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医 药 导 报 2007 年 12 月 第 26 卷 第 12 期 卷 终·1473·位 均 有 抑 制 HSVⅠ 生 物 合 成 作 用 , 其 中 Ⅳ 部 位 活 性 最 强 ,TI 为8.2,Ⅱ 部 位 对 HSVⅠ 有 直 接 灭 活 作 用 ; 各 部 位 均 不 能 阻 止HSVⅠ 侵 入 细 胞 。 结 论 : 板 蓝 根 在 体 外 主 要 通 过 抑 制 生 物 合 成而 发 挥 抗 HSVⅠ 作 用 。综 上 所 述 , 纯 中 药 制 剂 毒 副 作 用 小 , 选 择 性 高 , 疗 效 好 , 价格 适 宜 , 因 此 得 到 广 泛 应 用 , 为 病 毒 性 疾 病 较 为 理 想 的 治 疗 药物 。 由 于 病 毒 种 类 繁 多 , 变 异 频 率 高 , 而 且 中 药 进 入 机 体 后 的代 谢 过 程 极 其 复 杂 , 因 此 广 大 科 研 工 作 者 尚 需 进 一 步 阐 明 中 药的 配 伍 规 则 和 作 用 机 制 , 研 制 出 治 证 明 确 、 组 方 合 理 、 剂 型 适宜 、 工 艺 先 进 、 质 量 可 靠 、 疗 效 显 著 的 中 药 制 剂 。[ 参 考 文 献 ][1] 李 凤 启 . 炎 琥 宁 治 疗 小 儿 病 毒 性 肺 炎 疗 效 观 察 [J]. 中 国 误 诊 学杂 志 ,2005,5(3):458-459.[2] 何 超 曼 , 闻 良 珍 .3 种 中 药 体 外 抗 巨 细 胞 病 毒 效 应 的 比 较 [J]. 中国 中 药 杂 志 ,2004,29(5):452-455.[3] 盖 国 忠 . 清 肺 透 毒 颗 粒 抗 病 毒 作 用 的 实 验 研 究 [J]. 长 春 中 医 学院 学 报 ,2005,21(1):41-42.[4] 彭 慧 琴 , 徐 哲 明 , 万 海 同 , 等 . 金 平 感 颗 粒 对 流 感 病 毒 的 抑 制 作 用[J]. 浙 江 中 医 杂 志 ,2005,(2):87-89.[5] 吴 萍 , 郭 建 生 , 王 小 娟 . 荆 杏 止 咳 颗 粒 抗 病 毒 作 用 的 实 验 研 究[J]. 中 国 中 医 药 科 技 ,2005,12(1):32 33.[6] 张 玮 , 王 育 群 , 季 光 , 等 . 芪 黄 冲 剂 体 外 抗 病 毒 (2.2.15 细 胞 )的 药 效 学 研 究 [J]. 现 代 中 西 医 结 合 杂 志 ,2005,14(9):1137-1140.[7] 赵 文 华 , 石 任 兵 , 刘 斌 , 等 . 连 翘 病 毒 清 胶 囊 抗 病 毒 有 效 部 位 化学 成 分 的 研 究 [J]. 中 成 药 ,2005,27(4):449-453.[8] 方 建 国 , 汤 杰 , 杨 占 秋 , 等 . 板 蓝 根 体 外 抗 单 纯 疱 疹 病 毒 I 型 作用 [J]. 中 草 药 ,2005,36(2):242-244.纳 米 粒 的 靶 向 修 饰 研 究 进 展金 英 华( 浙 江 省 台 州 学 院 医 学 院 药 理 教 研 室 ,318000)[ 摘 要 ] 纳 米 粒 在 转 运 基 因 , 运 载 多 肽 和 蛋 白 质 药 物 , 输 送 免 疫 调 节 药 、 抗 肿 瘤 药 、 抗 病 毒 药 和 抗 原 或 疫 苗 等 方面 有 广 泛 应 用 前 景 。 综 述 了 提 高 纳 米 粒 靶 向 性 的 几 种 方 法 , 包 括 被 动 靶 向 修 饰 、 主 动 靶 向 修 饰 和 物 理 化 学 靶 向 修 饰 等 。通 过 对 纳 米 粒 表 面 进 行 修 饰 提 高 其 靶 向 性 是 目 前 药 学 领 域 研 究 的 一 个 新 热 点 , 随 着 研 究 的 不 断 深 入 , 纳 米 粒 给 药 系 统 必将 广 泛 应 用 于 临 床 。[ 关 键 词 ] 纳 米 粒 ; 靶 向 修 饰[ 中 图 分 类 号 ] R944 [ 文 献 标 识 码 ] A [ 文 章 编 号 ] 10040781(2007)12147304纳 米 粒 (nanopartilcles,NP) 又 称 毫 微 粒 , 是 由 天 然 或 合 成高 分 子 材 料 制 成 的 粒 径 10~1000nm 固 态 胶 体 粒 子 , 包 括 纳 米球 (nanospheres) 和 纳 米 囊 (nanocapsules)。 纳 米 粒 作 为 新 型 药物 和 基 因 输 运 载 体 , 由 于 其 可 缓 释 药 物 从 而 延 长 药 物 作 用 时间 , 可 达 到 靶 向 输 送 药 物 的 目 的 , 可 增 强 药 物 效 应 , 减 轻 不 良 反应 , 可 提 高 药 物 稳 定 性 , 可 保 护 核 甘 酸 , 防 止 其 被 核 苷 酸 酶 降解 , 可 辅 助 核 苷 酸 转 染 细 胞 , 并 起 到 定 位 作 用 ; 可 建 立 一 些 新 的给 药 途 径 等 , 因 而 在 医 药 领 域 得 到 广 泛 应 用 。 尤 其 是 近 年 来 ,随 着 人 们 对 纳 米 粒 的 制 备 、 理 化 性 质 、 机 体 的 生 物 学 行 为 的 深入 研 究 和 新 的 纳 米 材 料 的 不 断 涌 现 , 纳 米 粒 给 药 系 统 的 应 用 有了 很 大 发 展 。 但 普 通 纳 米 粒 进 入 机 体 后 , 易 被 网 状 内 皮 系 统(RES) 的 单 核 巨 噬 细 胞 (MPS) 吞 噬 而 迅 速 清 除 , 难 以 到 达 靶 组织 , 且 与 靶 细 胞 结 合 亲 和 力 弱 , 靶 组 织 中 沉 积 量 少 。 为 了 避 免药 物 被 巨 噬 细 胞 迅 速 清 除 和 提 高 靶 组 织 中 药 物 沉 积 量 , 从 而 提高 其 稳 定 性 、 靶 向 性 , 可 对 纳 米 粒 表 面 进 行 修 饰 。 现 综 述 如 下 。1 被 动 靶 向 修 饰纳 米 粒 的 被 动 靶 向 性 是 指 它 容 易 被 位 于 肝 、 脾 、 肺 及 骨 髓[ 收 稿 日 期 ] 20070315[ 作 者 简 介 ] 金 英 华 (1976-), 女 , 浙 江 台 州 人 , 讲 师 , 主 管 药 师 ,学 士 , 从 事 药 理 学 教 学 与 科 研 工 作 。 电 话 :0576-5291823,Email:aximendejie@yahoo.com.cn。的 单 核 巨 噬 细 胞 系 统 摄 取 , 纳 米 粒 的 性 质 ( 如 聚 合 物 的 类 型 、疏 水 性 、 生 物 降 解 性 ) 及 药 物 或 靶 基 因 的 性 质 ( 如 分 子 量 、 电 荷与 纳 米 粒 结 合 的 部 位 ) 都 可 影 响 药 物 或 靶 基 因 在 RES 的 分 布 。通 过 对 纳 米 粒 的 表 面 性 质 ( 大 小 、 形 状 、 亲 水 性 、 表 面 电 荷 、 囊 壁孔 隙 率 ) 进 行 控 制 和 修 饰 , 可 减 少 RES 对 纳 米 粒 捕 获 , 提 高 生 物学 稳 定 性 和 靶 向 性 。 其 中 表 面 修 饰 材 料 主 要 有 如 下 几 种 。1.1 聚 乙 二 醇 (PEG)、 聚 环 氧 乙 烷 (PEO) PEG 是 应 用 最 广泛 的 微 粒 表 面 修 饰 材 料 , 实 现 修 饰 的 方 法 大 多 是 预 先 将 PEG 与聚 乳 酸 或 磷 脂 酰 胆 碱 等 化 学 结 合 , 然 后 再 制 备 纳 米 粒 。 也 有 的[1]采 用 疏 水 键 吸 附 或 电 性 结 合 的 方 法 。MOSQUERIA 等 运 用 荧光 标 记 DI 研 究 了 PEG 修 饰 的 PLA 纳 米 粒 子 与 巨 噬 细 胞 之 间 的关 系 后 证 明 , 与 未 经 修 饰 的 PLA 纳 米 粒 子 相 比 , 未 经 修 饰 的PLA 粒 子 被 巨 噬 细 胞 吞 噬 的 量 是 经 PEG 修 饰 后 的 粒 子 的 13倍 ; 当 PEG 相 对 分 子 量 为 20000 时 , 避 免 被 吞 噬 的 能 力 最 强 ; 当PEG 相 对 分 子 量 固 定 时 , 该 能 力 随 PEG 在 共 聚 物 中 的 比 例 增 大[2]而 增 强 。 但 是 ,GREF 等 研 究 认 为 这 并 非 是 简 单 的 线 性 关 系 ,PEG 用 量 超 过 一 定 比 例 , 吸 附 蛋 白 量 则 不 再 减 少 。 他 还 发 现 ,PEGPLA 纳 米 粒 子 可 有 效 地 避 免 一 般 PLA 粒 子 常 出 现 的 破 裂现 象 。 证 明 粒 子 表 面 的 PEG 链 可 有 效 地 增 加 粒 子 的 稳 定 性 。1.2 非 离 子 表 面 活 性 剂 这 类 非 离 子 表 面 活 性 剂 主 要 是poloxamer/poxamine 类 , 此 外 还 有 用 polyasorbates(tween),

· 1474·HeraldofMedicineVol26No12December2007[3]polyoxyethyleneether(brij) 等 包 衣 。ILLUM 等 发 现 poloxamer407 包 衣 的 聚 苯 乙 烯 纳 米 粒 ( 粒 径 为 50~60nm) 的 只 有 15% 被肝 吞 噬 , 而 未 包 衣 的 则 高 达 90% 的 被 吞 噬 , 且 较 多 poloxamer407 包 衣 的 纳 米 粒 到 达 骨 髓 ; 用 poxamine908 包 衣 的 微 粒 被 肝[4]脾 吞 噬 只 有 8%, 大 部 分 仍 被 保 留 在 血 中 。TAN 等 研 究 表 明pluronicF108、tetronic908、1508 在 减 少 微 粒 与 蛋 白 吸 附 方 面 是最 有 效 的 表 面 修 饰 剂 。 对 4 类 表 面 活 性 剂 的 长 循 环 包 衣 效 果的 研 究 表 明 , 纳 米 粒 的 体 内 分 布 与 表 面 活 性 剂 同 载 体 之 间 的 接触 角 无 直 接 关 系 [5] 。poloxamer338 和 poxamine908 在 增 加 纳 米粒 的 血 中 循 环 时 间 , 减 少 肝 摄 取 是 最 有 效 的 , 而 polysorbate80和 poloxamer184 却 增 加 了 非 RES 系 统 的 吸 收 。1.3 壳 聚 糖 、 环 糊 精 等 多 糖 除 了 这 些 材 料 的 亲 水 性 质 可 延长 纳 米 粒 在 体 内 的 循 环 时 间 和 减 少 巨 噬 细 胞 的 捕 获 外 , 这 类 物质 特 别 是 两 亲 性 的 环 糊 精 作 为 纳 米 粒 表 面 修 饰 剂 还 可 以 起 到[6]增 加 药 物 包 封 率 和 载 药 量 的 效 果 。BOUDAD 等 将 氰 基 丙 烯酸 烷 基 酯 (ACA) 单 体 在 沙 奎 那 韦 的 羟 丙 基 β 环 糊 精 包 合 物 溶液 中 发 生 聚 合 反 应 , 所 得 PACA 纳 米 粒 的 载 药 量 比 不 用 羟 丙 基 β 环 糊 精 时 增 长 20 倍 。1.4 两 亲 性 嵌 段 共 聚 物 的 合 成 将 纳 米 材 料 与 亲 水 性 聚 合 物共 聚 , 使 材 料 同 时 具 有 亲 水 基 团 ( 链 段 ) 和 亲 油 基 团 ( 链 段 ), 然后 在 水 介 质 中 自 发 地 形 成 外 层 为 亲 水 性 链 段 , 内 部 为 疏 水 性 链段 的 核 壳 结 构 , 从 而 解 决 纳 米 粒 表 面 疏 水 的 缺 陷 , 有 效 地 避 免[7]了 蛋 白 质 的 吸 附 和 MPS 的 吞 噬 。WEN 等 制 备 了 与 磷 酸 盐 共聚 的 PLA 材 料 。 该 聚 合 材 料 具 有 良 好 的 线 性 降 解 速 率 , 并 且 用双 乳 化 法 制 得 的 载 BSA 微 球 在 注 射 入 鼠 大 脑 后 未 见 有 炎 症 反应 。 由 于 一 般 药 物 很 难 穿 透 血 脑 屏 障 (BBB), 所 以 这 为 脑 内 植入 药 物 进 行 直 接 释 药 提 供 了 可 能 。1.5 血 液 成 分 补 体 系 统 在 RES 吞 噬 异 物 时 发 挥 重 要 作 用 ,通 过 抑 制 补 体 系 统 , 可 避 免 被 吞 噬 。 肝 素 能 在 不 同 阶 段 抑 制 补[8]体 系 统 的 活 性 ,PASSIRANI 等 将 它 共 价 连 接 到 聚 甲 基 丙 烯 酸甲 酯 (PMMA) 纳 米 粒 上 , 发 现 其 半 衰 期 为 5h, 在 血 中 停 留 长 达到 72h, 而 PMMA 纳 米 粒 的 半 衰 期 只 有 3min。BORCHARD[9]等 将 纳 米 粒 用 血 浆 包 衣 后 , 在 静 注 前 ,56℃ 处 理 30min, 使 补体 失 活 , 可 延 长 微 粒 的 血 中 循 环 时 间 。2 主 动 靶 向 修 饰主 动 靶 向 是 指 在 纳 米 粒 表 面 偶 联 特 异 性 的 靶 向 分 子 ( 特 异性 的 配 体 、 单 克 隆 抗 体 等 ), 通 过 靶 向 分 子 与 细 胞 表 面 特 异 性 受体 结 合 , 实 现 主 动 靶 向 治 疗 。 常 用 的 配 体 包 括 特 定 的 表 面 活 性剂 : 糖 类 、 叶 酸 、 转 铁 蛋 白 、 多 肽 等 。2.1 以 聚 山 梨 酯 等 表 面 活 性 剂 为 配 体 大 量 治 疗 性 药 物 难 以透 过 BBB, 纳 米 粒 本 身 可 因 脑 内 皮 细 胞 的 内 吞 作 用 而 进 入BBB。 将 纳 米 粒 用 聚 山 梨 酯 80 等 表 面 活 性 剂 进 行 修 饰 可 以 进一 步 增 加 药 物 对 BBB 的 渗 透 , 显 著 提 高 脑 内 药 物 浓 度 而 减 少 全身 血 液 循 环 中 的 药 量 。 研 究 发 现 , 用 吐 温 80 包 衣 的 多 柔 比 星聚 氰 基 丙 烯 酸 异 丁 酯 (PIBCA) 纳 米 球 与 未 包 衣 的 PIBCA 纳 米球 相 比 , 在 大 鼠 体 内 包 衣 纳 米 球 内 的 药 物 明 显 被 转 运 到 大 鼠 脑中 , 静 脉 注 射 2~4h 后 , 脑 中 药 物 物 浓 度 为 6mg·kg 1 , 而 此 时血 浆 中 药 物 浓 度 为 0.1mg·kg 1[10] 。2.2 以 糖 类 为 配 体 在 一 些 细 胞 和 组 织 表 面 有 糖 类 特 定 的 受体 。 去 唾 液 酸 糖 蛋 白 受 体 (ASGPR) 又 称 为 肝 细 胞 半 乳 糖 受 体 ,仅 存 在 于 哺 乳 动 物 的 肝 细 胞 膜 上 , 能 特 异 识 别 末 端 糖 基 为 D 半乳 糖 或 N 乙 酰 D 半 乳 糖 胺 的 糖 蛋 白 , 是 目 前 了 解 最 透 彻 的 肝细 胞 受 体 。 因 此 , 通 过 半 乳 糖 与 ASGPR 之 间 的 相 互 作 用 , 可 以[11]主 动 靶 向 于 肝 细 胞 。CHO 等 制 备 了 以 半 乳 糖 为 配 体 的 纳 米粒 , 在 纳 米 粒 上 分 别 载 有 细 胞 调 节 剂 秋 水 仙 碱 、 细 胞 松 弛 素 B和 紫 杉 醇 , 应 用 荧 光 显 微 镜 和 共 聚 显 微 镜 检 查 发 现 , 纳 米 粒 发生 了 受 体 介 导 的 胞 吞 作 用 , 而 且 绝 大 多 数 肝 细 胞 发 生 变 形 , 但是 对 照 组 3 种 细 胞 调 节 剂 与 空 白 纳 米 粒 的 混 合 物 没 有 使 肝 细胞 变 形 。2.3 以 叶 酸 为 配 体 叶 酸 是 一 种 相 对 分 子 质 量 低 的 维 生 素 ,体 积 小 、 无 免 疫 原 性 、 稳 定 性 好 、 方 便 易 得 , 而 叶 酸 受 体 在 肿 瘤细 胞 表 面 又 过 度 表 达 , 因 此 将 叶 酸 连 接 到 纳 米 粒 , 可 主 动 靶 向[12]于 癌 细 胞 。 张 良 珂 等 成 功 制 备 了 叶 酸 偶 联 蛋 白 纳 米 粒(folatecojugatedbovineserum album innanoparticles,Folate2BSANP), 并 选 用 人 卵 巢 癌 SKOV3 细 胞 作 为 模 型 细 胞 , 探 讨 了其 体 外 肿 瘤 细 胞 靶 向 性 , 证 实 了 叶 酸 偶 联 白 蛋 白 纳 米 粒 可 通 过细 胞 膜 上 叶 酸 受 体 介 导 途 径 , 主 动 靶 向 富 集 叶 酸 受 体 丰 富 的 肿瘤 细 胞 。2.4 以 转 铁 蛋 白 为 配 体 转 铁 蛋 白 是 一 类 非 血 红 蛋 白 铁 离 子结 合 糖 蛋 白 。 转 铁 蛋 白 受 体 在 所 有 有 核 细 胞 中 都 有 表 达 , 但 表达 水 平 各 异 。 在 分 裂 活 跃 的 细 胞 上 表 达 水 平 很 高 , 如 在 肿 瘤 细胞 上 每 个 细 胞 能 达 到 10000~100000 个 分 子 , 而 在 非 增 殖 细 胞上 很 少 表 达 甚 至 检 测 不 到 表 达 。 因 此 , 也 有 研 究 者 利 用 转 铁 蛋[13]白 与 其 受 体 的 相 互 作 用 介 导 主 动 靶 向 。XU 等 在 PEG 化 的PCANP 上 接 上 转 铁 蛋 白 , 作 为 紫 杉 醇 的 载 体 , 制 成 主 动 靶 向 性NP(activetargetableNP,ATN),S180 实 体 瘤 荷 瘤 小 鼠 的 体 内 分布 结 果 显 示 ,ATN 静 注 后 , 紫 杉 醇 在 肿 瘤 部 位 的 累 积 量 随 时 间的 增 加 而 增 加 ,6h 后 其 浓 度 分 别 是 游 离 药 物 和 没 有 连 接 转 铁蛋 白 的 PEG 化 纳 米 粒 的 4.8 和 2.1 倍 。[14]2.5 以 生 物 素 为 配 体 GREF 等 将 PEGPLA 纳 米 粒 子 表 面接 上 生 物 素 , 然 后 利 用 生 物 素 与 抗 生 物 素 蛋 白 的 强 而 专 一 的 反应 接 上 麦 胚 凝 集 素 。 这 种 抗 生 物 素 蛋 白 可 特 征 地 识 别 细 胞 表面 的 N 乙 酰 基 D 氨 基 葡 萄 糖 。 在 体 外 与 Caco2 细 胞 的 共 培 养过 程 中 , 发 现 接 枝 后 的 粒 子 与 细 胞 有 很 好 的 结 合 作 用 , 且 对 细胞 的 毒 性 小 。 由 于 Caco2 细 胞 与 人 体 的 肠 上 皮 细 胞 性 质 相 似 ,这 就 使 得 有 可 能 制 备 出 靶 向 肠 的 载 药 粒 子 。2.6 以 多 肽 为 配 体 多 肽 包 括 肽 链 、 单 克 隆 抗 体 (MAb) 及 片段 。 由 于 在 完 整 的 MAb 中 Fc 区 域 会 与 巨 噬 细 胞 的 Fc 受 体 结合 , 而 使 MPS 摄 取 连 有 MAb 的 纳 米 粒 , 因 此 与 完 整 的 MAb 相比 , 用 没 有 Fc 区 域 的 MAb 片 段 可 使 纳 米 粒 延 长 在 血 中 的 循 环[15]时 间 。 盛 洁 等 用 化 学 偶 联 法 将 抗 人 膀 胱 癌 单 克 隆 抗 体 分子 偶 联 到 阿 霉 素 清 蛋 白 毫 微 球 (ADRNP) 上 , 构 建 了 一 个 有 靶向 杀 伤 力 的 免 疫 纳 米 粒 子 (ADRNPAb)。 经 免 疫 实 验 及 显 微镜 观 察 分 析 证 明 , 该 纳 米 粒 可 有 效 地 和 人 膀 胱 癌 细 胞 结 合 。 同时 体 外 杀 伤 实 验 表 明 , 此 纳 米 粒 对 靶 细 胞 EJ( 人 膀 胱 癌 细 胞 株 )有 高 度 特 异 性 杀 伤 活 性 , 而 对 于 无 关 的 人 直 肠 癌 Lovo 细 胞 则 无

医 药 导 报 2007 年 12 月 第 26 卷 第 12 期 卷 终明 显 作 用 。 这 些 结 果 表 明 ,ADRNPAb 对 膀 胱 癌 细 胞 的 杀 伤 作用 是 由 抗 膀 胱 癌 单 抗 介 导 的 。2.7 以 植 物 凝 集 素 为 配 体 利 用 植 物 凝 集 素 与 小 肠 糖 基 化 结构 之 间 的 生 物 识 别 , 可 以 用 植 物 凝 集 素 修 饰 载 药 纳 米 粒 以 增 加肽 类 、 蛋 白 质 及 DNA 药 物 等 难 吸 收 药 物 的 吸 收 , 提 高 生 物 利 用[16]度 。RODRIGUES 等 制 备 了 以 poly(εcaprolactone) 为 内 核葡 聚 糖 为 外 壳 的 纳 米 粒 , 将 植 物 凝 集 素 吸 附 至 粒 子 表 面 后 仍 能保 持 其 特 异 性 和 凝 血 活 性 , 可 以 作 为 口 服 定 位 释 药 载 体 系 统 。[17]2.8 以 核 酸 为 配 体 FAROKHZAD 等 将 适 配 子 (aptamer)作 为 配 体 连 接 到 纳 米 粒 上 , 主 动 靶 向 于 前 列 腺 癌 细 胞 , 并 制 备了 末 端 有 羧 基 的 聚 乳 酸 聚 乙 二 醇 嵌 段 共 聚 物 (PLAPEGCOOH), 用 罗 丹 明 B 标 记 的 右 旋 糖 酐 作 为 模 型 药 物 包 裹 在 其中 , 制 成 纳 米 粒 。 然 后 用 RNA 与 该 纳 米 粒 制 成 适 配 子 纳 米 粒 。前 列 腺 特 异 性 膜 抗 原 (PSMA) 是 一 种 已 知 在 前 列 腺 上 皮 细 胞 过度 表 达 的 前 列 腺 癌 肿 瘤 标 记 ,RNA 可 与 PSMA 结 合 。 结 果 显示 , 这 种 纳 米 粒 能 有 效 地 主 动 靶 向 于 表 达 PSMA 的 前 列 腺 淋 巴结 癌 (lymohnodecarcinomaofprostate,LNCaP) 上 皮 细 胞 并 被 其摄 取 , 与 对 照 组 相 比 结 合 力 增 加 了 77 倍 , 而 不 表 达 PSMA 的 细胞 摄 取 这 种 NP 的 量 没 有 增 加 。2.9 以 甘 草 酸 为 配 体 甘 草 酸 (glycyrhizin,GL) 是 甘 草 的 一[18]种 主 要 成 分 , 已 知 GL 在 肝 脏 高 度 蓄 积 。ICHIKAWA 等 曾 报道 大 鼠 静 注 给 药 后 , 约 有 80% 的 药 物 分 泌 入 胆 汁 。 国 内 也 有 研究 证 实 肝 实 质 细 胞 膜 表 面 的 确 存 在 GL 受 体 。 这 些 事 实 均 表 明肝 脏 摄 取 甘 草 酸 是 确 实 的 。 脂 质 体 经 甘 草 酸 表 面 修 饰 后 已 被[19]证 实 具 有 良 好 的 趋 肝 性 与 肝 细 胞 靶 向 性 。 毛 声 俊 等 采 用 高碘 酸 钠 选 择 性 氧 化 甘 草 酸 上 的 2 个 葡 糖 醛 酸 形 成 醛 , 再 与 万 乃洛 韦 清 蛋 白 纳 米 粒 上 的 赖 氨 酸 反 应 , 形 成 以 Schif 键 偶 联 的 甘草 酸 纳 米 粒 , 具 有 良 好 的 肝 细 胞 靶 向 性 。3 物 理 化 学 靶 向 修 饰物 理 化 学 靶 向 是 指 将 pH 敏 、 热 敏 、 磁 性 、 超 声 波 响 应 、 红 外线 响 应 、 电 磁 波 响 应 等 材 料 结 合 到 纳 米 粒 表 面 使 纳 米 粒 能 响 应体 内 外 各 种 刺 激 ( 如 pH 值 、 温 度 、 外 加 磁 场 、 超 声 波 、 红 外 线 、 电磁 辐 射 ), 使 药 物 直 接 定 位 于 靶 区 , 目 前 研 究 最 多 的 是 磁 性 纳 米[20]粒 。 向 娟 娟 等 合 成 了 外 包 被 葡 聚 糖 的 磁 性 四 氧 化 三 铁 纳 米颗 粒 (dextrancoatedironoxidenanoparticle,DCIONP)。 研 究 表明 , 该 纳 米 颗 粒 制 作 简 单 , 直 径 可 达 成 10nm 以 下 , 当 直 径

· 1476·HeraldofMedicineVol26No12December2007nanoparticlesformultipleligandcoupling[J].Biomaterials,2003,24(24):4529.[15] 盛 洁 , 山 登 布 卡 , 谢 蜀 生 , 等 . 单 克 隆 抗 体 BDII 导 向 的 阿 霉 素白 蛋 白 毫 球 对 人 膀 胱 癌 细 胞 的 特 异 杀 伤 活 性 [J]. 药 学 学 报 ,1995,30(9):706-710.[16] RODRIGUESJS,SANTOSMAGALHNS,COELHOLCBB,etal.Novelcore(polyester)shel(polysaccharide)nanoparticles:proteinloadingand surface modification with lectins[J].J ControledRelease,2003,92(12):103-112.[17] FAROKHZAD O C,JON S,KHADEMHOSSEINIA,etal.Nanoparticleaptamerbioconjugates:anewapproachfortargetingprostatecancercels[J].CancerRes,2004,64(21):7668-7672.[18] ICHIKAWA T,ISHIDA S,SAKIYA S,etal,Biliaryexcretionandenterohepaticcyclingofglycyrhizininrats[J].JPharmSci,1986,75(7):672-675.[19] 毛 声 俊 , 侯 世 祥 , 张 良 珂 , 等 . 甘 草 酸 表 面 现 象 修 饰 万 乃 洛 韦 白 蛋白 纳 米 粒 的 制 备 及 其 肝 靶 向 性 研 究 [J]. 生 物 医 学 工 程 学 杂 志 ,2004,21(4):570-574.[20] 向 娟 娟 , 朱 诗 国 , 吕 红 斌 , 等 . 有 氧 化 铁 磁 性 纳 米 粒 作 为 基 因 载 体的 研 究 [J]. 癌 症 ,2001,20(10):1009-1014.石 斛 属 多 糖 的 研 究 进 展朱 华 1,2 , 黄 学 萃 2 , 杨 海 广 2 , 陈 小 波 2 , 梁 昌 祥 2 2, 滕 建 北(1. 桂 林 医 学 院 ,541004;2. 广 西 中 医 学 院 药 学 院 , 南 宁 530001)[ 摘 要 ] 石 斛 属 植 物 的 主 要 有 效 成 分 为 石 斛 属 多 糖 及 生 物 碱 。 概 述 石 斛 属 多 糖 的 组 成 、 提 取 与 加 工 工 艺 等 。 药理 研 究 表 明 , 石 斛 多 糖 具 有 抗 肿 瘤 、 增 强 免 疫 力 、 降 血 糖 等 作 用 。 对 石 斛 的 研 究 应 注 意 化 学 和 药 理 研 究 相 结 合 , 探 索 活 性成 分 的 作 用 机 制 和 构 效 关 系 , 为 其 进 一 步 研 究 奠 定 基 础 。[ 关 键 词 ] 石 斛 ; 多 糖[ 中 图 分 类 号 ] R282.71 [ 文 献 标 识 码 ] A [ 文 章 编 号 ] 10040781(2007)12147604石 斛 属 (Dendrobium Sw.) 为 兰 科 最 大 属 之 一 , 共 有 1500多 种 [1] , 广 泛 分 布 于 亚 洲 、 欧 洲 及 大 洋 洲 等 热 带 及 亚 热 带 地 区 。我 国 约 有 80 多 种 , 主 要 分 布 于 西 南 、 华 东 及 华 南 地 区 。 在 我 国传 统 医 学 中 , 石 斛 属 多 种 植 物 的 新 鲜 或 干 燥 茎 被 收 做 药 用 , 统称 石 斛 (herbadendrobi)。 石 斛 为 常 用 贵 重 药 材 , 它 具 有 滋 阴 清热 、 益 胃 生 津 、 润 肺 止 咳 等 功 效 [2] 。 几 十 年 来 , 中 外 学 者 对 石 斛属 植 物 的 化 学 成 分 和 药 理 作 用 进 行 了 大 量 的 研 究 , 发 现 石 斛 属植 物 中 化 学 成 分 多 种 多 样 , 其 主 要 有 效 成 分 为 石 斛 类 多 糖 及 生物 碱 , 另 外 还 有 酚 类 、 菲 类 、 芪 类 、 倍 半 萜 类 及 香 豆 素 等 。 现 代药 理 研 究 证 明 石 斛 多 糖 具 有 抗 肿 瘤 、 增 强 免 疫 力 、 降 低 血 糖 等作 用 。 笔 者 就 国 内 外 对 石 斛 属 植 物 多 糖 的 研 究 概 述 如 下 。1 多 糖 类 含 量 与 分 布[3]1.1 药 材 中 多 糖 的 含 量 李 满 飞 等 对 国 内 常 入 药 的 25 种石 斛 属 植 物 36 个 样 品 的 多 糖 含 量 进 行 了 测 定 , 产 于 广 西 的 加工 品 一 级 枫 斗 中 多 糖 含 量 达 45.89%, 比 其 原 植 物 铁 皮 石 斛(DendrobiurncandidumWal.exIindl.) 中 多 糖 含 量 18.20% 高了 一 倍 多 , 而 产 于 贵 州 的 细 叶 石 斛 (D.hancocki) 中 多 糖 含 量仅 为 6.20%, 此 外 , 还 发 现 凡 达 到 传 统 标 准 “ 质 重 , 嚼 之 粘 牙 , 味[4]甘 , 无 渣 者 为 优 ” 的 样 品 中 多 糖 含 量 均 >30%。 黄 民 权 等 报道 了 铁 皮 石 斛 水 溶 性 多 糖 的 含 量 高 达 22.7%, 同 时 测 定 美 花 石斛 (D.loddigesiRolfe.) 和 兜 唇 石 斛 (D.dphylum) 的 水 溶 性 多 糖[5]含 量 分 别 为 12,9%,19.2%。 李 亚 芳 等 采 用 苯 酚 硫 酸 法 测定 3 批 金 钗 石 斛 (D.nobileLindl.)、 铁 皮 石 斛 中 多 糖 含 量 , 结 果[ 收 稿 日 期 ] 20061211 [ 修 回 日 期 ] 20070214[ 作 者 简 介 ] 朱 华 (1957-), 男 , 广 西 柳 州 人 , 教 授 , 博 士 , 主 要从 事 生 药 学 研 究 与 教 学 。 电 话 :(0)13978624886。分 别 为 3.696%,3.768%,3.840% 和 22.56%,22.69%,[6]22.35%。 李 妮 亚 等 采 用 硫 酸 蒽 酮 试 剂 比 色 测 得 重 唇 石 斛(D.hercoglosumRchb.F.) 中 多 糖 含 量 最 高 , 达 30.56%, 其 次是 铁 皮 石 斛 , 华 石 斛 (D.sinenseT.TanngetF.T.Wang.), 金 钗石 斛 , 多 糖 含 量 较 少 的 为 刀 叶 石 斛 (D.terminalePar.etRchb.f.), 含 量 仅 为 8.977%。[7]1.2 组 织 培 养 物 中 多 糖 的 含 量 黄 民 权 等 从 铁 皮 石 斛 愈 伤组 织 中 提 取 到 的 水 溶 性 多 糖 含 量 达 21.0%, 且 经 分 析 检 验 , 与原 植 物 多 糖 的 水 解 单 糖 组 分 和 含 量 、 红 外 特 征 吸 收 峰 及 免 疫 增强 功 能 有 明 显 的 相 似 性 和 功 效 一 致 性 。 从 而 认 为 铁 皮 石 斛 愈伤 组 织 中 多 糖 含 量 较 高 , 可 以 部 分 替 代 原 药 材 , 或 者 可 以 为 石[8]斛 多 糖 的 生 产 提 供 新 的 原 料 来 源 。 张 冬 青 等 用 比 色 法 测 定铁 皮 石 斛 试 管 培 养 物 与 原 药 材 的 多 糖 含 量 , 结 果 发 现 铁 皮 石 斛原 球 茎 多 糖 含 量 比 试 管 苗 多 糖 含 量 高 。 铁 皮 石 斛 培 养 物 直 接替 代 原 药 材 值 得 进 一 步 研 究 。[9]1.3 多 糖 成 分 的 分 布 于 力 文 等 对 安 徽 霍 山 县 3 种 石 斛 即霍 山 石 斛 (D.huoshanense)、 铜 皮 石 斛 (D.moniliforme) 和 铁 皮石 斛 的 叶 、 根 及 不 同 生 长 年 龄 茎 中 重 要 营 养 成 分 进 行 了 测 定 分析 , 发 现 可 溶 性 多 糖 在 3 种 石 斛 中 的 分 布 规 律 均 为 叶 ≥ 根 >茎 , 霍 山 石 斛 1,2,3 年 生 茎 中 可 溶 性 多 糖 含 量 均 高 于 铜 皮 石 斛[10]和 铁 皮 石 斛 相 应 年 龄 茎 中 的 含 量 。 陈 云 龙 等 分 析 细 茎 石 斛[D.moniliformeL.Sw.] 茎 的 上 、 中 、 下 部 及 根 部 中 的 多 糖 含 量 ,应 用 硫 酸 苯 酚 法 测 定 多 糖 , 结 果 发 现 细 茎 石 斛 含 有 较 高 的 多糖 , 且 不 同 部 位 含 量 存 在 较 为 显 著 差 异 。 以 茎 上 部 最 高 , 其 次[11]是 茎 下 段 、 茎 中 段 , 根 部 最 低 。 陈 云 龙 等 对 细 叶 石 斛 (D.hancockiRofle.) 全 草 不 同 部 位 中 总 多 糖 进 行 定 量 测 定 结 果 , 发