pełen tekst (pdf)

ptnd.pl

pełen tekst (pdf)

a r t y k u ł r e d a k c y j n y / e d i t o r i a l

N E U r o l o g i a d z i e c i ę c a

Dystonie wieku dziecięcego

Childhood-onset dystonias

Agata Gajos, Andrzej Bogucki

Oddział Kliniczny Chorób Układu Pozapiramidowego, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Streszczenie

Dystonie wieku dziecięcego są grupą chorób etiologicznie heterogenną,

wyróżnia się dystonie pierwotne i wtórne. Wiek zachorowania

wykazuje często związek z lokalizacją oraz wskazuje na

potencjalną etiologię dystonii. Najczęstsze przyczyny ruchów

dystonicznych ujawniających się we wczesnym dzieciństwie

(tj. przed drugim rokiem życia) to urazy okołoporodowe, których

następstwem jest pozapiramidowa postać mózgowego porażenia

dziecięcego (10–20% przypadków), oraz choroby neurozwyrodnieniowe.

Przed drugim rokiem życia również mogą

wystąpić idiopatyczne, przemijające formy dystonii, należące

do grupy przemijających zaburzeń ruchowych wieku niemowlęcego.

W grupie dzieci starszych (po drugim roku życia) dominują

dystonie uwarunkowane genetycznie. Obecnie znanych

jest 15 typów dystonii uwarunkowanych genetycznie, wśród

których wyróżnia się dystonie pierwotne oraz zespoły dystonia

plus. Za większość przypadków pierwotnych dystonii o wczesnym

początku odpowiada mutacja DYT1.

Słowa kluczowe: dystonie wieku dziecięcego, dystonie uwarunkowane

genetycznie, dystonie pierwotne, dystonie objawowe,

przemijające zaburzenia ruchowe wieku niemowlęcego

Abstract

Childhood-onset dystonias are etiologically heterogenic groups

of diseases, primary and secondary forms are distinguished.

Age of onset often suggests the potential etiologic factor and it

is connected with specific distribution of dystonic movements.

The most common causes of dystonia in early (before the second

year of life) childhood are perinatal brain injuries responsible for

extrapyramidal form (10-20% of cases) of cerebral palsy and

neurodegenerative disorders. Before the end of the second

year of life idiopathic, transient forms of dystonia could develop

which belong to the group of transient movement disorders in

infancy. In older (after the second year) children inherited dystonias

dominate. Fifteen types of genetically determined dystonias

were identified, among them are primary dystonias and

dystonia plus syndromes. DYT1 mutation is responsible for the

majority of early onset primary dystonia cases.

Key words: childhood onset dystonias, genetic forms of dystonia,

primary dystonias, symptomatic dystonias, transient

movement disorders in infancy

Dystonia jest to zespół objawów charakteryzujący się mimowolnymi,

przetrwałymi, często powtarzającymi się według stałego

wzorca ruchowego (tj. obejmującego te same grupy mięśni) skurczami

mięśni agonistów i antagonistów, powodującymi skręcające

ruchy i wymuszającymi – niekiedy utrwalone – ułożenie części

ciała [1]. Termin dystonia używany jest również dla określenia

całej grupy zespołów chorobowych, w których obrazie klinicznym

na pierwszy plan wysuwają się ruchy dystoniczne.

Ruchy dystoniczne występują zwykle – zwłaszcza we wczesnym

okresie choroby – podczas ruchów dowolnych, natomiast

później mogą również ujawniać się również w spoczynku. Dystonia

ulega nasileniu w następstwie zmęczenia, napięcia emocjonalnego

i gorączki [2]. Ruchy dystoniczne ustępują podczas snu

[3].

Dystonia może przebiegać z drżeniem. Jest ono definiowane

jako dystoniczne, jeśli występuje w części ciała objętej dystonią.

Drżenie dystoniczne ma charakter kinetyczny i posturalny,

zazwyczaj nie ujawnia w spoczynku [4].

Dystonicznym skurczom mięśni na ogół nie towarzyszy

ból. Jedynie w dystonii szyjnej jest on bardzo często obserwowanym

elementem obrazu klinicznego [5]. Charakterystycznym

zjawiskiem jest ustępowanie lub zmniejszanie się intensywności

ruchów dystonicznych pod wpływem gestów zależnych od woli,

nazywanych sensory tricks (ang.) lub gestes antagoniste (fran.),

a nawet w następstwie samego wyobrażenia takiego bodźca [6].

Najczęstsze sensory tricks to lekkie dotykanie policzka lub potylicy,

powodujące zmniejszenie nasilenia ruchów dystonicznych

w dystonii szyjnej. U niektórych chorych ruchy dystoniczne pojawiają

się jedynie podczas wykonywania określonych czynności,

zazwyczaj wielokrotnie powtarzanych w związku z wykonywanym

zawodem. Są to dystonie zależne od czynności (ang. task

specific dystonia) np. kurcz pisarski, dystonie muzyków oraz

dystonie sportowców (m.in. golfistów, biegaczy) [1, 7, 8]. Wraz z

postępem choroby ruchy dystoniczne obecne są również podczas

wykonywania innych czynności, a następnie w spoczynku.

Dystonia może zachowywać postać ograniczoną: ogniskową

(np. kurcz powiek – blefarospazm, dystonia szyjna, kurcz pisarski)

lub segmentalną (np. zespół Meige’a czyli dystonia ustno-

Vo l . 1 6 / 2 0 0 7 , n r 3 2

1 1


a r t y k u ł r e d a k c y j n y / e d i t o r i a l

A. Gajos, A. Bogucki

twarzowa), a także rozszerzać się na inne części ciała, przyjmując

postać uogólnioną. Możliwe jest również pojawienie się dystonii

w odległej – w stosunku do lokalizacji pierwotnej – części ciała

lub wystąpienie dystonii połowiczej (zwykle objawowa, spowodowana

uszkodzeniem jąder podstawy po stronie przeciwnej)

[9].

Najcięższą postacią dystonii jest stan dystoniczny lub burza

dystoniczna (ang. dystonic storm) charakteryzujące się wybitnie

nasilonymi, uogólnionymi ruchami dystonicznymi, znacznie

zwiększonym napięciem mięśni (sztywność) połączonym z ich

bolesnością oraz wysoką temperaturą ciała. Gwałtowne skurcze

mięśni mogą doprowadzić do rabdomiolizy, a następnie do

mioglobinurii i niewydolności nerek, natomiast upośledzona

ruchomość klatki piersiowej do niewydolności oddechowej. Stan

dystoniczny może rozwinąć się zarówno w dystonii pierwotnej

(np. DYT1), jak i wtórnej (mózgowe porażenie dziecięce, dystonia

polekowa). Czynnikiem wyzwalającym może być infekcja

(najczęściej przebiegająca z gorączką), podanie leków (blokery

receptorów dopaminowych, penicylamina, klonazepam) lub ich

nagłe odstawienie (leki antycholinergiczne, lit) [10, 11].

Dystonie należą do rzadko występujących schorzeń. Częstość

występowania dystonii pierwotnych o wczesnym początku szacuje

się od 3 do 50 przypadków na milion [12].

Wiek zachorowania, poza znaczeniem rokowniczym, wykazuje

często związek z lokalizacją, a także wskazuje na potencjalną

przyczynę dystonii. Brin i Comella [13] proponują następującą

klasyfikację dystonii: 1. Dystonie rozpoczynające się we wczesnym

dzieciństwie, tj. przed drugim rokiem życia (ang. infantile

dystonia). 2. Dystonie rozpoczynające się w dzieciństwie i

wczesnym wieku dorosłym, tj. pomiędzy 2 i 26 rokiem życia. 3.

Dystonie o początku po 26 roku życia.

Najczęstsze przyczyny dystonii ujawniających się we wczesnym

dzieciństwie (tj. przed drugim rokiem życia) to urazy okołoporodowe

i choroby metaboliczne. Natomiast w grupie dzieci

starszych i młodych dorosłych (pomiędzy 2 i 26 rokiem życia)

dominują dystonie uwarunkowane genetycznie [14].

Dystonie o wczesnym początku (wystąpienie objawów w

pierwszych dwóch/trzech dekadach życia) mają tendencję do

uogólniania się. Postaci ogniskowe i segmentalne są formą dominującą

w przypadku dystonii o późnym początku, natomiast u

dzieci występują rzadko [2].

Dystonie wieku dziecięcego są heterogenną grupą chorób.

Podział etiologiczny wyróżnia postaci pierwotne i wtórne (tabela

I) [13]. W przypadku dystonii pierwotnych, poza ewentualnym

podłożem genetycznym, nie stwierdza się innej przyczyny choroby,

a wywiad często wskazuje na jej rodzinne występowanie.

Dla dystonii wtórnych typowe jest współistnienie innych objawów

neurologicznych, a wyniki badań laboratoryjnych i/lub

obrazowych pozwalają ustalić przyczynę obserwowanych objawów

klinicznych [15].

We wczesnym dzieciństwie (tj. przed drugim rokiem życia)

występują dystonie pierwotne należące do grupy przemijających

zaburzeń ruchowych wieku niemowlęcego (ang. transient movement

disorders in infancy). Definiuje się je jako idiopatyczne, niepadaczkowe

i niemóżdżkowe zaburzenia ruchowe, niezwiązane

z innymi schorzeniami neurologicznymi, w których przypadku

wyniki badań dodatkowych są prawidłowe, a objawy ustępują

spontanicznie, nie pozostawiając żadnych trwałych następstw

[16].

Tabela I. Etiopatogenetyczny podział dystonii [13] Classification

of dystonia by etiology [13]

Dystonie pierwotne:

1. Występujące rodzinnie (uwarunkowane genetycznie,

o różnym sposobie dziedziczenia)

2. Występujące sporadycznie

Dystonie objawowe (wtórne):

1. Uwarunkowane genetycznie, związane z zespołem objawów

neurologicznych występujących w przebiegu znanego defektu

enzymatycznego: choroba Wilsona, gangliozydozy GM1

i GM2, heksozoaminidazy A i B, leukodystrofia monochromatyczna,

zespół Lescha-Nyhana, homocysteinuria, kwasica

glutarowa, niedobór izomerazy fosforanu triozy, kwasica

metylomalonowa, zwyrodnienie ośrodkowego układu nerwowego

z odkładaniem się żelaza w mózgu typu pierwszego

(dawniej choroba Hallervordena-Spatza), ataksja-teleagiektazja,

choroba Pelizaeusa-Merzbachera, choroba Huntingtona,

zespół Retta, choroba Machado-Josepha (SCA 3), ceroidolipofuscynoza

neuronalna

2. Występujące w przebiegu chorób uwarunkowanych genetycznie,

bez znanego defektu enzymatycznego, ale ze znanym

markerem chemicznym: choroba Leigha, choroba Fahra, neuroakantocytoza,

choroba Hartnupów, dziedziczny obustronny

zanik nerwów wzrokowych z dystonią)

3. Występujące rodzinnie, bez znanego defektu enzymatycznego

czy markera chemicznego (np. dziedziczna paraplegia spastyczna

z dystonią, zanik rdzeniowo-móżdżkowy) lub sporadycznie

(np. zwyrodnienie korowo-podstawne, postępujące

porażenie nadjądrowe, zanik wieloukładowy)

4. Nabyte, kiedy znany jest czynnik sprawczy: uraz okołoporodowy,

wady wrodzone, dystonie o etiologii naczyniowej,

zapalnej (zespół Reye’a, podostre stwardniające zapalenie

mózgu, choroba Creutzfeldta-Jakoba), pourazowe, polekowe,

toksyczne, w przebiegu guzów mózgu, demielinizacji, itd.

Przemijająca idiopatyczna dystonia niemowląt (ang. transient

idiopathic dystonia of infancy) ujawnia się najczęściej

przed 9 miesiącem życia i ustępuje zwykle po 18 miesiącu życia.

Poza ruchami dystonicznymi nie stwierdza się innych objawów.

Wywiad rodzinny może być dodatni [17]. Wariantem przemijającej

idiopatycznej dystonii niemowląt jest prawdopodobnie

przemijająca napadowa dystonia niemowląt (ang. transient

paroxysmal dystonia of infancy). Angelini i wsp. [18] opisali

dziewięcioro dzieci, u których objawy wystąpiły pomiędzy 3 i

5 miesiącem życia i utrzymywały się do 8–22 miesiąca życia.

Napady dystonii pojawiały się z częstością: od kilku ataków

tygodniowo do kilkunastu w ciągu doby. Trwały od kilku minut

do 2 godzin. Ruchy dystoniczne zlokalizowane były w obrębie

kończyn górnych oraz mięśni osiowych.

Kolejną dystonią ujawniającą się przed pierwszym rokiem

życia jest łagodny napadowy kręcz karku niemowląt (ang. benign

paroxysmal torticollis of infancy – BPTI). Objawami towarzyszącymi

są zwykle niepokój, ataksja oraz obrotowe ruchy gałek

ocznych. Epizody trwają od kilku godzin do kilku dni. Dystonia

ustępuje samoistnie między 5 a 7 rokiem życia. U chorych z BPTI

później często pojawiają się łagodne napadowe zawroty głowy

niemowląt (ang. benign paroxysmal vertigo of infancy), a następnie

napady migreny [19]. Giffin i wsp. [20], którzy stwierdzili

u dwu pacjentów z BPTI obecność mutacji CACNA1A odpo-

1 2

N e u r o l o g i a D z i e c i ę c a


Dystonie wieku dziecięcego

wiedzialnej za występowanie rodzinnej migreny hemiplegicznej,

uważają, że łagodne napadowe zawroty głowy niemowląt mogą

być ekwiwalentem aury migrenowej [21].

Dooley i wsp. [22] opisali dwa przypadki dystonii wywołanej

przez gorączkę (ang. fever induced dystonia). U obu pacjentów

ruchy dystoniczne zlokalizowane były w obrębie kończyny

dolnej. Częstość występowania napadów malała z wiekiem. Czas

trwania pojedynczych epizodów nie przekraczał 24 godzin. W

obu przypadkach wywiad wskazywał na występowanie napadów

dystonii sprowokowanej gorączką u jednego z rodziców, co sugerowało

dziedziczenie autosomalne dominujące.

Obecnie znanych jest 15 dystonii uwarunkowanych genetycznie,

wśród których wyróżnia się dystonie pierwotne oraz

zespoły dystonia plus. Oznaczane są one skrótem DYT i liczbą,

która odzwierciedla kolejność odkrywania poszczególnych mutacji

(tabela II) [23–25].

Tabela II. Dystonie uwarunkowane genetycznie [23–25] Genetic classification of dystonia [23–25]

Typ dystonii OMIM Obraz kliniczny

DYT1

Uogólniona dystonia torsyjna

(TD) o wczesnym

początku

DYT2

TD w populacji Żydów

sefardyjskich i Cyganów

hiszpańskich

DYT3

Zespół dystonia-parkinsonizm

„Lubag” u ludności

Filipin

DYT4

Tzw. „szepcząca

dystonia” (stwierdzona

w jednej rodzinie australijskiej)

DYT5

Dystonia z parkinsonizmem,

z bardzo dobrą

odpowiedzią na lewodopę

(dystonia Segawy)

DYT6

TD o początku w wieku

młodzieńczym, dwie

rodziny mennonickie

DYT7

Jedna rodzina niemiecka

DYT8

Napadowa (nieprowokowana

ruchem) dyskinezja

128100 TD o wczesnym początku

zazwyczaj w kończynie,

uogólnia się na inne części

ciała w miarę postępu choroby

224500 TD o wczesnym początku,

uogólniona lub segmentalna

314250 Segmentalna lub uogólniona

TD z współwystępującym

lub dołączającym się parkinsonizmem

(bez odpowiedzi

na lewodopę) u ok. 50%

chorych

Sposób

dziedziczenia

Lokalizacja

chromosomalna

Produkt genu/rodzaj mutacji

AD 9q34 Delecja 3 par zasad (GAG) w genie

DYT1 powodująca utratę Glu

albo delecja 18 par zasad dająca

brak 6 aminokwasów (F323-

Y328del) w białku torsynie A

AR Nieznana Nieznany

XR Xq13.1 Neuronalnie specyficzna redukcja

ekspresji TAF1 (TATA-binding

protein-associated factor 1 gene)

128101 Dystonia szyjna i krtaniowa AD Nieznana Nieznany

128230

191290

Dystonia z współistniejącym

lub dołączającym się parkinsonizmem;

wahania dobowe

nasilenia ruchów dystonicznych;

spektakularna odpowiedź

na lewodopę

602629 Dystonia o początku ok.

18 roku życia. Zazwyczaj

ogniskowa (szyjna) lub segmentalna.

W przypadku pierwszych

objawów w kończynie

– uogólnienie

602124 Dystonia ogniskowa o początku

w wieku dorosłym

(szyjna, krtaniowa, kurcz

powiek)

118800 Napady dystonii/choreoatetozy

aktywowane przez stres,

zmęczenie, alkohol i czekoladę.

Zajęcie twarzy, żuchwy

i języka (dyzartria, dysfagia).

Napady od 30 min. do kilku

godzin. Poprawa po klonazepamie

i diazepamie

AD

AR

14g22.1-

14q22.2

11p15.5

AD 8p21-8p22 Nieznany

AD 18p Nieznany

AD 2q33-q25 Nieznany

Mutacje w genie kodującym

cyklohydrolazę GTP I

Mutacja w genie hydrolazy

tyrozyny

Vo l . 1 6 / 2 0 0 7 , n r 3 2 1 3


a r t y k u ł r e d a k c y j n y / e d i t o r i a l

A. Gajos, A. Bogucki

DYT9

Napadowa choreo atetoza.

Napadowa ataksja

i spastyczność

DYT10

Napadowa choreoatetoza

prowokowana przez ruch

DYT11

Dystonia miokloniczna

z dobrą odpowiedzią

na alkohol

DYT12

Dystonia z parkinsonizmem

o szybkim

początku

DYT13

Obecna w trzech pokoleniach

włoskiej rodziny

DYT14

Dystonia reagująca

na lewodopę

DYT15

Dystonia miokloniczna

601042 Ataki prowokowane przez alkohol,

zmęczenie, emocje.

Napad: dystonia kończyn

górnych/dolnych, zaburzenia

równowagi, dyzartria,

dwojenie, parestezje ust

i kończyn. U części pacjentów

spastyczny niedowłąd kończyn

dolnych. Dobra odpowiedź

na acetazolamid, fenytoinę

60414

159900

Gwałtowne, podobne

do zrywań mioklonicznych

ruchy połączone z dystonią

o różnym nasileniu, poprawa

po alkoholu

128235 Zróżnicowany wiek zachorowania

i lokalizacja dystonii

(najczęściej z zajęciem głowy

i szyi). Tendencja do ustępowania

objawów na przestrzeni

lat

607671 Początkowo (ok. 15 roku

życia.) dystonia głowy, szyi

i kończyn górnych, stopniowe

uogólnianie się (ok. 18 lat).

Także przypadki skąpoobjawowe.

Brak odpowiedzi

na lewodopę

128230 7 pełnoobjawowych i trzech

prawdopodobnych nosicieli

w trzech pokoleniach.

Narastanie objawów w ciągu

dnia. Wyraźna poprawa

po lewodopie

607488 12 osób w czterech pokoleniach

kanadyjskiej rodziny.

Dobrze reagująca na alkohol

dystonia miokloniczna. Mioklonie

kończyn górnych i mięśni

osiowych

AD 1p21-p13.3 Nieznany

AD

AD

128200 Napady dystonii/choreoatetozy

wywołane przez gwałtowny

ruch. U niektórych chorych

w dzieciństwie uogólnione

drgawki. Schorzenie alleliczne

w stosunku do rodzinnych

drgawek niemowlęcych

oraz drgawek niemowlęcych

i napadowej choreoatetozy.

Dobry efekt po lekach przeciwpadaczkowych

16p11.2-

q12.1

7q21

(11q23)

Nieznany

W większości rodzin mutacje

w genie dla ε sarkoglikanu

Gen kodujący receptor D2

AD 19q Mutacja genu ATP1A3

AD

AD

1p36.32-

p36.13

14q13 (poza

genem

GCH1)

Nieznany

Nieznany

AD 18p11 Nieznany

1 4

N e u r o l o g i a D z i e c i ę c a


Dystonie wieku dziecięcego

Za większość przypadków pierwotnych dystonii o wczesnym

początku odpowiada mutacja DYT1. Pozostałe typy dystonii

występują znacznie rzadziej. Występowanie niektórych mutacji

stwierdzono tylko w pojedynczych rodzinach. Mutacja DYT1 najczęściej

występuje wśród Żydów aszkenazyjskich (od 1/2000 do

1/6000). W innych grupach etnicznych częstość jej występowania

jest 5–10 razy niższa [26]. Najnowsze badanie Frederica i wsp.

[27], w którym oceniano częstość mutacji DYT1 u wszystkich

zarejestrowanych noworodków urodzonych w latach 2004–2005

w Herault (południowo-wschodnia Francja), wykazało jeden

przypadek nosicielstwa w grupie 12 000 badanych.

Dystonia DYT1 jest spowodowana delecją trzech nukleotydów

(GAG) położonych w piątym eksonie genu zlokalizowanego

na chromosomie 9q32–34. Gen ten koduje białko torsynę A.

W wyniku mutacji dochodzi do utraty dwóch reszt glutaminianowych

na C-końcu tego białka [28, 29]. Mutacja DYT1 dziedziczy

się w sposób autosomalny dominujący. Penetracja genu

jest niepełna i wynosi 30–40% [30–32]. Dystonia DYT1 ujawnia

się zwykle przed 24 rokiem życia w obrębie jednej z kończyn.

Następnie ruchy dystoniczne stopniowo uogólniają się, obejmując

pozostałe kończyny oraz tułów lub/i szyję. Sporadycznie

dochodzi do zajęcia mięśni twarzy. Pierwotna lokalizacja ruchów

dystonicznych w obrębie tułowia, szyi, głowy i twarzy u dzieci

występuje bardzo rzadko. Taka lokalizacja obserwowana jest w

przypadkach o początku w wieku dorosłym (po 26 roku życia).

Dystonia ogranicza się wówczas do form ogniskowych bądź segmentalnych

[33, 34].

Według wytycznych Bressman i wsp. [33, 34] wykonywanie

badań genetycznych zalecane jest u: pacjentów z dystonią o

wczesnym (poniżej 26 roku życia) początku oraz u pacjentów z

dystonią o późniejszym (powyżej 26 roku życia) początku, posiadających

krewnych z dystonią o wczesnym początku. Badania

własne [35] potwierdziły, iż rekomendacje te mogą być stosowane

do wyłonienia kandydatów do badań genetycznych w kierunku

mutacji DYT1 w populacji polskiej.

Zasługującą na szczególne wyróżnienie ze względu na możliwość

prowadzenia skutecznej terapii jest dystonia z dobrą odpowiedzią

na lewodopę (DYT 5, choroba Segawy, Dopa-Responsive

Dystonia – DRD). Jej występowanie szacuje się na 0,5/1 mln

[36]. Za tę postać dystonii odpowiedzialne są dwie mutacje prowadzące

do zaburzeń w syntezie dopaminy. Pierwsza (DYT5a)

dotyczy genu zlokalizowanego na chromosomie 14q, kodującego

enzym GTP cyklohydrolazę I biorącą udział w biosyntezie tetrahydrobiopteryny

– kofaktora hydroksylazy tyrozyny biorącej

udział w reakcji syntezy dioksyfenyloalaniny (DOPA). Mutacja

ta dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Penetracja

genu wynosi 30–40% [37]. Druga mutacja (DYT5b) – genu

hydrokslazy tyrozynowej – zlokalizowana jest na chromosomie

11p i dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny [38].

DYT5 ujawnia się najczęściej między 4 a 8 rokiem życia,

ale pierwsze objawy mogą wystąpić w każdym wieku. Pierwsze

ruchy dystoniczne pojawiają się najczęściej w obrębie kończyny

dolnej, powodując zaburzenia chodu. Następnie dystonia

szerzy się na tułów, później obejmuje kończyny górne i szyję.

Do ruchów dystonicznych mogą dołączyć się objawy zespołu

parkinsonowskiego (drżenie posturalne, sztywność, bradykinezja).

DYT5 rzadko – zwykle w wieku dorosłym – manifestuje się

na początku objawami zespołu parkinsonowskiego. Znamienne

jest narastanie dystonii w ciągu dnia i zmniejszanie się jej nasilenia

po wypoczynku. U części pacjentów stwierdza się asymetrię

odruchów ścięgnistych i objaw Babińskiego [39, 40].

U heterozygot (GCH1) stwierdza się niskie poziomy kwasu

homowanilinowego i 5-hydroksyoctowego w płynie mózgowordzeniowym,

natomiast u homozygot (GCH1) nieprawidłowy

wynik testu obciążenia fenylalaniną (100 mg/kg, stosunek fenylalanina/tyrozyna

> 7,5 po 4 godzinach) [41]. Testy genetyczne

u chorych z podejrzeniem dystonii Segawy nie są wykonywane

rutynowo. W praktyce klinicznej DYT5 rozpoznaje się najczęściej

na podstawie bardzo dobrej odpowiedzi na małe dawki lewodopy

(50–400 mg/dobę) (ryc. 1). Efekt terapeutyczny jest stały, niezależnie

od czasu trwania choroby i wieku, w którym rozpoczęto

leczenie (skuteczność lewodopy nie zmniejsza się z czasem). U

pacjentów z DYT 5 leczonych lewodopą rzadko występują dyskinezy:

łagodne stwierdza się jedynie u 20% pacjentów i ustępują

po redukcji dawki [40].

Ponieważ obraz kliniczny dystonii DYT5 wykazuje wiele

podobieństw do innych dystonii pierwotnych, to w każdym

przypadku dystonii o początku w wieku dziecięcym lub dystonii

uogólnionej należy podjąć próbę leczenia lewodopą. Uważa

się, że dawkowaniem pozwalającym na właściwą ocenę reakcji

jest podawanie u dorosłych 100–400 mg lewodopy z inhibitorem

obwodowej dekarboksylazy przez co najmniej 8 tygodni. Natomiast

u małych dzieci dawka ta powinna wynosić 1 mg/kg [40].

Według klasyfikacji opartej na etiopatogenezie kolejną grupę

dystonii stanowią dystonie wtórne (objawowe). Obejmuje ona

dystonie: nabyte – wywołane przez czynniki środowiskowe,

występujące w przebiegu chorób neurozwyrodnieniowych, a

także wg niektórych klasyfikacji zespoły dystonia plus (m.in.

DYT 5, DYT11, DYT15) [2]. Ruchy dystoniczne wykazują różne

nasilenie i lokalizację. U części pacjentów mogą być nieobecne.

Często współistnieją inne objawy neurologiczne, zwłaszcza

pozapiramidowe. Natomiast badania diagnostyczne wskazują

na zmiany strukturalne lub/i zaburzenia metaboliczne jako przyczynę

ruchów dystonicznych.

W przypadku niektórych chorób neurozwyrodnieniowych

mogących manifestować się ruchami dystonicznymi udokumentowano

podłoże genetycznie, a w niektórych z nich znany jest

produkt zmutowanego genu. Do tej grupy należą m.in. choroba

Wilsona, gangliozydozy GM1 i GM2, leukodystrofia monochromatyczna,

ataksja-teleagiektazja, choroba Huntingtona,

homocysteinuria, choroba Mochado-Josepha (SCA3), zespół

Lecha-Nyhana i inne. Natomiast do chorób, dla których dysponujemy

markerem chemicznym (ale nieznany jest defekt enzymatyczny),

należą: neuroakantocytoza, choroba Hartnupów czy

dziedziczny obustronny zanik nerwów wzrokowych z dystonią.

Natomiast w przypadku dziedzicznej paraplegii spastycznej z

dystonią czy zaniku rdzeniowo-móżdżkowego nie dysponujemy

żadnym enzymatycznym ani chemicznym markerem choroby

[13].

W przypadku zwyrodnienia ośrodkowego układu nerwowego

z odkładaniem się żelaza w mózgu typu pierwszego (neurodegeneracja

związana z kinazą pantotenową – PKAN, dawniej choroba

Hallervordena-Spatza) wystąpienie typowych elementów

obrazu klinicznego i radiologicznego często jest wystarczające

do postawienia rozpoznania tej choroby. Zwyrodnienie ośrodkowego

układu nerwowego z odkładaniem się żelaza w mózgu typu

pierwszego ujawnia się najczęściej w dzieciństwie (między 5 a 10

rokiem życia) lub w okresie dojrzewania (miedzy 10 a 18 rokiem

Vo l . 1 6 / 2 0 0 7 , n r 3 2 1 5


a r t y k u ł r e d a k c y j n y / e d i t o r i a l

A. Gajos, A. Bogucki

1a

1c

1b

1d

Ryc. 1. 28-letnia pacjentka z dystonią Segawy (DYT5). Dystoniczne ustawienie lewej ręki (1a, 1b) przed rozpoczęciem leczenia i prawidłowe

ułożenie (1c, 1d) po włączeniu lewodopy

życia), ale znane są również przypadki wcześniejszego (w pierwszym

roku życia) i późniejszego (postać dorosłych) wystąpienia

choroby. Klinicznie manifestuje się ona zaburzeniami chodu

(sztywność chodu, niedowłady dystalnych odcinków kończyn,

stopa końskoszpotawa, chód na palcach), charakterystycznym

grymasem twarzy z uśmiechem sardonicznym oraz skurczem

mięśni szerokich szyi. Wzmożone napięcie mięśni unerwianych

przez nerwy czaszkowe i mięśni szyi powoduje zaburzenia mowy

(dyzartria, anartria) oraz trudności podczas jedzenia (żucia, gryzienia,

połykania pokarmów). Dystonia oraz inne ruchy mimowolne

są częstym elementem obrazu klinicznego. Występujące

u części pacjentów zwyrodnienie barwnikowe siatkówki lub/i

zanik nerwów wzrokowych jest przyczyną zaburzeń widzenia.

Rozwój intelektualny jest zwykle zakłócony, stwierdza się różne

formy zaburzeń zachowania. Badaniem MRI mózgu w obrazach

T2 zależnych stwierdza się zmniejszoną intensywność sygnału w

gałce bladej otoczonej strefą hiperintensywną (ryc. 2). Obraz ten

jest nazywany objawem tygrysiego oka (ang. eye of tiger sign)

[42, 43].

Wśród dystonii wywołanych przez czynniki środowiskowe

wyróżnia się przypadki o etiologii pourazowej, naczyniowej,

zapalnej, polekowej, toksycznej. Możliwe jest również pojawienie

się ruchów dystonicznych w przebiegu guzów mózgu i procesów

demielinizacyjnych. Doniesienia kazuistyczne wskazują

również na występowanie u dzieci dystonii psychogennej [13].

Ryc. 2. Neurodegeneracja związana z kinazą pantotenową (PKAN).

MRI mózgu: objaw tygrysiego oka (dzięki uprzejmości J. Sławka)

Jedną z najczęściej rozpoznawanych u dzieci jest dystonia

ujawniająca się w przebiegu mózgowego porażenia dziecięcego

(ang. cerebral palsy – CP). Ruchy dystoniczne, atetotyczne oraz

choreoatetotyczne są elementem obrazu klinicznego postaci

pozapiramidowej (10–20% wszystkich przypadków CP), która w

większości jest następstwem noworodkowej hiperbilirubinemii

(kernicterus) lub ciężkiego niedotlenienia [44].

1 6

N e u r o l o g i a D z i e c i ę c a


Dystonie wieku dziecięcego

Dystonia jako izolowany objaw CP stanowi wyzwanie diagnostyczne

i wymaga diagnostyki różnicowej przede wszystkim

z postaciami pierwotnymi. Za mózgowym porażeniem dziecięcym

przemawia ujawnienie się ruchów dystonicznych około

pierwszego roku życia Wcześniej dzieci są wiotkie. Rozwijają

się wolniej. Dystonii mogą towarzyszyć inne ruchy mimowolne.

Możliwe jest również współistnienie objawów piramidowych

lub/i móżdżkowych (mieszana postać mózgowego porażenia

dziecięcego). Często stwierdza się nieprawidłowy rozwój umysłowy.

Obraz kliniczny dystonii występujących w przebiegu CP

jest stały – nie obserwuje się progresji objawów [45].

Etiologię pierwotną sugeruje późniejsze ujawnienie się

ruchów dystonicznych oraz zmienność obrazu klinicznego.

Rozwój intelektualny pacjentów zwykle jest prawidłowy. Rzadko

współistnieją inne objawy neurologiczne. U części pacjentów

wywiad wskazuje na rodzinne występowanie dystonii [46, 47].

PIŚMIENNICTWO

1. Jankovic J., Fahn S.: Dystonic disorders. [w:] Parkinson's Parkinsons Disease and

Movement Disorders. Red. Jankovic J., Tolosa E., Lippincott Williams and

Wilkins, Philadelphia 2002, 331.

2. Fahn S., Bressman S.B., Marsden C.D.: Classification of dystonia. Adv.

Neurol., 1999:78, 1.

3. Lobbezoo F., Thu Thon M., Remillard G. et al.:, Relationship between sleep,

neck muscle activity, and pain in cervical dystonia. Can. J. Neurol. Sci.,

1996:23, 285.

4. Deuschl G., Heinen F., Guschlbauer B. et al.: Hand tremor in patients with

spasmodic torticollis. Mov. Disord., 1997:12, 547.

5. Chan J., Brin M. F., Fahn S.: Idipathic cervical dystonia: clinical characteristic.

Mov. Disord.,1991:6, 119.

6. Greene P. E., Bressman S. B.: Exteroceptive and interoceptive stimuli in

dystonia. Mov. Disord., 1998:13, 549.

7. Fahn S.: The varied clinical expressions of dystonia. Neurol. Clin., 1984:2,

541.

8. Wu L.J., Jankovic J.: Runner’s dystonia. J. Neurol. Sci., 2006:251, 73.

9. Albanese A.: The clinical expression of primary dystonia. J. Neurol.,

2003:250, 1145.

10. Manji H., Howard R.S., Miller D.H. et al.: Status dystonicus: the syndrome

and its management. Brain, 1998:121, 243.

11. Friedman J., Standaert D.G.: Dystonia and its disorders. Neurol. Clin.,

2001:19, 681.

12. Defazio G.: Epidemiology of primary and secondary dystonia. [w:] Handbook

of dystonia. Red. Stacy M.A., Informa Healthcare, New York 2007,

11.

13. Brin M.F., Comella C.L.: Pathopysiology of Dystonia. [w:] Dystonia: Etiology,

Clinical Features, and Treatment. Red. Brin M.F., Comella C.L.,

Jankovic J., Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia 2004, 5.

14. Bressman S.B., de Leon D., Kramer P.L. et al.: Dystonia in Ashkenazi Jews:

clinical characterization of founder mutation. Ann. Neurol., 1994:36, 771.

15. Marsden C.D., Fahn S.: Dystonia 3. Summary and conclusions. Adv.

Neurol., 1998:78, 359.

16. Fernandez-Alvarez E.: Transient movement disorders in children. J. Neurol.,

1998:245, 1.

17. Willemse J.: Benign idiopathic dystonia with onset in the first year of life.

Dev. Med. Child Neurol., 1986:28, 355.

18. Angelini L., Rumi V., Lamperti E. et al.: Transient paroxysmal dystonia in

infancy. Neuropediatrics, 1988:19, 171.

19. Mira E., Piacentino G., Lanzi G. et al.: Benign paroxysmal vertigo in

childhood: a migraine equivalent. ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec.,

1984:46, 97.

20. Giffin N.J., Benton S., Goadsby P.J.: Benign paroxysmal torticollis of

infancy: four new cases and linkage to CACNA1A mutation. Dev. Med.

Child Neurol., 2002:44, 490.

21. Kimura S., Nezu A.: Electromyographic study in an infant with benign paroxysmal

torticollis. Pediatr. Neurol., 1998:19, 236.

22. Dooley J.M., Furey S., Gordon K.E. et al.: Fever-induced dystonia. Pediatr.

Neurol., 2003:28, 149.

23. Bressman S.B., Tagliati M., Klein C.: Genetics of dystonia. [w:] Dystonia:

Etiology, Clinical Features, and Treatment. Red. Brin M.F., Comella C.L.,

Jankovic J., Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia 2004, 11.

24. Makino S., Kaji R., Ando S. et al.: Reduced Neuron-Specific Expression of

the TAF1 Gene Is Associated with X-Linked Dystonia-Parkinsonism. Am.

J. Hum. Genet., 2007:80: 393.

25. Kabakci K., Isbruch K., Schilling K. et al.: Genetic heterogeneity in rapid

onset dystonia-parkinsonism: description of a new family. J. Neurol. Neurosurg.

Psychiatry, 2005:76, 860.

26. Zilber N., Korczyn A.D., Kahana E. et al.: Inheritance of idiopathic torsion

dystonia among Jews. J. Med. Genet., 1984:21, 13.

27. Frederic M., Lucarz E., Monino C. et al.: First determination of the incidence

of the unique TOR1A gene mutation, c.907delGAG, in a Mediterranean

population. Mov. Disord., 2007:22, 884.

28. Ozelius L.J., Kramer P., Moskowitz C.B. et al.: Human gene for torsion dystonia

located on chromosome 9q32-34. Neuron, 1989:2, 1427.

29. Ozelius L.J., Hewett J.W., Page C.E. et al.: The early-onset torsion dystonia

gene (DYT1) encodes an ATP-binding protein. Nature Genet., 1997:17,

40.

30. Pauls D.L., Korczyn A.D.: Complex segregation analysis of idiopathic torsion

dystonia in Ashkenazi Jews suggests autosomal dominant inheritance.

Neurol., 1990: 40, 1107.

31. Kramer P.L., de Leon D., Ozelius L. et al.: Dystonia gene in Ashkenazi

Jewish population is located on chromosome 9q32-34. Ann. Neurol.,

1990:27, 114.

32. Kostic V.S., Svetel M., Kabakci K. et al.: Intrafamilial phenotypic and

genetic heterogeneity of dystonia. J. Neurol. Sci., 2006:250, 92.

33. Bressman S.B., ., Sabatti C., Raymond D. et al.: The DYT1 phenotype and

guidelines for diagnostic testing. Neurol., 2000:54, 1746.

34. Bressman S.B., Raymond D., Wendt K. et al.: Diagnostic criteria for dystonia

in DYT1 families. Neurol., 2002:59, 1780.

35. Gajos A., Piaskowski S., Sławek J. et al.: Phenotype of the DYT1 mutation

in the TOR1A gene in a Polish population of patients with dystonia. A preliminary

report. Neurol. Nchir. Pol. 2007; 41, 6:487-494

36. Nygaard T.G., Marsden C.D., Fahn S.: Dopa-responsive dystonia: long-term

treatment response and prognosis. Neurology, 1991:41, 174.

37. Ichinose H., Ohye T., Segawa M. et al.: GTP cyclohydrolase I gene in

hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Neurosci.

Lett., 1995:196, 5.

38. Ldecke Lüdecke B., Knappskog P.M., ., Clayton P.T. . et al.: Recessively inherited L-

DOPA-responsive parkinsonism in infancy caused by a point mutation

(L205P) in the tyrosine hydroxylase gene. Hum. Mol. Genet., 1996:5,

1023.

39. Segawa M., Hosaka A., Miyagawa F. et al.: Hereditary progressive dystonia

with marked diurnal fluctuation. Adv. Neurol., 1976:14, 215.

40. Bandmann O., Valente E.M., Holmans P. et al.: Dopa-responsive dystonia: a

clinical and molecular genetic study. Ann. Neurol., 1998:44, 649.

41. Saunders-Pullman R., Blau N., Hyland K. et al.: Phenylalanine loading as

a diagnostic test for DRD: interpreting the utility of the test. Mol. Genet.

Metab., 2004:83, 207.

Vo l . 1 6 / 2 0 0 7 , n r 3 2 1 7


a r t y k u ł r e d a k c y j n y / e d i t o r i a l

A. Gajos, A. Bogucki

42. Swaiman KF.: Hallervorden-Spatz syndrome. Pediatr. Neurol., 2001:25, 102.

43. Hayflick S.J., Westaway S.K., Levinson B. et al.: Genetic, clinical, and

radiographic delineation of Hallervorden-Spatz syndrome. N. Engl. J. Med.,

2003:348, 33.

44. Filloux F.M.: Neuropathophysiology of movement disorders in cerebral

palsy. J. Child Neurol., 1996:11, Suppl. 1, 5.

45. Mackay M.T., Weiss S.K., Adams-Webber T. et al.: Practice parameter:

medical treatment of infantile spasms: report of the American Academy of

Neurology and the Child Neurology Society. Neurology, 2004:62, 1668.

46. Fahn S., Bressman S.B., Marsden C.D.: Classification of dystonia. Adv.

Neurol., 1998:78, 1.

47. Friedman J., Standaert D.G.: Dystonia and its disorders. Neurol. Clin.,

200:19, 681.

Adres do korespondencji:

Oddział Kliniczny Chorób Układu Pozapiramidowego, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

III Szpital Miejski im. dr. K. Jonchera w Łodzi, ul. Milionowa 14, 93-113 Łódź

agata-gajos@wp.pl

1 8

N e u r o l o g i a D z i e c i ę c a

More magazines by this user
Similar magazines