и
гестозе.
Полученные за последние годы данные позволили выдвинуть
концепцию о том, что гестационная гипертония является болезнью эндотелия
[86, 87, 137, 139, 209, 232, 252, 369, 473]. Известно, что неповрежденный
эндотелий является необходимым условием реализации
сосудорасширяющего эффекта основных вазоактивных медиаторов, тогда
как при деструкции эндотелия медиаторы дают парадоксальный
сосудосуживающий эффект [63].
Сыворотка крови, полученная у женщин с гестационной гипертонией,
активировала in vitro эндотелий с экспрессией генов, ответственных за синтез
ряда вазоактивных веществ, в том числе эндотелина, простациклина и
клеточного фибронектина [118, 119]. Полагают, что данный феномен
является следствием неполной инвазии трофобласта в спиральные артерии
матери. Так при гестозе многими авторами обнаружено характерная инвазия
трофобласта в спиральные артерии, которые остаются не расширенными, с

36
таким же строением, как и до беременности [437]. В спиральных артериях
при гестозе физиологические изменения не простираются дальше
децидуальной ткани, а некоторые сосуды вообще не претерпевают
изменений. Наряду с фибриноидной дегенерацией стенки артериол интима
сосудов расширяется и облитерирует просвет сосуда с привлечением
жиросодержащих макрофагов его стенки, что заканчивается острым атерозом
[444, 486].
Доказательством повреждения эндотелия при гестозе также являются
характерные морфологические нарушения, а именно гломерулярный
эндотелиоз и ультраструктурные изменения в плацентарном ложе и
пограничных сосудах матки [437]. Наиболее постоянным изменениями у
женщин с гестозом является терминальный гломерулярный эндотелиоз,
который не свойственен ни какой другой форме гипертензии [437].
Выявление набухшего гломерулярного эндотелия, встречающегося при этой
патологии, натолкнуло на мысль о том, что эндотелиальные клетки служат
мишенью для повреждения [118, 119]. Сыворотка крови, взятая у
беременных с гестозом перед родами, поражает эндотелиальные клетки
человека in vitro, что обусловлено присутствием цитотоксического фактора
[119]. Обнаружено, что митогенная активность крови, полученная у этих
пациенток перед родами, повышена. T. Musci et al. предполагают, что
повышение уровня митогенов или факторов роста является результатом их
прямого выброса из пораженных эндотелиальных клеток или тромбоцитов,
активированных «возмущенным» эндотелием. Повышение митогенных
показателей выявляется на несколько месяцев раньше, чем диагностируется
гестоз. Поскольку выброс митогенных факторов роста связан с
повреждением эндотелия, эти исследования подтверждают гипотезу о том,
что повреждение эндотелиальных клеток является ранним патогенетическим
признаком гестоза [87, 118, 137, 377, 421, 477].

37
Более полное представление об активации эндотелия при гестационной
гипертензии даёт изучение метаболизма эндотелиальных факторов,
являющихся вазоактивными медиаторами – простациклина, эндотелина, NO.
Концепции дисбаланса между простациклином и тромбоксаном и его роли в
генезе развития основных симптомов гестоза посвящены многочисленные
публикации [245, 271, 326, 343]. Простациклин без сомнения относится к
числу ведущих медиаторов, регулирующих артериальное давление при
беременности. Нарушение его продукции, по-видимому, является следствием
торможения специфических ферментов в эндотелии в результате
повреждения ЭК липидными перекисями [4, 245].
Результаты определения уровня ЭТ-1 при поздних гестозах
немногочисленны и крайне противоречивы. Одними авторами обнаружено не
только повышение уровня эндотелина, но и корреляция его со степенью
тяжести гестоза [272, 317, 353, 384, 385, 492]. Другими авторами
доказательств роли эндотелина в патогенезе гестоза не обнаружено [326, 334,
425, 428, 489], поскольку концентрация ЭТ-1 в плазме крови во время
беременности существенно не изменялась. Вместе с этим экскреция его с
мочой прогрессивно возрастала по мере увеличения срока беременности
[317].
Установлено, что все гладкомышечные элементы маточно-
плацентарной системы содержат специфические места связывания ЭТ-1 [295,
334, 421, 454]. Более того, этот вазоактивный пептид влиял на изменение
сосудистой резистентности и сокращение миометрия, регулируя в итоге
маточно-плодовый кровоток [381, 384, 425]. Наиболее выраженное
сократительное действие на гладкую мускулатуру сосудов плаценты
оказывает ЭТ-1 в присутствии ионов кальция [374]. Лечение антагонистами
кальция улучшало кровоток в плаценте при гипотрофии плода и других
осложнениях беременности, связанных с высоким уровнем ЭТ-1.

38
Экспериментальные исследования подтвердили вазоконстрикторное
действие ЭТ-1, но выявили снижение реактивности сосудов матки к нему во
время беременности [295, 374, 381]. Высказано предположение, что
эндотелин индуцирует сокращения гладкой мускулатуры матки и сделан
вывод, что увеличение содержания внутриклеточного кальция и ускорение
процессов фосфорилирования миозина происходит под влиянием
эндотелина. Кроме того, ЭТ-1 стимулирует выделение миометрием
утеротонического простагландина. Концентрация эндотелина в
амниотической жидкости оказалось в десять раз выше, чем в периферической
крови или сосудах пуповины [232, 317, 326].
Большинство исследователей склонны объяснить механизм увеличения
продукции эндотелина и повышения его вазоконстрикторных свойств
повреждением эндотелиальной клетки, характерным для гестоза.
Электронно-микроскопическое изучение эндотелия сосудов матки в области
плацентарной площадки и вне её, показало, что у здоровых беременных эндо-
телий не поврежден, а при гестозе его ультраструктура изменена [252]. Опре-
деление циркулирующих в крови клеток эндотелия, также установило их
возрастание при гестозе, коррелирующие со степенью его тяжести [86, 87].
При изучении гомеостатического механизма регуляции продукции
эндотелина при гестозе были получены неожиданные результаты. При
проведении инкубации клеток эндотелия in vitro с сывороткой крови
беременных с гестозом обнаружено подавление ею продукции эндотелина
нормальными клетками эндотелия, что могло быть связано с наличием в
крови при гестозе веществ подавляющих продукцию или ускоряющих распад
эндотелина [272, 353, 425, 427].
Большое внимание современных исследователей функционального
состояния эндотелия при физиологической беременности и гестозе уделяется
ещё одному маркеру повреждения эндотелия – NO [87, 302, 351, 391, 396,

39
418, 433, 470, 475]. Продукция NO, как и синтез эндотелина модулируется
ионами кальция. Синэргизм действия простациклина и NO проявляется как
их взаимных потенцированием, так и тем, что секреция обоих веществ
индуцируется активацией одних и тех же рецепторов [232, 375, 392].
Доказательства повышения синтеза NO при беременности косвенные.
К ним относят повышение выделения цГМФ, при котором одновременно
происходит снижение сосудистого сопротивления кровотоку. При
торможении продукции NO гемодинамические изменения дольше
сохраняются вне беременности, чем во время неё, но выраженность эффекта
обратная [232, 263, 329, 457]. Молекула NO играет основную роль в
регулировании фетоплацентарного сосудистого тонуса и является
антиагрегантом тромбоцитов в маточно-плацентарном кровотоке [242, 270,
304, 329, 396, 479, 484, 490].
Выявление участия NO в генезе гестационной гипертонии затруднено в
связи с тем, что прямое измерение NO фактически невозможно из-за
быстрого превращения его в нитраты в присутствии оксигемоглобина,
миоглобина и/или других донаторов активного кислорода. Высказано
предположение, согласно которому гемолиз и освобождение свободного
гемоглобина, предшествующее гестационной гипертонии приводят к
повышенному связыванию и инактивации NO и, как следствие, к повышению
сосудистого сопротивления кровотоку [315, 391, 460].
В последние годы предложен новый подход к оценке степени синтеза
NO по измерению уровня экскреции нитратов и их плазменной
концентрации. Так установлено, что при физиологической беременности
экскреция нитратов с мочой возрастает на 50% с пиком в 20 недель
беременности [372]. Повышение экскреции нитратов коррелирует со
степенью снижения диастолического артериального давления, что
свидетельствует в пользу того, что продукция NO может быть ключевым

40
фактором снижения общего периферического сосудистого сопротивления и
повышения объемного кровотока [375, 396, 431].
Участие NO в развитии гестационной гипертонии косвенно
подтверждает тот факт, что при торможении синтеза NO у
экспериментальных животных регистрируются явления, аналогичные
клиническим проявлениям гестоза: повышение среднего артериального
давления, системного сосудистого сопротивления, сопротивления кровотоку
в маточной артерии, снижение сердечного выброса [255, 380, 391, 457, 478].
Блокада NO-синтазы сопровождается существенным, в 5 раз,
снижением активности ренина и на 30% объёма плазмы беременных,
повышением гематокрита, снижением на 10% массы тела и на 30% длины
плода [273, 274, 380, 456].
При гестационной гипертонии активность NO-синтазы в ткани
ворсинок плаценты снижена в 3 раза по сравнению с неосложненной
беременностью в терминальных ворсинах и сицитиотрофобласте [324, 349,
424]. В тромбоцитах при гестозе также диагностировано снижение
активности NO-синтазы [285].
Таким образом, снижение активности NO, вызванное как
функциональным, так и морфологическим изменением эндотелия имеется
при различных вариантах гестоза при беременности.
1.5.3. Изменения гемокоагуляционного потенциала при
физиологической беременности и гестозе.
Изменения в системе гемостаза беременной являются
физиологическими, относятся к числу типичных проявлений синдрома
циркуляторной адаптации организма женщины к гестационному процессу,
связанному с появлением маточно-плацентарного круга кровообращения [69,
79, 138, 200, 251, 252, 298, 420, 465].

41
По мере прогрессирования беременности во всех звеньях
свертывающей системы крови происходят изменения, направленные на
поддержание равновесия в свертывающей системе [10, 138].
Данные об изменении в тромбоцитарном звене гемостаза при
физиологической беременности весьма противоречивы. Так, одни авторы
находят уменьшение количества тромбоцитов у беременных в связи с
увеличением ОЦК и потреблением их в маточно-плацентарном кровотоке
[79, 138, 200], другие авторы изменений количества тромбоцитов не
выявляют [195]. Ряд исследователей считают, что во время беременности
происходит повышение функциональной активности тромбоцитов, в первую
очередь их адгезивности и агрегационной активности с нарастанием реакции
высвобождения и повышением активности фактора 3 тромбоцитов [74, 79,
138, 208, 251], другие указывают на умеренное снижение агрегационных
свойств тромбоцитов во время беременности [200]. По данным Савельевой
Г.М. (1986) выявлена прямая зависимость между степенью агрегационной
активности тромбоцитов, агрегационной способности эритроцитов и уровнем
фибриногена.
По мере прогрессирования беременности отмечается усиление
коагулянтного потенциала крови за счёт повышения основного субстрата
свёртывания фибриногена. Его концентрация в плазме крови повышается
уже на III месяце беременности и достигает максимальных значений
накануне родов, более чем на 70% по сравнению с небеременными, с более
высокой концентрацией в периферической крови, чем в маточно-
плацентарном кровотоке [139, 208, 419].
Во время беременности также повышается активность факторов,
составляющих внутренний путь свертывания крови – VIII, IХ, Х, ХI, ХII, что
проявляется укорочением ряда параметров: активированного времени
рекальцификации (АВР), активированного частичного тромбопластинового

42
времени (АЧТВ), и также активность факторов составляющих внутренний
путь свёртывания крови – II и VII, что проявляется увеличением
протромбинового индекса [1, 79, 138, 252, 280]. У беременных отмечено
увеличение холодовой активации фактора VII, что также отражает усиление
свертывающего потенциала [1, 162, 379]. Во время беременности происходит
увеличение уровня тромбин-антитромбинового комплекса (ТАТ), что также
свидетельствует о гиперкоагуляционном состоянии во время беременности
[379]. Физиологическое действие А-III у беременных с высоким
коагулянтным потенциалом заключается в уравновешивании процессов
активации свертывания крови и предупреждении внутрисосудистого тром-
бообразования. По мере прогрессирования беременности происходит посте-
пенное снижение активности антитромбина III [21, 58, 80, 124, 138, 208].
Не менее значимые, но не до конца изученные изменения происходят в
фибринолитической системе. На фибринолитическую активность влияет
много факторов, из которых особое значение имеют концентрация
плазминогена, активность активаторов плазминогена и ингибиторов
активатора плазминогена в плазме и тканях. Большинство исследователей
признают снижение фибринолитической активности крови при
физиологической беременности, при этом находят высокое содержание
игибиторов фибринолиза, удлинение времени лизиса эуглобулинового
сгустка с увеличением срока беременности, а также уменьшение
освобождения активаторов плазминогена после манжеточной пробы [280,
451]. Изменения в фибринолитической системе в процессе беременности
происходят в первую очередь за счет влияния плаценты [162, 252]. Несмотря
на падение фибринолитической активности крови, по мере прогрессирования
беременности уровень плазминогена – основного фактора фибринолиза
повышается [379, 451]. Из ингибиторов активации плазминогена наибольшее
значение приобретает плацентарный тип игибитора (ИАП-2) уровень

43
которого увеличивается в 25 раз во время беременности. Концентрация
другого игибитора (ИАП-I), образующегося в эндотелии сосудов и в
тромбоцитах увеличивается с 25 недель, с увеличением к концу
беременности его уровня в 3 раза [267, 301, 398]. Существует и
противоположная точка зрения [379, 451].
Выявлено, что образование фибрина требует компенсаторного
повышения активности фибринолиза. Концентрация растворимых
комплексов мономеров фибрина (РКМФ) отражает степень выраженности
процессов образования фибрина/фибринолиза. Обнаружено повышение
концентрации РКМФ с 8-ой недели беременности с увеличением в 5 раз к
концу беременности. Параллельно отмечено снижение активности фибрин-
стабилизирующего фактора. Концентрация продуктов деградации
фибрина/фибриногена изменяется при беременности в меньшей степени [135,
208, 252].
Механизм повышения активности коагуляции и фибринолиза до конца
не известны, возможно, это связано с влиянием повышения эстрагенов и
липидов крови [461].
Развитие эндотелиальной дисфункции при гестозе неизбежно находит
свое отражение на тромбогенном потенциале крови и тромборезистентности
сосудов. При гестозе формируется преобладание тромбогенного потенциала
сосудистой стенки над атромбогенными. В качестве маркеров,
свидельствующих о снижении тромборезистентности сосудистого эндотелия
у беременных с гестозом, выступают повышенный уровень коллагена,
фибронектина, фактора фон Виллебранда, тромбоксана A2, а также снижение
простациклина, NO и обеспечивающих антикоагулянтную активность
сосудистой стенки антитромбин III и протеин C, что приводит к
избыточному тромбообразованию, адгезии и агрегации тромбоцитов [87, 113,
184, 196, 265, 343].

44
Гемостатические изменения при гестозе состоят в активации системы
гемостаза, первично включающей в себя взаимодействия тромбоцит-
сосудистая стенка. Многие авторы указывают на снижение при гестозе
активности антитромбина III вследствие увеличения его расхода, что
подтверждается прогрессивным увеличением комплексов тромбин-
антитромбин III по сравнению с физиологической беременностью.
Концентрация этих комплексов коррелирует со снижением количества
тромбоцитов, активности антитромбина III и снижением концентрации
протеина C, что может служить причиной склонности к тромбоэмболии при
гестозе [51, 75, 85, 112, 113, 196, 449].
Высказана гипотеза о том, что гестоз – это трофобластзависимый
процесс, связанный с нарушением функции тромбоцитов на
деэндотелизированной поверхности спиральных артерий, при котором
происходит тканевая поверхностная активация тромбоцитов с последующей
локальной выработкой тромбина, что приводит к прекращению притока
крови к котиледонам плаценты и её инфарктам [85, 118, 119, 228].
1.5.4. Изменения отдельных параметров микроциркуляции при
нормальной беременности и гестозах.
Изучение микроциркуляции конъюнктиве глазного яблока, капиллярах
ногтевого ложа, биоптатах кожи позволило выявить системные изменения
микроциркуляции при беременности, весьма важные для диагностики,
оценки тяжести и характера течения патологического процесса в организме
беременной [9, 33, 123, 493].
Для оценки микроциркуляторного русла применяют биомикроскопию
сосудов конъюнктивы глазного яблока и капилляроскопию ногтевого ложа.
Одним из распространенных методов исследования микроциркуляции
считается капилляроскопия – метод прижизненного изучения кровеносных
микрососудов на кожной складке ногтевого ложа. В акушерстве

45
капилляроскопия впервые применена и введена в число повседневных
диагностических методик в 1924 г. С.П. Виноградовой, Г.М. Салганик, И.П.
Иванов, И.П. Николаев отмечали, что капилляроскопические изменения
далеко опережают предсказываемые ими изменения в клинической картине
[174, 321]. Капилляроскопическая картина при физиологической
беременности соответствует рабочей гиперемии микроциркуляторного русла
[3, 9, 33, 174].
При конъюнктивальной биомикроскопии у здоровых женщин в первой
половине беременности не определяется достоверных изменений
микроциркуляторного русла, во второй половине выявлено увеличение
диаметра артериол па 30%, прекапилляров на 17%, капилляров на 36%. На
30% увеличивается число перфузируемых капилляров на 1 мм 2
конъюнктивы. Установлена тенденция к усилению агрегации эритроцитов и
повышению вязкости крови [135, 200]. У здоровых беременных определяется
типичная для рабочей гиперемии динамика реактивности
микроциркуляторного русла (расширяются приносящие микрососуды,
увеличивается число функционирующих капилляров) [9].
При изучении особенностей конъюнктивальной микроциркуляции у
беременных с гестозами авторы отмечали стазированный и шунтированный
кровоток с нарушением перфузии концевых капилляров. Редуцированный
капиллярный кровоток на этих участках характеризовался значительным
увеличением количества функционирующих артериоло-венулярных шунтов
и преобладанием непитающего кровотока. Внутрисосудистые отклонения
проявлялись агрегацией эритроцитов, микротромбами и изменением
скорости кровотока. Замедление кровотока наблюдалось как в венулах, так и
в капиллярах и артериолах. Внесосудистые нарушения проявлялись
микрогеморрагиями в периваскулярные пространства и периваскулярным
отеком [33, 174]. Необходимо отметить, что все эти данные носят в основном

46
описательный характер. Это не позволяет количественно отследить динамику
изменений, возникающих при развитии гестозов. Более того, описательная
информация не может быть подвергнута статистической обработке и
сопоставлена с другими показателями.
1.6. Способы коррекции эндотелиальной дисфункции.
Поскольку ведущее место в развитие эндотелиальной дисфункции
отводиться дефициту NO, в эксперименте с использованием методов
воздействия на организм, способных восполнить дефицит NO. В
эксперименте и в клинике это осуществляется с помощью доноров NO, т.е.
лекарств, проявляющие своё фармакологическое действие в результате
ферментативных и неферментативных процессов, приводящих к
высвобождению из них NO. К их числу относят органические нитраты
(нитроглицерин, мононитраты), неорганические нитрозосоединения
(нитропруссид натрия) и S-нитрозотиолы (SNAP). Так применение
экзогенного донатора NO-трансдермального нитроглицерина приводило к
существенному увеличению образованию NO и стабилизации артериального
давления у женщин с гестационной гипертензией [94, 110, 456, 457].
Поскольку важную роль в развитии дефицита эндогенного NO играют
свободно радикальные процессы, наиболее эффективными для их
предупреждения являются антиоксиданты и ангиопротекторы, нашедшие
широкое применение для профилактики и лечения гестоза [2, 3, 41, 121].
При различных видах гипертензии достаточно успешно применяется L
– аргинин, вводимый внутривенно или перорально в высоких дозах [148,
149], но у женщин с гестационной гипертензией введение L – аргинина
приводило к снижению активности NO, свидетельствующей о значительном
нарушении его синтеза [94, 148, 149, 440, 484]. В клинической практике
также используется антиоксидантная терапия альфа-липоевой кислотой,
обладающей кроме прямого антиоксидантного действия ещё и способностью

47
стимулировать продукцию NO и синтез HSP72 [231].
Активно изучается роль ингибиторов АПФ в плане возможной
фармакологической стимуляции NO. Ингибиторы АПФ помимо
блокирования образования А-II предупреждают разрушение брадикинина,
который является стимулом к образованию эндотелиального NO [63, 144,
145]. Ингибиторы АПФ не используются для коррекции артериальной
гипертензии при беременности в связи с их неблагоприятным влиянием на
маточно-плацентарный кровоток. В акушерской клинике широко
используются антагонисты кальция, способные «сдерживать» активность А-
II и ЭТ-1 в гладких мышцах сосудов [201, 210]. Отмечен эффект эндотелин-
протекторного действия при использовании сочетания клофеллина и
сульфата магния у беременных с гестозом [87].
Особый интерес представляет хроническая стимуляция эндогенной
продукции NO прямыми активаторами синтеза эндотелиального NO, первым
из которых является новый суперселективный бета-блокатор небиволол
[144].
Фармакологические средства коррекции дефицита NO имеют свои
отрицательные стороны, так к нитроглицерину достаточно быстро
развивается толерантность, обусловленная нарушением метаболизма
органических нитратов и десенситизацией гуанилатциклазы [144].
Длительное введение доноров NO может привести к ингибированию его
эндогенного синтеза по закону отрицательной обратной связи.
Среди возможных нефармакологических подходов к коррекции
нарушений метаболизма NO следует отметить дозированную адаптацию к
факторам среды, обладающую широким спектром защитных эффектов при
сердечно-сосудистой патологии [142, 144, 145, 146]. По данным
экспериментальных и клинических исследований последних лет, разные
типы адаптации, такие как адаптация, к физическим нагрузкам, легким

48
стрессорным воздействиям, периодическая адаптация к гипоксии
закономерно оказывают стимулирующее действие на синтез NO [147].
Образующийся при этом избыток NO депонируется в стенках сосудов в виде
NO-содержащих комплексов, оказывая протекторное действие в ситуациях
риска повышения сосудистого тонуса [218, 404]. Адаптация к периодической
гипоксии, кроме того, усиливает эндотелий зависимое расслабление сосудов
[147, 241], оказывает антигипертензивное действие [146, 239].
Адаптация к периодической гипоксии способна компенсировать не
только дефицит, но и гиперпродукцию NO в сердечно-сосудистой системе и
таким образом играет роль универсальной адаптационной защиты от
разнонаправленных сдвигов метаболизма NO [146, 404, 404].
Метод повышения неспецифической резистентности организма с
помощью нормобарической гипоксической стимуляции был применён с
профилактической и лечебной целью у женщин группы риска развития
гестоза беременных (отобранных на основе выявления наиболее значимых
факторов риска), в период подготовки к беременности, а также в начальной
стадии развития гестоза (водянка беременных) [76, 243]. Отмечен достаточно
высокий профилактический и лечебный эффект метода, так число
«сочетанных» форм гестоза уменьшилось в 2 раза, тяжёлых форм в 3 раза,
гипотрофии плода в 3,3 раза. Профилактический эффект метода
нормобарической гипокситерапии (НБГТ) в основном был связан с
нормализацией нарушенного кислородного режима организма, в результате
активации транспорта кислорода и улучшения процессов тканевого дыхания
[77, 243]. Способ адаптации организма беременной к мягким гипоксическим
стимулам использовался также для коррекции фетоплацентарной
недостаточности, и рекомендован для применения в акушерской практике с
целью снижения риска перинатальных осложнений [102, 191, 192]. Наряду с
этим необходимо отметить тот факт, что не изучено влияние метода НБГТ на

49
функциональное состояние эндотелия при беременности, а также не
установлено наиболее оптимальное, с точки зрения инициации
патогенетического механизма эндотелиальной дисфункции при гестозе,
время использования метода нормобарической гипокситерапии при
беременности.
Вопрос о дисфункции эндотелия при гестозе за последние годы
находит всё большее число сторонников. Однако причинно – следственные
отношения изменений в эндотелиальных клетках, сосудистой стенки и
повышения артериального давления остаются не полностью изученными.
До настоящего времени при беременности и на различных стадиях
развития гестоза остаются открытыми вопросы изучения
механочувствительности сосудистого эндотелия, баланса наиболее значимых
регуляторов сосудистого тонуса (ЭТ-1,2, NO, АПФ), оценки атромбогенных
свойств сосудистого эндотелия. Не изучена роль белков теплового шока, и в
частности, HSP70, в процессах адаптации организма женщины к
беременности и при её нарушении. В последнее время всё более актуальным
становиться поиск простых и вместе с тем информативных методов
доклинической диагностики развития основных патогенетических
механизмов гестоза, к которым без сомнения относится эндотелиальная
дисфункция. Решение этих вопросов позволит по новому взглянуть на
патогенетические механизмы и их коррекцию при этом одном из самых
грозных осложнений беременности.

50
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Материалы исследования.
2.1.1. Методика отбора клинического материала и этапы
проведения исследования.
Настоящая работа была проведена в период с 1998 по 2002 годы.
Основные клинические исследования выполнялись на базе МУЗ
«Родильного дома № 1», родильного отделения МУЗ «Городская больница №
11», женских консультаций № 1, № 4, № 6 и № 1 от МУЗ «Городская
больница № 11» г. Хабаровска.
Для решения поставленных в работе задач всё исследование
осуществляли в три этапа:
I-й, начальный этап работы – всего обследована (сплошным
набором) 241 беременная женщина, вставшая на учет по поводу
беременности и предстоящих родов в одну из четырех женских
консультациях города Хабаровска (№ 1, № 4, № 6 и № 1 от МУЗ «Городская
больница № 11»).
Всем беременным было проведено обследование в соответствии с
отраслевыми стандартами обследования в акушерстве [121], которое
включало в себя:
• сбор семейного анамнеза (наличие артериальной гипертонии,
сахарного диабета, гестоза у матери данной женщины в период её
беременности и т. д.);
• сбор анамнеза о состоянии здоровья женщины, включая
аллергологический анамнез и вредные привычки;
• изучение акушерско-гинекологического анамнеза (особое
внимание было уделено вопросу осложнений предыдущей беременности и
родов гестозом);

51
• общеклиническое обследование, при котором оценивали тип
телосложения, обращали внимание на наличие дефицита или избытка массы
тела. Критериями избыточной массы или её дефицита считали величину
выше или ниже стандартной (принятой за 100%) на 15-20% и более. В
качестве стандарта использовали индекс Брока:
Масса тела = длине тела – 100.
Кроме того, применяли росто-весовой коэффициент (МРК), который
вычислялся по формуле:
МРК= (масса тела (кг): рост (см))×100
При общем осмотре беременной обращали внимание на цвет кожных
покровов и слизистых оболочек, проводили пальпацию молочных желез,
аускультацию легких и сердца, измеряли АД с определением величены
среднего артериального давления (САД) и частоту пульса.
Все женщины были осмотрены на гинекологическом кресле, измерены
размеры таза. Каждая беременная за период наблюдения была 3 – 4 раза
проконсультирована терапевтом, по показаниям проведены консультации
стоматолога, уролога, окулиста и другими специалистами. Всем беременным
выполнены ЭКГ, по показаниям УЗИ почек и печени. УЗИ матки
производили в сроки беременности 12 – 14; 20 – 22; 32 – 34; 38 – 40 недель.
Всем беременным было проведено лабораторное обследование,
включающее в себя: определение общего анализа крови 3 – 4 и более раз,
общего анализа мочи не менее 12 – 14 раз; микроскопия влагалищных мазков
3 и более раз; группы крови и резус-фактора; исследование крови на
комплекс серологических реакций на сифилис, наличия HBsAg, ВИЧ –
инфекции (2 – 3 раза); биохимическое исследование крови (сахар,
билирубин, мочевина, холестерин, общий белок) не менее двух раз за
беременность; наличие инфекций, передающихся половым путем; инфекции
TORCH – комплекса, если таковое не проводили до настоящей
беременности; исследование мочи по Зимницкому и Нечипоренко;

52
бактериологическое исследование посевов из зева (однократно и повторно по
показаниям).
Кроме обязательного клинико-лабораторного обследования всем
женщинам были сделаны: допплерометрическое исследование кровотока в
сосудах матки, артерии пуповины и средней мозговой артерии плода дважды
за период беременности; 2 – 3 раза выполняли КТГ.
Наряду с этим, во II и III триместрах для решения поставленных в
работе задач, были проведены специальные лабораторные и
инструментальные исследования, которые включали в себя: определение
эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии; исследование
некоторых показателей системы гемостаза и атромбогенных свойств
сосудистого эндотелия; основных метаболитов NO – нитратов и нитритов в
плазме крови и суточной моче; белков HSP70 в лейкоцитах и плазме крови;
эндотелина 1,2 плазмы крови; активности ангиотензин – превращающего
фермента плазмы крови и биомикроскопия сосудов бульбарной
конъюнктивы. Более подробно об этом изложено в разделе методы
исследования.
В результате проведенного комплексного, а также специального
обследования, зная течение беременности и исход родов, из всей
первоначальной группы женщин было отобрано 126 беременных. Остальные
женщины исключены из анализа в связи с различными отклонениями в
течении беременности, не связанными с гестозом. По характеру течения
беременности и родов из числа отобранных для анализа женщин было
сформировано две группы:
1. Основная группа (ОГ), которую составили 44 женщины с
беременностью, осложнившейся в III триместре гестозом (ГIII). Из них
выделены:
• группа моносимптомного течения гестоза в виде отеков I – II
степени из 28 женщин (ГIII-О);

53
• группа полисимптомного течения гестоза с наличием симптома
артериальной гипертензии из 16 женщин (ГIII-ОГ);
• группа доклинической стадии (риска) развития гестоза из числа
44 женщин, показатели которых проанализированы ретроспективно
(Рт) во II триместре беременности, в последующем осложнившейся
гестозом (РII-Рт).
2. Группа сравнения (ГС), которую составили 82 женщины с
физиологическим течением беременности, показатели которых
проанализированы:
• в III триместре – группа ЗIII;
• во II триместре при ретроспективном анализе – группа ЗII-Рт.
Проведенный ретроспективный анализ на первом этапе позволил
оценить функциональное состояние сосудистого эндотелия и
микроциркуляции при различном течение беременности, эффективность и
доступность используемых методов и предложить в качестве скрининга
диагностики гестоза на доклинической стадии в сроке беременности 16 – 20
недель метод биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы.
На II-ом этапе работы с помощью предложенного нами в качестве
скрининга «Способа доклинического прогнозирования развития гестоза
беременных» (патент на изобретение № 2002114879/14 (015603) от
05.06.2002 г.) было обследовано еще 174 беременные женщины, вставшие на
«Д» учет по беременности и родам в тех же женских консультациях города в
сроке беременности 16 – 20 недель. Из данной группы 79 женщин были
исключены из последующего анализа в связи с различными причинами
(переезд в другой город, неявка на обследование, наличие сопутствующей
соматической патологии, наличие вредных привычек и т.д.). Из оставшихся
95 беременных были сформированы следующие группы для проспективного
этапа исследования (Пр).
- группа ЗII-Пр – 46 женщин во II триместре физиологической

54
беременности, у которых прогнозировали неосложненное гестозом течение
беременности;
- группа РII-Пр – 49 женщин во II триместре, у которых
прогнозировали высокий риск развития гестоза в третьем триместре
беременности (доклиническая стадия развития гестоза).
Обе группы были обследованы с использованием всех предложенных в
работе способов оценки течения беременности и диагностики
функционального состояния эндотелия.
На III-ем этапе работы была проведена оценка эффективности
профилактического лечения с использованием метода нормобарической
гипокситерапии (НБГТ) на дальнейшее течение беременности и состояние
сосудистого эндотелия. Для этого группа РII-Пр была разделена на две
группы:
• группа РII-Пр1 – получавшие лечение НБГТ – 27 женщин;
• группа РII-Пр2 – не получавшие лечение НБГТ – 22 женщин.
Кроме того, в качестве контроля (КГ) было обследовано 16 здоровых
небеременных женщин в возрасте от 20 – 25 лет. Из числа женщин
контрольной группы было 8 (50%) студенток, 4 (25%) служащих и 4 (25%)
домохозяйки. Все женщины были соматически здоровы, не имели
гинекологической патологии и вредных привычек. При сборе семейного
анамнеза в этой группе женщин не отмечено случаев артериальной
гипертензии у ближайших родственников. В этой группе женщин все
исследования проведены в первой фазе менструального цикла.
2.1.2. Характеристика клинических наблюдений.
Нами проанализировано течение беременности и исход родов у 73
беременных с развившимся к третьему триместру беременности гестозом
(ОГ) из числа женщин I, II, III этапов исследования и 82 женщины с
физиологическим течением беременности (ГС), только из беременных I-го
этапа исследования.

55
Возрастной интервал беременных с гестозом находился в пределах от
18 до 36 лет, а средний возраст составил 24,14±3,42 года. Возрастной
интервал здоровых беременных находился в пределах от 18 до 36 лет, а
средний возраст составил 25,84±4,29 лет и достоверно не отличался от
показателя женщин с гестозом. Все беременные являются коренными
жителями Хабаровского края.
Социальный статус обследуемых беременных представлен в таблице 1.
Социальный статус обследуемых беременных
Таблица 1
Статус
Группа сравнения (ГС)
Абс. %
Основная группа (ОГ)
Абс. %
Студентки 10 12,2 14 19,2
Служащие 15 18,3 21 28,8
Рабочие 8 9,8 4 5,5
Домохозяйки 49 59,7 34 46,5
Всего 82 100 73 100
Из числа всех обследованных нами женщин имели работу, связанную с
большими эмоциональными нагрузками и напряжением внимания 25
(34,24%) женщин ОГ и 14 (17,07%) женщин ГС.
(8,54%) ГС.
Курили во время настоящей беременности 6 (8,22%) женщины ОГ и 7
При изучении семейного анамнеза выявлено, что эссенциальная
гипертония после 45 – 50 лет развилась у 27 (36,99%) матерей беременных
ОГ и 17 (20,73%) ГС. Беременность у матери вставшей на учет по
беременности женщины протекала с явлениями гестоза у 16 (21,92%)
женщин ОГ и 9 (10,97%) ГС. Изучение терапевтического анамнеза выявило
наличие сопутствующей патологии (табл. 2).
При анализе менструальной функции отмечено, что её нарушение
имели 7 (9,59%) женщины ОГ и 11 (13,41%) женщин ГС. Наличие
гинекологических заболеваний было отмечено у 17 (23,29%) женщин ОГ и у

56
21 (25,60%) женщин ГС. Обследовались с положительным результатом на
наличие инфекций, передаваемых половым путем, и получили
антибактериальную терапию во время беременности 16 (21,92%) женщин ОГ
и 19 (23,17%) женщин ГС.
Сопутствующая терапевтическая патология у обследуемых
беременных
Таблица 2
Сопутствующая патология
Группа сравнения (ГС)
Абс. %
Основная группа (ОГ)
Абс. %
НЦД по гипертоническому типу 2 2,4 17 23,3
НЦД по гипотоническому типу 10 12,2 6 8,2
Хронический пиелонефрит 11 13,4 9 12,3
Хронические заболевания ЖКТ 17 20,7 16 21,9
Хронический тонзиллит и ОРВИ 7 8,5 3 4,1
Черепно-мозговая травма - - 2 2,7
Ожирение 11 14,6 9 12,3
Дефицит массы тела 7 8,5 4 5,5
Всего 65 79,1 66 90,4
Настоящая беременность была первой у 43 (58,90%) женщин ОГ и 41
(50%) женщин ГС, повторно беременных соответственно было 30 (41,09%) и
41 (50%), из них первородящих в ОГ было – 7 и в ГС – 16 женщин. Таким
образом, первородящих женщин в ОГ было 50 (68,49%), в ГС – 57 (69,51%).
В нашем исследовании из числа женщин ОГ и ГС вторые роды предстояли
соответственно 23 (31,51%) и 25 (30,48%) беременным, из числа которых
явление гестоза при предыдущей беременности наблюдались только у 7
женщин ОГ. Межгестационный интервал менее двух лет нами отмечен у 3
(4,11%) и у 4 (4,87%) женщин ОГ и ГС соответственно.
Анализ диспансерного наблюдения беременных и особенностей
течения настоящей беременности показал, что ранняя явка отмечена у 66
(90,41%) женщин ОГ и у 67 (81,70%) ГС. Течение I половины беременности
осложнилось явлениями раннего токсикоза (рвота беременных лёгкой и
средней степени тяжести) у 34 (56,57%) женщин ОГ и у 17 (20,73%) ГС,

57
явлениями угрозы прерывания беременности у 15 (20,55%) женщин ОГ и у 4
(4,87 %) ГС.
Оценка степени тяжести гестоза проводилась по шкале C. Goeke,
дополненной Г.М. Савельевой с соавт. (1999) [201]. Вторая половина
беременности у женщин ОГ осложнилась присоединением симптомов
гестоза, из них легкая степень наблюдалась у 38 (52,05%) женщин, средняя
степень тяжести у 30 (41,10%), тяжелая степень у 5 (6,85%). Среди
беременных с нефропатией легкая степень была диагностирована у 13
(17,81%), средняя степень – у 9 (12,33%) и нефропатия тяжёлой степени – у 5
(6,85%) женщин. Среди беременных с водянкой лёгкая степень отмечена у 25
(34,25%) и средняя степень тяжести – у 21 (28,77%) женщин. Из числа
женщин ОГ, так называемых «чистых» форм гестоза, было 7 (9,59%) случаев
и 66 (90,41%) − «сочетанных» форм. Гестоз был длительно текущим у 13
(17,81%) беременных.
Общую прибавку массы тела до 10 – 12 кг имели 27 (36,99%) женщин
ОГ и 65 (79,26%) ГС, из них неравномерная прибавка массы тела отмечена у
19 (26,03%) и 9 (10,97%) женщин соответственно ОГ и ГС. Общая прибавка
массы тела составила более 12 кг у 46 (63,01%) и 17 (20,73%) женщины ОГ и
ГС соответственно. Первое появление клинических симптомов гестоза
отмечено в сроки от 30 до 34 недель у 18 (24,66%) женщин, в сроки от 34 до
38 недель у 40 (54,79%) и от 38 недель и до родов у 15 (20,55%) женщин.
Первым симптомом гестоза были отёки у 54 (73,97%) и артериальная
гипертония у 19 (26,03%) беременных. Протеинурия наблюдалась у 23
(31,51%) женщин. При этом до 1г/л она была у 14 и до 3г/л еще у 9 женщин.
Содержание общего белка в сыворотке крови менялось по мере увеличения
степени тяжести гестоза. При лёгком течении оно составило 68,78±1,32г/л и
при тяжелом − 56,85±1,08г/л. По мере изменения степени тяжести гестоза
менялся один из основных лабораторных показателей, отражающих
изменение реологических свойств крови – гематокрит. Для лёгкого течения

гестоза его уровень составил 36,5±0,83%, для тяжёлого − 42,44±0,54%.
58
Функциональную оценку состояния фетоплацентарной системы
проводили с использованием предложенной И.С. Сидоровой с соавт. (1997)
[215] шкалы по результатам эхографического исследования с бальной
оценкой полученного результата. По нашим данным признаки ФПН
отсутствовали (итоговый индекс 5 баллов) в 33 (45,21%) случаях, наличие
компенсированной формы ФПН (4 балла) было в 28 (38,36%) случаях,
субкомпенсированной (3 балла) − в 10 (13,70%) случаях и
декомпенсированной − в 2 (2,74%) наблюдениях.
Диагностику состояния маточно-плацентарного (МПК) и
фетоплацентарного кровотока (ФПК) проводили с помощью
допплерографии. При оценке использовали классификацию М.В. Медведева
[214]. Из числа женщин ОГ критические нарушения ФПК при сохраненном
МПК (III ст.) имели 2 (2,74%) беременные, одновременное нарушение ФПК и
МПК, не достигающее критических значений (II ст.) − 9 (12,33%) женщин,
нарушение ФПК при сохранённом МПК (I-Б ст.) нами отмечено у 17
(23,29%) беременных и нарушение МПК при сохраненном ФПК (I-А ст.)
отмечено в 7 (9,59%) наблюдениях.
Определение реактивности сердечно-сосудистой системы плода
проводили с помощью кардиотокографии (КТГ). При автоматическом
анализе данных КТГ использовали критерии Davves/Redman [117], среди
которых особую роль играет показатель вариабельности сердечного ритма
Short – term (STV). Данный показатель лежит в основе диагностики
состояния реактивности сердечно-сосудистой системы плода, поскольку
находится в строгом соответствии с показателем метаболической ацидемии у
плода. В нашем исследовании показатель STV определялся более 4 мс − в 34
(46,57%) случаях, от 4 до 3,5 мс – в 18 (24,66%), от 3,5 до 3 мс − в 19 (26,03
%) и от 3 до 2,5 мс в 2 (2,74%) случаях. Среди беременных ГС признаков,

59
свидетельствующих о неблагополучии в состоянии фетоплацентарного
комплекса, выявлено не было.
За время, проведенное в стационаре все беременные с гестозом
получали лечение по схеме, принятой в клинике в соответствии с
требованиями отраслевых стандартов [121]. Оно включало лечебно –
профилактический режим, лечебное питание, растительные мочегонные
средства, седативную терапию, витамины и поливитамины,
спазмолитические средства. При наличии отеков в зависимости от степени их
выраженности применяли плазмозамещающие и дезинтоксикационные
средства, салуретики. С целью нормализации артериального давления
широко использовали спазмолитики, сульфат магния, антагонисты ионов
кальция, ганглиоблокаторы, бета – адреноблокаторы [132]. Широко
использовали в комплексной терапии гестоза антигипоксанты и
антиоксиданты.
Беременность завершилась родами в срок у 65 (89,04%) женщин ОГ и
100% ГС. Преждевременные роды были только у 8 (10,96%) женщин ОГ.
Операция кесарево сечение произведена 18 (24,66%) женщинам ОГ и 9
(10,97%) ГС. Показания к кесареву сечению в обеих группах женщин
представлены в таблице 3.
При анализе течения родового акта нами отмечены следующие виды
его осложнения (в ОГ и ГС соответственно): аномалии родовой деятельности
– 15 (20,54%) и 11 (13,40%); угрожающая асфиксия плода – 3 (4,11%) и 2
(2,43%); акушерские кровотечения – 8 (10,96%) и 4 (4,87%).
Родилось живыми в ОГ – 73 (100%) и в ГС – 82 (100%)
новорожденных. В асфиксии лёгкой степени – 11 (15,07%) и 2 (2,43%)
новорожденных в ОГ и ГС соответственно, в асфиксии тяжёлой степени
родилось 4 (5,48%) ребенка из ОГ. Масса новорожденных составила
(соответственно в ОГ и ГС): менее 2500 г. – 6 (8,22%) в ОГ; от 2501 до 3000 г
– 11 (15,07%) и 4 (4,87%); от 3001 до 3500 г – 42 (57,53%) и 43 (52,43%); от

60
3501 до 4000 г – 13 (17,81%) и 28 (34,14%); более 4001 г – 1 (1,37%) и 7
(8,53%). Среди новорожденных ОГ задержку внутриутробного развития по
диспластическому типу имели 17 (23,29%) новорожденных, из них I ст. – 12
и II ст. – 5. Симметричную форму задержки внутриутробного развития имели
2 новорожденных, оба случая II степени тяжести. В ГС данной патологии не
было.
Таблица 3
Показания к операции кесарево сечение в группах обследуемых
беременных
Группа сравнения Основная группа
Показания
(ГС)
(ОГ)
Абс. % Абс. %
Тяжелый гестоз в сочетании с
декомпенсированной формой ФПН
Субкомпенсированная форма ФПН
- - 3 16,67
в сочетании с аномалией родовой
деятельности
- - 3 16,67
Преждевременная отслойка
нормально расположенной плаценты
- - 2 11,11
Несостоятельный рубец на матке 3 33,3 5 27,77
Тазовое предлежание плода 2 22,2 2 11,11
Клинически узкий таз 1 11,1 - -
Миопия высокой степени 3 33,3 3 16,67
Всего 9 100 18 100
Повышенный интерес представляют женщины, на доклинической
стадии развития гестоза в сроке беременности 16 – 20 недель, согласившиеся
пройти профилактическое лечение с использованием 10 сеансов прерывистой
нормобарической гипокситерапии (27 беременных). Их средний возраст
составил 24,35±3,60 лет и находился в пределах от 19 до 34 лет. Из числа
этих женщин было 6 (22,22%) студенток, 7 (25,93%) служащих и 14 (51,85%)
домохозяек. При сборе семейного анамнеза выяснено, что матери 13 (48,15%)
женщин имеют высокие цифры АД, а беременность у 8 (29,63%) протекала с
повышением АД и отёками. Анализ соматического анамнеза показал, что 4
(14,81%) женщины имели до беременности эпизоды повышения АД, 4

61
(14,81%) страдали ожирением II – III ст., а 5 (18,52%) имели в анамнезе
указание на перенесённый пиелонефрит. В этой группе женщин не отмечено
нарушений менструальной функции и гинекологических заболеваний.
Настоящая беременность была первой у 20 (74,07%), а 7 (25,93%) предстояли
вторые роды. Среди повторно родящих у 4 женщин предыдущая
беременность протекала с явлениями гестоза, причем у двух из них
проведено оперативное родоразрешение в связи с эклампсией. В первой
половине беременности у 14 (51,85%) женщин отмечены симптомы раннего
токсикоза (рвота беременных I – II ст.), у 4 (14,81%) женщин явления угрозы
прерывания беременности в сроке 8 – 9 недель.
До начала проведения сеансов прерывистой нормобарической
гипокситерапии 5 (18,52%) беременных имели 3 – 4 эпизода однократного
повышения АД до 140 – 150/90 – 100 мм.рт.ст., а у 6 (22,22%) женщин
отмечена неравномерная прибавка массы тела и пастозность мягких тканей
стоп.
Установлено, что кратковременное воздействие умеренных степеней
гипоксии стимулирует аэробный обмен в большинстве органов и тканей,
повышает общую неспецифическую резистентность организма, способствует
развитию адаптации к различного рода неблагоприятным воздействиям [141,
144, 157, 254].
Хорошо переносимая человеком дозированная гипоксия развивается в
организме при дыхании газовыми смесями, содержащими не менее
12,0±2,0% кислорода и 88,0±2,0% газообразного азота [223, 225]. В нашем
исследовании использована газовая смесь, содержащая 11% кислорода и 89%
газообразного азота в циклически - фракционированном режиме.
Первоначально один цикл включал дыхание смесью − 3 мин., затем дыхание
атмосферным воздухом − 3 мин. Постепенно, в течение 10 сеансов
ежедневно, добивались выход на дыхание газовой смесью в течение 40-60

62
мин. суммарно за сеанс. Осмотр беременных до и после сеанса проводился
специалистом, прошедшим подготовку по данному методу. Исходя из
ощущений пациенток и контрольных показателей (проба Штанге, частота
сердечных сокращений, АД, частота дыхания) устанавливалась
индивидуальная экспозиция гипоксии. Сеансы осуществляли в кабинете
«Горный воздух» краевой клинической больницы № 1 г. Хабаровска на
гипоксикаторе «Эльбрус-10-А» (НОПЦ «Горный воздух», г. Москва). В
процессе проведения профилактического лечения среди беременных группы
риска отказов в проведении последующих сеансов НБГТ не было. Все 27
женщин полностью прошли весь курс профилактического лечения.
Анализируя сведения о клинических группах, можно отметить, что
между группой сравнения и основной группой в целом отсутствуют
принципиальные различия в возрасте беременных, в социальном статусе, в
состоянии их соматического здоровья, в данных акушерско-
гинекологического анамнеза. В обеих группах зарегистрирована ранняя явка
в женскую консультацию.
Выявлены и существенные различия в обследуемых группах.
Беременные в основной группе в 2 раза чаще, чем в группе сравнения были
заняты работой, связанной с большими эмоциональными нагрузками и
повышенным вниманием (34,24% ОГ и 17,07% ГС), в этой же группе в 2 раза
чаще первая половина беременности осложнилась явлениями раннего
токсикоза (46,57% ОГ и 20,73% ГС). Группы оказались различными по рано
начавшейся угрозе прерывания беременности, так в основной группе угроза
невынашивания возникла у 20,55% женщин, а в ГС – 4,87%. Необходимо
отметить, что беременные в ОГ гораздо чаще, чем в ГС страдали НЦД по
гипертоническому типу (23,3% и 2,4%, соответственно). Кроме этого при
изучении наследственности выявлено, что матери женщин основной группы
чаще страдали гестозом во время своей беременности (21,92%), чем в ГС
(10,97%), у этих матерей после 45 – 50 лет в 1,7 раза чаще развилась

63
эссенциальная гипертония (36,99%), чем в ГС (20,73%). Беременные
основной группы чаще имели неравномерную прибавку массы тела (26,03%
против 10,97% в ГС), а также общую прибавку массы тела более 12 кг
(63,01% против 20,73% в ГС).
В основной группе в 54,79% случаев наблюдалась фетоплацентарная
недостаточность, в 47,95% случаев выявлены нарушения маточно-
плацентарного кровотока, в 53,43% случаев отмечено нарушение
реактивности сердечно-сосудистой системы плода. В группе сравнения
признаки нарушений в системе мать – плацента – плод отсутствовали.
У беременных ОГ были преждевременные роды в 10,96% случаев.
Гораздо чаще в этой группе возникали осложнения в течение родового акта
(35,61% случаев против 20,7% ГС) в виде аномалии родовой деятельности,
угрожающей асфиксии плода, акушерских кровотечений. Чаще проводилась
операция кесарево сечение (24,66% против 10,98% ГС), из-за
декомпенсированной формы ФПН в сочетании с тяжелым гестозом,
субкомпенсированной формы ФПН в сочетании с аномалией родовой
деятельности, преждевременной отслойкой нормально расположенной
плаценты.
В основной группе 20,55% новорожденных родились в асфиксии, в ГС
2,4%. Масса новорожденных в основной группе менее 2500 г наблюдалась в
8,22% случаев. Задержка внутриутробного развития отмечена в 23,29%
случаев. Представленные данные служат подтверждением более частого
развития фетоплацентарной недостаточности у беременных с гестозом,
причиной которой может быть повреждение эндотелиальных клеток
плацентарного ложа, что доказано многочисленными гистологическими
исследованиями [55, 56, 161, 162, 252].
Мы наблюдали женщин с ранних сроков беременности в течение всего
гестационного процесса и при появлении первых клинических симптомов
гестоза проводили его лечение и госпитализацию женщин, что не допускало

64
развития тяжелых форм гостоза. Поэтому большинство женщин основной
группы составили беременные с легким и среднетяжелым течением гестоза.
Учитывая то, что в задачи работы входило исследование изменений
функциональных свойств эндотелия сосудов и микроциркуляции у женщин с
физиологическим течением беременности, при беременности отягощенной
гестозом и на его доклинической стадии, нами не были выявлены значимые
изменения исследуемых показателей в зависимости от степени тяжести
гестоза, сравнительный анализ проводился в зависимости от варианта
клинического течения гестоза (без артериальной гипертензии и с симптомом
артериальной гипертензии).
2.2. Методы исследования
2.2.1. Оценка вазорегулирующих свойств сосудистого эндотелия.
В настоящее время в клинических исследованиях используются два
основных метода оценки вазорегулирующей функции эндотелия [12, 97, 98,
99, 160, 309, 310]:
1. Химическая стимуляция мускариновых рецепторов эндотелия путем
внутривенного введения ацетилхолина, который вызывает
эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД), измеряемую с помощью
венокклюзионной плетизмографией.
2. Механическая стимуляция повышенным кровотоком («реактивная
гиперемия») в ответ на временную окклюзию сосуда. ЭЗВД оценивают
ультразвуковым методом по изменению диаметра артерии.
Метод химической стимуляции является инвазивным, что в
значительной мере ограничивает его использование для повторных
исследований у беременных для раннего выявления нарушенной функции
эндотелия, еще до появления клинических признаков гестоза. Поэтому, в
нашей работе мы применили предложенный D. Celermajer et al. [309, 310]

65
неинвазивный способ оценки ЭЗВД. Исследование эндотелийзависимой
вазодилатации (ЭЗВД) осуществляли с помощью линейного датчика 7,5 Мгц
на аппарате «Simens Sonoline 1700». Измерения проводили в В-режиме с
цветным допплеровским картированием потока и спектральным анализом
допплеровского сдвига частот 1 . Исходно измеряли диаметр плечевой артерии
и максимальную скорость кровотока в ней. Затем, для увеличения кровотока
в артерии, вокруг плеча накладывали манжетку сфигмоманометра, создавая в
ней давление на 50 мм.рт.ст. выше систолического АД в течение 5 мин.
После выпуска воздуха из манжетки через 15 сек повторно определяли
диаметр плечевой артерии и скорость кровотока в ней. Оценивали в
процентах изменение диаметра и скорости кровотока в артерии после
окклюзии. В контрольной группе показатели ЭЗВД были следующими (табл.
4).
Показатели ЭЗВД у здоровых небеременных женщин (КГ)
Таблица 4
Показатели ЭЗВД Контроль (n-16)
исходно 2,95±0,12
Диаметр артерии (мм) Через 15 сек 3,75±0,12
% изменений 28,6±2,0
Скорость кровотока
(мм/мин)
исходно
Через 15 сек
% изменений
0,37±0,03
0,77±0,04
116,66±16,6
2.2.2. Определение содержания эндотелина 1,2, ангиотензин-
превращающего фермента, стабильных метаболитов NO и HPS70.
Известно, что о функциональном состоянии эндотелия можно судить
по количеству, активности и содержанию факторов эндотелиального
происхождения, а также их метаболитам, являющимися своеобразными
маркерами эндотелиальной дисфункции [62].
1 Исследование приводилось совместно с врачом-кардиологом высшей категории, к.м.н. Т.А.
Петричко на базе ОФД ММУ № 3 им. С.К. Нечепаева г. Хабаровска.

66
Содержание эндотелина 1,2 (ЭТ-1,2) в плазме определяли
радиоиммуным методом с помощью коммерческих наборов фирмы
«Amersham pharmacia biotech» − RPA 535 (England) 2 . Кровь для исследования
забирали натощак в утренние часы (7 – 9 часов) в предварительно
охлаждённые пластиковые пробирки, находящиеся во время забора крови во
льду. Предварительно в пробирки добавляли 0,1 мл 7% раствора ЭДТА и по
следу раствора ЭДТА забирали ровно 5,0 мл крови, которую перемешивали и
немедленно центрифугировали при 2000g в мин. На холодовой центрифуге
при +4 о С, плазма пластиковыми пипетками переносилась в пластмассовый
эппендорф и хранилась в среде жидкого азота (−196 о С – быстрая заморозка).
Перед определением уровня ЭТ-1,2 пробы поэтапно размораживались и
подвергались экстракции на колонках фирмы «Amersham pharmacia biotech».
Экстракцию осуществляли следующим образом:
1. Подготовка колонок C2 – ET C8 – ANP путём промывания 2,0 мл
MeOH, затем 30,0 мл дистиллированной водой.
2. Подготовка проб: 2,5 мл плазмы соединяли с 250 мл 2N HCl,
смешивали на миксере и центрифугировали 30 мин. при 3500g в мин.
3. Экстракт наносили на колонку с 2,0 мл супернатанта плазмы и
медленно пропускали через колонку, затем промывали колонку 10,0 мл 0,1%
раствором ТФК.
4. Элюирование: 2,5 мл 75% MeOH в 0,1% ТФК медленно
пропускали через колонку в новую пробирку, закрывали крышками и
помещали в холодильник на −70 о С для выпаривания.
Далее анализ выполнялся в соответствие с инструкцией к
радиоиммунному набору ЭТ-1,2 − RPA 535. В контрольной группе из 16
здоровых женщин уровень ЭТ-1,2 в плазме составил 16,9±1,5 pg/ml.
Определение активности ангиотензин-превращающего фермента
2 Определение проводилось в лаборатории радиоиммунных методов исследования НИИ
кардиологии им. Мясникова, г. Москва, зав. лабораторией, д.м.н., профессор Масенко В.П.

67
(АПФ) в сыворотке крови основана на флуориметрическом определении
гистидил-лейцина отщепляющегося под действием АПФ от С-концевого
трипептида ангиотензина-I-кбз-фен-гис-лей 3 . Гистидил-лейцин в щелочной
среде образует с ортофталевым диальдегидом стойкий флуороген. Исходный
субстрат, не имеющий свободной аминогруппы гистидина, не реагирует с
диальдегидом и, следовательно, не флуоресцирует. Таким образом, по
нарастанию интенсивности флуоресценции в исследуемом растворе можно
судить об активности содержащегося в нём АПФ. Определение активности
АПФ проводилось модифицированным методом [35, 179].
Кровь для исследования забирали у беременных утром натощак и
центрифугировали при 3000g 20 мин. Полученную цельную сыворотку
хранили в замороженном состоянии. При определении активности АПФ 0,1
мл сыворотки разводили 3,5 мл MeOH pH 7,4. К 1,8 мл MeOH приливали 0,1
мл. разведенной сыворотки, далее пробы помещали в термостат при +38 о С.
Через 10 мин. добавляли 0,1 мл субстрата (синтетический ангиотензин-I-кбз-
фен-гис-лей) и инкубировали в течение двух часов. Реакцию останавливали
добавлением 0,4 мл 2H раствора NaOH. В контрольные пробы к 1,9 мл MeOH
добавляли 0,1 мл разведенной сыворотки и инкубировали 2 часа при +38 о С,
после чего добавляли 0,4 мл 2Н раствора NaOH. Контрольные и опытные
пробы выдерживали по 10 – 15 мин., после чего добавляли 1 мл
бидистиллированной воды. Одновременно готовили стандартные пробы. Для
этого стандартный исходный раствор гистидил-лейцина разводили
бидистиллированной водой в 100 раз до концентрации 0,01 мкмоль/мл и 1 мл
разведённого стандартного раствора добавляли в 2 мл бидистиллированной
воды. Контролем к стандартной пробе служила проба, содержащая 3 мл
бидистиллерованной воды. К стандартным пробам также добавляли 0,4 мл
2H NaOH. Для проведения флуориметрической реакции к пробам
3 Реактивы предоставлены зав. лабораторией НИИ биологической и медицинской химии, г.
Москва, д.м.н., профессором Елисеевой Ю.Е.

68
исследуемым, контрольным и стандартным добавляли 0,1 мл 1% раствора
ортафталевого диальдегида в метиловом спирте. Через 6 мин. (по
секундомеру) приливали по 0,2 мл 6Н раствора HCl на бидистиллированной
воде для стабилизации флуоресценции. Интенсивность флуоресценции
измеряли на флуориметре с первичным светофильтром 370 нм и вторичным
500 нм. Интенсивность флуоресценции в исследуемых пробах измеряли на
флуориметре фирмы «Hitachi» (Japan).
Расчёт активности АПФ производили по формуле
А=Фпр: (Фст – Фн2о)× 30 (нмоль/мл/мин.).
Фпр – флуоресценция пробы.
Фст – флуоресценция стандарта, равна 100 (регулируется по прибору).
Фн2о – флуоресценция воды.
Активность АПФ у женщин КГ составила 14,09±0,73 нмоль/мл/мин.
Активность NO – системы оценивали по суммарному содержанию
основных метаболитов NO – нитратов и нитритов плазме крови и суточной
моче 4 [147, 217, 218].
Для этого, за трое суток до исследования из рациона питания должны
быть исключены продукты, содержащие нитраты и нитриты (овощи, колбаса,
ветчина).
Забор крови производился утром (7 – 9 часов) натощак с
использованием гепарина в качестве антикоагулянта. Плазму получали
центрифугированием цельной крови при 3000g в течение 15 мин. и
депротеинизировали путём добавления 1/20 объема ZnSO4 в концентрации
300 г/л. Супернатант отделяли центрифугированием при комнатной
температуре при 3000g в течение 15 мин.
После сбора суточной мочи определяли её объем, перемешивали,
отбирали в пластиковую ёмкость 10 мл мочи, при необходимости
4 Исследование приводилось в лаборатории регуляторных механизмов адаптации НИИ общей
патологии и физиологии, г. Москва, зав. лабораторией, д.м.н., профессор Манухина Е.Б.

69
депротеинизировали и переносили в новую пластиковую ёмкость. Плазму
крови и мочу хранили до определения анализа при −20 о С.
Восстановление нитратов до нитритов, как в плазме, так и в порции
мочи, проводили в реакторе – восстановителе «Nitrate reduktor» (фирма
«World Preciston Instruments, Inc.», США) в присутствие 0,5М NH4OH, рН 9,0
в качестве буфера. После восстановления порцию мочи или плазмы
смешивали с равным объемом реактива Грисса, инкубировали в течение 10
мин при комнатной температуре для изменения цвета. Интенсивность
окраски измеряли спектрофотометрическим методом при длине волны 540
нм. Затем по калибровочной кривой определяли концентрацию нитритов.
Суммарную экскрецию стабильных метаболитов NO рассчитывали на объем
суточной мочи. Содержание стабильных метаболитов NO в плазме крови у
16 женщин КГ составило 13,8±4 мкмоль. Суточная экскреция стабильных
метаболитов NO с мочой в КГ составила 76,8±12,3 мкмоль/л.
Установлено, что между механизмами долговременной адаптации,
синтезом NO важное место занимают эндогенные системы защиты, одна из
которых представлена белками теплового шока или стресс-белками HSP70
[102]. Поэтому, с учетом задач поставленных в нашей работе, представляло
безусловный интерес определения содержания этих белков в лейкоцитах и
плазме при различном течение беременности.
Для определения HSP70 в лейкоцитах 5 в 7 – 9 часов утра, натощак
забирали кровь из локтевой вены в количестве 10 мл в пластиковую
пробирку, содержащую гепарин. Затем перемешивали и кровь наслаивали на
2 мл 6% раствора ЭДТА, снова перемешивали и оставляли в термостате при
+37 о С на 60 мин. Далее собирали надосадочную жидкость в пробирку,
центрифугировали на холодовой центрифуге при 1500g 30 мин и удаляли
надосадочную жидкостью. К осадку, содержащему лейкоциты, добавляли 7
5 Исследование приводилось в лаборатории стресса и адаптации НИИ общей патологии и
физиологии, г. Москва, зав. лабораторией, д.м.н., профессор Малышев И.Ю.

70
мл холодного 0,9% раствора NaCl, перемешивали и центрифугировали при
2000g 5 мин. Затем удаляли супернатант и к осадку добавляли 1,5 мл 0,9%
NaCl, перемешивали на вортексе и вносили весь объём в эппендорф
ёмкостью 1,5 мл, снова центрифугировали при 2000g 5 мин., удаляли
супернатант и осадок (лейкоциты) замораживали в среде жидкого азота.
Для определения HSP70 в плазме крови 6 утром натощак забирали 5
мл крови в пластиковую пробирку, содержащую 0,1 мл 7% ЭДТА, и
центрифугировали при 2000g в течение 10 мин на холодовой центрифуге при
+4 о С, затем переносили в пластиковые эппендорфы и замораживали в среде
жидкого азота.
Предварительно полученную плазму соединяли с охлажденным лизис-
буфером (по Forsterman & Gath (1996) с добавлением 0,1% Triton XI 00) в
соотношении 1:1. Предварительно очищенные лейкоциты соединяли с 50Щ
охлажденного лизис-буфера того же состава. Дальнейший лизис проводили
по общей схеме: пробу инкубировали при +4 о С в течение 30 мин,
нерастворимый осадок отделяли центрифугированием при 12000 об/мин и
+4 о С в течение 20 минут. Полученный супернатант использовали для
электрофореза. Полученный супернатант соединяли с х2 Sampl-буфером и
варили 7мин при 95 о С на водяной бане. Полученные таким образом образцы
далее использовали для электрофреза. Концентрацию белка в образце
определяли по методу Фолина-Лоури. Затем проводили электрофорез,
иммуноблотинг и детекцию HSP70. Для проведения вестерн-блот анализа
использовали реактивы и оборудование фирмы «Bio-Rad», USA.
Электрофорез осуществляли в 12% SDS полиакриламидном геле
(PAAG) в течение 50 минут в камере Mini-PROTEAN 2 Cell. Для разделения
белков использовали электродный буфер SDS. По окончании SDS-
электрофореза, белки из PAAG переносили на нитроцеллюлозную мембрану
6 Исследование приводилось в лаборатории стресса и адаптации НИИ общей патологии и
физиологии, г. Москва, зав. лабораторией, д.м.н., профессор Малышев И.Ю.

71
электроэлюцией по Towbin (1979), используя прибор Trans-Blot Cell. Для
переноса белков использовали трансфер-буфер. Перенос белков
осуществляли, используя источник тока фирмы «Bio-Rad» при напряжении
100V в течение 1 часа. Качество переноса проверяли, окрашивая после
проведения Вестерн-блоттинга мембрану 0,3% Ponceau S в 1% растворе
уксусной кислоты. Краску с иммобилизованных белков смывали PBS.
На завершающей стадии проводили проявление исследуемых белков на
нитроцеллюлозной мембране при помощи иммуноферментной
хемилюминесценции (ECL). После Вестерн-блоттинга, для блокирования
оставшихся мест связывания, мембрану инкубировали в 5% растворе Non-Fat
Dry Milk на TPBS (0.2% Tween в PBS) в течение 1 часа при комнатной
температуре, далее блоты инкубировали с моноклональными антителами
против индуцибельной формы HSP70 (SPA-810 фирмы «Stress Gen
Biotechnologies Corp.») в разведении 1:1000 в тех же условиях. После
инкубации, мембрану отмывали от первичных антител 0,1% раствором Non-
Fat Dry Milk на TPBS 2 раза по 10 мин. Затем мембрану инкубировали 1 час
со специфичными к первым, вторыми антителами, конъюгированными с
пероксидазой хрена (NA-931 «Amersham Pharmacia Biotech»,
Великобритания, LIFE Sci. NIF825, Batch 175937), в разведении 1:5000. В
качестве буфера использовали 0,1% раствор Non-Fat Dry Milk на TPBS.
После этого мембрану вновь отмывали. 0,1% раствором Non-Fat Dry Milk на
TPBS 1 раз 15 мин. и 3 раза по 10 мин.
Для визуализации антигенной мишени использовали кит ECL RPN
2108 Batch 76 («Amersham Pharmacia Biotech», Великобритания).
Экспонирование осуществляли на пленку Hyperfilm ECL («Amersham
Pharmacia Biotech», Великобритания). Пленку проявляли и фиксировали,
используя фотографические реактивы. О содержании HSP70 судили по
ширине и интенсивности окрашивания полосы связывания антител.
Содержание HSP70 в лейкоцитах и в плазме крови женщин КГ по

72
ширине и интенсивности окрашивания полос связывания антител
представлено на рисунке 1.
А Б В
Рис. 1. Содержание HSP70 в лейкоцитах и плазме крови у женщин
контрольной группы.
А - содержание HSP70 в лейкоцитах;
Б - содержание HSP70 в плазме;
В - маркер молекулярной массы (при определении HSP70 в плазме крови).
Кроме того, о содержании HSP70 в лейкоцитах и плазме крови после
компьютерной обработки блотов судили по плотности пятна, выраженному в
пикселях. Содержание HSP70 в лейкоцитах женщин КГ составил 104,2±6,9
пиксель, в плазме крови − 78,2±6,9 пиксель.
2.2.3. Исследование некоторых параметров гемостаза и
атромбогенных свойств сосудистого эндотелия.
Подсчет тромбоцитов в крови осуществляли по методу Л.В.
Марамзиной и др. [14, 27, 96] в камере Горяева с помощью светового
микроскопа. В качестве разводящей и гемолизирующей жидкости
использовали 1,0% раствор оксалата аммония. Для повышения точности
метода применялся пробирочный метод разведения, при котором 0,02 мл
крови разводили в пробирке с 1,98 мл оксалата аммония [96]. У 16 женщин
КГ количество тромбоцитов в плазме составило 297,1±18,8·10 9 /л, что
совпадает с данными литературы [14, 96, 101].
Спонтанную агрегацию тромбоцитов (САТ) исследовали по методу
K.K. Wu & J.C. Hoak в модификации S.K. Bowry [296]. В основе метода
лежит подсчет тромбоцитов из венозной крови в растворе, содержащем
формалин и ЭДТА (раствор А) и только ЭДТА (раствор В). Спонтанная
агрегация тромбоцитов рассчитывается по формуле: (А – В):А×100%, где А −

73
количество тромбоцитов в пробирке с раствором ЭДТА, подсчитанное в
камере фазовоконтрастным методом, а В − количество тромбоцитов в
пробирке с формалином и ЭДТА. У здоровых людей спонтанная агрегация
тромбоцитов в венозной крови чаще отсутствует (т.е. А=В), пределы
нормальных колебаний составляют от 0 до 4%. У 16 женщин КГ САТ
составила в среднем 1,7±0,5%, что соответствует данным литературы [96,
101].
Фактор фон Виллебранда (ФВ) играет важную роль в
гемостатическом процессе, осуществляя связь тромбоцитарно-сосудистого и
плазматического компонентов гемостаза [21]. Это вещество в норме
синтезируется клетками сосудистого эндотелия и при их повреждении
происходит возрастание его в крови [62].
Определение ФВ осуществляли методом Еvance в модификации О.А.
Цыгулевой [14, 27, 108, 128, 178]. Метод определения ФВ основан на
выявлении агрегации фиксированных формалином и отмытых донорских
тромбоцитов, индуцированных ристомицином в конечной концентрации 0,6
мг/мл в присутствии в агрегационной смеси испытуемой плазмы.
Оптическую плотность испытуемой смеси до и после агрегации определяли
на ФЭК-56М. Процентное содержание ФВ в крови устанавливали по
калибровочной кривой. В контрольной группе из 16 женщин КГ содержание
ФВ составило в среднем 114,3±8,9%, что соответствует данным литературы
[96, 101, 178].
Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) и
протромбиновое время (ПТВ) определяли по стандартным методикам [27,
128]. В контроле АПТВ составило – 42,6±1,4 сек., ПТВ – 16,8±0,21 мин.
Содержание фибриногена в плазме крови оценивали по методу Р.А.
Рутберг, как массу сгустка, образовавшегося после свертывания плазмы и
быстрого высушивания [17, 27, 96]. В контроле содержание фибриногена

составило 2,7±0,2 г/л.
74
Свертывающий потенциал крови во многом зависит от способности
эндотелиальных клеток микрососудов синтезировать и при необходимости
выделять в кровоток антикоагулянты [16, 21].
Наиболее мощным естественным антикоагулянтом, синтезируемым
сосудистым эндотелием, является антитромбин III (А-III). На его долю
приходится около 80% всей антикоагулянтной активности крови. А-III
блокирует образование тромбина как по внешнему, так и по внутреннему
механизмам, а также ингибирует активированные факторы VII, X, XI [21, 24].
Определение А-III проводили по методу U. Аbilgaard в модификации К.М.
Бишевского [27, 108, 128, 177]. Принцип метода заключался в исследовании
остаточной тромбиновой активности в бедной тромбоцитами плазме после ее
тепловой дефибринации. Бедная тромбоцитами плазма подвергалась тепло-
вой дефибринации при +56 о С в течение 5 мин., центрифугировалась для
осаждения фибриногена, после чего смешивалась со стандартным кол-
чеством тромбина. После 3-х минутной инкубации смеси в ней определяли
остаточную коагуляционную активность тромбина. По уровню снижения
активности тромбина в процентах от нормы оценивали активность АТ-III в
исследуемой плазме. А- III определи в процентах по калибровочной кривой.
Нормальный уровень А-III в контрольной группе из 16 женщин КГ составил
в среднем 101,3±3,5%, что совпадает с данными литературы [21, 24].
Протеин С (ПрС) синтезируется в клетках печени и циркулирует в
крови в неактивном состоянии в виде профермента. Его активация наступает
в результате взаимодействия с комплексом тромбин-тромбомодулин.
Вследствие чего ПрС, действуя как антикоагулянт, вызывает протеолиз Va и
VIIIa факторов свертывания в присутствие своего кофактора протеина S,
ограничивая таким образом процесс свертывания [184, 468]. Поэтому, по
активности ПрС можно косвенно судить о состоянии системы

75
тромбомодулина сосудистого эндотелия. Активность ПрС определяли с
помощью тест-системы «Парус» [27]. Принцип метода заключается в том,
что под действием комплекса тромбин-тромбомодулин происходит
активация ПрС. В качестве активатора протеина С в методике использовали
активатор из змеиного яда «Протак» (аналог диагностикума «Pro C Global»
фирмы Dade Behrin Inc.). Глобальное определение дефектов в системе ПрС
выполнено в АПТВ тесте до и после внесения в исследуемую
безтромбоцитарную плазму активатора ПрС. Активность протеина С
рассчитывали, как нормализованное отношение и выражали в условных
единицах. У здоровых людей нормализованное отношение колеблется в
пределах от 0,69 до 1,56 у.е. [27]. В контрольной группе активность ПрС
составила 1,25±0,09.
Антитромботический эффект клеток эндотелия сосудов в большей
степени зависит от их способности продуцировать и при необходимости
выбрасывать в кровоток сильные активаторы фибринолиза, поэтому
определение эуглобулинового лизиса (ЛЭ), зависящего только от
содержания в плазме плазминогена и его активаторов является важным
показателем, характеризующим функциональное состояние клеток эндотелия
[28]. Лизис эуглобулинов (ЛЭ) основан на определении в кислой среде и при
низкой температуре эуглобулиновой фракции фибринолитической системы.
Эуглобулиновый лизис характеризует активность фибринолиза в условиях
исключения ингибирующего действия антиплазминов. Время лизиса
отражает, в основном, количество плазминогена в плазме и степень его
активации. В норме время спонтанного лизиса эуглобулинового сгустка
составляет 180-240 мин. Укорочение времени свидетельствует об активации,
а удлинение – об ослаблении фибринолиза. Время лизиса эуглобулинов в
контрольной группе из 16 человек составило 199,1±8,9 мин, что совпадает с
данными литературы [101].

76
Параллельно с этим изучали продолжительность XII-
хагеманзависимого фибринолиза (ХIIа-f). Его длительность основана на
определении времени лизиса эуглобулинового сгустка при контактной
активации процесса каолином [27, 108, 128]. Из исследуемой
безтромбоцитарной плазмы выделили эуглобулиновую фракцию, в которой с
помощью каолина активирован мост «фактор ХIIа-калликреин-плазминоген»
и определяли время лизиса эуглобулинового сгустка при такой активации
процесса. Нормальные величины ХII-хагеманзависимого фибринолиза
варьируют от 3 до 10 мин. [108]. Величина XII-хагеманзависимого
фибринолиза в контроле у 16 женщин КГ составила 5,82±0,61 мин., что
соответствует данным литературы [108].
Дополнительно исследовали эуглобулиновый лизис при активации
стрептазой (ЛИС) по методу [128] с помощью набора реагентов фирмы
«Технология-стандарт». В методике используется высоко активный тромбин
для избежания неполного свёртывания фибриногена. В этих условиях
скорость лизиса зависит лишь от количества плазминогена, так как
использование высокой концентрации стрептазы в значительной степени
нивелирует зависимость времени лизиса от уровня фибриногена. Для оценки
результатов, время лизиса эуглобулинов из исследуемой бестромбоцитарной
плазмы сравнивают со средним временем лизиса эуглобулинов, полученных
из контрольных образцов плазмы здоровых людей, и рассчитывают индекс
резерва плазминогена (ИРП) по формуле: ИРП (%)=ЛИСконтр.:ЛИСиссл. ×100.
Пределы нормальных колебаний ИРП − составляют 90-110% [128]. У
здоровых женщин контрольной группы его величина составила 97,2±0,9%.
Для выявления тромбинемии нами использован
ортофенантролиновый тест (ОФ-тест). Он имеет более высокую
чувствительность, чем этаноловый и протамин сульфатный тесты и
позволяет дать количественное определение растворимым фибрин-

77
мономерным комплексам (РФМК) по калибровочному графику. Нормальные
параметры теста составляют 3,0-4,0×10 -2 г/л [27, 164]. У здоровых
небеременных женщин ОФ-тест составил 3,68±0,12×10 -2 г/л.
Атромбогенные свойства сосудистого эндотелия определяли с
помощью «манжеточной пробы», предложенной В.П. Балуда и др. [15, 16, 17,
18, 89, 163], суть которой заключается в создании локальной
кратковременной ишемии, вызываемой накладыванием манжетки
сфигмоманометра на плечо испытуемого и создания в ней давления,
превышающего на 20 мм.рт.ст., что ведет возникновению венозного застоя и
высвобождению из эндотелия здоровых людей факторов гемостаза.
Продолжительность манжеточной компрессии составляла 5 мин., что
являлось наиболее оптимальным временем для активации функции
эндотелия сосудистой стенки [81, 82].
Во время проведения функциональной манжеточной пробы
исследовали следующие показатели гемостаза:
- спонтанную агрегацию тромбоцитов (САТ);
- фактор фон Виллебранда (ФВ);
- антитромбин III (А-III);
- протеин С (ПрС);
- лизис эуглобулинов (ЛЭ);
- лизис индуцируемый стрептазой (ЛИС);
- XII-хагеманзависимый фибринолиз (XIIa-f);
- ОФ- тест.
Все исследуемые параметры определяли до и после венозной
компрессии с расчетом индексов атромбогенности (ИА), как соотношение
соответствующих показателей до и после венозного застоя. Показатели
«манжеточной пробы» в контрольной группе из 16 женщин представлены в
таблице 5. Основные показатели «манжеточной пробы» в контроле

78
совпадают с данными литературы [16, 38].
Атромбогенные свойства сосудистого эндотелия у здоровых
небеременных женщин
Показатели
Антиагрегационная активность эндотелия
КГ (n=16)
ИАСАТ
1,2±0,1
ИАФВ
Антикоагулянтная активность эндотелия
1,06±0,05
ИААIII
1,03±0,04
ИАПрС
Фибринолитическая активность эндотелия
1,08±0,02
ИАЛЭ
1,34±0,04
ИАЛИС
ИАXIIа-f
1,14±0,02
1,65±0,16
Таблица 5
2.2.4. Исследования микроциркуляции и агрегации эритроцитов.
Для исследования микроциркуляции (МКЦ) была использована
фотобиомикроскопия сосудов конъюнктивы глазного яблока 7 . Впервые
примененная в 1913 году W.H. Luedde [394] и получившая широкое
распространение в клинике благодаря работам M.H. Knisely, T.S. Eliott [378].
Бульбарная биомикроскопия до сих пор считается простым и доступным
неинвазивным методом исследования МКЦ.
Благодаря ряду преимуществ конъюнктивы перед другими
сосудистыми областями исследование МКЦ методом биомикроскопии и
фотокалиброметрии конъюнктивальных сосудов предоставляет уникальную
возможность прижизненного наблюдения за сосудами МКЦ русла [7, 10, 54].
По мнению большинства авторов, конъюнктивальная биомикроскопия
остается одним из ведущих методов изучения МКЦ в клинике [170, 220].
Поэтому, среди других методов исследования МКЦ у беременных выбрана
7 Исследование приводилось совместно с ассистентом кафедры факультетской терапии ДВГМУ,
к.м.н. К.В. Жмеренецким на базе МУЗ «Родильный дом №1» г. Хабаровска.

79
именно биомикроскопия сосудов конъюнктивы.
Для визуального наблюдения и микрофотографирования сосудов
конъюнктивы использовали щелевую лампу «ЩЛ-46». На один из окуляров
лампы крепилась фотонасадка для проведения съемки участков
конъюнктивы. Для дополнительного освещения объекта в момент съемки
применяли импульсную лампу-вспышку «Луч-70» мощностью 100 Дж.
Исследование проводили в положении сидя. Подбородок и лоб пациенток
фиксировали в специальном штативе, взор – на неподвижной точке так,
чтобы была обнажена темпоральная часть конъюнктивы. Применяли
цветную фотопленку «Konica-200».
Диаметры, длину и количество микрососудов на единицу площади
поверхности оценивали путем измерения с помощью градуированного
окуляр-микрометра или морфометрической сетки под визуальным контролем
при биомикроскопии или на фотоснимке с известным увеличением при
биомикрофотографии [5, 54, 73, 352, 480]. Результаты каждого исследования
заносили в специально разработанный протокол. Все признаки,
характеризующие состояние МКЦ русла, по предложению E. Maggio [397]
разделяют на 3 группы:
1. Внесосудистые – периваскулярная отечность конъюнктивы, которая
проявляется мутным фоном и сглаженностью контуров сосудов, а также
кровоизлияния, гемосидероз и липоидоз;
2. Внутрисосудистые – внутрисосудистая агрегация эритроцитов
(сладж-феномен), скорость и характер кровотока (остановки, необратимая
блокада, ретроградный);
3. Сосудистые – неравномерность калибра, извитость, аневризмы,
развитие артериовенулярных анастомозов, соотношение диаметров артериол
и венул;
Каждому признаку в зависимости от его выраженности и
распространенности присваивают 1 или 2 балла. Отсутствие признака – 0

80
баллов. Подсчитывают сумму баллов для каждой группы признаков и общую
сумму баллов, которые представляют собой, соответственно, внесосудистый
(КИ1), внутрисосудистый (КИ2), сосудистый (КИ3), и общий
конъюнктивальный индексы (КИо), на основании чего делают заключение о
состоянии МКЦ русла в целом. Таким образом, описательная информация
превращается в цифровую и данные исследования могут быть подвергнуты
статистической обработке и сопоставлены с другими показателями.
В нашем исследовании использована шкала бальной оценки,
разработанная В.С. Волковым с соавт. [52]. Конъюнктивальные индексы в
группе контроля составили: КИ1 – 0,3±0,16, КИ2 – 2,2 ±0,16, КИ3 – 2,0 ±0,25 и
КИ0 – 4,4 ±0,36 баллов. Это согласуется с данными авторов для практически
здоровых лиц в возрасте от 20 до 50 лет.
При морфометрии сосудов конъюнктивы у здоровых получены
следующие данные: средний диаметр артериол − 18,3±1,1мкм; венул –
27,2±0,8мкм; артериовенулярное соотношение – 0,68±0,04; плотность
капилляров – 5,9±0,33 в 1 мм 2 площади конъюнктивы. Результаты также
сопоставимы со значениями, полученными у здоровых людей другими
исследователями [10, 53]. На рисунке 2 представлена микрофотография
конъюнктивы в норме.
Индуцированную агрегацию эритроцитов изучали
фотоэлектроколориметрическим методом G. Born [287] в модификации В.А.
Люсова и др. [103, 129, 130]. В основе метода лежит уменьшение оптической
плотности эритроцитарной взвеси во время агрегации с одновременной
графической регистрацией этого процесса. Исследование проводили на
агрегатометре, состоящей из фотоэлектрокалориметра, штопорообразной
мешалки и самописца типа «Н-3012».
Эритроциты получали путем центрифугирования цитратной плазмы.
Затем их трижды отмывали в физиологическом растворе и ресуспензировали

81
в физиологическом растворе в соотношении 1:100. В кювету с рабочей
гранью 3 мм добавляли 1 мл суспензии эритроцитов.
1
3 3
Рис. 2. МКЦ русло конъюнктивы.
Контроль. Яркий фон сосудов; артериола (1)
диаметром 15,22 мкм; и венула (2) диаметром
31,13 мкм, ровные; А/В соотношение 0,53;
плотность функционирующих капилляров (3) 6
в 1 мм 2 . КИо – 4 балла.
Индуктором агрегации служил
раствор аскорбиновой кислоты [205] в конечной концентрации 5мг/мл. По
агрегатограммам рассчитывали время (T) и скорость (V) агрегации
эритроцитов. Кроме этого мы провели исследование агрегации эритроцитов
до и после манжеточной пробы, так как хотели определить функциональное
влияние сосудистой стенки на агрегационную активность эритроцитов. В
контрольной группе из 16 женщин V=0,18+0,01 мм/сек.
Обработку полученных результатов проводили с применением методов
вариационной статистики [11, 154, 222, 240] с использованием пакета
прикладных программ «Statistica for Windows 5.0» (StatSoft Inc.) [59]. В
сравниваемых группах вычисляли среднюю арифметическую (М), среднюю
ошибку средней арифметической (±m), критерий существенной разницы
средних (t), показатель достоверности различий (Р). При необходимости
рассчитывали критерий соответствия (χ 2 ) и коэффициент корреляции (r).
Достоверность различий оценивали с использованием критерия Стьюдента
(T) и значения вероятности (р). Достоверность изменений на фоне лечения
оценивали с применением парного критерия Стьюдента. В работе также
использован непараметрический критерий Вилкоксона-Манна-Уитни для
обработки данных малых выборок (n

82
Глава 3. СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА, АТРОМБОГЕННЫХ И
ВАЗОРЕГУЛИРУЮЩИХ СВОЙСТВ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ И
МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ ПРИ НЕОСЛОЖНЕННОМ ТЕЧЕНИИ
БЕРЕМЕННОСТИ И БЕРЕМЕННОСТИ, ОСЛОЖНЕННОЙ
ГЕСТОЗОМ
Гестоз беременных, клинически характеризующийся синдромом
полиорганной недостаточности, обусловлен отсутствием возможностей
адаптационых систем организма матери адекватно обеспечить потребности
развивающегося плода [119, 199]. Ведущими звеньями патогенеза этого
осложнения беременности являются генерализованная вазоконстрикция,
гиповолемия, повреждение эндотелия сосудов, развитие синдрома
диссеминированного внутрисосудистого свёртывания [137, 143, 197, 306].
В патогенезе гестоза много спорных вопросов, но всё большее значение
отводится эндотелию сосудов, как фактору, с одной стороны, способному
объединить основные механизмы, обеспечивающие гомеостаз на уровне
микроциркуляции, с другой стороны, как монослою клеток,
присутствующему в основных органах мишенях: почках, головном мозге,
печени, матке, плаценте [62, 118]. Многообразие функций эндотелиальных
клеток сосудов предопределило поиск маркеров эндотелиальной дисфункции
среди многих факторов эндотелиального происхождения. Исследования,
ведущиеся в этом направлении при гестозе немногочисленны и крайне
противоречивы [86, 87, 143, 166, 232, 346, 347, 366].
Исходя из задач, поставленных в нашей работе, на первоначальном
этапе исследования мы изучили состояние гемостаза, атромбогенных и
вазорегулирующих свойств сосудистого эндотелия и микроциркуляции у
женщин в III триместре с физиологическим и осложненным гестозом
течением беременности с последующей ретроспективной оценкой этих же
показателей во II триместре.

83
3.1. Состояние гемостаза и атромбогенных свойств сосудистого
эндотелия при при неосложненном течении беременности и
беременности, осложненной гестозом.
Исследованию состояния системы гемостаза при физиологической
беременности и, особенно, при развитии различных ее осложнений,
посвящено большое количество научных работ. Исходя из поставленной в
нашей работе цели, мы остановились на изучении только тех параметров
гемостаза, которые в определенной степени давали возможность оценить
функциональное состояние сосудистого эндотелия.
Характеристика отдельных звеньев системы гемостаза у женщин с
неосложненным течением беременности представлена в таблице 6. В
сложной системе гемокоагуляции особое место принадлежит тромбоцитам −
универсальным клеточным регуляторам изменения агрегатного состояния
крови. От их состояния зависит степень адаптации системы гемокоагуляции
к предстоящим родам. Мы установили, что у здоровых беременных в III
триместре (группа ЗIII) происходило увеличение количества тромбоцитов по
сравнению с небеременными женщинами, что сопровождалось также
возрастанием их функциональной активности.
Аналогичные сдвиги в тромбоцитарном гемостазе были отмечены
ранее и другими авторами [1, 30, 79, 253, 290, 366].
Коагуляционное звено гемостаза характеризовалось ускорением АПТВ
(р

84
Таблица 6
Показатели гемостаза у здоровых беременных женщин во II и III
триместрах (группа сравнения)
Показатели
Контроль
КГ (n=16)
ЗII-Pт
(n=16)
ЗIII
(n=19) р
Тромбоциты ×10 9 /л 297,1±18,8 320,8±15,2 344,8±14,1* >0,5
CAT % 1,7±0,5 4,2±0,8* 4,5±0,7** >0,5
ФВ (%) 114,3±8,9 133,0±7,2 109,6±5,9 0,5
АПТВ (сек) 42,6±1,4 36,8±1,1* 39,6±0,9* >0,5
Фибриноген г/л 2,7±0,2 3,4±0,2* 4,4+0,3*

ЗIII (р

[173, 245, 247, 253].
86
Таблица 7
Атромбогенные свойства сосудистого эндотелия у здоровых беременных
женщин во II и III триместрах (группа сравнения)
Показатели
Антиагрегационная активность:
ИАСАТ
ИАФВ
Антикоагулянтная активность:
ИААIII
ИАПрС
Фибринолитическая активность:
ИАЛЭ
ИАЛИС
ИАXIIа-f
КГ
(n=16)
1,2±0,1
1,06±0,05
1,03±0,04
1,08±0,02
1,34±0,04
1,14±0,02
1,65±0,16
ЗII-Pт
(n=16)
0,8±0,08*
1,04±0,02
1,06±0,03
1,14±0,03
1,14±0,03*
1,07±0,02*
1,23±0,04*
ЗIII
(n=19)
0,74±0,07*
0,78±0,5*
1,05±0,02
1,15±0,08*
1,13±0,04*
1,05±0,01*
1,17±0,07*
Условные обозначения:
* − различие достоверно относительно показателя КГ (p0,5
0,5
>0,5
>0,5
>0,5
>0,5
Известно, что адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов у
беременных дополнительно регулируется взаимодействием
тромбоксангенерирующей системы тромбоцитов с
простациклингенерирующей функцией эндотелия в системе
микроциркуляции плаценты. При этом продукция простациклина снижена, а
преобладание тромбоксана наряду с прессорным эффектом вызывает
усиление агрегационной активности тромбоцитов. Пристеночные эффекты
простациклина в отношении тромбоцитов препятствуют прилипанию их к
сосудам. Именно поэтому при неосложненной беременности высокая
агрегация тромбоцитов не приводит к микротромбозам [1, 173, 247].
Вместе с тем, у здоровых беременных в этом триместре наблюдался
высокий антикоагулянтный потенциал сосудистого эндотелия. Так ИАПрС
был даже достоверно выше (р

87
несмотря на то, что абсолютные значения ИАЛЭ, ИАЛИС и ИАXIIа-f, меньше,
чем у женщин КГ, тем не менее, их величина превышала 1,0.
Ретроспективная оценка атромбогенных свойств сосудистого
эндотелия у этих же беременных во II триместре (группа ЗII-Рт) не выявила
каких-либо существенных отличий в антиагрегационной, антикоагулянтной и
фибринолитической активности сосудистого эндотелия по сравнению с
таковыми в III триместре.
Таким образом, можно предполагать, что изменения атромбогенного
потенциала сосудистого эндотелия во II и III триместрах физиологической
беременности также носит адаптационно-приспособительный характер,
обеспечивая динамическое равновесие между свертыванием и
фибринолизом.
Поскольку мы не выявили существенных различий в показателях
гемостаза и атромбогенных свойств сосудистого эндотелия у беременных с
различной степенью тяжести и различными клиническими проявлениями
гестоза, анаоиз был проведен в целом по основной группе (группа ГIII).
Исследование показателей во II триместре у женщин беременность которых к
III триместру осложнилась явлениями гестоза, проведено ретроспективно и
условно названо группой риска (РII-Рт).
Изучение тех же параметров гемостаза в III триместре у беременных с
гестозом (группа ГIII) показало (табл. 8), что у них по сравнению со
здоровыми беременными в III триместре наблюдалась достоверное снижение
числа тромбоцитов (309,4±9,2 и 344,8±14,1×10 9 /л соответственно в ГIII и ЗIII,
р

соответственно в ГIII и ЗIII, р0,5
CAT % 4,5±0,7 3,8±0,7 3,9±0,5 >0,5
ФВ (%) 109,6±5,9 119,2±6,1 152,4±11,9** 0,5
A-III (%) 108,2±3,6 95,8±3,6* 102,2±2,9 >0,5
Протеин С (у. е.) 0,97±0,04 0,95±0,03** 1,09±0,03* 0,5
ЛИС (%) 94,9±1,3 95,1±3,0 93,9±1,5 >0,5
XIIa-f (мин.) 16,4±1,9 14,0±1,4 14,5±1,5 >0,5
ОФ - тест(×10 –2 г/л) 12,2±0,09 14,2±1,1 15,3±0,09** >0,5
Условные обозначения:
* − различие достоверно относительно показателя ЗIII (p

ГIII и ЗIII, р

90
по нашему мнению, также могло способствовать формированию
претромботического состояния.
Атромбогенные свойства сосудистого эндотелия при патологии
Таблица 9
беременности (группа риска и гестоз) во II и III триместрах (основная группа)
Показатели
Антиагрегационная
активность:
ИАСАТ
ИАФВ
Антикоагулянтная
активность:
ИААIII
ИАПрС
Фибринолитическая
активность:
ИАЛЭ
ИАЛИС
ИАXIIа-f
Группа
сравнения
ЗIII (n=19)
0,74±0,07
0,78±0,5
1,05±0,02
1,15±0,08
1,13±0,04
1,05±0,01
1,17±0,07
Основная группа
РII-Pт (n=19) ГIII (n=20) р
0,56±0,08
0,85±0,03
1,0±0,04
0,98±0,04
0,95±0,05**
1,01±0,02
1,13±0,03
0,77±0,05
0,84±0,05
1,1±0,03
0,95±0,02*
1,1±0,03
1,06±0,02
1,13±0,04
Условные обозначения:
* − различие достоверно относительно показателя ЗIII (р0,5
>0,5
>0,5
>0,5
Ретроспективное изучение атромбогенных свойств сосудистого
эндотелия у женщин во II триместре, беременность которых в последующем
осложнилась гестозом (группа РII-Pт), установило (табл. 10), что, в отличие
от физиологического течения беременности (группа ЗII-Рт), у них уже в этот
период беременности происходило снижение антиагрегантной (р

91
происходила смена атромбогенного потенциала сосудистого эндотелия на
прокоагулянтный.
Таблица 10
Атромбогенные свойства сосудистого эндотелия у здоровых беременных и
беременных группы риска во II триместре (ретроспективная выборка)
Показатели
Антиагрегационная активность:
ИАСАТ
ИАФВ
Антикоагулянтная активность:
ИААIII
ИАПрС
Фибринолитическая активность:
ИАЛЭ
ИАЛИС
ИАXII-f
КГ
(n=16)
1,2±0,1
1,06±0,05
1,03±0,04
1,08±0,02
1,34±0,04
1,14±0,02
1,65±0,16
ЗII-Pт
(n=16)
0,8±0,08*
1,04±0,02
1,06±0,03
1,14±0,03
1,14±0,03*
1,07±0,02*
1,23±0,04*
РII-Pт
(n=19)
0,56±0,08*
0,85±0,03*
1,0±0,04
0,98±0,04*
0,95±0,05*
1,01±0,02*
1,13±0,03*
Условные обозначения:
* − различие достоверно относительно показателя КГ (р

92
Как уже неоднократно упоминалось, главной составляющей патогенеза
гестоза является нарушение функции клеток эндотелия. В связи этим
сосудистые проблемы и их индикатор − артериальное давление становятся
ведущими в клинической картине гестоза. Доказано, что гипертоническая
болезнь сопровождается нарушением ЭЗВД [12, 98, 219, 241, 299, 328, 407].
Поэтому изучение различных механизмов формирования артериальной
гипертензии при беременности, и в первую очередь ЭЗВД, является весьма
актуальным и заслуживает самого пристального внимания.
Результаты исследования состояния ЭЗВД у здоровых женщин в
различные периоды гестационного процесса представлены в таблице 11.
Таблица 11
Показатели ЭЗВД у здоровых беременных женщин во II и III триместрах
(группа сравнения)
Показатели ЭЗВД
Контроль
КГ
(n=16)
Группа сравнения
ЗII-Pт
ЗIII
(n=14) (n=15)
Диаметр исходно 2,95±0,12 3,88±0,09** 3,85±0,07**
артерии
р>0,5
(мм) Через ^3,75±0,12 ^4,25±0,16* ^4,32±0,08*
15 сек
р>0,5
% изменений 28,6±2,0 11,35±1,9** 12,25±1,8**
р>0,5
Скорость исходно 0,37±0,03 0,60±0,03** 0,60±0,02**
кровотока
р>0,5
(мм/мин) Через ^0,77±0,04 ^1,06±0,13* ^1,06±0,07*
15 сек
р>0,5
% изменений 116,6±16,6 76,4±20,6 78,9±13,8
р>0,5
Условные обозначения:
* − различие достоверно относительно показателя КГ (р

93
закономерности, что и у КГ женщин. Вместе с тем, необходимо отметить, что
у беременных ЗIII группы исходный средний диаметр плечевой артерии был
достоверно больше, чем у женщин КГ (3,85±0,07 и 2,95±0,12 мм
соответственно, р

94
«напряжение сдвига» адекватно реагирует возрастанием своего диаметра, что
свидетельствует о сохранении у них вазорегулирющей функции эндотелия
сосудов.
Однако особый интерес представляли данные о состоянии ЭЗВД при
беременности, осложнившейся различными клиническими вариантами
гестоза, поскольку, как уже упоминалось выше, в основе гестоза лежит
универсальная дисфункция сосудистого эндотелия. Поскольку, при изучении
вазорегулирующих свойств сосудистого эндотелия и особенностей
микроциркуляции нами не выявлено достоверных различий в зависимости от
степени тяжести гестоза, но установлены значительные различия в
зависимости от наличия или отсутствия симптома артериальной гипертензии,
анализ проведен между формами гестоза, сопровождающимися (ГIII-ОГ) и не
сопровождающимися (ГIIIО), артериальной гипертензией.
Результаты исследования ЭЗВД при осложненном течение
гестационного процесса представлены в таблице 12. Установлено, что у
женщин группы ГIII-О, с клиническими проявлениями гестоза только в виде
отеков I-II степени, но с нормальным АД (средние значения систолического
АД − 118,5±3,1 мм.рт.ст., диастолического АД – 75,2±1,1 мм.рт.ст., среднего
АД – 89,8±3,4 мм.рт.ст.) исходный диаметр плечевой артерии практически не
отличался от группы здоровых беременных – ЗIII (3,84±0,05 и 3,85±0,07 мм.
соответственно в ГIII-О и ЗIII, р>0,5). Через 15 сек после окклюзии, у
пациенток данной группы, также происходило возрастание диаметра
плечевой артерии, однако процент изменения диаметра у них был почти в
три раза меньше, чем у здоровых беременных группы ЗIII (3,73±1,48 и
12,25±1,8% соответственно в ГIII-О и ЗIII, р

95
эндотелия уже при этой форме гестоза, несмотря на нормальные показатели
АД.
Таблица 12
Показатели ЭЗВД при патологии беременности (группа риска и гестоз)
Показатели ЭЗВД
Диаметр
артерии
(мм)
Скорость
кровоток
а
(мм/мин)
Группа
сравнения
ЗIII
(n=15)
РII-Pт
(n=18)
исходно 3,85±0,07 3,78±0,06
р1>0,5
Через ^4,32±0,08 ^4,27±0,07
15 сек
р10,5
% 78,9±13,8 58,5±6,9
изменений
р1>0,5
Основная группа
ГIII-О
(n=16)
3,84±0,05
р2>0,5
3,96±0,06**
р20,5
3,17±0,23**
р3

96
беременных величина просвета сосуда оставалась на прежнем уровне. В
целом у женщин группы ГIII-ОГ отмечали уменьшение диаметра сосуда в
среднем на 9,1±1,12% от исходной величины. Возрастание скорости
кровотока у них было почти в два раза меньше, чем у здоровых беременных
(группа ЗIII) и в 1,5 меньше – чем у женщин с моносимптомным течением
гестоза в виде отеков (группа ГIII-О, р0,5
артерии
(мм)
Через 15 сек
% изменений
4,25±0,16
11,35±1,9
4,27±0,07
11,5±2,0
>0,5
>0,5
Скорость исходно 0,60±0,03 0,67±0,02 >0,5
кровотока
(мм/мин)
Через 15 сек
% изменений
1,06±0,13
76,4±20,6
1,04±0,05
58,5±6,9
>0,5
>0,5
Условные обозначения:
р – степень достоверности между группами ЗII-Pт и РII-Рт
В ряде опубликованных работ [12, 97, 98, 219, 310] при помощи
ультразвукового метода было обнаружено достоверное снижение

97
эндотелиальной регуляции тонуса периферических артерий у пациентов с
артериальной гипертонией по сравнению со здоровыми людьми.
Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что подобные
отклонения возникают у беременных с гестозом и, особенно, с гестационной
гипертонией. Отдельные исследователи [118] указывали на сосудистый
эндотелий, как на общий фактор, вызывающий нарушение кровоснабжения в
различных органах при беременности. При этом, если клетки эндотелия
прямо повреждаются или активируются циркулирующими в крови
медиаторами, они начинают продуцировать в системный кровоток
вазоконстрикторы, прокоагулянты и митогены, способные сужать и
закупоривать просвет сосудов, что ведет к ишемии органов и появлению
клинических признаков гестоза, в том числе и артериальной гипертензии
[149, 172, 185, 194, 232, 339]. Определенным подтверждением данного
положения может служить, выявленная нами, глубина нарушения ЭЗВД в
зависимости от варианта клинического течения гестоза. (рис. 3).
15
10
5
0
-5
-10
-15
%
12,2
ЗIII-здоровые
беременные
3,7**
ГIII-О-беременные с
отеками
Группы беременных
ГIII-ОГ-беременные
с нефропатией
-9,1**
ЗIII-здоровые беременные ГIII-О-беременные с отеками
ГIII-ОГ-беременные с нефропатией
Рис. 3. Изменение диаметра плечевой артерии у различных групп
беременных в III триместре. ** - различия статистически достоверны (р

артерии и его направление в ответ на кратковременную окклюзию.
98
3.3. Содержание эндотелина-1,2 (ЭТ-1,2), ангиотензин-
превращающего фермента (АПФ), активность NO-системы и стресс-
белков (HSP70) при неосложненном течении беременности и
беременности, осложненной гестозом.
Известно, что эндотелий обладает уникальной способностью
реагировать на различные гуморальные изменения окружающей среды
продукцией сосудосуживающих и сосудорасширяющих факторов, баланс
которых и определяет тонус гладкомышечных клеток, являясь весьма
важным в регуляции сосудистого тонуса и АД [35, 39, 63, 66, 91, 94, 387, 393,
404, 408, 429].
Таблица 14
Содержание ЭТ-1,2 в плазме и стабильных метаболитов NO в плазме
крови и моче, активности АПФ сыворотки крови у здоровых беременных во
II и III триместрах (группа сравнения)
Показатели
КГ
(n=16)
Группы беременных
ЗII-Рт ЗIII
Эндотелин 1,2 (pg/ml) 16,9±1,5 11,8±1,4** 11,7±0,8**
n=25
n=28
Нитраты/Нитриты 13,8±1,4 14,2±1,3 14,6±1,8
плазмы (мкмоль/л)
n=27
n=28
Нитраты/Нитриты 76,8±12,3 210,1±13,9* 204,7±19,5*
мочи (мкмоль/л)
n=27
n=28
Ангиотензин- 14,09±0,73 15,58±0,49 19,64±0,64*
превращающий фермент
n=25
n=30
сыворотки крови (АПФ).
(нмоль/мл/мин.)
р

99
Учитывая, что при различном течение беременности наблюдаются
неоднородные изменения ЭЗВД, мы посчитали необходимым определить у
этих женщин содержание ЭТ-1,2, активность АПФ и уровень стабильных
метаболитов NO в плазме крови и в моче.
Как следует из данных, представленных в таблице 14, у здоровых
беременных в III триместре (группа ЗIII) содержание ЭТ-1,2 в плазме было
достоверно (р0,5) в значительной
степени возрастает к III триместру физиологической беременности
(19,64±0,64 нмоль/мл/мин, р

100
давления, «служит» как бы в пользу ренин-ангиотензиновой системы. Это
явление, по-видимому, можно объяснить в связи с метаболизмом пептидов:
брадикинин имеет короткий период полужизни-15-20 сек., следовательно, и
очень быстро разрушается в крови, в отличие от А-II, период полужизни
которого 1-2 мин., тем более, что основным механизмом инактивации
брадикинина является механизм его разрушения под влиянием АПФ [35, 63].
Таким образом, во время физиологической беременности отчётливо
проявляется тенденция к поддержанию механизмов, обеспечивающих
оптимальный сосудистый тонус адекватно изменяющемуся объёму
циркулирующей крови. Более низкое содержание ЭТ-1,2 в условиях
повышения активности АПФ к третьему триместру физиологической
беременности является ещё одним подтверждением баланса
противодействующих (прессорных и депрессорных) систем, так как известен
факт активирующего влияния со стороны ЭТ-1 на превращение А-I в А-II
[62, 90, 181, 188, 492].
Содержание стабильных метаболитов NO в плазме у здоровых
беременных в III триместре было таким же, как и у женщин КГ.
Аналогичные результаты были получены и при ретроспективном изучение
их концентрации у женщин группы ЗII-Рт. Вместе с тем, содержание
метаболитов NO в моче у здоровых беременных (группа ЗIII) почти в три
раза превышало аналогичный показатель в КГ (р

20
15
10
5
0
76,8
16,9
210,1*
11,8**
101
Графическое изображение соотношения основных прессорных (ЕТ-1,2)
и депрессорных факторов (NO мочи) при физиологической беременности
представлено на рисунке 4.
pg/ml
204,7*
11,7**
КГ ЗII-Рт ЗIII
мкмоль/л
250
200
150
100
50
0
Эндотелин (pg/ml)
NO мочи (мкмоль/л)
Рис. 4. Содержание и динамика ЭТ-1,2 плазмы и метаболитов NO мочи у
здоровых беременных во II и III триместрах. * - различия статистически
достоверны (р

102
Таблица 15
Содержание HSP70 в лейкоцитах и плазме у здоровых беременных женщин
Показатели
HSP70 в лейкоцитах
(пиксель)
HSP70 в плазме
(пиксель)
во II и III триместрах (группа сравнения)
КГ
Группа сравнения
(n=16) ЗII-Рт ЗIII
104,2±6,9 107,6±4,7 121,3±7,6
(n=30) (n=26)
78,2±6,9 97,1±8,7 99,4±10,8
(n=26) (n=26)
Условные обозначения:
р – степень достоверности между группами ЗII-Pт и ЗIII
р
р>0,5
р>0,5
Как следует из данных таблицы 15, у здоровых женщин в III триместре
наблюдается умеренная тенденция к увеличению содержания в лейкоцитах и
плазме HSP70.
Содержание HSP70 в лейкоцитах и плазме крови по ширине и
интенсивности окрашивания полос связывания антител представлено на
рисунке 5.
А
Б
КГ ЗII-Рт ЗIII
Рис. 5. Содержание HSP70 в лейкоцитах и плазме крови у здоровых
беременных во II и III триместрах.
А – содержание HSP70 в лейкоцитах
Б – содержание HSP70 в плазме крови
В – маркер молекулярной массы HSP70 в плазме крови
По мнению отдельных авторов [100, 141, 260, 281, 360, 415, 458, 467]
подобная адекватная реакция системы стресс-белков активизирует
механизмы, нацеленные на защиту организма против напряжения,
способствуя развитию адаптивного эффекта. Известно, что даже
физиологически протекающая беременность является в определенной
степени стрессом для женского организма, который включает необходимые
В

механизмы адаптации [118, 209].
103
При этом важно отметить, что умеренное возрастание HSP70 в плазме
и лейкоцитах беременных подгруппы ЗIII идет параллельно с увеличением у
них концентрации стабильных метаболитов NO (рис. 6), что указывает на
адекватную стресс реакцию организма, поскольку полностью доказано, что
NO активирует синтез этих защитных стресс-белков [283, 360, 399, 400, 414].
мкмоль/л
250
200
150
100
50
0
76,8
104,2
210,1 204,7*
107,3
КГ ЗII-Рт ЗIII
121,6
пиксель
140
135
130
125
120
115
110
105
100
Рис. 6. Соотношение между NO мочи и HSP70 в лейкоцитах у
здоровых беременных. * - достоверно относительно КГ
NO мочи(мколь/л)
HSP70(пиксель)
Вместе с тем, несколько иные данные были получены у женщин с
патологией беременности (табл. 16). Если у беременных с отеками (группа
ГIII-О), содержание ЭТ-1,2 в плазме не отличался от здоровых беременных,
то в группе беременных с артериальной гипертензией его величина была
достоверно выше, чем у женщин групп ГIII-О и ЗIII (19,4±2,7, 11,1±1,9 и
11,7±0,8 соответственно, р

104
исследователи [303] считают, что повышенный уровень ЭТ-1 у беременных с
артериальной гипертензией, наряду с гиперурикемией, может служить
маркером степени тяжести гестоза.
Таблица 16
Содержание ЭТ-1,2 в плазме и стабильных метаболитов NO в плазме крови и
моче, активности АПФ сыворотки крови при патологии беременности
Показатели
Эндотелин - 1,2
(pg/ml)
Нитраты/Нитриты
плазмы (мкмоль/л)
Нитраты/Нитриты
мочи (мкмоль/л)
Активность
ангиотензинпревращающего
фермента (АПФ)
сыворотки крови
нмоль/мл/мин
Группа
сравнения
ЗIII
11,7±0,8
n=28
14,6±1,8
n=28
207,7±19,5
n=28
19,64±0,64
n=30
(группа риска и гестоз)
РII-Рт
Основная группа
ГIII-О ГIII-ОГ
11,1±0,7
n=29
14,8±1,3
n=29
175,1±18,1
n=29
10,25±0,47**
n=27
11,1+1,9
n= 16
р10,05
155,8±11,6*
n=16
р1

105
триместре беременности (группа ГIII-О) не отличался от аналогичного
показателя у здоровых беременных (группа ЗIII) и составил соответственно
20,22±1,22 и 19,64±0,64 нмоль/мл/мин. (р>0,5), тогда как в группе
беременных с артериальной гипертензией и отёками (группа ГIII-ОГ) нами
отмечено существенное возрастание активности АПФ в отличие от
показателя группы ГIII-О (31,29±2,42 и 20,22±1,22 нмоль/мл/мин.
соответственно, р

106
эндотелия формируется ещё на доклиничесвкой стадии гестоза с
максимальным её проявлением у беременных с артериальной гипертензией.
Между уровнем активности АПФ, средним и диастолическим АД
прослеживается прямая корреляционная связь высокой тесноты (от
+0,671±0,1 до +0,897±0,03, соответственно, где р

107
быть одной из причин, повышающих чувствительность гладких мышц
сосудов к катехоламинам, вызывающих вазоконстрикцию [64, 181, 188, 262].
pg/ml
25
20
15
10
5
0
204,7
11,7
175,1
11,7
Рис. 7. Содержание и динамика ЭТ-1,2 плазмы и NO мочи у беременных с
гестозом. * - различия статистически достоверны (р

108
РII-Рт и ЗII-Рт, р

109
синтез NO за счет подавления экспрессии индуцибельной NO-синтазы [100,
141].
Ретроспективный анализ данных, представленных в табллицах 15, 17
показал, что в группе беременных с осложненным к III триместру гестозом
течением беременности уже во II триместре наблюдалась тенденция к
увеличению содержания HSP70 в лейкоцитах и достоверное увеличение
содержания HSP70 в плазме крови (р

рисунке 9.
А
Б
110
ЗIII РII-Рт ГIII-О ГIII-ОГ
Рис. 9. Содержание HSP70 в лейкоцитах и в плазме крови при гестозе и
риске его развития.
А – содержание HSP70 в лейкоцитах
Б – содержание HSP70 в плазме крови
В – маркер молекулярной массы HSP70 в плазме крови
3.4. Конъюнктивальная биомикроскопия и агрегация эритроцитов
при неосложненном течении беременности и беременности, осложненной
гестозом.
Результаты исследования состояния микроциркуляторного русла
бульбарной конъюнктивы у здоровых беременных во II и III триместрах
гестации представлены в таблице 18.
Показатели конъюнктивальной биомикроскопии (КИ) у здоровых
беременных во II и III триместрах (группа сравнения)
В
Таблица 18
Показатели
КГ
n=16
Группа сравнения
ЗII-Pт (n=19) ЗIII (n=24)
р
КИ1 0,0±0,0 0,0±0,0 0,0±0,0 р>0,5
КИ2 2,86±0,57 3,16±0,60 4,13±0,55 р>0,5
КИ3 2,13±0,49 3,00±0,54 2,79±0,37 р>0,5
КИ0 5,06±0,91 6,21±1,11 6,92±0,88 р>0,5
dA(мкм) 16,3±0,7 15,4±0,2 15,1±0,5 р>0,5
dV(мкм) 27,2±0,8 30,1±0,5* 30,8±1,1* р>0,5
A/V 0,58±0,04 0,52±0,01 0,51±0,02 р>0,5
Кап/мм 2
5,9±0,3 5,1±0,1 4,9±0,1 р>0,5
Условные обозначения:
* − различие достоверно относительно показателя КГ (р

111
Установлено, что у здоровых беременных в III триместре (группа ЗIII),
по сравнению с контрольной группой (КГ), происходило только достоверное
увеличение диаметра венул (р

112
Индуцированная агрегация эритроцитов у здоровых беременных
(группа сравнения) во II и III триместрах (группа сравнения)
Таблица 19
Показатели
Контроль
(n=16)
Группа сравнения
ЗII-Рт
ЗIII
(n=16) (n=19)
Скорость
агрегации
(мм/мин)
До окклюзии 0,18±0,01 0,18±0,01
0,2±0,01
р>0,5
После
окклюзии
0,18±0,01 0,19±0,01
0,22±0,01*
р

113
Показатели конъюнктивальной биомикроскопии
Таблица 20
у беременных с гестозом (основная группа) во II и III триместрах
Показатели
ГС
(n=24) РII-Рт
Основная группа
ГIII-О
(n=22) (n=23)
КИ1 0,0±0,0
0,36±0,13*
р0,5
КИ2 4,13±0,55
7,77±0,75*
р

114
уменьшению A/V отношения менее 0,5. Наблюдали неравномерность
калибра и повышенную извитость артериол и венул.
У беременных с гестозами в III триместре скорость агрегации
эритроцитов была достоверно выше (р

115
В группе беременных с артериальной гипертензией (ГIII-ОГ) был самый
высокий показатель КИ2, который достоверно отличался от аналогичного
показателя групп ГIII-О и ЗIII (10,87±0,48, 7,92±0,64 и 4,13±0,55
соответственно в ГIII-ОГ, ГIII-О, ЗIII, р

116
Ретроспективный анализ состояния МКЦ русла, проведенный у этих же
групп беременных во II триместре гестации (группа РII-Рт), когда
клинические проявления гестоза практически полностью отсутствовали,
также позволил выявить некоторые отклонения (табл. 22).
Так, уже в ранние сроки беременности у данной категории женщин
возникали изменения в МКЦ русле, которые в первую очередь затрагивали
внутрисосудистые проявления. КИ2 в группе PII-Pт более, чем в два раза
отличался от аналогичного показателя в подгруппе ЗII-Pт (7,77±0,75 и
3,16±0,60 соответственно, р

117
достоверное (р0,5
0,24±0,02
р

118
обеспечена, жилищные условия удовлетворительны.
Менструальная функция с 14 лет, установилась сразу, менструации по
5 дней через 28 дней, умеренные, безболезненные, последняя менструация с
10 по 15.07.00. Половая жизнь с 17 лет, состоит в браке с 21 года.
Настоящая беременность вторая, первая закончилась медицинским
абортом по желанию женщины в сроке беременности 9 – 10 нед. в возрасте
23 лет. По желанию женщины вошла в группу наблюдения
(диссертационного исследования) со срока беременности 14 нед. В период с
14 нед. до 39-40 нед. обследована с использование всех, предложенных в
работе, методов оценки функционального состояния эндотелия в каждом
триместре беременности. За время диспансерного наблюдения беременная
посетила участкового гинеколога 14 раз. Первая половина беременности
протекала без осложнений, во второй половине в сроке беременности 32 нед.
перенесла ОРВИ в лёгкой форме без повышения температуры тела. Общая
прибавка массы тела за период наблюдения по поводу беременности
составила 8,6 кг. Отмечены стабильные цифры АД при каждой явке в
женскую консультацию − 110/70 мм.рт.ст. Ультразвуковое исследование
выполнялось в сроках беременности 12-13 нед. (12.10.00 г.), 21-22 нед.
(08.12.00 г.), 32 нед. (28.02.01 г.), 38-39 нед. (07.04.01 г.). Допплерометрия
выполнена в сроках беременности 32 и 38-39 нед. КТГ проведена в 32 и 38-39
нед. беременности. Отклонений от нормального течения беременности не
выявлено. При лабораторном обследовании за период диспансерного
наблюдения по поводу беременности также не выявлено отклонений от
нормального течения беременности.
При оценке основных показателей, характеризующих функциональное
состояние эндотелия сосудов, получены следующие результаты:
В сроке беременности 38 недель (04.04.01 г.) - содержание ЭТ-1,2 –
11,1 pg/ml, стабильных метаболитов NO в плазме –14,7 мкмоль, в моче –
194,6 мкмоль/л, активность АПФ-19,2 нмоль/мл/мин, HSP70 в лейкоцитах

119
118 пиксель, в плазме – 100 пиксель. КИ1- 0; КИ2 - 3; КИ3 - 2; КИ0 - 5.
Показатели гемостаза, атромбогенных и вазорегулирующих свойств
сосудистого эндотелия в эти же сроки представлены в таблице 24.
Таблица 24
Показатели гемостаза, атромбогенных и вазорегулирующих свойств сосудистого эндотелия беременной К., 26 лет в сроке 37
– 38 недель (03.04.01г.).
Показатели Значения Показатели Значения
Тромбоциты
×10 9 340
Протеин С (у.е.)
0,96
/л
ИА
1,12
CAT %
3,8
ЛЭ (мин.)
225,0
ИА
0,77
ИА
1,1
ФВ (%) 112,0
ЛИС (%)
95,0
ИА
0,9
ИА
1,03
Фибриноген 4,5 XIIa-f (мин.)
15,5
г/л
ИА
1,1
ПТВ (сек.) 15,5 ОФ - тест (10 –2 г/л) 11,0
АПТВ (сек.) 38,5 Диаметр исходно 3,7
артерии
(мм)
Через 15 сек
% изменений
4,2
13,5
A-III (%) 107,5 Скорость исходно 0,7
ИА
1,03 кровотока Через 15 сек 1,02
(мм/мин) % изменений 57,4
Содержание HSP70 в лейкоцитах и плазме крови в блотах представлено
на рисунке 12.
А
Б
Рис. 12. Содержание HSP70 в лейкоцитах и плазме крови в блотах
беременной К в сроке 38 нед.
А – содержание HSP70 в лейкоцитах
Б – содержание HSP70 в плазме крови
В – маркер молекулярной массы HSP70 в плазме крови
В

120
Состояние микроциркуляторного русла по данным биомикроскопии
сосудов бульбарной конъюнктивы представлено на рисунке 13.
Рис. 13. Беременная К., 26 лет,
беременнность 38 нед., нормальное
течение. МКЦ без изменений:
артериола (1) диаметром 17,89 мкм;
венула (2) умеренно извита,
диаметром 34,42 мкм; А/В – 0,54;
плотность функционирующих
капилляров (3) 4 в 1 мм 2 . КИо – 5
баллов.
Ретроспективно в сроке беременности 19-20 недель (24.11.00 г.): КИ1-
0; КИ2 - 3; КИ3 - 2; КИо - 5; Содержание ЭТ-1,2 – 12,0 pg/ml, стабильных
метаболитов NO в плазме –13,1 мкмоль, в моче – 199,9 мкмоль/л, активность
АПФ-15,6 нмоль/мл/мин, HSP70 в лейкоцитах 102 пиксель, в плазме – 88
пиксель. Показатели гемостаза, атромбогенных и вазорегулирующих свойств
сосудистого эндотелия в эти же сроки представлены в таблице 25.
Содержание HSP70 в лейкоцитах и плазме крови в блотах представлено
на рисунке 14.
А
Б
1
2
Рис. 14. Содержание HSP70 в лейкоцитах и плазме крови в блотах
беременной К в сроке 19-20 нед.
А – содержание HSP70 в лейкоцитах
Б – содержание HSP70 в плазме крови
В – маркер молекулярной массы HSP70 в плазме крови
Состояние микроциркуляторного русла по данным биомикроскопии
сосудов бульбарной конъюнктивы представлено на рисунке 15.
3
В

4
1
3
2
121
Рис. 15. Беременная К., 26 лет,
беременнность 19 – 20 нед., нормальное
течение. МКЦ без изменений: артериола (1)
диаметром 17,82 мкм; венула (2) умеренно
извита, диаметром 34,46 мкм; А/В – 0,54;
плотность функционирующих капилляров
(3) 4 в 1 мм 2 . КИо – 5 баллов.
08.04.01. госпитализирована в родильный дом № 1 г. Хабаровска в
связи с началом родовой деятельности. Общая продолжительность родового
акта составила 12 часов 30 мин. Продолжительность безводного периода 4
часа (воды светлые в обычном количестве).
Таблица 25
Показатели гемостаза, атромбогенных и вазорегулирующих свойств
сосудистого эндотелия беременной К., 26 лет в сроке 18 – 19 недель
(24.11.00г.).
Показатели Значения Показатели Значения
Тромбоциты
×10 9 318
Протеин С (у.е.)
0,91
/л
ИА
1,09
CAT %
3,6
ЛЭ (мин.)
188,0
ИА
0,79
ИА
1,18
ФВ (%) 120,0
ЛИС (%)
95,0
ИА
1,0
ИА
1,04
Фибриноген 3,5 XIIa-f (мин.)
10,5
г/л
ИА
1,2
ПТВ (сек.) 15,5 ОФ - тест (10 –2 г/л) 7,5
АПТВ (сек.) 37,5 Диаметр исходно 3,7
артерии
(мм)
Через 15 сек
% изменений
4,2
13,5
A-III (%) 88,2 Скорость исходно 0,7
ИА
1,09 кровотока
(мм/мин)
Через 15 сек
% изменений
1,08
58,1
Общая кровопотеря составила 250 мл. Родилась живая доношенная
девочка массой 3420 г. с оценкой по шкале Апгар − 8 баллов, через 5 мин. − 9

122
баллов. Послеродовый период протекал без осложнений. Выписана из
родильного дома с ребёнком через 5 дней после родов.
Таким образом, при нормальном течении беременности показатели
гемостаза, атромбогенных и вазорегулирующих свойств сосудистого
эндотелия свидетельствуют о его нормальном функциональном состоянии.
Отражением нормального состояния эндотелия является адекватная реакция
сосуда на кратковременную окклюзию и физиологическое состояние
микроциркуляторного русла, что предопределило благоприятный исход
беременности для матери и плода.
Пример № 2: выписка из индивидуальной карты амбулаторного
наблюдения за беременной № 19 в женской консультации № 1 и истории
родов № 1031 родильного дома № 1 г. Хабаровска.
Беременная Ч., 28 лет, состояла на диспансерном наблюдении в
женской консультации с 6 − 7 нед. беременности. Рост 159 см., масса тела
при первой явке в женскую консультацию составила 54,2 кг. Из
перенесённых заболеваний отмечает корь, ветряную оспу, ОРВИ два раза в
год, гепатит А в возрасте 17 лет. Заболевания почек и повышение АД до
беременности отрицает. При сборе семейного анамнеза отмечено наличие
артериальной гипертензии у матери беременной. Вредных привычек не
имеет. Последние 4 года является служащей банка. Материально обеспечена,
жилищные условия удовлетворительны.
Менструальная функция с 13 лет, установилась сразу. Менструации по
5 дней через 30, умеренные, безболезненные, последняя менструация с 24 по
29 мая 2000 г. Половая жизнь с 20 лет, с 26 лет в браке.
Настоящая беременность первая. По желанию женщины вошла в
группу наблюдения (диссертационного исследования) со срока беременности
15 нед. Первая половина беременности протекала без осложнений.
Осмотрена терапевтом, прошла полное лабораторное обследование, при
котором не было выявлено отклонений от нормы. Во второй половине, до 30

123
недель, течение беременности было физиологическим и характеризовалось
равномерной прибавкой массы тела, нормальными цифрами АД (110/70
мм.рт.ст.) и лабораторными показателями в пределах нормы (гематокрит
32%, общий белок 68 г/л., тромбоциты 270×10 9 /л.). При последующих явках
в женскую консультацию в сроках беременности 32 и 33 нед. отмечена
патологическая прибавка массы тела (1,2 и 1,5 кг. за неделю). В качестве
профилактики развития гестоза беременной амбулаторно рекомендовано:
соблюдение диеты (богатой белком и кальцием); проведение курса
метаболической терапии; фитотерапия; bed-rest.
В сроке беременности 32 нед. выполнено УЗИ в сочетании с
доплерометрией (06.01.01 г.): положение плода продольное, головное
предлежание, I позиция (БПР – 8,0, ЛЗР – 10,7, СДЖ – 8,8, бедро – 6,3), ЧСС
– 152 уд/мин., ритмичное. Вод достаточное количество. Плацента по задней
стенке толщиной 2,7 – 3,5 см., II степени зрелости. СДО в артерии пуповины
– 2,74, СДО в правой маточной артерии – 2,1, СДО в левой маточной артерии
– 2,1, СДО в средней мозговой артерии плода – 6,8.
При проведении КТГ плода (06.01.01 г.) базальная частота сердечного
ритма составила 140 уд/мин., отмечено 20 эпизодов высокой вариабельности,
12 и 11 акцелераций и 26 шевелений плода в час. Эпизодов низкой
вариабельности и децелераций зарегистрировано не было. STV равна 4,25,
что явилось свидетельством нормальной антенатальной КТГ плода.
При последующих явках также отмечена патологическая прибавка
массы тела, пастозность мягких тканей голени, повышение цифр
диастолического АД до 90 мм.рт.ст. Беременной предлагалась
госпитализация в родильный дом, от которой она категорически
отказывалась. На очередном приёме в женской консультации в сроке
беременности 37-38 нед. отмечено повышение АД до 160/100 мм.рт.ст. на
обеих руках и отёки ног. Общая прибавка массы тела составила 14,6 кг. (за
последнюю неделю 1,7 кг.). По экстренным показаниям машины скорой

124
помощи 12.02.01 г. беременная доставлена в родильный дом. При
поступлении АД 160/110, 160/100 мм.рт.ст., отёки ног и пастозность
передней брюшной стенки. В анализе мочи белок 0,96 г/л. В анализе крови
гематокрит – 40%, гемаглобин – 136 г/л., тромбоциты 180х10 9 /л., общий
белок крови – 56,0 г/л.
14.02.01 г. произведено УЗИ в сочетании с допплерометрией, при этом
получены следующие данные: положение плода продольное, головное
предлежание, I позиция (БПР – 9,0, ЛЗР – 11,4, СДЖ – 9,7, бедро – 7,1). ЧСС
– 136 уд/мин., ритмичное. Вод мало. Плацента по задней стенке толщиной
2,7 – 3,6 см., III – степени зрелости (кальцинаты по всей поверхности). СДО в
артерии пуповины – 3,326, СДО в правой маточной артерии – 2,651, СДО в
левой маточной артерии – 1,721, СДО в средней мозговой артерии плода –
2,647, ЦПО составило 0,89.
При проведении КТГ плода (15.02.01 г.) получены следующие данные:
базальная частота сердечного ритма составила 128 уд/мин., отмечено 10
эпизодов высокой и 15 эпизодов низкой вариабельности, 7,5 и 5 акцелераций
и 23 шевеления плода в час. Децелераций зарегистрировано не было. STV
равнялась 2,80, что в соответствии с критериями Dawes/Redman является
признаком выраженного антенатольного дистресса плода.
На вторые сутки (14.02.01 г.) пребывания в стационаре в сроке
берменности 37-38 недель проведено исследование функционального
состояния эндотелия.
Содержание ЭТ-1,2 – 21,9 pg/ml, стабильных метаболитов NO в плазме
–10,8 мкмоль, в моче – 76,2 мкмоль/л, активность АПФ-30,4 нмоль/мл/мин,
HSP70 в лейкоцитах 148 пиксель, в плазме – 300 пиксель. КИ1- 2; КИ2 - 9;
КИ3 - 6; КИ0 – 17. Показатели гемостаза, атромбогенных и
вазорегулирующих свойств сосудистого эндотелия в эти же сроки
представлены в таблице 26.

125
Таблица 26
Показатели гемостаза, атромбогенных и вазорегулирующих свойств
сосудистого эндотелия беременной Ч., 28 лет, в сроке 37 – 38 недель
(14.02.01 г.).
Показатели Значения Показатели Значения
Тромбоциты
×10 9 310
Протеин С (у.е.)
1,1
/л
ИА
0,89
CAT %
5,8
ЛЭ (мин)
210,0
ИА
0,7
ИА
1,0
ФВ (%) 152,0
ЛИС (%)
94,0
ИА
0,8
ИА
1,01
Фибриноген 4,5 XIIa-f (мин)
13,5
г/л
ИА
1,1
ПТВ (сек) 14,0 ОФ - тест (10 –2 г/л) 17,0
АПТВ (сек) 36,5 Диаметр исходно 3,3
артерии
(мм)
Через 15 сек
% изменений
3,0
-9,1
A-III (%) 100,5 Скорость исходно 0,6
ИА
1,0 кровотока Через 15 сек 0.8
(мм/мин) % изменений 33,3
Содержание HSP70 в лейкоцитах и плазме крови в блотах представлено
на рисунке 16.
А
Б
Рис. 16. Содержание HSP70 в лейкоцитах и плазме крови в блотах
беременной Ч в сроке 37-38 нед.
А – содержание HSP70 в лейкоцитах
Б – содержание HSP70 в плазме крови
В – маркер молекулярной массы HSP70 в плазме крови
Состояние микроциркуляторного русла в сроке беременности 37-38
нед. по данным биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы
представлено на рис. 17.
В

126
Рис. 17. Беременная Ч., 28 лет,
беременность 37 - 38 нед., нефропатия
беременных II степени.
Периваскулярный отек; артериола (1)
спазмирована, диаметром 11,16 мкм;
венула (2) извита, диаметром (25,15
мкм); А/В – 0,42; неравномерность
калибра микрососудов; запустевание
капиллярных зон (3); распространенная
внутрисосудистая агрегация
эритроцитов (4). КИо – 17 баллов.
Ретроспективно в сроке беременности 18-19 недель (04.10.00 г.)
беременной Ч. проводилось исследование: КИ1- 1; КИ2 - 8; КИ3 - 5; КИо - 14;
Содержание ЭТ-1,2 – 12,2 pg/ml, стабильных метаболитов NO в плазме –13,9
мкмоль, в моче – 159,9 мкмоль/л, активность АПФ-10,2 нмоль/мл/мин, HSP70
в лейкоцитах 122 пиксель, в плазме – 148 пиксель.
Содержание HSP70 в лейкоцитах и плазме крови в блотах представлено
на рисунке 18.
А
Б
4
3
3
1
2
4
Рис. 18. Содержание HSP70 в лейкоцитах и плазме крови в блотах
беременной Ч в сроке 18-19 нед.
А – содержание HSP70 в лейкоцитах
Б – содержание HSP70 в плазме крови
В – маркер молекулярной массы HSP70 в плазме крови
Показатели гемостаза, атромбогенных и вазорегулирующих свойств
сосудистого эндотелия в эти же сроки представлены в таблице 27.
В

127
Таблица 27
Показатели гемостаза, атромбогенных и вазорегулирующих свойств
сосудистого эндотелия беременной Ч., 28 лет, в сроке 18 – 19 недель
(04.10.00 г.).
Показатели Значения Показатели Значения
Тромбоциты
×10 9 338
Протеин С (у.е.)
0,9
/л
ИА
0,95
CAT %
3,9
ЛЭ (мин)
195,0
ИА
0,77
ИА
0,95
ФВ (%) 120,0
ЛИС (%)
94,0
ИА
0,9
ИА
1,00
Фибриноген 3,5 XIIa-f (мин)
14,5
г/л
ИА
1,0
ПТВ (сек) 16,0 ОФ - тест (10 –2 г/л) 13,5
АПТВ (сек) 37,5 Диаметр исходно 3,6
артерии
(мм)
Через 15 сек
% изменений
3,9
8,3
A-III (%) 98,0 Скорость исходно 0,7
ИА
1,0 кровотока
(мм/мин)
Через 15 сек
% изменений
1,0
42,9
Состояние микроциркуляторного русла в сроке беременности 18-19
нед. по данным биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы
представлено на рисунке 19.
4
4
1
2
3
Рис. 19. Беременная Ч., 28 лет,
беременность 18 - 19 нед., нормальное
течение (риск гестоза, ретроспективные
данные). Помутнение сосудистого фона;
спазмированная артериола (1) диаметром
11,14 мкм; извитая венула (2) диаметром
28,81 мкм; А/В соотношение 0,41;
разрежение сосудистых зон (3);
внутрисосудистая агрегация эритроцитов (4).
КИо – 14 баллов.
В течение 6 дней проводилась
терапия гестоза и коррекция маточно-плацентарного кровотока
(спазмолитики, магнезиальный курс внутривенно капельно в зависимости от

128
цифр АД, блокаторы кальциевых каналов в дозе 40 мг/сут., реокорректоры,
инфузионная терапия реополиглюкином, витаминотерапия, седативная
терапия) без эффекта. В сроке беременности 38 нед., учитывая отсутствие
эффекта от проводимой терапии (АД 140/100-150/100 мм.рт.ст., гематокрит
38%, белок мочи 2,4 г/л.), при отсутствии биологической готовности к родам
(«созревающая» шейка матки), в интересах матери и плода (при повторной
допплерометрии и записи КТГ плода (17.02.01 г.) отсутствие положительной
динамики) женщина была родоразрешена оперативным путём. 18.02.01 во
время операции кесарево сечение извлечена живая доношенная девочка
массой 2800 г. (ЗВУР I ст. по гипотрофическому типу). У родильницы в
течение 5 суток отмечено повышение цифр АД (максимально до 180/110
мм.рт.ст.). Проводилась терапия гестоза в полном объеме в течении 5 суток с
последующим её плавным уменьшением. Выписана на 11 е сутки с ребенком
в удовлетворительном состоянии.
Таким образом, ещё на доклинической стадии гестоза (в 18-19 нед.),
задолго до появления его клинических признаков (за 14-18 нед.) отмечены
изменения, характерные для нарушения функционального состояния
эндотелия. Так, отмечено угнетение активности АПФ на фоне уменьшения
уровня стабильных метаболитов NO в плазме крови и особенной в суточной
моче, снижение антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической
активности крови. Нарушение вазорегулирующих и коагуляционных свойств
крови неизбежно нашло своё отражение в нарушения микроциркуляции ещё
до появления клинических симптомов гестоза. Длительное существование
микроциркуляторных нарушений в системе маточно-плацентарного
кровотока закономерно привело к развитию субкомпенсированной формы
плацентарной недостаточности и синдрому задержки развития плода.
Таким образом, на первоначальном этапе нами было установлено, что
еще в доклинической стадии развития гестоза происходило формирование
дисфункции эндотелия. Нарушение функционирования сосудистого

129
эндотелия у беременных с риском развития гестоза проявлялось в снижении
его антиагрегантных, антикоагулянтных и фибринолитических свойств,
нарушения соотношения между ЭТ-1,2, АПФ, NO и HSP70. Это, в свою
очередь, приводило к нарушению реологических свойств крови, что
проявлялось достоверными изменениями в МКЦ русле, преимущественно за
счет внутрисосудистых нарушений (КИ2). Более того, выявляемые при
конъюнктивальной биомикроскопии отклонения со стороны МКЦ русла, в
отличие от других изменений (снижение атромбогенных свойств сосудистого
эндотелия, нарушений ЭЗВД) были довольно ранними, стабильными и
значительно предшествовали клиническим проявлениям гестоза.
На основании полученных результатов с целью выделения беременных
группы риска по развитию гестоза, начиная с 16 – 20 недель беременности,
нами с помощью сотрудников лаборатории моделирования биологических
процессов (заведующий лабораторией, д.б.н., профессор Фрисман Е.Я.)
Института автоматики и процессов управления ДВО РАН была построена
классификационная функция, рассчитаны коэффициенты, константа и
вероятность ошибочной классификации для каждого из конъюнктивальных
индексов (КИ) 1 .
Стандартная процедура классификации для случая n непрерывных
переменных предполагает, что наблюдения принадлежат одной из двух
групп, имеющих многомерные нормальные распределения. Пусть имеется
объект, которому соответствует вектор наблюдений , ,..., ) ′ x x x x .
= ( 1 2 n
Требуется отнести его на основе этих наблюдений к группе W 1 с
n×
1 n×
n
Σ
n×
1 n×
n
Σ
распределением N ( µ 1 , ) или к W 2 с распределением ) , ( N µ 2 . Для
1
Приносим искреннюю благодарность Сычевой Э.В. (лаборатория моделирования
биологических процессов, заведующий лабораторией Института автоматики и процессов
управления ДВО РАН, д.б.н., профессор Фрисман Е.Я.) за помощь в проведении
математического анализа.

130
этого необходимо найти линейную комбинацию наблюдений, называемую
дискриминантной функцией, имеющую вид:
x x z α + + α + α = 1 1 2 2 ... , (1)
n n x
где n α α 1 ,..., - некоторые постоянные, и отнести x к W 1,
если
z ≥ c
(2)
и к W 2 , если
z < c
(3)
где c - постоянная. Тогда задача будет сведена к определению
значений α 1 ,..., αn
и c , минимизирующих вероятность ошибочной
классификации..
В результате работы программ дискриминантного анализа были
получены: а.) оценки коэффициентов дискриминантной функции a 1 , a2,
a3;
б.)
значение дискриминантной функции для каждого вектора наблюдений; в.)
средние и расстояния Махаланобиса, для измерения «расстояния» между
группами. Чем больше расстояние Махаланобиса
∆
2
( ζ
=
1
−
σ
2
ζ2
)
2
z
тем меньше вероятность ошибочной классификации. Кроме того, с
помощью этой программы была проанализирована совокупность переменных
и выделено подмножество, по которому можно построить «наилучшее»
разделение на группы. Вклад каждой переменной оценивали с помощью
коэффициентов полной и частичной «Wilks' Lambda», и F-статистики.
Полная «Wilks' Lambda» - коэффициент, рассчитанный для полной модели
после удаления соответствующей переменной. «Wilks' Lambda» может
принимать значения в диапазоне 0 (точное разделение) к 1 (нет разделения).
Частичная «Partial Lambda» связана с уникальным вкладом соответствующей
переменной к дискриминационной способности модели. F-удаления связана с
соответствующей Partial Lambda. Это значение F-статистики,

131
однофакторного дисперсионного анализа, используемое для проверки
2
гипотезы H : ∆ = 0 , т.е. что между группами нет различий. По этому
0
критерию была выделена та переменная, по которой существовало
наибольшее различие, и на каждом шаге процедуры рассматривалось
условное распределение каждой переменной, не включенной в
подмножество, при заданных включенных переменных. По этому критерию
устанавливали вклад каждой из переменных КИ1, КИ2 и КИ3 в разделение
двух групп.
После расчета коэффициентов, было показано, что величина
коэффициента KИ2=0,78008 существенно превышает величину
коэффициентов остальных переменных уравнения (KИ1=0,21129 и
KИ3=0,26288 соответственно). Это означало, что развитие гестоза в
наибольшей степени прогнозируется по показателям индекса КИ2
(внутрисосудистые изменения). На основе подобранных коэффициентов,
минимизирующих вероятность ошибочной классификации, была построена
линейная функция - прогностический индекс - Z:
Z = 0,21129× KИ1+0,78008× KИ2+0,26288× KИ3
Где: КИ1, КИ2, КИ3 - конъюнктивальные индексы в балах
0,21129; 0,78008; 0,26288 – минимизирующие коэффициенты
Таким образом, процедура классификации новых пациентов
заключается в следующем: вектор x = x ,..., x ) ′ относится к группе «гестоз»,
( 1 3
если Z ≥ 4,44628, и к группе «здоровые» - в противном случае.
Чувствительность метода 8 составила – 89,3%, специфичность – 82,4%.
Далее при ретроспективном исследовании мы провели
корреляционный анализ между «прогностическим индексом Z» и
показателями атромбогенности сосудистого эндотелия, полученными у
18 «Способ доклинического прогнозирования развития гестоза беременных»
(патент на изобретение № 2002114879/14 (015603) от 05.06.2002 г.)

132
беременных с риском развития гестоза во II триместре. Данный анализ
выявил наличие достоверной высокой степени силы отрицательной
корреляционной связи между индексом Z и ИАСАТ, а также наличие
достоверной средней степени силы отрицательной корреляционной связи
между индексом Z и ИАФВ (табл. 28).
Таблица 28
Коэффициент корреляции между прогностическим индексом Z и
индексами атромбогенности у беременных с риском развития гестоза во II
триместре (ретроспективное исследование)
Индекс Z / Индекс атромбогенности
Коэффициент
корреляции
Антиагрегационные ИАСАТ - 0,73±0,08

133
Таблица 29
Коэффициент корреляции между прогностическим индексом Z и
количеством фибриногена и данными ОФ-теста у беременных с риском
развития гестоза во II триместре (ретроспективное исследование)
Показатели Фибриноген ОФ-тест
Индекс Z
Условные обозначения:
р – степень достоверности
0,15±0,09
р>0,5
0,22±0,09
р>0,5
На этапе ретроспективного исследования нами так же проведен
корреляционный анализ между «прогностическим индексом Z» и данными о
содержании ЭТ-1,2 в плазме, стабильных метаболитов NO в плазме крови и
суточной моче и активностью АПФ у беременных с риском развития гестоза
во II триместре (табл. 30).
Выявлена достоверная средней степени силы отрицательная связь
между индексом Z и суммарным содержанием основных метаболитов NO в
суточной моче и активностью АПФ сыворотки крови. Корреляционный
анализ не выявил связи между индексом Z и уровнем ЭТ-1,2 и суммарным
содержанием метаболитов NO в плазме крови на доклинической стадии
гестоза.
Таблица 30
Коэффициент корреляции между прогностическим индексом Z и
основными вазорегулирующими факторами у беременных с риском развития
гестоза во II триместре (ретроспективное исследование)
Вазорегулирующие факторы
Прогностический индекс Z
р
Эндотелин-1,2 (pg/ml) +0,019±0,18 >0,5
Нитраты/нитриты плазмы (мкмоль/л) -0,195±0,17 >0,5
Нитраты/нитриты мочи (мкмоль/л) -0,679±0,1

134
Таким образом, представленные данные могут свидетельствовать о
том, что картина микроциркуляторного русла, полученная при проведении
бульбарной микроскопии у беременных с риском развития гестоза во II
триместре и условно обозначенная нами в виде интегрального показателя –
«индекса Z», коррелирует со снижением атромбогенных свойств сосудов и
содержанием основных маркеров (NO, АПФ) функционального состояния
сосудистого эндотелия и служит зеркальным отражением формирующейся
эндотелиальной дисфункции на доклинической стадии развития гестоза.
С помощью данного способа прогнозирования, нами во II триместре
была выделена группа беременных на доклинической стадии развития
гестоза, у которых мы также изучили состояние гемостаза, атромбогенных и
вазорегулирующих свойств сосудистого эндотелия и проследили за
клиническим течение беременности. Этому этапу исследования посвящена
следующая глава работы.

135
Глава 4. СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА, АТРОМБОГЕННЫХ И
ВАЗОРЕГУЛИРУЮЩИХ СВОЙСТВ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ И
МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ У БЕРЕМЕННЫХ С ДОКЛИНИЧЕСКОЙ
СТАДИЕЙ РАЗВИТИЯ ГЕСТОЗА
Не смотря на то, что основная концепция гестоза как осложнения
беременности, проявляющегося известной триадой симптомов с риском
эклампсии, была сформулирована отечественными и зарубежными учёными
более 100 лет назад, его этиология, патогенез, прогноз и подходы к
рациональной врачебной тактике содержат больше вопросов, чем ответов
[118, 120, 194, 202, 211, 236, 443, 469].
Особенно заметно увеличение частоты гестоза в районах с
неблагоприятными социально-экономическими и экстремальными
климатическими условиями, где это осложнение беременности встречается
почти у половины беременных женщин. Так, по данным Токовой З.З. и
Фроловой О.Г. (1998 г.) всю территорию Российской Федерации в
зависимости от величины показателя гестоза, можно разделить на 6
категорий: с частотой гестоза до 10,0%; от 10,1 до 15%; от 15,1 до 20%; от
20,1 до 25%; от 25,1 до 30%; от 30,1 до 35%. Анализ отчётной документации
по отделу здравоохранения администрации г. Хабаровска свидетельствует о
наличии стойкой тенденции к снижению родов: 1995 г.-5903; 1996 г.-5473;
1997 г.-5531; 1998 г.-5219; 1999 г.-4834; 2000 г.-4581; 2001 г.-5178. На фоне
снижения общего количества родов, частота гестоза, напротив неуклонно
растёт: 1995 г.-1148 (19,5%); 1996 г.-1214 (22,2%); 1997 г.-1287 (23,3%); 1998
г.-1447 (27,7%); 1999 г.-1895 (39,2%); 2000 г.-1678 (36,6%); 2001 г.-1977
(38%).
В структуре причин материнской смертности гестоз занимает
неизменно значимое место, по данным ВОЗ у каждого пятого ребенка,
родившегося у матери с гестозом имеются отклонения физического и

136
психоэмоционального развития, значительно возрастает заболеваемость в
младенческом и раннем детском возрасте [118, 122, 166, 226].
Фетоплацентарная недостаточность при гестозе развивается в 40-50%
случаев [122, 214, 215, 226, 230].
Учитывая тот факт, что тяжёлые формы гестоза в большинстве случаев
развиваются при сроке беременности 32-34 недель и плохо поддаются
терапии, вопросы прогнозирования гестоза на его доклинической стадии на
основе скрининг-тестов и оценки факторов риска в последние годы
приобретает всё большее значение [6, 34, 42, 44, 47, 57]. Поскольку в
литературе последних лет отношение к выделению факторов риска гестоза
становиться всё более сдержанным из-за значительного расширения группы
риска (до 65-70% вставших на учет по поводу беременности), наиболее
актуальным является поиск скрининг-тестов на основе маркеров-
предвестников гестоза [68, 109, 183, 187, 226, 277, 282]. Так как, этиология
гестоза не известна, основными маркерами должны стать процессы и
биологические субстанции, играющие ключевую роль в основных
патогенетических механизмах гестоза [48, 118, 201, 202, 226, 235].
В последние годы всё яснее вырисовывается основная составляющая
патогенеза гестоза − острое повреждение периферической сосудистой
системы с нарушением функции клеток эндотелия, повреждением и
нарушением функции тромбоцитов, эритроцитов, развитием гиповолемии,
вазоконстрикции, ДВС-синдром, нарушением регионального кровотока и как
следствие прогрессирующим нарушением функции жизненно важных
органов [182, 203, 209, 210, 211].
Для прогнозирования высокого риска развития гестоза, артериальной
гипертензии при беременности предлагается использование достаточно
большого количества скрининг-тестов: на основе исследования уровня
цитокинов ИА-6 и ФНО-альфа, АФП, βХГЧ и ПАМГ-1 фертитеста,

137
комплекса допплерометрических исследований системы мать-плацента-плод,
исследования содержания трофобласт-специфического β-1 глобулина (ТБК),
колебания антител к моноцитам и эндотелиальным клеткам, динамического
исследования системы гемостаза, контроля суточных колебаний АД, пульса и
ЭКГ, колебания биохимических параметров крови, субклинических
признаков и т.д. [57, 78, 107, 127, 169, 213, 233]. Недостатком большинства
методов является их низкая чувствительность и прогностическая значимость,
позднее появление выявленных признаков, дороговизна и инвазивность [42,
44, 107, 127, 213].
В предыдущей главе работы нами было убедительно показано, что у
части беременных (группа РII-Рт) во II триместре гестации отсутствовали
какие-либо проявления гестоза. Клинические признаки данного осложнения
беременности, такие как отеки различной степени и повышение АД, впервые
были выявлены у пациенток этой группы только в III триместре
беременности (соответственно группы ГIII-О и ГIII-ОГ). Вместе с тем,
ретроспективный анализ состояния некоторых параметров гемостаза,
атромбогенных свойств сосудистого эндотелия и, особенно, МКЦ русла
установил, что у них уже во II триместре беременности наблюдались
изменения, аналогичные установленным в III триместре в период появления
симптомов гестоза, которые в свою очередь достоверно отличались от
показателей здоровых беременных группы ЗIII.
В связи с этим, на следующем этапе работы нами на основании
полученных результатов исследования во II триместре беременности (из
числа 174 беременных при сплошном наборе) была выбрана и обследована
еще одна группа из 95 женщин. С помощью разработанного
прогностического индекса Z все пациентки этой группы были разделены еще
на две группы. Группа ЗII-Пр (46 человек), у которых индекс Z < 4,44628, у
них мы прогнозировали неосложненное течение беременности и группа РII-
Пр (49 человек), с величиной индекса Z ≥ 4,44628, у которых мы

138
предполагали высокий риск развития гестоза (доклиническая стадия) в III
триместре беременности.
Результаты исследования МКЦ русла и скорости агрегации
эритроцитов у выделенных проспективных групп беременных во II
триместре представлены в таблицах 31, 32. Установлено, что у беременных
группы ЗII-Пр основные показатели, характеризующие состояние МКЦ
русла, практически не отличались от аналогичных показателей в группе ЗII-
Рт ретроспективного этапа исследования (табл. 31 и 18, глава 3). Среднее
значение прогностического индекса Z в целом по группе составило
3,325±0,005.
Таблица 31
Конъюнктивальная биомикроскопия у здоровых беременных и
беременных на доклинической стадии гестоза (группа риска) во II триместре
(проспективная выборка)
Группы беременных
Показатели ЗII-Пр (n=46) PII-Пр (n=49) р
КИ1 0,0±0,0 0,42±0,11

139
полученными при ретророспективном анализе (табл. 19, 21, гл. 3).
Таблица 32
Индуцированная агрегация эритроцитов у здоровых беременных и
беременных на доклинической стадии гестоза (группа риска) во II триместре
Показатели
(проспективная выборка)
КГ
(n=16)
V агрегации
До окклюзии 0,18±0,01
(мм/мин) После
окклюзии
0,18±0,01
Группы беременных
ЗII-Пр (n=24) PII-Пр (n=37)
0,18±0,01
р

140
триместре мы провели изучение некоторых параметров гемостаза (табл. 33) и
атромбогенных свойств сосудистого эндотелия (табл. 34).
4
4
1
2
3
Рис. 20. МКЦ русло конъюнктивы.
Пациентка С., 33 года, 21 неделя, нормальное
течение беременности с высоким риском
развития гестоза (доклиническая стадия).
Помутнение сосудистого фона; спазмированная
артериола (1) диаметром 11,14 мкм; извитая
венула (2) диаметром 28,81 мкм; А/В
соотношение 0,41; разрежение сосудистых зон
(3); внутрисосудистая агрегация эритроцитов
(4). КИо – 11 баллов.
Таблица 33
Показатели гемостаза у здоровых беременных и беременных на
доклинической стадии гестоза (группа риска) во II триместре (проспективная
выборка)
Показатели КГ (n=16)
ЗII-Пр
(n=46)
РII-Пр
(n=49) р
Тромбоциты ×10 9 /л 297,1±18,8 337,3±11,9 342,2±10,1* >0,5
CAT % 1,7±0,5 4,3±0,7* 4,1±0,5** >0,5
ФВ (%) 114,3±8,9 128,6±5,2 118,3±3,9 >0,5
ПТВ (сек.) 16,8±0,21 15,6±0,18 15,2±0,22 >0,5
АПТВ (сек.) 42,6±1,4 37,52±0,94* 37,12±1,0 >0,5
Фибриноген г/л 2,7±0,2 3,4±0,1* 3,6+0,1 >0,5
A-III (%) 101,3±3,5 88,9±3,8 95,7±4,9 >0,5
Протеин С (у.е.) 1,25±0,09 0,94±0,03* 0,97±0,06* >0,5
ЛЭ (мин.) 199,1±8,9 199,4±7,9 196,7±11,2 >0,5
ЛИС (%) 97,2±0,9 95,7±1,4 95,9±3,6 >0,5
XIIa-f (мин.) 5,8±0,6 10,1±0,8* 12,9±0,7**

141
компенсаторным потреблением ПрС и умеренным торможением XII-а
зависимого лизиса.
Атромбогенные свойства сосудистого эндотелия у беременных группы
ЗII-Пр также оставались на достаточно высоком уровне (табл. 34).
Атромбогенные свойства сосудистого эндотелия у здоровых
Таблица 34
беременных и беременных на доклинической стадии гестоза (группа риска)
Показатели
Антиагрегационная активность:
ИАСАТ
ИАФВ
Антикоагулянтная активность:
ИААIII
ИАПрС
Фибринолитическая активность:
ИАЛЭ
ИАЛИС
ИАXII-f
во II триместре (проспективная выборка)
КГ
(n=16)
1,2±0,1
1,06±0,05
1,03±0,04
1,08±0,02
1,34±0,04
1,14±0,02
1,65±0,16
ЗII-Пр
(n=46)
0,77±0,2
1,04±0,01
1,05±0,04
1,15±0,03
1,14±0,03*
1,07±0,01*
1,22±0,06*
Условные обозначения:
* − различие достоверно относительно показателя КГ (р

142
ЗII-Пр и PII-Пр отражены в таблице 35.
Показатели ЭЗВД у здоровых беременных и беременных на
Таблица 35
доклинической стадии гестоза (группа риска) во II триместре (проспективная
выборка)
Показатели ЭЗВД
Группы беременных
ЗII-Пр (n=28) РII-Пр (n=39)
р
Диаметр исходно 3,81±0,14 3,71±0,2 р>0,5
артерии (мм) Через 15 сек 4,32±0,25 4,11±0,1 р>0,5
% изменений 13,3±5,8 9,72±1,1 р>0,5
исходно 0,63±0,08 0,75±0,5 р>0,5
Скорость
кровотока
(мм/мин)
Через 15 сек
% изменений
1,05±0,03
66,7±13,6
1,09±0,07
55,3±7,6
р>0,5
р>0,5
Условные обозначения:
р – степень достоверности между группами ЗII-Пр и РII-Пр
Как следует из данных, представленных в таблице, мы не установили
достоверных различий в показателях, отражающих вазорегулирующую
функцию сосудистого эндотелия, между группой здоровых беременных ЗII-
Пр и группой риска развития гестоза РII-Пр. Данные проспективного этапа
исследования состояния ЭЗВД (группы ЗII-Пр и РII-Пр) совпали с данными
ретроспективного этапа исследования (группы ЗII-Рт и РII-Рт),
представленные нами в главе 3. Это подтверждает наше предположение о
том, что нарушения ЭЗВД при беременности формируются параллельно с
возникновением клинических проявлений гестоза.
В определенной мере это согласуется и с содержанием в крови ЭТ-1,2 и
активности АПФ, а также содержания в крови и моче стабильных
метаболитов NO у женщин этих двух групп (табл. 36). Так, уровень ЭТ-1,2 в
обеих группах был практически одинаков и достоверно меньше (р

143
аналогичных ретроспективных группах (табл. 14, 16, глава 3), у беременных
группы РII-Пр также наблюдалась отчетливая тенденция к уменьшению их
количества по сравнению с группой ЗII-Пр, как и активность АПФ
достоверно сниженная по сравнению с группой прогноза физиологического
течения беременности (р0,5
р>0,05
р

144
содержание HSP70 в плазме также было достоверно больше (р

145
интенсивности окрашивания полос связывания антител представлено на
рисунке 22.
А
Б
КГ ЗII-Пр РII-Пр
Рис. 22. Содержание HSP70 в лейкоцитах и плазме крови у здоровых
беременных и у беременных на доклинической стадии гестоза (группа риска) во II
триместре (проспективная выборка)
А – содержание HSP70 в лейкоцитах
Б – содержание HSP70 в плазме крови
В – маркер молекулярной массы HSP70 при определении в плазме крови
Учитывая высокую степень вероятности развития гестоза в III
триместре беременности женщинам группы РII-Пр было предложено
профилактическое лечение с применением нормобарической гипокситерапии
(НБГТ) на аппарате «Горный воздух». Из 49 беременных данной группы,
только 27 согласились пройти курс профилактической терапии (группа РII-
Пр1). Его результатам будет посвящена последняя глава работы. Остальные
22 женщин (группа РII-Пр2) по тем или иным причинам отказались от
предложенного профилактического лечения. Наблюдение за дальнейшим
течением беременности у групп ЗII-Пр и РII-Пр2 подтвердило (табл. 38)
достоверные различия в частоте возникновения гестоза на основании
разработанных методов обследования.
Таким образом, проведенное исследование состояния гемостаза,
атромбогенных и вазорегулирующих свойств сосудистого эндотелия, а также
наблюдение за клиническим течением беременности у женщин двух групп,
разделенных на основе прогностического индекса, подтвердило
достоверность используемого метода диагностики гестоза на его
доклинической стадии во II триместре беременности.
В

146
Таблица 38
Частота развития гестоза в III триместре беременности у женщин
групп ЗII-П и РII-П2.
Группы Физиологическое течение Осложнившееся гестозом
беременных Абс. % Абс. %
ЗII-Пр (n=46) 41 89,1* 5 10,9*
РII-Пр2 (n=22) 3 13,6* 19 86,4*
Условные обозначения:
* − достоверно р

147
19-20 нед. с использованием всех методов оценки функционального
состояния эндотелия. Получены следующие результаты:
Состояние микроциркуляции по данным биомикроскопии сосудов
бульбарной конъюнктивы представлено на рисунке 23.
Рис. 23. Беременная Г., 23 лет,
беременность 19 – 20 нед., нормальное течение
(высокий риск гестоза). Периваскулярный отек;
артериола (1) спазмирована – 14,62 мкм; венула
(2) извита, дилатирована – 37,23 мкм; А/В – 0,39;
разрежение капиллярных зон (3) – 3 кап/мм2.
КИо – 12 баллов.
Величина конъюнктивальных индексов в сроке беременности 19-20
(18.09.01 г.) недель составила: КИ1- 0; КИ2 - 7; КИ3 - 5; КИо - 12;
прогностический индекс Z- 6,775. По полученному результату была отнесена
к группе высокого риска развития гестоза. Показатели гемостаза,
атромбогенных и вазорегулирующих свойств сосудистого эндотелия в эти же
сроки представлены в таблице 39. Содержание ЭТ-1,2 – 12,8 pg/ml,
стабильных метаболитов NO в плазме – 13,9 мкмоль, в моче – 171,9
мкмоль/л, активность АПФ – 9,4 нмоль/мл/мин. HSP70 в лейкоцитах 128
пиксель, в плазме – 140 пиксель.
Содержание HSP70 в лейкоцитах и в плазме крови в блотах
представлена на рисунке 24.
А
Б
3
1
2
Рис. 24. Содержание HSP70 в лейкоцитах и в плазме крови в блотах
беременной Г. в сроке 19-20 нед.
А – содержание HSP70 в лейкоцитах
Б – содержание HSP70 в плазме крови
В – маркер молекулярной массы HSP70 при определении в плазме крови
В

148
Таблица 39
Показатели гемостаза, атромбогенных и вазорегулирующих свойств
сосудистого эндотелия беременной Г., 23 лет в сроке 18 – 19 недель
(11.09.01г.).
Показатели Значения Показатели Значения
Тромбоциты
×10 9/л
342
Протеин С (у.е.) 0,97
ИА
0,99
CAT %
3,9
ЛЭ (мин.)
187,0
ИА
0,76
ИА
0,98
ФВ (%)
118,0
ЛИС (%)
95,0
ИА
0,92
ИА
1,01
Фибриноген г/л
3,5 XIIa-f (мин.)
ИА
13,5
1,0
ПТВ (сек.) 14,5 ОФ - тест (10 –2 г/л) 13,5
АПТВ (сек.) 37,5 Диаметр исходно 3,7
артерии Через 15 сек. 4,0
(мм) % изменений 8,1
A-III (%)
98,5 Скорость исходно 0,7
ИА
0,99 кровотока Через 15 сек. 1,09
(мм/мин) % изменений 58,5
По величине прогностического индекса Z равного 6,775 отнесена в
группу высокого риска развития гестоза. Беременной предложен курс
профилактических сеансов НБГТ, от которых она категорически отказалась.
В сроке беременности 21-22 и 32 нед. проведено УЗИ, в 32 нед. в сочетании с
допплерометрией. При УЗИ в сочетании с допплерометрией в сроке
беременности 32 нед. (14.12.01 г.) получены следующие данные: положение
плода продольное, предлежание головное, II позиция (БПР – 7,9, ЛЗР – 10,8,
СДЖ – 8,5, бедро –6,0). ЧСС – 148 уд/мин., вод достаточное количество.
Плацента по передней стенке и к дну толщиной 2,8 – 3,4 см. I степени
зрелости. СДО в правой маточной артерии – 1,67 , СДО в левой маточной
артерии – 1,06, СДО в артерии пуповины – 2,5, СДО в средней мозговой
артерии плода – 5,158.
Во II половине беременности с 32 нед. отмечена патологическая
прибавка массы тела, в анализах мочи определялся белок − от следов до

149
0,073 г/л. В связи с нерегулярным наблюдением с 32 нед. беременности и
отказом от госпитализации и лечения к 37 нед. общая прибавка массы тела
составила 17 кг. (26.01.02 г.). 06.02.2002 г. госпитализирована в отделение
патологии беременных в связи с отёками ног, повышением АД до 150/100-
140/100 мм.рт.ст. и белком в моче до 0,096 г/л. Показатель гематокрита
составил 40%, общий белок крови – 61 г/л.
В сроке беременности 38 нед. (27.01.02 г.) произведено УЗИ в
сочетании с допплерометирей при котором найдено: положение плода
продольное, предлежание головное, II позиция (БПР – 9,0, ЛЗР – 11,8, СДЖ –
10,2, бедро – 7,1). ЧСС – 138 уд/мин., вод относительно мало. Плацента по
передней стенке и к дну толщиной 3,1 – 3,5 см. III степени зрелости. СДО в
правой маточной артерии – 2,1, СДО в левой маточной артерии – 1,9, СДО в
артерии пуповины – 2,325, СДО в средней мозговой артерии плода – 3,131,
ЦПО – 1,18.
При записи КТГ плода (27.01.02 г.) получены следующие данные:
базальная частота сердечного ритма плода составила 137 уд/мин., отмечено
25 эпизодов высокой вариабельности, 35 и 15 акцелераций и 30 шевелений
плода в час. Эпизодов низкой вариабельности и децелераций
зарегистрировано не было. STV равнялась 3,40, что в соответствии с
критериями Dawes/Redman является признаком антенатального дистресса
плода.
Проведена биомикроскопия сосудов бульбарной конъюнктивы: КИ1-1;
КИ2-10; КИ3-7; КИ0-18; прогностический индекс Z-9,852 (рис. 25).
4
2
1
3
Рис. 25. Беременная Г., 23 лет,
беременность 38 нед., нефропатия беременных I
степени. Помутнение сосудистого фона; спазм
артериолы (1) – 12,22 мкм; венула (2) извита и
дилатирована - 36,44 мкм; А/В соотношение
0,35; уменьшение количества функционирующих
капилляров (3) – 4 кап/мм2; внутрисосудистая
агрегация эритроцитов (4). КИо– 18 баллов.

150
В течение 7 дней проводилась терапия гестоза (реополиглюкин,
курантил по 25 мг. 4 раза в день, эуфиллин 2,4% − 10,0 внутривенно
капельно, дибазол по 20 мг. 3 раза в день, метаболический комплекс,
седативная терапия). В сроке беременности 39 нед. (03.02.02 г.), учитывая
отсутствие эффекта от проводимой терапии и полную биологическую
готовность к родам, проведены программированные роды. Родовозбуждение
путём амниотомии, продолжительность родов составила 12 часов 30 мин.
Родился живой доношенный мальчик массой 3200 г., без асфиксии, с оценкой
по Апгар-8 баллов, через пять минут-9 баллов. Послеродовый период
протекал без осложнений. В первые двое суток послеродового периода
отмечено повышение АД до 130/90 мм.рт.ст. с последующей его
нормализацией. Выписана через 6 дней с ребёнком в удовлетворительном
состоянии.
Таким образом, на основании результатов, представленных в данной
главе, следует, что снижение атромбогенных свойств сосудистого эндотелия,
в первую очередь его антикоагулянтной и фибринолитической активности, а
также расстройства микроциркуляции, в основном за счет внутрисосудистых
изменений, формируются уже на доклинической стадии развития гестоза,
когда других признаков этого грозного осложнения беременности еще нет.
Кроме того, по нашему мнению, исследование МКЦ русла с помощью
бульбарной биомикроскопии является достаточно высокоинформативным,
неинвазивным и надежным методом прогнозирования позднего гестоза
беременных.

151
Глава 5. ВЛИЯНИЕ ПЕРИОДИЧЕСКОЙ АДАПТАЦИИ К
ГИПОКСИИ (ПРЕРЫВИСТОЙ НОРМОБАРИЧЕСКОЙ
ГИПОКСИТЕРАПИИ) НА СОСТОЯНИЕ АТРОМБОГЕННЫХ И
ВАЗОАКТИВНЫХ СВОЙСТВ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ И
МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ У БЕРЕМЕННЫХ НА ДОКЛИНИЧЕСКОЙ
СТАДИИ РАЗВИТИЯ ГЕСТОЗА
В решении проблемы гестоза существует два направления: проведение
патогенетической терапии и своевременное родоразрешение, и
доклиническая диагностика с проведением профилактических мероприятий
[6, 106, 117, 126, 223, 245]. Снижение частоты гестоза наиболее перспективно
при проведении профилактических мероприятий с доклинической стадии у
беременных группы риска, что позволяет снизить частоту развития тяжелых
форм гестоза в 2,5 раза, перинатальную смертность в 1,8 раза,
перинатальную заболеваемость в 2,9 раза [202].
Изучение отдельных звеньев патогенеза гестоза позволило разработать
большое количество медикаментозных способов его профилактики, начиная
с первой половины беременности: использование препаратов кальция,
аспирина, трентала, курантила, актовегина, антагонистов кальция,
антиоксидантов, имуннокорректоров, имунноциттерапии,
иммуноглобулинов, лимфотропных препаратов, фитотерапии и пищевых
добавок [51, 112, 167, 168, 186, 187, 201, 212, 229, 248]. Необходимо
отметить, что медикаментозная профилактика, как на ранних, так и на более
поздних стадиях беременности представляет на сегодняшний день сложную
проблему акушерства и клинической фармакологии. Связано это, прежде
всего, с высокими требованиями безопасности различных
фармакологических препаратов для матери и плода, их переносимости и
побочных эффектов. Отмечено, что медикаментозная профилактика далеко
не всегда является эффективной [44], и даже при её эффективности

152
периодически появляются признаки риска развития гестоза, что требует
продолжения терапии на протяжении всего периода гестации [51, 109, 223,
226, 340].
Известно, что эффективность профилактических мероприятий будет
максимальной в случае воздействия на ключевое звено патогенеа, а гестоз
большинство современных исследователей рассматривают как «болезнь
дисадаптации», а именно, дисадаптации функции эндотелиальных клеток к
беременности [87, 118, 189, 194, 202, 232, 264, 391, 392]. Основой
эндотелиальной дисфункции с развитием нарушений реологии крови и
вазоспазма является дисбаланс образования NO клетками эндотелия [140,
145, 149, 150, 344, 408, 431].
Все эти моменты предопределили выбор нами в качестве метода
профилактики развития эндотелиальной дисфункции у беременных группы
риска не медикаментозный метод воздействия на организм беременной
путём прерывистой нормобарической гипокситерапии (ПНБГТ). Механизм
долговременной адаптации к гипоксии путем воздействия мягкими
гипоксическими стимулами способствует повышению экспрессии гена NO-
синтазы (что делает адаптацию надёжной и долговременной), не только
увеличивая эндогенную продукцию NO, но и создаёт депо NO в эндотелии
сосудов в качестве надёжного резерва, способствующего нормализовать
эндотелийзависимое расслабление сосудов и препятствовать повышению АД
при воздействии неблагоприятных факторов [102, 125, 146, 155, 156, 217,
218, 224, 239, 356].
Обладая ярко выраженным эффектом воздействия на
микроциркуляцию, реологию крови, гормональные и иммунологические
механизмы адаптации, метод периодической адаптации к гипоксии широко
используется для профилактики сердечно-сосудистой патологии, является
безопасным для матери и плода [76, 77, 144, 191, 192, 217, 218, 224, 225].

153
Установлено, что женщина на протяжении всей беременности тренирует
своего будущего малыша дефицитом кислорода, или «горным воздухом»,
который она подаёт ему в строго определённом прерывистом режиме [77,
190, 191, 243, 254], что служит своеобразной адаптацией перед
предстоящими родами. Таким образом, уже при физиологической
беременности гипоксия носит приспособительно-адптационный характер,
направленный на повышение устойчивости к вынашиванию беременности.
Нами было убедительно показано, что у целого ряда беременных, уже
во II триместре, на доклинической стадии развития гестоза наблюдаются
определенные отклонения со стороны атромбогенного потенциала
сосудистого эндотелия и расстройства микроциркуляции. Более того, с
помощью предложенных методов, возможно с определенной степенью
вероятности и достоверности установить данную группу беременных с
высоким риском развития гестоза в III триместре гестации.
Однако наряду с определением группы высокого риска развития
гестоза, необходимо проведение лечебных мероприятий с целью уменьшения
как частоты гестоза, так и развития его тяжелых форм. Этой, не менее
вожной задаче посвящена данная глава исследования.
На основании разработанного способа доклинической диагностики
гестоза, нами была отобрана группа (РII-Пр) из 49 беременных женщин во II
триместре гестации на доклинической стадии гестоза с прогнозом высокого
риска его развития. С профилактической целью 27 беременных (группа РII-
Пр1) получали лечение методом нормобарической гипокситерапии (НБГТ)
по описанной ранее методике. Оставшиеся 22 беременных (группа РII-Пр2)
по тем или иным причинам отказалась от всякого профилактического
лечения в связи с общим хорошим самочувствием. Эта группа женщин
рассматривалась нами в качестве сравнения.
Исходно обе группы беременных не отличались между собой по
основным изучаемым параметрам – атромбогенным и вазорегулирующим

154
свойствам сосудистого эндотелия, содержанию вазоактивных веществ и
микроциркуляции (табл. 40, 41, 42, 43, 44, 45).
Таблица 40
Показатели гемостаза у беременных на доклинической стадии гестоза
(группа риска) до и после нормобарической гипокситерапии.
Группа РII-Пр1 (n=27) Группа
Показатели
До лечения После лечения
РII-Пр2
(n=22)
р
Тромбоциты ×10 9 /л 340,9±9,7 342,8±13,1 339,9±12,3 >0,5
CAT % 4,1±0,5 5,3±0,5 4,2±0,9 >0,5
ФВ (%) 119,9±5,8 136,6±4,2 119,2±3,4 >0,5
ПТВ (сек.) 3,5±0,1 3,6±0,1 3,7±0,1 >0,5
АПТВ (сек.) 14,9±0,2 14,7±0,2 15,2±0,1 >0,5
Фибриноген г/л 37,4±1,2 37,9±1,3 37,7±1,1 >0,5
A-III (%) 95,8±5,4 95,4±5,2 95,7±5,8 >0,5
Протеин С (у. е.) 0,97±0,06 0,99±0,07 0,97±0,09 >0,5
ЛЭ (мин.) 186,8±9,1 190,9±8,9 194,2±9,8 >0,5
ЛИС (%) 95,1±5,9 99,7±3,6 96,7±4,7 >0,5
XIIa-f (мин.) 13,5±1,6 9,2±0,9 13,2±1,9 >0,5
ОФ – тест (10 –2 г/л) 13,5±0,5 7,9±0,2** 13,4±0,6^ >0,5
Условные обозначения:
** − степень достоверности в группе РII-Пр1 до и после лечения (Р

155
Таблица 41
Атромбогенные свойства сосудистого эндотелия у беременных на
доклинической стадии гестоза (группа риска) до и после нормобарической
гипокситерапии.
Группа РII-Пр1 (n=27)
Показатели До После
Антиагрегационная активность:
лечения лечения
ИАсат
0,72±0,06 1,0±0,03*
ИАфв
Антикоагулянтная активность:
0,96±0,02 0,98±0,02
ИААIII
1,0±0,03 1,03±0,02
ИАПрС
Фибринолитическая активность:
0,99±0,02 1,03±0,02
ИАЛЭ
0,99±0,01 1,05±0,01*
ИАЛИС
1,0±0,01 1,09±0,02*
ИАXII-f
1,0±0,04 1,09±0,02*
Группа
РII-Пр2
(n=22)
0,72±0,02^
0,98±0,02
1,0±0,02
0,99±0,03
0,99±0,01^
1,0±0,02^
1,01±0,02^
р
>0,5
>0,5
>0,5
Условные обозначения:
* − степень достоверности в группе РII-Пр1 до и после лечения (р

1,15
1,1
1,05
1
0,95
0,9
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0,99
1 1
156
Рис. 26. Соотношение между ИА и величиной ОФ-теста у беременных
группы РII-Пр1 до и после НБГТ. ∗ - различия статистически достоверны (р

157
Таблица 42
Показатели ЭЗВД у беременных на доклинической стадии гестоза (группа
риска) до и после нормобарической гипокситерапии
Показатели ЭЗВД
группа РII-Пр1 (n=27)
До лечения После лечения
РII-Пр2
(n=22)
р
Диаметр исходно 3,72±0,2 3,74±0,1 3,71±0,1 >0,5
артерии Через 15 сек 4,04±0,1 4,44±0,1* 4,08±0,2^ >0,5
(мм) % изменений 9,38±1,2 14,9±1,9* 9,65±1,2^ >0,5
Скорость исходно 0,69±0,07 0,68±0,09 0,68±0,06 >0,5
кровотока Через 15 сек 1,01±0,06 1,02±0,05 1,03±0,03 >0,5
(мм/мин) % изменений 54,6±7,8 55,6±7,9 55,7±6,4 >0,5
Условные обозначения:
* − степень достоверности в группе РII-Пр1 до и после лечения (р

158
нагрузки, оказывала аналогичный эффект на генерацию NO у этой категории
беременных.
Активность АПФ после курса мягких гипоксических воздействий
претерпевает значительные изменения, так уровень активности АПФ
возвращается к показателю, характерному для II триместра физиологической
беременности (р0,5
Нитраты/Нитриты 172,2±24,5 240,7±22,7* ^177,6±21,5 >0,5
мочи (мкмоль/л)
Ангиотензин-
превращающий
фермент (АПФ)
нмоль/мл/мин
10,31±0,98 15,98±1,14* ^10,24±074 >0,5
Условные обозначения:
* − степень достоверности в группе РII-Пр1 до и после лечения (р

159
Вероятнее всего, подобное воздействие оказала прерывистая
кратковременная гипоксия и на содержание стресс-белков в плазме у данной
подгруппы беременных (табл. 44). После проведение курса НБГТ наблюдали
достоверное их снижение по сравнению с исходным состоянием и
подгруппой РII-Пр2.
Таблица 44
Содержание стресс-белков (HSP70) в лейкоцитах и плазме крови у
беременных на доклинической стадии гестоза (группа риска) до и после
Показатели
HSP70 в лейкоцитах
(пиксель)
HSP70 в плазме
(пиксель)
нормобарической гипокситерапии.
Группа РII-Пр 1 (n=11) Группа
До лечения После лечения
РII-Пр2
(n=8)
р
127,1±16,6 121,3±9,9 129,7±14,2 >0,5
141,5±6,8 119,1±5,9* 139,8±7,1^ >0,5
Условные обозначения:
* − степень достоверности в группе РII-Пр1 до и после лечения (р

160
На рисунке 28 показано соотношение между содержанием HSP70 в
плазме и стабильных метаболитов NO в моче у беременных с риском
развития гестоза до и после нормобарической гипокситерапии. Известно, что
при адекватной стресс-реакции организма, а прерывистая кратковременная
гипоксия, как вариант хронической физиологической нагрузки, безусловно,
считается адекватной [144, 155, 156, 157, 158], выделяющийся NO
способствует нормализации синтеза этих защитных стресс-белков [140, 141,
142, 144].
пиксель
140
130
120
110
100
141,5
172,2
119,1 *
240,7 *
РII-Пр1 до лечения РII-Пр1 после
лечения
139,8
РII-Пр2
177,6
мкмоль/л
Рис. 28. Соотношение между HSP70 в плазме и NO мочи у беременных
группы риска до и после НБГТ. * - различия статистически достоверны (р

161
уменьшении внутрисосудистой агрегации эритроцитов и увеличении
диаметра артериол, что способствовало увеличению количества
функционирующих капилляров и улучшению кровотока. Улучшение
внутрисосудистых показателей характеризовалось достоверным снижением
КИ2 по сравнению и исходной величиной (10,91±0,31 и 7,04±0,41, р

162
Таблица 45
Показатели КИ у беременных на доклинической стадии гестоза (группа
риска) до и после нормобарической гипокситерапии
Показатели
Группа РII-Пр1 (n=27)
До лечения После лечения
Группа РII-Пр2
(n=22)
р
КИ1
0,37±0,12 0,37,±0,19 0,43±0,11
p>0,5
>0,5
КИ2
10,91±0,31 7,04±0,41* ^10,38±0,57
p>0,5
>0,5
КИ3
4,82±0,21 4,44±0,38 4,23±0,89
p>0,5
>0,5
КИо
15,87±0,18 12,14±0,16** ^14,53±0,83
p>0,5
>0,5
dA(мкм)
11,6±0,5
p>0,5
13,14±0,5* ^11,9±0,1
p>0,5
>0,5
dV(мкм)
33,4±1,8 36,9±2,0
33,1±1,4
p>0,5
>0,5
A/V
0,31±0,02 0,44±0,02* ^0,31±0,01
p>0,5
>0,5
Кап/мм 2 3,6±0,1 4,4±0,1**
^3,6±0,2
p>0,5
>0,5
Z 9,712±0,04 5,791±0,08** 9,638±0,06 >0,5
Условные обозначения:
* − степень достоверности в группе РII-Пр1 до и после лечения (р

163
гестоза на основании разработанных методов обследования и
профилактического лечения, беременных с высоким риском его развития.
Таблица 46
Частота развития гестоза в III триместре беременности у женщин групп
РII-Пр1 и РII-Пр2.
Группы Физиологическое течение Осложнившееся
беременных
гестозом
Абс. % Абс. %
РII-Пр1 (n=27) 22 81,5* 5 18,5*
РII-Пр2 (n=22) 3 13,6* 19 86,4*
Условные обозначения:
* − достоверно р

164
а также прогностическую значимость приводим следующее клиническое
наблюдение:
Пример № 4: Выписка из индивидуальной карты амбулаторного
наблюдения за беременной № 31 в женской консультации № 1 и истории
родов № 1211 родильного дома № 1 г. Хабаровска.
Беременная Я., 29 лет, состояла на учёте в женской консультации № 1 с
7-8 недель беременности. Рост 176 см., вес при первой явке в женскую
консультацию составил 64,0 кг. Из перенесенных заболеваний отмечает
ветряную оспу, скарлатину в раннем детском возрасте, пневмонию в возрасте
7 лет, ОРВИ 3-4 раза в год. Заболевания печени, почек, повышение АД до
беременности отрицает. При сборе семейного анамнеза отсутствуют
указания на наличие артериальной гипертензии у ближайших родственников.
Вредных привычек не имеет. Работает библиотекарем. Материально
обеспечена, жилищные условия удовлетворительны.
Менструальная функция с 15 лет, установилась сразу, менструации по
5 дней через 28, умеренные, безболезненные, последняя менструация с 21 по
27.07.2001 г. Половая жизнь с 18 лет, в браке.
Настоящая беременность четвёртая. Первая беременность закончилась
в 1996 г. оперативным родоразрешением в связи с преэклампсией в сроке
беременности 36-37 нед. (АД на момент родоразрешения 200/120 мм.рт.ст.,
генерализованные отёки, белок в моче 1,74 г/л.). Вторая и третья
беременности прерваны по желанию женщины путём артифициального
аборта в сроках беременности 8 и 12 нед. без осложнений. Перед настоящей
планируемой беременностью получила курс лечения по поводу хламидийной
инфекции.
Настоящая беременность в I половине протекала с явлениями угрозы
прерывания. В сроке беременности 8-12 нед. находилась на стационарном
лечении в гинекологическом отделении, где получала дуфастон по 40 мг. В
сутки. До 20 нед. беременности однократно отмечена патологическая

165
прибавка массы тела (в сроке беременности 18 нед. за 2 недели 2 кг.) и
дважды на приёме в женской консультации повышение АД до 150/90 и
140/90 мм.рт.ст. В связи с высоким риском неблагоприятного исхода
беременности направлена на консультацию в кардиологическое отделение
краевой клинической больницы № 1.
С целью прогнозирования риска развития гестоза обследована в рамках
диссертационного исследования в сроке беременности 19-20 нед.
Впервые была обследована в сроке беременности 19-20 недель
28.11.01г.: КИ1- 1; КИ2 - 7; КИ3 - 4; КИо – 12 (рис. 30А). Прогностический
индекс Z- 5,461. По полученному результату была отнесена к группе
высокого риска развития гестоза. Показатели гемостаза, атромбогенных и
вазорегулирующих свойств сосудистого эндотелия в эти же сроки
представлены в таблице 47. Содержание ЭТ-1,2 – 12,1 pg/ml, стабильных
метаболитов NO в плазме – 14,1 мкмоль, в моче – 168,7 мкмоль/л, активность
АПФ-9,6 нмоль/мл/мин, HSP70 в лейкоцитах 125 пиксель, в плазме – 142
пиксель. Для профилактики развития позднего гестоза и коррекции
выявленных нарушений микроциркуляции и атромбогенных свойств
сосудистого эндотелия проведен 10-дневный курс НБГТ.
Повторное обследование проведено в сроке беременности 24 недели
05.01.02 г.: КИ1- 1; КИ2 - 4; КИ3 -3; КИо – 8 (рис. 30Б). Прогностический
индекс Z- 4,127. Показатели гемостаза, атромбогенных и вазорегулирующих
свойств сосудистого эндотелия после курса НБГТ представлены в таблице
№. Содержание ЭТ-1,2 – 12,9 pg/ml, стабильных метаболитов NO в плазме –
13,6 мкмоль, в моче – 210,8 мкмоль/л, активность АПФ-15,2 нмоль/мл/мин,
HSP70 в лейкоцитах 122 пиксель, в плазме – 116 пиксель.

166
Таблица 47
Показатели гемостаза, атромбогенных и вазорегулирующих свойств
сосудистого эндотелия беременной Я., 29 лет в во II триместре до и после
Показатели
Тромбоциты
×10 9 /л
CAT %
ИА
ФВ (%)
ИА
A-III (%)
ИА
Протеин С
ИА
Фибриноген
(г/л)
курса НБГТ.
Значения Значения
до после
Показатели
до после
344 341
3,8
0,76
119,0
0,92
99,5
0,99
0,98
0,99
5,0
1,0
120, 0
0,96
99,8
1,01
0,97
0,99
3,5 3,6
ПТВ (сек) 14,5 15,0
АПТВ (сек) 37,5 37,5
ЛЭ (мин)
ИА
ЛИС (%)
ИА
XIIa-f (мин)
ИА
186,0
0,97
95,1
1,0
13,5
1,0
192
1,05
100,5
1,1
10,5
1,1
ОФ - тест (10 –2 г/л) 13,5 11,5
Диаметр исходно 3,7 3,7
артерии Через 15 сек 4,0 4,45
(мм) % изменений 8,1 14,8
Скорость исходно 0,7 0,69
кровотока Через 15 сек 1,04 1,03
(мм/мин) % изменений 54,5 53,8
Состояние микроциркуляторного русла по данным биомикроскопии
сосудов бульбарной конъюнктивы представлено на рисунках 30А, 30Б.
4
1
2
3
Рис. 30А. МКЦ русло конъюнктивы.
Пациентка Я., 29 лет, 20 нед., нормальное
течение беременности с высоким риском
развития гестоза. До лечения.
Периваскулярный отек; артериола (1)
спазмирована, диаметром 12,36 мкм; венула
(2) извита, диаметром (35,73 мкм); А/В –
0,35; разрежение капиллярных зон (3) – 3
кап/мм 2 ; внутрисосудистая агрегация
эритроцитов (4). КИо – 12 баллов.

167
Рис. 30Б. После курса НБГТ.
Просветление сосудистого фона;
увеличение количества
функционирующих капилляров до 5
кап/мм 2 ; уменьшение
внутрисосудистой агрегации
эритроцитов. КИо стал 8 баллов.
Содержание HSP70 в лейкоцитах и плазме крови в блотах до и после
лечения беременной представлено на рисунке 31.
А
Б
До лечения После лечения
Рис. 31. Содержание HSP70 в лейкоцитах и плазме крови в блотах до и после
лечения беременной Я.
А –в лейкоцитах содержание HSP70
Б – содержание HSP70 в плазме крови
В – маркер молекулярной массы HSP70 при определении в плазме крови
Вторая половина беременности протекала без осложнений. С целью
профилактики осложнений в течении беременности получала гендевит,
аллитеру (экстракт чеснока-500 мг в желатиновых капсулах), фоливую
кислоту по 0,004 г в сутки по 10 дней в каждом триместре беременности.
Посетила врача женской консультации 16 раз. Во II половине беременности
(после курса НБГТ) АД - 110/70 мм.рт.ст. при каждой явке и при измерении в
домашних условиях, отсутствие белка в анализах мочи. Общая прибавка
массы тела за беременность составила 9,5 кг. Госпитализирована в
родильный дом в сроке беременности 38-39 нед. 17.04.02 г. для планового
оперативного родоразрешения. При поступлении в родильный дом
состояние удовлетворительное, отёков нет, АД – 110/70 – 110/70 мм.рт.ст., в
В

168
анализе мочи белка нет, гематокрит – 34%, тромбоциты 240х10 9 /л.,
гемоглобин 118 г/л., общий белок крови 68 г/л.
В сроки беременности 38-39 нед. (18.04.02 г.) произведено УЗИ в
сочетании с допплерометрией, при котором получены следующие данные:
положение плода продольное, головное предлежание в I позиции,
соответствует доношенной беременности (БПР – 9,4, ЛЗР – 11,6, СДЖ – 10,9,
бедро – 7,5). Вод достаточное количество. Плацента расположена по задней
стенке, толщиной 3,1 – 3,9 см, III-степени зрелости. ЧСС плода 136 уд/мин.
СДО в правой маточной артерии 1,703, СДО в левой маточной артерии 1,805,
СДО в артерии пуповины 1,981, СДО в средней мозговой артерии 5,375,
ЦПО – 1,64
При проведении КТГ плода 18.04.02 г. получены следующие данные:
базальная частота сердечного ритма плода составила 138 уд/мин. Отмечено
22 эпизода высокой вариабельности, 13 и 12 акцелераций и 28 шевелений
плода в час. Эпизодов низкой вариабельности и децелераций
зарегистрировано не было. STV равна 4,50, что свидетельствовало ожога
нормальных признаках показателей антенатальной КТГ плода
Родоразрешена в плановом порядке путём операции кесарево сечение в
связи с несостоятельным рубцом на матке в сроке беременности 39 нед.
23.04.02 г. Во время операции кесарево сечение извлечена живая доношенная
девочка массой 3600 г., без асфиксии, с оценкой по Апгар- 8 баллов, через 5
минут-9 баллов. Послеродовый период протекал без осложнений. Выписана с
ребенком в удовлетворительном состоянии через 9 дней после операции.
Таким образом, приведенные в данной главе результаты достаточно
убедительно продемонстрировали, что применение беременным группы
высокого риска во II триместре гестации нормобарической гипокситерапиии
для профилактики позднего гестоза беременных, носило приспособительно-
адаптационный характер, направленный на повышение устойчивости
организма женщины к вынашиванию беременности. Последнее проявлялось

169
в нормализации атромбогенных и вазорегулирующих свойств сосудистого
эндотелия, увеличении содержания NO, улучшении показателей состояния
МКЦ и HSP70. В свою очередь, клинически, это приводило к снижению
частоты развития гестоза в III триместре беременности.

170
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Гестоз является чрезвычайно важной в практическом и наиболее
сложной в теоретическом отношении проблемой современного акушерства.
Несмотря на постоянное совершенствование методов лечения и
профилактики, а также продолжающееся снижение абсолютного числа родов
в акушерских стационарах Российской Федерации, частота гестоза из года в
год увеличивается. Так по данным МЗ РФ на 1000 родов она составила: 1995
г.-156,8; 1996 г.-169,8; 1997 г.-185,1; 1998 г.-191,7; 1999 г.-203,1 [31, 201, 202,
211, 235, 236, 441].
Особенно заметно увеличение частоты гестоза в районах с
неблагоприятными социально-экологическими и экстремальными
климатическими условиями, где это осложнение беременности встречается
практически у половины вставших на учёт по беременности женщин [48, 235,
236, 240]. Так, в г. Хабаровске на протяжении последних лет, на фоне
неуклонного снижения числа родов, происходил рост частоты гестоза,
который составил в 2001 году 38%. Это, по нашему мнению, является
подтверждением влияния неблагоприятных климато-географических условий
в данном регионе, а также социальной напряженности на изменение
адаптации организма женщины к беременности [37, 42, 126, 236].
Кроме того, актуальность проблемы гестоза обусловлена его
отрицательным воздействием на течение беременности и исходы для матери
и плода. Известно, что ФПН при гестозе развивается более чем в 50%
случаев и в половине из них приводит к формированию синдрома задержки
развития плода [161]. Преждевременные роды у этой категории беременных
составляют более 20-30% [202, 226, 227]. У женщин, перенесших гестоз
часто формируется различная хроническая патология, в том числе и
гипертоническая болезнь [50, 214, 229]. По данным ВОЗ каждый пятый
ребенок, родившийся от матери с гестозом в той или иной степени отстает в

171
физическом и психоэмоциональном развитии многие годы, а иногда и всю
жизнь [120, 201, 202].
На сегодняшний день в решении проблемы гестоза существует два
основных направления. Первое − проведение патогенетической терапии и
адекватных методов родоразрешения. Вторым направлением является
своевременная диагностика на доклинической стадии с осуществлением
комплекса профилактических мероприятий [6, 42, 117, 202, 277]. Необходимо
отметить, что применяемая интенсивная терапия при тяжелых формах
гестоза, хотя и оправдана, но малоэффективна и более чем в 50% случаев
заканчивается неблагоприятным исходом для матери и плода [44, 126, 187,
299]. Поэтому, многие авторы полагают, что акцент должен быть сделан на
изучении патогенеза гестоза еще на доклинической стадии, что позволит
своевременно провести необходимые патогенетически обоснованные
профилактические мероприятия и, таким образом, снизить неблагоприятные
последствия гестоза для женщины и ребенка [187, 202, 227].
Этиология гестоза, несмотря на многочисленные исследования, не
установлена, хотя в последнее время всё большее значение придаётся
иммунным и генетическим факторам которые могут проявляться
особенностями плацентации [55, 118]. В большей мере изучен патогенез
гестоза, где главной его составляющей является острое повреждение
периферической сосудистой системы с развитием гипоперфузии тканей и
ишемическими повреждениями в них вследствие возникновения
гиповолемии, нарушения функции тромбоцитов и эритроцитов,
вазоконстрикции и синдрома ДВС [55, 60, 75, 119, 151, 166, 209, 210, 228,
230, 244].
Таким образом, сосудистые проблемы, связанные с повреждением,
изменением проницаемости эндотелия, нарушением
колоидно−осмотического давления плазмы и расстройствами

172
микроциркуляции становятся ведущими в патогенезе гестоза и способствуют
появлению таких симптомов, как протеинурия, отёки и артериальная
гипертензия [228, 230, 299, 328, 407].
Известно, что функция эндотелия складывается как баланс
противоположно действующих начал: усиление–ослабление сосудистого
тонуса, агрегация–дезагрегация клеток крови, умножение числа сосудистых
клеток крови – антипролиферация и. т.д. [43, 62, 90]. Кроме того, сосудистый
эндотелий, его функциональная активность, являются одними из главных
факторов, регулирующих состояние микроциркуляции и всех её
составляющих [123, 170, 171, 207, 453].
Исследование пусковых механизмов нарушения микрокровотока,
особенностей функционального состояния эндотелия, изучение баланса
противоборствующих эндотелийзависимых систем, открывает новые
возможности в понимании патогенетических механизмов гестоза и подходов
к его профилактике и лечению [118, 166, 202, 209, 264, 272].
В связи с этим, целью нашей работы была оценка состояния
функциональных свойств сосудистого эндотелия и микроциркуляции при
неосложненной беременности, в доклинической стадии гестоза, при гестозе и
коррекция выявленных нарушений нормобарической гипокситерапией.
Для достижения поставленной в работе цели всё исследование было
разделено на три этапа. На 1-ом, начальном этапе провели обследование 241
беременной женщине, вставшей на учет по поводу беременности и
предстоящих родов, в женских консультациях г. Хабаровска.
Всем женщинам, кроме обязательного клинико-лабораторного
обследования были проведены специальные лабораторные и
инструментальные исследования, которые включали в себя определение
эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии, исследование
некоторых показателей системы гемостаза и атромбогенных свойств
сосудистого эндотелия и биомикроскопию сосудов бульбарной

173
конъюнктивы, содержание эндотелина-1,2, стабильных метаболитов NO в
плазме крови и моче и активности АПФ сыворотки крови.
В результате проведенного обследования, зная течение беременности и
исхода родов, из всей первоначальной группы женщин было отобрано 126
беременных (82 с физиологическим и 44 с осложненным гестозом течением
беременности) у которых провели сравнительное изучение указанных
свойств сосудистого эндотелия и микроциркуляции. Остальные женщины
исключены из последующего анализа в связи с различными осложнениями в
течении беременности , не связанными с развитием гестоза.
Поскольку прижизненная оценка функционального состояния
сосудистого эндотелия крайне затруднена, нами был использован
комплексный подход, который включал в себя следующие методы
исследования:
• механорецепции эндотелия в ответ на напряжение сдвига (ЭЗВД);
• основных маркеров эндотелиальной дисфункции прессорного (ЭТ-1,
2, АПФ) и депрессорного действия (метаболиты NO);
• стресс-лимитирующей системы защиты клеток и основного
регулятора генерации NO – белков теплового шока HSP70;
• основных факторов регуляции гемокоагуляционного потенциала
крови эндотелиального происхождения и атромбогенных свойств
сосудистого эндотелия;
• особенностей микроциркуляции в сосудах бульбарной
конъюнктивы.
При исследовании ЭЗВД мы выявили, что исходный диаметр плечевой
артерии у здоровых беременных во II и III триместрах (группы 3II-Pт и 3III)
был достоверно больше, чем в КГ. Такая же закономерность наблюдалась и
при оценке исходной скорости кровотока между этими группами.
По мнению ряда исследователей, данные различия, по-видимому,
могут быть обусловлены повышенным содержанием в крови здоровых

174
беременных женщин эстрогенов, которые, как известно, обладают
вазодилатирующим эффектом [318]. Кроме того, диаметр плечевой артерии у
женщин достоверно больше, чем у мужчин. В тоже время, у женщин в
период менструации, когда уровень эстрогенов наиболее низкий, он
соответствует аналогичному показателю у мужчин [92, 278].
В ответ на реактивную гиперемию, вызванную кратковременной
окклюзией плечевой артерии, через 15 сек. после её прекращения нами
отмечено достоверно значимое увеличение диаметра плечевой артерии и
скорости кровотока в ней во всех трёх группах женщин (КГ, ЗII-Pт, ЗIII). При
этом процент увеличения диаметра плечевой артерии находился в строгом
соответствии со степенью увеличения скорости кровотока, чем больше
происходило изменение скорости кровотока, тем больше наблюдали
увеличение диаметра сосуда.
Необходимо отметить, что полноценный в функциональном плане
эндотелий сосудов реагирует на напряжение сдвига, возросшей скорости
кровотока, увеличением диаметра плечевой артерии не менее чем на 10%
[241]. При этом интенсивность расширения артерии в ответ на повышение в
одно и тоже число раз либо кровотока, либо вязкости крови должна быть
одинаковой [175, 241].
По нашим данным у женщин при физиологической беременности как
во II, так и III триместрах происходило увеличение диаметра на 11,35±1,9% и
12,25±1,8% соответственно, что свидетельствовало о сохранении у них
вазорегулирующих свойств эндотелиальных клеток. Вместе с тем, это было
достоверно меньше, чем у женщин КГ, где процент прироста диаметра
составил 28,60±2,0. Это объясняется более выраженным увеличением
скорости кровотока после окклюзии у женщин КГ.
Известно, что при физиологической беременности, особенно в III
триместре, наблюдается уменьшение вязкости крови [197]. Это способствует

175
тому, что, несмотря на разную скорость кровотока, возникала одна и та же
величине напряжения сдвига на эндотелии, как у женщин КГ, так и здоровых
беременных женщин [160, 241, 278]. Это, по нашему мнению, предотвращало
возникновение избыточной вазодилатации, нежелательной для здоровых
беременных.
Данный эффект способствует, так называемой «стабилизации падения
давления в артериальных сосудах», поскольку установлено, что внутренний
радиус сосудов при увеличении давления на входе возрастает как раз до
такой величены, что разность давления между «входом» и «выходом» из
сосуда, «падение давления», не должна изменяться [160, 241].
Функциональную роль механизма «стабилизации падения давления в
артериальных сосудах» при физиологической беременности трудно
переоценить. Поэтому, даже при многократном увеличении притока крови в
данный сосудистый регион, давление на «входе» в его микроциркуляторном
отделе остаётся близкой к некоторой постоянной величине. Вместе с тем,
благодаря этому эффекту, а именно автоматическому изменению
сопротивления микрососудов соответственно величине кровотока, затраты
мощности на продвижение крови к капиллярам оказываются много меньше,
чем они были бы в сосудах не обладающих такой способностью [88, 241]. В
первом случае эти затраты возрастают пропорционально росту кровотока,
тогда как во втором случае пропорционально квадрату этой величены [160,
241].
Помимо универсального механизма механочувствительности
эндотелия весьма важным в регуляции сосудистого тонуса, периферического
сопротивления кровотоку и АД является способность эндотелиальных клеток
поддерживать баланс гуморальных сосудорасширяющих и
сосудосуживающих факторов [62, 63].
Нами установлено, что уровень одного из основных прессорных

176
факторов ЭТ-1,2 достоверно уменьшался как во II, так и в III триместре
физиологической беременности по сравнению с женщинами КГ. Содержание
стабильных метаболитов NO в плазме крови было одинаковым в группах КГ,
ЗII-Pт и ЗIII. Вместе с тем, уровень метаболитов NO в суточной моче
достоверно возрастал по отношению к КГ, как в группе ЗII-Рт, так и в группе
ЗIII и практически не отличался между собой во II и III триместрах
физиологической беременности. Активность АПФ не изменялась во II и
достоверно увеличилась к III триместру физиологической беременности.
Увеличение активности АПФ при физиологической беременности
служит как бы в пользу стимуляции РАС, так как разница в периоде
полужизни брадикинина (15-20 сек.) и А-II (1-2 мин.) неизбежно приведёт к
увеличению содержания А-II в циркуляции, что является свидетельством
участия АПФ в поддержании тонуса сосудов адекватно изменяющемуся
объему циркулирующей крови [35, 63, 197].
Увеличение ОЦК, повышение гидрофильности тканей и рост плода
требуют значительной задержки натрия и воды в организме. Под влиянием
А-II происходит возбуждение осморецепторов, что способствует увеличению
образования альдостерона, а так же вследствие центрального действия А-II
на гипофиз происходит увеличение секреции АДГ [36, 63]. В норме
прессорная и депрессорная системы находятся в противодействии, но и
вместе с тем, и в постоянном балансе.
Подтверждением этому является найденное нами значительное
увеличение активности NO во II и III триместрах физиологической
беременности, смысл которого состоит не только в уменьшении
сопротивления кровотоку, осуществлении антикоагулянтных эффектов NO,
но и в торможении активности А-II и ограничении продукции ЭТ-1 [45, 62,
64, 90, 140, 274, 387, 408].
Увеличение активности АПФ в данном случае можно рассматривать
как механизм защиты от гиперпродукции NO, так как кинины способствуют

увеличению его образования [62].
177
Ограничению гиперпродукции NO при физиологической беременности
способствует также плавный рост HSP70 в лейкоцитах и плазме крови,
выявленный нами во II и III триместре беременности.
Играя ключевую роль в переходе от срочного этапа адаптации к
долговременному, HSP70 по видимому, незамедлительно реагируют не
только на гиперпродукцию NO, но и координируют взаимодействие
эндокринной и иммунной систем организма [100, 141, 144, 260, 283, 293,
314]. Участие HSP70 в рецепции кортикостероидов, стероидогенезе,
образовании иммуноглобулинов, определяет их важную роль при адаптации
организма к беременности, как связующего звена между внутриклеточной
эндогенной системой защиты и центральными механизмами адаптации [100,
141, 276, 382, 383, 489].
Достоверное уменьшение уровня ЭТ-1,2 при физиологической
беременности как во II так и в III триместре также служит свидетельством
баланса противодействующих в регуляции тонуса сосудов систем. Известно,
что ЭТ-1 через рецепторы ETA типа обладает прессорным эффектом, кроме
того, он способствует превращению А-I в А-II [62, 63, 64, 325, 492]. Вместе с
тем, через активацию рецепторов ETB типа Э-1 приводит к высвобождению
из эндотелия вазодилатирующих факторов, в первую очередь NO и
простациклина, т.е. так же как и АПФ он обладает бинарной функцией [63,
64, 65].
Полученные нами результаты исследования ЭЗВД и динамики
содержания Э-1,2 позволили предположить, что при неосложненной
беременности, чем больше скорость кровотока в артерии, а значит и
напряжение сдвига, тем меньше сосуд реагирует на сосудосуживающие
факторы.
Аналогичные данные ранее были получены другими авторами при

178
физиологической беременности в виде отсутствия реакции на внутривенно
вводимый А-II [335, 422, 492].
Исследование коагуляционного потенциала крови и атромбогенных
свойств сосудистого эндотелия при физиологической беременности
показало, что у здоровых беременных в III триместре, происходило
увеличение количества и функциональной активности тромбоцитов по
сравнению с аналогичными показателями у небеременных женщин.
Коагуляционное звено гемостаза характеризовалось ускорением АПТВ на
фоне повышенного содержания фибриногена. Одновременно с этим
отмечали умеренное снижение активности системы фибринолиза, что
проявлялось в достоверном удлинении времени XII-а зависимого лизиса и
тенденции к замедлению времени ЛЭ. Процесс сопровождался потреблением
ПрС.
Известно, что при физиологическом течении беременности наряду с
увеличением общей свертываемости крови отмечается некоторая
интенсификация процессов внутрисосудистого свертывания, на что
указывает появление в крови продуктов деградации фибрина и фибриногена
и мономеров фибрина [18, 79, 107, 138, 200, 279].
В нашем исследовании об этом свидетельствовало возрастание
величины ОФ-теста. Подобные изменения в системе гемостаза
расцениваются рядом авторов [1, 138, 200, 247] как, «циркуляторная
адаптация системы гемостаза» к развивающейся в организме женщины
беременности, направленная на обеспечение адекватного кровоснабжения
фетоплацентарного комплекса и предотвращение развития тяжелых
кровотечений в родах.
При изучении атромбогенного потенциала сосудистого эндотелия
обращало на себя внимание некоторое снижение его антиагрегационной
активности, наряду с сохранением высокого антикоагулянтного потенциала и
фибринолитической активности. Именно поэтому, при неосложненной

179
беременности высокая агрегационная активность тромбоцитов не приводит к
микротромбозам [162, 247, 253].
Таким образом, при физиологической беременности сосудистый
эндотелий осуществляет строгий баланс между различными факторами,
регулирующими сосудистый тонус и поддерживающими оптимальное
«жидкое» состояние текущей по мелким сосудам крови. Конечной целью
подобного сложного взаимодействия является адекватное обеспечение
микроциркуляции ЦНС, печени и почек матери и поддержание на должном
уровне маточно-плацентарного кровотока [162, 214, 215, 216].
Подтверждением этому служит нормальное состояние МКЦ русла
сосудов бульбарной конъюнктивы, которое у женщин с физиологической
беременностью не отличалось от КГ. У здоровых беременных полностью
отсутствовали внесосудистые расстройства МКЦ (КИ1−0,0±0,0), в
артериолах, венулах и капиллярах наблюдался равномерный ток крови,
практически не встречалась внутрисосудистая агрегация эритроцитов, что
совпадало с неизменной их агрегационной активностью. Сохранялась
нормальная извитость сосудов, соотношение диаметров артериол и венул, а
так же количество функционирующих капилляров на одном мм 2 поверхности
конъюнктивы.
Известно, что МКЦ в бульбарной конъюнктиве отражает общее
состояние микроциркуляции в организме [9, 10, 33, 53, 123, 171, 453].
Поэтому можно считать, что аналогичные микроциркуляторные процессы
наблюдаются и в других органах и системах здоровых беременных женщин.
Ведущая роль сосудистых нарушений при гестозе предопределила
поиск основных пусковых механизмов повреждения микрокровотока при
этом грозном осложнении беременности. Установлены многие виновники
данного процесса: усиление воздействия А-II и тромбоксана А2, снижение
влияния простациклина, кининов и других сосудорасширяющих факторов

180
[36, 119, 244, 245, 326, 343, 355, 390, 398]. Большинство исследователей
рассматривают микроциркуляторные нарушения при гестозе как проявления
эндотелиальной дисфункции [56, 60, 246, 299, 320]. Вместе с тем,
исследования основных маркеров дисфункции эндотелия, как на
экспериментальных беременных животных, моделях артериальной
гипертонии, так и у женщин в период беременности, осложненной гестозом
крайне противоречивы [264, 272, 273, 391].
Проведенное нами комплексное изучение роли функционального
состояния эндотелия при различных вариантах клинического течения гестоза
выявило значительные отличия в исследуемых показателях между
здоровыми беременными в III триместре, при беременности, осложнившейся
гестозом, а так же между различными вариантами его течения, где
определяющим был факт наличия артериальной гипертонии.
Изучение ЭЗВД у беременных с моносимптомным течением гестоза в
виде отёков (группа ГIII-О) позволило нам выявить значительные отличия от
группы здоровых беременных аналогичного срока гестации (группа ЗIII). Так
исходный диаметр плечевой артерии в группе ГIII-О не отличался от этого
же показателя группы ЗIII (3,84±0,05 и 3,85±0,07мм, р>0,5) так же как и
исходная скорость кровотока (0,67±0,03 и 0,60±0,03мм, р>0,5). Тем не менее,
в ответ на одно и тоже напряжение сдвига у беременных при гестозе (группа
ГIII-О), артериальный сосуд не отвечал адекватным увеличением своего
диаметра, всего на 3,73±1,48%, что статистически достоверно меньше чем
при физиологической беременности. Однако более выраженные отклонения
были выявлены у беременных с нефропатией и наличием артериальной
гипертонии (группа ГIII-ОГ), где средние цифры систолического АД
составили 156,8±4,7 мм.рт.ст., диастолического АД – 95,9±2,1 мм.рт.ст. и
среднего АД – 117,5±7,0 мм.рт.ст. В этой группе женщин при практически
одинаковой исходной величине диаметра плечевой артерии и исходной

181
скорости кровотока по сравнению со здоровыми беременными (ЗIII) и
беременными с отеками (ГIII – О) мы наблюдали парадоксальную реакцию
артериального сосуда в ответ на окклюзию в виде спазма, его диаметр
уменьшился на 9,1±1,12% от исходного, и двукратное снижение скорости
кровотока по сравнению с группой ЗIII и практически в полтора раза по
сравнению с группой ГIII-О.
Выявленные изменения, с нашей точки зрения, могли быть связаны со
снижением механочувствительности эндотелия, изменением
чувствительности эндотелиальных клеток к основным прессорным и
депрессорным факторам, а также нарушением баланса основных прессорных
и депрессорных факторов эндотелиального происхождения [62, 131, 160,
318]. Кроме того, могло иметь значение увеличение вязкости крови с
нарушением ее коагуляционного потенциала и агрегации форменных
элементов [60, 75, 104, 119, 244, 261]. Экспериментально на животных
установлено, что при повреждении и деэндотелизации артерии,
перечисленные механизмы, в конечном итоге могут приводить к нарушению
микроциркуляции и формированию артериальной гипертонии [62].
Наши исследования показали, что при патологической беременности
содержание основных вазорегулирующих факторов прессорного (АПФ, ЭТ-
1,2) и депрессорного действия (NO) также претерпевает значительные
изменения в зависимости от клинического варианта течения гестоза. Если
при моносимптомном течении гестоза в виде отеков, уровень активности
АПФ и суммарное содержание ЭТ-1,2 соответствовало аналогичному
показателю у здоровых беременных в III триместре, то суммарное
содержание основных метаболитов NO нитратов-нитритов плазмы крови
имело тенденцию к уменьшению в сравнении с группой ЗIII (12,2±1,4 и
14,6±1,8 мкмоль/л соответственно, р>0,05). Однако, между группами ГIII-O и
ЗIII, более выраженное снижение метаболитов NO, было отмечено в

182
суточной моче (155,8±11,6 и 207,7±19,5 мкмоль/л соответственно, р

183
Известно, что HSP70 является внутриклеточным белком [100, 472, 489,
494], поэтому, возможно при физиологической беременности происходит
отщепление фрагмента HSP70 под влиянием какой-либо ферментативной
реакции и переход фрагмента в плазму крови, что является свидетельством
не нарушенной клетки, её метаболизма и мембраны. При развитии гестоза
появление HSP70 в плазме в неизменном виде является с одной стороны
свидетельством его гиперпродукции в клетке, а с другой стороны маркером
апоптоза.
Подтверждением этому может служить большой процент развития
фетоплацентарной недостаточности в группе беременных с гестозом (51,5%),
одной из причин которого, без сомнения, является повреждение клеток на
уровне плацентарного ложа, что доказано многочисленными
гистологическими исследованиями плаценты при гестозе [55, 56, 161, 162,
193, 197]. Аналогичные изменения могут происходить в других
микроциркуляторных бассейнах (печень, почки, центральная нервная
система) в прочем как и в самой эндотелиальной клетке [40, 50, 62, 93, 118,
151, 244].
С другой стороны, полученная нами закономерность, может быть
достоверным свидетельством активности процесса, в данном случае,
эндотелиальной дисфункции при беременности, осложненной гестозом. Так,
аналогичная картина описана при аутоиммунных заболеваниях, таких как
красная волчанка, ревматоидный артрит и других, где активация образования
HSP70 рассматривается как маркер активности аутоиммунного процесса
[100, 144, 276, 382, 467].
Таким образом, исследования HSP70 при гестозе открывает нам новую
возможность увидеть связь между гуморальными, эндотелиальными
механизмами регуляции тонуса сосудов и реактивностью иммунной системы,
предположить, что гестоз может быть вариантом аутоиммунной реакции и в

184
частности с участием эндотелия в ответ на нарушение адаптации к
беременности [104, 166, 168, 234, 242, 272, 323].
Установленное нами увеличение суммарной концентрации ЭТ-1,2 в
плазме у беременных с гестозом и АГ, являлось важным подтверждением
преобладания роли прессорных факторов над депрессорными в становлении
гипертонии беременных при гестозе. Возрастание уровня ЭТ-1,2 в плазме,
кроме других причин, в определенной степени можно объяснить и
активирующим влиянием на его синтез А-II, а также ослаблением роли NO,
который угнетает синтез ЭТ-1 [62, 140, 142, 335, 344, 422, 492].
Значительное возрастание (р

185
тонус с явным ослаблением депрессорных (NO, кинины) и преобладанием
прессорных факторов (ЭТ-1,2 и А-II). Мы полагаем, что установленные у
беременных с гестозом и особенно с симптомом артериальной гипертензии,
нарушения эндотелийзависимого расслабления сосудов, в большей степени
связаны с абсолютным или относительным дефицитом эндотелиального NO,
что проявлялось стойким снижении концентрации его основных метаболитов
в плазме крови (р

186
плацентарного кровотока, гипоперфузии тканей, в первую очередь почек и,
как следствие, к повышению АД у матери и развитию фетоплацентарной
недостаточности и синдрома задержки развития плода. В исследованиях на
моделях артериальной гипертензии у животных во время беременности
обнаружена прямая корреляционная связь между низкой продукцией NO,
увеличением содержания ЭТ-1 и величиной среднего и диастолического АД,
а также резистентностью маточно-плацентарного кровотока и массой плодов
[263, 304, 372, 439, 457].
Наряду с этим доказано, что NO тормозит агрегацию и ингибирует
адгезию тромбоцитов, активно участвует во многих звеньях коагуляционного
потенциала крови, а калликреин является тригером ферментативных
процессов свёртывания и фибринолиза [62, 90, 274, 438, 456]. Поэтому, их
дефицит неизбежно повлечет за собой нарушения активности факторов
внутреннего пути свертывания крови, что в конечном итоге может привести
к развитию хронической формы ДВС-синдрома у беременных с гестозом [62,
107, 210, 234, 245].
Изучение некоторых параметров гемостаза в III триместре у
беременных с гестозом, группа ГIII, показало, что у них по сравнению со
здоровыми беременными (ЗIII) наблюдалось достоверное уменьшение
количества тромбоцитов (309,4±9,2 и 344,8±14,1 ×10 9 л соответственно,
Р

187
формировании претромботического состояния. На это также указывало и
более высокое содержание продуктов паракоагуляции по данным ОФ-теста.
Подобные отклонения в системе гемостаза при гестозе рядом авторов
рассматривается не только как нарушение состояния адаптации, но уже и
как жизнеугрожающий патологический процесс, который может привести к
срыву адаптационных механизмов и быстрому развитию патологического
внутрисосудистого свертывания крови в виде острой и подострой форм ДВС-
синдрома [60, 72, 75, 111, 189, 195, 306, 342].
Антиагрегантная активность сосудистого эндотелия у беременных с
гестозом оказалась сниженной. Однако, в отличие от физиологической
беременности, у пациенток данной группы происходило уменьшение и
антикоагулянтных свойств эндотелия сосудов. Это, наряду с
гиперкоагуляцией, также могло способствовать формированию
претромботического состояния, вследствие срыва адаптационных процессов
[95, 105, 134, 136, 153].
Анализ антиагрегационной активности сосудов показал достоверное
ее снижение по сравнению со здоровыми беременными женщинами.
По всей видимости, это обусловлено нарушением баланса между
образованием тромбоксана А2 тромбоцитами и простациклина сосудистой
стенкой и уменьшением способности эндотелиальных клеток к синтезу и
выделению в кровоток простациклина, оксида азота и других
дезагрегантов, поддерживающих антиагрегационный потенциал [118, 135,
184, 343, 344, 365, 426].
Отмечалось значительное повышение активности ФВ, что служило
маркером повреждения сосудистого эндотелия. В большей степени об этом
свидетельствовали данные о содержании ФВ, полученные после венозной
окклюзии. У беременных с гестозом абсолютные показатели активности ФВ
оказались гораздо выше, чем у здоровых беременных в III триместре, что
указывало на значительное повреждение эндотелия [172, 178, 180, 221, 286,

287, 450, 455, 474, 481].
188
Выявлено нарушение антикоагулянтных свойств эндотелия сосудов, на
что указывало низкое значение ИАПрС. Наблюдалось отсутствие адекватной
ответной реакции при определении ЛЭ и XIIа-f, что свидетельствовало о
глубоком угнетении фибринолитических свойств. Снижение атромбогенных,
антикоагулянтных и фибринолитических свойств сосудистого эндотелия на
фоне активации тромбоцитов и гиперкоагуляции может способствовать
формированию претромботического состояния у беременных с гестозом.
Нарушения вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия,
изменения соотношения прессорных и депрессорных факторов, отклонения в
коагуляционном потенциале и реологических свойствах крови могли
послужить основой для возникновения расстройств в МКЦ русле у данной
категории беременных. Так, у пациенток группы ГIII-О с наличием отёков I-
II степени нами отмечено достоверное, более чем в два раза увеличение КИо
по сравнению с группой ЗIII (12,57±1,04 и 6,92±0,88 соответственно, р

189
гипертензии. У данной категории беременных были выявлены изменения во
всех звеньях МКЦ русла. Так КИо увеличился до 17,60±1,35 в группе ГIII-ОГ,
тогда как в группе ГIII-О он составил 12,57±1,04 (р

190
Как мы уже отмечали, в настоящее время приоритетным в акушерстве
является профилактическая направленность, основе которой лежит принцип
ранней, доклинической диагностики гестоза.
Показано, что выделение беременных группы риска развития гестоза
на основе оценки значимости различных факторов, таких как возраст, психо-
эмоциональные нагрузки, экстрагенитальная патология, и т.д.
малоперспективно, так как это приводит к расширению группы риска до 60 –
70% от вставших на учет по беременности [226, 229]. Доказано, что только 4
фактора достоверно коррелируют с развитием тяжёлого гестоза, а именно,
первая беременность, наличие гестоза в анамнезе, повышенное среднее АД и
низкая концентрация эстриола. Однако, даже объединение этих факторов
позволило установить умеренную чувствительность в 76% и специфичность,
в 46%, данного показателя [226, 229].
С точки зрения возможности развития эндотелиальной дисфункции при
беременности определенное прогностическое значение могут иметь факторы,
свидетельствующие о генетической предрасположенности к колебанию
уровня ферментов, регулирующих синтез основных прессорных и
депрессорных факторов [144, 305]. Так, установлен факт генетически
обусловленной предрасположенности к избыточной активности iNOS, что на
ранних стадиях гестационного процесса приводит к ограничению повышения
АД, но затем через подавление eNOS и повреждение клеток эндотелия
быстро способствует формированию артериальной гипертонии [144].
Показано, что у детей, родившихся от лиц с артериальной гипертонией,
синтез NO в эндотелии сосудов снижен, что также быстро приводит к
появлению у них повышенного АД [140, 141, 144]. Кроме того, установлено,
что женщины различной национальности имеют разный уровень ЭТ-1 и это
предопределяет склонность одних и устойчивость других к развитию
артериальной гипертонии [305, 358].

191
Нами было показано, что беременных с гестационной гипертонией,
повышенное АД у матерей встречалось в 36,99% случаев, гестоз в анамнезе
имели 21,92%, тогда как матери здоровых беременных имели артериальную
гипертонию и гестоз в анамнезе достоверно почти в два раза реже (20,73% и
10,97% соответственно). Эпизоды повышения АД до беременности имели
23,3% женщин группы ГIII-ОГ и 2,4% женщин группы ЗIII. Наличие тех или
иных симптомов гестоза при предыдущей беременности было отмечено
только у 7 женщин группы ГIII-ОГ.
Таким образом, установленные нами различия могли, в определенной
степени свидетельствовать о генетической предрасположенности к
нарушениям в системе регуляции тонуса сосудов, но и, возможно, о
лабильности других систем, участвующих в процессах адаптации к
беременности. Известно, что у 70% женщин, имевших симптомы гестоза при
первой беременности, при последующей также развивался гестоз [202].
Однако в большей степени нас интересовал вопрос, имеет ли место
развитие эндотелиальной дисфункции на доклинической стадии гестоза. С
этой целью мы провели ретроспективное изучение исследуемых показателей,
у обследованных нами в III триместре женщин, зная исходы беременности.
Из числа женщин, беременность которых осложнилась гестозом, была
сформирована группа РII-Рт, у которой ретроспективно во II триместре
беременности, в сроках 16-20 недель, после завершения формирования
плаценты, оценивали те же самые показатели, отражающие функциональное
состояние эндотелия. В качестве сравнения была выбрана группа здоровых
беременных в III триместре, у которых также провели ретроспективную
оценку исследуемых показателей (группа ЗII-Рт).
Проведённый ретроспективный анализ состояния ЭЗВД не выявил
существенных различий между этими двумя группами. Уровень содержания
суммарного ЭТ-1,2 был одинаковым, суммарное содержание нитратов и
нитритов плазмы крови также не отличалось между собой. Вместе с тем, в

192
группе РII-Pт наблюдалась явная тенденция к уменьшению выделения
стабильных метаболитов NO с мочой по сравнению с группой ЗII-Рт
(175,1±18,1 мкмоль/л и 210,1±13,9 мкмоль/л соответственно, р>0,05). При
этом, в группе РII-Pт, активность одного из основных маркеров
эндотелиальной дисфункции – АПФ, была уже достоверно меньше, чем в
группе сравнения (р

193
привести к её нарушению и развитию артериальной гипертонии [142, 144,
145]. Снижение активности АПФ является важным свидетельством
нарушения функционального состояния сосудистого эндотелия на
доклинической стадии гестоза [172].
Вместе с тем полагают, что во время физиологической беременности
механизм гиперпродукции NO, а по нашим данным содержание его
стабильных метаболитов в моче у здоровых беременных уже во II триместре
в 3 раза больше чем у небеременных, таит в себе угрозу подавления
активности eNOS и повреждения клеток эндотелия за счёт угнетения
дыхания митохондрий и синтеза ДНК [140, 142, 144, 146]. Возможно
поэтому, ограничение продукции NO на доклинической стадии гестоза, а
концентрация его стабильных метаболитов в моче у женщин с риском
развития гестоза, ниже, чем у беременных с гестозом, с нашей точки зрения,
также может носить приспособительный характер. Однако неадекватное
снижение продукции NO на доклинической стадии гестоза может стать
значимым стимулом к увеличению продукции ЭТ-1 и смещению акцента в
сторону прессорных факторов, что происходит на клинической стадии
гестоза. Кроме того, при недостаточном уровне NO нарушается торможение
активности А-II, что также способствует формированию эндотелиальной
дисфункции [62].
Ретроспективный анализ показателей у этих же беременных во II
триместре в период, когда еще отсутствовали клинические проявления
гестоза, установил, что у них уже происходило нарушение процессов
фибринолиза. Это проявлялось достоверным удлинением времени XIIа-f по
сравнению со здоровыми беременными (14,0±1,4 и 9,6±0,9 мин., р

194
фибринолитической активности эндотелия сосудов, на что указывали
достоверно более низкие показатели ИА практически всех исследуемых
параметров, за исключением ИАA-III. Следовательно, в I половине
беременности у женщин группы риска уже происходила смена
атромбогенного потенциала сосудистого эндотелия на прокоагулянтный.
Выявленное нами нарушение тромборезистентности сосудов вносит
существенный вклад в тромбогенез при развитии таких синдромов гестоза,
как диссеминированное внутрисосудистое свертывание и полиорганая
недостаточность и позволяет говорить о возникновении эндотелиальной
дисфункции на доклинической стадии задолго до появления первых
клинических признаков гестоза [111, 151, 152, 202, 340].
Ранее нами на примере здоровых беременных и беременных с
различными вариантами течения гестоза было показано, что состояние
микроциркуляции является «зеркальным» отражением функционального
состояния сосудистого эндотелия. Ретроспективный анализ показателей,
отражающих состояние МКЦ русла у женщин группы РII-Рт в достаточно
ранние сроки беременности (16-20 недель) задолго, 14-16 и более недель до
клинических проявлений гестоза нами выявил практически те же изменения
МКЦ русла, что и у женщин на клинической стадии гестоза. Необходимо
отметить, что у женщин группы ЗII-Рт, с неосложненным в дальнейшем
течением беременности, МКЦ картина практически не отличалась от данных
женщин КГ. Выявленные у беременных группы РII-Рт нарушения касались в
первую очередь внутрисосудистых расстройств МКЦ. Так КИ2 у них более
чем в 2 раза отличался от аналогичного показателя группы ЗII-Рт (р

195
На основании полученных данных нами, с помощью сотрудников
лаборатории моделирования биологических процессов Института автоматики
и процессов управления ДВО РАН, была построена классификационная
функция, рассчитаны коэффициенты, константа и вероятность ошибочной
классификации для каждого из КИ. Далее была получена линейная функция
и определён прогностический индекс Z (его формула приведена в
соответствующей главе). При этом если прогностический индекс Z≥4,44628
пациентка относилась к группе риска развития гестоза, в противном случае, к
группе здоровых беременных.
Таким образом, после получения первичной информации о
функциональном состоянии сосудистого эндотелия и МКЦ у женщин с
различным течением беременности, мы перешли к следующему этапу нашего
исследования. На данном этапе нам предстояло подтвердить
прогностическую значимость предложенного способа диагностики гестоза на
доклинической стадии и предположения о том, что дисфункция эндотелия
начинает формироваться еще в доклинической стадии развития гестоза.
Для этого после сплошного набора из числа 174 выделено 95 женщин,
из числа которых на основании данных разработанного нами способа
доклинической диагностики гестоза сформированы две группы
(проспективный этап исследования). Группу ЗII-Пр составили 46
беременных, у которых прогнозировалось неосложненное течение
беременности. В группу РII-Пр включили 49 женщин, у которых
предполагали возможность развития гестоза в III триместре беременности. В
каждой группе изучили функциональное состояние сосудистого эндотелия по
всем используемым в работе методам с последующим сопоставлением
полученных результатов, как между собой, так и с выделенными ранее
ретроспективно группами ЗII-Рт и РII-Рт.
В результате проведенного исследования и последующего
сопоставления полученных данных было показано, что показатели,

196
характеризующие функциональное состояние сосудистого эндотелия, в
группах беременных, выделенных ретроспективно, по исходу беременности
(группы ЗII-Рт и РII-Pт) и отобранных проспективно, по прогнозу
беременности (группы ЗII-Пр и РII-Пр) соответственно совпали по
изучаемым параметрам между собой. Более того, выявленные достоверные
различия между отдельными показателями в группах, выделенных
проспективно, были аналогичными установленным ранее в ретроспективных
группах. Данные различия касались в первую очередь активности АПФ,
содержания стабильных метаболитов NO в суточной моче, содержания
HSP70 в плазме, состояния МКЦ и атромбогенных свойств сосудистого
эндотелия.
Учитывая высокую степень вероятности развития гестоза в III
триместре беременности женщинам группы РII-Пр было предложено
профилактическое лечение, от которого по тем или иным причинам
отказались 22 женщины. Итогом течения у них беременности до
родоразрешения было присоединение симптомов гестоза в III триместре у 19
женщин (86,4%) и его отсутствие у трех (13,6%) женщин. В группе сравнения
из 46 женщин, где прогнозировали физиологического течения беременности,
итогом течения беременности до родоразрешения было её благополучное
завершение у 41 женщины (88,1%, р

197
беременных с риском развития гестоза были уменьшение активности АПФ и
содержания стабильных метаболитов NO в моче, активация тромбоцитарного
звена гемостаза и гиперкоагуляция, снижение антикоагулянтных свойств
эндотелиальных клеток и расстройства микроциркуляции в различных
отделах МКЦ русла с преобладанием внутрисосудистых нарушений.
Подтверждением служит выявленная нами достоверная отрицательная
корреляционная связь средней степени силы между прогностическим
индексом Z и показателями, характеризующими атромбогенные свойства
сосудистого эндотелия (ИАСАТ, ИАФВ, ИАА-III, ИАПрС), а также между
индексом Z и маркерами функционального состояния сосудистого эндотелия
(основные метаболиты NO в суточной моче, активность АПФ плазмы крови).
Более того, учитывая тот факт, что состояние МКЦ служит
«зеркальным отражением» последствий, развивающейся при гестозе
дисфункции эндотелия, оценка состояние МКЦ русла методом
конъюнктивальной биомикроскопии, может быть использована для ранней, в
сроки 16-20 недель беременности, возможности прогнозирования гестоза и
диагностики эндотелиальной дисфункции на его доклинической стадии.
Не менее важной задачей нашего исследования, наряду с определением
группы беременных с высокой вероятностью возникновения гестоза, было и
проведение необходимых лечебных мероприятий с целью уменьшения
данной вероятности.
В настоящее время, общепризнанно, что наиболее надёжным способом
уменьшения частоты гестоза и особенно его тяжёлых форм является
профилактика [202]. Поскольку применение лекарственных препаратов у
беременных имеет определенные ограничения, использование различных не
медикаментозных методов терапии для усиления приспособительно-
компенсаторных механизмов организма беременных с целью профилактики
развития гестоза у женщин высокого риска по-прежнему сохраняет свою
актуальность.

198
Поэтому на заключительном этапе исследования 27 беременных из
группы риска развития гестоза (группа РII-Пр1) получали профилактическое
лечение путём интервальной нормобарической гипокситерапии (НБГТ).
Основным критерием к выбору данного способа профилактического
лечения была задача повлиять на функциональное состояние эндотелия на
доклинической стадии гестоза с учётом того, что в основе эндотелиальной
дисфункции лежит нарушение генерации NO [45, 62, 144, 149, 150].
Считается, что в данном случае дозированная гипоксия является физическим
фактором, модулирующим увеличение продукции NO в эндотелии сосудов
вследствие возрастания активность eNOS за счёт увеличения
внутриклеточной концентрации кальция [125, 217, 218, 403, 404]. Кроме того,
важным моментов при выборе данного способа явилась его не
медикаментозная природа и благоприятный эффект для матери и плода [76,
77, 191, 192]. Данный способ с успехом используется для комплексной
терапии больных с другой сосудистой патологией, где доказано наличие
эндотелиальной дисфункции − артериальная гипертония, ишемическая
болезнь сердца и сахарный диабет [102, 224, 225].
В качестве сравнения была взята группа беременных РII-Пр2 из 22
человек, также с прогнозируемым риском развития гестоза в III триместре,
которая по тем или иным причинам отказалась от предложенного метода
профилактического лечения.
Исходно обе подгруппы беременных были одинаковы между собой по
возрасту, срокам беременности, общему состоянию, а также исследуемым
параметрам – атромбогенным и вазорегулирующим свойствам сосудистого
эндотелия, содержанию вазоактивных веществ и микроциркуляции
Изучение ЭЗВД показало, что, у беременных подгруппы РII-Пр1,
несмотря на достаточно высокий исходный прирост диаметра артерии
(9,38±1,2%), после курса НБГТ в ответ на кратковременную окклюзию,

199
происходило ещё большее увеличение диаметра сосуда (14,9±1,9%, р

200
формируется и увеличивается в объеме депо NO. Полагают, что этот
физиологически активный резерв организм может использовать в условиях
дефицита NO для поддержания эндотелийзависимых реакций сосудов,
обеспечивающих защиту организма от развития артериальной гипертензии
[140, 141, 217, 218, 467]. Адаптация к гипоксии способна предупредить не
только дефицит, но и гиперпродукцию NO, что делает этот механизм
универсальным в условиях развивающейся эндотелиальной дисфункции,
дисбаланса NO [144].
Кроме того, у беременных группы РII-Пр1 после курса НБГТ,
наблюдали изменения и со стороны атромбогенных свойств сосудистого
эндотелия. Восстанавливалась антиагрегационная активность сосудистого
эндотелия (ИАСАТ, р

201
практически совпадало с результатами, полученными в группе ЗII-Пр, где
прогнозировали физиологическое течение беременности и результат
завершения беременности достоверно отличался от группы сравнения РII-
Пр2. Более того, у пациенток подгруппы РII-Пр1 ни в одном случае не
отмечено проявлений ФПН или неблагополучного исхода беременности и
родов.
Благоприятное воздействие гипокситерапии на состояние маточно-
плацентарного кровотока [191, 192] является не только проявлением
нормализации тканевого дыхания, улучшения транспорта кислорода [76, 77],
но и проявлением многочисленных эффектов NO [100, 144, 217, 218, 283,
360, 400].
Необходимо отметить, что процесс развития эндотелиальной
дисфункции при гестозе выявил обратные взаимоотношения между уровнем
ЭТ-1,2 и показателем уровня метаболиов NO в моче, так у небеременных
высокий уровень ЭТ-1,2 (16,9±1,5 pg/ml) соответствует низким цифрам
метаболитов NO в моче (76,8±12,3 мкмоль/л.), а при физиологической
беременности образуются своеобразные «ножницы», а именно, уровень ЭТ-
1,2 низкий (11,7±0,8 pg/ml), а уровень метаболитов NO в моче высокий
(204,7±19,5 мкмоль/л.) где в каждом случае р0,5). С развитием
симптомов гестоза, особенно при нефропатии с артериальной гипертензией
происходит своеобразный поворот «ножниц» на 180 о , т.е. в исходное
(состояние небеременности) положение, так ЭТ-1,2 увеличивается (19,4±2,7
pg/ml), а количества метаболитов NO в моче резко уменьшается (89,8±10,3
мкмоль/л.) где в каждом случае р

202
Таким образом, наше исследование, основанное на комплексной оценке
функционального состояния эндотелия сосудов показало, что маркерами
эндотелиальной дисфункции при гестозе являются: уровень суммарных
метаболитов NO в моче (уменьшение); суммарный уровень ЭТ-1,2 в плазме
крови (увеличение); активность АПФ (увеличение); уровень HSP70 в
лейкоцитах и плазме крови (увеличение); изменение атромбогенных свойств
сосудистого эндотелия (гиперкоагуляция с угнетением фибринолиза).
Поскольку микроциркуляция является отражением всех механизмов,
присущих здоровому и повреждённому эндотелию прижизненная её оценка
на основе биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы является
достоверным методом диагностики развития эндотелиальной дисфункции,
как на клинической, так и на доклинической стадии гестоза.
Выявленные изменения, как правило, носят функциональный характер,
поэтому, использование в качестве профилактики развития гестоза метода
прерывистой нормобарической гипокситерапии через механизм
депонирования NO и увеличения его генерации, активации процессов
защиты клетки через систему HSP70 позволит на ранней стадии
предотвратить развитие эндотелиальной дисфункции при беременности у
женщин группы риска.
Найденные нами закономерности у беременных с гестозом позволяют
нам, как и многим современным исследователям проблемы гестоза,
рассматривать его с одной стороны как своеобразный метаболический
синдром [139, 166, 210, 272], а с другой стороны как синдром дисадаптации
организма женщины к беременности со всеми особенностями, присущими
общему адаптационному синдрому [115, 166, 209, 211, 242].
В сосуде с нормальным эндотелием баланс всегда сдвинут в сторону
повышения вазодилатации – готовности противодействовать усилению
тонуса. Механизм усиления функции – повышения сосудистого тонуса и
проницаемости – двойной: активация процессов «про» и ослабление

203
факторов «контра». Нередко это делается одним поворотом «двузубчатого
ключа»: АПФ стимулирует образование А-II и разрушает его антипот
брадикинин; эндотелин действуя через различные подтипы своего рецептора,
приводит к сокращению или, наоборот, релаксации мышечных клеток;
HSP70 стимулирует образование NO, но и ограничивают его
гиперпродукцию [62].
Механика эндотелиальной дисфункции при гестозе связана с
нарушением баланса эндотелиальных субстанций – не регулируемым
усилением роли одних и ослаблением «оппозиционной» работы других, т.е.
болезнь как развивающегося дисбаланса химических регуляторов, нарушение
системы противостояния. Как следствие возникновение «порочных кругов»,
дисбалансирующих функцию клетки, органа, физиологической системы,
приводящей к развитию полиорганной недостаточности во время
беременности.

204
ВЫВОДЫ
1. Для физиологической беременности характерен баланс основных
вазоактивных факторов эндотелиального происхождения, а именно
низкий уровня ЭТ-1,2 в плазме и высокое содержание стабильных
метаболитов NO в суточной моче, что способствует поддержанию
адекватной (12,2%) реакции плечевой артерии в ответ на «напряжение
сдвига».
2. При неосложненной беременности происходит умеренное возрастание
белков HSP70 в плазме и лейкоцитах параллельно с увеличением
концентрации стабильных метаболитов NO, что указывает на
адекватную стресс-реакцию организма женщины на развивающуюся
беременность.
3. При физиологической беременности наблюдается высокий
антромбогенный потенциал сосудистого эндотелия, что наряду с
признаками умеренной гиперкоагуляции служит проявлением
адаптации, обеспечивающей динамическое равновесие между
свертыванием и фибринолизом.
4. Отражением нормального функционального состояния эндотелия при
физиологической беременности являются неизмененные показатели
биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы, не отличающиеся
от здоровых небеременных женщин.
5. У беременных с гестозом выявлено нарушение эндотелийзависимой
вазодилатации плечевой артерии, которое зависит от формы гестоза.
При водянке беременных наблюдается сниженная (3,7%) реакция
артерии в ответ на кратковременную окклюзию, а при нефропатии
беременных с симптомом артериальной гипертонии имеет место
парадоксальная (-9,1%) реакция в виде спазма, сопровождающегося
двукратным уменьшением скорости кровотока.

205
6. У беременных с гестационной гипертонией нарушение
эндотелийзависимой вазодилатации сочетается с высоким
содержанием в плазме крови ЭТ-1,2 и активностью АПФ, наряду с
низким уровнем стабильных метаболитов NO в плазме крови и
суточной моче.
7. При беременности, осложненной гестозом, возрастает содержание
белков теплового шока в плазме крови, что в условиях недостатка NO,
является важным маркером развития эндотелиальной дисфункции. При
этом значительное увеличение белков HSP70 в плазме крови, по
сравнению с возрастанием его количества в лейкоцитах, служит
свидетельством глубины повреждения клеток при данной патологии.
8. При беременности, осложненной гестозом, происходит угнетение
атромбогенного потенциала сосудистого эндотелия и возрастание его
прокоагулянтых свойств с формированием претромботического
состояния. Все это сопровождается значительными расстройствами в
различных отделах микроциркуляторного русла.
9. Во II триместре у беременных с доклинической стадией гестоза, наряду
с умеренной гиперкоагуляцией, происходит смена атромбогенного
потенциала сосудистого эндотелия на прокоагулянтный, что
проявляется снижением его антиагрегантной, антикоагулянтной и
фибринолитической активности.
10. Отражением дисфункции эндотелия на доклинической стадии гестоза
служит низкий уровень активности АПФ в плазме в сочетании с
уменьшением выделения стабильных метаболитов NO с мочой и
возрастанием количества белков HPS70, как в лейкоцитах, так и в
плазме.
11. У женщин на доклинической стадии гестоза в сроке беременности 16-
20 недель, возникают отклонения в микроциркуляторном русле,
которые в первую очередь проявляются внутрисосудистыми

206
нарушениями, а также снижением соотношения диаметров A/V менее
0,5 за счет уменьшения диаметра артериол. Выявленные расстройства
микроциркуляции дали возможность предложить прогностический
индекс Z. При этом если Z ≥ 4,44628, пациентка относится к группе
«риска развития гестоза», и к группе «здоровые» − при Z < 4,44628.
Чувствительность метода составляет 89,3%, специфичность – 82,4%.
12. У беременных «группы риска», отобранных с помощью предложенного
способа прогнозирования гестоза, после проведения
профилактического курса нормобарической гипокситерапии
происходит коррекция эндотелиальной дисфункции на доклинической
стадии гестоза. Это проявляется возрастанием эндотелийзависимой
вазодилатации плечевой артерии (14,8%) на фоне увеличения
содержания метаболитов NO в моче и снижения белков HSP70 в
плазме, восстановлением антиагрегантных и фибринолитических
свойств сосудистого эндотелия и нормализацией показателей
микроциркуляции. Наблюдение за дальнейшим течением беременности
у этих женщин подтверждает достоверные различия в возникновении
гестоза на основании разработанного метода прогнозирования.

207
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Метод биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы с расчётом
прогностического индекса Z может быть использован для выявления
эндотелиальной дисфункции на доклинической стадии гестоза. При Z ≥
4,44628 беременная относится к группе высокого риска развития
гестоза. Чувствительность метода составляет 89,3%, специфичность
82,4%.
2. Метод биомикроскопии бульбарной конъюнктивы может быть
применен также в качестве контроля над эффективностью проводимой
терапии, как на доклинической стадии, так и при гестозе.
3. Определение ЭЗВД плечевой артерии может быть использовано для
контроля эффективности проводимого лечения при гестозе, особенно у
женщин с гестационной гипертонией.
4. С целью снижения частоты гестоза на доклинической стадии и
коррекции эндотелиальной дисфункции рекомендовано использовать
метод прерывистой нормобарической гипокситерапии в сроке
беременности 16-20 недель в течении 10 ежедневных сеансов с
выходом на дыхание газовой смесью, содержащей 11% кислорода и
89% газообразного азота в течении 40-60 минут суммарно за сеанс.

208
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Абдурахманов Ф.М. Циркуляторная адаптации системы гемостаза к
гестационному процессу//Акуш. и гинекол. – 1989. – № 11. – С.6-9.
2. Абрамченко В.В., Бескаков В.П., Соколовский В.В. и др. Роль
антиоксидантной недостаточности в патогенезе позднего токсикоза
беременных//Акуш. и гинекол. – 1988. – № 6. – С.67-71.
3. Абрамченко В.В., Хугаева Ю.П. Поздний токсикоз беременных. –
Владикавказ, 1992. – 271с.
4. Аккер Л.В., Варашавский Б.Я., Ельчанинова С.А. Показатели
оксидантного и антиоксидантного статуса у беременных с
гестозом//Акуш. и гинекол. – 2000. – № 4 – С.17-19.
5. Аксенова Т.И., Стефанов С.Б. Визуальная классификация капиллярных
сетей и их количественное сравнение//Микроциркуляторное русло
тканей и органов при воздействии экстремальных факторов. Сб. научн.
трудов. Под ред. И.И. Новикова. – М.: 2-й МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова,
1989. – С.91-94.
6. Алабугина И.Г., Пасман Н.М., Черных Е.Р. и др. Прогнозирование
возникновения гестоза и его профилактика в группах высокого
риска//Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики
гестоза: Материалы Междунар. симпоз. – М., 1998. – С.112-114.
7. Алябьева Ж.Ю., Егоров А.Е. Современная техника исследования
микроциркуляции в офтальмологии//Росс. мед. журн. – 2000. – № 3. –
С.19-20.
8. Аляутдина О.С., Смирнова Л.М., Брагинская С.Г. Значение
исследования системы гемостаза при неосложненном течении
беременности и прогнозировании тромбогеморрагических
осложнений//Акуш. и гинекол. – 1999. – № 2. – С.18-23.
9. Антонова О.П. Некоторые особенности микроциркуляции у женщин с

209
физиологической и осложненной поздним гестозом беременностью/В
кн. Поздний токсикоз беременных: Актуальные вопросы патогенеза,
клиники и терапии. – Л. 1989. – 96с.
10. Арипов А.Я., Рахимова Т.Т., Носатенко Г.И. Пространственная
организация микроциркуляторного русла бульбарной конъюнктивы и
состояние кардиодинамики у здоровых людей//Актуальные вопросы
нарушений гемодинамики и регуляции микроциркуляции в клинике и
эксперименте. – М., 1984. – С.58-59.
11. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ. Подход с использованием
ЭВМ. – М.: Мир, 1982. – 488с.
12. Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Алиджанова Х.Г. и др. Неинвазивное
определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью
в сочетании с гиперхолестеринемией//Тер. арх. – 1998. – № 4. – С.15-19.
13. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И. и др. Физиология системы
гемостаза. – М., 1995. – 251с.
14. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы
исследования системы гемостаза. – Томск, 1980. – 375с.
15. Балуда В.П., Лукьянова Т.И., Балуда М.В. Метод определения
антиагрегационной активности сосудистой стенки//Лаб. дело. – 1983. –
№ 6. – С.17-20.
16. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В. и др. Профилактика тромбозов. –
Саратов.: Изд-во мед. университета, 1992. – 176с.
17. Балуда В.П., Соколов Е.И., Балуда М.В. и др. Лабораторная диагностика
антикоагулянтной функции сосудистой стенки//Лаб. дело. – 1988. – № 7.
– С.32-34.
18. Балуда В.П., Соколов Е.И., Балуда М.В. и др. Манжеточная проба в
диагностике функционального состояния сосудистого звена
гемостаза//Гематол. трансфузиол. – 1987. – Т.32. – № 9. – С.51-53.

210
19. Балуда В.П., Сушкевич Г.Н. Фактор Виллебранда. Роль в гемостазе и
методы определения//Лаб. дело. – 1976. – № 8. – С.451-455.
20. Балуда М.В., Тлепшуков И.К. Антифосфолипидный синдром –
эндогенный фактор риска возникновения тромбозов//Тромбоз, гемостаз
и реология. – 2000. – № 4. – С.24-29.
21. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. – М.:
Медицина, 1998. – 528с.
22. Баркаган З.С. Общие принципы исследования системы гемостаза и
анализ новых методов выявления внутрисосудистого свертывания
крови//Тер. архив. – 1988. – Т.60. – № 5. – С.99-105.
23. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и
терапии. – М.: «Ньюдиамед-АО», 2000. – 148с.
24. Баркаган З.С. Уроки ДВС синдрома: основные закономерности
патогенеза, развития ведущих субсиндромов и обоснование
однонаправленной контролируемой терапии/Сборник трудов. Проблемы
физиологии и патологии системы гемостаза/Под ред. акад. РАМН, проф.
Воробьева А.И. и проф. Буевича Е.И. – Барнаул, 2000.- С.143-147.
25. Баркаган З.С., Бишевский К.М. Физиологические антикоагулянты.
Современное представление о составе, функции и клиническом
значении//Лаб. дело. – 1978. – № 10. – С.579-587.
26. Баркаган З.С., Еремин Г.Ф. Тромборезистентность сосудистой стенки,
атерогенез и гуморальные факторы тромбогенности//Тер. архив. – 1981.
– Т.53. – № 9. – С.71-78.
27. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия
нарушений гемостаза. – М.; «Ньюдиамед-АО», 2001. – 296с.
28. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. –
М.; «Ньюдиамед-АО», 1999. – 224с.
29. Баркаган Л.З., Архипов Б.Ф., Кучерский В.М. Гемолизат-агрегационный

211
тест//Лаб. дело. – 1986. – № 3. – С.138-142.
30. Барсегян С.П., Авакян З.А., Дадиванян А.С. Гемокоагуляционные
показатели у беременных с поздними токсикозами//Актуальные
вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза:
Матер.Междунар. симпоз. – М., 1998. – С.38.
31. Башмакова Н.В., Медвинский И.Д., Юрченко Л.Н. и др.
Методологические подходы к оценке тяжести гестоза//Акуш. и гинекол.
– 1998. – № 5. – С.32-34.
32. Белицер В.А., Мусяловская Т.Н., Платонова А.А. и др. Антитромбин III.
Функциональная роль и методы определения (обзор)//Вопр. мед. химии.
– 1987. – T.33. – № 4. – C.8-15.
33. Бенедиктов И.И., Сысоев Д.А., Цаур Г.А. Основные методы
исследования системы микроциркуляции//Акуш. и гинекол. 1999. – № 5.
– С.8-11.
34. Бенедиктов И.И., Якушев А.М., Куликов А.В. и др. Прогнозирование
развития артериальной гипертензии во время беременности и в
родах//Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению
гестозов: Матер.1-го Междунар. симпоз. – М., 1997. – С.80-81.
35. Беркелиева С.Ч., Орехович В.Н., Малая Л.Т. и др. Изменение
активности дипептидил-карбоксипептидазы при гипертонической
болезни и её осложнениях//Кардиология. – 1983. – № 11. – С.71-76.
36. Блощинская И.А. Поздний токсикоз беременных, роль ренин-ангиотензиновой и
калликреин-кининовой систем в динамике артериального давления: Автореф. дисс.
… канд. мед. наук. – Омск, 1988. – 25с.
37. Блощинская И.А., Григорьев В.Ф., Ципкина С.В. Сезонная динамика
форм гестоза беременных, сопровождающихся артериальной
гипертензией//Дальн. мед. журн. – 1996. – № 1. – С.74-79.
38. Бобкова И.Н., Полянцева Л.Р., Тареева И.Е. и др. Тест венозной
окклюзии в оценке фибринолитической активности сосудистого
эндотелия у больных волчаночным нефритом//Тер. архив. – 1995. –

Т.67. – № 4. – С.42-45.
212
39. Бова А.А., Трисветова Е.Л. Роль вазоактивных эндотелиальных
факторов в развитии артериальной гипертензии//Кардиология. – 2001. –
№ 7. – С.57-58.
40. Брюне Б., фон Кнетен А. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота:
механизмы активации и антагонистические сигнальные пути//Биохимия.
– 1998. – Т. 63. – № 7. – С.966-975.
41. Бурмистров С.О., Опарина Т.И., Прокопенко В.М. и др. Показатели
процесса деградации белков и антиокислительной системы при
нормальной беременности//Акуш. и гинекол. – 2001. – № 6. – С.17-20.
42. Быстрицкая Т.С. Гестозы беременных. Профилактика тяжёлых форм. –
Благовещенск, 1995. – 128с.
43. Ваизова О.Е., Крейнес В.М., Евтушенко А.Я. Роль эндотелиальных
факторов в регуляции сосудистого тонуса и локального
гемостаза//Сибирский мед. журн. – 2000. – № 2. – С.27-37.
44. Валленберг Х.С.С. Профилактика преэклампсии: возможно ли
это//Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестозов:
Матер.1-го Междунар. симпоз. – М., 1997. – С.91-96
45. Ванин А.Ф. NO в биологии: история, состояние и перспективы
исследований//Биохимия. – 1998. – Т.63.-№ 7. – С.867-869.
46. Ванин А.Ф. Динитрозильные комплесы железа и S-нитрозотиолы – две
возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в
биосистемах//Биохимия. – 1998. – Т.63. – № 7. – С.924-928.
47. Василенко Л.В., Кондрашова Н.Ю., Рузмыкина Т.И. Доклиническая
диагностика и лечение гестоза//Пробл. берем. – 2000. – № 1. – С. 26-30.
48. Василенко Л.В., Лернер Л.А. Некоторые аспекты патогенеза и
диагностики гестозов/ Вест. Рос. ассоц. акуш.-гинекол. – 1999. – № 2. –
С. 99-101.

213
49. Ветров В.В. Гомеостаз у беременных с гестозом//Акуш. и гинекол. –
1998. – № 2. – С. 12-14.
50. Ветров В.В. Экстрагенитальные заболевания и гестоз//Акуш. и гинекол.
– 2001. – № 4. – С.7-9.
51. Вихляева Е.М., Асымбекова Г.У., Андреев К.П. и др. Российский опыт
профилактического применения малых доз аспирина у беременных
группы риска развития перинатальной патологии//Вест.Рос.ассоц.акуш.-
гинекол. – 1997. – № 2. – С.85-88.
52. Волков В.С., Высоцкий Н.Н., Троцюк В.В. и др. Оценка состояния
микроциркуляции методом конъюнктивальной биомикроскопии//Клин.
мед. – 1976. – № 7. – С.115-119.
53. Волосок Н.И., Александров О.В., Тихомиров А.Н. Микроциркуляторное
русло бульбоконъюнктивы здоровых людей различного возраста и его
морфометрическая оценка по данным витальной микроскопии//Вопросы
морфометрического анализа и элементы моделирования процессов в
системе микроциркуляции. – М., 1978. − С.97-103.
54. Габбасов А.Г., Бикмуллин Р.А., Нигматуллин Р.Т. и др. Простой и
математически достоверный метод количественной оценки абсолютной
удельной протяженности звеньев микроциркуляторного
русла//Микроциркуляторное русло тканей и органов при воздействии
экстремальных факторов. Сборник научных трудов. Под ред. И.И.
Новикова. – М.: 2-й МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова, 1989. – С.95-100.
55. Габелова К.А. Роль фиксированных в плаценте иммунных комплексов в
патогенезе гестоза: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – СПб. – 1999. –
24с.
56. Габелова К.А., Арутюнян А.В., Зубжицкая Л.Б. Фиксированные
иммунные комплексы и NO синтетазная активность плаценты при
гестозе//Вест.Рос.ассоц.акуш.-гинекол. – 2000. – № 1. – С.22-24.

214
57. Газазян М.Г., Пономарёва Н.А. Ангалёва Е.Н. и др. Прогнозирование
развития гестоза во II триместре беременности//Актуальные вопросы
диагностики, лечения и профилактики гестоза: Матер.Междунар.
симпоз. – М., 1998. – С.110.
58. Галяутдинов Г.С., Корнилова Ю.Л. Антитромбин III: физиология и
клиническое значение//Гематол. и трансфуз. – 2002. – № 6. – С.31-34.
59. Гланц С. Медикобиологическая статистика. М., Практика, 1999. – С.490.
60. Глухова Т.Н., Чеснокова Н.П., Салов И.А., Рогожина И.Е. Особенности
нарушений коагуляционно-тромбоцитарного звена системы гемостаза и
процессов липопероксидации при гестозе//Тромбоз, гемостаз и
реология. – 2002. – № 3. – С.35-38.
61. Гогин Е.Е., Груздев А.К., Лазарев И.А., и др. Варианты не стабильной
стенокардии в свете современных представлений о механизмах
повреждения эндотелия//Тер. архив. – 1999. – № 4. – С.21-28.
62. Гомазков О.А. Молекулярные и физиологические аспекты
Эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических
регуляторов//Успехи физиологических наук. – 2000. – Т.31. – № 4. –
С.48-59.
63. Гомазков О.А. Пептиды в кардиологии М.; Материк Альфа, 2000. –
143с.
64. Гомазков О.А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы
кардиоваскулярных патологий//Вопр. мед. химии. – 1999. – № 4. –
С.290-303.
65. Гомазков О.А. Эндотелий – «эндокринное дерево»//Природа. – 2000. –
№ 5. – С.38-46.
66. Гомазков О.А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные,
физиологические и патологические аспекты//Кардиология. – 2001. – №
2. – С.50-57.

215
67. Гомазков О.А. Эндотелин-превращающий фермент//Биохимия. – 1998. –
Т.63. – № 2. – С.156-164.
68. Гридчик А.Л. Эклампсия – фактор риска в жизни женщины//Пробл.
берем. – 2001. – № 3. – С.23-26.
69. Грязнова И.М., Второва В.Г. Беременность и сахарный диабет. – М.:
Медицина, 1985. – 208с.
70. Давидович И.М. Тромбоцитарно-сосудистый и эритроцитарный
гемостаз при острой почечной недостаточности у больных
геморрагической лихорадкой с почечным синдромом: Автореф. дисс. …
докт. мед. наук. – Хабаровск, 1996. – 36с.
71. Дейл М.М., Формен Дж.К. Руководство по иммунофармакологии. – М.:
Медицина, 1998. – С.87-102.
72. Дживелегова Г.Д. Гемореологические нарушения и их коррекция при
осложненном течении беременности: Автореф. дисс. … докт. мед. наук.
– М., 1993. – 48с.
73. Долишний Н.В. Применение окулярной микрометрической сетки при
микрофотографировании с целью получения одномасштабных
иллюстраций//Арх. патол. – 1973. – № 1. – С.79–82.
74. Дюгеев А.Н., Василенко И.А., Фомин М.Д. Новый подход к изучению
состояния тромбоцитарного звена системы гемостаза при
физиологической беременности и гестозе//Актуальные вопросы
диагностики, лечения и профилактики гестоза: Матер.Междунар.
симпоз. – М., 1998. – С.35-36.
75. Дюгеев А.Н., Фомин М.Д. Патогенетические аспекты гемоваскулярных
нарушений при гестозе//Актуальные вопросы диагностики, лечения и
профилактики гестоза: Матер. Междунар. симпоз. – М., 1998. – С.34-35.
76. Егорова Е.Б. Клинико-экспериментальное обоснование использование
нормобарической гипоксии для профилактики осложнений

216
беременности высокого риска: Автреф. дисс. … канд. мед. наук. – М.,
1987. – 24с.
77. Егорова Е.Б. Чижов А.Я. Влияние стимуляторов и ингибиторов
сократительной активности на напряжение кислорода в тканях матки и
внутриутробного плода//Акуш. и гинекол. – 1987. – № 10. – С.41-43.
78. Елохина Т.Б. Диагностическая значимость ЭКГ в прогнозировании
гестоза у беременных//Актуальные вопросы диагностики, лечения и
профилактики гестоза: Матер.Междунар. симпоз. – М., 1998. – С.121-
122.
79. Ельцова-Стрелкова Л.И., Мищенко А.Л., Шенгелая М.Т. Состояние
системы гемостаза при физиологическом течении беременности, родов
и послеродового периода//Акуш. и гинекол. – 1987. – № 12. – С.3-5.
80. Ена Я.М., Платонов Т.М., Сумко Е.А. и др. Антитромбин III:
функциональная характеристика и клиническое значение//Врач. дело. –
1993. – № 9. – C.18-23.
81. Еремин Г.Ф., Архипов А.Г., Морозов Г.М. и др. Влияние разных видов
манжеточной компрессии на показатели тромбогенности крови у
здоровых людей и больных с повышенным тромбоэмболическим
риском. Сообщение I.//Тромбообразование и патология гемостаза. –
Томск, 1982. – С.45-50.
82. Еремин Г.Ф., Архипов А.Г., Морозов Г.М. и др. Влияние разных видов
манжеточной компрессии на показатели тромбогенности крови у
здоровых людей и больных с повышенным тромбоэмболическим
риском. Сообщение II.//Тромбообразование и патология гемостаза. –
Томск, 1982. – С.51-56.
83. Еремин Г.Ф., Цывкина Л.Л., Тарасова Н.И. и др. Клинико-
экспериментальная оценка некоторых новых лабораторных критериев
распознование тромбогенного риска и внутрисосудистого свертывания

217
крови//Тер. архив. – 1980. – T.52. – № 1. – C.84-86.
84. Заварзина О.О., Зражевская С.Г. Изменение показателей
коагуляционного гемостаза при тяжёлых формах гестоза//Пробл. берем.
– 2001. – № 3. – С.61-62.
85. Зазерская И. Е. Особенности агрегационной активности тромбоцитов у
беременных с поздним токсикозом. /В кн. Поздний токсикоз
беременных: Актуальные вопросы патогенеза, клиники и терапии. – Л.
1989. – С.18-23.
86. Зайнулина М.С., Мозговая Е.В., Нианури Д.А. Диагностическое
значение эндотелиограммы у беременных с поздним гестозом и
сахарным диабетом//Журнал акушерства и женских болезней. – 1999. –
№ 2. – С.22-24.
87. Зайнулина М.С., Петрищев Н.Н. Эндотелиальная дисфункция и ее
маркеры при гестозе//Журнал акушерства и женских болезней – 1997. –
№ 3. – С.18-22.
88. Запускалов И.В. Роль венозных сосудов в регуляции периферического
кровообращения в норме и при артериальной гипертонии: Автореф.
дисс. … докт. мед. наук. – М., 1995. – 40с.
89. Затейщиков Д.А., Добровольский А.Б., Аверков О.В. и др. Изучение
антикоагулянтных свойств эндотелия с помощью стандартного
веноокклюзионного теста//Бюлл. экспер. биол. – 1992. – № 12. – С.605-
608.
90. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю. и др.
Полиморфизм генов NO-синтазы и рецептора ангиотензина II 1-го типа
и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью
сердца//Кардиология. – 2000. – № 11. – С.28-32.
91. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю. и др.
Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной

218
гипертонией и ишемической болезнью сердца//Кардиология. – 2000. –
Т.40. – № 2. – С.14-17.
92. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., Эндотелиальная регуляция
сосудистого тонуса методы исследования и клиническое
значение//Кардиология. – 1998. – № 9. – С.68-80.
93. Зелепукина Н.Ю. Эндотелиальная дисфункция у больных хроническим
гломерулонефритом с различными стадиями почечной
недостаточности//Тромбоз, гемостаз и реология. – 2002. – № 1. – С.54-
58.
94. Зозуля О.В., Рогов В.А., Пятакова Н.В. и др. Оксид азота: роль в
развитии осложнений беременности и в их профилактике у женщин с
гипертонической болезнью и хроническим гломерулонефритом//Тер.
архив. – 1997. – № 6. – С.17-20
95. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и
тромбообразования. Казань, 2000. – 364с.
96. Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии: нормальные и
нарушенные функции системы гемостаза, клинико-лабораторная
диагностика кровотечений, тромбозов и ДВС-синдрома. – Мн.:
Беларусь, 1991. – 302с.
97. Иванова О.В. Состояние эндотелийзависимой вазорегуляции и
некоторые показатели гемостаза у больных с факторами риска и
клиническими проявлениями атеросклероза. Автореф. дисс. … канд.
мед. наук. – М., 1997. – 36с.
98. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболёва Г.Н. и др. Состояние
эндотелий зависимой вазодилатации плечевой аретерии у больных
гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука
высокого разрешения//Кардиология. – 1997. – № 7. – С.41-45.
99. Иванова О.В., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В. и др. Определение

219
чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии
как метод оценки состояния эндотелий зависимой вазодилатации с
помощью ультразвука высокого у больных с артериальной
гипертонией//Кардиология. – 1998. – № 3. – С.37-41.
100. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и
белков теплового шока. – М.: ГЭОТАР – Мед., 2001. – 86с.
101. Исследование системы крови в клинической практике//Ред. Г.И.
Козинец, В.А. Макаров. – М.,1997. – 480с.
102. Ишпахтин Ю.И., Коваль И.П., Пшеничникова И.Ю. Метод
дозированной прерывистой нормобарической гипокситерапии,
применение в акушерстве и гинекологии: Методические рекомендации.
– Владивосток, 1999. – 18с.
103. Катюхин Л.Н. Реологические свойства эритроцитов. Современные
методы исследования//Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 1995. – № 6.
– С.122-128.
104. Киншт Д.Н., Верещагин Е.И., Пасман Н.М. и др. Поздний гестоз
как системная воспалительная реакция//Вестн. интенсив. терапии. –
1999. – № 2. – С.23-28.
105. Киричук В.Ф., Свистунов А.А., Глыбочко П.В. Механизмы сосудисто-
тромбоцитарного звена системы гемостаза: клинико-физиологические
аспекты//Саратов, Изд-во Сарат. мед. университета, 1998, – 35с.
106. Кирющенков П.А. Тромботические осложнения при беременности и
пути их профилактики//Новые технологии в акушерстве и гинекологии:
Матер.науч.форума. – М., 1999. – С.67-69.
107. Кирющинков П.А., Ходжаева З.С., Водолазская Т.И. Прогнозирование
гестоза оценивая в динамике систему гемостаза//Актуальные вопросы
диагностики, лечения и профилактики гестоза: Матер.Междунар.
симпоз. – М., 1998. – С.98-99.

220
108. Клинико-лабораторные методы в гематологии//Под ред. Михайлова
В.Г., Алексеева Г.А. - Ташкент; Мед.УзССР, 1986. – С.105-128.
109. Клинические лекции по акушерству и гинекологии/Под. ред. А.Н.
Стрижакова, А.И. Давыдова, Л.Д. Белоцирковцевой. М.; Медицина,
2000. – 380с.
110. Козлов И.А., Попцов В.Н. Клиническое использование ингаляционной
окиси азота//Анестез. и реаним. – 1997. – № 5. – С.80-87.
111. Комендант Р.Ч., Палади Г.А., Годорожа С.А. Коррекция нарушений
гемостаза и профилактика кровотечений у беременных с
гестозами//Акуш. и гинекол.-1998. – № 5. – С.46-48.
112. Конычева Е.А., Вановская И.В., Гайдукова И.Р. Состояние системы
гемостаза у беременных с гестозом при применении
плазмафереза//Эфферетная терапия. – 1998. – № 3. – С.48-52.
113. Конычева Е.А., Данаева С.Д., Сумская Г.Ф. и др. Состояние системы
гемостаза у беременных с гестозом на фоне инфузионной
терапии//Акуш. и гинекол. – 1997. – № 2. – С.19-22.
114. Кузник Б.И., Баркаган З.С. Современные представления о процессах
свертывания крови, фибринолизе и действии естественных
антикоагулянтов//Гематол. и трансфузиол. – 1991. – Т.36. – № 11. –
С.22-25.
115. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гемостаз и
неспецифическая резистентность организма. – М; Мед.,1989. – 319с.
116. Кулаков В.И. Новые технологии и научные приоритеты в акушерстве и
гинекологии//Акуш. и гинекол. – 2002. – № 5. – С.3-5
117. Кулаков В.И., Демидов В.Н., Сегизбаева И.Н. и др. Возможности
антенатальной компьютерной кардиотокографии в оценке состояния
плода в III триместре беременности//Акуш. и гинекол. – 2001. – № 5. –
С.12-16.

221
118. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е. Новые подходы к терминологии,
профилактике и лечению гестоза//Акуш. и гинекол. – 1998. – № 5. – С.3-
9
119. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., Бурлёв В.А. Клинико-биохимические
аспекты патогенеза гестозов//Акуш. и гинекол. – 1995. – № 6. – С.3-5.
120. Кулаков В.И., Серов В.Н., Абубакирова А.М. и др. Пути снижения
материнской смертности, обусловленной акушерскими
кровотечениями//Акуш. и гинекол. – 2001. – № 1. – С.3-4.
121. Кулаков В.И., Серов В.Н., Барашнева Ю.И. Отраслевые стандарты
объемов обследования и лечения в акушерстве, гинекологии и
неонатологии. – М. «Триада-Х», – 1999. – 246с.
122. Кулаков В.И., Серов В.Н., Демидов В.Н. и др. Алгоритм пренатального
мониторинга//Акуш. и гинекол. – 2000. – № 5. – С.56-59.
123. Куприянов В.В. История изучения микроциркуляции//Материалы
Второй Международной конференции «Микроциркуляция и
гемореология», Ярославль – Москва, 29-30 августа 1999 г. – Ярославль–
Москва, 1999. – С.1-3.
124. Лагутина Н.Я., Федулова Г.А. Антитромбин III (обзор)//Пробл. гематол.
и переливания крови. – 1982. – № 3. – C.42-51.
125. Лебкова Н.П. Чижов А.Я., Бобков Ю.И. Адаптационные
внутриклеточные механизмы регуляции энергетического гомеостаза при
прерывистой нормобарической гипокситермпии//Рос. физиол. журн. им.
И.М. Сеченова. – 1999. – Т.85. – № 3. – С.403-411.
126. Линёва О.И., Гильмиярова Ф.Н., Спиридонова Н.В. Патогенетические
основы профилактики гестозов в условиях экологического
неблагополучия//Акуш. и гинекол. – 1998. – № 5. – С.60-62.
127. Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Завалко А.Ф. и др. Прогнозирование
гестоза на основе единства антигенных систем эндотелиальных клеток

222
сосудов и моноцитов периферической крови//Актуальные вопросы
диагностики, лечения и профилактики гестоза: Тез. докл. Междунар.
симпоз. – М., 1998. – С.104-105.
128. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного
внутрисосудистого свертывания крови. – М., 2001. – 182с.
129. Люсов В.А., Белоусов Ю.Б., Савенков М.П. К методу определения
агрегации тромбоцитов и эритроцитов//Лаб. дело. – 1976. – № 8. –
С.463-468.
130. Люсов В.А., Богоявлинский О.Р. Модифицированный метод
определения агрегационной способности эритроцитов//Клин. лабор.
диагностика. – 1993. – № 6. – С.37-38.
131. Лямина Н.П., Сенчихин В.Н., Покидышев Д.А. и др. Нарушение
продукции окиси азота у мужчин молодого возраста с артериальной
гипертензией и немедикаментозный метод её коррекции//Кардиология.
– 2001. – № 9. – C.17-21.
132. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В. Артериальная гипертензия
у беременных//Акуш. и гинекол. – 2002. – № 3. – С.3-6.
133. Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Бицадзе В.О. и др. Синдром
диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в
акушерской практике. «Триада-Х», 2002. – 496с.
134. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской
практике/Под ред. А.Д. Макацария. – М.: «РУССО», 2001. – 244с.
135. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в
акушерской практике. Научное издание. – М.: «РУССО», 2001. – 704с.
136. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г. Проблемы
тромбофилии и тромбозов в акушерской практике/Сборник трудов.
Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза/Под ред. акад.
РАМН, проф. Воробьева А.И. и проф. Буевича Е.И. – Барнаул, 2000. –

С.221-230.
223
137. Макацария А.Д., Смирнова Л.М., Бицадзе В.О. и др. Вопросы
патогенеза тромбофилии у беременных с АФС//Акт. Вопр. Диагностики,
лечен. и проф. гестоза: Матер. Междунар. симпоз. – М., 1998. – С.58-59
138. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. Вопросы циркуляторной адаптации
системы гемостаза при физиологической беременности и синдром
диссеминированного внутрисосудистого свертывания//Акуш. и гинекол.
– 1997. – № 1. – С.38-41
139. Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Сапина Т.Е. Гестозы, патология
сосудистой стенки и гемостаза//Новые подходы к терминологии,
профилактике и лечению гестозов: Матер.1-го Междунар. симпоз. – М.,
1997. – С.36-37.
140. Маленюк Е.Б., Аймашева Н.П., Манухина Е.Б. и др. Вовлечён ли оксид
азота в адаптационную защиту органов от стрессорных
повреждений//Бюл. эксперим. биол. и мед. – 1998. – № 9. – С.274-277.
141. Малышев И.Ю., Малышева Е.В. Белки теплового шока и защита
сердца//Бюл. эксперим. биол. и мед. – 1998. – Т.126. – № 12. – С.604-
611.
142. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид
азота//Биохимия. – 1998. – Т.63. – № 7. – С.992-1006.
143. Манухин И.Б., Лопухин В.О., Студенная Л.Б. и др. Снижение
антитромбогенной активности эндотелия как патогенетического
фактора развития гестоза у больных с гипертонической
болезнью//Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики
гестоза: Матер.Междунар. симпоз. – М., 1998. – С.61-62.
144. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Роль оксида азота в сердечно-
сосудистой патологии: взгляд патофизиолога//Рос. кардиол. журн. –
2000. – № 5. – С.55-63.

224
145. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Стресс – лимитирующая систем оксида
азота//Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 2000. – Т.86. – № 10. –
С.1283-1292.
146. Манухина Е.Б., Лапшин А.В., Машина С.Ю. и др. Функциональное
состояние эндотелия и продукция окиси азота в организме крыс,
адаптированных к периодической гипоксии//Бюл. эксперим. биол. и
мед. – 1995. – № 11. – С.495-498.
147. Манухина Е.Б., Лапшин А.В., Меерсон Ф.З. и др. Влияние адптации к
физической нагрузке на эндотелий опосредованные реакции
изолированных сосудов и продукцию NO у крыс//Физиол. журн. им.
И.М. Сеченова. – 1996. – Т.82. – №7. – С.54-59.
148. Марков Х.М. О биорегуляторной системе L-аргенин – окись
азота//Патол. физиол. и эксперим. тер. – 1996. – № 1. – С.34-38.
149. Марков Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система//Успехи
физиол. наук. – 2001. – Т.32. – № 3. – С.49-65.
150. Медведева Н.А., Гаврилова С.А., Графов М.А. и др. Секреторная
функция эндотелия как фактор регуляции сосудистого тонуса в норме и
при патологии сердечно-сосудистой системы//Рос. физиол. журн. им.
И.М. Сеченова. – 2001. – Т.87. – № 11. – С.1518-1526.
151. Медвинский И.Д., Зислин Б.Д., Юрченко Л.Н. Концепция развития
полиорганной недостаточности на модели гестоза//Анестезиология и
реаниматология. – 2000. – №3. – С.48 – 52.
152. Медвинский И.Д., Нижечик Ю.С., Юрченко Л.Н. и др. Прогностическое
значение скрининга системы гемостаза в оценке степени тяжести
гестоза//Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики
гестоза: Матер. Междунар. симпоз. – М., 1998. – С.114-115.
153. Медвинский И.Д., Якубович О.И., Нижечик Ю.С. и др. Варианты
патологии системы гемостаза и принципы их коррекции в комплексе

225
интенсивной терапии тяжелых форм ОПГ-гестоза//Вест. интенс.
терапии. – 1999.-№ 1. – С.60-62.
154. Медик В.А., Токмачев М.С., Фишман Б.Б. Статистика в медицине и
биологии: Руководство/Под ред. Ю.М.Комарова. Т. 1. Теоретическая
статистика. – М.,Медицина, 2000. – 412с.
155. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. – М.: «Наука», 1981. –
278с.
156. Меерсон Ф.З. Концепция долговременной адаптации – М.: «Дело»,
1993. – 138с.
157. Меерсон Ф.З., Пшеничникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям
и физическим нагрузкам. – М.: Наука, 1998. – 245с.
158. Меерсон Ф.З., Твердохлиб В.П., Боев В.М. и др. Адаптация к
периодической гипоксии в терапии и профилактике. – М.: Наука, 1989. –
70с.
159. Мерков А.М., Поляков Л.Е. Санитарная статистика. – М., Медицина,
1974. – 384с.
160. Меркумянц А.М., Балашов С.А., Хаютин В.М. Регуляция просвета
магистральных артерий в соответствии с напряжением сдвига на
эндотелии//Физиол. журн. – 1992. – № 6. – С.70-78.
161. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод: Руководство
для врачей. – М.: Медицина. – 1999. – 448с.
162. Милованов А.П., Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г. и др. Плацента –
регулятор гемостаза матери//Акуш. и гинекол. – 2001. – № 3. – С.3-5.
163. Михайлова И.А., Липовецкий Б.М., Маграчева Б.М. и др.
Функциональное состояние тромбоцитов и антиагрегационная
активность сосудистой стенки при дислипопротеидемиях и
ишемической болезни сердца//Тер. архив. – 1989. – T.61. – № 2. – C.101-
104.

226
164. Момот А.П., Елыкомов В.А., Баркаган З.С. Методика и клиническое
значение паракоагуляционного фенантролинового теста//Клин. лабор.
диагностика. – 1996. – № 4. – С.17-20.
165. Момот А.П., Мамаев А.Н., Баркаган З.С. и др. Метод определения
плазминогена и его диагностическое значение//Пробл. гематологии. –
1999. – № 1. – С.17-19.
166. Мурашко Л.Е. Новые подходы к патогенезу и диагностике
гестоза//Новые технологии в акушерстве и гинекологии:
Матер.науч.форума. – М., 1999. – С.96-99.
167. Мурашко Л.Е., Бурлёв В.А., Клименченко Н.И. Применение «хофитола»
в комплексе профилактических и лечебных мероприятий при
гестозе//Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики
гестоза: Матер.Междунар. симпоз. – М., 1998. – С.155-156.
168. Мурашко Л.Е., Городничева Ж.А., Ходова С.И. и др. Применение
иммунотерапии при гестозе//Актуальные вопросы диагностики, лечения
и профилактики гестоза: Матер.Междунар. симпоз. – М., 1998. – С.142-
143.
169. Мурашко Л.Е., Керченко А.А., Клименченко Н.И. и др. Суточное
мониторирование АД и пульса как метод прогнозирования, ранней
диагностики и контроля за терапией гестоза//Актуальные вопросы
диагностики, лечения и профилактики гестоза: Матер.Междунар.
симпоз. – М., 1998. – С.117-118.
170. Мхадхби Б.М. Микроциркуляция бульбарной конъюнктивы в норме и
при поверхностных повреждениях роговицы: Автореф. дисс. … канд.
мед. наук. – Красноярск, 1997. – 26с.
171. Мчедлишвили Г.И. Микроциркуляция крови: общие закономерности
регулирования и нарушений. – Л., 1989. – 296с.
172. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Маркеры активации

227
эндотелия (тромбомодулин, антиген фактора Виллебранда и
ангиотензин-превращающий фермент): клиническое
значение//Клиническая медицина. – 1998. – №11. – С.4-10.
173. Нижечик Ю.С., Царегородцева Н.А., Юрченко Л.Н. и др. Мониторинг
системы гемостаза в течение беременности, как метод прогнозирования
развития гестоза//Актуальные вопросы диагностики, лечения и
профилактики гестоза: Матер.Междунар. симпоз. – М., 1998. – С.96-98.
174. Николаев А.П. Поздние токсикозы беременных. М.: Медицина, 1972. –
336с.
175. Никольский В.П., Рогоза А.Н., Хаютин В.М. Определяющая роль
эндотелия в стабилизации потерь давления при изменениях кровотока в
малых артериях//Физиол. журн. – 1991. – № 9. – С.21-33.
176. Огстон Д. Естественные активаторы плазминогена. /В кн. Фибринолиз:
Современные фундаментальные и клинические концепции. /Под ред.
П.Дж. Гаффни, С. Балкув-Улютина; Пер. с англ. В.М.Кучерского. – М.:
Медицина, 1982. – С.13-28.
177. Определение антитромбина III по Abildgaard et el. в модификации К.М.
Бишевского//Клинико-лабораторные методы в гематологии. Под ред.
Михайлова В.Г. – Ташкент; Мед.УзССР, 1986. – С.126-127.
178. Определение фактора Виллебранда по Evans и Osten (1977) в
модификации О.А. Цыгулевой, А.Г. Архипова, К.М.
Бишевского//Клинико-лабораторные методы в гематологии. Под ред.
Михайлова В.Г. – Ташкент; Мед.УзССР, 1986. – С.106-108.
179. Павлихина Л.В., Елисеева Ю.Е., Позднев В.Ф. и др. Чувствительный
флуориметрический метод определения активности карбоксикатепсина
(петидил-пептидазы) в сыворотке крови человека по 3 пептиду
ангиотензина-I//Современные методы в биохимии. М.: «Медицина»,
1977. – С.147-151.

228
180. Папаян Л.П., Данилов А.Б., Окулов В.Б. Фактор Виллебранда и
гиперкоагуляция//Клиническая лабораторная диагностика
предтромбозов и тромботических состояний. – 1991. – С.64-71.
181. Патарая С.А., Преображенский В.Д., Сидоренко Б.А. и др. Биохимия и
физиология семейства эндотелинов//Кардиология. – 2000. – № 6. – С.78-
85.
182. Пестрикова Т.Ю. Ведение беременности и родов высокого риска.
Руководство для врачей. – М.: «Сувенир», 1994. – 228с.
183. Пестрикова Т.Ю., Юрасова Е.А., Нестеренко Т.Г. и др. Возможности
прогнозирования гестоза и тактика ведения берменности//Пробл. берем.
– 2001. – № 3. – С.55-56.
184. Петрищев Н.Н. Тромборезистентность сосудов. – СПб: «АНТ-М», 1994.
– 130с.
185. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Функциональное состояние эндотелия при
ишемии – реперфузии (Обзор литературы)//Рос. физиол. журн. – 2000.-
Т. 86. – № 2. – С.148-160.
186. Петросьянц Э.А. Антагонисты кальция в превентивной терапии ОПГ-
гестоза//Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению
гестозов: Матер.1-го Междунар. симпоз. – М., 1997. – С.128-129.
187. Погорелова А.Б. Профилактика ОПГ-гестоза на основе выявления
ранних доклинических его форм//Актуальные вопросы диагностики,
лечения и профилактики гестоза: Матер.Междунар. симпоз. – М., 1998.
– С.128-131.
188. Подзолков В.И., Удовиченко А.Е. Эндотелины и их роль в генезе
артериальных гипертоний//Тер. архив. – 1996. – № 5. – С.81-84.
189. Пономарёва И.В., Городничева Ж.А., Ванько Л.В. и др. Нарушения в
системе гемостаза у беременных с патологическим уровнем
антифосфолипидных антител при гестозе//Акуш. и гинекол. – 1999. – №

3. – С.20-23.
229
190. Пшеничникова И.Ю. Особенности ведения беременных женщин группы
высокого риска по перинатальным осложнениям.//Тихоокеан. мед.
журн. – 1998. – № 1. – С.118.
191. Пшеничникова И.Ю. Ранняя диагностика, профилактика и лечение
перинатальных осложнений в группах беременных высокого риска:
Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – Владивосток, 1999. – 30с.
192. Пшеничникова И.Ю., Ишпахтин Ю.И. Нетрадиционный метод
профилактики и лечения, перинатальных осложнений при
гестозе//Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики
гестоза: Тез. докл. Междунар. симпоз. – М., 1998. – С.171.
193. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Плацентарная недостаточность при
гестозе//Акуш. и гинекол. – 1999. – №1. – С.11-16.
194. Репина М.А. Гестоз как причина материнской смертности//Журн. акуш.
и женских болезней. – 2000. – Вып.3. – С.11-18.
195. Репина М.А., Конычева Е.А. Состояние гемостаза у беременных с
гестозом//Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии. –
1995. – С.157-159
196. Репина М.А., Корзо Т.М., Папаян Л.П. и др. Коррекция нарушений
гемостаза при беременности, осложненной гестозом//Акуш. и гинекол. –
1998. – №5. – С.38-45
197. Руководство по практическому акушерству/Серов В.Н., Стрижаков
А.Н., Маркин С.А. – М.: Медицина, 1997. – 435с.
198. Савельева Г.М. Достижения и перспективы перинатальной
медицины//Акуш. и гинекол. – 2003. – № 2. – С.3-6.
199. Савельева Г.М. Шалина Р.И. Современные проблемы гестозов:Новые
подходы к терминологии, профилактике и лечению гестозов: Матер.1-го
Междунар. симпоз. – М., 1997. – С.21-22.

230
200. Савельева Г.М., Дживелегова Г.Д., Шалина Р.И. и др. Гемореология в
акушерстве. – М.: Медицина. – 1986. – 224с.
201. Савельева Г.М., Серов В.Н., Стрижаков А.Н. и др. Современные
подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза:
Методические указания № 99/80. – М., – 1999. – 27с.
202. Савельева Г.М., Шалина Р.И. Современные проблемы этиологии,
патогенеза, терапии и профилактики гестозов//Акуш. и гинекол. – 1998.
– № 5. – С.6-9.
203. Садчиков Д.В., Елютин Д.В. Системный подход в оценке течения
беременности и гестоза//Пробл. берем. – 2001. – № 3. – С.26-28.
204. Сапрыкин В.Б. Роль перинатальных технологий в снижении
репродуктивных потерь у беременных высокого риск//Пробл. берем. –
2000. – № 1. – С.65-69.
205. Саркисян Б.Г., Шердукалова Л.Ф., Феоктистов В.Е. и др. К методу
определения агрегации эритроцитов//Кровообращение. – 1982. – T.15. –
№ 1. – C.22-26.
206. Северина И.С. Растворимая форма гуанилат циклазы в молекулярном
механизме физиологических эффектов окиси азота и в регуляции
процесса агрегации тромбоцитов//Бюл. эксперим. биол. и мед. – 1995. –
№ 3. – С.230-235.
207. Селезнев С.А., Назаренко Г.И., Зайцев В.С. Клинические аспекты
микрогемоциркуляции. – Л.: Медицина, 1985. – 208с.
208. Серов В.Н. Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические
осложнения в акушерстве. – М.: Медицина. – 1987. – 288с.
209. Серов В.Н., Пасман Н.М., Патогенетическое обоснование гестоза как
болезни адаптации:Актуальные вопросы диагностики, лечения и
профилактики гестоза: Матер.Междунар. симпоз. – М., 1998. – С.27-28.
210. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Практическое акушерство:

231
Руководство для врачей. – М.: Медицина. 1989. – 512с.
211. Серов В.Н., Фролова О.Г., Токова З.З. Основные проблемы материнской
смертности в последние 5 лет//Проблемы беременности. – 2001. – №3. –
С.15-19.
212. Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., Ходжаева З.С. и др.
Патогенетическое обоснование использования курантила в
акушерстве//Акуш. и гинекол. – 1999. – № 5. – С.52-54.
213. Сидорова И.С., Калюжина Л.С., Болтовская М.Н. и др.
Трофобластспецефический β1-глобулин (ТБК) как прогностический
критерий развития гестоза:Новые подходы к терминологии,
профилактике и лечению гестозов: Матер.1-го Междунар. симпоз. – М.,
1997. – С.84-85.
214. Сидорова И.С., Макаров И.О. Фетоплацентарная недостаточность
(клинико-диагностические аспекты) М.: «Знание-М», 2000. – 126с.
215. Сидорова И.С., Макаров И.О., Кузнецов М.И. Определение
фетоплацентарной недостаточности при позднем гестозе и тактика
ведения беременных//Рос. вестник перинат. и педиат. – 1997. – № 5. –
С.16-23.
216. Сидорова И.С., Макаров И.О., Сидоров А.А. и др. Особенности
профилактики гестоза с помощью антиагрегантов:Новые подходы к
терминологии, профилактике и лечению гестозов. Матер.1-го
Междунар. симпоз. – М., 1997. – С.108-109.
217. Смирин Б.В., Покидышев Д.А., Малышев И.Ю. и др. Депонирование
оксида азота как фактор адаптационной защиты//Рос. физиол. журн. им.
И.М. Сеченова. – 2000. – Т.86. – № 4. – С.447-454.
218. Смирин Б.В., Ванин А.Ф., Малышев И.Ю. и др. Депонирование оксида
азота в кровеносных сосудах in vivo//Бюл. экспер. биол. и мед. – 1999. –
Т.127. – № 6. – С.629-632.

232
219. Соболева Г.Н., Балохонова Т.В., Рогоза А.Н. и др. Вазопротекция при
гипертонической болезни: влияние рамиприла на функциональное
состояние эндотелия плечевой артерии//Кардиология. – 1998. – № 6. –
С.44-47.
220. Соболева Т.М. Влияние нагрузки на состояние микроциркуляторного
русла кожи и конъюнктивы глазного яблока у человека по данным
прижизненной микрофотокапиллярометрии: Автореф. дисс. … канд.
мед. наук. – М., 1980. – 20с.
221. Соколов Е.И., Балуда М.В., Балуда В.П. и др. Фактор Виллебранда и
антиагрегационная активность стенки сосудов у больных сахарным
диабетом//Тер. архив. – 1991. – T.63. – № 4. – C.104-106.
222. Стентон., Гланц. Медико-биологическая статистика. – М.: «Практика»,
1999. – 455с.
223. Степанова Р.Н. Профилактика неблагоприятных материнских и
перинатальных исходов беременности при высоком риске развития
гестоза//Вест. Рос. Акад. мед. наук. – 2001. – №1. – С.43-45.
224. Стрелков Р.Б, Караш М.Ю., Чижов А.Я. и др. Метод повышения
неспецифической резистентности организма с помощью
нормобарической гипоксической стимуляции: Методические
рекомендации. М., 1985. – 10с.
225. Стрелков Р.Б., Чижов А.Я. Прерывистая нормобарическая гипоксия в
профилактике, лечении и реабилитации. – Екатеринбург, 2001:
«Уральский рабочий». – 396с.
226. Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Игнатко И.В. Прогнозирование развития
гестоза и фетоплацентарной недостаточности//Вест. Рос. Акад. мед.
наук. – 2001. – №1. – С.39-42.
227. Стрижаков А.Н., Гавова Н.Л., Игнатенко И.В. Прогнозирование
развития гестоза у беременных высокого риска и дифференцированный

233
подход к его профилактике:Новые подходы к терминологии,
профилактике и лечению гестозов: Матер.1-го Междунар. симпоз. – М.,
1997. – С.76-77.
228. Стрижаков А.Н., Мусаев З.М. Системные нарушения гемодинамике при
гестозах: патогенез, диагностика, и акушерская тактика//Акуш. и
гинекол. – 1998. – № 5. – С.13-18.
229. Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., Меликова Н.Л. и др.
Диффренцированный подход к профилактике гестоза и плацентарной
недостаточности у беременных группы высокого риска//Акуш. и
гинекол. – 2000. – № 3. – С.14-17.
230. Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., Тимохина Т.Ф. Нарушения материнской
и плодовой гемодинамики в патогенезе гестоза//Вест. Рос. Акад. мед.
наук. – 2001. – № 8. – С. 43-47.
231. Строков И.А., Манухина Е.Б., Бахтина Л.Ю. и др. Состояние
эндогенных протекторных систем у больных инсулинзависимым
сахарным диабетом с полинеропатией: эффект антиоксидатной
терапии//Бюл. эксерим. биол. мед. – 2000. – Т.130. – № 10. – С.437-441.
232. Супряга О.М. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе
гипертензивных состояний у беременных//Акуш. и гинекол. – 1995. – №
6. – С.5-9.
233. Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е., Ходова С.И. и др. Корреляция между ИЛ-6,
ИЛ-4, ФНО-альфа в сыворотке беременных и риском развития
преэклампсии:Актуальные вопросы диагностики, лечения и
профилактики гестоза: Матер.Междунар. симпоз. – М., 1998. – С.41.
234. Сухих Г.Т., Пономарёва И.В., Городничева Ж.А. и др. Спектр
антифосфолипидных антител у беременных с гестозом//Акуш. и
гинекол. – 1998. – № 5. – С.22-25.
235. Токова З.З., Фролова О.Г. Материнская смертность при гестозах//Акуш.

234
и гинекол. – 1998. – № 5. – С.9-11.
236. Токова З.З., Фролова О.Г. Эпидемиология поздних гестозов в
РФ:Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза:
Матер.Междунар. симпоз. – М., 1998. – С.10-14.
237. Торопова Б.Г., Горностаев В.С., Данилов О.А. и др. Иммуноферментный
анализ фактора Виллебранда с использованием монокланальных
антител//Лаб. дело. – 1990. – № 10. – С.52-55.
238. Фёдорова М.В., Логутова Л.С., Ларичева И.П. и др. Технология
дородовой подготовки беременных с учётом патологии матери и
плода//Вест. Рос. Акад. мед. наук. – 2001. – № 1. – С.98-103
239. Фиделина О.В., Горбатюк О.С., Адамская Е.И. и др. Участие
нетрадиционного нейромедиатора окиси азота в механизмах адаптации
к экстремальным условиям//Успехи физиол. наук. – 1999. – Т.30. – № 2.
– С.41-49.
240. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология (Основы
доказательной медицины). – М.: «Медиа Сфера», 1998. – 345с.
241. Хаютин В.М. Механорецепция эндотелия артериальных сосудов и
механизмы защиты от развития гипертонической болезни//Кардиология.
– 1996. – № 7. – С.27-35.
242. Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я. и др. Особенности
функционирования иммунной системы при беременности, осложненной
поздним гестозом//Акуш. и гинекол. – 1996. – № 2. – С.21-23.
243. Чижов А.Я., Егорова Е.Б., Караш Ю.М. Экспериментальная оценка
возможности модифицирования неспецифической резистентности
организма матери, плода и новорождённого к экстремальным
факторам//Акуш. и гинекол. – 1986. – № 3. – С.26-29.
244. Шалина Р.И. Мембранные нарушения в патогенезе ОПГ-гестозов//Вест.
Рос. ассоц. акуш.-гин. – 1997. –№ 1. – С.36-43.

235
245. Шалина Р.И. Патогенетическое обоснование ранней диагностики,
профилактики и терапии ОПГ-гестозов: Автореф. дисс. … докт. мед.
наук. М., 1995. – 48с.
246. Шалина Р.И., Клименко П.А., Херсонская Е.Б. Патогенетическое
обоснование терапии и профилактики гестозов//Матер. II Рос. Форума
«Мать и дитя». – М., 2000. – С.171-172.
247. Шевлюкова Т.П., Полякова В.А., Соловьёва А.В. и др. Тромбоцитарный
гемостаз при физиологической и осложнённой поздним гестозом
беременности//Актуальные вопросы диагностики, лечения и
профилактики гестоза: Матер.Междунар. симпоз. – М., 1998. – С.36-37.
248. Шехтман М.М., Расуль-Заде Ю.Г. Профилактика гестоза
комбинированной терапией с эйконолом//Новые подходы к
терминологии, профилактике и лечению гестозов: Матер.1-го
Междунар. симпоз. – М., 1997. – С.114.
249. Шехтман М.М., Расуль-Заде Ю.Г., Хайдарова К.М. и др. Анализ спектра
фосфолипидов и активности фосфолипазы А2 тромбоцитов у
беременных с поздним токсикозом, больных гипертонической
болезнью//Акуш. и гинекол. – 1997. – № 4. – С.15-17.
250. Шилкина Н.П. Сосудистая стенка и гемостаз//Тромбоз, гемостаз и
реология. – 2000. – № 4. – С.39-40.
251. Шмаков Р.Г., Савушкин А.В., Сидельникова В.М. и др. Сравнительная
оценка адаптационных изменений системы гемостаза и
морфофункциональных характеристик тромбоцитов во время
беременности//Акуш. и гинекол. – 2003. – № 3. – С.17-21.
252. Шмаков Р.Г., Сидельникова В.М. Гемостазиологические параметры в
системе мать-плацента-плод//Проблемы беременности. – 2001. – № 3. –
С.9-13.
253. Якубович О.И., Зислин Б.Д., Медвинский И.Д. и др. Прогноз,

236
мониторинг и интенсивная терапия в профилактике развития
геморрагических осложнений в родах//Анестезиология и реаниматол. –
2000. – № 3. – С. 43-48.
254. Якута В.И. Активность неспецифических факторов защиты организма
родильниц с поздним токсикозом//Акуш. и гинекол. – 1986. – № 4. –
С.54-56.
255. Acevedo C.G., Huambachono A.M., Bravo I. et al. Endogenous nitric oxide
attenuates ethanol-induced vasoconstriction in the human placenta//Gynecol.
Obstet. Invest. – 1997. – Vol.44 (3). – P.153-156.
256. Adams M.R., Kaplan J.R., Clarcson T.B. et al. Pregnancy-associated
inhibition of coronary artery atherosclerosis in monkeys: evidence of a
relationship with endogenous estrogen//Arteriosclerosis. – 1987. – N7. –
P.378-384.
257. Adams M.R., Wagner J.D., Clarcson T.B. Effects of estrogens and progestins
on atherosclerosis in primates//in: Ramwell P. et al.(ed). Sex steroids and the
cardiovascular system. Schering Foundation Workshop. – Springer – Verlag.
– 1992. – Р.161-175.
258. Alderton W.K., Cooper C.E., Knowles R.G. Nitric oxide synthase: structure,
function and inhibition//Biochem. J. – 2001. – Vol.357. – P.593-615.
259. Andrassy K., Egbring R., Seitz R. et al. Thrombin-antithrombin III
complexes, prothrombin-fragments (F+2), elastase markes, v. Willebrand-
factor and FXIII deficiency in systemic narcotizing vasculitis
(SNV)//Ann.Hematol. – 1991. – Vol.62. – N2 – 3. – P.65.
260. Andress J. Stress proteins in cardio-vascular research//Pol. J. Pathol. – 2001.
– Vol.52. – P.159-168.
261. Andrews D.A., Low P.S. Role of red blood cells in thrombosis//Curr Opin
Haematol. – 1999. – Vol.6. – N2. – P.76-82.
262. Antoniucci D., Fitzpatrick L.A. The vascular tree as an endocrine organ:

237
paracrine and autocrine effects of endotheline//Endocrinologist. – 1996. –
Vol. 6. – P.481-487.
263. Anumba D.O., Robson S.C., Boys R.J. et al. Nitric oxide activity in the
peripheral vasculature during normotensive and preeclamptic
pregnancy//Am. J. Physiol. – 1999. – Vol.277 (2 Pt2). – P.848-854.
264. Arbogast B.W. Lee per S.C. Merrich R.D. et al. Which plasma factors bringth
about disturbance of endothelial function in preeclampsia?//Lancet. – 1994. –
Vol.343. – P.3400-3410.
265. Arias F., Romero R., Joist H. et al. Thrombophilia: a mechanism of disease in
women with adverse pregnancy outcome and thrombotic lesions in the
placenta//J. Matern. Fetal. Med. – 1998. – Vol.7. – P.277-286.
266. Astedt B., Bladh B., Christensen U. et al. Different inhibition of one and two
chain tissue plasminogen activator by a placental inhibitor studied with two
tripeptid-p-nitroanilide substrates//Scand. J. Clin. Lab. Invest. – 1985. –
Vol.45. – P.429-435.
267. Astedt B., Lindoff C., Lecander I. Significance of the plasminogen activator
inhibitor of placental type (PAI-2) in pregnancy//Semin. Thromb. Hemost. –
1998. – Vol. 24 (5). – P.431-435.
268. Augustin H.G. Kozian D.H., Jonson R.C. Differentiation of endothelial cells
analysis of the constitutive and activated endothelial cell
phenotypes//Bioessays. – 1994. – Vol.16. – P.901-1002.
269. Bajzar L., Morses J., Nesheim M. TAFI, or plasma procarboxypeptidase B,
couples the coagulation and fibrinolytic cascades through the thrombin –
thrombomodulin complex//J. Biol. Chem. – 1996. – Vol.271. – P.1603-1609.
270. Bansal R.K., Goldsmith P.C., He Y. et al. A decline in myometrial nitric
oxide synthase expression in associated with labor and delivery//J. Clin.
Invest. – 1997. – Vol.99 (10). – P.2502-2508.
271. Barden A.E., Beilin L.J., Both K. et al. Effect of lipoproteins from

238
preeclamptic women on umbilical endothelial cell 6-oxo-prostaglandin fl
alpha and endothelin-1, synthesis, and nitric oxide synthesis 3 in RNA
expression//Clin. Sci. (Colch). – 1999. – Vol.97 (6). – P.697-706.
272. Barden A.E., Beilin L.J., Walters B.N. et al. Does a predisposition to the
metabolic syndrome sensitive women to develop preeclampsia?//J.
Hypertence. – 1999. – Vol.17 (9). – P.1307-1315.
273. Bartha J.L., Comino-Delgato R., Bedoya F.J. et al. Maternal serum nitric
oxide levels associated with biochemical and clinical parameters in
hypertension in pregnancy//Eur. J. Obstet. Gynecol. Report. Biol. – 1999. –
Vol.82 (2). – P.201-207.
274. Baylis C., Beinder E., Suto T. et al. Recent insights into the roles of nitric
oxide and rennin-angiotensin in the pathophysiology of preeclamptic
pregnancy//Semin. Nephrol. – 1998. – Vol.18 (2). – P.208-230.
275. Beck L.Jr., D’Amore P. Vascular development: Cellular and molecular
regulation//FASEB J. – 1997. – Vol.11. – P.365-369.
276. Beere H.M., Green D.R. Stress management-heat shock protein 70 and
regulation of apoptosis//Trends Cell. Biol. – 2001. – Vol.11. – P.6-10.
277. Bekkay M., Salah-Eddine A., Bennani O. et al. Prognostic factors in
pregnancy toxemias//Tunis Med. – 1998. – Jan. 76:1. – P.989-995.
278. Bell D., Rensberger H., Koritnik D. et al. Estrogen pretreatment directly
potentiates endothelium-dependent vasorelaxation of porcine coronary
arteries//Am J Physiol. – 1995. – Vol.268. – P.H377-H383.
279. Bellart J., Gilabert R., Fontcuberta J. et al. Coagulation and fibrinolytic
parameters in normal pregnancy and in pregnancy complicated by
intrauterine growth retardation//Am. J. Perinatol. – 1998. – Vol.15 (2). –
P.81-85.
280. Beller F.K., Ebert C. The coagulation and fibrinolitic enzyme system in
pregnancy and in puerperium//Europ. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol. – 1982.

– N13. – P.177-197.
239
281. Benjamin I., McMillan D. Stress (heat shock) proteins molecular chaperones
in cardiovascular biology and disease//Circ. Res. – 1998.-Vol.83. – P 117-
132.
282. Berge L., Amesen E., Forsdahl A. Pregnancy related changes in some
cardiovascular risk factors//Acta Obstet Gynecol Scand. – 1996. – Vol.75. –
P.439-442.
283. Bhora F.G., Wise R.M., Foster A.H. Heat shock protects cardiomyocytes
from hypoxia-mediated apoptosis by attenuation of nitric oxide//In Vivo. –
2000. – Vol.14. – P.597-602.
284. Bick R.L., Bick M.D., Feret E.F. Antithrombin III patterns in disseminated
intravascular coagulation//Am.J.Clin.Path. – 1980. – Vol.73. – N4. – P.377-
383.
285. Bielecki M., Zdrodowska J., Bodzenta-Lukaszyk A. et al. The role of nitric
oxide and blood platelets in pathogenesis of preeclampsia//Gynecol. Pol. –
1999. – Vol.70 (3). – P.120-125.
286. Blann A.D. Von Willebrand factor and the endothelium in vascular
disease//Brit. J. Biomed.Sci. – 1993. – Vol.50. – P.125.
287. Blann A.D. Von Willebrand factor as marker of injury to the endothelium in
inflammatory vascular disease//J. Rheum. – 1993. – Vol.20. – P.1469-1471.
288. Bombeli T., Karsan A., Tait J.E. et al. Apoptotic vascular endothelial cells
become procoagulant//Blood. – 1997. – Vol.90. – P.2429-2433.
289. Bombeli T., Meller M., Haeberli A. Anticoagulant properties of the vascular
endothelium//Thromb. Haemost. – 1997. – Vol.77. – P.408.
290. Bonnar J. Acute Coagulation Disorders in Pregnancy Intern//J. of Gynec. and
Obstet. – 1994. – Vol.46, September. – P.98-100.
291. Bonnar J., Leisa Dali, Shepard B.L. Changes in the fibrinolytic system during
pregnancy//Seminars in thrombosis and hemostasis. – 1990. – Vol.16. – N3.

– P.221-229.
240
292. Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its
reversal//Nature. – 1964. – N9. – P.927-929.
293. Bornfeldt K.E. Stressing Rac, Ras and downstream heat shock protein
70//Circ. Res. – 2000. – Vol.86. – P.1101-1103.
294. Boulanger C.M. Secondary endothelial dysfunction: hypertension and heart
failure//J.Mol.Cell.Cardiol. – 1999. – Vol.31. – N1. – P.39-49.
295. Bourgeois C., Robert B., Rebourcet R. et al. Endothelin-1 and ETA receptor
expression in vascular smooth muscle cells from human placenta: a new ETA
receptor messenger, ribonucleic acid is generated by alternative splicing of
exon 3//J.Clin. Endocrinol. Metab. – 1997. – Vol.82. (9). – P.3116-3123.
296. Bowry S.K. A modification of the Wu and Hoak method of the determination
of Platelets Aggregation and Platelets adhesion//Throm.Haemost. – 1985. –
Vol.53. – N3. – P.381-385.
297. Bredt D.S. Endogenus nitric oxide synthesis: biological functions and
pathophysiology//Free Rad. Res., 1999; – P.557-596.
298. Bremer H.A., Brommer E.J., Wallenburg H.C. Effects of labor and delivery
on fibrinolysis//Eur. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol. – 1994. – Jun 30. –
Vol.55 (3). – P.163-168.
299. Brennecke S.P., Gude M.N. Dilulio J.L. et al. International society for the
study of hypertension in pregnancy. Congress, 9-th: Abstract book. – Sydney,
1994. – P.87.
300. Bricman H.J.M., Mertens K., Holthius J. et al. The activation of blood
coagulation factor X on the surface of endothelial cells: A comparison with
various vascular cells platelets and monocytes//Br. J. Haemat. – 1994. –
Vol.87. – P.332-338.
301. Broze G.J.Jr. Tissue factor pathway inhibitor//Thromb. Haemost. – 1996. –
Vol.74. – P.90-97.

241
302. Buhimschi I.A., Soade G.R., Chawalisz K. et al. The nitric oxide pathway in
preeclampsia: Pathophysiological implications//Hum. Reprod. Update. –
1998. – Vol.4(1). – P.25-42.
303. Bussen S., Sutterlin M., Steck T. Plasma endothelin and big endothelin levels
in women with severe preeclampsia or HELLP-syndrome//Arch. Gynecol.
Obstet. – 1999. – Vol.262(3-4). – P.113-119.
304. Buttery L.D., McCarthy A., Springale D.B. et al. Endothelial nitric oxide
sythase in the human placenta: regional distribution and proposed regulatory
role at the feto-maternal interface//Placenta. – 1994. – Vol.15(3). – P.257-
265.
305. Carbonne B., Mignot T.M., Papiernik E. et al. Higher endothelin
concentrations in the fetoplacental unit of pregnant women of African
ancestry//Am. J. Obstet. Gynecol. – 1998. – Vol.178(3). – P.491-492.
306. Caron C., Goudeman J., Marey A. et al. Are haemostatic and fibrinolitic
parameters prediectos of preeclampsia in pregnancy – associated
hypertension?//Thromb. Haemost. – 1991. – Vol.66. – N4. – P.4.
307. Carr A., Frei B. The role of natural antioxidants in preserving the biological
activity of endothelium – delived nitric oxide//Free Rad. Biol. Med., 2000;
28:1806-1814.
308. Carrell R.W.Antithrombin III and heparin: [Abstr.].State of Art.Symp.
24th.Coungr.Int.Soc.Haematol.,London,23-27. Ang.,1992//Brit.J.Haematol. –
1992. – Vol.82. – N1. – P.189-190.
309. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al Noninvasive detection of
endothelial dysfunction in children and adults at risk of
atherosclerosis//Lancet. – 1992. – Vol.340. – P.1111-1115.
310. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Spiegethalter D.J. et al Aging is associated
with endothelial dysfunction in healthy men years before the age – related
declining, women//J. Am. Coll. Cardiol. – 1994. – Vol.24. – P.471-476.

242
311. Chan V., Chan T.K. Antithrombin III in fresh and cultured human endothelial
cells: A natural anticoagulant from vascular endothelium//Thromb.Res. –
1979. – Vol.15. – P.209-213.
312. Cheng X.F., Pohl G., Back O. et al. Characterization of receptors interacting
specially with the B-chain of tissue plasminogen activator on endothelial
cells//Fibrinolysis. – 1996. – Vol.10. – P.167-173.
313. Chiadoni L., Virdis A., Magagna A. et al Effect of the angiotensin II type 1
receptor blocher candesartan on endothelial function in patients with essential
hypertension//Hypertension. – 2000. – Vol.35. – N2. – P.501-506.
314. Christians E.S., Yan L.J., Benjamin I.J. Heat shock factor 1 and heat shock
proteins: Critical partners in protection against acute cell injury//Crit. Care.
Med. – 2002. – Vol.30.(1). – P.S43-S50.
315. Cicinelli E., Ignarro L., Schonauer L. et al Different plasma revels of nitric
oxide in arterial and venous blood//Clin.Phisiol. – 1999. – Vol.19. – N15. –
P.440-442.
316. Cines D.B., Pollak E.S. Buck C.A. et al. Endothelial cells in physiology and
in the pathophysiology of vascular disorders//Blood. – 1998.-Vol.10. –
P.3527-3562.
317. Clark B.A., Ludmir J., Epstein F.H. et al. Urinary cyclic GMP, endothelin
and prostaglandin E2 in normal pregnancy and preeclampsia//Am. J.
Perinatol. – 1997. – Vol.14 (9). – P.559-562
318. Collins P., Rosano G., Jiang C. et al. Cardiovascular protection by oestrogen -
a calcium antagonist effect?//Lancet. – 1993. – Vol.341. – P.1264-1265.
319. Colman W.R., Marder V.J., Salzman E.W. et al. Overview of hemostasis. In:
Colman W.R., Hirsh J., Marder V.J., Salzman E.W. (eds). Hemostasis and
Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 3 rd ed. Philadelphia:
J.B.Lippincott; 1994. – P.3-18.
320. Conrad K.P., Gandley R.E., Ogavva T. et al. Endothelin mediates renal

243
vasodilation and hypertietration during pregnancy in chronically
instrumented conscious rats//Am. J. Physiol. – 1999. – Vol.276 (5). – P.767-
776.
321. Cooke J.P. The endothelium: a new target for therapy//Vasc. Med., 2000;
5:49-53.
322. Cucurull E., Gharavi A.E. Thrombomodulin: A new frontier in lupus
research//Clin. Exp. Rheumatol. – 1997. – Vol.15. – P.1-9.
323. De Jager C.A., Shephard E.G., Robson S.C. et al. Degradation of fibronectin
in association with vascular endothelial disruption in preeclampsia//J. Lab.
Clin. Web. – 1995. – Vol.125. – N4. – P.522-530.
324. Delacretaz E., de Quay N., Waeber B. et al. Differential nitric oxide synthese
activity in human platelets during normal pregnancy and preeclampsia//Clin.
Sci. Colch. – 1995. – Vol.88. – N6. – P.607-610.
325. Delemarre F.M., de Jong D., Didden M.A. et al. Effect of angiotensin
infusion on plasma endothelin in pregnancy//Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod.
Biol. – 1998. – Vol.77 (1). – P.33-35.
326. Ding Z., Rowe J., Sinosich M.J. et al. Secum from women with preeclampsia
partially corrects the abnormal in vitro prostacyclin secretion of preeclamptic
villous cytotrophoblasts but not that of prostaglandin E2 or endothelin-1//Am.
J. Obstet. Gynecol. – 1997. – Vol.177 (6). – P.1491-1495.
327. Dittman W.A., Majerus P.W. Structure and function of thrombomodulin: a
natural anticoagulant//Blood. – 1990. – Vol.75. – P.329-336.
328. Dufour P., Subtil D., Puech F. Hypertension in pregnancy. Diagnosis,
complications, treatment//Rev. Prat. – 2000. – Jun. 150:11. – P.1231-1237.
329. Egberts J., van den Bosch, Brand R. Nitric oxide metabolites, Cyclic
guanosine 3,5 monophosphate and dimethylargimines during and after
uncomplicated pregnancies: a longitudinal study//Eur. J. Obstet. Gynecol.
Reprod. Biol. – 1999. – Vol.82 (1). – P.35-40.

244
330. Egbring R., Hiller E., Riess H. Antitrombin III - Stellenwert in der
KKlinschen Praxis//Clir.Gastroenterol.mit.interdiszziplinar. Gesprach.– 1994.
– Vol.10. – N1. – P.99-106.
331. Erban J.K., Wagner D.D. A 130-Kda protein on endothelial cells binds to
amino acid 15-42 of the Bb chain of fibrinogen//J. Biol. Chemi. – 1992. –
Vol.267. – P.2451-2457.
332. Esmon C.T., Fukudome K. Cellular regulation of the protein C
pathway//Semin. Cell. Biol. – 1995. – Vol.6. – P.259-264.
333. Faioni E.M., Franchi F., Asti D. et al. Acquired resistance to activated protein
C develops during pregnancy//Thromb. Haemost. – 1995. Vol. 73.(6). –
P.1375.
334. Faxen M., Nasiell J., Lunell N.O. et al. Diffeences in mRNA expression of
endothelin-1, c-fos and c-jun in placentas from pregnancies and pregnancies,
complicated with preeclampsia and/or intrauterine growth
retardation//Gynecol. Obstet. Invest. – 1997. – Vol.44(2). – P.93-96.
335. Feener E.P., Northrup J.M., Aiello L.P. et al. Angiotensis II induces
plasminogen activator inhibitor-1 and –2 expression in vascular endothelial
and smooth muscle cell//J. Clin. Invest. – 1995. – Vol.95. – P.1353-1362.
336. Felez J. Localization of Fibrinolytic Components on Vascular
Cells//Fibrinolysis. – 1993. – N7. – Suppl.1. – P.13-14.
337. Feliciano L., Henning R.J. Coronary artery blood flow: physiologic and
pathophysiologic regulation//Clin. Cardiol., 1999; 22:775-86
338. Ferreira-de-Almeida J.A., Amenta F., Cardoso F. et al. Asosciation of
circulating endothelium and noradrenaline with increased calcium channel
binding sites in the placental bed in pre-eclampsia//Br. J. Obstet. Gynecol. –
1998. – Vol.105(10). – P.1104-1112.
339. Ferro C.J., Webl D.J. Endothelial dysfunction and hypertension//Drugs. –
1997. – Vol.53(1). – P.30-41.

245
340. Fields S.J., Vainder M., Livishits G. et al. Obesity and the risk of toxemia of
pregnancy//Ann. Hum. Biol. – 1996. – Sep. – Oct. 23:5. – P.353-362.
341. Flock F., Groten T., Fuhrmann R. et al. Nitric Oxide Metabolism ex vivo and
in vitro in Preeclampsia. Acta Obst.Gynec. Scand., 1997. – N167. – Р.21.
342. Fournier A., Fievet P., Esper I. et al hypertension and pregnancy. Diagnosis,
physiopathology an treatment//Schweiz. Med. Wochenschr. – 1995. – Nov.
25. – Vol. 125:47. – P.2273-2298.
343. Friedman S.A. Preeclempsia: a review of the role of prostaglandins//Obstet.
Gynecol. – 1988. – Vol.71. – P.122-137.
344. Friedman S.A., Lubarsky S.L., Ahokas R.A. et al. Preeclampsia and related
disorders, clinical aspects and relevance of endothelin and nitric oxide//Clin.
Perinatol. – 1995. – Vol.22. – P.343-355.
345. Furgott R.F., Vanhoutte P.M. Endothelium-derived relaxing and contracting
factors//FASEB J. – 1989. – Vol.3. – P.2007-2018.
346. Furuhashi N., Kimura H., Nage H. et al. Maternal plasma endothelin levels
and fetal status in normal and preeclamptic pregnancies//Gynecol. Obstet.
Invest. – 1995. – Vol.39. – N2. – P.88-92.
347. Gerova M. Nitric oxide compromised hypertension: facts and
enigmas//Physiol. Res., 2000; 49:27-35
348. Gershlick A.H. Are there markers of the blood-vessels wall interaction and of
thrombus formation that can be used clinically?//Circulation. – 1990. –
Vol.81. – N1. – P.28-34.
349. Ghabour M.S., Eis A.L., Brochman D.E. et al. Immunohistochemical
characterization of placental nitric oxide synthase expression in
preeclampsia//Am. J. Obstet. Gynecol. – 1995. – Vol.173. – N3. – P.687-694
350. Goligorsky M.S., Noiri E., Tsukahara H. et al. A pivotal role of nitric oxide
in endothelial cell dysfunction//Acta Physiol. Scand. – 2000. – Vol.168. –
N1. – P.33-40.

246
351. Gonzales C., Cruz M.A., Gallardo V. et al. Relative potency of nitro
vasodilators on human placental vessels from normal and preeclamptic
pregnancies//Gynecol. Obstet. Invest. – 1997. – Vol.43(4). – P.219-224.
352. Grafflin A.L., Corddry E.J. Studies of peripheral blood vascular bads in the
bulbar conjunctiva of man.− Bull. Johns Hopkins Hosp. − 1953. − Vol.93. −
P.275−289.
353. Greenberg S.G., Baker K.S., Yang D. et al. Effect of continuous infusion of
endothelin-1 in pregnant sheep//Hypertension. – 1997. – Vol.30(6). – P.1585-
1590.
354. Grulich-Heun J., Muler-Berghans G. The role of vascular endothelial cells in
the regulation of fibrinolysis//Z.Kardiol. – 1989. – Vol.78. – Suppl N6. –
P.25-29.
355. Gryglewski R.J. Interaction between nitric oxide and prostacyclin//Seminars
in Thrombosis and Hemostasis. – 1993. – Vol. 19. – Suppl. 1. – N2. – P.158-
167
356. Hampl V., Cornfield D.N., Cowan N.J. et al. Hypoxia potentiates nitric oxide
synthesis and transienthy increases cytosolic calcium level in pulmonary
artery endothelial cells//Eur. Resp. J., 1995; 8:515-522.
357. Hanahan D., Folcman J. Patterns and emerging mechanisms of angiogenetic
switch during tumorigenesis//Cell. – 1994. – Vol.86. – P. 757-759.
358. Hayashi T., Fucuto J., Ignarro L. et al. Basal release of nitric oxide from
aortic rings is greater in female rabbits than male rabbits: implications for
atherosclerosis//Proc Nati Acad Sci USA. – 1992. – Vol.89. – P.1259-11263.
359. Helmbrecht K., Zeise E., Rensing L. Chaperones in cell cycle regulation and
mitogenic signal transduction: a review//Cell. Prolif. – 2000. – Vol.33. –
P.341-365.
360. Heneka M.T., Sharp A., Klockgelher T. et al. The heat shock response
inhibits NF-kB activation nitric oxide synthase type 2 expression, and

247
macrophage (microglial activation in brain)//J. Cereb. Blood Flow. Metab. –
2000. – Vol.20. – P.800-811.
361. Hickley K.A., Rubanyi G.M., Paul R.J. et al. Characterization of coronary
vasoconstrictor produced by cultured endothelial cells//Am. J. Physiol. –
1985. – Vol.248. – P.550-556.
362. High K.A. Antithrombin III, protein C and protein S. Naturally occurring
anticoagulant proteins//Arch.Pathol.Lab.Med. –1988. –Vol.112.-P.28-36.
363. Hinsbergh V.W., Van Kooistra T., Koolwijk P. The vascular fibrinolytic
system: pathophysiological modulation//Fibrinolysis. – 1993. – Vol.7. –
Suppl N1. – P.11-13.
364. Hohfeld J., Cyr D.M., Patferson C. From the cradle to the grave: molecular
chaperones that may choose between folding and degradation//EMBO Rep. –
2001. – Vol.2. – P.885-890.
365. Horn E.H., Hardy E., Cooper J. et al. Platetet reactivity in relation to
thromboxane in healthy pregnancy//Thromb. Haemost. – 1996. – Vol.75.(2).
– P.346-351.
366. Hsu C.D., Copel J.A., Hong S.F. et al. Thrombomodulin levels in
preeclampsia, gestational hypertension, and chronic hypertension//Obstet.
And Gynec. – 1995. – Vol.86. – P.897-899.
367. Ishii H., Uchiyama H., Kazama M. Soluble thrombomodulin antigen in
conditioned medium is increased by damage of endotheliel cell//Thromb.
Haemost. – 1991. – Vol.65. – P.618-623.
368. Ito H., Shimojo T., Fujisaki H. et al. Thermal preconditioning protects rat
cardic muscle cells from doxorubicin-induced apoptosis//Life. Sci. – 1999. –
V.64. – P.755-761.
369. Jaffe E.A., Nachman R.L., Becker C.G. Culture of human endothelial cells
derived from umbilical veins: Identification by morphologic criteria//J.
Clinicin vest. – 1973. – Vol.52. – P.2745-2747.

248
370. Jaffe E.A., Nachman R.Z. Subunit structure of factor YIII antigen synthezed
by cultured human endothelial cells//J.Clin.Invest. – 1975. – Vol.56. – N3. –
P.698-702.
371. Jesty J., Lorens A., Rodrigues J., Wan T.C. Inhibition of the tissue factor
pathway of coagulation in the presence of heparin: Control by antithrombin
III and factor pathway inhibitor//Blood. – 1996. –Vol.87. – P.2301-2307.
372. Jo T., Takauchi G., Nakajima Y., Fukami K. et al. Maternal or umbilical
venous levels of nitrite/nitrate during pregnancy and at delivery//In Vivo. –
1998. – Vol.12(5). – P.523-526.
373. Karsdorp V.H., Dekker G.A., Bast A. et al. Maternal and fetal plasma
concentrations of endothelin, lipidhydroperoxides, glutathione peroxides and
fibronectin in relation to abnormal umbilical artery velocimetry//Eur. J.
Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 1998. – Vol.80 (1). – P.39-44.
374. Kaya T. Cetin A., Cetin M. et al. Effect of endothelin-1 on spontaneous
contractions and effects of nimodipine and isradipine on endothelin-1
induced contractions in myometrial strips isolated from normal pregnant and
preeclamptic women//Acta. Obstet. Gynecol. Scand. – 1998. – Vol.77(10). –
P.961-966.
375. Khalil R.A., Crews J.K., Novak J. et al. Enhanced vascular reactivity during
inhibition of nitric oxide synthesis in pregnant rats//Hypertension. – 1998. –
Vol.31(5). – P.1065-1069.
376. Kingwell B.A. Nitric oxide as a metabolic regulator during exercise: effects
of training in health and disease//Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2000;
27:239-250.
377. Kjellberg U., Andersson N., Rosen S. et al. APC-resistance and orher
variables during pregnancy and puerperium//Thromb. Haemost. – 1999. –
Vol.81(4). – P.527-534.
378. Knisely M.H., Eliott T.S., Bloch E.H. Sludged blood in traumatic

249
shock//Arch. of Surgery. – 1945. – Vol.51(Suppl 4). – P.220-236.
379. Komatsu Y. Studies on coagulation-fibrinolysis during normal pregnancy,
labor and puerperium using recently developed molecular markers//Nippon
Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. – 1995. –Vol.47. – N7. – P.627-634
380. Kublickiene K.R., Cockell A.P., Nisell H. et al. Role of nitric oxide in the
regulation of vascular tone in pressurized and perfused resistance myometrial
arteries from term pregnant women//Am. J. Obstet. Gynecol. – 1997. –
Vol.177(5). – P.1263-1269
381. Kublickiene K.R., Nissel H., Poston L. et al. Modulation of vascular tone by
nitric oxide and endothelin-1 in myometrial resistance arteries from pregnant
women at term//Am. J. Obstet. Gynecol. – 2000. – Vol.182(1). – P.87-93.
382. Latchman D.S. Heat shock proteins and cardiac protection//Cardiovasc. Res.
– 2001. – Vol.51. – P.637-646.
383. Lepore D.A., Knight K.R., Anderson R.L. et al. Role of priming stresses and
HSP70 in protection from ischemia-reperfusion injury in cardic and skeletal
muscle // Cell. Stress. Chaperones. – 2001. – Vol.6. – P.93-96.
384. Leszezynska-Gorzelak B., Kaminski K., Szymula D. et al. Serum level of
endothelin-1and –2 in pregnancy complicated by EPH gestosis // Gynecol.
Obstet. Invest. – 1997. – Vol.43(1). – P.37-40.
385. Leszinska-Gorzelak B., Oleszczuk J., Kaminski K. et al. Disturbed nitric
oxide endothelin-1 equilibribrium in cultured human placental
endotheliocytes in preeclampsia//Gynecol. Obstet. Invest. – 1998. – Vol.46
(3). – P.145-149.
386. Li H., Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular
disease//J.Pathol. – 2000. – Vol.190. – N3. – P. 244-254.
387. Lieberman E., Knab S., Creager M. Nitric oxide mediates the vasodilator
responses to flow in humans//Circulation. – 1994. – Vol.90. – P.138.
388. Lind L., Granstam S.O., Milgard L. Endothelium – dependent vasodilatation

250
in hypertension: a review//Blood Pressure, 2000; 9:4-15.
389. Linqvist P.G., Svensson P.J., Marsal K. et. al. Activated protein C resistance
and pregnancy//Thromb. Haemost. – 1999, 81, 4. – P.532-537
390. Linz W., Wohlfart P., Scholkens B.A. et al. Interactions among ACE, kinins
and NO//Cardiovasc. Res., 1999; 43:549-561.
391. Liu Y., Song Y., Jiang H. Role of nitric oxide in pathogenesis of pregnancy
induced hypertension//Chung Hua Fu Chan Ko Tsa Chih. – 1997. –
Vol.32(12). – P 738-741.
392. Lopez-Jaramillo P. Calcium, nitric oxide and preeclampsia//Semin. Prinatol.
– 2000. – Vol.24(1). – P.33-36.
393. Loscalzo J., Welch G. Nitric oxide and its in the cardiovascular system//Prog.
Cardiovasc. Dis. – 1995. – Vol.38. – P.37-40.
394. Luedde W.H. A microscopic study of the conjunctival vessels//Amer. J.
Ophthalmol. – 1913. – Vol.30. – P.129-192.
395. Luscher T.F., Boulanger C.N., Yang Z. et al. Interactions between
endothelium-derived relaxing and contracting factors in health and
cardiovascular disease//Circulation. – 1993., 87: Vol.36. –Vol.44.
396. Luzi G., Caserta G., Jammarino G. et al. Nitric oxide donors in pregnancy:
fetomaternal hemodynamic effects induced in mild preeclampsia and
threatened preterm labor//Ultrasound. Obstet. Gynecol. – 1999. – Vol.14(2).
– P.101-109.
397. Maggio E. Microhemocirculation. Observation of variables and their
biological control. – Springfield, 1965. − 304р.
398. Makila U.M., Wahlberg L., Viinika L. et al. Regulation of prostacyclin and
thromboxane production by human umbilical vessels: the effect of estradiol
and progesterone in a supertusion model//Prostaglandins Leukot. Med. –
1982. – Vol.8(2). – P.115-124.
399. Malyshev I.Yu., Malugin A.V., Golubeva L.Yu. et al. Nitric oxide donor

251
induces HSP70 accumulation in the heart and in cultured cells//FE BS Leff. –
1996. – Vol.391. – P.21-23.
400. Malyshev I.Yu., Trifonov A.I., Mikoyan V.D. et al. Cross-talk between NO
and HSP70 in the antihypotensive effect of adaptation to heart//Physiol. Res.,
2000; 49:99-105.
401. Mammen E.F. Antithrombin: its physiological importance and role in
DIC//Semin. Tromb. Hemost. –1998. –Vol.24. – N1. – P.19-25.
402. Mann K.G. Biochemistry and physiology of blood
coagulation//Throm.Haemost. – 1999. – Vol.82. – P.165-174.
403. Manukhina E.B., Malyshev I.Yu., Smirin B.V. et al. Production and storage
of nitric oxide in adaptation to hypoxia//Nitric Oxide, 1999; 3:393-401.
404. Manukhina E.B., Mashina S.Yu., Smirin B.V. et al. Role of nitric oxide in
adaptation to hypoxia and adaptive defense//Physiol. Res., 2000; 49:89-97.
405. Marcus A.J., Broekman M.J., Drosopoulos J.H.F. et al. The endothelial cells
ecto-ADPase responsible for inhibition of platelet function is CD 39//J. Clin.
Invest. – 1997. – Vol.99. – P.1351-1357.
406. Marder V.J., Feinstein D.J., Francis C.W. et al. Consumptive thrombo-
hemorrhagic disorders. In: Colman W.R., Hirsh J., Marder V.J., Salzman
E.W. (eds). Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical
Practice. 3 rd ed. Philadelphia: J.B.Lippincott; 1994. – P.1023-1063.
407. Margulies M., Voto L. Hypertensive Emergense and Eclampsia//Acta Obst.
Gynec. Scand. – 1997. – Vol.76. – P.8.
408. Marin J., Rodrigues-Martinez M.A. Role of nitric oxide in physiological and
pathological conditions//Pharmacol. Ther., 1997; 75:111-134.
409. McGarthy S.A., Kuzu I., Gatter K.C. Heterogeneity of the endothelial cell
and its role in organ preference of tumour metastasis//TIPS. – 1991. – Vol.12.
– P.462-465.
410. Michlson A.D., Benoit S.E. Furman M.I. et al. Effect of endothelium-derived

252
relaxing factor/nitric oxide on platelet surface glycoproteins//Am. J. Physiol.
– 1996. – Vol.39. – P.1640.
411. Minowa T., Miwa S., Kobayashi S. et al. Inhibitory effect of nitrovasodilators
and cyclic GMP on ET-1-activated Ca (2 + )-permeable nonselective cation
channel in rat aortic smooth muscle cells//Brit. J. Pharmacol. – 1997. –
Vol.120. – P.1536-1544.
412. Moncada S., Radomski M.W., Palmer R.M.J. Endothelium-derived relaxing
factor: identification ad nitric oxide and role in the control of vascular tone
andplatelet function//Biochem Pharmacol. – 1988. – Vol.37. – P.2495-2501
413. Moniwa N. Relationship of urokinase type plasminogen activator,
plasminogen activator inhibitor type I and protein C in fibrinolisis of human
placenta/ Pol. J Pharmacol. – 1996. – Vol.48(2). – P.215-220.
414. Moseley P.L. Heat shock proteins and heat adaptation of the whole
organism//J. Appl. Physiol. – 1997. – Vol.83. – P.1413-1417.
415. Mosser D.D., Caron A.W., Bourget L. et al. Role of the human heat shock
proteins hsp70 in protecting against stress-induced apoptosis//Mol. Cell. Biol.
– 1997. – Vol.17. – P.5317-5327.
416. Muller B., Kleschyov A.L., Gyorgy G.K. et al. Inducible NO synthase
activity in blood vessels and heart: new insight into cell origin and
consequences//Physiol. Res., 2000; 49:19-26.
417. Murphy M.P. Nitric oxide and cell deathn//Biochem. Biophys. Acta. – 1999.
– Vol.1411. – P.401-414.
418. Mutlu-turkoglu U., Aykac-Toker G., Ibrahimoglu L. et al. Plasma nitric oxide
metabolites and lipid peroxide levels in preeclamptic pregnant women before
and after delivery//Gynecol. Obstet. Invest. – 1999. – Vol.48 (4). – P.247-
250.
419. Mutoh S., Kobayaashi M., Hirata J. et al. Studies on blood coagulation-
fibrinolysis system regarding kallilrein-kinin system in the utero-placental

253
circulation during normal pregnancy, labor and puerperium//Agents. Actions
Suppl. – 1992. – N38(Pt 2). – P.320-329.
420. Myatt L., Brewer A., Prada J. Society for Gynecologic Investigation. Annual
meeting, 39-th. – London, 1992.-Abstr. 93.
421. Nagai Y., Hara N., Yamaguchi S., Nakanishi K. et al. Immunohistochemical
study of endothelin-1 in preeclamptic nephropathy // Am. J. Kidney Dis. –
1997. –Vol.29 (3). – P.345-354.
422. Nakane H., Miller F.J. Ir. et al. Gene transfer of endothelial nitric oxide
synthesis reduces angiotensin II – induced endothelial
dysfunction//Hypertension. – 2000. – Vol.35. – N2. – P.595-601.
423. Narberhaus F. Alpha-crystallin-type heat shock proteins: socializing
minichaperones in the context of a multishaperone network//Microbiol. Mol.
Biol. Rev. – 2002. – Vol.66. – P.64-93.
424. Nasiell J., Nisell H., Blanck A. et al. Placental expression of endothelial
constitutive nitric oxide synthase mRNA in pregnancy complicated by
preeclampsia//Acta. Obstet. Gynecol. Scand. – 1998. – Vol.77(5). – P.492-
496.
425. Neerhof M.G., Silver R.K., Caplan M.S. et al. Endothelin-1-induced
placental and fetal growth restriction in the rat//J. Matern. Fetal. Med. – 1997.
– Vol.6(3). – P.125-128.
426. Niewland R., Egmand V., Sturka S.A.J. Endothelial cell-derived
microparticles and procoagulant//Thromb. Haemost. 1999. – Vol.9. – P.95
427. Nishikawa S., Miyamoto A., Yamamoto H. et al. Mechanism of endothelin-1-
release from endothelial cells in pregnancy-induced hypertension//J.
Cardiovasc. Pharmacol. – 1998. – Vol.31(1). – P. 528-530.
428. Orbak Z., Zor N., Energin V.M. et al Endothelin-1 levels in mothers with
eclampsia-preeclampsia and their newborns//J. Trop. Pediatr. – 1998. –
Vol.44(1). – P.47-49.

254
429. Paarlberg K.M., de Jong C.L., van Geijn H.P. et al. Vasoactive mediators in
pregnancy-indust hypertensive disorders: a longitudinal study//Am. J. Obstet.
Gynecol. – 1998. – Vol.179(6 Pt1). – P.1559-1564.
430. Paleolog E.M., Crossman D.C. McVey J.H. et al. Differential regulation by
cytokines of constitutive and stimulated secretion of von Willebrand factor
from endothelial cells//Blood. – 1990. – Vol.75. – P.688-695.
431. Pathak N., Sawhney H., Vasishta K. et al. Estimation of oxidative products of
nitric oxide (nitrates, nitrites) in preeclamsia//Aust. N. Z. J. Obstet. Gynecol.
– 1999. – Vol.39(4). – P.484-487.
432. Pearson J.D. Normal endothelial cell function//Lupus, 2000; 9:183-188.
433. Pinto A., Sorrentmo R., Sorrentino P. et al. Endothelial delived relaxing
factor released by endothelial cells of human umbilical vessels and its
impaiment in pregnancy – induct hypertension//Am. J. Obstet. Gynec. –
Vol.164. – P.507-513.
434. Pober J.S., Cotran R.S. Cytokinea and endothelial cell biology//Physiol. Rev.
– 1990. – Vol.70. – P.427-451.
435. Pockley A.G. Heat shock proteins, inflanimation, and cardiovascular
disease//Circulation. – 2002. – Vol.105. – P.1012-1017.
436. Pouta A., Vuolteenaho O., Laatikainen T. Plasma Endothelin in
Preeclampsia. Acta Obst.Gynec. Scand., 1997. – Vol.76, – Р.21.
437. Purkerson M.L. Vekerdy L. A history of eclampsia, toxemia and kidney in
pregnancy//Am. J. Nephrol. – 1999. – 19:2. – P.313-319.
438. Radomski M.W., Palmer R.M., Moncada S. A and L – arginin/nitric oxide
pathway present in human platelets regulates aggregation//Proc. Natl. Acad.
Sci. USA. – 1990. – Vol.87. – P.5193-5197.
439. Ramsey B., de Belder A., Camplell S. et al. A nitric oxide donors improves
uterine artery diastolic blood flow in normal early pregnancy and in women
at high risk of preeclampsia//Eur. J. Clin. Invest. – 1994. – Vol.24. – P.76-78.

255
440. Rathaus M., Podjarny E., Benchetrit S. et al. Nitric oxide and vascular
reactivity in pregnant rats with adrimycin nephropathy//Clin. Sci (Colch). –
1997. – V.93(3). – P. 227-234.
441. Rippman E.T. New Approaches in terminology, prevention and therapy of
gestosis: book of abstract of the I-st international symposium. – Moscow,
1997. – P.18 – 19.
442. Risau W., Flamme J., Vasculogenesis//Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. – 1995. –
Vol.11. – P.73-77.
443. Roberts J.M., Redman C.W. Pre-eclampsia: more than pregnancy-induced
hypertension. Lancet 1993; 341: 1447-51
444. Robertson W.B., Khong T.Y. Hypertension in pregnancy//Eds F. Sharp, E.M
Symonds. – New York, 1987. – P.101-193.
445. Rocha E., Lopez I., Hermida J. et al. Prethrombotic markers in conditions at
high risk of thrombosis//Thromb. Haemost. – 1995. – Vol.73(6). – P.953.
446. Rosenberg R.D., Rosenberg J.S. Natural anticoagulant mechanisms // J. Clin.
Invest. – 1984. – Vol.7. – P.1-12.
447. Rosselli M., Imthurm B., Macas E. et al. Circulating nitrite/nitrate levels
increase with follicular development: indirect evidence for estradiol mediated
NO release // Biochem Biophys Res Commun. – 1994. – Vol.202. – P.1543-
1552.
448. Rubaniti G.M., Polokoff M.A. Endothelins: molecular biology, biochemistry,
pharmacology, physiology, and pathophysiology//Pharmacol. Rev. – 1994;
46:325-415.
449. Ruggeri Z.M. Mechanism initiating platelet thrombus formation//Thromb.
Haemost. – 1997. – Vol.78. – P.611-616
450. Ruggeri Z., Ware J. The structure and function of von Willebrand
factor//Thromb. Haemost. – 1992. – Vol.67. – P.594-599.
451. Runnebaum I.B., Maurer S.M., Daly L. et al. Inhibitors and activators of

256
hibrinolysis during and after childbirth in maternal and cord blood//J. Perinat.
Med. – 1989. – Vol.17 (2). – P.113-119
452. Rust O.A., Bofill J.A., Zappe D.H. et al. The origin of endothelin-1 in
patients with severe preeclampsia//Obstet. Gynecol. – 1997. – Vol.89(5 Pt1).
– P.754-757.
453. Ryan U.S. Endothelial cell. In: Barker J.H., Anderson G.L., Menger M.D.,
eds. Clinically applied microcirculation reseach. //Boca Raton, FL: CRC
Press. – 1995. – P.407-418.
454. Sabry S., Mondon P., Levy M. et al. Endothelial modulation of
vasocounstrictor responses to endothelin-I in human placental stem villi small
arteries//Br. J. Pharmacol. – 1995. – Vol.115. – N6. – P.1038-1042.
455. Sakariassen K.A., Bolhuis P.A. Human blood platelet adhesion to artery
subendothelium is mediated by factor VIII-von Willebrand factor bound to
the subendothelium//Nature. – 1979. – Vol.279. – P.636-638.
456. Salas S.P., Vuletin J.F., Giacaman A. et al. Long-term nitric oxide synthase
inhibition in rat pregnancy reduces renal kallikrein//Hypertension. – 1999. –
Vol.34(4 Pt2). – P.865-871.
457. Salas S.P.Role of nitric oxide in maternal hemodynamics and hormonal
changes in pregnant rats//Biol. Res. – 1998. – Vol.31(3). – P.243-250.
458. Samali A., Orrenins. Heat shock proteins: regulators of stress response and
apoptosis//Cell. Stress. and Chaperones. – 1998. – Vol.3. – P.223-236.
459. Samali A., Robertson J.D., Peterson E. et al. Hsp 27 protects mitochondria of
thermotolerant cells against apoptotic stimuli//Cell. Stress and Chaperones. –
2001. – Vol.6. – P.49-58.
460. Sarrel P.M., Lindsay D.C., Poole-Wilson P.A. et al. Hypothesis, ingibition of
endothelium – derived relaxing factor by hemoglobin in the pathogenesis of
preeclampsia//Lancet. – 1990. – Vol.336. – P.1030-1032.
461. Sattar N., Green I.A., Rumley A. et al. A longitudinal study of the

257
relationships between haemostatic, lipid, and aestradiol changes during
normal human pregnancy//Thromb. Haemost. – 1999. – Vol.81(1). – P.71-75.
462. Savage B., Saldivar E., Ruggeri Z.M. Initiation of platelet adhesion by arrest
on to fibrinogen or translocation on von Willerbrand factor//Cell. – 1996. –
Vol.84. – P.289-291.
463. Scarpati E.M., Sader J.E. Regulation of endothelial cell coagulant
properties//J. Biol. Chem. – 1989. – Vol.264. – P.2705-2709/
464. Schafer A.I. Vascular endothelium: In defense of blood fluidity//J. Clin.
Invest. – 1997. – Vol.99. – P.1143-1147.
465. Schneider D.M., von Tempelhoff G.F., Herrle B. et al. Maternal and cord
blood hemostasis at delivery//J. Perinat. Med. – 1997. – N25(1). – P.55-61
466. Shaamash A.H., Elsnosy E.D., Makhlouf A.M. et al. Maternal and fetal
serum nitric oxide (NO) concentrations in normal pregnancy, preeclampsia
and eclampsia//Int. J. Gyneco. Obstet. – 2000. – Vol.68(3). – P.207-214.
467. Sharp F.R., Massa S.M., Swanson R.A. Heat shock protein protection//TINS.
– 1999. – Vol.22. – P.97-99.
468. Shen L., Dahlback B. Factor V and protein S as synergistic cofactors to
activated protein C in degradation of factor VIIIa//J. Biol.Chem. – 1994. –
269. 18735 – 18738.
469. Sibai B.M., Ewell M., Levine R.J. Rick factors associated with preeclampsia
in healthy nulliparous women//Am. J. Obstet. Gynecol. – 1997.Vol.177. –
P.1003-1010.
470. Smarason A.K., Allman K.G., Young D. et al. Elevated levels of serum
nitrate, a stable and product of nitric oxide, in women with preeclampsia//Rr.
J. Obstet. Gynecol. – 1997. – V.105(5). – P.538-543.
471. Stice S., Ford S., Rosazza J. et al. Role of 4-hydroxylated estradiol in
reducing Ca 2+ uptake of uterine arterial smooth muscle cells through
potential-sensitive channels//Biol Reprod. – 1987. – Vol.36. – P.361-368.

258
472. Stuhlmeier K.M. Activation and regulation of Hsp 32 and Hsp 70//Eur.
Biochem. – 2000. – Vol.267. – P.1161-1167.
473. Taddei S., Virdis A., Mattei P. et al. Defective L-arginine-nitric oxide
pathway in offspring of essential hypertensive patients//Circulation, 1996;
94:1298-303.
474. Takahashi H., Ito S., Hanano M. et al. Circulating thrombomodulin as a novel
endotheliel cell marker: comparison of its behavior with von Willebrand
factor and tissue-type plasminogen activator//Amer. J. Hemat. – 1992. –
Vol.41. – P.32-39.
475. Takiuti N.H., Carvalho M.H., Kahhale S. et al. The effect chronic nitric oxide
inhibition on vascular reactivity and blood pressure in pregnant rats//Sao.
Paulo. Med. J. – 1999. – Vol.117(5). – P.197-204.
476. Tamirisa P. Frishman W.H. Kumar A. Endothelin and endothelin
antagonism: role in cardiovascular health and disease//Am/Heart J. – 1995;
130:601-609.
477. Taylor R.N., de Groot C.J., Cho Y.K. et al. Circulation factors as markers and
mediators of endothelial cell dysfunction in preeclampsia//Semin. Reprod.
Endocrinol. – 1998. – Vol.16(1). – P.17-31.
478. Telfer J.F., Irvine G.A., Kohnen G. et al. Expression of endothelial and
inducible nitric oxide synthase in non-pregnant and decidualized human
endometrium//Mol. Hum. Reprod. – 1997. – Vol.3(1). – P.61-75.
479. Tompson L.P., Weiner C.P. Effects of acute and chronic hypoxia on nitric
oxide-mediated relaxation of fetal guinea pig arteries//Am. J. Obstet.
Gynecol. – 1999. – Vol.181(1). – P.105-111.
480. Tsushima N., Satoh T., Koyama P. et al. Pharmacological effects on
microcirculation of human conjunctiva//Microvasc. Res. – 1982. – N1. – P.
137.
481. Wagner D.D., Bonfanti R. Von Willebrand factor and the endotheline//Mayo

259
Clin. Proc. – 1991. – Vol.66. – P.621-627.
482. Warner T.D. Relationships between the endothelin and nitric oxide
pathways//Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. – 1999. – Vol.26. – N3. – P.247-
252.
483. Wick T.M., Moake J.L., Udden M.M. et al. Unusually large von Willebrand
factor multimers increase adhesion of sickle erythrocytes to human
endothelial cells under controlled flow//J. Clin. Invest. – 1987. – Vol.80. –
P.905-909.
484. Wight E., Kung C.F., Moreau P. et al. Chronic blockade of nitric oxide
sythase and endothelin receptors during pregnancy in the rat: effect on
reactivity of uterine artery in vitro//J. Soc. Gynecol. Investing. – 1998. –
Vol.5(6). – P.288-295.
485. Yamamoto K., Loskutoff D.J. Fibrin deposition in tissues from endotoxin-
treated mice correlates with decreases in the expression of urokinase-type,
but not tissue type plasminogen activator//J. Clin. Invest. – 1996. – Vol.97. –
P.2440-2445.
486. Yamamoto T., Takahashi Y., Kuno S. et al. International Society for the
Study of Hypertension in Pregnancy: Book of Abstract of the 10–th World
Congress. – Washington, 1996. – Р.238.
487. Yamamoto T., Takahashi Y., Kuno S. et al. Effects of anti-endothelial cell
antibody in pre-eclampsia on endothelin-1 release from cultured endothelial
cells//Immunol. Cell. Biol. – 1997. – Vol.75(4). – P.340-344.
488. Yanagisava M., Kurihara. H., Kimura.S et al. A novel potent vasoconstrictor
peptide produced by vascular endothelial cells//Nature (London). – 1988;
332:411-415.
489. Zafirovska K.J., Maleska V.T. Bogdanovska S.V. et al. Plasma human atrial
natriuretic peptide, endothelin-1, aldosterone, and plasma-rennin activity in
pregnancy-indust hypertension//J. Hypertense. – 1999. – Vol.17(9). – P.1317-

1322.
260
490. Zhang Z., Lin Y, Tan H. Histochemical localization of nitric oxide synthase
in the human placenta//Chung Hua Fu Chan Ko Tsa Chih. – 1997. –
Vol.32.(11). – P.662-665.
491. Zhou Q., Hellerman G.R., Solomonson L.P. Nitric oxide releases from
resting human plateledfs//Thromb. Res. –1997. –Vol.77. – P.87-96.
492. Zunker P., Happe S., Louwen F. et al. Peripatal temporal cause of endothelin-
1 angiotensin II, and atrial natriuretic peptid in pre-eclampsia and
normotensive pregnancy//Fetal. Diagn. Ther. – 1998. – Vol.13(5). – P.309-
314.
493. Zweifach B.W. Microcirculation//Ann. Rew. Physiol. − 1973. − Vol.35. –
P.117-150.
494. Zylicz M., Wawrzynow A. Insights into the function of HSP70
chaperones//IUBMB Life. – 2001. – Vol.51. – P.283-287.