Genetyka kliniczna

pzwl.pl

Genetyka kliniczna

Genetyka kliniczna

Rozdział 15

Genetyka kliniczna

Jacek J. Pietrzyk

15.1. Przedmiot genetyki klinicznej

Genetyka kliniczna dotyczy chorób i wad wrodzonych, których wystêpowanie

warunkowane jest zmian¹ (mutacj¹) materia³u genetycznego.

Ze wzglêdu na rodzaje zmian genetycznych wyró¿nia siê:

Mutacje genomowe – zmiana liczby chromosomów

(aberracje liczbowe).

Mutacje chromosomowe – zmiana struktury chromosomów

(aberracje strukturalne).

Mutacje dotycz¹ce jednego genu z jednego locus

(choroby monogenowe).

Mutacje dotycz¹ce kilku genów ± czynniki œrodowiskowe

(choroby kompleksowe).

Pod wzglêdem fenotypu choroby dziedziczne mo¿na podzieliæ na kilka

zachodz¹cych na siebie grup:

Izolowane wady wrodzone.

Mnogie wady rozwojowe (zespo³y, sekwencje, asocjacje).

Wrodzone b³êdy metabolizmu.

NiesprawnoϾ intelektualna.

Czêstoœæ chorób dziedzicznych mo¿e wykazywaæ zmiennoœæ w zale¿-

noœci od:

grupy etnicznej (populacji);

po³o¿enia geograficznego;

okresu rozwoju ontogenetycznego.

375


Podstawy neonatologii

Populacje odrêbne etnicznie lub izolowane, w których niektóre choroby

wystêpuj¹ istotnie czêœciej ni¿ w innych grupach, to np.:

populacja fiñska – wrodzony zespó³ nerczycowy (CNS);

¯ydzi aszkenazyjscy – choroby Taya-Sachsa oraz Niemanna-Picka;

Indianie Pima – cukrzyca;

Eskimosi – wrodzony przerost kory nadnerczy.

Ryc. 15.1. Częstość aberracji chromosomowych w populacji 1500 spontanicznie poronionych

płodów (według Boue J., Boue A., Lazar P.: Teratology 1975, 12, 11).

Ryc. 15.2. Przeżywalność zarodków i płodów z trisomią 13, 16, 18 i 21 jako pochodna działania

selekcji naturalnej in utero.

376


Genetyka kliniczna

W miarê rozwoju ontogenetycznego spada czêstoœæ ciê¿kich (letalnych

lub upoœledzaj¹cych funkcje ¿yciowe) chorób dziedzicznych w nastêpstwie

dzia³ania selekcji naturalnej. Rycina 15.1 przedstawia rozk³ad czêstoœci

mutacji chromosomowych, wystêpuj¹cych u p³odów, które uleg³y

samoistnym poronieniom, a rycina 15.2 prze¿ywalnoœæ zarodków i p³odów

trisomicznych in utero.

15.2. Cel genetyki klinicznej

Podstawowym celem genetyki klinicznej jest szeroko pojêta prewencja

chorób dziedzicznych. Wyró¿nia siê 3 podstawowe rodzaje profilaktyki:

pierwotna;

wtórna;

trzeciorzêdowa.

Prewencja pierwotna polega na identyfikacji, a w nastêpnej kolejnoœci

eliminacji przyczyny choroby, np. szczepienie przeciwko ró¿yczce

eliminuje embriopatiê ró¿yczkow¹, a suplementacja kwasem foliowym

zapobiega wyst¹pieniu wad cewy nerwowej (WCN). Prewencjê wtórn¹

realizuje siê za pomoc¹ prospektywnego i retrospektywnego poradnictwa

genetycznego oraz diagnostyki prenatalnej. Prewencja trzeciorzêdowa

jest to pre- i postnatalna eliminacja skutków istniej¹cej choroby

b¹dŸ wady w celu zapobiegniêcia œmierci lub kalectwu (ró¿ne metody

leczenia chirurgicznego, farmakologicznego, przeszczepiania komórek

macierzystych czy terapii genowej).

Poradnictwo genetyczne jest to zorganizowana forma informowania

rodziców (rodziny) lub poszczególnych osób o ryzyku wyst¹pienia lub

powtórzenia wœród potomstwa choroby dziedzicznej b¹dŸ wady rozwojowej

oraz o mo¿liwoœciach jej zapobiegania, leczenia lub ³agodzenia

objawów klinicznych. Udzielanie porady genetycznej wymaga zawsze

realizacji nastêpuj¹cych etapów:

Ustalenie diagnozy fenotypowej choroby.

Ustalenie diagnozy genotypowej – okreœlenie modelu dziedziczenia.

Okreœlenie ryzyka genetycznego wyst¹pienia b¹dŸ powtórzenia choroby.

Ustalenie celowoœci przeprowadzenia diagnostyki prenatalnej.

Okreœlenie mo¿liwoœci oraz zasad terapii.

Wydanie opinii genetycznej (w formie dokumentu).

Diagnostyka fenotypowa jest warunkiem sine qua non dla rozpoczêcia

procesu porady. Jej ustalenie wymaga niejednokrotnie wielospecjalistycznego

podejœcia z wykorzystaniem swoistych technik laboratoryjnych.

377


Podstawy neonatologii

Diagnostyka genotypowa polega na ustaleniu modelu dziedziczenia

choroby, który mo¿e odpowiadaæ prostemu mendlowskiemu modelowi

AR/AD/XR/XD lub z³o¿onemu kompleksowemu sposobowi dziedziczenia

(udzia³ wielu genów ± czynniki œrodowiskowe). Okreœlenie modelu

dziedziczenia jest niezbêdne do oszacowania ryzyka genetycznego:

teoretycznego (dziedziczenie proste mendlowskie) – 25% (AR, XR),

50% (AD, XD);

modyfikowanego dla ró¿nej penetracji genu;

empirycznego dla chorób kompleksowych, mutacji genomowych

i chromosomowych.

Celowoœæ przeprowadzania diagnostyki prenatalnej zale¿y od rodzaju

i charakterystyki choroby w odniesieniu do takich elementów, jak:

letalnoœæ, stopieñ kalectwa, mo¿liwoœci terapii postnatalnej;

dostêpnoœæ technik diagnostycznych;

mo¿liwoœæ terapii prenatalnej;

stopieñ niepokoju i nastawienie rodziców.

Ryc. 15.3. Stosowane techniki diagnostyki prenatalnej.

Choroby wymagaj¹ce rozwa¿enia celowoœci przeprowadzenia diagnostyki

prenatalnej:

378


Genetyka kliniczna

mutacje genomowe i chromosomowe;

mutacje pojedynczego genu;

ciê¿kie b¹dŸ letalne wady wrodzone (np. bezmózgowie, craniorachischisis).

Stosowane techniki diagnostyki prenatalnej przedstawia rycina 15.3.

Korzyœci wynikaj¹ce z diagnostyki prenatalnej:

dostêpne dla rodziców mo¿liwoœci dotycz¹ce ci¹¿y;

komfort psychiczny w przypadku wykluczenia choroby; przygotowanie

optymalnych warunków rozwi¹zania ci¹¿y oraz opieki dla noworodka

z chorob¹ dziedziczn¹ lub wad¹;

mo¿liwoœæ terapii p³odu.

Negatywne aspekty diagnostyki prenatalnej:

stres zwi¹zany z decyzj¹ w przypadku rozpoznania choroby u p³odu;

potencjalne zdarzenia niepo¿¹dane dla p³odu (uszkodzenie b¹dŸ anomalie,

poronienie); potencjalne zdarzenia niepo¿¹dane dla matki (infekcja

[amnionitis], p³ynotok).

15.3. Mutacje genomowe

Mutacje genomowe s¹ to choroby zwi¹zane z nieprawid³owym rozdzia-

³em chromosomów podczas podzia³ów komórki i prowadz¹ce do stanów,

w których liczba chromosomów w komórce diploidalnej nie równa siê 46.

Zaburzenia te okreœla siê mianem heteroploidii. Podzia³ mutacji genomowych

zosta³ przedstawiony w tabeli 15.1.

Tabela 15.1. Podzia³ mutacji genomowych

Komórka diploidalna: 2n = 46 chromosomów

Komórka haploidalna (gameta): n = 23 chromosomy

Heteroploidia:

liczba chromosomów = 46

Poliploidia:

¯

jest wielokrotnoœci¹ n

liczba chromosomów

Aneuploidia:

¯

nie jest wielokrotnoœci¹ n

Triploidia (3n) Monosomia ( 2n – 1)

Tetraploidia (4n) Trisomia (2n + 1)

Pentaploidia (5n) Tetrasomia (2n + 2)

379


Podstawy neonatologii

Mutacje genomowe charakteryzuje znacz¹ce niezrównowa¿enie materia³u

genetycznego komórki (efekt zwiêkszonej lub zmniejszonej dawki

wielu genów), dlatego:

Pe³na monosomia w zakresie chromosomów autosomalnych jest zawsze

letalna (in utero).

Pe³na trisomia chromosomów autosomalnych wystêpuje postnatalnie

tylko w obrêbie ma³ych chromosomów akrocentrycznych (21.,

18. i 13. para).

Czêstoœæ autosomalnych trisomii w chwili urodzenia jest odwrotnie

proporcjonalna do aktywnoœci selekcji naturalnej in utero (obumierania

trisomicznych zarodków czy p³odów, ryc. 15.2).

15.3.1. Mutacje genomowe dotyczące

chromosomów autosomalnych

15.3.1.1. Zespół Downa (trisomia 21. pary)

Zdarza siê z czêstoœci¹ 1:640 ¿ywo urodzonych. Zmiany w kariotypie s¹

nastêpuj¹ce:

trisomia 21 (96%);

translokacja niezrównowa¿ona – 14/21, 13/21 lub 15/21 (2–3%);

mozaikowoϾ Р46,XX/47,XX lub 46,XY/47,XY (1%);

translokacja niezrównowa¿ona 21/21 (poni¿ej 1%).

Ryc. 15.4. Cechy fenotypowe oraz klasyczny kariotyp (47,XY + 21) dziecka z zespołem

Downa (prawa autorskie: Zakład Genetyki Medycznej Katedry Pediatrii CM UJ).

380


Genetyka kliniczna

Diagnostyka fenotypowa

Kluczem do rozpoznania s¹ ma³e wady (cechy dysmorfii), których nale¿y

przede wszystkim szukaæ w obrêbie twarzy, r¹k oraz stóp. Zawsze powinno

siê pamiêtaæ o wysokim prawdopodobieñstwie wystêpowania du¿ych

wad rozwojowych serca i przewodu pokarmowego (tab. 15.2, ryc. 15.4).

Charakterystyczn¹ cech¹ zespo³u Downa (oko³o 100%) jest niesprawnoœæ

intelektualna w stopniu umiarkowanym a¿ do ciê¿kiego.

Tabela 15.2. Cechy fenotypowe zespo³u Downa

G³owa

i twarzowa

czêœæ czaszki

Rêce

Stopy

Zaburzenia ogólne

Przewód

pokarmowy

(12%)

Krótkog³owie

(brachycephalia),

p³aska potylica

Skoœne

(mongoidalne)

szpary

powiekowe

Hiperteloryzm,

p³aska nasada

nosa

Fa³d nak¹tny

(epicanthus)

Du¿y jêzyk

(macroglossia)

Ma³e, nisko

osadzone

ma³¿owiny uszne

Krótkie palce

(brachydactylia),

skrócenie i zagiêcie

V palca (clinoi

camptodactylia)

Zmiany

w dermatoglifach:

bruzdy

zgiêciowe

dystalne

przemieszczenie

osiowego

trójpromienia

zwiêkszenie

liczby pêtli na

opuszkach

palców

Szeroka

przerwa

oraz

bruzda

miêdzy

paluchem

a drugim

palcem

Uogólniona wiotkoœæ

miêœni oraz uk³adu

stawowego

Wady serca (oko³o

40%)

PDA

Wady wypustek

wsierdziowych

VSD

CAVC

Niedro¿noœæ

dwunastnicy

Choroba

Hirschsprunga

Niedro¿noœæ

prze³yku

Omphalocele

Przerostowe

zwê¿enie

odŸwiernika

Uwagi praktyczne:

Rozpoznanie zespo³u Downa ustalone na podstawie typowych cech

fenotypowych zawsze wymaga potwierdzenia badaniem kariotypu.

Ryzyko wyst¹pienia zespo³u uwarunkowanego trisomi¹ roœnie wraz

z wiekiem matki.

Empiryczne ryzyko powtórzenia zespo³u w tej samej rodzinie wynosi:

– oko³o 1%, gdy probant ma regularn¹ trisomiê;

– oko³o 15–19%, gdy matka jest nosicielk¹ zrównowa¿onej translokacji

13/21 lub 14/21, lub 15/21;

– oko³o 5%, gdy ojciec jest nosicielem takiej translokacji;

– ryzyko 100%, niezale¿nie od tego, kto jest nosicielem (matka lub

ojciec) translokacji 21/21.

381


Podstawy neonatologii

Najwiêksza umieralnoœæ wœród dzieci z zespo³em Downa wystêpuje

poni¿ej 12/12.

PóŸne zagro¿enia:

ostra bia³aczka;

wczesne wyst¹pienie choroby Alzheimera.

15.3.1.2. Trisomia 18 (zespół Edwardsa)

Wystêpuje z czêstoœci¹ 1:3500.

Tabela 15.3. Objawy fenotypowe stwierdzane u co najmniej 50% noworodków

Ogólne

G³owa

i twarzowa

czêœæ czaszki

D³onie i stopy

Klatka piersiowa,

jama brzuszna,

miednica/stawy

biodrowe

Genitalia,

skóra

Wczeœniactwo ( 1 / 3 )

Po terminie ( 1 / 3 )

Wielowodzie

Pojedyncza

têtnica

pêpowinowa

Ma³e ³o¿ysko

Hipotonia ®

Nastêpnie

hipertonia

miêœni

Wystaj¹ca

potylica

Zmniejszony

wymiar

dwuskroniowy

Nisko osadzone,

zniekszta³cone

ma³¿owiny

uszne

Krótkie szpary

powiekowe

Ma³a ¿uchwa

Zaciœniête rêce

„Zachodz¹ce

palce” II na III

i V na IV

Hipoplazja

paznokci

Krótki paluch

w zgiêciu

grzbietowym

Nieprawid³owe

bruzdy

zgiêciowe

i dermatoglify

Krótki mostek

Ma³e brodawki

sutkowe

Serce

wady serca:

VSD, ASD, PDA

Przepukliny:

pêpkowa,

pachwinowa

Ograniczenie

odwodzenia

w stawach

biodrowych

Wnêtrostwo

(ch³opcy)

Marmurkowana

skóra

Nadmierne

ow³osienie

(czo³o, plecy)

Tabela 15.4. Objawy fenotypowe stwierdzane u 10–50% noworodków

Twarzowa

czêœæ czaszki

Stopy

Genitalia

Przewód

pokarmowy

Nerki

Ma³og³owie

Fa³d nak¹tny

(epicanthus)

Ptosis

Rozszczep

podniebienia

pierwotnego

i(lub) wtórnego

Stopa ko³yskowa

Syndaktylia II

i III palców

Koñsko-szpotawe

Hipoplazja warg

wiêkszych –

powiêkszenie

³echtaczki

Uchy³ek Meckla

Omphalocele

Nieprawid³owe

umiejscowienia

odbytu

Ektopia nerek

Nerka podkowiasta

Nerka torbielowata

Zdwojenie

moczowodów

Wodonercze

382


Uwagi praktyczne:

Genetyka kliniczna

W ogromnej wiêkszoœci przypadków wystêpuje pe³na trisomia 18. pary

(rzadko translokacje lub mozaikowoϾ).

Ryzyko wyst¹pienia zespo³u roœnie wraz z wiekiem matki.

Empiryczne ryzyko powtórzenia zespo³u w rodzinie wynosi poni¿ej

1%. Przewaga p³ci ¿eñskiej (3:1).

Wiêkszoœæ (90–95%) umiera poni¿ej 12/12 (12. miesi¹ca), a 50%

w pierwszym tygodniu ¿ycia.

a

b

Ryc. 15.5. Cechy fenotypowe dziecka z trisomią 18. pary. a) W obrębie głowy i twarzy,

b) Charakterystyczny układ palców (prawa autorskie: Zakład Genetyki Medycznej Katedry

Pediatrii CM UJ).

15.3.1.3. Trisomia 13 (zespół Patau)

Wystêpuje z czêstoœci¹ 1:5000 urodzeñ. Objawy fenotypowe przedstawiono

w tabeli 15.5 i 15.6 oraz na rycinie 15.6.

Uwagi praktyczne:

Noworodki z zespo³em Patau wykazuj¹ zaburzenia adaptacyjne zaraz

po urodzeniu i zwi¹zan¹ z tym skrócon¹ prze¿ywalnoœæ

– mediana prze¿ycia wynosi 7 dni;

– 91% umiera w pierwszym roku.

Ryzyko wyst¹pienia zespo³u roœnie wraz z wiekiem matki.

Wiêkszoœæ przypadków uwarunkowana jest pe³n¹ trisomi¹, rzadko

stwierdza siê:

РmozaikowoϾ;

– niepe³n¹ trisomiê 13.

383


Podstawy neonatologii

Tabela 15.5. Wady typowe dla trisomii 13. Ma³e wady

G³owa, twarzowa

czêœæ czaszki

Skóra

Rêce i stopy

Jama

brzuszna

Poszerzone szwy

(strza³kowy)

i ciemi¹czka

Nisko osadzone

i zniekszta³cone

ma³¿owiny uszne

Naczyniaki

Ubytek skóry

(przypominaj¹cy

owrzodzenie)

na szczycie g³owy

(vertex)

Bruzdy zgiêciowe,

nieprawid³owe dermatoglify

Wydr¹¿one w¹skie paznokcie

Przykurcze zgiêciowe palców

Zachodzenie palców

Dodatkowe palce

(pozaosiowa hexadactylia)

Wydatna – wystaj¹ca piêta

Przepukliny

(pachwinowa,

pêpkowa)

Pojedyncza

têtnica

pêpowinowa

Tabela 15.6. Wady typowe dla trisomii 13. Du¿e wady

OUN

Oczy

Jama ustna Serce (80%) Genitalia, nerki

Holoprosencefalia

WCN

Ma³og³owie

Ma³oocze

Coloboma

têczówki

Dysplazja

siatkówki

Rozszczep

podniebienia

pierwotnego

± wtórnego

VSD

PDA

ASD

Dekstropozycja

Wnêtrostwo,

nieprawid³owa moszna

Dwuro¿na macica

Nerki torbielowate

Wodonercze

Zdwojenie moczowodu

Nerka podkowiasta

Ryc. 15.6. Noworodek z zespołem

Patau (trisomią 13).

Małogłowie, małoocze, bulwiasty

nos, obustronny rozszczep

wargi i podniebienia (prawa

autorskie: Zakład Genetyki Medycznej

Katedry Pediatrii CM

UJ).

384


15.3.2. Mutacje genomowe dotyczące

chromosomów płciowych

Genetyka kliniczna

W porównaniu do aneuploidii autosomalnych:

sumaryczna czêstoœæ wy¿sza;

rzadsze oraz ³agodniejsze objawy niesprawnoœci intelektualnej.

Wystêpuj¹ zaburzenia ró¿nicowania narz¹dów oraz funkcji p³ciowych.

Do najistotniejszych form klinicznych nale¿¹:

zespó³ Turnera;

zespó³ Klinefeltera.

15.3.2.1. Zespół Turnera

Wystêpuje z czêstoœci¹ 1:3000 dziewczynek.

Zmiany kariotypowe s¹ nastêpuj¹ce:

45X;

46X,i(Xq) lub 46X,i(Xp);

delecje Xp lub Xq;

mozaikowoϾ (45X/46XX).

Charakterystyka ogólna fenotypu:

Typow¹ cech¹ jest niskoros³oœæ, czêsto obecna w chwili urodzenia.

Rozwój psychoruchowy jest zwykle niezaburzony (œredni IQ = 90).

W póŸniejszym wieku mog¹ wyst¹piæ trudnoœci w adaptacji i w rozwi¹zywaniu

problemów abstrakcyjnych (przedmioty œcis³e).

Charakterystyczne zmiany fenotypowe zosta³y przedstawione w tabeli

15.7 i na rycinie 15.7.

Tabela 15.7. Zmiany fenotypowe w zespole Turnera

Gonady

Skóra/

/przydatki

Naczynia

ch³onne

Twarz,

szyja

Koñczyny

Wady

nerek

Wady

serca

Dysgenezja

jajników

(hipoplazja ®

brak

elementów

germinalnych)

Znamiona

barwnikowe

Typowe

dermatoglify

Wrodzony

obrzêk

stóp i r¹k

W¹skie

podniebienie

Ma³a ¿uchwa

Epicanthus

Krótka, p³etwiasta

szyja, niska

linia w³osów

Cubitus

valgus

Egzostozy

goleni

Nerka podkowiasta

Zdwojenie

uk³adu

miedniczkowego

CoA

AS

Dwup³atkowa

zastawka

aorty

385


Podstawy neonatologii

Ryc. 15.7. Typowe obrzęki limfatyczne na grzbietach stóp u dziecka z zespołem Turnera

(prawa autorskie: Zakład Genetyki Medycznej Katedry Pediatrii CM UJ).

15.3.2.2. Zespół Klinefeltera

Wystêpuje z czêstoœci¹ 1:1000 ch³opców. Zmiany kariotypowe s¹ nastêpuj¹ce:

47,XXY;

48,XXXY;

mozaikowoϾ (46,XY/47,XXY).

Fenotyp charakteryzuje siê du¿¹ zmiennoœci¹. Pacjenci zwykle nie

wykazuj¹ zaburzeñ fizycznych do czasu normalnego pokwitania, kiedy

stwierdza siê objawy hipogonadyzmu.

Chorzy z zespo³em Klinefeltera s¹ z regu³y niep³odni.

Do obrazu zespo³u nale¿¹:

wysoki wzrost, eunuchoidalne proporcje cia³a;

ginekomastia;

hipogonadyzm – ma³e j¹dra (azoospermia), ma³e pr¹cie;

trudnoœci w nauce i problemy adaptacyjne w szkole.

386


Genetyka kliniczna

Tabela 15.8. Inne mutacje liczbowe chromosomów p³ciowych

P³eæ

Kariotyp

Objawy

Mêska

¯eñska

¯eñska

47,XYY

47,XXX

48,XXXX

Wysoki wzrost

Problemy edukacyjne i wychowawcze

Normalny fenotyp

Wysoki wzrost

NiesprawnoϾ intelektualna

Trudnoœci w nauce

Znaczne zaburzenia intelektualne

15.3.3. Mutacje chromosomowe

Do tej grupy zalicza siê zaburzenia struktury chromosomów pod postaci¹:

delecji (terminalnej lub interstycjalnej);

duplikacji;

inwersji;

izochromosomów;

translokacji

– robertsonowskiej

– wzajemnej.

W zale¿noœci od rozmiarów zmian strukturalnych i mo¿liwoœci uwidocznienia

ich w mikroskopie œwietlnym wyró¿nia siê aberracje:

mikroskopowe;

submikroskopowe.

W zale¿noœci od wp³ywu mutacji na zawartoœæ materia³u genetycznego

komórki aberracje dzieli siê na:

niezrównowa¿one;

zrównowa¿one.

Ze wzglêdu na zró¿nicowan¹ lokalizacjê punktów z³amañ oraz d³ugoœæ

odcinków chromosomów podlegaj¹cych rearan¿acjom wystêpuje znaczna

heterogennoϾ fenotypowa aberracji strukturalnych.

Do chorób cechuj¹cych siê powtarzaln¹ aberracj¹ chromosomow¹ oraz

powtarzalnym i przewidywalnym obrazem klinicznym nale¿¹:

delecja ramienia krótkiego chromosomu 5 (5p-) – zespó³ cri du chat;

delecja krótkiego ramienia chromosomu 4 (4p-) – zespó³ Wolfa-

-Hirshorna.

387


Podstawy neonatologii

Wiêkszoœæ innych prezentacji fenotypowych w praktyce klinicznej traktuje

siê jako kazuistykê ze wzglêdu na czêsto unikatowy charakter. Lepiej

okreœlone zosta³y fenotypy zespo³ów uwarunkowanych aberracjami submikroskopowymi

(mikrodelecjami/mikroduplikacjami). Mniejszy odcinek

utraty (delecje) lub naddatku (duplikacja) chromosomu prowadzi do zmiany

dawki kilku lub kilkunastu genów s¹siaduj¹cych ze sob¹ w okreœlonym

chromosomowym locus, co powoduje wyst¹pienie powtarzalnego

i przewidywalnego fenotypu.

Do najlepiej poznanych w tej grupie nale¿¹ zespo³y:

Pradera-Willego;

Angelmana;

Di George’a;

WAGR;

Rubinsteina-Taybiego;

Williamsa.

Diagnostyka mutacji strukturalnych:

„Du¿e” zmiany mikroskopowe identyfikowane s¹ za pomoc¹ klasycznych

metod cytogenetycznych z wykorzystaniem barwienia pr¹¿-

kowego (pr¹¿ki G, R, C, Q). Szczególnie przydaj¹ siê metody

o wysokiej rozdzielczoœci, pozwalaj¹ce na identyfikacjê ponad 600

pr¹¿ków w obrêbie kariotypu.

„Ma³e” submikroskopowe mutacje identyfikowane s¹ czasem za

pomoc¹ konwencjonalnych badañ cytogenetycznych o wysokiej rozdzielczoœci,

ale z³otym standardem w odniesieniu do tych zaburzeñ

jest cytogenetyka molekularna. W jej sk³ad wchodz¹ techniki wykorzystuj¹ce

zjawisko hybrydyzacji DNA in situ, to znaczy w obrêbie

chromosomu(ów).

Aktualnie stosowane techniki cytogenetyki molekularnej obejmuj¹:

FISH (fluorescence in situ hybridization) wraz z modyfikacjami

(MFISH, SKY FISH);

CGH (comparative genomic hybridization);

mikromacierze (microarrays).

388

15.3.3.1. Charakterystyka fenotypowa zespołów

delecji mikroskopowych

Zespół cri du chat (5p-)

Opisany przez J. Lejeune’a w 1961 roku. Jego nazwa pochodzi od charakterystycznego

p³aczu dziecka, przypominaj¹cego miauczenie ma³ego kota.


Etiologia:

Genetyka kliniczna

Krytyczny region delecji 5p15.3.

W 85% delecja de novo.

W 5% delecja wtórna do nieprawid³owej segregacji translokacji rodzicielskiej.

Obraz kliniczny zespo³u zosta³ przedstawiony w tabeli 15.9.

Tabela 15.9. Fenotyp zespo³u 5p-

Zmiany ogólne

Twarzowa

czêœæ czaszki

Serce

Rêce

Ma³a masa urodzeniowa (70%)

P³acz przypominaj¹cy

miauczenie kota (100%)

OpóŸnione wzrastanie

(oko³o 100%)

Wiotkoœæ miêœni (oko³o 80%)

NiesprawnoϾ intelektualna

(oko³o 100%)

Ma³og³owie (100%)

„Okr¹g³a” twarz

Hiperteloryzm/fa³d nak¹tny

(epicanthus) (80–95%)

Antymongoidalne szpary

powiekowe (80%)

Nisko osadzone lub

zniekszta³cone ma³¿owiny

uszne (oko³o 60%)

Wady

wrodzone

(oko³o 30%)

Bruzdy

zgiêciowe

(oko³o 80%)

Zmiany

dermatoglifów

(oko³o 40%)

Zespół Wolfa i Hirshorna (4p-)

Etiologia:

Koñcowa delecja – krytyczny region 4p16.3.

W 87% wystêpuje de novo i w blisko 80% dotyczy chromosomu

ojcowskiego. W 13% stanowi wynik nosicielstwa translokacji zrównowa¿onej

przez jednego z rodziców, przy czym dwukrotnie czêœciej

nosicielk¹ jest matka.

Tabela 15.10. Fenotyp zespo³u 4p-

Zmiany ogólne

Twarzowa

czêœæ czaszki

Rêce Inne wady

Zaburzenie wzrastania

wewn¹trzmacicznego (IUGR)

S³abe ruchy p³odu

Wiotkoœæ miêœni

Drgawki

NiesprawnoϾ intelektualna

Ma³og³owie

Hiperteloryzm

Deformacje têczówki

Fa³d nak¹tny (epicanthus)

Rozszczep podniebienia

pierwotnego ± wtórnego

Obni¿enie k¹cików ust

(rybie usta)

Krótka warga górna/philtrum

Ma³a ¿uchwa

Przeduszne wyroœla skórne

Hipoplazja

listewek

skórnych

Bruzdy

zgiêciowe

„Wydr¹¿one”

paznokcie

Spodziectwo

Wady serca

Skolioza

389


Podstawy neonatologii

b

a

b

Ryc. 15.8. a) Fenotyp w zespole Wolfa-Hirshorna oraz b) wynik badania FISH wskazujący na

delecję 4p- (prawa autorskie: Zakład Genetyki Medycznej Katedry Pediatrii CM UJ).

390

Ryc. 15.9. Noworodek z zespołem

Pradera-Willego (prawa autorskie:

Zakład Genetyki Medycznej Katedry

Pediatrii CM UJ).


Genetyka kliniczna

15.3.3.2. Aberracje submikroskopowe

(mikrodelecje, mikroduplikacje)

Zespół Pradera-Willego

Etiologia:

W 70% mikrodelecja 15q11-q13 chromosomu pochodz¹cego od ojca.

W 30% disomia matczyna.

Tabela 15.11. Cechy fenotypowe zespo³u Pradera-Willego (patrz ryc. 15.9 na str. 390)

Zaburzenia

ogólne (okres

noworodkowy)

Twarzowa czêœæ

czaszki

Rêce

i stopy

Genitalia

Objawy

poza okresem

noworodkowym

Znaczna

hipotonia miêœni

Os³abiony odruch

ssania/po³ykania

Zmniejszony wymiar

dwuskroniowy

Szpary powiekowe

„migda³owe”

Dysplastyczne

ma³¿owiny uszne

Trójk¹tny uk³ad

górnej wargi

Zez

Ma³o¿uchwie

Blond w³osy,

b³êkitne oczy,

jasna karnacja

Wydatne czo³o

Ma³e

d³onie

i stopy

Ma³e pr¹cie/

/wnêtrostwo

Hipoplazja warg

sromowych

mniejszych

i wiêkszych

Niskoros³oœæ

Oty³oœæ/zwiêkszony

apetyt

Ró¿nego stopnia

niesprawnoϾ

intelektualna

Hipogonadyzm

hipogonadotropowy

Zespół Angelmana

Etiologia:

W 70% mikrodelecja 15q11-q13 chromosomu matczynego.

W 3–5% disomia ojcowska.

W oko³o 25% inne mutacje (w tym nieznane).

Tabela 15.12. Cechy fenotypowe zespo³u Angelmana

Objawy neurologiczne

Drgawki

Ataxia

Nieprawid³owy chód

Hipotonia

Ma³og³owie

Rozwój umys³owy

Ciê¿ka niesprawnoœæ

intelektualna

Twarz/skóra

Jasna karnacja

Blond w³osy

Bladoniebieskie têczówki

Du¿e usta z wystaj¹cym jêzykiem

391


Podstawy neonatologii

Zespół Beckwitha-Wiedemanna

Etiologia:

Obraz kliniczny zwi¹zany jest z chromosomowym regionem 11p15.5,

w którym dochodzi do zaburzenia dawki genów charakteryzuj¹cych

siê wysokim stopniem naznaczenia genomowego.

W wyniku mutacji genów lub rearan¿acji chromosomowych dochodzi

do efektu zwiêkszenia dawki genu ILGF2 (insuline like growth

factor 2) oraz genów kontroluj¹cych jego ekspresjê.

Ponadto niekiedy dochodzi do unieczynnienia antyonkogenów odpowiedzialnych

za hamowanie rozwoju guza.

Tabela 15.13. Cechy fenotypowe zespo³u Beckwitha-Wiedemanna

Zmiany wynikaj¹ce z nadmiernego

wzrostu i wisceromegalii

Problemy okresu

noworodkowego

Nowotwory

Pow³oki jamy

brzusznej

LGA/gigantyzm

Du¿e: nerki/trzustka

Macroglossia

P³odowa cytomegalia

kory nadnerczy

Bruzdy na ma³¿owinach usznych

(helix)

Przyspieszenie

dojrzewania kostnego

Hipoglikemia

Policytemia

Cardiomegalia

Guz Wilmsa

Hepatoblastoma

Omphalocele/

/exomphalos

392

Zespół Di George’a

Etiologia:

Interstycjalna delecja chromosomu 22 (22q11.2), która prowadzi do

zaburzeñ rozwojowych struktur wywodz¹cych siê z III i IV kieszonki

skrzelowej.

Szczególne problemy w okresie noworodkowym:

Tê¿yczka noworodków (w przebiegu niedoczynnoœci przytarczyc)

oporna na leczenie.

Wady ³uku aorty (hipoplazja, przerwanie ³uku) z Botallo-zale¿nym

przep³ywem systemowym. Z regu³y przebieg z upoœledzeniem rzutu

serca oraz objawami ostrej przednerkowej niewydolnoœci nerek.

Szybka diagnostyka oraz wdro¿enie leczenia preparatem Prostin warunkuje

prze¿ycie do czasu zabiegu kardiochirurgicznego.

Niedomoga odpowiedzi komórkowej (hipoplazja grasicy) prowadzi

do nawracaj¹cych zaka¿eñ wirusowych i bakteryjnych z udzia³em

patogenów oportunistycznych.


Genetyka kliniczna

Tabela 15.14. Cechy fenotypowe i obraz kliniczny zespo³u Di George’a

Twarzowa czêœæ

czaszki

Koñczyny

Serce

Zaburzenia

metaboliczne

Zaburzenia

immunologiczne

Rozszczep

podniebienia wtórnego

Wydatny nos

z „kwadratowym”

kszta³tem nozdrzy

Krótkie szpary

powiekowe

W¹skie

z nadmiernym

przerostem

r¹k i palców

Wady w 85%

VSD

Wady ³uku

aorty

Tetralogia

Fallota

Hypocalcemia

Niedobór

odpowiedzi

komórkowej

Szerokie i krótkie

philtrum

Cofniêta ¿uchwa

Ma³og³owie

Uwagi praktyczne

Wskazania do wykonania standardowego badania kariotypowego u noworodka:

mnogie wady rozwojowe, nieodpowiadaj¹ce znanym zespo³om

o etiologii monogenowej;

liczne (powy¿ej 3) ma³e wady – cechy dysmorficzne z typowymi

zmianami w zakresie dermatoglifów;

zaburzenia w ró¿nicowaniu p³ci.

15.4. Mutacje pojedynczego genu

z autosomalnego locus

manifestujące się u noworodka

(wybrane przykłady)

Zespo³y wad rozwojowych:

dysplazje kostne

– kraniosynostozy,

– achondroplazja (AD),

– dysplazja tanatoforyczna;

zespó³ Smitha-Lemliego-Opitza (SLO).

Klasyczne choroby jednogenowe okresu noworodkowego:

mucoviscidosis (AR);

osteogenesis imperfecta (AD);

393


Podstawy neonatologii

wrodzony przerost kory nadnerczy (AR);

zwyrodnienie torbielowate nerek (AR);

wrodzone b³êdy metabolizmu (AR/XR).

15.4.1. Dysplazje kostne

Heterogenna klinicznie grupa chorób, w których dominuj¹cymi objawami

s¹ zaburzenia kszta³tu i wielkoœci czaszki w wyniku przedwczesnego zarastania

szwów czaszkowych, jak równie¿ zaburzenia kszta³tu i wzrastania

koœci d³ugich. Powodem tych zmian jest mutacja nabycia funkcji (aktywuj¹ca)

w zakresie receptorów dla czynnika wzrostowego fibroblastów

(FGFR1 i FGFR3).

Do tej grupy chorób nale¿¹:

choroby z dominuj¹cym objawem przedwczesnego zarastania szwów

czaszkowych (craniosynostosis)

– zespó³ Aperta (acrocephalosyndactylia),

– zespó³ Crouzona,

– zespó³ Pfeiffera,

– zespó³ Muenkego,

choroby z dominuj¹cymi zaburzeniami wzrastania

– achondroplasia,

– hypochondroplasia,

– dysplazja tanatoforyczna.

Tabela 15.15. Genetyczne pod³o¿e dysplazji kostnych

Gen

Locus

Zespó³

FGFR1

FGFR2

FGFR3

8p11

10q25

4p16

Pfeiffera

Aperta

Crouzona

Pfeiffera

Achondroplasia

Hypochondroplasia

Dysplazja tanatoforyczna

394


Genetyka kliniczna

Tabela 15.16. Kraniosynostozy: objawy kliniczne

Zmiany

w obrêbie:

Zespó³

Aperta

Zespó³

Crouzona

Zespó³

Pfeiffera

Zespó³

Muenkego

czaszki

Szew wieñcowy

(obustronnie)

Zaburzenie

kostnienia

Szew wieñcowy

(obustronnie)

Czaszka

„koniczynowata”

Szew wieñcowy

Czaszka

„koniczynowata”

Szew wieñcowy –

jedno-/obustronnie

Makrocefalia

twarzy

Hiperteloryzm

Hiperteloryzm

Hiperteloryzm

Dyskretne zmiany

dysmorficzne

Antymongoidalny

przebieg szpar

powiekowych

Rozszczep

podniebienia

Proptosis

Haczykowaty

nos

Proptosis

Antymongoidalny

przebieg szpar

powiekowych

r¹k i stóp

Syndaktylia

Brak objawów

Szeroki paluch

i kciuk – odchylone

przyœrodkowo

Brachydaktylia

innych

narz¹dów/

/inne

zaburzenia

NiesprawnoϾ

intelektualna

Wady wrodzone

serca

Brak objawów

Ró¿norodne wady

Trudnoœci w nauce

15.4.1.1. Dysplazja tanatoforyczna

Opisana w 1967 r. przez Maroteaux i nazwana od greckiego okreœlenia thanatophoros

(nios¹cy œmieræ), stanowi letaln¹ postaæ dysplazji kostnej

ze skrajnie nasilonymi zmianami w koœciach. Wystêpuje w 2 postaciach:

DT1 – z prostymi koœæmi udowymi i „koniczynowatym” kszta³tem

czaszki;

Tabela 15.17. Fenotypowe cechy dysplazji tanatoforycznej

OUN Wzrastanie

Twarz/czaszka

Koñczyny

Klatka piersiowa,

krêgos³up

Ciê¿kie wady

Dysplazja p³atów

skroniowych

Wodog³owie

Hipoplazja pnia

mózgu

Ciê¿kie

opóŸnienie

psychoruchowe

Znaczna

kar³owatoœæ

Du¿a czaszka

Kszta³t

„koniczynowaty”

Du¿e ciemi¹czka

Wysokie czo³o

Zapadniêta

nasada nosa

Exophthalmus

Krótkie palce

Skrócone,

³ukowato wygiête

koñczyny

(kszta³t s³uchawki

telefonicznej)

Brak j¹der

kostnienia

W¹skie,

skrócone ¿ebra

Skrócony

krêgos³up

P³askie trzony

krêgowe

(kszta³t litery H)

395


Podstawy neonatologii

Ryc. 15.10.

Noworodek z dysplazją tanatoforyczną (prawa autorskie: Zakład Genetyki Medycznej

Katedry Pediatrii CM UJ).

Ryc. 15.11.

1. Typowe zmiany w kościach długich, obraz „słuchawki telefonicznej” w dysplazji

tanatoforycznej (prawa autorskie: Zakład Genetyki Medycznej Katedry Pediatrii CM UJ).

396


Genetyka kliniczna

DT2 – z ³ukowato wygiêtymi koœæmi udowymi i z regu³y bez objawu

czaszki „koniczynowatej”.

Obraz kliniczny dysplazji zosta³ przedstawiony w tabeli 15.17 oraz na

rycinie 15.10, a radiologiczny na rycinie 15.11.

15.4.2. Zespół Smitha-Lemliego-Opitza

Najczêœciej wystêpuj¹cy zespó³ wad zwi¹zanych z zaburzeniem szlaku

przemiany cholesterolu. Przyczyn¹ choroby jest mutacja genu (11q12-

-q13) koduj¹cego reduktazê 7-dehydrocholesterolu.

Objawy kliniczne:

ogólne

– niedobór wzrostu,

twarz i czaszka

– ma³og³owie,

– nisko osadzone ma³¿owiny uszne,

– ptoza powiek, zez, fa³d nak¹tny,

– szeroki koniec nosa z odwróceniem nozdrzy,

koñczyny

– bruzdy zgiêciowe, zmiany dermatoglifów,

– syndaktylia II i III palca stóp,

– pozaosiowa polidaktylia r¹k, rzadziej stóp (ryc. 15.12),

narz¹dy moczowo-p³ciowe

– hypospadiasis (spodziectwo),

– wnêtrostwo,

– micropenis, hipoplazja moszny,

– wodonercze (zwê¿enie podmiedniczkowe moczowodów),

– dysplazja torbielowata nerek,

serce

– wady wypustek wsierdziowych,

– HLHS (niedorozwój lewego serca),

– ASD, PDA.

Historia naturalna choroby obejmuje czêsto poród poœladkowy, od urodzenia

wystêpuj¹ problemy z karmieniem i wymioty. Z³e rokowanie

w typie II zespo³u.

397


Podstawy neonatologii

Ryc. 15.12.

Polisyndaktylia w zespole SLO (prawa autorskie: Zakład Genetyki Medycznej

Katedry Pediatrii CM UJ).

398

15.4.3. Osteogenesis imperfecta (OI)

Heterogenna klinicznie i molekularnie choroba charakteryzuj¹ca siê licznymi

z³amaniami koœci w zwi¹zku ze:

zmniejszon¹ produkcj¹ kolagenu typu I;

nieprawid³ow¹ struktur¹ kolagenu typu I.

Mutacje dotycz¹ genów koduj¹cych ³añcuch a1 (COL1A1) i ³añcuch

a2 (COL1A2) i w wiêkszoœci dziedziczone s¹ AD.

Na podstawie fenotypu wyró¿nia siê 4 grupy OI w zale¿noœci od rokowania,

nasilenia zmian, wyra¿anego liczb¹ z³amañ, oraz stopnia deformacji

koœci.

W okresie noworodkowym najwiêcej problemów sprawia letalna postaæ

choroby typu II. Cechy charakterystyczne to:

U noworodka z regu³y stwierdza siê liczne „stare” z³amania koœci

d³ugich i ¿eber, które maj¹ miejsce in utero (ryc. 15.13).

Zwykle noworodek jest za ma³y do wieku p³odowego i przyjmuje

charakterystyczne u³o¿enie „¿aby”.

Koñczyny s¹ skrócone, ³ukowato wygiête.


Genetyka kliniczna

Tabela 15.18. Kliniczna klasyfikacja OI

Typ

Dziedziczenie

Stopieñ, ciê¿koœæ

Obraz kliniczny

I

AD

£agodna, bez deformacji

£amliwoœæ koœci

B³êkitne bia³kówki

OpóŸnione wzrastanie

Zaburzenia s³uchu

II

AD lub AR

Ciê¿ka – letalna

Z³amania in utero

B³êkitne bia³kówki

Pergaminowate koœci czaszki

Zgon oko³oporodowy

III

AD lub AR

Ciê¿ka – deformuj¹ca

£amliwoœæ koœci

OpóŸnione wzrastanie

Ciê¿kie deformacje koñczyn

IV

AD

Umiarkowana

£amliwoœæ koœci

Osteoporoza

Deformacje koœci

Normalne bia³kówki

Ryc. 15.13.

Obraz rtg dziecka z osteogenesis imperfecta typ II. Widoczne liczne złamania

kości żeber oraz kości ramion (prawa autorskie Zakład Genetyki Medycznej Katedry Pediatrii

CM UJ).

399


Podstawy neonatologii

Czaszka o miêkkich koœciach sklepienia (pergaminowata konsystencja).

Bia³kówki s¹ niebieskie.

Na klatce piersiowej wyczuwalna kostnina w miejscach licznych

z³amañ ¿eber.

Zaburzenia struktury klatki piersiowej s¹ przyczyn¹ ciê¿kiego ZZO,

prowadz¹cego w wiêkszoœci przypadków do zgonu w okresie noworodkowym.

Inne formy OI charakteryzuj¹ siê ró¿n¹ sk³onnoœci¹ do z³amañ oraz

ró¿nym stopniem zaburzeñ wzrastania na skutek narastaj¹cych deformacji

koñczyn, krêgos³upa i klatki piersiowej.

15.5. Wrodzone błędy metabolizmu (WBM)

Wrodzone b³êdy metabolizmu w sensie jednostkowym wystêpuj¹ rzadko,

ale jako grupa stanowi¹ pewien istotny odsetek patologii noworodka. Neonatolog

powinien byæ zaznajomiony z ich symptomatologi¹, poniewa¿ wczesna

diagnostyka oraz wdro¿enie leczenia daj¹ w pewnych przypadkach szansê

unikniêcia powa¿nych i trwa³ych zaburzeñ neurologicznych. Wiêkszoœæ chorób

metabolicznych dziedziczy siê autosomalnie recesywnie (AR) lub recesywnie

w sprzê¿eniu z chromosomem X (XR). Patomechanizm chorób metabolicznych

zosta³ przedstawiony na rycinie 15.14.

Blok przemiany na etapie A ® B powoduje:

nadmiar zwi¹zku A (toksycznoœæ);

niedobór produktu koñcowego D (deficyt);

nadmiar ubocznego metabolitu F (toksycznoϾ)

lub

kombinacje wszystkich tych elementów.

Ryc. 15.14.

Szlak metaboliczny związku A do końcowego produktu D.

400

More magazines by this user
Similar magazines