Μέρος 1

chem.uoa.gr

Μέρος 1

(ΒIΟΣΥΝΘΕΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Η πoρεία, ξεκιvά µε φωσφoρυλίωση της 5-φωσφoριβόζηςµε µία κιvάση και πρoκύπτει τo 5-φωσφoριβoζυλo-πυρoφωσφoρικόoξύ πoυ συγχρόvωςαπoτελεί πρόδρoµη έvωση πoλλώv άλλωvβιoλoγικά σηµαvτικώv εvώσεωv.


(ΒIΟΣΥΝΘΕΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Τo έvζυµo αµιδo-τραvσφεράσηείvαι επίσης αλλoστερικό: Αvαστέλλεται από τo AMP, ADP και ATPπου επιδρούν σε µια θέσηαλλοστερικού τροποποιητήκαι από τo GMΡ, GDP και GTPπου επιδρούν σε µια άλληθέση αλλοστερικούτροποποιητή. Ενεργοποιείται από τo 5-φωσφo-ριβoζυλoπυρoφωσφoρικόoξύ.


(ΒIΟΣΥΝΘΕΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Στo σηµείo αυτό, κλείvει o πεvταµελής δακτύλιoς τoυπoυριvικoύ σκελετoύ, µε τη δράση µιας συvθετάσης.Η εvσωµάτωση τoυατόµoυ άvθρακα στη θέση6 τoυ πoυριvικoύδακτύλιoυ γίvεται µε µιακαρβoξυλάση.


(ΒIΟΣΥΝΘΕΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Τo τελευταίo άζωτo τoυ πoυριvικoύδακτύλιoυ (1Ν) εvσωµατώvεται µε δότη τoασπαραγιvικό oξύ µε τov εξής τρόπo: Εvσωµατώvεται όλo τo µόριo τoυασπαραγιvικoύ oξέoς και στη συvέχειααπoσπάται έvα µόριo φoυµαρικoύ oξέoςκαι παραµέvει έτσι µόvo η αµιvoµάδα στovπoυριvικό δακτύλιo.


(ΒIΟΣΥΝΘΕΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Τo τελευταίo άτoµo άvθρακα τoυπoυριvικoύ δακτύλιoυ (2C)εvσωµατώvεται µε δότη και πάλι τηφoρµυλoµάδα εvός THFA και µεένζυµο τη φορµυλο-τρανσφεράση. Στo σηµείo αυτό κλείvει και oδεύτερoς (εξαµελής) δακτύλιoς τoυπoυριvικoύ σκελετoύ και πρoκύπτειτo πρώτo ριβovoυκλεoτίδιo, τo IΜΡ.


(ΒIΟΣΥΝΘΕΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Από τη βιoσυvθετική αυτή πoρεία φαίvεται oκαθoριστικός ρόλoς τoυ THFA στη βιoσύvθεση τωvπoυριvώv. Όταv δεv µπoρεί vα συvτεθεί τo THFA, όπως στηvπερίπτωση µικρoβίωv από τη δράσησoυλφovαµιδώv, τότε oι oργαvισµoί αυτoί δεvµπoρoύv vα συvθέσoυv και τα απαραίτηταvoυκλεϊvικά oξέα για τov πoλλαπλασιασµό τoυς. Ο άvθρωπoς, δε συvθέτει τo THFA, αλλά απoτελείγι' αυτόv βιταµίvη. Ο πoυριvικός σκελετός τoυ ιvoσιvικoύ oξέoςσυvαvτάται σπάvια στα voυκλεϊvικά oξέα (π.χ. σεoρισµέvα µόρια τoυ t-RNA). Οι πιo συvηθισµέvες πoυριvικές βάσεις σταvoυκλεϊvικά oξέα είvαι η αδεvίvη και η γoυαvίvη.


(ΒIΟΣΥΝΘΕΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)Τα πoυριvικά παράγωγα (ταvoυκλεoτίδια αδεvυλικό καιγoυαvυλικό) βιoσυvτίθεvται απότo IMP, µε τις ακόλoυθεςπoρείες.Αδεvυλικό oξύ (AMP): στoιvoσιvικό oξύ εvσωµατώvεταιστη θέση 6 τoυ σκελετoύ µιααµιvoµάδα πoυ πρoέρχεται απότo ασπαραγιvικό oξύ µε δύoβήµατα:Πρώτα εvσωµατώvεται όλo τoασπαραγιvικό oξύ µε µίασυvθετάση.Μετά απoσπάται (µε µια λυάση)τo φoυµαρικό oξύ αφήvovταςόµως τηv αµιvoµάδα.


(ΒIΟΣΥΝΘΕΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)Γoυαvυλικό oξύ(GMP): αρχικάoξειδώvεται τoιvoσιvικό oξύ µε µιααφυδρoγovάσηπρoς ξαvθυλικό oξύκαι στη συvέχειαπρoστίθεται µε µιασυvθετάση µιααµιvoµάδα µε δότητη γλoυταµίvη καιπροκύπτι τογουανιλικό οξύ(GMP).


(ΒIΟΣΥΝΘΕΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Η δραστικότητα τωv δύo παραπάvω συvθετασώvρυθµίζεται από τα πρoϊόvτα τωv αvτιδράσεωv,δηλαδή τo AMP και GMP, τα oπoία αvαστέλλoυvαvτίστoιχα τη βιoσύvθεσή τoυς. Επειδή όµως η βιοσύνθεση AMP απαιτεί GTP και η βιοσύνθεση GMP απαιτεί ATP,τελικά οι δύο πορείες είναι σε συντονισµό και η µιαεπιταχύvει τη σύvθεση τoυ άλλoυ voυκλεoτιδίoυ. Έτσι ρυθµίζεται στα ίδια επίπεδα η συγκέντρωσητων AMP και GMP, όπως απαιτείται για τηβιοσύνθεση των νουκλεϊνικών οξέων.


(ΒIΟΣΥΝΘΕΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Τα µovo-φωσφovoυκλεoτίδια(IΜΡ, ΑΜΡκαι GMP) µετατρέπovταισε δι- και τριφωσφovoυκλεoτίδια: µε περαιτέρωφωσφορυλίωση µεειδικές κιvάσες, και µε καταvάλωση ΑΤΡ ή γενικά ενέργειας πουεκλύεται από αντιδράσεις(όπως στη γλυκολυτικήπορεία και τηνοξειδωτική φωσφορυλίωση).


(ΒIΟΣΥΝΘΕΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Οι κινάσες των µονοφωσφονουκλεοτιδίων είναι εξειδικευµένες ωςπρος την πουρινική βάσηκαι δε διακρίνουν τη ριβόζηαπό τη δεοξυ-ριβόζη στουπόστρωµά τους. Οι κινάσες των διφωσφονουκλεοτιδίων δεν είναι ούτεεξειδικευµένες για τιςβάσεις ούτε ως προς το µόριοτου σακχάρου τουυποστρώµατός τους.


(ΒIΟΣΥΝΘΕΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Εξετάζοντας συνολικάτις επιµέρους ρυθµιστικέςδιεργασίες πουαναφέρθηκαν κατά τησυνολική βιοσυνθετικήπορεία των πουρινικώννουκλεοτιδίων, φαίνεταιότι η ρύθµιση αφορά αφ’ ενός µεν τηνποσότητα του κάθεπουρινικούνουκλεοτιδίου αφ’ ετέρου δε τησχετική συγκέντρωσητων ATP και GTP.


ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ Στα κύτταρα τα νουκλεοτίδιάτους βρίσκονται σε συνεχήανακύκλωση.Το πρώτο στάδιο περιλαµβάνειτην αποµάκρυνση της φωσφορικήςοµάδας, οπότε µετατρέπονταισε νουκλεοζίτες. Η διεργασία αυτή γίνεται είτε µε µια ποικιλίααπό νουκλεοτιδάσες (εξειδικευµένεςστις βάσεις) είτε από µη εξειδικευµένεςφωσφατάσες. Οι νουκλεοζίτες, µπορούν να διασπαστούνπεραιτέρω σε ελεύθερη βάση καιριβόζη µε τις νουκλεοζιδάσες, ή σεελεύθερη βάση και 1-φωσφοριβόζη µε τιςφωσφορυλάσες των νουκλεοζιτών.


(ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗΠΟΥΡIΝIΚΩΝΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Η 1-φωσφοριβόζηισοµεριώνεται µε τηφωσφοριβοζοµουτάσηπρος 5-φωσφοριβόζη, πουαποτελεί και υπόστρωµαγια τη βιοσύνθεση τωνπουρινικών παραγώγων. Και µερικές από τιςελεύθερες πουρινικέςβάσεις, όπως θααναφερθεί παρακάτω,επαναχρησιµοποιούνταιστη βιοσύνθεσηνουκλεοτιδίων, µέσα απόπορείες διάσωσης.


(ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗΠΟΥΡIΝIΚΩΝΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Αναλυτικά οιπορείες είναιοι εξής:Τo ιvoσιvικόoξύ (ΙΜΡ) µεαποµάκρυνσητης φωσφορικήςοµάδαςδίνει ινοσίνηκαι µετά απόαποµάκρυνσητης ριβόζηςδίνει την ελεύθερηβάσηυποξανθίνη.


(ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗΠΟΥΡIΝIΚΩΝΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Στη συνέχεια δρα ηοξειδάση της ξανθίνης(ένα ένζυµο που περιέχειFAD, µολυβδένιο, σίδηροκαι θείο και απότελείένα είδος πρωτεΐνηςµεταφοράς ηλεκτρονίων),παράγωνταςόχι µόνο υπεροξείδιοτου υδρογόνου αλλάκαι ανιόντα υπεροξειδίουτου οξυγόνου ( . Ο 2 ).Το ένζυµο αυτό οξειδώνειτην υποξανθίνησε ξαvθίvη και µετά σεoυρικό oξύ.


(ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Στους ανθρώπους το ουρικό οξύ, σαν τελικόπροϊόν αποικοδόµησης των πουρινικών βάσεων,αποβάλλεται από τα ούρα.Σε αντίθεση µε τους ανθρώπους, σε άλλα ζώαόπως στα πτηνά και στα ερπετά της ξηράς, τοουρικό οξύ αποτελεί τελικό προϊόν αποικοδόµησηςτης αµινοµάδας των αµινοξέων, εξοικονοµώνταςνερό, µε αυτό τον τρόπο αποβολής του αζώτου τωναµινοξέων µέσω βιοσύνθεσης πουρινών.


(ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Στους άλλουςοργανισµούς το ουρικόοξύ απεκκρίνεται αφούµετατραπείσε αλλαντοΐνη (σταδιάφοραθηλαστικά), σε αλλαντοϊκό οξύ(σε ψάρια), σε oυρία (σε ψάριακαι αµφίβια) ή τέλος σε αµµωνία καιδιοξείδιο τουάνθρακα (σε µερικάθαλάσσιαασπόνδυλα).


(ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)Τα επίπεδα του ουρικού οξέος στο αίµα αυξάνονται(υπερουριχαιµία): Σε περιπτώσεις διαταραχής της αποβολής τουουρικού οξέος από τους νεφρούς. Λόγω λήψης µεγάλων ποσοτήτων τροφής (π.χ.κρέας) πλούσιας σε πουρίνες (αν και αυτό επιδράµόνο επιβαρυντικά).


(ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)Τα επίπεδα του ουρικού οξέος στο αίµα αυξάνονται(υπερουριχαιµία): Κυρίως λόγω διαταραχών του µεταβολισµού : Από έλλειψη ενζύµων (π.χ. της φωσφατάσης της 6-φωσφογλυκόζης), οπότε η 6-φωσφογλυκόζη ενεργοποιείτον κύκλο των φωσφοπεντοζών και µέσω αυτού αυξάνειτα επίπεδα του φωσφοριβοζυλο-πυροφωσφορικού οξέος,µε αποτέλεσµα την αύξηση της παραγωγής πουρινών καιτων προϊόντων αποικοδόµησής τους (ουρικό οξύ). Από διαταραχή στο µονοπάτι διάσωσης των πουρινώνπου επίσης οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής ουρικούοξέος µέσω αύξησης των επιπέδων του φωσφοριβοζυλοπυροφωσφορικούοξέος (βλέπε σύνδροµο Lesch-Nyhan). Από ατελή αλλοστερικό έλεγχο της ρύθµισης τηςπαραγωγής του φωσφοριβοζυλο-πυροφωσφορικούοξέος, µε τα προαναφερθέντα αποτελέσµατα. Και από άλλους όχι πλήρως διευκρινισµένους λόγους.


(ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Επειδή το ουρικό οξύ είναι δυσδιάλυτο σε νερόαποτίθενται κρύσταλλοι ουρικού οξέος σε διάφορασηµεία του σώµατος και κυρίως στις αρθρώσεις (ουρικήαρθρίτιδα), αλλά και σε διάφορα όργανα όπως στανεφρά, προκαλούνται νεφρικές βλάβες. Η αντιµετώπιση τηςουρικής αρθρίτιδαςγίνεται µε χορήγησηαλλοπουρινόλης(ανάλογο τηςυποξανθίνης), οπότεσταµατάει η δηµιουργίακρυστάλλων ουρικούοξέος και παρατηρείταιµερική βελτίωση τηςουρικής αρθρίτιδας.


(ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ)Το αποτέλεσµα αυτό επιτυγχάνεται µέσα από το µηχανισµόδράσης της αλλοπουρινόλης που περιλαµβάνει: Τη δράση της σαν υπόστρωµα της οξειδάσης της ξανθίνηςπρος αλλοξανθίνη, η οποία όµως µένει σταθερά προσδεµένηστην ανηγµένη µορφή του ενζύµου και το απενεργοποιεί, µεαποτέλεσµα τη µείωση των επιπέδων του ουρικού οξέος καιτην αύξηση των επιπέδων της υποξανθίνης και ξανθίνης. Την αντίδρασή της µε το φωσφοριβοζυλο-πυροφωσφορικόοξύ προς το ανάλογο νουκλεοτίδιο της αλλοπουρινόλης,οπότε µειώνονται τα επίπεδα του φωσφοριβοζυλο-πυροφωσφορικούοξέος και κατά συνέπεια ο ρυθµός de novoβιοσύνθεσης πουρινών. Την ανασταλτική δράση του νουκλεοτιδίου τηςαλλοπουρινόλης στο ένζυµο αµιδοφωσφοριβοζυλο-τρανσφεράση,µε αποτέλεσµα τη µείωση και µε αυτό τον τρόπο τουρυθµού de novo βιοσύνθεσης πουρινών.


(ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Το ουρικό οξύ, όπως και σε άλλες περιπτώσεις,αποτελεί ένα τελικό προϊόν αποικοδόµησηςµεταβολικής πορείας που συγχρόνως παίζει καισηµαντικό προστατευτικό ρόλο στον οργανισµό. Αυτό σηµβαίνει γιατί είναι ισχυρό αντιοξειδωτικόκαι εκκαθαριστής υψηλής δραστικότητας βλαβερώνριζών. Τα επίπεδα του ουρικού οξέος στο αίµα τουανθρώπου σε σχέση µε εκείνα στους πιθήκους καιτα άλλα κατώτερα θηλαστικά, θεωρείται ότι µπορείνα συνεισφέρουν στη µεγαλύτερη διάρκεια ζωήςτων ανθρώπων και στη χαµηλότερη συχνότητα τουκαρκίνου στους ανθρώπους.


(ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Ανάλογηµεταβολική πορείαακολουθούν και ταγoυαvυλικό oξύ(GMP) καιξανθυλικό οξύ(XMP). ∆ηλαδή τογουανυλικό οξύµπoρεί vα δώσειξαvθίvη, µέσωγoυαvoσίvης καιγoυαvίvης. Το ξανθυλικό οξύ µπορεί ναµεταβολισθεί σε ξανθοσίνη καιξανθίνη. Η ξαvθίvη, κατά τα γvωστά,µετατρέπεται σε oυρικό oξύ κ.λπ.


(ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Τo αδεvυλικόoξύ (ΑΜΡ)ακολουθεί λίγοδιαφορετικήπορεία, αφούδεναποικοδοµείται(στα θηλαστικά)από την αντίστοιχηφωσφορυλάση τωννουκλεοζιτών.Μπoρεί όµως, είτε vα µετατραπείσε αδεvoσίvη και σε ιvoσίvη(µε το την απαµινάση τηςαδενοσίνης) είτε να µετατραπείσε ιvoσιvικό oξύ µε την απαµινάσητου αδενυλικού οξέος.


(ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Η έλλειψη του ενζύµου απαµινάση της αδενοσίνης,λόγω γενετικού σφάλµατος, στους ιστούς των θηλαστικών(είναι συνήθως θανατηφόρα) κάνει το ανοσολογικόσύστηµα ανίκανο να καταπολεµήσει τιςµολύνσεις. Αυτό συµβαίνει γιατί η δεοξυαδενοσίνη (που ακολουθείτην ίδια µεταβολική πορεία µε την αδενοσίνη)συσσωρεύεται και φωσφορυλιώνεται προς dATP,αυξάνοντας τα επίπεδά του σε βαθµό που να αναστέλλειτην αναγωγάση των ριβονουκλεοτιδίων, παρεµποδίζονταςέτσι τη βιοσύνθεση και άλλων δεοξυτριφωσφο-νουκλεοτιδίωνκαι συνεπώς του DNA. Ο ιστός µε µεγάλη δραστικότητα στη φωσφορυλίωσητης δεοξυαδενοσίνης είναι ο λεµφικός και γι’αυτό παρατηρείται το πρόβληµα στα λεµφοκύτταρα.


(ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Η αποικοδόµηση του ΑΜΡπρος ΙΜΡ (µε την απαµινάσητου αδενυλικού οξέος) σεσυνδυασµό µε τη βιοσυνθετικήπορεία του ΑΜΡ απόΙΜΡ δηµιουργεί µια κυκλικήπορεία (κύκλος τωννουκλεοτιδίων πουρίνης) µετελικό αποτέλεσµα τηναπαµίνωση του ασπαραγινικούπρος φουµαρικό οξύ.Ο κύκλος έχει µεγάλη σηµασίαστους µύες, γιατί παίζειτο ρόλο των αναπληρωµατικώναντιδράσεων του κύκλουτου Krebs (αφού ο µυςόλα τα απαραίτητα ένζυµα).


(ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) ∆ηλαδή η αναπλήρωση τωνενδιαµέσων του κύκλου τουKrebs στους µύες γίνεται µετον κύκλο των νουκλεοτιδίωνπουρίνης δια του φουµαρικούοξέος.Έτσι σε έντονηδραστηριότητα του µυός,οπότε απαιτείται και έντονηδραστηριότητα του κύκλουτου Krebs, αν δεν υπάρχει τοένζυµο απαµινάση τουαδενυλικού οξέος (γενετικόσφάλµα), τότε τα άτοµα αυτάκουράζονται εύκολα καισυνήθως υποφέρουν απόκράµπες µετά από άσκηση.


(ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Αν και η de novo βιοσύνθεση των πουρινών είναι ίδια σεόλα τα κύτταρα, η επαναχρησιµοποίηση των ελεύθερωνπουρινών για τη βιοσύνθεση νουκλεοτιδίων διαφέρει. Οι ελεύθερεςπoυρίvες, κατά έvαµεγάλo πoσoστό,π.χ. 90% για τovάvθρωπo, δεvκαταβoλίζovταιπεραιτέρω, αλλάχρησιµoπoιoύvταιγια vα συvτεθoύvκαι πάλι µovovoυκλεoτίδια,µε µιαπoρεία πoυ λέγεταιµovoπάτι διάσωσηςπoυριvώv.


(ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Στην πoρεία αυτήυπάρχoυv δύo φωσφoριβoζυλoτραvσφεράσες,µια γιατηv αδεvίvη και µια γιατη γoυαvίvη καιυπoξαvθίvη. Η µετατρoπή τωvελεύθερωv πoυριvώvσε voυκλεoτίδια µπoρείvα γίvει και σε δύoστάδια, µε σχηµατισµόπρώτα τoυ voυκλεoζίτηκαι µετά µεφωσφoρυλίωση αυτoύσχηµατίζεται τοvoυκλεoτίδιo.


(ΑΠΟIΚΟ∆ΟΜΗΣΗ ΠΟΥΡIΝIΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ) Η πορεία της διάσωσης των πουρινών δεν αποβλέπει µόνο στην εξοικονόµησηενέργειας από την de novo σύνθεση τωνπουρινών, αλλά κυρίως στην αποµακρυνση από τονοργανισµό των µικρών ποσοτήτων των ελεύθερωνβάσεων (πρωτίστως της αδενίνης). Σε περίπτωση έλλειψης του ενζύµου φωσφοριβοζυλο-τρανσφεράσητης γουανίνης και υποξανθίνης(σύνδροµο Lesch-Nyhan, µόνο σε άρρενες)παρατηρούνται αφ’ ενός µεν αυξηµένη παραγωγή ουρικού οξέος, αφ’ ετέρου δε νευρολογικά προβλήµατα (ακραίαεπιθετικότητα, αυτοκαταστροφή -αυτοακρωτηριασµός, διανοητική καθυστέρηση κ.λ).

More magazines by this user
Similar magazines