GolniÅ¡ki simpozij 2011 KliniÄna farmacija zbornik ... - BolniÅ¡nica Golnik
GolniÅ¡ki simpozij 2011 KliniÄna farmacija zbornik ... - BolniÅ¡nica Golnik
GolniÅ¡ki simpozij 2011 KliniÄna farmacija zbornik ... - BolniÅ¡nica Golnik
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Spoštovani,Univerzitetna Klinika za pljučne bolezni in alergijo <strong>Golnik</strong> skupaj s Fakulteto zafarmacijo Univerze v Ljubljani stremi k nenehnemu napredku pri zagotavljanjukakovostne oskrbe bolnikov. Menimo, da takšna oskrba temelji na tesnemsodelovanju in prepletanju znanj zdravstvenih ustanov in akademskih centrov. Kakodosežemo visoko kakovostno oskrbo bolnikov na področju antikoagulantne terapije,bo tema na letošnjem <strong>simpozij</strong>u klinične farmacije v sklopu Golniškega <strong>simpozij</strong>a<strong>2011</strong>.Verjamemo, da bo vsak udeleženec pridobil znanja, ki jih bo lahko uporabil v kliničnipraksi. Lepo vas pozdravljamo in vam želimo prijeten dan ter seveda čim večuporabnega znanja na <strong>simpozij</strong>u klinične farmacije!Janez Toni, mag. farm.prof. dr. Aleš Mrhar, mag. farm.prof. dr. Mitja Košnik, dr. med. spec.Strokovno recenzijo <strong>zbornik</strong>a je opravil prof. dr. Aleš Mrhar, mag. farm.
KLINIČNA FARMACIJA20. september <strong>2011</strong>, Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo <strong>Golnik</strong>UVODA MrharM KošnikKlinična <strong>farmacija</strong> in njena vloga v zdravstvenemsistemuPogled zdravnika na sodelovanje farmacevta vzdravstvenem timu9:009:10ANTIKOAGULANTNA TERAPIJA 9:20-11:30E Oblak, M Jošt Osnove antikoagulantnega zdravljenja 9:20T ŠubicZapleti antikoagulantnega zdravljenja9:40P Meško BrguljanLaboratorijske preiskave pri antikoagulantniterapiji10:00M Petre Nova antikoagulantna zdravila 10:20Odmor 10:40I Locatelli, E Oblak Vpliv različnih dejavnikov na učinek varfarina 11:00T Žontar, M JoštSvetovanje bolnikom, ki prejemajoantikoagulantno terapijo11:30BOLNIK - SREDIŠČE ZDRAVSTVENIH DELAVCEV; primeri dobreprakse11:50-12:30T Šubic Pogled zdravnika 11:50J Toni Pogled kliničnega farmacevta 12:05D Ambrožič, J ErjavecVloga farmacevta v zunanji lekarni priantikoagulantnem zdravljenju 12:15Prigrizek 12:30DELAVNICE 13:15-14:20E Oblak, M JoštPraktični primeri svetovanja pri antikoagulantniterapiji13:15J Toni Zaključek 14:15
KAZALO:KLINIČNA FARMACIJA IN NJENA VLOGA V ZDRAVSTVENEM SISTEMU ................................5POGLED ZDRAVNIKA NA SODELOVANJE FARMACEVTA V ZDRAVSTVENEM TIMU ............7OSNOVE ANTIKOAGULANTNEGA ZDRAVLJENJA .....................................................................95.3. LEDVIČNA INSUFICIENCA ...................................................................................................225.4. PREKOMERNA TELESNA TEŽA...........................................................................................22ZAPLETI ANTIKOAGULACIJSKEGA ZDRAVLJENJA – OSNOVE..............................................24ZAPLETI ANTIKOAGULANTNEGA ZDRAVLJENJA – POGLED ZDRAVNIKA...........................33LABORATORIJSKE PREISKAVE PRI ANTIKOAGULANTNI TERAPIJI......................................35NOVA ANTIKOAGULANTNA ZDRAVILA .....................................................................................47VPLIV RAZLIČNIH DEJAVNIKOV NA UČINEK VARFARINA ......................................................73SVETOVANJE BOLNIKOM, KI PREJEMAJO ANTIKOAGULACIJSKO ZDRAVLJENJE ............87VLOGA KLINIČNEGA FARMACEVTA V OBRAVNAVI BOLNIKOV, KI PREJEMAJOANITKOAGULACIJSKO ZDRAVLJENJE......................................................................................94VLOGA FARMACEVTA V ZUNANJI LEKARNI PRI ANTIKOAGULANTNEM ZDRAVLJENJU...97PRILOGA 1: TRAJANJE ANTIKOAGULACIJSKEGA ZDRAVLJENJA TER TERAPEVTSKO INROBMOČJE PO INDIKACIJAH......................................................................................................109PRILOGA 2: CHADS2 TOČKOVNIK...........................................................................................110PRILOGA 3: CHA2DS2VASC TOČKOVNIK...............................................................................111PRILOGA 4: HAS_BLED TOČKOVNIK.......................................................................................112PRILOGA 5: OPORNE TOČKE ZA SVETOVANJE FARMACEVTA OB UVEDBI VARFARINA113PRILOGA 6: IZVID ANTIKOAGULACIJSKEGA ZDRAVLJENJA BOLNIKA...............................114SPONZORJI.................................................................................................................................115
KLINIČNA FARMACIJA IN NJENA VLOGA V ZDRAVSTVENEM SISTEMUAleš Mrhar 11Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijoV zadnjem obdobju farmacevtska stroka v Sloveniji intenzivno razvija teoretične inpraktične modele, s katerimi farmacevt v dveh okoljih, v javni lekarni in v bolnišnici (vbolnišnični lekarni in na kliničnem oddelku), prevzema odgovornost za bolnikovepotrebe po zdravilih in diagnostikih, z namenom doseči boljše terapijske izzide(klinične, humanistične in ekonomske). Pri tem izpolnjuje potrebe in pričakovanja vzdravstvenem sistemu, ki so nastali kot posledica porasta obolevnosti prebivalstva,povečane kompleksnosti diagnostike in zdravljenja ter tudi povečanega naborazdravil in diagnostikov ter z njimi povezanih informacij. Čeprav se ta praksa razvija znamenom preobrazbe farmacevtskega poklica, je njeno temeljno sporočilo, t.j. da jebolnik v središču pozornosti, pomembno tudi za razvoj zdravstvenega sistema vceloti.Ne glede na okolje farmacevt svoje aktivnosti načrtuje in izvaja v treh fazah:• presoja in ugotavljanje bolnikovih problemov,• ukrepanje in• vrednotenje terapijskih izidov.Po tem modelu se farmacevt vključuje v reševanje problemov v zvezi z zdravili. Toso neželeni dogodki, ki jih izkusi bolnik in nastanejo zaradi zdravljenja z zdravili (alisamo sumimo, da nastanejo zaradi zdravil) ter dejansko ali potencialno vplivajo naizzide zdravljenja.Prepoznati je mogoče šest vrst težav in petintrideset vzrokov zanje:1) nezdravljene indikacije,2) nepotrebno zdravljenje z zdravili,3) napačno izbrana zdravila,4) prenizek ali previsok odmerek pravilno izbranega zdravila,5) uporaba zdravila z neželenim učinkom in6) z navodili neskladno jemanje zdravil.
Farmacevtova vloga je prepoznavanje dejanskih in potencialnih problemov,reševanje dejanskih problemov in preprečevanje potencialnih problemov v zvezi zzdravili.Za uresničitev predstavljenega koncepta je potrebno dvoje:• standardiziran pristop do bolnika, ki prepozna farmacevtove aktivnosti kotenega od postopkov zdravljenja; standardiziran pristop zahteva izvajanjetočno določenih definiranih in validiranih postopkov, ki jih farmacevt izvaja privsakem bolniku, ki je vključen v katerikoli zdravstveni program v katerem seuporabljajo zdravila,• uvedba timskega dela v povezavi zdravnik–farmacevt; to pomeni vključitevfarmacevta v terapevtski tim, v katerem skupaj z zdravnikom za posameznegabolnika načrtuje in spremlja zdravljenje z zdravili. Njegova vloga je sistemska,na kliničnem oddelku v bolnišnici je zadolžen za naročanje, hranjenje indajanje zdravil, spremlja njihove neželene učinke, interakcije med zdravili vprimeru polifarmacije in na podlagi izzidov svetuje spremembo odmerka,farmacevtske oblike oziroma načina dajanja zdravila in predlaga terapevtskeekvivalente ali alternative, v javni lekarni pa deluje v skladu s konceptomfarmacevtske skrbi na treh nivojih:o 1. nivo: sodelovanje pri preventivi bolezni,o 2. nivo: sodelovanje pri zgodnjem odkrivanju bolezni,o 3. nivo: sodelovanje pri zdravljenju z zdravili. Na tretjem nivoju sta navoljo dve izvedbeni različici: osnovna farmacevtska skrb: lekarniški farmacevti jo izvajajo obvsakem obisku lekarne za vse bolezni/zdravila (razrešitevproblemov v zvezi z zdravili v približno 10-minutnem pogovoru)in programi farmacevtske skrbi: lekarniški farmacevti izvajajoprograme farmacevtske skrbi za ciljne skupine bolnikov, ponavadi s kroničnimi boleznimi kot so sladkorna bolezen,hipertenzija, astma, osteoporoza.Vse naštete aktivnosti farmacevtov v zdravstvenem sistemu prepoznavamo podnazivom klinična <strong>farmacija</strong>.
POGLED ZDRAVNIKA NA SODELOVANJE FARMACEVTA V ZDRAVSTVENEMTIMUMitja Košnik 22Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo <strong>Golnik</strong>Obravnava bolnikov je boljša, hitrejša, učinkovitejša, kadar zdravniku pri tempomaga tim. Povsem samoumevno se nam zdi, da je tesen zdravnikov sodelavecmedicinska sestra. Skoraj samoumevno se nam zdi sodelovanje fizioterapevtov,socialnih delavcev, rentgenskih inženirjev. Farmacevte pa si večina zdravnikov lahkozamisli le v lekarni pri izdajanju zdravil.Zdravnik pri bolniku izvede diagnostični postopek, ugotovi diagnozo, nato papredlaga zdravilo, ki je primerno za bolnikovo bolezen.Vendar večina bolnikov nima samo enega problema. Številni bolniki imajo večbolezni in za vsako bolezen pravilno predpisano eno ali več zdravil. Nekaj zdravilprejemajo tudi v preventivne namene. Poleg tega je večina bolnikov starejših inimajo zato upočasnjen metabolizem zdravil. Na metabolizem zdravil vplivajo tudibolezni, na primer jeter, ledvic. Koristno je, da za bolnika hkrati skrbi še strokovnjak,ki skrbno pregleda vse interakcije med zdravili in upošteva tudi vpliv bolnikovemetabolne zmožnosti.Zdravnik ponavadi od bolnika pridobi le del podatkov o zdravilih, ki jih bolnikprejema. Koristno je, da za bolnika hkrati skrbi še strokovnjak, ki zna zbrati popolnepodatke o bolnikovih zdravilih in prehranskih dopolnilih.Zdravila so pomemben strošek zdravstvenega sistema. Zato je koristno, da obpredpisu zdravil sodeluje tudi strokovnjak, ki ima pregled nad stroškovnoučinkovitostjo zdravil.Zdravnik se osredotoči na bolnikovo bolezen, zato je koristno, da je v timu zzdravnikom tudi strokovnjak, ki se osredotoči na bolnikovo farmakoterapijo. Zdravnikin farmacevt torej delujeta komplementarno v smeri učinkovitega, varnega inracionalnega farmakološkega zdravljenja bolnika. Sodelovanje zdravnika infarmacevta pa je učinkovito predvsem tedaj, kadar delujeta skupaj v timu in se obobravnavi skupnih bolnikov tudi učita eden od drugega. Vključevanje farmacevtaseveda ni smiselno/izvedljivo pri vseh bolnikih in pri vseh obiskih, ampak naj bo
obvezno pri skupinah bolnikov, pri katerih je večja verjetnost neugodnega učinkafarmakoterapije.Pa še to: ne zdravnik ne farmacevt ne smeta pozabiti na nefarmakološke ukrepe, kiso ravno tako ali celo bolj pomembni pri zdravljenju. Če pa bolniku svetujeta zdravilo,pa je sestavni del bolnikove obravnave tudi zdravstvena vzgoja glede pravilnostijemanja zdravila, obvladovanja neugodnih učinkov zdravila in tehnik, kako zagotovitizavzetost pri prejemanju zdravil. Zdravstvena vzgoja mora biti tudi dokumentirana vbolnikovi zdravstveni dokumentaciji.
OSNOVE ANTIKOAGULANTNEGA ZDRAVLJENJAMaja Jošt 2 , Erika Oblak 2 , Anja Nanut 52Bolnišnica <strong>Golnik</strong> – Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo, <strong>Golnik</strong>5 Gorenjske lekarne1. UvodStaranje prebivalstva je povezano z večjo pojavnostjo kroničnih bolezni (predvsemsrčno-žilnih) in z večjim tveganjem za trombembolične dogodke. Arterijske in vensketrombembolične dogodke preprečujemo in zdravimo z antitrombotičnimi zdravili, ki jihrazdelimo na antiagregatorne učinkovine, antikoagulante in fibrinolitike. Najboljučinkovito je antikoagulacijsko zdravljenje (AKZ) s kumarini, ki ga v Sloveniji prejemaveč kot 35000 bolnikov in jih na novo uvedejo 7000-8000 bolnikom letno. Številobolnikov, ki potrebujejo AKZ, se bo v bodoče še povečevalo zaradi staranjaprebivalstva, podaljševanja trajanja zdravljenja in širjenja indikacij.Indikacije za antikoagulacijsko zdravljenje (AKZ) obsegajo paleto bolezenskih stanj:umetne srčne zaklopke, atrijska fibrilacija in ondulacija, venski tromboembolizmi,antifosfolipidni sindrom, itd (1). Odločitev o uvedbi antikoagulacijskega zdravljenjatemelji na oceni tveganja za krvavitve in na drugi strani za tromboemboličnedogodke pri posameznem bolniku. Uvedba antikoagulantnih zdravil, bodisinizkomolekularnih heparinov (NMH) bodisi kumarinov, zahteva dobro poznavanjekliničnega stanja bolnika, poznavanje delovanja zdravil in vplivov na njihovoučinkovitost in varnost, dobro svetovanje bolnikom s strani zdravstvenega tima in stem izboljšanje sodelovanje bolnika pri njegovem zdravljenju ter nenazadnje dobrosodelovanje zdravstvenih delavcev med prehodi bolnika od primarne na sekundarnoraven in obratno.V Sloveniji se uvedba AKZ običajno izvaja v bolnišnicah, nato pa je bolnik napoten vspecialistično antikoagulantno (AK) ambulanto. V Sloveniji imamo mrežo 54 AKambulant, ki so med seboj povezane s programom Trombo. To omogoča zelopregledno vodenje in izpis bolnikovih podatkov, ki so dostopni vsemantikoagulantnim ambulantam. Glavna problema v Sloveniji sta pomanjkanjeinformiranja bolnikov pred odpustom iz bolnišnice ter pomanjkljiv prenos informacijod bolnišničnega do ambulantnega zdravnika ali zdravnika splošne medicine inobratno. Tudi v primerih nudenja nujne medicinske pomoči bolnikom na AKZ je
pretok informacij med primarno in sekundarno ravnjo zelo omejen. Na končni rezultatuspešnosti uvajanja AKZ torej ključno prispeva sistemsko zagotavljanje varnosti inučinkovitosti na vseh ravneh zdravstvenega sistema ter nenazadnje kompetentnostzdravstvenih delavcev, ki sodelujejo v obravnavi dotičnih bolnikov. Slika 1 prikazujedejavnike, ki vplivajo na varno in učinkovito uvajanje AKZ z varfarinom.Slika 1: Vpliv dejavnikov na učinkovito in varno uvajanje AKZ2. Razlogi za patološko strjevanje krviTriada po Virchowu (Slika 2) opisuje tri dejavnike, ki vodijo v nastanek patološkegastrdka: hemodinamske motnje, poškodbe endotela žil in povečano nagnjenje kstrjevanju krvi.
Slika 2: Triada po VirchowuHemodinamske motnje (atrijska fibrilacija, kardiomiopatija, kongestivno srčnopopuščanje, miokardni infarkt, debelost, nosečnost) lahko povzročijo zastoj krvi, kivodi v globoko vensko trombozo, možgansko kap ali druge sistemske motnje.Poškodbe ali spremembe endotela žil (srčne zaklopke, venski katetri,ateroskleroza, akutni miokardni infarkt, prebolela GVT/PE, zlomi, kemoterapija,tumorji) predstavljajo spremenjeno površino v stiku s krvjo, kar prav tako lahko vodido nastanka tromboze. Povečano nagnjenje k strjevanju krvi se pojavlja prirazličnih patoloških stanjih (pomanjkanje proteina C, proteina S, antitrombina,mutacija protrombina, antifosfolipidni sindrom, zdravljenje z estrogenom, nosečnost,rakava obolenja,…), ki predstavljajo pomemben dejavnik tveganja zatromboembolični dogodek (2).Arterijski strdek je sestavljen pretežno iz trombocitov, levkocitov in fibrina. Pojavljase na mestih hitrega pretoka (arterije) in je običajno povezan z nastankomateroskleroze. Venski strdki se nahajajo v venskem krvnem obtoku in so sestavljenipretežno iz fibrina in eritrocitov. Nastanejo kot odgovor na vensko stazo ali poškodbožil po operaciji ali poškodbi. Področja staze preprečujejo normalni krvni pretok in stem povzročijo koncentriranje aktiviranih faktorjev strjevanja krvi (2).
Glede na to, za katere vrste strdek gre, katere žile na določenem področju soprizadete, lahko izbiramo tudi protitrombotično terapijo. Heparine (nefrakcionirani innizkomolekularni) in antagoniste vitamina K (varfarin, acenokumarol) uporabljamoza preprečevanje in zdravljenje venske in arterijske tromboze. Učinkovine, ki delujejona trombocite (npr. aspirin, tiklopidin, klopidogrel), se same ali v kombinaciji zantikoagulanti uporabljajo pri preprečevanju arterijskega strdka. Fibrinolitiki seuporabljajo za hitro raztapljanje strdkov, zlasti v primeru srčnega infarka (inmožganske kapi). Izbira zdravljenja je odvisna od vrste strdka (3).3. Uporaba antikoagulantov v farmakoterapijiVsaka od uvodoma naštetih indikacij za AKZ zahteva različno trajanje zdravljenja,pravilno izbiro zdravila in njihove odmerke, bodisi heparinov bodisi peroralnihantikoagulantov, in pri slednjih pravilno izbiro ciljne INR vrednosti (Priloga 1). Vnadaljevanju so za izbrane indikacije podane podrobnejše usmeritve gledezdravljenja, ki so povzete po slovenskih, evropskih in ameriških smernicahzdravljenja določenih bolezni (1,3,10).3.1. Globoka venska tromboza in pljučna embolijaGloboka venska tromboza in pljučna embolija sta dve manifestaciji iste bolezni.Venski strdek, ki nastane zaradi venske staze, lahko povzroči globoko venskotrombozo (GVT), ki lahko napreduje do pljučne embolije (PE), če pride do nastankaembolusa. GVT se pogosto pokaže kot enostransko otekanje nog, ki ga spremljalokalna občutljivost na dotik ali bolečina. Prizadeta noga je topla, spremenjenebarve. Klinična diagnoza PE je težka zaradi nespecifičnosti simptomov. Najboljpogosti subjektivni simptomi so dispneja, bolečina v prsih, kašelj. Občasno sepojavijo hemoptize. Objektivno je opaziti tahipnejo (20 vdihov na minuto ali več) intahikardijo (100 udarcev/minuto ali več) (2).V akutni fazi GVT in PE nastanejo velike količine trombina in fibrina. Trombin morabiti inaktiviran direktno, kar dosežemo z visokimi odmerki heparina (bolus injekcija).Kadar pa je kaskada strjevanja v normalnem ravnovesju, je možno indirektnoinaktivirati trombin preko inaktivacije faktorja Xa z manjšimi odmerki heparina. Zaradiamplifikacijskega učinka kaskade strjevanja, z inaktivacijo relativno majhnih količin
faktorja Xa indirektno preprečimo nastanek večje količine trombina. To je osnova zaNMH profilakso po operacijah ali v primerih daljše imobilizacije (2). Posamezni NMHse med seboj razlikujejo po razmerju anti-Xa in anti-IIa, kar ima vpliv na takojšen inpodaljšan antikoagulacijski učinek. V primerjavi z nefrakcioniranim heparinom, NMHmanj vplivajo na funkcijo in agregacijo trombocitov ter le neznatno na primarnohemostazo (5).Glede na vse to uporabljamo za zdravljenje masivne PE in GVT v akutni fazi heparin(Tabela 1)Tabela 1: Pri življenjsko tveganih stanjih lahko odmerek povečamo do60.000 i.e. heparina na dan. V nadaljevanju zdravljenja odmerke prilagajamo gledena izvide koagulacijskih testov. Običajno uporabljamo aktivirani parcialnitromboplastinski čas (APTČ), ki naj bo podaljšan na 1,5- do 2,5- kratno normalnovrednost. Prvo meritev APTČ izvedemo 6 ur po začetku zdravljenja. Ko dosežemoustrezno podaljšanje APTČ, zadošča ena meritev na dan. (2, 5)Tabela 2), sicer paNMH v terapevtskih odmerkih (Tabela 3). Sočasno s heparini se začne uvajativarfarin. Sočasna terapija traja, dokler ne dosežemo ciljanega terapevtskegaobmočja INR (običajno 2.0-3.0). Nato NMH ukinemo, zdravljenje z varfarinom patraja glede na indikacijo in sprožilni dejavnik (od 6-12 mesecev). Pri bolnikih z rakomtraja zdravljenje z varfarinom 5 let, daljše pa je tudi obdobje začetne terapije z NMH(6 mesecev).Standardni (nefrakcionirani) heparinIntravensko dajanjezačetni odmerek: 1 ml (5.000 i.e.)nadaljevanje zdravljenja: 1 ml do 2 ml (5.000 i.e. do 10.000i.e.) na 4 do 6 ur ali 4 ml do 8 ml (20.000 i.e. do 40.000 i.e.) nadan v infuzijiPodkožno dajanjezačetni odmerek: 2 ml do 3 ml (10.000 i.e. do 15.000 i.e.)nadaljevanje zdravljenja: 2 ml (10.000 i.e.) na 8 ur ali 3 ml do 4ml (15.000 i.e. do 20.000 i.e.) na 12 urTabela 1: Pri življenjsko tveganih stanjih lahko odmerek povečamo do 60.000 i.e.heparina na dan. V nadaljevanju zdravljenja odmerke prilagajamo glede na izvidekoagulacijskih testov. Običajno uporabljamo aktivirani parcialni tromboplastinski čas(APTČ), ki naj bo podaljšan na 1,5- do 2,5- kratno normalno vrednost. Prvo meritev
APTČ izvedemo 6 ur po začetku zdravljenja. Ko dosežemo ustrezno podaljšanjeAPTČ, zadošča ena meritev na dan. (2, 5)Trajanje zdravljenja z nefrakcioniranim heparinom je odvisno od indikacije, vednopa se začne 4 do 5 dni pred predvidenim koncem terapije sočasna terapija zvarfarinom. Za prilagajanje odmerkov so napisane naslednje smernice.APTČ(sekunde)ponovitevbolusa(i.e.)prekinitevinfuzije(minute)spremembaodmerkaheparina(i.e./24 ur)naslednjakontrolaAPTČ< 50 5.000 - + 2.880 6 ur50–59 - - + 2.880 6 ur60–85 - - - naslednji dan86–95 - - – 1.920 naslednji dan96–120 - 30 – 1.920 6 ur> 120 - 60 – 3.840 6 urTabela 2: Prikaz prilagajanja odmerkov na osnovi APTČ (5)Odmerjanje NMH je subkutano, kar omogoča bolnikom oziroma njihovim svojcemaplikacijo in zdravljenje oziroma preprečevanje trombembolij po stabilizaciji vdomačem okolju. (Tabela 3)Nizkomolekularni heparinTerapevtski odmerekDalteparin (Fragmin)Enoksaparin (Clexane)Nadroparin (Fraxiparin)Nadroparin (Fraxiparin Forte)100 IE/kg TT/12 ur sc200 IE/kg TT/24 ur sc100 IE/ kg TT/12 ur sc150 IE/ kg TT/24 ur sc86 IE / kg TT/ 12 ur sc171 IE kg TT/ 24 ur scBolus: 70-100 U/kgTabela 3: Odmerki NMH in standardnega heparina pri zdravljenju venskihtrombembolizmov.
Na stalnem zdravljenju z varfarinom (z namenom preprečiti venskotrombembolijo) so bolniki, ki imajo prisoten stalen dejavnik tveganja:• kronična atrijska fibrilacija• bolezni in zamenjave zaklopk• bolniki z več kot dvemi prebolelimi VT• disfunkcija levega prekata• bolniki s prebolelo VTE in eno od oblik trombofilije (antifosfolipidni sindrom).3.2. Preventiva kardiogenih tromboembolizmov3.2.1. Atrijska fibrilacijaPri atrijski fibrilaciji tako zmanjšana aktivnost atrijev, kot tudi povečanje atrijevpovzroči stazo krvi znotraj atrija, kar lahko vodi do nastanka atrijskih strdkov.Embolizacija nastalih strdkov v atriju se najpogosteje konča v cerebralnemarterijskem sistemu, kar lahko povzroči asimptomatsko ali simptomatskomožgansko kap. Atrijski strdki lahko povzročijo tudi sistemsko embolizacijo varterije ekstremitet, ledvic, vranice in abdomna (2).Pri elektrokonverziji in farmakološki konverziji z antiaritmiki so bolniki z atrijskofibrilacijo izpostavljeni dodatnemu tveganju za embolizacijo strdkov v atriju zaradivzpostavljanja normalnega mehanskega delovanja atrijev. Skratka s konverzijo lahkoindirektno povzročimo embolizacijo že nastalih strdkov. Zato se pred in po posegihuporablja antikoagulacijska zaščita z varfarinom (običajno tri tedne pred posegom,štiri tedne po posegu).
Ocena tveganja za tromboembolične dogodke in krvavitve (1)Atrijska fibrilacija skupaj z boleznijo srca predstavlja tveganje za možgansko kap.Dokazano je, da antikoagulacijska zaščita z varfarinom to tveganje zmanjša (za70%). Tveganje zmanjša tudi aspirin, vendar v manjši meri (za 20%) kot varfarin,zato se samostojno uporablja le pri bolnikih z nizkim tveganjem.Najbolj enostavna ocena tveganja za možgansko kap in tromboembolizme zabolnike z AF je po t.i. CHADS 2 točkovniku (Priloga 2) (maksimalno število točk je 6)in se je razvila iz kriterijev v študiji SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation).Kratice pomenijo dejavnike tveganja, ki jih bolnik ima (Srčno popuščanje=1 točka;Hipertenzija=1točka; Starost >75 let=1 točka; Diabetes=1 točka in predhodnamožganska kap= 2 točki) oz. nima. Če ima bolnik oceno po CHADS 2 =0, ima nizkotveganje za možgansko kap ali TIA (1,9%/leto). Če ima 1 ali 2 točki, ima zmernotveganje (do 4%/leto) in če ima od 3-6 točk ima visoko tveganje za možgansko kap(do 18,2%/leto). Če ima bolnik oceno enako ali večjo od 2, potrebuje AKZ. Če ima 0ali 1 točko in se ne moremo odločiti ali potrebuje AKZ ali ne, si lahko pomagamo zoceno pa CHA 2 DS 2 -VASc točkovniku (ima maksimalno 9 točk), ki starosti 75 let inveč pripiše 2 točki, starosti od 65-74 let 1 točko ter vključuje še prisotnost žilnihbolezni (preživeli miokardni infarkt, PAOB, aortna stenoza) in spol (ženski spol=1točka) (Priloga 3). Po tem točkovniku vsak bolnik z AF, ki je starejši od 75 let, dobiantikoagulantno zaščito (če nima kontraindikacij). Ugotovili so namreč, da imajobolniki z 1 točko po CHADS 2 večjo korist od antikoagulantne terapije v primerjavi zaspirinom in so začeli z razvojem razširjenega točkovnika, ki bi postavil nižje kriterijeza vključitev bolnikov na AKZ.Eden izmed načinov ocene tveganja za možgansko kap in tromboembolizme je tudiglede na težo dejavnika tveganja. Delimo jih v »glavne dejavnike tveganja« in»klinično pomembne ne-glavne dejavnike tveganja« (Tabela 4).
Tabela 4: Razdelitev dejavnikov tveganja za možgansko kap in tromboembolizme prinevalvularni AFGlavni dejavniki tveganja Klinično pomembni ne-glavni dejavniki tveganja• Prebolela možganska kap, • Srčno popuščanje ali zmerna do huda sistoličnaTIA ali sistemska embolija disfunkcija levega prekata (LV EF≤ 40%)• Starost ≥75 let• Hipertenzija• Diabetes• Ženski spol• Starost 65-74 let• Žilna bolezen (preživeli miokardni infarkt, PAOB,aortna stenoza)Tabela 5: Prikazuje usmeritve glede zaščite z antitrombotiki pri bolnikih znevalvularno AF. Terapija v krepkem tisku je preferenčna za izbrano skupinobolnikov (povzeto po ESC smernicah za zdravljenje AF, 2010).CHA 2 DS 2 -VAScCHADS 2 Kategorija dejavnikatveganjaPriporočenaantitrombotična terapija(tabela 4)≥ 2 ≥2 Prisoten 1 glaven dejavnik Antikoagulantna terapijatveganja ali ≥2 kliničnopomembna dejavnikatveganja1 1 Prisoten 1 kliničnopomemben dejavnikAntikoagulantna terapija aliaspirin 75-325mg/dantveganja0 0 Brez dejavnikov tveganja Aspirin 75-325mg/dan alibrez antitrombotičneterapijeVečina študij, ki so primerjale izide zdravljenja z aspirinom ali kumarini, so pokazalevečjo korist kumarinov, upoštevajoč tveganje za krvavitve (npr. študije BAFTA,
WASPO). Tudi bolniki s paroksizmalno AF prejemajo terapijo glede na ocenotveganja po zgoraj opisanih točkovnikih (1).Poleg znižanja tveganja za možgansko kap ali tromboembolizme moramo upoštevatitudi tveganje za krvavitve pri posameznem bolniku. Intrakranialna krvavitev jepogostejša pri INR> 3,5-4, medtem ko se ta krvavitev pojavlja enako pogosto, čeprimerjamo (terapevtsko) območje INR 2-3 in INR pod 2. Za oceno tveganja sorazvili točkovnik HAS-BLED (priloga 4), kjer rezultat večji ali enak trem točkampredstavlja VISOKO tveganje za krvavitve in je potrebno tega bolnika skrbnejespremljati pri in po uvajanju kumarinov ali aspirina.Izbira optimalnega INR območjaINR v območju od 2-3 je dokazano najbolj optimalen za večino bolnikov z AF, da poeni strani preprečimo tromboembolične dogodke in na drugi ne povzročimo krvavitev.Glavni problem , ki se pojavi, je velika intra- in inter-individualna variabilnost INR prizdravljenju s kumarini. V povprečju naj bi bolniki imeli INR v terapevtskem območjumanj kot 50% časa zdravljenja, kar lahko popolnoma izniči pozitiven učinekkumarinov. V kontroliranih kliničnih študijah, kjer so dokazali dobrobit kumarinov, soimeli bolniki INR v terapevtskem območju 60-65% časa zdravljenja. Zato je nujno, dase pri bolnikih, ki se zdravijo s kumarini, zagotovi da so večino časa znotrajterapevtskega INR območja.Večtirna terapija z antitrombotiki z nizkimi odmerki aspirina(100mg), s 75mgklopidogrela in kumariniPo najnovejših izsledkih (1) se poslužujemo večtirnega zdravljenja bolnikov z AFzgolj v primeru:1. Akutnega koronarnega sindroma in / ali perkutane koronarne intervencije(PCI). 4 tedne, če je tveganje za krvavitve majhno.2. Miokardnega infarkta brez elevacije ST spojnice, ki imajo zmerno do visokotveganje za možgansko kap.3. Miokardnega infarkta z elevacijo ST spojnice (3-6 mesecev)4. Elektivna PCI ( vsaj 1 mesec pri kovinskih stentih in vsaj 6 mesecev pri »drugeluting«stentih)
Pri teh bolnikih se vedno uvede tudi zaviralec protonske črpalke, da bi preprečilikrvavitve iz želodca (1).3.2.2. Umetne srčne zaklopke (1)Umetne zaklopke povečajo tveganje za nastanek krvnih strdkov zaradi spremembena površinah, ki so v stiku s krvjo (glej triado po Virchowu). Primarno preprečujemovalvularno trombozo in sistemske tromboembolizme (zaradi zamenjavezaklopke) z varfarinom. Brez AKZ tromboembolični dogodek utrpi 30% bolnikovletno. Zdravljenje z antikoagulanti pa to tveganje zmanjša na 1-4% letno. Kadar pase kljub ustrezni antikoagulaciji z varfarinom pojavijo trombembolizmi, je indicirandodatek antiagregacijskih učinkovin, primarno aspirina 100mg. Ob zelo visokemtveganju za ponovni tromboembolični dogodek pa lahko poleg dodatka aspirina šezvišamo ciljno INR območje za 0,5 enote (iz 2-3 na 2,5-3,5). Tveganje zatromboembolični dogodek pri bolnikih z mehansko zaklopko je odvisno od:• Tipa zaklopke: zaklopke z zamreženo kroglico in enolistne zaklopke sopovezane z večjim tveganjem kot dvolistne zaklopke.• Položaja zaklopke: mitralne in triskupidalne imajo večje tveganje kot aortne.• Bolnikovih pridruženih bolezni (AF, miokardni infarkt, zmanjšan iztisni deležlevega prekata, povečan levi atrij)• Intenziteta AKZPri bolnikih z biološko zaklopko je tveganje za tromboembolične dogodke manjše kotpri mehanskih. Tvegano je le v zgodnjem obdobju po operaciji in če je na mitralnipoziciji.Na podlagi opisanih tveganj za tromboembolične dogodke so določena ciljnaobmočja INR za preprečevanje le-teh, ki so predstavljena v tabeli v prilogi 1. AKZ pribolnikih z mehansko zaklopko je doživljenjsko, pri bolnikih z biološko zaklopko paAKZ ukinemo 3 mesece po operaciji in nadaljujemo z antiagregacijskimi zdravili(aspirin 100mg/dan) (3).3.3. Premostitvena terapija (3)Ob pripravi bolnika na invazivni poseg je potrebno pretehtati tveganje za VTE intveganje za krvavitev med posegom. Pri posegih z majhnim tveganjem za
krvavitev (stomatološki posegi, punkcije, oskrbe povrhnjih ran, endoskopskepreiskave prebavil…), antikoagulacijskega zdravljenja ne prekinjamo. Prilagodimoga tako, da poseg opravimo ob nižjem INR (2,0-2,5).Pri posegih z zmernim in velikim tveganjem za krvavitev zdravljenje s kumariniprekinemo vsaj štiri dni pred posegom. Poseg z zmernim tveganjem se lahkoopravi pri INR pod 1,5, poseg z velikim tveganjem pa pri INR pod 1,3. Nadaljnjaantikoagulacijska zaščita je odvisna od tveganja za trombembolijo in tveganja zakrvavitev.Bolniki z zmernim tveganjem za trombembolijo (AF z enim zmernim dejavnikomtveganja, paradoksne embolije, prolaps mitralne zaklopke z arterijsko embolijo) včasu, ko je INR pod ciljnim območjem, ne potrebujejo nadomestnega zdravljenja sterapevtskimi odmerki NMH. Kumarine lahko pri njih uvedemo že dan po posegu, čeje hemostaza po operaciji dobra.Bolnikom z zelo visokim tveganjem (umetne zaklopke, antifosfolipidni sindrom, AFz mitralno stenozo, do 3 mesece po arterijski emboliji, do 3 mesee po VT, do 6m poPE) za tromembolijo uvedemo terapevtske odmerke NMH (glej preglednico 1),takoj, ko INR doseže spodnjo mejo ciljanega območja. Zadnji odmerek NMHbolnik prejme najmanj 24 ur pred posegom (polovični dnevni odmerek). Glede natveganje za krvavitev na mestu posega v 12-24 urah po posegu uvedemoterapevtske odmerke NMH, kumarine pa 12-48 ur po posegu (v prejšnjemvzdrževalnem odmerku oz v polnilnem odmerku pri visoko ogroženih za TE) (3).4. Spremljanje varnosti in učinkovitosti AKSpremljanje varnosti in učinkovitosti AKZ se razlikuje od zdravila do zdravila. Privarfarinu spremljamo INR glede na določeno terapevtsko območje (opisano vnaslednjih prispevkih), pri heparinu aktivirani tromboplastinski čas (aPTČ). Pri NMHje edino orodje meritev aktivnosti faktorja anti – Xa, ki pa se ne izvaja rutinsko,temveč le pri določenih bolnikih (ledvična odpoved, nosečnost). Običajno vzamemovzorec krvi za določitev aktivnosti anti Xa 4 ure po jutranji injekciji (odmerjanje
dvakrat dnevno) ali po večerni injekciji (odmerjanje enkrat dnevno), ko je vrednostanti- Xa najvišja. Za enkrat dnevno odmerjanje je priporočeno terapevtsko območjeod 1,0 do 2,0 IU/ml, za dvakrat dnevno odmerjanje pa od 0,6 do 1,0 0 IU/ml.(6, 7)Možnosti za spremljanje varnosti in učinkovitosti z novimi AK zdravili so opisane vprispevkih, ki sledijo.5. Prilagoditev AKZ klinični sliki bolnikovAKZ pri posameznem bolniku je prilagojeno indikaciji ter oceni tveganja za zaplete(trombembolizmi, krvavitve).Pri določenih populacijah bolnikov, ki so v večjih študijah običajno izvzete, pa nivedno jasnih usmeritev, kako prilagajati odmerjanje AK zdravil. Take populacije sonpr. nosečnice, starejši bolniki, bolniki z ledvično insuficienco, bolniki s prekomernotelesno težo,...5.1. NosečniceZaradi teratogenosti varfarina se v prvem trimesečju so za zdravljenje inpreprečevanje venskih trombembolizmov med nosečnostjo v uporabi NMH. NMH zarazliko od varfarina ne prehajajo placente in jim zato ne pripisujejo neželenih učinkovna plod. Varfarin pa prehaja posteljico in meritve INR pri materi ne dajo pravegaodgovora glede učinka na plod. Čeprav je ima mati lahko urejen INR, pri plodu lahkopride do povečanega učinka ter posledično krvavitev in malformacij. Po drugemtrimesečju se sicer ponovno lahko uvede AKZ z varfarinom, čeprav na račun rahlopovečanega tveganja za teratogenost. V zadnjem trimesečju je potrebno izvajatipogoste laboratorijske kontrole (npr. 10 do 14 dni) in ustrezno prilagoditi odmerke.5.2. Starejši bolnikiStarost kot dejavnik tveganja za zaplete AKZ v smislu tako trombembolij kot tudikrvavitev je upoštevana pri lestvicah za oceno tveganja za zaplete. V uporabi zadoločanje tveganja za krvavitev je indeks HEMORR2HAGES in lestvica HAS-BLED,za trombembolijo pa CHADS2.(Priloga 2) oziroma CHA2DS2-VASc (Priloga 3).
Prilagoditev odmerjanja NMH pri starejših bolnikih načeloma ni potrebna, je pa nujnaob sočasno oslabljeni ledvični funkciji (glej točko 5.3.).Pri varfarinu pa so raziskave pokazale, da ni bistveno manjšega tveganja zakrvavitev pri starejših v primeru INR pod terapevtskem območjem (1,8-2,5 vprimerjavi z 2,0-3,0). Zaradi zmanjšanja tveganja za previsoke vrednosti INR, vliteraturi svetujejo začetek AKZ z nižjim odmerkom varfarina kot običajno (3-4 mg nadan), pri bolnikih, ki so zelo slabotni, podhranjeni ali imajo bolezen jeter, pa 2,5 mg/dan5.3. Ledvična insuficiencaNMH se izločajo preko ledvic, zaradi česar lahko ob oslabljenem delovanju ledvicpride do kopičenja NMH v telesu. Zato moramo biti pri bolnikih z oslabljenimdelovanjem ledvic previdno odmerjati in odmerke prilagoditi meritvam INR. Pribolnikih s hudo ledvično odpovedjo(CrCl
LITERATURA:1. ESC Guidelines for the Management of With Atrial Fibrillation, European HeartJournal (2010) 31, 2369–2429.2. Wittkowsy AK. Applied therapeutics, 8 th ed., Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia, 2005; 16-1 – 16-33.3. Mavri A, Vene N. Smernice za vodenje antikoagulacijskega zdravljenja.Slovensko zdravniško društvo, Ljubljana, 20094. Rang. H. P., Dale M. M., Ritter J. M.: Pharmacology, 4 th ed., ChurchillLivingstone, Edinburgh, 1999, 310-327.5. Baza podatkov o zdravilih (BPZ online):http://www.zdravila.net/navodila.phtml?navodilo=s-006970 (dostop:september <strong>2011</strong>).6. ESC Guidelines on thr diagnosis and management of acute pulmonaryembolism, European Heart Journal (2010) 31, 2369–2429.7. Tratar G, Mavri A, Gubenšek M. Antikoagulacijsko zdravljenje pri bolnikih zzmanjšanim ledvičnim delovanjem, Zdravstveni vestnik 2008; 77: 299-305.8. Gregory YH Lip: Anticogulation in older adults, <strong>2011</strong>, www.uptodate.com9. Štalc M. Antikoagulacijsko zdravljenje Zbornik prispevkov 49. Tavčarjevi dnevi;Nov 9-10; Portorož. Ljubljana: Medicinska fakulteta, Katedra za internomedicino; 2007: 103-111.10. American College of Chest Physicians: Evidence-Based Clinical PracticeGuidelines: Antithrombotic and Trombolytic Therapy, 2008; 8. izdaja11. Thornton K., Savel R.H. and Gropper M.A.: Management of the critically illobese patient, <strong>2011</strong>, www.uptodate.com12. Bazinet A., Almanric K., BrunetChttp://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0049384804005407 - aff2 et al:Dosage of enoxaparin among obese and renal impairment patients,Thrombosis Research 2005; 116, 41-50.
ZAPLETI ANTIKOAGULACIJSKEGA ZDRAVLJENJA – OSNOVEJošt M 1 , Nanut A 21Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo <strong>Golnik</strong>2Gorenjske lekarne1. UVODPovečevanje starosti populacije prinaša večjo pojavnost bolezni, povezanih zmožgansko kapjo in tromboembolizmi. Primerna izbira antikoagulacijske terapije jeupravičena z vidika zmanjševanja obolevnosti in smrtnosti. (1, 4)Starejši bolniki z večjo komorbidnostjo in večjim številom zdravil z vidika uvajanja invodenja v antikoagulantni (AK) ambulanti zahtevajo dobro oceno tveganja gledezapletov, predvsem pa individualiziran pristop.Zapleti AKZ zdravljenja so povezani z ozkim terapevtskim oknom varfarina, dolgimrazpolovnim časom, veliko intravariabilnostjo in intervariabilnostjo, interakcijami zzdravili in hrano. Posledica tega je nujna redna laboratorijska kontrola in iztirjenjezdravljenja pri slabem sodelovanju bolnika. (2) Zapleti AKZ v smislu krvavitev intrombembolij so bolj pogosti, kadar je bolnikov INR izven terapevtskega območja,predpisanega za posamezno indikacijo na osnovi študij. Večje, kot je odstopanje indlje časa kot traja, več je možnosti za zaplet.Odločitev za uvedbo in izbiro AKZ pri določenem bolniku temelji na oceni tveganjaza trombemboličen zaplet. Z identifikacijo kliničnih dejavnikov tveganja in sposkusom standardizacija njihovega vpliva so bila razvita različna orodja zadoločitev tveganja. Ta orodja oziroma lestvice so validirana na izbrani populacijibolnikov.(5,6,7,8,9) Ko se zdravnik odloči, da je tveganje za trombemboličen zapletdovolj veliko za uvedbo antikoagulacijskega ali antiagregacijskega zdravljenja, so mulestvice po smernicah v pomoč tudi pri izbiri ustreznega zdravila. (4) Pri bolnikih zatrijsko fibrilacijo je najpogosteje v uporabi lestvica CHADS2.(3, 5 – glej Prilogo 2)oziroma CHA2DS2-VASc (3, 6 – glej Prilogo 3), ki omogoča oceno zatrombemboličen zaplet tudi po tem, ko bolnik AKZ že prejema.Nekateri viri navajajo (1), da je pri zdravnikih bolj v ospredju strah pred krvavitvijozlasti pri starejših pacientih, bolniki pa so na krvavitve bolj pozorni in se bojijoposledic (ponovnih) trombemboličnih zapletov brez prejemanja AKZ. Prav strah pred
zapleti je bil v starejših raziskavah iz konca 90. let (1) glavni razlog za neuporaboAKZ tudi pri bolnikih brez jasne kontraindikacije.Lestvice za določitev tveganj so sicer primarno namenjene strokovni javnosti,uporabne pa so tudi pri svetovanjih bolnikom in svojcem, na katere dejavnike morajobiti najbolj pozorni.Tveganje za IndikacijaŠtevilotrombembolijotrombembolijMAJHNO AF brez dejavnikov tveganja 1-2 % letnoZMERNO AF z 1 zmernim dejavnikom tveganjaParadoksne embolijeProlaps mitralne zaklopke z arterijsko embolijo *2-5 % letno2 % letno2-5 % letnoVELIKO AF z več kot 1 zmernim dejavnikom tveganja ali zarterijsko embolijo *3-6 mesecev po VT> 6 mesecev po idiopatski PE in PE ogrožujoči zaživljenje5-15 % letnodo 10 % letnodo 10 % letno7-15 % letno20 % letno> 6 mesecev po ponovnih VTE> 6 mesecev po VTE ob rakuZELO VELIKO Umetne srčne zaklopkeAntifosfolipidni sindromAF z mitralno stenozodo 3 mesece po arterijski emboliji *do 3 mesece po VTdo 6 mesecev po PE10-30 % letnodo 30 % letnodo 30 % letno15 % mesečno10-40 % mesečno10-40 % mesečnoAF-atrijska fibrilacija, VT-venska tromboza, PE-pljučna embolija, VTE-venskitrombembolizmi, *-pojem (4)2. KRVAVITVEKrvavitev je najpogostejši zaplet peroralnega AKZ z varfarinom. Klinično razdelimokrvavitve na majhne, velike in na krvavitve s smrtnim izidom. Med velike krvavitvesodijo: krvavitev v osrednje živčevje, retroperitonealni prostor ali očesno steklovino;vsaka krvavitev, ki privede do zmanjšanja koncentracije hemoglobina za več kot20 g/L ali zahteva transfuzijo 2 ali več enot koncentriranih eritrocitov; ter vsaka
krvavitev, za zaustavitev katere je potreben endoskopski ali kirurški poseg. Majhnekrvavitve so vse ostale, ki ne ustrezajo merilom za veliko krvavitev (krvavitve iz nosu,dlesni, v očesno veznico, iz sluhovoda, v podkožje, v mišičje, v sklepe, hematurija,hemoptiza) (2,10). Velika krvavitev se pogosteje pojavlja v prvih mesecih od uvedbeAKZ. Verjetnost nastanka velike krvavitve v prvem mesecu je 3 %, v prvem letu 0,8% in kasneje 0,3 % mesečno (11).Dejavniki tveganja, ki vplivajo na nastanek krvavitve, so intenziteta AKZ, obdobje, vkaterem je bil INR nad terapevtskim območjem, starost bolnika in komorbidnosti (rak,ulkusna bolezen prebavil, arterijska hipertenzija, ishemična možganska kap, srčnopopuščanje, bolezni jeter in ledvic). Pomemben je tudi vpliv sočasnega jemanjazdravil (acetilsalicilna kislina, nesteroidna protivnetna zdravila in druge učinkovine, kivplivajo na proces strjevanja krvi). Povečano tveganje za nastanek krvavitev imajobolniki, ki so že imeli krvavitve iz prebavil. Pri krvavitvah, kjer je porast INR večji od60 % nad zgornjo mejo terapevtskega območja, je potrebno aplicirati sinteznopridobljen vitamin K, s čimer zavremo delovanje varfarina (10, 11). Pri bolnikih z AFse najpogosteje uporabljata dva modela za določitev tveganja za krvavitev: indeksHEMORR2HAGES indeks in HAS-BLED lestvica, ki vsebujeta zgoraj omenjenedejavnike tveganja (9 – glej Prilogo 4).Glavne prednosti različnih modelov za oceno tveganja za zaplete je njihovaenostavnost, vendar pa pride pogosto do prekrivanja v smislu, da ima bolnik, ki imavisoko tveganje za trombemoličen zaplet tudi visoko tveganje za krvavitev.3. TROMBEMBOLIČNI DOGODKIMed zaplete peroralnega AKZ prištevamo tudi trombembolične dogodke. Zaplet selahko pojavi tudi ob urejenem zdravljenju. AKZ število trombemboličnih dogodkovzmanjša, vendar vseh ne prepreči. Tveganje za trombembolični dogodek ni enakopri vseh bolnikih z indikacijo za AKZ. Največje tveganje za trombembolijo je pribolnikih, ki so pred manj kot 3 meseci preboleli vensko trombembolijo ali arterijskoembolijo (možganska kap, prehodni ishemični napad, sistemska embolija), bolniki zantifosfolipidnim sindromom, z mitralno stenozo ali umetno srčno zaklopko.Povprečno letno tveganje za trombembolični dogodek je pri bolnikih z AF 1,4 – 4 %,pri bolnikih z vensko trombembolijo 2 % in pri bolnikih z umetno srčno zaklopko 5 %(4, 8).
4. OSTALI ZAPLETIRezistenca na varfarin je zelo redek pojav. Ti bolniki potrebujejo 5 do 20 – kratvečje odmerke varfarina za dosego terapevtskega odziva (2). Redek, vendarpomemben zaplet AKZ je tudi kožna nekroza. Pojavi se v 3 do 8 dnevu zdravljenjazaradi obsežne tromboze venul in kapilar v podkožnem maščevju. Pri bolnikih zindikacijo za AKZ in kožno nekrozo je zdravljenje težavno. Zdravljenje z varfarinomje kontraindicirano, dolgotrajno zdravljenje z NMH pa je neprimerno in povezano znastankom osteoporoze. Primerno zdravljenje je uvajanje nizkih odmerkov varfarina(2 mg dnevno) s sočasnim apliciranjem terapevtskega odmerka heparina. Sledivečtedensko postopno povečevanje odmerka (13).PRIMER I – 1.del78-letni bolnik je bil sprejet suma na pljučno embolijo. Do sedaj se je zdravil zaradiarterijske hipertenzije z zdravilom perindopril (Prenessa 2 mg zjutraj). Preiskave sopotrdile obsežno pljučno embolijo, zato je prejemal Fragmin 5000 i.e/12 ur. Izvidi krviso bili znotraj normalnih vrednosti, pri bolniku je bila ugotovljenja oslabljena ledvičnafunkcija (Očistek kreatinina 25 ml/min).VPRAŠANJA:Katere dejavnike tveganja ima bolnik za krvavitev?_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________Kako bi nadaljevali AKZ z varfarinom?___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
5. ZMANJŠANJE TVEGANJA ZA ZAPLETNa nekatere dejavnike, ki vplivajo na tveganje za zaplete, lahko vplivamo npr.urejenost hipertenzije, INR, previdnost pri oslabljeni ledvični funkciji.Ob zdravljenju globoke venske tromboze oziroma pljučne embolije, ki senajpogosteje začne z uvedbo terapevtskih odmerkov NMH, je nujna ocena bolnikoveledvične funkcije. V primeru zmanjšanega delovanja ledvic, je z vidika kopičenjaNMH priporočljivo dvakrat dnevno odmerjanje in prilagajanje odmerka glede nanavodila proizvajalca in smernice. (14,15,16)PRIMER I – 2.delBolnica je bila nato odpuščena v domačo oskrbo z receptom za varfarin (2 tbl,zvečer ) in za subkutane injekcije dalteparina (Fragmin 10000i.e. antiXa/1ml 1xdnevno). Čez tri dni je bila naročena na kontrolo v antikoagulantni ambulanti.Kakšni odmerki varfarina in NMH bi bili primerni pri bolnici?________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________Naslednji dan okrog tretje ure je gospa začela izkašljevati kri in je tekom dnevaizkašljala že vsaj 100mL krvi in je bila zato ponovno sprejeta v bolnišnico.Kateri parametri so pokazatelji varnosti in učinkovitosti AKZ? Kdaj je smiselnovzeti vzorce krvi glede na odmerke zdravila (varfarin, NMH)?________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
Tako urejenost AKZ in čas, ko je bolnikov INR znotraj terapevtskega območja,pomembno zmanjšata tveganje za krvavitve in trombembolične zaplete. Definicijurejenosti je v literaturi precej. Urejenost lahko definiramo kot stabilnost INR znotrajterapevtskega območja (17) ali kot nespremenjen vzdrževalni odmerek v določenemčasovnem obdobju (18). Obdobje za določanje stabilnosti je opredeljeno kotvečmesečno obdobje (17,19) ali obdobje z določenim številom obiskov (18). Pribolnikih z urejenim AKZ je v Smernicah za vodenje antikoagulacijskega zdravljenjanavedeno najdaljše obdobje med dvema obiskoma med 6 in 8 tednov (10).Povezava med urejenostjo AKZ in incidenco zapletov je odvisna od definicijeurejenosti, ki je uporabljena v študiji. Urejenost AKZ najbolje opiše delež časa, vkaterem je imel bolnik INR v terapevtskem območju (TTR, angl. time in therapeuticrange). Izračunamo ga s pomočjo Rosendaalove linearne interpolacije, kipredpostavlja linearnost med dvema meritvama INR in s katero lahko zaposameznega bolnika izračunamo INR vrednost za posamezni dan (2). UrejenostINR pri slovenski populaciji je glede na posamezne meritve INR od 60-70% (12, 20),v primeru, da je INR v določenem obdobju (npr. 3 mesece) znotraj terapevtskegaobmočja pa od 40 do 50% bolnikov (12).V manjši raziskavi (12) se je pokazalo, da bolniki z meritvami INR pod terapevtskimobmočjem potrebujejo večje število obiskov do urejenosti v primerjavi z bolniki, ki soimeli vrednosti INR nad terapevtskim območjem.Z neurejenostjo AKZ narašča število obiskov v AK ambulantnah in se krajša čas mednjimi. To pomeni večjo obremenitev tako za bolnika kot za celotni zdravstveni sistem(12, 1993). Podatki o zapletih pri bolnikih, ki prejemajo AKZ v AK ambulantah vSloveniji so sicer v obsegu poročanih iz literature (12, 20), vendar je pomanjkljivostanaliz predvsem v pomanjkljivem beleženju zapletov.PRIMER II82–letna bolnica s srčnim popuščanjem, hiperlipidemijo in hipertenzijo, ki je hkrati jeutrpela tudi krvavitev iz dvanajstnika, prejema AKZ zaradi indikacije AF(CHADS2=3). V devetmesečnem obdobju ji INR stalno niha izven terapevtskegaobmočja.
Kako ocenjujete pri omenjeni bolnici tveganje za krvavitev?______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________6. ZAKLJUČEKV večini primerov tveganje za trombemboličen zaplet upraviči AKZ. Zlasti pridoločenih bolnikih pa AKZ pomeni tudi tveganje za zaplete (krvavitve,trombembolije), zato je izredna pomena ocena tveganja in zmanjšanje vplivadejavnikov, ki povečajo tveganje. V pomoč pri tem so tudi validirane lestvice zaoceno tveganja. K bolj učinkovitemu in varnemu AKZ pa največ pripomore dobrovodenje bolnika s strani izkušenega zdravnika, upoštevanje dejavnikov tveganja inzmanjšanje njihovega vpliva dejavnikov tveganja. Ključnega pomena pri tem tudisvetovanje (opisano v naslednjih prispevkih) in dobra dokumentacija glede odstopanjINR ter morebitnih zapletov in sprememb v zdravljenju.LITERATURA:1. Gregory YH Lip: Anticogulation in older adults, <strong>2011</strong>, www.uptodate.com2. Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E. The Pharmacologyand management of the vitamin K antagonists: the seventh ACCP Conferenceon Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 2004; 126: 204S-233S.3. ESC Guidelines for the Management of With Atrial Fibrillation, European HeartJournal (2010) 31, 2369–2429.4. Štalc M. Antikoagulacijsko zdravljenje. V Fras Z, Poredoš P, eds. Zbornikprispevkov 49. Tavčarjevi dnevi; Nov 9-10; Portorož. Ljubljana: Medicinskafakulteta, Katedra za interno medicino; 2007. p 103 - 11.5. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ(2001). "Validation of clinical classification schemes for predicting stroke:results from the National Registry of Atrial Fibrillation". JAMA 285 (22): 2864–70. doi:10.1001/jama.285.22.2864. PMID 11401607. http://jama.amaassn.org/cgi/content/full/285/22/2864
6. Lip GY, Halperin JL. (Jun 2010). "Improving stroke risk stratification in atrialfibrillation". Am J Med. 123 (6): 484–8. doi:10.1016/j.amjmed.2009.12.013.PMID 20569748.7. Karthikeyan G, Eikelboom JW. The CHADS2 score for stroke risk stratificationin atrial fibrillation--friend or foe? Thromb Haemost. 2010 Jul 5;104(1):45-8.8. Gage BF, van Walraven C, Pearce L, et al. (2004). "Selecting patients withatrial fibrillation for anticoagulation: stroke risk stratification in patients takingaspirin". Circulation 110 (16): 2287–92.doi:10.1161/01.CIR.0000145172.55640.93. PMID 15477396.http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/110/16/22879. Lip GYH. Implications of the CHADS-VASc and HAS-BLED scores forthromboprophylaxis in atrial fibrillation. Am J Med <strong>2011</strong>; 124:111-114.10. Mavri A, Vižintin Cuderman T. Ukrepanje pri krvavitvah. In: Mavri A, Vene Neds. Smernice za vodenje antikoagulacijskega zdravljenja. Ljubljana:Slovensko zdravniško društvo, Sekcija za antikoagulacijsko zdravljenje inpreprečevanje trombemboličnih bolezni pri Združenju za žilne bolezni; 2006:VI-VII.11. Levine M, Raskob G, Beyth R, Kearon C, Schulman S. Hemorrhagiccomplications of anticoagulant treatment. Chest, 2004; 126 : 287S-310S.12. Nanut A: Vpliv komorbidnosti in sočasnega zdravljenja z zdravili na urejenostantikoagulacijskega zdravljenja, diplomsko delo, Univerza v Ljubljani,Fakulteta za farmacijo, 2010.13. Herman D., Locatelli I., Grabnar I., Peternel P., Stegnar M., Mrhar A., BreskvarK., Dolžan V. Vpliv polimorfizmov v genu CYP2C9, demografskih dejavnikovin sočasnega jemanja drugih zdravil na metabolizem varfarina in na njegovvzdrževalni odmerek, The Pharmacogenomics J., 2005, 5(3) 193-202.14. ESC Guidelines on thr diagnosis and management of acute pulmonaryembolism, European Heart Journal (2010) 31, 2369–2429.15. Tratar G, Mavri A, Gubenšek M, Krevel B, Ježovnik MK, Ostaševski N, ŠtalcM, Vižintin Cuderman T. Antikoagulacijsko zdravljenje pri bolnikih zzmanjšanim ledvičnim delovanjem. Zdrav Vestn 2008; 77: 299-305.16. Kearon C, Kahn S. R et al: Antithrombotic therapy for venous trombembolicDisease: ACCP Evidence-Based Clinical Pracitce Guidelines (8 th Edition).Chest 2008;133;454S-545S
17. Currie, P McEwan, C Emmas, C Ll. Morganand J R. Peters : Anticoagulationin patients with non-valvular atrial fibrillation, 2005,Vol.21: 1905-1913.18. Schulman S., et al: Single-dose adjustment versus no adjustment of warfarinin stably anticoagulated patients with an occasional INR out of range ThrombRes (2010) Vol. 125 (5): 393-397.19. Andrew S. Trombofilia and recurrent DVT Internal Medicine Alert, 2009.20. Mavri A., Tratar G. Kakovost vodenja antikoagulacijskega zdravljenja vSloveniji. ISIS 2007; 16 (10): 56-9.
ZAPLETI ANTIKOAGULANTNEGA ZDRAVLJENJA – POGLED ZDRAVNIKATjaša Šubic 22Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo <strong>Golnik</strong>Antikoagulantno zdravljenje uvajamo v bolnici ali v področni ambulanti zaantitrombotično zdravljenje (ambulanta AKZ).Odmerek zdravila prilagajamo na obdobnih kontrolah v ambulanti AKZ glede na ciljniINR, ki je odvisen od indikacije. Pogostost kontrolnih obiskov je med večkrat nateden pri zapletih ali neurejenih izvidih do najmanj 1-krat na 6 tednov. Trajanjezdravljenja je od nekaj mesecev do doživljenjsko.V ambulanti AKZ je odvzem krvi kapilarni, trenutno menjavamo sistem zanatančnejšega, hitrejšega in bolniku prijaznešega.Zapleti, ki se pojavljajo med našimi bolniki glede na opravljeno retrospektivnoraziskavo v sklopu diplomske naloge niso pogostejši kot v literaturi. Menim pa, da jepotrebno naše spremljanje zapletov izboljšati oziroma aktivneje iskati morebitnezaplete. Med zaplete štejemo krvavitve (ob iztirjeni terapiji ali ob urejeni vrednostiINR), strdke kljub zdravljenju (ob iztirjeni terapiji ali ob urejeni vrednosti INR) inostale stranske učinke zdravila (vloga framacevta!). Bolniki navajajo številne težaveod slabšega apetita, težav s kožo, raznih bolečin... in želijo vedeti, kaj je in če jetežava posledica predvsem zdravila Marevan (varfarin). Praviloma so namrečobveščeni, da prejemajo zdravilo z močnim delovanjem.Med zaplete bi štela tudi slabo urejenost, ki je ponavadi posledica:– interakcij z drugimi zdravili (vloga farmacevta!),– slabše funkcijer jeter zaradi komorbidnosti ali druge terapije (vlogafarmacevta glede vpliva druge terapije na funkcijo jeter),– uživanja alkohola,– vpliva prehrane (vloga farmacevta!),– interakcije s prehranskimi dodatki, za katere praviloma nimamo podatka omorebitnih interakcijah (vloga farmacevta!),– slabo sodelovanje bolnikov (slaba predstavitev zdravila ob uvedbi, starostbolnikov, strah pred zdravilom, nerazumevanje pomena rednega jemanja...),
– interindividualna variabilnost (farmakogenetika).Med zapleti vidimo občasne manjše krvavitve – očesna veznica, nos, sečila, črevo,hematomi. Potreben je obisk ambulante AKZ ali osebnega zdravnika, kontrola INR,lahko hemograma, hepatograma oziroma glede na presojo zdravnika. Ob večjihkrvavitvah so bolniki verjetno napoteni usmerjeno v bolnico, zato je naša evidencaslaba, premalo je povratne informacije. V prihodnje se lahko lotimo bolj cilljanegaiskanja morebitnih zapletov (odvisno od števila osebja in časa) v sodelovanju zosebnimi zdravniki. Ob krvavitvi ukrepamo glede na veljavne smernice, ponavadizadošča opustitev odmerka zdravila, redkeje vitamin K ali celo napotitev v bolnico(ponavadi ob meritvi INR>8, z ali brez znakov krvavitve; pri takih bolnikih namrečpreverimo INR še z metodo venskega odzema krvi, ki je natančnejša, a zaspremljajnje bolnikov na AKZ ni potrebna, saj zadošča kapilarni odvzem).V tekstu sem večkrat navedla opazko vloga farmacevta!, kar pomeni, da vomenjenih primerih vidim možnost za tesnejše sodelovanje s farmacevtom, znamenom kvalitetnejše obravnave bolnika.
LABORATORIJSKE PREISKAVE PRI ANTIKOAGULANTNI TERAPIJIPika Meško Brguljan 22Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo <strong>Golnik</strong>1. UVODHemostaza zajema vse procese in reakcije za učinkovito ustavljanje krvi po poškodbižile. Te reakcije obsegajo hemostazo v ožjem pomenu besede, skrčenje žile(vazokonstrikcijo) in posledično zmanjšan krvni tok. V fizioloških razmerah nastane vpoškodovani žili strdek ob sodelovanju različnih sestavin hemostaze. V patološkihrazmerah pa nastanejo v žilah trombocitni strdki, bogati s fibrinom, ki ovirajo pretokkrvi (trombi) (1,2). Pri hemostazi sodelujejo celični elementi žilne stene – endotelijskecelice, celice gladkih mišic in krvne celice (trombociti). Udeležene so tudi številnekrvne beljakovine – faktorji koagulacije in fibrinolize, kofaktorji ter njihovi zaviralci.Mehanizmi hemostaze se med sabo prepletajo. Zaradi lažjega razumevanja delimohemostazo na primarno in sekundarno reakcijo:- primarno reakcijo sestavljajo: skrčenje žilne stene (vazokonstrikcijo),prilepljanje (adhezijo) trombocitov, nastanek trombocitnega čepa;- sekundarno reakcijo sestavljajo: tvorba trombina, nastajanje fibrina, zaščitaširjenjem strdka (zaviralci koagulacije), razgradnja fibrina (fibrinoliza).Koagulacija je niz procesov, katerih posledica je nastanek fibrinskega strdka. Prikoagulaciji sodeluje trinajst faktorjev, ki jih označujemo z rimskimi številkami. Razenenega (Ca 2+ ) so vsi beljakovine, ki so v bistvu proencimi, aktivirajo pa se pod vplivomaktivatorjev. V nizu procesov koagulacije en faktor aktivira drugega, drugi tretjega,itd. – temu pravimo kaskadni sistem aktivacije koagulacije (shematski prikaz slika1).Koagulacija poteka po dveh poteh, ki potekata istočasno in ju imenujemo intrinzičnain ekstrinzična pot koagulacije.Notranja ali intrinzična pot poteka dlje časa, pri njej sodeluje več faktorjevkoagulacije.Zunanja ali ekstrinzična pot koagulacije poteka krajši čas, sproži pa jo faktor III(TF), ki se izloči iz poškodovane žile.Obe poti se srečata pri aktivaciji faktorja X, od tu naprej poteka skupna potkoagulacije.
Slika 1: Shematski prikaz kaskadne teorije koagulacije (3)2. ANTIKOAGULANTNA TERAPIJAZ antikoagulacijskimi zdravili vplivamo na delovanje koagulacijskih faktorjev in takopreprečimo nastanek strdkov. Uporabljamo jih za zdravljenje in preprečevanjerazličnih tromboemboličnih bolezni. Antikoagulacijska zdravila, ki jih trenutnouporabljamo v vsakdanji klnični praksi, so standardni (nefrakcionirani) innizkomolekularni heparini ter kumarini. Heparine uporabljamo za akutno zdravljenjetrombotičnih zapletov in v nekaterih primerih, ko zaradi različnih razlogov začasnoprekinemo zdravljenje s kumarini. Kumarine uporabljamo za kroničnoantikoagulacijsko zdravljenje. Odmerjanje kumarinov je individualno. Potrebno jeredno laboratorijsko in klinično preverjanje bolnikov, ki jih prejemajo.Antikoagulacijsko zdravljenje vedno spremljajo zapleti, predvsem krvavitve intromboembolije. Na metabolizem kumarinov vplivajo številni genetski dejavniki(mutacija gena za citokrom P450 2C9) in dejavniki okolja (zdravila, prehrana inspremljajoče bolezni) (4).
3. LABORATORIJSKE PREISKAVE PRI ANTIKOAGULANTNI TERAPIJI3.1. Predanalitski vplivi na rezultate laboratorijskih preiskavVsako laboratorijsko preiskovanje delimo na predanalitsko, analitsko in poanalitskofazo preiskovanja. Predanalitska faza in njeni vplivi na kakovost laboratorijskihpreiskav so bili v preteklosti pogosto premalo upoštevani. Predanalitske vplive vgrobem delimo v tri skupine (5):Vpliv1. Odvzem vzorcev identifikacija bolnikov in vzorcevtehnika odvzema krvivolumen odvzetega vzorcavrsta epruvet za odvzem vzorcev2. Ravnanje z vzorci hranjenje vzorcevcentrifugiranje vzorcevpogoji transporta vzorcevzamude pri transportu3. Faktorji vpliva bolnikov fiziološke spremenljivkepatološka stanjaSpodnja slika shematsko prikazuje ključne predanalitske vplive (vire napak) nalaboratorijske preiskave (5):
Pri odvzemu krvi moramo upoštevati priporočila ter standarde, ki veljajo za odvzemkrvi (6-9) ter navodila proizvajalcev. Prav tako moramo upoštevati priporočila instandarde pri ravnanju z vzorci in njihovem transportu (10-13). Posebni pogoji zaodvzem vzorcev, njihov transport in ravnanje z njimi, za koagulacijske preiskave, soopisani v CLSI standardu (14). Odvzem krvi za koagulacijske preiskave najboljpogosto izvajamo s pripomočki za vakumski odvzem. Za večino koagulacijskihpreiskav uporabljamo plazmo, ki ima malo trombocitov in je antioagulirana znatrijevim citratom. Uporabljamo 3-natrijev citrat v dihidratni obliki(Na 3 C 6 H 5 O 7 .2H 2 O), ki je zapufran ali nezapufran. Natrijev citrat uporabljamovečinoma v koncentraciji 109 mmol/l (3,2%), včasih tudi 129 mmol/ (3,8%). V citratniplazmi se ohranita tako FV kot FVIII. Ker natrijev citrat ne vstopa v eritrocite inostane v plazmi, spremembe v hematokritu ali v polnjenju epruvete vplivajo na
končno koncentracijo kalcija in na ta način na rezultate koagulacijskih preiskav.Razmerje med krvjo in antikoagulantnim sredstvom je 9 : 1. Ostala antikoagulantnasredstva, kot so npr. EDTA, kalcijev oksalat, heparin, so za odvzem krvi zakoagulacijske preiskave, neprimerni. Pri odvzemu krvi je potrebno doslednoupoštevati pravilni vrstni red epruvet pri odvzemu, volumen vzorca, mešanje vzorcevter pogoje in čas transporta. Pri odvzemu s pomočjo »metuljčka« je za koagulacijskepreiskave potrebno prvo epruveto krvi zavreči. Pri odvzemu iz intravenskih katetrovje potrebno spiranje s 5 ml fiziološke raztopine, prvih 5 ml krvi oz. 6x mrtvi volumenintravenskega katera, je potrebno zavreči.3.2. Vrste laboratorijskih preiskav za spremljanje antikoagulantne terapijeSlika 2: Shematski prikaz koagulacijskih preiskav pri AKT (3)3.2.1. Protrombinski čas (PČ) (2,3,5,15)Pri antikoagulantnem zdravljenju s pomočjo določanja protrombinskega časaspremljamo peroralno antikoagulacijsko zdravljenje z antagonisti vitamina K(kumarini).
Biokemija in fiziologijaIn vivo se prične aktiviranje zunanjega dela koagulacijskega sistema ssproščanjem tkivnega tromboplastina iz poškodbe. Tkivni tromboplastin,kompleks tkivnega faktorja, glikolizirane membranske beljakovine in negativnonabitih fosfolipidov, aktivira FVII. FVIIa aktivira FX v FXa, ta pa protrombin vtrombin. Poleg tega FVIIa sproži notranji del koagulacije tako, da aktivira FIX vFIXa. In vitro dosežemo aktivacijo FVII z dodajanjem tromboplastinskegareagenta. Pridobimo ga z ekstrakcijo različnih tkiv, ki so bogata stromboplastinom, kot so možgani, pljuča ali placenta. V novejšem času lahkopridobimo tromboplastin tudi z rekombinantno tehnologijo.S PČ merimo aktivnost faktorjev, ki so odvisni od vitamina K (FII, FVII,FX), kottudi FV in fibrinogena (slika 2).PČ je uporaben tudi za prepoznavanje prirojenih in pridobljenih pomanjkljivostizunanjega dela koagulacije, jetrnih bolezni.VzorecNajpogosteje - citratna plazmaIzjemoma – citratna venska kri, kapilarna kri (izključno za POCT spremljanjeantikoagulantne terapije!)Metode Merjenje nastanka strdkaVzorcu dodamo optimalno količino tkivnega tromboplastina in kalcijevih ionov,kar povzroči pretvorbo protrombina v trombin in polimerizacijo fibrinogena vfibrin. Izmerimo čas nastanka do nastnka fibrina (strdka). Merjenje s kromogenim substratomMerimo razgradnjo kromogenega substrata, ki je specifičen za trombin.Reakcijo sprožimo z reagentom, ki vsebuje tkivni tromboplastin, kalcijeve ionein kromogeni substrat. Zaradi velike afinitete trombina do kromogenegasubstrata nastali trombin najprej cepi kromogeni substrat, pri čemer se pojavibarva in šele nato cepi fibrinogen. Gostoto barve merimo pri določeni valovnidolžini (npr. 405 nm), dokler ne dosežemo vnaprej določene optične gostote.Ta čas definiramo kot »koagulacijski« čas.
Sporočanje rezultatovRezultate sporočamo v deležu (odstotku) vrednosti normalne zmesne plazme,kot razmerje (R) med bolnikovim in srednjim referenčnim časom pri zdravih alikot mednarodno umerjeno razmerje (INR).Rezultate v sekundah pretvorimo v delež (odstotke) normalne zmesne plazmes pomočjo umeritvene krivulje.Različni tromboplastinski reagenti so različno občutljivi na različnekoagulacijske faktorje in na spremembe, ki jih povzročajo antagonisti vitaminaK. Zato so PČ rezultati, če jih izražamo kot delež (odstotek), različni.Razmerje popravimo z mednarodnim kazalcem občutljivosti (ISI)uporabljenega tromboplastinskega reagenta (WHO referenčni tromboplastinima ISI 1,0) in izrazimo kot INR. ISI komercialno dostopnih trobmboplastinskihreagentov določijo že proizvajalci.R = bolnikov PČ (s) / srednji referenčni PČ zdravih (s)INR = R ISIReferečne vrednostiP-PČ: 0,70 – 1,30Ciljno terapevtsko območje pri bolnikih, ki prejemajo antagoniste vitamina K (4):Za večino indikacij – INR 2,0 – 3,0Pri indikacijah z visokim tveganjem za tromboembolijo – INR 2,5 – 3,5OpombeKljub izražanju rezultatov v INR, ki so mnogo bolj primerljivi, kot PČ v deležu(odstotku), rezultati niso popolnoma primerljivi. Na rezultate vpliva uporabarazličnih instrumentov, ki se uporabljajo za merjenje, na vrednosti ISI. Narezultate vpliva tudi različen odvzem (različni biološki vzorci – citratna plazmavenske krvi, problem POCT – kapilarna kri) in pa reagenti. Razlike so lahko takovelike, da vplivajo na odmerjanje zdravil. (2, 17). Pomembno je zavedanje tehrazlik in upoštevanje standardov kakovosti in priporočil pri uvajanju novih metodv različnih zdravstvenih ustanovah.
3.2.2. Aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTČ) (2,3,5,15)Pri antikoagulantnem zdravljenju s pomočjo določanja aktiviranega parcialnegatromboplastinskega časa spremljamo antikoagulantno zdravljenje znefrakcioniranim heparinom. Za antikoagulacijski učinek nefrakcioniranegaheparina je ključna vezava z antitrombinom.Biokemija in fiziologijaFaktorja kontaktne faze notranjega dela koagulacije, FXII in FXI, se aktivirata napoškodovani površini žile. Aktivna FXII in FXI aktivirata sistem kalikrein-kinin,medtem ko FVIII in FIX aktivirata notranjo pot koagulacije. In vitro lahko faktorjekontaktne faze aktiviramo z dodajanjem površinskih aktivatorjev, kot je npr.kaolin. Preiskava se imenuje aktivirani parcialni tromboplastinski čas zaradidodanega površinskega aktivatorja in parcialnega tromboplastina, ki vsebujefosfolipide, ne pa tkivnega faktorja.APTČ je presejalna metoda za merjenje notranje koagulacijske poti.VzorecNajpogosteje - citratna plazmaMetode Merjenje nastanka strdkaVzorec citratne plazme inkubiramo z optimalno količino fosfolipidov (npr.kefalina) in površinskega aktivatorja (npr. kaolina). Aktivirata se FXII in FXI.Nato dodamo kalcijeve ione. Čas do nastanka strdka je odvisen od aktivnostiin kakovosti faktorjev notranjenega dela koagulacijskega sistema. Izmerjeničas izrazimo v sekundah. Merjenje s kromogenim substratomMerjenje s kromogenim substratom je analogno merjenju nastanka strdka.Princip je enak kot pri merjenju PČ s kromogenim substratom.Referečne vrednostiAPTČ: 30 – 40 s (odvisno od reagenta, analizatorja)OpombeNa APTČ vpliva sestava reagenta. Pri določanju APTČ je pomemben tudi časinkubacije, ki je specifičen za vsak reagent (prekratka inkubacija ima za posledicopodaljšanje APTČ). Na rezultat zelo vpliva kakovost odvzetih krvnih vzorcev.Na APTČ manj vpliva nizkomolekularni heparin, katerega učinek je usmerjenpredvsem proti FXa in manj proti trombinu.
3.2.3. Preiskava anti-Xa (2,3,5,15)Laboratorijska preiskava anti-Xa je novejša preiskava, ki se uporablja zaspremljanje bolnikov, ki prejemajo nizkomolekularne heparine (NMH) alinefrakcionirani heparin. Zdravljenje z nefrakcioniranim heparinom je ponavadispremljano z določanjem APTČ, vendar v določenih primerih (npr. pri bolnikih zvisokimi vrednostmi FVIII) APTČ lahko podceni antikoagulantno delovanjenefrakcioniranega heparina in merjenje plazemske vrednosti anti-Xa lahkoprispeva k bolj točnemu spremljanju antikoagulantnega delovanja.Antikoagulacijski učinek tako nefrakcioniranega heparina, kot NMH, je odvisen odvezave na antitrombin. Vezava povzroči konformacijske spremembe v molekuli insproži inhibitorno aktivnost. NMH imajo primarno anti-Xa aktivnost,nefrakcionirani heparini pa tako anti-Xa kot anti-IIa aktivnost.VzorecCitratna plazmaMetode Merjenje nastanka strdka Merjenje s kromogenim substratom (bolj pogosto)Referečne vrednostiBolniki, ki ne prejemajo heparina: 0 U/mlTerapevtske ciljne vrednosti: vrednosti odvisne od vrste heparina, odmerka, časaprejete terapije, indikacij ter metode določanja.OpombeV primeru spremljanja terapije z NMH, se vrednost anti-Xa ponavadi določa kot»peak test« (odvzem vzorca 3-4 ure po prejetem odmerku NMH, ko naj bi bilakoncentracija NMH v krvi najvišja). Naključni vzorec za anti-Xa določitev se včasihodvzame ob sumu na akumuliranje NMH (npr. ledvična okvara).
4. ZAGOTAVLJANJE KAKOVOSTI LABORATORIJSKIH PREISKAVKakovost medicinskega laboratorija (pravi rezultat za pravega preiskovanca obpravem času, na pravi način in po pravi ceni) zagotavljamo z vzpostavljanjemcelovitega sistema kakovosti, ki omogoča spremljanje in obvladovanje vseh fazprocesa. Procesi medicinskega laboratorija vključujejo tako predanalitske postopke,kot so načini naročanja laboratorijskih preiskav, priprava pacienta, identifikacijepacienta, odvzemanja vzorcev, transport, kot analitske postopke in poznejšepoanalitske postopke, kot so verifikacija rezultatov, interpretacija, poročanje insvetovanje, ob upoštevanju varnosti in etike pri delu v medicinskih laboratorijih.Katerikoli postopek pri opravljanju laboratorijskih preiskav je lahko potencialni virnapak. Dolžnost izvajalcev laboratorijskih preiskav je, da napake prepoznava,preprečuje in pravilno interpretira dejavnike, ki lahko vplivajo na variabilnostrezultatov.V Republiki Sloveniji je Ministrstvo za zdravje (MZ) v letu 2004 pripravilo Pravilnik opogojih, ki jih morajo izpolnjevati laboratoriji za izvajanje preiskav na področjulaboratorijske medicine (Ur.list RS 64/2004) (16). Ta Pravilnik določa strokovne intehnične pogoje, ki jih morajo izpolnjevati laboratoriji za izvajanje preiskavlaboratorijske medicine. Zahteve temeljijo na minimalnih kriterijih ISO 15189 (17).Dovoljenja za delo izda MZ za naslednja podpodročja laboratorijske medicine,medicinsko biokemijo, klinično/medicinsko mikrobiologijo, cito/histopatologijo intransfuzijsko medicino. Podpodročja temeljijo na štirih podiplomskih specializacijah spodročja laboratorijske medicine, s katerimi se usposabljajo strokovnjakilaboratorijske medicine v Sloveniji. Laboratorij lahko vodi specialist ustreznegapodpodročja z licenco. Pomembno je, da se zahteve tega pravilnika smiselnouporabljajo tudi za tiste izvajalce laboratorijske medicine, ki niso organizirani kotlaboratoriji in za izvajanje preiskav ob preiskovancu. Prva dovoljenja za izvajanjepreiskav na področju laboratorijske medicine v Sloveniji so bila podeljena leta 2009(za petletno obdobje), postopek pregledov laboratorijev pa še poteka. Laboratoriji zdovoljenjem za delo so objavljeni na spletni strani Ministrstva za zdravje.Medicinski laboratoriji mednarodni standard ISO 15189 (Medicinski laboratoriji —Posebne zahteve za kakovost in usposobljenost) uporabljajo pri razvijanje svojihsistemov vodenja kakovosti in ocenjevanju lastne usposobljenosti, akreditacijskiorgani pa za potrjevanje ali priznavanje usposobljenosti medicinskih laboratorijev.Slovenski inštitut za standardizacijo je ta standard privzel (SIST EN ISO 15189):
2007, v letu 2010 pa je izšel tudi slovenski prevod standarda. Mednarodni standardine opredeljujejo le zahtev za opravljanje preiskav v medicinskih laboratorijih, ampaktudi zahteve za opravljanje preiskav ob preiskovancu, ki so opredeljene vmednarodnem standardu, ISO 22870: Point of care testing – Zahteve za kakovost inusposobljenost (18), ki je izšel v letu 2006. Razvoj tehnologije mikrotehnik in njihovauporaba v prenosnih instrumentih sta tudi na področju laboratorijskih preiskav prispremljanju antikoagulantne terapije omogočila preiskovanje ob preiskovancu(POCT). Zavedati pa se moramo, da so zahteve za kakovost enake, ne glede na to,kje in kdo izvaja preiskave. Preiskave izvajamo z namenom pridobiti pravilnoinformacijo, ki bo v pomoč pri spremljanju antikoagulantne terapije, s čim manjzapleti pri zdravljenju. Pri odločitvi za izvajanje preiskav ob preiskovancu je potrebnoupoštevati tako zahteve Pravilnika o pogojih, ki jih morajo izpolnjevati laboratoriji zaizvajanje preiskav na področju laboratorijske medicine (Ur.list RS 64/2004) (16), kottudi zahteve standardov, ki podrobneje opredeljujejo področje preiskav obpreiskovancu pri spremljanju antikoagulantne terapije (19, 20).LITERATURA:1. Stegnar M. Hemostaza. Slovensko združenje za klinično kemijo, Zbornikpredavanj, Ljubljana, 2005.2. Stegnar M. Prepoznavanje motenj hemostaze z laboratorijskimi metodami.Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Klinični center, 2005.3. Lab Tests Online; dostopano na http://labtestonline.org, dostop 26.8.<strong>2011</strong>.4. Štalc M. Antikoagulacijsko zdravljenje. V Fras Z, Poredoš P, eds. Zbornikprispevkov 49. Tavčarjevi dnevi; Nov 9-10; Portorož. Ljubljana: Medicinskafakulteta, Katedra za interno medicino; 2007; 103-11.5. Practical-Haemostasis.com; dostopano na http://.practical-haemostasis.com,dostop 9.9.<strong>2011</strong>.6. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Procedure for the collection ofdiagnostic blood specimens by the venipuncture; Approved Guideline – SixthEdition, H03-A6, 2007.7. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Procedures and devices forthe collection of diagnostic capillary blood specimens – Sixth Edition, H04-A6;2008.
8. Piskar M. Priporočeni postopek za odvzem venske krvi. Slovensko združenje zaklinično kemijo; Ljubljana, 1999.9. Kobe JM. M. Priporočeni postopek za odvzem kapilarne krvi. Slovenskozdruženje za klinično kemijo; Ljubljana, 1999.10. SIST-TP-1033, Priporočila za transport krvnih in drugih diagnostičnih vzorcev.Slovenski inštitut za standardizacijo, 2007.11. SIST-TP-1034, Priporočila za ravnanje s krvnimi vzorci. Slovenski inštitut zastandardizacijo, 2007.12. Prezelj M. Priporočeni postopki za transport krvnih in drugih diagnostičnihvzorcev. Slovensko združenje za klinično kemijo; Ljubljana, 2006.13. Prezelj M. Priporočila za ravnanje s krvnimi vzorci. Slovensko združenje zaklinično kemijo; Ljubljana, 2006.14. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Collection, transport andprocessing of blood specimens for testing plasma-based coagulation assays andmolecular hemostasis assays; Approved Guideline – Fifth Edition, H21-A5, 2008.15. Marques MB, Fritsma GA. Quick guide to coagulation testing. AACC Press, 2006.16. Pravilnik o pogojih, ki jih morajo izpolnjevati laboratoriji za izvajanje preiskav napodročju laboratorijske medicine, Ur.list RS 64/2004.17. SIST EN ISO EN 15189:2007. Medical laboratories – particular requirements forquality and competence; Medicinski laboratorij – Posebne zahteve za kakovost inusposobljenost, 2007.18. ISO 22870: 2006. Point-of-care testing (POCT) -- Requirements for quality andcompetence, 2006.19. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Point-of-Care monitoring ofanticoagulation therapy; Approved Guideline, H49-A, 2004.20. The National Academy of Clinical Biochemistry (NACB). Evidence-based practicefor point-of-care testing. AACC Press, 2006.
NOVA ANTIKOAGULANTNA ZDRAVILAMaja Petre 33UKC Maribor, Centralna lekarna1. UVODNa področju preprečevanja in zdravljenja venskih tromboembolij (VTE), kamoruvrščamo globoko vensko trombozo (GVT) in pljučno embolijo (PE), ter na področjupreprečevanja možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih znevalvularno atrijsko fibrilacijo obstaja v svetu velik interes za razvoj novih peroralnihantikoagulantov.Varfarin se v Severni Ameriki široko predpisuje za vse zgoraj omenjene indikacije, vEvropi pa zgolj za slednjo. Varfarin ima številne omejitve, med katere štejemo ozkoterapevtsko okno, številne interakcije z zdravili in hrano, potrebno redno spremljanjeučinkovitosti in pogosto prilagajanje odmerkov. V Evropi se za preprečevanje VTEpo velikih ortopedskih operacijah predpisujejo predvsem nizkomolekularni heparini(NMH), ki pa zahtevajo parenteralno aplikacijo, ki je neprijetna za bolnike, še zlastipo odpustu iz bolnišnice, ko so prepuščeni temu, da si zdravilo aplicirajo sami.Trenutno sta na tržišču dva nova peroralna antikoagulanta - dabigatran inrivaroksaban, ki se predpisujeta v fiksnih odmerkih in ne potrebujeta nobenegaspremljanja, na trg prihaja še tretji - apiksaban.PRIMER 1 – 1.del:78 letna ženska (170 cm, 95 kg) je bila sprejeta v bolnišnico zaradi načrtovaneoperacije zamenjave kolena. Pacientka je sladkorna bolnica na inzulinu. Zazdravljenje arterijske hipertenzije uporablja perindopril 4 mg/dan. Že nekaj časa sezdravi z omeprazolom v odmerku 20 mg zjutraj na tešče zaradi GERB. Ob sprejemuji odvzamejo kri za laboratorijske preiskave. Rezultati: s-kreatinin=58 µmol/l(oGF=58,5 ml/min), krvna slika in jetrni testi so normalni, PČ=1,05 E (0,7-1,2 E),INR=0,93, TČ=20 s (19-23 s), trombociti=200x10 9 /L (150-300 x10 9 /L), aPTČ=26 s(26-36 s).
VPRAŠANJE:Kateri peroralni antikoagulant je najbolj primeren za pacientko?_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________Za odločitev, kateri peroralni antikoagulant je najbolj primeren za posameznegapacienta, moramo poznati mehanizem delovanja, učinkovitost in varnostantikoagulanta ter dejavnike, ki vplivajo na farmakokinetične in farmakodinamskelastnosti.2. TEORETIČNE OSNOVEOb artroplastiki kolka in kolena so prisotna vsa tri stanja, ki vplivajo na nastanek VTEin jih poznamo kot Virchovo triado. Operacija sproži hiperkoagulabilno stanje, položajnoge med operacijo ali večji hematom povzroči zastoj krvi v venah, poškodbaendotelija pa je del operativne travme. Pri velikih ortopedskih operacijah je tveganjeza VTE ob neuporabi tromboprofilakse zelo veliko. V prvih 10-14 dneh po operaciji jetveganje za vensko trombozo 40-60%, povečano ostane še tri mesece po operaciji.Navkljub ustrezni tromboprofilaksi približno 1-3% pacientov razvije simptomatskovensko trombozo in 0,4-1,2% utrpi pljučno embolijo.Pojav VTE preprečujemo z mehanskimi metodami in s protitrombotičnimi zdravili,kamor uvrščamo nefrakcioniran heparin, NMH, fondaparinuks ter peroralneantikoagulante.2.1. Mehanizem delovanja novih peroralnih antikoagulantovV krvi so normalno prisotni koagulacijski proteini, ki potujejo po krvi v neaktivni obliki.Ob vaskularni poškodbi se sproži koagulacijska kaskada, ki vodi do nastankafibrinskega strdka, le ta pa stabilizira tromb. Koagulacijska kaskada poteka vstopnjah z aktivacijo številnih proteaz po ekstrinzični (tkivni faktor, faktor VIIa) inintrinzični (faktor XIIa, XIa, IXa in VIIIa) poti. Poti se združita z aktivacijo faktorja X, ki
ob faktorju Va faktor II aktivira v trombin. Trombin cepi fibrinogen v fibrin, hkrati paaktivira faktor XIII, ki stabilizira fibrin (slika 1).Glede na mehanizem delovanja lahko antikoagulante razdelimo na direktne inindirektne. Indirektni antikoagulanti so aktivni šele, ko se vežejo z antitrombinom III(AT III). To delovanje je lahko reverzibilno (dabigatran) ali ireverzibilno (hirudin).Antikoagulanti lahko delujejo na različne faktorje v koagulacijski kaskadi, tiste, kidelujejo na faktor Xa in na faktor IIa (trombin) prikazuje tabela 1. Po načinu aplikacijejih delimo na peroralne in parenteralne (1).Tabela 1: Delitev antikoagulantov (NFH= nefrakcioniran heparin, NMH=nizkomolekularni heparin, *= še niso na tržišču))ANTIKOAGULANTI Faktor IIa (trombin) Faktor Xaindirektnidirektniheparini (NFH, NMH)hirudin, bivalirudin,argatroban, dabigatranheparini (NFH, NMH)fondaparinuksapiksaban*,rivaroksaban,edoksaban*Rivaroksaban je selektivni, direktni (za razliko od fondaparinuksa) inhibitoraktiviranega faktorja X. Veže se na katalitično mesto serinske proteaze faktorja Xaneodvisno od antitrombina in inhibira prosto in protrombinazno vezan faktor Xa.Protrombinazno vezan faktor Xa sestavljajo fosfolipidi, faktor Va, faktor Xa ter kalcijin je bolj aktiven kot prosti faktor Xa pri pretvorbi protrombina v trombin.Rivaroksaban ne zavira delovanja trombina in ne deluje na trombocite (2,3).Apiksaban je prav tako selektivni in direktni reverzibilni inhibitor aktiviranega faktorjaX. Deluje neodvisno od AT III. Zavira prosti in na strdek vezan faktor Xa in aktivnostprotrombinaze. Prav tako nima neposrednega učinka na agregacijo trombocitov (4).Dabigatran je močan, kompetitivni, reverzibilni direktni (neodvisno od AT III)zaviralec trombina in glavna učinkovina v plazmi. Zaviranje trombina preprečipretvorbo fibrinogena v fibrin in s tem razvoj tromba. Zavira tudi prosti trombin, na
fibrin vezan trombin in agregacijo trombocitov, ki jo povzroča trombin. Deluje torejantitrombotično in antikoagulacijsko (5).Slika 1: Koagulacijska kaskada (6)2.2. Učinkovitost in varnost peroralnih antikoagulantov pri preprečevanjuVTE po ortopedskih operacijahDabigatran je v letu 2008 pridobil s strani FDA in EMEA odobreno indikacijo zapreprečevanje venskih tromboembolij (VTE) pri vstavitvi umetnega kolka ali kolena,ki je temeljila na kliničnih študijah RE-MODEL-evropska (koleno), RE-NOVATEevropska(kolk) in RE-MOBILIZE-ameriška (koleno).Za isto indikacijo je kandidiral tudi rivaroksaban. V ta namen je izvedel štiri kliničneštudije- RECORD 1-evropska (kolk), RECORD 2-ameriška (kolk) in RECORD 3-evropska (koleno) in RECORD 4-ameriška (koleno).EMEA je rivaroksabanu v letu 2008 odobrila indikacijo, FDA pa je imela pomislekezaradi študije RECORD 2, ki je bila ocenjena kot neenakovredna, saj je skupina zrivaroksabanom zdravilo prejemala 35 dni, skupina z enoksaparinom pa le 14 dni.Zato je rivaroksaban s to indikacijo na ameriški trg prišel šele letos.
Grafikon 1: Pojavnost VTE (vseh in simptomatskih oblik) in velikih krvavitev vštudijah RE-MODEL, RE-MODILIZE, RECORD 3 in 4 ter ADVANCE-2 po vstavitviumetnega kolena za dabigatran, enoksaparin, apiksaban in rivaroksaban(D=dabigatran, E=enoksaparin, R=rivaroksaban, A=apiksaban).Tudi za zdravilo apiksaban potekajo številne študije. Zaključeni sta študijiADVANCE-3-evropska (kolk) in ADVANCE-2-evropska (koleno), na podlagi katerihje EMEA v maju <strong>2011</strong> odobrila temu zdravilu indikacijo za preprečevanje VTE povelikih ortopedskih operacijah.Grafikon 1 prikazuje pojavnost vseh VTE in simptomatskih VTE po vstavitviumetnega kolena ter pojavnost večjih krvavitev. Rezultati so iz študij RE-MODEL,RE-MODILIZE, RECORD 3 in 4 ter ADVANCE-2.Opazimo lahko višjo pojavnost VTE v študiji RE-MODEL kot pri ostalih dveh študijah,predvsem na račun krajše dolžine profilaktične terapije (6-10 dni oz. 12±2 dni). Kotnajučinkovitejši se je izkazal rivaroksaban, saj je bila pojavnost vseh VTE v študijiRECORD 3 in 4 manjša od 10%, pojavnost težjih oblik VTE pa manjša od 1%. Pri
dabigatranu se je odmerek 220 mg izkazal za učinkovitejšega kot odmerek 150 mg.Pri enoksaparinu se je izkazalo za najučinkovitejše odmerjanje 40 mg 12±2 dni.Vsa zdravila imajo primerljivo varnost, če primerjamo pojavnost velikih krvavitev.Pojavnost velikih krvavitev se giblje med 0,3% in 1,5%. Najnižjo stopnjo večjihkrvavitev so zabeležili v študiji RECORD 4 (0,3% za rivaroksaban in enoksaparin).Pri vstavitvi umetnega kolka so se v vseh študijah držali podaljšanje profilakse 35dni±4 dni oz. 28-35 dni. Izjema je študija RECORD 2, kjer so enoksaparin dajalisamo 12±2 dni. Pri tej skupini je bila pojavnost vseh VTE skoraj 40%. Ponovno se jeza najučinkovitejšega izkazal rivaroksaban (grafikon 2) (7,8,9,10,11,12,13,14).Preglednica 2: Pojavnost VTE (vseh in simptomatskih oblik) in velikih krvavitev vštudijah RE-NOVATE, RECORD 1 in 2 ter ADVANCE-3 ob vstavitvi umetnega kolkaza dabigatran, enoksaparin in rivaroksaban in apiksaban Izvzet je rezultat študijeRECORD 2 za enoksaparin (D=dabigatran, E=enoksaparin, R=rivaroksaban,A=apiksaban).
2.3. Dejavniki, ki vplivajo na farmakokinetične lastnosti peroralnihantikoagulantov2.3.1. Starost, spol, rasa in telesna masaStarostKer se s starostjo funkcija jeter in ledvic zmanjšuje, se posledično upočasnjujeta tudiizločanje in metabolizem učinkovin.Pri apiksabanu se AUC (celotne površine pod krivuljo profila plazemske koncentracijeučinkovine po enkratni aplikaciji) pri pacientih starejših od 65 let poveča za 32%,vendar prilagajanje odmerkov naj ne bi bilo potrebno.Pri dabigatranu se AUC pri starejših od 75 let poveča za 40-60%, zato se svetuje, daodmerek zmanjšamo iz 220 mg na 150 mg (5).Pri rivaroksabanu se AUC pri starejših od 75 let poveča za 50%, vendar prilagajanjeodmerkov naj ne bi bilo potrebno.SpolRazlike med ženskim in moškim spolom temeljijo na razlikah v farmakokinetičnih, kottudi farmakodinamskih lastnostih. Pri apiksabanu so ugotovili, da je AUC pri ženskahv povprečju za 18% večji kot pri moških, pri dabigatranu pa za 40-50%. Pririvaroksabanu razlike med spoloma niso ugotovili. Pri nobeni učinkovini naj ne bi bilopotrebno prilagajanje odmerkov.RasaRasa na nivo apiksabana, dabigatrana in rivaroksabana ne vpliva pomembno.Telesna masaTelesna masa je v korelaciji s volumnom porazdelitve posamezne učinkovine inposledično vpliva na plazemske koncentracije in AUC.Pri pacientih težjih od 120 kg se AUC apiksabana zniža za 30%. Koncentracijadabigatrana se zmanjša za 20%, podobno velja za rivaroksaban.Pri pacientih lažjih od 50 kg se AUC apiksabana poveča za 30%. Koncentracijarivaroksabana se poveča do 25%, pri dabigatranu pa nimajo podatkov. Pri nobeniučinkovini naj ne bi bilo potrebno prilagajanje odmerkov.2.3.2. Absorpcija zdravilNajbolje se absorbira rivaroksaban (88-100%). Dabigatran je v obliki predzdravila(dabigatran eteksilat), ki potrebuje kislo okolje za absorpcijo, zato so kapsulodabigatrana oblikovali tako, da so dabigatran eteksilat vgradili v pelete, ki so obdane
z vinsko kislino. To kislo okolje povezujejo s povečano incidenco dispeptičnihsimptomov in gastrointestinalnih krvavitev. Sočasna uporaba zaviralcev protonskečrpalke zmanjša tveganje za dispeptične simptome in gastrintestinalne krvavitve,hkrati pa pomembno ne vpliva na učinkovitost dabigatrana.Kljub temu je potrebna previdnost ob souporabi dabigatrana in zaviralcev protonskečrpalke, saj AUC dabigatrana znižajo za približno 30% (5) .Hrana ne vpliva na obseg absorpcije. Maksimalne koncentracije v plazmi so vpovprečju dosežene po 2-3 urah (3,4,5).Tabela 2: Farmakokinetični parametri povezani z absorpcijoParametri povezani zabsorpcijoapiksaban dabigatran rivaroksabanbiološka uporabnost 50% 3-7% 88-100%predzdravilo ne da nevpliv hrane ne ne net max 3-4 h 1-6 h 2 h2.3.3. Ledvična funkcija:Dabigatran in rivaroksaban se v veliki meri izločata skozi ledvice (80% in 66%), zatoje potrebno njun odmerek ob okvarjeni ledvični funkciji ustrezno prilagoditi.Apiksaban se le v 27% izloča skozi ledvice, zato pri bolnikih z blago in zmernookvaro ledvične funkcije odmerka ni potrebno prilagajati (tabela 3).Dabigatran je pri oceni GF
Tabela 3: Prilagajanje odmerkov glede na ledvično funkcijoOcena GF(ml/min)APIKSABAN DABIGATRAN RIVAROKSABAN50-30Prilagajanje nipotrebnoPrilagoditevodmerkaPrilagajanje nipotrebno30-15Previdnost priuporabi KONTRAINDICIRANPrevidnost priuporabi
Nižje kot bodo vrednosti albumina in hematokrita, višje bodo plazemskekoncentracije rivaroksabana.Apiksaban se v 78% veže na plazemske proteine, dabigatran pa v 35%. Na njunikoncentraciji vrednost albumina zato ne vpliva pomembno (3,4,5,16).Ker se posamezni vplivi seštevajo, moramo pri vsakem pacientu posebej pretehtatitveganja. Če obravnavamo na primer pacientko z visoko starostjo, nizko telesnomaso in hudo okvaro ledvične funkcije lahko pričakujemo višje plazemskekoncentracije antikoagulanta in večje tveganje za krvavitve.Slika 2: Krivulje plazemskih koncentracij rivaroksabana (16)Obratno pa pri mladem pacientu z veliko telesno maso ter z zelo dobro ledvičnofunkcijo lahko pričakujemo nižje plazemske koncentracije in slabšotromboprofilaktično zaščito. Slika 2 prikazuje primer simulacije plazemskihkoncentracij rivaroksabana pri različnih kombinacijah ledvične funkcije, telesne masein starosti (16).PRIMER 1 – 2.del:Zdravniki se odločijo v terapijo uvesti rivaroksaban. Kako naj to storijo?_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
2.4. Odmerjanje peroralnih antikoagulantov pri preprečevanju VTE poortopedskih operacijahPri uvedbi peroralnega antikoagulanta so pomembni parametri odmerek, čas prvegaodmerka ter trajanje zdravljenja (tabela 4).Tabela 4: Odmerjanje peroralnih antikoagulantov (OP=operativni poseg)Čas prvega TrajanjeUČINKOVINE Običajni odmerekodmerka zdravljenjaRIVAROKSABAN 10 mg/24 h 6-10 h po OP 35 dniDABIGATRAN1. dan- 110 mg,nato 220 mg/24 h1-4 h po OP 35 dniAPIKSABAN 2,5 mg/12 h 12-24 h po OP 35 dniPri dabigatranu se priporoča prilagoditi odmerjanje na 150 mg/24 h za bolnike, ki sostarejši od 75 let, ki imajo zmerno ledvično okvaro (oGF=30-50 ml/min) ali, ki sehkrati zdravijo z amiodaronom ali verapamilom. Če imajo bolniki zmerno ledvičnookvaro, ter hkrati še verapamil, lahko prejmejo le 75 mg/24 h (3,4,5).Dabigatran je substrat za efluksni transportni protein P-gp, verapamil in amiodaronpa sta zaviralca P-gp. Sočasno dajanje poveča plazemske koncentracije in AUCdabigatrana:• Verapamil (takojšnje sproščanje): ↑ AUC za 150%, ↑c max za 180%• Verapamil (podaljšano sproščanje): ↑ AUC za 50%, ↑c max za 60%• Amiodaron: ↑ AUC za 50%, ↑c max za 60%Pri amiodaronu moramo biti pozorni, ker ima zelo dolgo razpolovno dobo (iz telesase izloča še več mesecev), zato je interakcija možna še tedne po ukinitviamiodarona.Čas preventivnega zdravljenja po operaciji kolka traja približno 35 dni. Po navodilihnaj bi zdravljenje po operaciji kolena trajalo 10-14 dni, vendar se v praksi uporabljapodaljšana profilaksa do 35 dni. V kliničnih študijah se je namreč izkazalo, da se zuporabo 10-14 dnevne profilakse VTE (simptomatskih in asimptomatskih) pojavi tudiv 40% primerov. Pri podaljšani profilaksi pa pade pod 8%. Nespremenjen pa ostaja
odstotek simptomatskih VTE ( do 3%) pri krajši in podaljšani tromboprofilaksi (graf 1in 2).PRIMER 1 – 3.del:Pacientki uvedejo rivaroksaban v odmerku 10 mg/24 h. 4. dan po operaciji tik prednaslednjim odmerkom rivaroksabana ponovno določijo koagulacijske teste. PČ=1,02E (0,7-1,2 E), INR=1,06, TČ=20 s (19-23 s), trombociti=212x10 9 /L (150-300 x10 9 /L),aPTT=27 s (26-36 s). Ali je monitoriranje antikoagulantne terapije potrebno in ali jebilo pravilno izvedeno?_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________2.5. Monitoriranje zdravljenja z peroralnimi antikoagulantiPri zdravljenju z nizkomolekularnimi heparini je potrebno redno spremljanje številatrombocitov zaradi nevarnosti pojava s heparinom povzročene trombocitopenije(HIT), ki se pojavlja pri 0,5% teh bolnikov. Pri varfarinu lahko učinek zdravljenja zelodobro merimo z določanjem PČ (protrombinskega časa), ki je mednarodno umerjen(INR). Gre za široko uporabljeno zdravilo, ki pa je relativno nevarno, zato je rednospremljanje INR obvezno.Pri novih peroralnih antikoagulantih spremljanje koagulacijskih parametrov ter številatrombocitov naj ne bi bilo več potrebno. Pri uporabi novih peroralnih antikoagulantovje za interpretacijo koagulacijskih testov zelo pomembno, kdaj je pacient prejelodmerek zdravila in kdaj je bil odvzet vzorec krvi. Koagulacijski testi bodo namrečpopolnoma drugačni, če bomo vzorec krvi odvzeli 2 uri po apliciranem odmerku alitik pred naslednjim odmerkom. Vzrok je v njihovem kratkem razpolovnem času (t 1/2 :apiksaban=12 h, dabigatran=12 h, rivaroksaban=5-9 h). Primer prikazuje slika 3.Nasprotno je pri jemanju vzorcev krvi ob terapiji z varfarinom, kjer je podaljšanučinek na faktorje strjevanja krvi povezan z njegovim dolgim razpolovnim časom(povprečno 36h). Za vse tri učinkovine velja, da so njihove plazemske koncentracijev korelaciji s farmakodinamskimi parametri (TČ, ECT, aPTČ, INR).
Posamezni koagulacijski testi se bodo ob uporabi novih peroralnih antikoagulantovsicer povišali, vendar pa bo njihova vrednost po 24 urah padla skoraj na začetno.Ob uporabi rivaroksabana, ki je inhibitor faktorja Xa, se bo v času maksimalneplazemske koncentracije podaljšal protrombinski čas (PČ) in aktiviran delnitromboplastinski čas (aPTČ) za približno 1,3-krat ter inhibicija faktorja Xa za približno33%.Slika 3: Krivulje plazemskij koncentracij dabigatrana in vpliv koagulacijskih testov(TT= trombinski čas, ECT= ekalin zapiralni čas, aPTT= aktiviran delnitromboplastinski čas)Ob uporabi dabigatrana, ki je inhibitor faktorja IIa (trombina), se bo v časumaksimalne plazemske koncentracije podaljšal trombinski čas (TČ) za približno 27-krat, ekarin zapiralni čas (ECT) za 5,2-krat, aPTČ za 2,3-krat in INR za 1,8-krat.Monitoriranje pri urejenih pacientih torej ni potrebno. V poštev pa pride pripotencialnem predoziranju, pri masivnih krvavitvah ali ob urgentnih operacijah. Natržišču so že hitri standardizirani kromogeni testi za določevanje plazemskekoncentracije dabigatrana in rivaroksabana, ki pa v Sloveniji še niso vpeljani vklinično prakso (17,18).
PRIMER 1 – 4.del:Pacientka dobi 6. dan po operaciji okužbo operacijske rane. Odločijo se, da vterapijo uvedejo kloksacilin 2 g/6 h i.v. in rifampicin 450 mg/12 h p.o. Ali lahkopacient še vedno prejema rivaroksaban kot tromboprofilaktično terapijo?_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________2.6. Učinkovine, ki vstopajo v interakcijo z novimi peroralnimi antikoagulantiVse tri učinkovine so substrati za P-glikoprotein (P-gp), rivaroksaban in apiksaban paše dodatno za BCRP (breast cancer resistent protein). To sta membranska proteinana sluznici duodenuma, ki sta soodgovorna za absorpcijo učinkovin v krvni obtok. Vgenu za ta dva proteina so znani nekateri polimorfizmi, povezani z njunospremenjeno ekspresijo in posledično vplivom na farmakokinetiko zdravil, kar bopredmet nadaljnjih raziskav. Močni inhibitorji in induktorji P-glikoproteina pomembnovplivajo na plazemske koncentracije teh učinkovin.Apiksaban in rivaroksaban se metabolizirata predvsem preko Cyp P450 3A4, zato nanjuno koncentracijo močno vplivajo inhibitorji in induktorji tega encima. Tabele 5, 6, 7in 8 prikazujejo učinkovine, ki klinično pomembno povečajo ali zmanjšajo učinekrivaroksabana, apiksabana in dabigatrana (3,4,5).
Tabela 5: Klinično pomembne interakcije (stopnje D-podatkovna baza LexiInteract®ali Major-podatkovna baza Micromedex) učinkovin sočasno apliciranih zrivaroksabanom in apiksabanom, ki povečajo nevarnost krvavitev.Učinkovine, ki lahko povečajo učinek rivaroksabana inapiksabanaMočni inhibitorji CypP450 3A4:azolni antimikotiki, klaritromicin, izoniazid, nikardipin, grenivkaMočni inhibitorji P-gp:amiodaron, ketokonazol, verapamilTrombolitikiNesteroidni antirevmatikiAntikoagulantiAntiagregacijska zdravilaTabela 6: Klinično pomembne interakcije (stopnje D-podatkovna baza LexiInteract®ali Major-podatkovna baza Micromedex) učinkovin sočasno apliciranih zrivaroksabanom in apiksabanom, ki vodijo do povečanega tveganja za VTE.Učinkovine, ki lahko zmanjšajo učinek rivaroksabana in apiksabanaMočni induktorji CypP450 3A4:Karbamazepin, deksametazon, fenobarbital, fenitoin, primidon, rifampicinMočni induktorji P-gp:Karbamazepin, deksametazon, doksorubicin, vinblastin, rifampicin,šentjanževka
Tabela 7: Klinično pomembne interakcije (stopnje D-podatkovna baza LexiInteract®ali Major-podatkovna baza Micromedex) učinkovin sočasno apliciranih zdabigatranom, ki povečajo nevarnost krvavitev.Učinkovine, ki lahko povečajo učinek dabigatranaMočni inhibitorji P-gp:amiodaron, ketokonazol, verapamil, kinidinTrombolitikiNesteroidni antirevmatikiAntikoagulantiAntiagregacijska zdravilaTabela 8: Klinično pomembne interakcije (stopnje D- podatkovna baza LexiInteract®ali Major-podatkovna baza Micromedex) učinkovin sočasno apliciranih zdabigatranom, ki vodijo do povečanega tveganja za VTE.Učinkovine, ki lahko zmanjšajo učinek dabigatranaMočni induktorji P-gp:Karbamazepin, deksametazon, doksorubicin, vinblastin, rifampicin,šentjanževkaPRIMER 1/ 5.del:Pri pacientki se odločijo, da zaradi povečanega tveganja za VTE, ki je nastalo zaradiinterakcije med rivaroksabanom in dabigatranom, uvedejo nizkomolekularni heparin.Kako ukinemo rivaroksaban in uvedemo nizkomolekularni heparin?_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
2.7. Zamenjava antikoagulantne terapije pri preprečevanju VTE poortopedskih operacijahZaradi podobnosti v farmakokinetiki NMH in novih peroralnih antikoagulantov,predvsem v razpolovnem času (t 1/2 ) in času za dosego maksimalnega učinka (t max )lahko zamenjamo NMH z novim peroralnim antikoagulantom ali obratno obnaslednjem predvidenem odmerku. Primer podobne farmakokinetike prikazujeprimer rivaroksabana in enoksaparina na sliki 4 (3,4,5,19).Slika 4: Podobnost v farmakokinetičnem profilu med enoksaparinom inrivaroksabanom (19).Zamenjave pri preprečevanju VTE po ortopedskem posegu ob standardnemodmerku so lahko naslednje:rivaroksaban 10mg/24h ↔ dabigatran 220mg/24h ↔ apiksaban 2,5mg/12h ↔enoksaparin 4000ie/24h ↔ dalteparin 5000ie/24h ↔ nadroparin 5700ie/24hPRIMER 1 – 5.del:Po 14 dneh antibiotičnega zdravljenja se je okužba operacijske rane popolnomaumirila, zato pacientki ukinejo antibiotike. Ali lahko ponovno preide natromboprofilaktično zdravljenje z rivaroksabanom?_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________________________________________________________________Hitrost inhibicije encimov in transporterjev je odvisna od razpolovne dobe učinkovine,ki deluje kot inhibitor. Če ima npr. inhibitor encima razpolovno dobo 6 h, bopotreboval približno 24 ur za dosego maksimalnega učinka na encim. Podobno veljaob ukinitvi zdravljenja z inhibitorji. Njihov učinek bo izzvenel v odvisnosti od njihoverazpolovne dobe.Pri induktorjih encimov in transporterjev ne velja povezava z razpolovnim časominduktorja. Potrebno je precej več časa za maksimalni učinek, ki je v tem primerupovezan z produkcijo dodatnih encimov. Isto velja pri prekinitvi zdravljenja zinduktorji. Na primer, po prenehanju uporabe rifampicina so ugotovili, da se jekoncentracija propranolola in prednisolona vrnila na normalno šele po 10-14 dneh,koncentracija midazolama pa po 8 dneh (20,21).PRIMER 2 – 1.del:Pacient, star 76 let (TM=65 kg) z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, arterijskohipertenzijo in sladkorno boleznijo na inzulinu je že več let na zdravljenju zvarfarinom. Pacient ima normalno ledvično in jetrno funkcijo. Pacient je že 3-kratdoživel močno krvavitev, zato zdravnik razmišlja o zamenjavi varfarina zdabigatranom. Ali mu ga lahko predpiše in kateri odmerek dabigatrana je zanj najboljprimeren?_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
2.8. Učinkovitost in varnost peroralnih antikoagulantov pri preprečevanjumožganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih znevalvularno atrijsko fibrilacijoDabigatran v odmerku 150 mg/12 h je pridobil v Evropi in ZDA indikacijopreprečevanjemožganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih znevalvularno atrijsko fibrilacijo-na podlagi študije RE-LY, ki je potekala med leti2005-2007. Vključenih je bilo 18.113 pacientov s povprečno vrednostjo točkovnikaCHADS 2 2,1. Prejemali so enega izmed treh režimov zdravljenja: dabigatran 110mg/12 h, dabigatran 150 mg/12 h in varfarin po shemi (INR=2-3). Dabigatran se jeizkazal za učinkovitejšega napram varfarinu pri preprečevanju možganske kapi insistemske embolije v obeh odmerkih, manjša je bila smrtnost, manj je bilo velikihkrvavitev in intrakranilanih krvavitev. Pri varfarinu je bilo manj miokardih infarktov ingastrointestinalnih krvavitev. Slednji stranski učinek je povezan z že prej opisanozgradbo kapsule dabigatrana.Rivaroksaban v odmerku 20 mg 1xdan je pridobil v ZDA isto indikacijo na podlagiROCKET AF študije, ki je potekala med leti 2006-2009. V Evropi je v fazipridobivanja indikacije. Vključenih je bilo 14.264 pacientov s povprečno vrednostjotočkovnika CHADS 2 3,47, ki je bila večja kot v študiji z dabigatranom. To pomeni, daje študija ROCKET AF zajela bolj ogrožene bolnike kot študija RE-LY. Rivaroksabanse je izkazal za učinkovitejšega napram varfarinu pri preprečevanju možganske kapiin sistemske embolije, manjša je bila smrtnost, manj je bilo intrakranilanih krvavitev.Pri varfarinu je bilo manj velikih krvavitev (22,23).
Tabela 9: Povzetek študij RE-LY, ROCKET AF in ARISTOTLE.Študija RE-LY ROCKET AF ARISTOTLED D V R V A VINR=2- INR=2- INR=2-pogostost dogodka/leto 2x110mg 2x150mg 3 20mg 3 2x5mg 3povprečni CHADS2točkovnik 2.1 3.47 2.1možganska kap ± sistemskaembolija 1.53% 1.11% 1.69% 1.70% 2.20% 1.27% 1.60%velika krvavitev 2.71% 3.11% 3.36% 3.60% 3.40% 2.13% 3.09%možganska krvavitev 0.12% 0.10% 0.38% 0.50% 0.70% 0.33% 0.80%GI krvavitev 1.12% 1.51% 1.02% 0.76 0.86miokardni infarkt 0.72% 0.74% 0.53% 0.90% 1.10% 0.53% 0.61%smrtnost 3.75% 3.64% 4.13% 1.90% 2.20% 3.52% 3.94%Za apiksaban so pred kratkim objavili rezultate klinične raziskave ARISTOTLE.Apiksaban v odmerku 5 mg/12 h se je izkazal za učinkovitejšega napram varfarinu(INR=2-3) pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije, manjša je bilasmrtnost, manj je bilo velikih, možganskih in gastrointestinalnih krvavitev. Vključen jebil 18.201 pacient s povprečno vrednostjo točkovnika CHADS 2 2,1 v obeh skupinah,kar je primerljivo kot v študiji RE-LY (25).2.9. Odmerjanje dabigatrana pri preprečevanju možganske kapi insistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijskofibrilacijoDabigatran lahko predpišemo bolnikom, ki imajo enega ali več dejavnikov tveganja:• Prebolela možganska kap, prehodni ishemični napad ali sistemski emboličnidogodek,• Iztisni delež levega prekata
Običajno odmerjanje je 150 mg/12 h.Bolnike, stare več kot 80 let, je treba zdraviti z odmerkom 110 mg/12 h.Če obstaja večje tveganje za krvavitve, moramo pretehtati, ali je za pacientaprimernejši odmerek 110 mg/12 h.Dejavniki, ki lahko povečajo tveganje za krvavitve so:• starost≥75 let,• zmerna ledvična okvara (oGF=30-50 ml/min),• sočasno jemanje zaviralca P-gp (verapamil, amiodaron, kinidin), NSAR,acetilsalicilne kisline ali klopidogrela,• telesna masa≤50 kg,• prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi,• nedavne večje krvavitve (v možganih, v prebavilih),• bakterijski endokarditis,• večje operacije ali poškodbe (5).PRIMER 2 – 2.del:Kako izvedemo prehod iz varfarina na dabigatran?_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
2.10. Zamenjava antikoagulantnega zdravilaNačin, kako prehajamo iz ene oblike antikoagulantne terapije na drugo predstavljatabela 10 (5):Tabela 10: Sheme prehajanja med antikoagulantnimi zdraviliPREHODvarfarin → dabigatrandabigatran → varfarinparenteralni antikoagulant →dabigatrandabigatran → parenteralniantikoagulantNAČINVarfarin ukinemo takoj. Dabigatranuvedemo, ko je INR
• Ob vsakem novem zdravilu, ki mu ga predpiše zdravnik ali ga kupi v lekarnibrez recepta, naj se posvetuje z zdravnikom ali farmacevtom. Posebno pastpredstavljajo zdravila ali prehranska dopolnila, ki vsebujejo šentjanževko,ginko bilobo, česen, gingseng ali zeleni čaj, saj lahko povečajo tveganje zakrvavitve ali obratno zmanjšajo antikoagulantno zaščito, bolnik pa jih lahkodobi brez recepta.PRIMER 2 – 4.del:Pacient ponovno masivno zakrvavi. Kako pacientu pomagati?_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________2.11. Ukrepi ob krvavitvi zaradi dabigatranaUkrepi so odvisni od jakosti krvavitve. Vzporedno opravimo koagulacijske teste.Specifičnega antidota za dabigatran ni. Pomembno je, da vzdržujemo ustreznodiurezo, saj se dabigatran v 80% izloča skozi ledvice.Ob blagi krvavitvi se odločimo za začasno prekinitev zdravljenja z dabigatranom.Ob srednje močni ali močni krvavitvi lahko uporabimo naslednje ukrepe, če jihimamo na voljo:• Aktivno oglje (vezalo naj bi več kot 99% še neabsorbiranega dabigatrana,zato je smiselna uporaba do 6h po zaužitju - t max =1-6 h),• Sveža zamrznjena plazma,• Protrombinski kompleks,• Rekombinantni aktiviran faktor VII,• Hemodializa (dabigatran se v majhnem odstotku veže na plazemske proteine,zato ga lahko odstranimo s hemodializo. Do sedaj ni veliko znanih kliničnihizkušenj),• Kirurška hemostaza (5, 17).
Pri predoziranju z apliksabanom ali rivaroksabanom prav tako nimamo specifičnegaantidota, zato se poslužujemo enakih metod kot pri predoziranju z dabigatranom. Vpoštev ne pride le hemodializa, ker se obe učinkovini v velikem procentu vežeta naplazemske proteine (3,4).LITERATURA:1. Meyer MS, Gerotziafas GT. Newer anticoagulants in 2009. J ThrombThrombolysis 2010;29:92-104.2. Perzborn E at al. Rivaroxaban: A new Oral Factor Xa Inhibitor. ArteriosclerThromb Vasc Biol 2010, 376-381.3. Xarelto. Povzetek glavnih značilnosti zdravila.http://www.ema.europa.eu/docs/sl_SI/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf4. Eliquis. Povzetek glavnih značilnosti zdravila.http://www.ema.europa.eu/docs/sl_SI/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002148/WC500107728.pdf5. Pradaxa. Povzetek glavnih značilnosti zdravila.http://www.ema.europa.eu/docs/sl_SI/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf6. http://www.medscape.org/viewarticle/725813_37. Eriksson BI and others. Rivaroxaban versus Enoxaparin forThromboprophylaxis after Hip Arthroplasty (RECORD 1), N Engl J Med 2008,Vol 358, No 26:2765-2775.8. Kakkar AK and others. Extended duration rivaroxaban versus short-termenoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hiparthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial (RECORD 2). Lancet2008, Vol 372:31-39.9. Lassen MR and others. Rivaroxaban versus Enoxaparin forthromboprophylaxis after Total Knee Arthroplasty (RECORD 3). N Engl J Med2008, Vol 358, No 26:2776-2786.10. Turpie AG and others. Rivaroxaban versus Enoxaparin for thromboprophylaxisafter Total Knee Arthroplasty (RECORD 4): a randomised trial. The Lancet2009; 373 (9676):1673-80.
11. Eriksson BI and others. Oral dabigatran versus enoxaparin forthromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II*).Thromb Haemost <strong>2011</strong>; 105:721-729.12. Eriksson BI and others. Oral dabigatran etexilate vs. Subcutaneousenoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total kneereplacement: the RE-MODEL randomised trial. J Thromb Haemost 2007;5:2178-85.13. Lassen MD and others. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxisafter knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. TheLancet 2010; 375 (9717): 807-815.14. Lassen MD and others. Apixaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxisafter Hip Replacement. N Engl J Med 2010; 363:2487-98.15. Stangier J, Eriksson BI, Dahl O, et al, “Pharmacokinetic Profile of the OralDirect Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in Healthy Volunteers andPatients Undergoing Total Hip Replacement,” J Clin Pharmacol, 2005, 45:555-63.16. Mueck W and others. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics ofonce- and twice-daily rivaroxaban for the prevention of venousthromboembolism in patiens undergoing total hip replacement. ThrombHaemost 2008; 100: 453-461.17. Van Ryn J et all. Dabigatran etexilate- a novel, reversible, oral direct thrombininhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulantactivity. Thromb Haemost 2010; 103: 1116-1127.18. Zhao X, Sun P, Zhou Y, Liu Y, Mueck W, Mueck W and others. Safety,pharmacokinetics and pharmacodynamics of single/multiple doses of the oral,direct Factor Xa inhibitor rivaroxaban in healthy Chinese subjects. Br J ClinPharmacol 2009; 68:1:77-88.19. Spahn DR, Boraet A, Ravusin P, Kern C, Korte W: Anwendung vonRivaroxaban: Guidelines für Anästhesiologie, version 1, 31.10.2008.20. Horn JR, Hansten PD. Time Course for Enzyme Induction and Deinduction.http://www.pharmacytimes.com/publications/issue/<strong>2011</strong>/April<strong>2011</strong>/DrugInteractions-0411 Published Online: Monday, April 18th, <strong>2011</strong>.21. Reitman ML and others. Rifampin's Inhibitory and Chronic Inductive DrugInteractions: Experimental and Model-Based Approaches to Drug-Drug
Interaction Trial Design. Clinical Pharmacology&Therapeutics <strong>2011</strong>; 89:234-242.22. Patel MR and others. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular AtrialFibrillation. N Engl J Med <strong>2011</strong>;10.1056:1-9.23. Connolly SJ and others. Dabigatran versus Warfarin in Patiens with AtrialFibrillation. N Engl J Med 2009:;361:1139-51.24. Mavri A. Protitrombotično zdravljenje pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo inatrijsko fibrilacijo. Zbornik: XIX strokovni sestanek Sekcije za arterijskohipertenzijo 2010: 83-90.25. Granger CB and others. Apixaban versus Warfarin in Patiens with AtrialFibrillation. N Engl J Med <strong>2011</strong>; 10.1056:1-12.
VPLIV RAZLIČNIH DEJAVNIKOV NA UČINEK VARFARINAIgor Locatelli 1 , Erika Oblak 21Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Ljubljana2Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo <strong>Golnik</strong>1. UVODVarfarin je najpogosteje predpisano zdravilo za dolgotrajno antikoagulacijskozdravljenje in hkrati povezano s pogostimi zapleti zdravljenja, zato je v tem prispevkupodrobno opisano. Klinični učinek varfarina se izraža kot podaljšanjeprotrombinskega časa (PČ). V klinični praksi ga spremljamo preko merjenjamednarodno umerjenega razmerja (INR). Zaradi ozkega terapevtskega oknavarfarina je pri zdravljenju bolnika na terapiji z varfarinom, tudi če je ta urejena, zelopomembno poznavanje in upoštevanje dejavnikov, ki vplivajo na učinek varfarina.Sprememba v bolnikovem življenjskem slogu, patofiziološkem stanju ali terapiji zzdravili lahko vodi do spremenjenega učinka varfarina. Spremembo v učinku je težjeovrednotiti pri tistih dejavnikih, ki povečajo tveganje za krvavitve brez vpliva na INR(1-6).Dejavnike, ki lahko vplivajo na učinek varfarina, bomo v nadaljevanju predstavili vtreh sklopih:13. dejavniki, ki vplivajo na aktivacijo od vitamina K odvisnih faktorjev strjevanjakrvi,14. dejavniki, ki vplivajo na farmakokinetiko varfarina,15. dejavniki, ki vplivajo na sintezo in razgradnjo faktorjev strjevanja krvi.Da bi lahko razumeli vpliv teh dejavnikov na učinek varfarina, bomo najprejpregledali mehanizem delovanja varfarina in osnovne farmakokinetične lastnosti.1.1. Mehanizem delovanja varfarinaVarfarin je kompetitivni inhibitor vitamin K epoksid reduktaze (VKOR), ki kataliziraredukcijo vitamina K epoksid do vitamina K. Vitamin K , ki ga vnašamo s hrano, jekofaktor pri γ-karboksilaciji oz. aktivaciji faktorjev strjevanja krvi. Pri tem se vitamin Koksidira v vitamin K epoksid, ki se lahko regenerira z vitamin K epoksid reduktazo.
Varfarin torej zmanjša sposobnost regeneracije vitamina K v telesu. Posledično sezmanjša aktivacija faktorjev strjevanja krvi, kar posredno zavira koagulacijo krvi oz.podaljša protrombinski čas. V primeru, ko se poveča vnos vitamina K (npr. zuživanjem hrane bogate z vitaminom K), se tudi regeneracija vitamina K poveča, karzmanjša učinek varfarina. Zato bolnikom svetujemo, da imajo konstanten vnosvitamina K.1.2. Farmakokinetika varfarinaOd farmakokinetičnih lastnosti varfarina moramo izpostaviti njegovo relativno dolgorazpolovno dobo izločanja (od 25 do 60 h, povprečje: 36ur), kar omogoča, da se gaodmerja enkrat dnevno. Obenem pa to nakazuje, da bo vrednost INR postopomapadala še nekaj dni po prekinitvi terapije z varfarinom (2).Varfarin se v telesu metabolizira v neaktivne metabolite, kar je tudi glavna potizločanja. Pri tem imajo encimi iz družine citokromov P450 (CYP) poglavitno vlogo:najpomembnejša sta encima CYP2C9, s katerim se metabolizira 3 do 5-krat boljaktivna enantiomera S-varfarina, ter CYP3A4, s katerim se metabolizira manj aktivnaR-enantiomera. CYP1A1 in CYPC19 imata manjšo vlogo pri metabolizmu varfarina(7). Aktivnost encimov, ki sodelujejo pri metabolizmu varfarina v telesu, jepremosorazmerna s plazemskim očistkom varfarina, ki ga lahko v farmakokinetičnianalizi enostavno izračunamo kot razmerje med odmerkom varfarina in površino podplazemsko koncentracijsko krivuljo. Manjši plazemski očistek varfarina torej nakazujena manjšo aktivnost metabolnih encimov. Povprečni plazemski očistek varfarina je0,2 L/h in je zelo različen med posameznimi bolniki. Dejavniki, ki vplivajo naplazemski očistek varfarina, so:• telesna masa (plazemski očistek varfarina se s telesno maso povečuje),• starost (plazemski očistek varfarina se s starostjo zmanjšuje),• interakcije z sočasno apliciranimi zdravili (lahko povečajo ali zmanjšajoaktivnost metabolnih encimov npr. CYP2C9 ali CYP3A4),• genotip CYP2C9 (bolniki z dvema polimorfnima aleloma CYP2C9 imajoplazemski očistek varfarina zmanjšan za 3-krat) (3).
V povezavi z učinkom terapije pa manjši plazemski očistek varfarina pomeni, dabodo koncentracije varfarina v stacionarnem stanju večje. Torej bodo bolniki, ki imajomanjši plazemski očistek varfarina, potrebovali manjše odmerke varfarina za dosegoenakega učinka (enake vrednosti INR) kot ga imajo bolniki s povprečnim plazemskimočistkom. Glede na zgoraj naštete dejavnike so to bolniki, ki so starejši, imajopolimorfen genotip CYP2C9 ali pa jemljejo zdravila, ki zmanjšujejo aktivnost encimovCYP2C9 ali CYP3A4.2. Dejavniki, ki vplivajo na aktivacijo od vitamina K odvisnih faktorjevstrjevanja krviGen za podenoto vitamina K epoksid reduktaze je polimorfen in ga označujemo zVKORC1. Genetski polimorfizem VKORC1, predvsem polimorfizem eneganukleotida kot sta 1173C>T in -1639G>A, so povezali z zmanjšano aktivnostjoencima VKOR ter posledično manjšimi potrebnimi odmerki varfarina (8). Pri ljudeh spolimorfizmom VKORC1 -1639AA je delovanje encima VKOR zmanjšano,regeneracija vitamina K je že brez varfarina manjša, zato so potrebni manjši odmerkivarfarina. Ob tem je potrebno dodati, da se pojavnosti posameznih polimorfizmovmed rasami zelo razlikujejo. Tako ima večina Azijcev (80%) polimorfizem -1639AA (tiso občutljivi na varfarin), medtem ko je takih le 16% Kavkazijcev in le 3% pripadnikovčrne rase (8).Glavni dejavniki, ki vplivajo na vpliv varfarina na aktivacijo faktorjev strjevanja krvi,so:• genetski polimorfizem VKORC1 –1639G>A (pri ljudeh s polimorfizmom -1639AA je delovanje encima VKOR zmanjšano, regeneracija vitamina K je žebrez varfarina manjša, zato so potrebni manjši odmerki varfarina),• spremenjen vnos vitamina K v telo (če je vnos povečan, se povečaregeneracija vitamina K in potrebni so večji odmerki varfarina; nasprotno padaljše stradanje poveča učinek varfarina),• zmanjšana regeneracija vitamina K v črevesju kot posledica uporabeširokospektralnih antibiotikov ali diareje (spremeni se sestava bakterijčrevesne flore, ki sodelujejo pri regeneraciji vitamina K).
3. Dejavniki, ki vplivajo na farmakokinetiko varfarina3.1. Učinkovine, ki vplivajo na metabolizem varfarinaSočasno jemanje zdravil lahko poveča ali zmanjša učinek varfarina, kar jeovrednoteno z zvečano ali zmanjšano vrednostjo INR. Če je zdravilo vfarmakokinetični interakciji z varfarinom, ne pomeni, da je njegova sočasna uporabakontraindicirana. Za vsako tako zdravilo je s klinično raziskavo določena stopnjatveganja za spremembo v delovanju varfarina. Ločimo 4 stopnje interakcij; stopnji Ain B nista klinično pomembni, pri stopnji C je potrebno zdravljenje dodatno spremljati,pri stopnji D pa je pri večini bolnikov potrebno spremeniti odmerni režim varfarina (9).V preglednicah 1. in 2. so navedene učinkovine, ki klinično pomembno spremenijoučinek varfarina (interakcije z oceno stopnje relevantnosti D). Če bolnik začne jematizdravilo, ki je močan inhibitor encimov CYP2C9 ali CYP3A4, se bo aktivnost tehencimov zmanjšala, zato se bo zmanjšal plazemski očistek varfarina, zaradi česar sebodo plazemske koncentracije varfarina povečale, posledično se bo učinek varfarinapovečal in vrednost INR bo ob naslednji kontroli oz. že čez nekaj dni povečana. Vprimeru, da takrat zdravnik odmerka varfarina ne zmanjša, bolniku grozi nevarnostpojava krvavitev (9).Preglednica 1: Klinično pomembne interakcije (stopnje D) učinkovin sočasnoapliciranih z varfarinom, ki vodijo do povečane vrednosti INR (9).Učinkovine, ki lahko povečajo učinek varfarina zaradi inhibicijemetabolizma varfarinaANTIMIKOTIKI (flukunazol, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol,vorikonazol)FIBRATI (fenofibrat, gemfibrozil)STATINI (fluvastatin, lovastatin)amiodaronmetronidazolsulfametoksazol
Preglednica 2: Klinično pomembne interakcije (stopnje D) učinkovin sočasnoapliciranih z varfarinom, ki vodijo do zmanjšane vrednosti INR (9).Učinkovine, ki lahko zmanjšajo učinek varfarina zaradi indukcijemetabolizma varfarinaBARBITURATI (fenobarbital, sekobarbital)aminoglutetimidglutetimidkarbamazepinnafcilinrifampicinVpliv uvedbe terapije z inhibitorjem encimov CYP2C9 (amiodarona) ob že obstoječiantikoagulantni terapiji z varfarinom prikazuje slika 1. Po uvedbi terapije zamiodaronom z visokimi odmerki se je povprečna vrednost INR povečala za 44%,zato so morali odmerek varfarina zmanjšati za 25-50%.Dnevni odmerek varfarinaDnevni odmerek amiodaronaPovprečni dnevni odmerek varfarina ter vrednost INRPovprečni dnevni odmerek amiodaronaČas od začetka terapije z amiodaronom (wk = teden, mo = mesec)Slika 1: Vpliv uvajanja terapije z amiodaronom ob že vzpostavljeni terapiji zvarfarinom. Prikazane so povprečne vrednosti, odkloni predstavljajo standardnonapako (n=70). (Povzeto po 10)
V primeru, če bolnik začne jemati zdravilo, ki je močan induktor encimov CYP2C9ali CYP3A4, se bo aktivnost teh encimov postopoma povečala, zato se bo šele čezčas (približno 2 tedna) plazemski očistek varfarina zvečal, zaradi česar se bodoplazemske koncentracije varfarina zmanjšale, posledično se bo učinek varfarinazmanjšal in vrednost INR se bo zmanjšala, bolnik pa ne bo dobil zadostneantikoagulacijske zaščite. Mehanizem indukcije encimov je veliko počasnejši kotmehanizem inhibicije encimov, ki je takojšen. Kronično uživanje alkohola ob šenormalni jetrni funkciji povzroči indukcijo jetrnih encimov in, posledično, manjšiučinek varfarina. Zato bolnikom lahko dovolimo le vnos manjših količin alkohola (9).Primer antikoagulantne terapije z varfarinom ob uvedbi in ukinitvi terapije zinduktorjem encimov CYP (karbamazepina) prikazuje slika 2. Po uvedbi terapije seje vrednost INR zmanjšala, zato so morali odmerek varfarina ob naslednjempregledu povečati. Nato je bolnica prenehala z jemanjem karbamazepina in obnaslednji kontroli je bil INR povečan (odmerek varfarina je bil do takrat še vednovisok), bolnica je imela povečano tveganje za pojav krvavitev. Sledilo je zmanjšanjeodmerka varfarina na prvotno vrednost, to je pred uvedbo terapije skarbamazepinom (11).
Tedenski odmerek varfarina [mg]Slika 2: Vpliv uvajanja in prekinitve terapije s karbamazepinom ob že vzpostavljeniterapiji z varfarinom. (Povzeto po 11)Datum3.2. Genetski polimorfizem CYP2C9Za razliko od genetskega polimorfizma VKORC1 se genetski polimorfizem CYP2C9najpogosteje pojavlja med Kavkazijci, vendar precej bolj redko. Le približno 2%Kavkazijcev ima oba alela polimorfna (npr. alel CYP2C9*2 ali CYP2C9*3), pri ostalihrasah je ta pojavnost še manjša. Pri teh bolnikih je aktivnost encima CYP2C9 močnozmanjšana, zato se metabolizem varfarina upočasni. Takšni bolniki potrebujejo 3-krat manjše odmerke varfarina v primerjavi z bolniki (takih je 65%), ki imajo oba aleladivjega tipa (CYP2C9*1/*1). V preglednici 3 so prikazani pričakovani vzdrževalniodmerki varfarina glede na genetski polimorfizem CYP2C9 in VKORC1.
Preglednica 3: Vpliv genetskega polimorfizma CYP2C9 in VKORC1 na vzdrževalnidnevni odmerek varfarina (9).CYP2C9VKORC1*1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3 *3/*3GG 5-7 mg 5-7 mg 3-4 mg 3-4 mg 3-4 mg 0,5-2 mgAG 5-7 mg 3-4 mg 3-4 mg 3-4 mg0,5-2mg0,5-2 mgAA 3-4 mg 3-4 mg0,5-20,5-20,5-2 mgmgmg0,5-2 mg3.3. StarostPri starejših bolnikih (nad 60 let) je presnova varfarina v jetrih upočasnjena. Manjšiplazemski očistek varfarina pomeni večjo koncentracijo varfarina v plazmi in s temvečji učinek zdravila. Prav tako je upočasnjena tvorba faktorjev strjevanja krvi, kar šedodatno prispeva k porastu vrednosti INR in posledično k tveganju za krvavitve. Zatomoramo zdravljenje pri tej skupini ljudi začeti previdno in z nižjimi odmerki (12).3.4. AlkoholAkutno zaužitje alkohola poveča učinek varfarina in posledično veča INR. Alkohol vtem primeru tekmuje z varfarinom za vezavo na citokrome in na ta način zmanjšametabolizem varfarina. Po drugi strani pa kronično uživanje alkohola povzročiindukcijo jetrnih encimov, kar se odraža v večjem plazemskem očistku varfarina inposledično v manjšem učinku varfarina. Kronični alkoholiki torej potrebujejo večjeodmerke varfarina za doseg in vzdrževanje terapevtskega INR (12, 13).4. Dejavniki, ki vplivajo na sintezo in razgradnjo faktorjev strjevanja krviNastop učinka pri varfarinu ni odvisen le od njegove razpolovne dobe izločanja,temveč predvsem od hitrosti razgradnje že aktiviranih faktorjev strjevanja krvi (FSK,to so faktorji II, VII, IX in X). Zato maksimalni antikoagulacijski učinek nastopi šele poštirih ali več dneh od začetka terapije in ne sovpada s plazemskimi koncentracijamivarfarina (2,4).
Dejavniki, ki vplivajo na faktorje strjevanja krvi in s tem vplivajo na učinek varfarina:• Okvarjena jetrna funkcija zaradi zmanjšane sinteze FSK in počasnejšeeliminacije varfarina poveča učinek zdravila. Ti bolniki potrebujejo nižjeodmerke varfarina.• Hipertiroza in uvedba zdravil za zdravljenje hipotiroze povečajo učinekvarfarina zaradi povečanja razgradnje FSK. Zaradi tega je pri bolnikih zboleznijo ščitnice potrebno bolj pogosto spremljanje INR.• Androgeni ter anabolični steroidi povečajo učinek varfarina zaradi povečanjakoncentracije proteinov z antikoagulacijskim delovanjem (protein C terantitrombin) ter zaradi povečane razgradnje ali zmanjšane sinteze FSK.• Povečana telesna temperatura poveča učinek varfarina zaradi povečanjarazgradnje FSK. Zapleti zdravljenja ob povečani telesni temperaturi soposledica sočasnega vpliva več dejavnikov (uporaba antibiotikov, zmanjšanvnos vitamina K).5. Pojav krvavitevNa krvavitev kot najbolj pogost neželeni učinek antikoagulantov vplivajo:• intenziteta antikoagulantnega zdravljenja oz. obdobje v katerem je bil INR nadterapevtskim območjem,• starost bolnika,• komorbidnosti (rak, ulkusna bolezen prebavil, arterijska hipertenzija,ishemična možganska kap, srčno popuščanje, bolezni jeter in ledvic),• sočasna uporaba zdravil, ki vplivajo na hemostazo (1,14).Med zdravili, ki vplivajo na učinke varfarina (želeni in neželeni), je najpomembnejšaacetilsalicilna kislina, ki znatno poveča tveganje za krvavitev. Zaradi mehanizmadelovanja (nivo aktivacije, adhezije in agregacije trombocitov) je tudi pri klopidogrelu,dipiridamolu, prostaciklinu in njegovih derivatih (epoprostenol, iloprost) ob sočasniterapiji z varfarinom potrebno še bolj natančno vodenje bolnika. Tudi nesteroidniantirevmatiki (naproksen, ketoprofen, diklofenak, ibuprofen, vključno s COX-2inhibitorji) so povezani z večjim tveganjem za zaplete pri zdravljenju z varfarinom, sajzmanjšajo sintezo prostaglandinov, ki imajo zaščitno funkcijo za želodčno sluznico,in posledično lahko povzročijo krvavitve v prebavnem traktu. Kombinaciji omenjenihzdravil z varfarinom se je priporočeno izogniti, nikakor pa to ne pomeni, da je
sočasna uporaba kontraindicirana. Potrebno je pozorno spremljanje simptomov, ki bikazali na krvavitev, zlasti ob spremembah v terapiji (1,2). Pri tem spremljanjevrednosti INR kot ocena varnosti terapije ni zadostno, ker omenjeni dejavniki nanjnimajo vpliva. Vrednost INR je lahko v ustreznem terapevtskem območju, zato jemorebitno krvavitev treba oceniti na osnovi simptomatike (hematurija, okultna kri vblatu, oslabelost, spremenjeni laboratorijski izvidi, padec hemoglobina, itd.) inupoštevati intenziteto dejavnikov, ki dodatno vplivajo na možnost krvavitve (1,2).Dokaj varna alternativa nesteroidnim antirevmatikom je do nedavnega veljalparacetamol. Novejše študije kažejo na to, da paracetamol v dnevnih odmerkihvečjih od 2g pomembno zvišuje INR, vendar jasen mehanizem te interakcije še niznan. Če bolnik potrebuje terapijo s paracetamolom, je pomembno, da je o temseznanjen in je ob sočasno prisotnih dejavnikih tveganja za krvavitve pogostejenapoten v antikoagulantno ambulanto (15, 16).PRIMER 1 – 1.del:78-letni bolnik je bil sprejet zaradi zagona vnetja v bronhiektazijah. Pred štirimimeseci je bil zdravljen zaradi pljučne embolije, zato je trenutno na urejeniantikoagulacijski terapiji z varfarinom (INR ob sprejemu je 2,3). Varfarin prejema poshemi (1,5-1-1-1,5-1-1-1). V bolnišnici mu uvedejo naslednjo antibiotično terapijo:ciprofloksacin 500 mg p.o. 2x dnevno, ceftazidim i.v. 1 g 2x dnevno, flukonazol 200mg p.o. 1x dnevno. Čez tri dni mu izmerijo INR=4,5.VPRAŠANJA:Kaj lahko pri omenjenem bolniku vpliva na izmerjen INR?__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
PRIMER 1 – 2.del:Bolniku se stanje stabilizira, zato preneha prejemati ciprofloksacin in ceftazidim. Vdomačo oskrbo je odpuščen z urejeno antikoagulacijsko terapijo (INR obodpustu=2,6) in s flukonazolom, ki ga prejema v odmerku 200 mg 1x dnevno šeteden dni po odpustu. Čez dva tedna je ponovno naročen na kontrolo vantikoagulacijsko ambulanto, kjer mu po odvzemu kapilarne krvi izmerijo INR= 1.VPRAŠANJA:Kaj lahko tokrat vpliva na izmerjen INR?___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
PRIMER 2 – 1.del:75-letna bolnica s CABG (coronary artery bypass graft), mitralno srčno zaklopko,ishemično boleznijo srca, hipotirozo in sladkorno boleznijo je imela kirurški poseg nakolenu zato je 7 dni pred posegom prekinila z jemanjem varfarina. Na kirurškemoddelku ji 12h po posegu uvedejo terapevtski odmerek NMH ter 48 ur po poseguvarfarin, v začetnem odmerku 6mg (2tbl). Izhodiščni INR je bil 1,3. Naslednji odmerkivarfarina so bili 4,5 mg (1,5 tbl) 3 dni. Po štirih odmerkih varfarina je bil izmerjen INR2,2. Peti odmerek je bil 3 mg, šesti in sedmi dan pa 1,5 mg. Osmi dan terapije zvarfarinom so izmerili INR 3,9. Poleg varfarina in terapevtskega odmerka NMHprejema še Aspirin 100 mg, levotiroksin 50 mcg, amoksicilin 500 mg, tramadol 50mg, simvastatin 40 mg ter insulin.Slika 3: Izvid antikoagulacijskega zdravljenja (izpisi iz trombo.net)
Kateri so možni razlogi za »iztirjen« INR na dan 14.3.<strong>2011</strong> (8. dan terapije zvarfarinom)?_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________PRIMER 2 – 2.del:Bolnica ima vzdrževalno tedensko shemo varfarina 1/2tbl - 0 – 1/2tbl – 0 – 1/2tbl – 0- 1/2tbl, torej 6mg na teden (običajni tedenski odmerek je 30 – 35 mg).LITERATURA:1. Mavri A, Vene N. Smernice za vodenje antikoagulacijskega zdravljenja, 2.izdaja.Slovensko zdravniško društvo, Sekcija za antikoagulacijsko zdravljenje inpreprečevanje tromboemboličnih bolezni pri Združenju za žilne bolezni, Ljubljana,2009.2. Wittkowsy AK. Poglavje Thrombosis v Applied therapeutics, 8.izdaja. LippincottWilliams & Wilkins, Philadelphia, 2005.3. Herman D, Locatelli I, Grabnar I. Influence of CYP2C9 polymorphisms,demographic factors and concomitant drug therapy on warfarin metabolism andmaintenance dose. Pharmacogenomics J, 2005; 5(3): 193-202.4. Cevc M, Peternel P. Peroralno antikoagulacijsko zdravljenje. Farmakon, 2005;25: 1-2.5. Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL. American Heart Association/AmericanCollege of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. J Am Coll Cardiol,2003; 41(9): 1633-1652.6. Baglin TP, Keeling DM, Watson HG. Guidelines on oral anticoagulation (warfarin):third edition- 2005 update. Br J Haematol, 2006; 132(3): 277-285.7. Kaminsky LS, Zhang ZY. Human P450 metabolism of warfarin. Pharmacol Ther,1997; 73(1): 67-74.
8. Limei Y, Weihong G, Feng Y, Huaijun Z. Impact of VKORC1 gene polymorphismon interindividual and interethnic warfarin dosage requirement - A systematicreview and meta analysis. Thromb. Res. 2010 125:e159–e166.9. Bachmann KA. Lexi-Comp's drug interaction handbook, 2.izdaja, Lexi-Comp,Hudson, Ohio, 2004 ter online dostop monografije z varfarinom (13.9.<strong>2011</strong>).10. Lu Y, Won KA, Nelson BJ, Qi D, Rausch DJ, Asinger RW. Characteristics of theamiodarone-warfarin interaction during long-term follow-up. Am J Health SystPharm. 2008 65(10): 947-52.11. Parrish RH, Pazdur DE, O'Donnell PJ. Effect of carbamazepine initiation anddiscontinuation on antithrombotic control in patient receiving warfarin: case reportand review of the literature. Pharmacotherapy, 2006; 26(11): 1650-1653.12. Povzetek glavnih značilnosti zdravila: Marevan. Datum zadnje revizije13.01.2010. Dostopno na www.zdravila.net13. Weathermon R, Crabb DW. Alcohol and Medication Interactions. AlcoholResearch & Health, 1999;23 (1):40-5414. Levine M, Raskob G, Beyth R, Kearon C, Schulman S. Hemorrhagiccomplications of anticoagulant treatment. Chest, 2004; 126 : 287S-310S.15. Hughes GJ, Patel PN and Saxena N. Effect of Acetaminophen on InternationalNormalized Ratio: Clinician Awareness and Patient EducationPharmacotherapy, <strong>2011</strong>;31(6):591-597.16. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, Simoneau G et al. Paracetamol: a haemorrhagicrisk factor in patients on warfarin. Br J Clin Pharmacol, 2005; 59(3): 371–374.
SVETOVANJE BOLNIKOM, KI PREJEMAJO ANTIKOAGULACIJSKOZDRAVLJENJETanja Žontar 2Maja Jošt 22Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo <strong>Golnik</strong>Derivati kumarinov, od katerih je pri nas v uporabi predvsem varfarin, sodijo medzdravila z ozkim terapevtskim oknom. To pomeni, da je meja med želenim učinkomin neželenimi stranskimi učinki tanka. V pomoč pri bolj učinkoviti in varni obravnavibolnika je vodenje bolnika v antikoagulantni ambulanti ob spremljanju njegovevrednosti INR glede na predpisano terapevtsko območje.Osnova individualnega zdravljenja je izbira antikoagulacijskega zdravljenja (AKZ),prilagojenega bolniku, njegovi diagnozi in dejavnikom tveganja za zaplete. Nadaljnjevodenje bolnika na AKZ poteka na različnih nivojih v zdravstvu (od primarnega dosekundarnega), zato je pretok informacij med nivoji ključnega pomena. Velikokratvlogo prenosnika informacij odigra sam bolnik, zato mora biti njegova seznanjenost znamenom in načinom zdravljenja dobra. Dobro poznavanje lastne bolezni inzdravljenja pripomore tudi k boljši zavzetosti in sodelovanju bolnika (1).Bolnik mora vedeti, zakaj je redno obiskovanje antikoagulacijske (AK) ambulantepomembno zanj. Paziti mora na zdrav življenjski slog, in vedeti, koga vse moraopozoriti, da prejema AKZ in ob kakšnih težavah se mora obrniti na svojegazdravnika.Mreža AK ambulant v Sloveniji je precej razvejana, povsod bolnik ob začetkuzdravljenja dobi enako informativno knjižico. Bolnikom so dostopne informacije venaki obliki kot v knjižici tudi preko spleta (2). V ambulantah izvajajo svetovanjabolnikom v obliki predavanj v manjših skupinah. V AK ambulanti Bolnišnice <strong>Golnik</strong>-KOPA to izvaja diplomirana medicinska sestra, kar je opisano naprej v prispevku.Ob odpustu iz bolnišnice je potrebno bolniku pojasniti, zakaj je prejel novo zdravilo inga seznati z nadaljevanjem zdravljenja v domačem okolju in s kontrolami v AKambulanti. V primeru, da bolnik prejme NMH, ga moramo (oziroma svojce) naučititehnike apliciranja zdravila oziroma organizirati aplikacijo s pomočjo patronažnemedicinske sestre. Uvodna pojasnila glede terapije običajno opravi zdravnik,poučevanje pravilne tehnike aplikacije diplomirana medicinska sestra. Klinični
farmacevt je vključujen predvsem na nivoju preučitve kompatibilnosti preostaleterapije z novo uvedenimi AKZ, primernosti odmerkov glede na klinično stanje (npr.NMH glede na ledvično funkcijo). Za bolnika je najbolje, da pred odpustom dobičimveč kvalitetnih in predvsem enotnih informacij glede terapije.V literaturi je opisanih precej primerov, da z intervencijo zdravstvenega osebja, prikateri je poudarek na bolj natančnem spremljanju bolnika, izobraževanju inspodbujanju bolnika k boljšemu sodelovanju (tudi s samokontrolo), povečamourejenost AKZ in tudi zmanjšamo število zapletov (3, 4).Pogosto je ob odpustu za bolnika informacij preveč in se pred prvim obiskom prisvojem osebnem zdravniku ali v AK ambulanti najprej ustavi v lekarni z receptom zaantikoagulacijsko zdravilo. Ob porajanju številnih vprašanj, ki se lahko pojavijo tudipo tem, ko se bolnik natančno seznani z navodili za jemanje antikoagulacijskihzdravil, je velika tudi vloga farmacevta v zunanji lekarni. Dobro svetovanje bolnikumora biti opravljeno že ob izdaji antikoagulacijskega zdravila, preden bolnik pride doAK ambulante.V nekaterih evropskih državah prvo svetovanje ob uvedbi oziroma pri težko vodljivihbolnikih po direktni napotitvi s strani zdravnika opravi farmacevt po določenih opornihtočkah (Priloga 5).V sicer redkih primerih, ki pa so lahko usodni za učinkovitost zdravljenja, bolnikizaradi različnih razlogov samoiniciativno prekinejo kontrole v AK ambulantah. Čefarmacevt opazi oziroma v pogovoru z bolnikom ugotovi, da je bolnik prekinilzdravljenje, je prav, da mu ponovno razloži koristnost načrtovanega trajanjazdravljenja in po potrebi stopi v stik z bolnikovim osebnim zdravnikom.PRIMER 1:64- letni bolnik pride v lekarno po recept za nadroparin 1 sc (Fraxiparin FORTE15200i.e. antiXa/0,8mL 1x dnevno) in varfarin 1 sc (Marevan 3 mg 2 tbl. zvečer).Pove, da je bil hospitaliziran zaradi pljučne embolije.Čez dva meseca se bolnik vrne v isto lekarno po recepte za kronično terapijoAmlopin 5 mg, Ultop 20 mg in Atoris 80 mg. Farmacevtu pove, da je zaradipredvidene kemoterapije prekinil obiske v AK ambulanti, ker se mu je datum obiskaprekrival z datumom obravnave v bolnišnici. Marevana od takrat ne jemlje več.
VPRAŠANJA:Ali je bolnikova prekinitev AKZ zdravljenja nevarna? Zakaj?____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________Kaj bi svetovali bolniku?____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________Ali je glede na nadaljno diagnostiko za bolnika primerno nadaljevanjezdravljenja z varfarinom? Na osnovi česa bi izbrali AKZ zdravilo?_____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________Danes potrebuje antikoagulacijsko zdravljenje vedno več bolnikov, kar je posledicaširjenja indikacij in staranja prebivalstva. To pa pomeni vedno večje število bolnikov,ki redno obiskujejo AK ambulante. Za varno in kakovostno AKZ je zelo pomembno,da so bolniki deležni kakovostne obravnave v ambulanti, kjer ima poleg zdravnikatudi medicinska sestra zelo pomembno vlogo. Ena njenih prednostnih nalog jezdravstveno-vzgojno delo in spremljanje bolnika. V KOPA <strong>Golnik</strong> potekaZdravstvena vzgoja bolnika z AKZ v obliki predavanja v manjših skupinah (do 10udeležencev) in je pomemben element v poteku varnega in kakovostnegazdravljenja z AK zdravili.Vsak bolnik ob prvem obisku v AK ambulanti prejme osnovna navodila gledezdravljenja s strani zdravnika in knjižico z naslovom Antikoagulacijsko zdravljenje(navodila bolniku) (6). Knjižico je pripravila Sekcija za antikoagulacijsko zdravljenje inpreprečevanje tromemboličnih bolezni in se uporablja v vseh AK-ambulantah v
Sloveniji. V njej so zabeležena pomembna navodila, ki jih mora bolnik upoštevati včasu AKZ. Poleg tega so vsi bolniki vabljeni tudi na krajše predavnje o varnemjemanju AK zdravil in možnih zapletih, ki lahko pri tem nastopijo. Predavanja selahko udeležijo tudi njihovi svojci oz. prijatelji, ki jih bolnik povabi. Pri tem je zelopomembno, da v skupini ni več kot 10 poslušalcev, zaradi lažjega medsebojnegasodelovanja. Tako udeleženci lažje postavljajo vprašanja in se razvije medsebojnosodelovane ter zaupanje.VSEBINE, S KATERIMI MEDICINSKA SESTRA SEZNANI BOLNIKAMedicinska sestra bolnike in svojce seznani z navodili, ki jih morajo upoštevati priAKZ. Pri tem jim razloži, zakaj je pomembno, da se bolnik natančno drži predpisanesheme jemanja AK zdravila, ki jo prejme ob vsakem pregledu v AK ambulanti. Bolniknaj zdravilo vzame enkrat dnevno, pozno popoldne ali zvečer (ob isti uri). V primeru,da zdravila tisti dan ni vzel in se je to spomnil naslednji dan, naj ta odmerek zdravilane vzame in vzame predpisani odmerke za tekoči dan. Bolnik mora poskrbeti, da muzdravila nikoli ne zmanjka. Medicinska sestra posebno pozornost nameni tudiskupnemu pregledu vzorca sheme in bolniku razjasni pomisleke in vprašanja, ki jihima glede razumevanja sheme jemanja zdravil.V nadaljevanju bolnika seznani:• zakaj je pomembno, da redno prejemajo AK zdravila• s pomenom rednih kontrol v AK ambulanti,• kaj pomeni rezultat meritve izražen v INR,• da je AK-zdravilo učinkovito, kadar je zdravilo v terapevtskem območju (ciljniINR),• da je za večino diagnoz je ciljno območje INR 2,0-3,0,• pri zelo ogroženih bolnikih je ciljno območje višje (INR 2,5-3,5),• pri INR pod 2,0 se poveča tveganje za nastanek trombov v žilah in srcu in• pri INR nad 3,5 se poveča tveganje za krvavitev (7).
Zelo pomembno je, da bolnike seznani z možnimi zapleti ob uvedbi in potekuantikoagulacijskega zdravljenja:• krvavitve,• trombembolični dogodki,• vpliv zdravil, pridruženih bolezni in prehrane na urejenost AKZ.Med trombembolične dogodke štejemo pljučno embolijo (ponovno) ali ponovnovensko trombozo, možgansko kap in arterijske embolije.Pri krvavitvah pa jih posebej opozori na manjše krvavitve, pri katerih svetujemopredčasni kontrolni pregled:• krvavitev iz nosu, dlesni ali sluhovoda,• krvavitev v očesno veznico,• podkožno krvavitev,• menstrualno krvavitev, ki je močnejša kot običajno,• krvavitev v mišičo ali sklep,• krvavitev iz pooperativnih ran, ki se spontano ne ustavijo (7).Velike krvavitve, ki zahtevajo takojšen pregled pri zdravniku:• krvavitev iz sečil (temen ali krvav urin),• krvavitev iz prebavil (krvavo aličrno blato-melena),• bruhanje krvave vsebine (hematemeza),• izkašljevanje krvave vsebine (hemoptize),• hud glavobol, ohromelost udov ali motnje zavesti, parastezije• huda krvavitev iz rodil (7).Vpliv zdravila na AKZBolnike opozori, da nekatera zdravila lahko pomembno vplivajo na delovanjevarfarina. Pri posameznem bolniku lahko novo uvedeno zdravilo privede donepredvidljivega zvečanja ali zmanjšanja INR. Tudi nenadna opustitev zdravila, ki gaje bolnik že dalj časa prejemal lahko privede do nepredvidljivih odstopanj vrednostiINR, čeprav je bilo AKZ pred tem dobro vodeno in urejeno (5).Predvsem bolnike opozori, da naj vedno, ko obiščejo zdravnika povedo, daprejemajo AK-zdravilo in naj imajo s seboj predpisano shemo ter da v primeru
uvedbe novega zdravila ter pred opustitvijo starega, o tem seznanijo zdravnika v AKambulanti.Seznani ga tudi, da so zanj odsvetovana nesteroidna protivnetna zdravila in naj nejemlje zdravil, ki vsebujejo acetilsalicilno kislino, razen v primeru, da je to zdravilopredpisal zdravnik, ki vodi AKZ.Bolnika opozori na pridružene bolezni in stanja, ki vplivajo na odstopanje vvrednosti INR:• driska,• povišana telesna temperatura,• poslabšano delovanje srca (srčno popuščanje),• jeterne bolezni,• zdravljenje z antibiotikom.Medicinska sestra svetuje bolniku tudi glede prehrane. Opozori ga, da naj živila, kiso vir vitamina K, uživa v zmernih količinah oziroma tako, da je vnos vitamina K vvseh letnih časih čim bolj enakomeren. Predvsem je to vnos sadja in zelenjave, kinaj bo enakomeren ne glede na letni čas. Vnos velike količine vitamina K s hranovpliva na vrednost INR in zmanjša delovanje kumarinov. Ne odsvetuje mu uživanjanobenega od živil, ki vsebujejo vitamin K (odsvetuje le uživanje drobovine).Odsvetuje mu jemanje vitaminskih pripravkov, ki vsebujejo vitamin K. Vitamin A in Epovečata učinek kumarinov in sta tudi odsvetovana. Ni zaželjeno jemanjevitaminskih pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko in ginseng. Bolnika opozori, da semora pred začetkom jemanja vitaminskih ali rastlinskih pripravkov, sprememb vprehrani (diete, hujšanje) in uživanjem prehranskih dopolnil posvetovati zzdravnikom, ki vodi njegovo AKZ. Bolniku glede alkohola svetuje manjši vnosalkohola dnevo (npr. 1 dcl vina dnevno), ob jeterni okvari je alkohol odsvetovan (7).Priprava bolnika na poseg med trajanjem AKZBolnika seznani, da mora pred vsakim posegom, kot je ekstrakcija zob, injekcija vmišico ali sklep, punkcija, biopsija ali operacija opozoriti zdravnika, da prejema AKzdravilo. Bolnik mora vsaj 5 dni pred predvidenim posegom priti na pregled v AKambulanto. Zaradi nevarnosti krvavitve je potrebno pred posegom prilagoditiodmerek AK zdravila. Pri nekaterih bolnikih je potrebno prehodno zdravljenje sheparinom v obliki podkožnih injekcij in včasih tudi uvedba antibiotika (5).
V KOPA <strong>Golnik</strong> redno poteka Zdravstvena vzgoja bolnika z AKZ od začetka leta2010. Vsi bolniki, ki so na novo vključeni v AKZ so vabljeni na predavanje. Od tegase predavanja udeleži 61% vabljenih. Večina bolnikov, ki se predavnja ne udeležimeni, da imajo zadostno znanje za ustrezno vodenje svoje bolezni. V ambulanti paugotavljamo, da vedno temu ni tako in skušamo prepričati bolnike, da lahko zelopomembno vplivajo na varno in kakovostno AKZ, prav oni sami s svojim znanjem inupoštevanjem navodil. Tudi bolniki, ki se predavanj udeležijo se strinjajo, da sopodane vsebine zelo koristne in jih bodo pomagale pri ustreznem AKZ. Ob skupnihsrečanjih razrešimo tudi veliko dilem in vprašanj, za katere vedno ni zadosti časa vAK ambulanti, kjer je število bolnikov res veliko.LITERATURA:1. Kramarič A., Mavri A. Pomen nove oblike pisnega navodila za bolnike zantikoagulacijskim zdravljenjem, Zdrav. Vestn. 2009; 78: 445-50.2. http://www.trombo.net3. Hosmane S. H., Tucker J., Osman D. et al: Inpatient Oral AnticoagulationManagment by Clinical Pharmacists: Safety and Cost effectiveness. J ClinMed Res 2010; 2(2):90-924. Beyth R. J., Quinn L. and Landefeld C.S.: A Multicomponent Intervention ToPrevent Major Bleeding Complications in Older Patients Receiving Warfarin.Ann Intern Med. 2000;133:687-695.5. Mavri A., Vene N. Smernice za vodenje antikoagulacijskega zdravljenja.Slovensko zdravniško društvo, Ljubljana, 2009.6. Mavri A. Navodila bolniku za antikoagulacijsko zdravljenje. Ljubljana, 2008.7. Zalar M. Učinkovitost in varnost antikoagulacijskega zdravljenja ter novaantikoagulacijska zdravila. V: Zbornik predavanj 26. Strokovnega srečanja:Novi tredi v zdravstveni oskrbi srčno-žilnih bolnikov, Radenci, 28.-29. maj2010. Ljubljana: Zbornica zdravstvene in babiške nege Slovenije, Sekcijamedicinskih sester in zdravstvenih tehnikov v kardiologiji in agiologiji, 2010:77-85.
VLOGA KLINIČNEGA FARMACEVTA V OBRAVNAVI BOLNIKOV, KIPREJEMAJO ANITKOAGULACIJSKO ZDRAVLJENJEJanez Toni 2Erika Oblak 22Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo <strong>Golnik</strong>Vloga kliničnega farmacevta pri obravnavi bolnikov, ki prejemajo antikaogulante, jebila ocenjena in ovrednotena v različnih raziskavah (1,2). Pri interpretaciji raziskavmoramo biti pozorni na drugačen status kliničnega farmacevta pri nas in v tujini.Klinična <strong>farmacija</strong> dobiva v slovenskem prostoru večjo veljavo šele v zadnjem času,medtem ko je v tujini sodelovanje kliničnega farmacevta ustaljena praksa. Vslovenskem prostoru je nekaj ustanov, kjer se že izvaja, vendar je to žal odvisnopredvsem od samoiniciative farmacevtov in vizionarskega vodstva tistih nekajbolnišnic, ki so prepoznali dodano vrednost, ki jo klinični farmacevt s svojimpogledom in znanjem ima.Antikoagulantna zdravila spadajo med zdravila z visokim tveganjem (3). Zaradizagotavljanja učinkovitosti in varnosti zdravljenja je pomembno, da se v procesvključijo tudi klinični farmacevti. Vloga kliničnega farmacevta je pomembna pripreprečevanju zapletov zdravljenja, kot so krvavitve in tromboemolije (1,2).Sodelovanje kliničnega farmacevta je pomembno predvsem pri naslednjih skupinahbolnikov:• bolniki z neurejenim INR; prepoznavanje vzroka neurejenosti,• bolniki, ki prejemajo več zdravil; prepoznavanje vpliva ostalih zdravil naantikoagulantno terapijo in preprečevanje neželenih učinkov (npr.krvavitve),• bolniki, ki imajo ledvično ali jetrno odpoved; prilagajanje odmerkov priodpovedih organov, kjer poteka metabolizem ali izločanje antikoagulantov.Poleg tega se farmacevti lahko vključijo v:• svetovanje bolnikom o jemanju antikoagulantov in ostalih zdravil,
• interpretacijo navodil bolnikom in informacij o neželenih učinkihantikoagulantov; v času velike količine dostopnih informacij, je potrebnostrokovno sito, presojanje in umestitev teh informacij v kontekst vsakegaposameznega bolnika,• svetovanje o uporabi prehranskih dopolnil; posamezna prehranskadopolnila lahko vplivajo na učinek predvsem varfarina - potreben je nasvetbolniku in zdravniku o vplivu posameznih dopolnil na učinekantikoagulantne terapije,• iskanje razloga za pojav neželenih učnikov zdravila ali zapletov zdravljenjaz antikoagulanti.Možnosti vključevanja dela farmacevta je torej več. Način vključitve je odvisen odvelikosti bolnišnice in števila kliničnih farmacevtov. V našem zdravstvenem sistemuše nekaj časa ne bomo dosegli nivoja sodelovanja, ki bo primerljiv z Veliko Britanijo,kjer farmacevt sodeluje pri vsakem bolniku, ki ima npr. uveden varfarin. Imamo pazato vseeno možnost, da sodelujemo takrat in tam, kjer je to za varnost bolnikovpomembno. Zavedati se je potrebno tudi dejstva, da nimajo vsi bolniki dodatnekoristi od sodelovanja kliničnega farmacevta.Klinični farmacevt lahko sodeluje pri zagotavljanju bolj kakovostne oskrbe bolnikovna ravni bolnišnice, na primer z izdelavo kliničnih poti, izboljšanju dokumentacijevodenja teh bolnikov, kot tudi pri neposredni obravnavi posameznih bolnikov.Sodeluje lahko pri jemanju anamneze bolnikov, ki so sprejeti z iztirjenim INR inpripomore k razjasnitvi neurejenosti zaradi morebitnega vpliva ostale terapije, hraneali prehranskih dopolnil. K večji varnosti teh bolnikov lahko prispeva z dnevnimspremljanjem hospitaliziranih bolnikov z antikoagulanti. Sodeluje lahko pri uvajanjuantikoagulantov oziroma pri spremembi ostale terapije pri bolnikih, ki že prejemajoantikoagulantno terapijo. Lahko je vključen pri obravnavi bolnikov z ledvično ali jetrnoodpovedjo.Možnih načinov je več, potrebno je izbrati tistega, ki je za dano okolje najboljprimeren. Pri sodelovanju kliničnega farmacevta pri zagotavljanju kakovostne oskrbebolnikov, ne smemo pozabiti na sodelovanje s farmacevti v zunanjih lekarnah pri
pomanjakanju določenih zdravil, kjer s skupnim sodelovanjem zagotovimoneprekinjeno oskrbo z zdravili brez dodatne obremenitve bolnika. Odprto je tudipodročje sodelovanja kliničnega farmacevta z antikoagulantnimi ambulantami in zzdravniki družinske medicine. Vsekakor mora klinični farmacevt skupaj z ostalimizdravstvenimi delavci v svojem okolju definirati kritične točke zdravljenja zantikoagulanti in predvideti, kje bo največ koristi od njegovega dela.Primer koristi vključevanja kliničnega farmacevta v Bolnišnici <strong>Golnik</strong> je nastal priobravnavi bolnika, ki je prejemal varfarin, hkrati pa se je zdravil za tuberkulozo.Zaradi uvedbe protituberkuloznih zdravil (rifampicin) se, kot posledica interakcije nanivoju metabolizma, plazemske koncentracije varfarina zmanjšajo, kar ima zaposledico znižan INR. Zaradi tega smo svetovali pogostejše meritve INR in do 3-kratno povišanje odmerka varfarina. Poleg tega smo morali zagotoviti, da je bil ointerakciji obveščen tudi področni pulmolog in zdravnik v antikoagulantni ambulanti,saj interackija po prenehanju zdravljenja z rifampicinom izzveni in je potrebnaponovna prilagoditev odmerkov varfarina.Sodelovanje kliničnega farmacevta pri obravnavi kritičnih bolnikov, kamor spadajotudi bolniki, ki prejemajo antikoagulante, postaja v nekaterih ustanovah praksa. Zadoseganje bolj kakovostnega in varnega zdravljenja z zdravili, se morajo primeri tedobre prakse izboljšati v smislu vsakodnevnega sodelovanja oziroma sodelovnja privseh kritičnih bolnikih ter prenašati tudi v okolja, kjer vloga kliničnega farmacevta šeni ustrezno prepoznana.LITERATURA:1. Ryan F, Byrne S, O'Shea S. Managing oral antioagulation therapy: improvingclinical outomes. A review. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics2008;33:581-590.2. Tan ES, Bonnett TJ, Abdelhafiz AH. Delayed discharges due to initiation ofwarfarin in Atrial fibrillation: a prospective audit. The American Journal ofGeriatric Pharmacotherapy, 2007; 5(3): 232-236.3. www.ismp.org/tools/highalertmedications.pdf, dostop 16.9.<strong>2011</strong>
VLOGA FARMACEVTA V ZUNANJI LEKARNI PRI ANTIKOAGULANTNEMZDRAVLJENJUJasmina Erjavec 4Davorin Ambrožič 54 Lekarna Mlaka5 Gorenjske lekarne1. UVODFarmacevti v zunanjih lekarnah se v sklopu antikoagulantne terapije srečujemopredvsem z izdajanjem nizkomolekularnih heparinov (NMH) in antagonistov vitaminaK. Po podatkih Inštituta za varovanje zdravje so zdravniki v letu 2009 predpisali (infarmacevti izdali) več kot 100 tisoč receptov z antagonisti vitamina K, predvsem zvarfarinom (95 tisoč receptov) (1). Varfarin sodi med prvih deset zdravil, ki so popodatkih sistema za poročanje o neželenih učinkih pri Ameriškem uradu za hrano inzdravila (FDA`s Adverse Event Reporting System) povzročila hujše neželene učinke.Zato se bomo v tem prispevku osredotočili predvsem na zdravljenje z varfarinom.2. VARFARINVarfarin deluje tako, da z inhibicijo vitamin K epoksid reduktaze zmanjša sposobnostregeneracije vitamina K v telesu. Vitamin K je kofaktor pri aktivaciji faktorjevstrjevanja krvi II, VII, IX in X. Varfarin tako zmanjša aktivacijo faktorjev strjevanja krvi.Pomembno se je zavedati, da sta tako nastop učinka kot trajanje učinka varfarinaodvisna predvsem od hitrosti razgradnje že prisotnih aktivnih faktorjev strjevanja krvi.Učinkovitost zdravljenja z varfarinom se da enostavno ovrednotiti z merjenjemprotrombinskega časa, ki ga izražamo z mednarodnim umerjenim razmerjem (INR –International Normalised Ratio). Za večino bolnikov je optimalno terapevtskoobmočje med 2,0 in 3,0. Zaskrbljujoče je, da ima približno tretjina bolnikov, ki pridejov antikoagulantno ambulanto, INR izven terapevtskega območja (2). Če je INRmanjši od 2,0, je tveganje za tromboembolične zaplete večje, če pa je INR večji od3,0, je večje tveganje za nastanek neželenih učinkov zdravljenja, predvsemkrvavitev.
Splošna farmacevtova navodila bolniku, ki se zdravi z varfarinomŠtudije potrjujejo, da je dobro razumevanje antikoagulantnega zdravljenja ključnegapomena za bolnikovo komplianco, izboljšano kontrolo zdravljenja in zmanjšanještevila zapletov. Farmacevti v zunanjih lekarnah ugotavljamo, da so bolniki, ki pridejov lekarno z receptom za varfarin, dobro poučeni o zdravljenju. Seveda so opaznerazlike po posameznih regijah in aktivnosti posameznih antikoagulantnih ambulant.Poudariti pa je potrebno, da so to le naše grobe ocene. Dejstvo pa je, da so vednomožne izboljšave, posebej glede izobraževanja pacientov. V posameznih primerihbolniki ne razumejo navodila za odmerjanje zdravila »po shemi«, ne poznajo shemeodmerjanja ali ne poznajo namena jemanja zdravila. Ker je prvi mesec po uvedbiterapije tveganje za zaplete največje, moramo biti na takšne primere še posebejpozorni. Farmacevt v lekarni mora bolniku natančno razložiti:- namen zdravljenja z varfarinom- način odmerjanje varfarina- da ga jemlje zvečer s kozarcem vode, neodvisno od hrane, približno ob istemčasu- da ne vzame večjega odmerka, kot je predpisan- da v primeru pozabljenega odmerka le-tega vzame takoj, ko se spomni, če jeod izpuščenega odmerka minilo manj kot 12 ur- da v nobenem primeru odmerka ne sme podvojiti- da v primeru večih pozabljenih odmerkov za nadaljnja navodila gledeodmerjanja pokliče zdravnika- da se posvetuje z zdravnikom pred vsako operacijo in opozori tudizobozdravnika, da jemlje varfarin- da se posvetuje s farmacevtom v lekarni, preden se odloči za uporabozdravila brez recepta ali prehranskega dopolnila- da je pomembno, da s prehrano ohranja konstanten vnos vitamina K (pomenuravnotežene prehrane)Ob vedno večji avtomatizaciji predpisovanja receptov za kronično zdravljenje jeizrednega pomena, da farmacevt ob izdaji varfarina bolnika spomni na pomen rednihobiskov antikogulantne ambulante in meritev protrombinskega časa. Bolnik moravedeti, da je od rezultatov meritev v antikoagulantni ambulanti odvisno, kakšno bonadaljnje odmerjanje varfarina.
Najpogostejši neželeni učinek antikoagulantnega zdravljenja je povečano tveganjeza krvavitve. Bolniku je potrebno povedati, da mora biti pozoren na simptome, ki bikazali na krvavitve. To so: krvavitev iz nosu, kri v urinu, kri v blatu, krvavitve v koži, izdlesni.. Navedeni simptomi so lahko tudi posledica drugih bolezni (npr. vnetje sečil,hemoroidi, parodontalna bolezen) in ne nujno antikoagulantnega zdravljenja. Bolnikuje potrebno povedati, da sam ne preneha z jemanjem varfarina, ampak se onadaljnjih ukrepih posvetuje z zdravnikom.Interakcije, na katera mora biti še posebej pozoren farmacevt v lekarni, ko svetujebolniku, ki se zdravi z varfarinomNa učinkovitost zdravljenja z varfarinom vpliva več dejavnikov, ki jih lahko delimo natakšne, na katere nimamo neposrednega vpliva (starost in teža bolnika, genetskavariabilnost, pridružene bolezni) in tiste, na katere lahko vplivamo (sočasno jemanjedrugih zdravil in prehrana). Sočasno jemanje drugih zdravil lahko vpliva nafarmakokinetiko varfarina (predvsem učinkovine, ki vplivajo na metabolizemvarfarina), lahko pa so interakcije na farmakodinamskem nivoju (učinkovine, ki samepo sebi povečajo tveganje za krvavitev in nimajo vpliva na INR). Pomembna vlogafarmacevta v zunanji lekarni je prepoznava in ustrezno svetovanje bolniku gledemožnih interakcij varfarina z zdravili, ki se v lekarni dobijo brez recepta (OTCzdravila) in prehranskimi dopolnili. Učinkovini, ki vstopa v interakcijo z varfarinom, seje priporočljivo izogniti, ni pa sočasna uporaba kontraindicirana. V nadaljevanjubomo predstavili nekatera zdravila, zdravilne rastline in prehranska dopolnila, skaterimi se farmacevti v lekarni dnevno srečujemo, in lahko vstopajo v interakcije zvarfarinom.2.1. Šibki analgetikiAcetilsalicilna kislina in nesteroidni antirevmatiki (NSAID) povečajo tveganje zagastrointestinalne krvavitve, kar je predvsem posledica inhibicije tvorbeprostaglandinov, ki v želodcu uravnavajo kislost želodčnega soka, tvorbo sluzi inbikarbonata. Poleg tega imajo antiagregatorni učinek, saj z inhibicijo ciklooksigenaze(COX-1) v trombocitih zavrejo tvorbo tromboksana. NSAID vstopajo tudi vfarmakokinetično interakcijo z varfarinom. Z izpodrivanjem varfarina iz vezavnih mestna albuminih namreč povečajo koncentracijo prostega varfarina v krvi, kar vodi dozvišanja INR (3).
Kombinacija z acetilsalicilno kislino v nizkem odmerku (80 do 160 mg) predstavljamanjše tveganje za nevarne krvavitve kot uporaba analgetičnih odmerkov in selahko uporablja, če korist za bolnika pretehta tveganje za krvavitev. Če je uporabaNSAID neizbežna, se lahko priporoča uporaba zaviralcev protonske črpalke zazaščito želodčne sluznice (2).Farmacevti v lekarni acetilsalicilne kisline in NSAID bolnikom na antikoagulantniterapiji ne svetujemo za samozdravljenje.Paracetamol je varnejša izbira analgetika, ki v odmerkih do 2 g/dan v krajšem časuuporabe ne predstavlja povečanega tveganja za medsebojno učinkovanje zvarfarinom. Kljub temu pa je treba biti pozoren na uporabo večjih odmerkovparacetamola skozi daljši čas, ki lahko poveča tveganje za krvavitve (2).Predvidevajo, da je interakcija med varfarinom in večjimi odmerki paracetamolaposledica šibkega antagonističnega učinka paracetamola na vitamin K (4).Bolnikom, ki potrebujejo večje odmerke paracetamola skozi daljši čas, je potrebnopogosteje meriti INR in prilagajati odmerek varfarina.Farmacevt v lekarni lahko bolniku izda paracetamol in ga opozori na morebiten vplivvišjih odmerkov na INR.2.2. Brusnica (Vaccinium macrocarpum)Brusnica je priljubljena za preprečevanje in samozdravljenje blažjih infekcij sečil. Pribolnikih, ki sočasno jemljejo varfarin, je treba biti pozoren na možnost povečanegatveganja za krvavitve. Brusnica namreč vsebuje snovi, ki inhibirajo citokrom P450,natančneje CYP2C9, ki presnavlja varfarin. Čeprav so študije o kliničnem pomenumedsebojnega delovanja nasprotujoče, posamezni primeri kažejo na možnostpovišanja INR po nekaj dnevnem pitju brusničnega soka v količini med 1500 in 2000ml/dan (5, 10).V lekarni zato bolnikom, ki so na antikoagulantni terapiji z varfarinom, uporabobrusnice odsvetujemo.2.3. Šentjanževka (Hypericum perforatum)Šentjanževka se uporablja pri blagih razpoloženjskih motnjah. Pri sočasnem jemanjušentjanževke in številnih drugih zdravil prihaja do pomembnih interakcij zaradiindukcije citokromskega encimskega sistema P450 in glikoproteina P. Posledično sezmanjša plazemska koncentracija varfarina in njegov antikoagulantni učinek (INR se
zniža). Interakcija se izrazi po približno dveh tednih, saj je mehanizem indukcijeencimov počasnejši kot mehanizem inhibicije encimov, ki je takojšen. Evropskaagencija za vrednotenje zdravil EMEA je leta 2000 podala izjavo o nevarnostiinterakcij varfarina s šentjanževko (6).Bolnikom, ki bi želeli uživati šentjanževko, razložimo, da obstaja večje tveganje zatromboembolične zaplete zaradi zmanjšanega učinka varfarina in jim sočasnouporabo odsvetujemo.2.4. Ginko (Ginkgo biloba), česen (Allium sativum)Ginko se uporablja pri motnjah spomina in koncentracije, Alzheimerjevi bolezni in prirazličnih motnjah cirkulacije. Ginkolidi, bilobalid in flavonoidi, ki so aktivneučinkovine, povečajo vazodilatacijo in pretok krvi v kapilarah ter zavirajo receptorjeza dejavnik aktivacije trombocitov. Posamezni primeri kažejo na možnost pojavaspontanega krvavenja pri bolnikih, ki jemljejo varfarin hkrati s pripravkom iz ginka (9).Študija na zdravih prostovoljcih sicer ni pokazala vpliva ginka na farmakokinetiko infarmakodinamiko varfarina (8). Tudi česen izkazuje antiagregatorni učinek,predvsem učinkovina alicin. Čeprav tudi v tem primeru posamezna poročila navajajokrvavitve ob sočasni uporabi varfarina in česna, študije interakcije niso potrdile (10).Farmacevti v lekarni smo kljub temu previdni in teh zdravilnih rastlin bolnikom, ki sezdravijo z varfarinom, ne priporočamo.2.5. Ginseng (Panax ginseng)Ginseng se uporablja predvsem za izboljšanje vitalnosti, kognitivnih in telesnihzmogljivosti ter spolne zmogljivosti. Neželeni učinek pri jemanju ginsenga so lahkokrvavitve, v kombinaciji z varfarinom pa lahko pride do znižanja INR. Predvidevajo,da je interakcija posledica indukcije encimov, ki presnavljajo varfarin (7, 11).Farmacevti bolnika opozorimo, da lahko pride do zmanjšanega antikoagulantnegaučinka varfarina. Uporabe ginsenga ne priporočamo.2.6. GlukozaminGlukozamin, ki je na slovenskem tržišču na voljo v obliki glukozaminijevega sulfatain glukozaminijevega klorida, se uporablja za zdravljenje blage osteoartroze.Posamezni primeri kažejo, da lahko tudi uporaba glukozamina poviša INR. Klinične
študije, ki bi preučevale medsebojno delovanje varfarina in glukozamina, pa niso bilenarejene (12).Če bolnik, ki jemlje varfarin, želi uživati glukozamin, ga opozorimo na možnostinterakcije in svetujemo skrbno spremljanje INR pred uvedbo in ob ukinitvizdravljenja z glukozaminom.2.7. Mikonazol (oralni gel, vaginalne globule)Znano je, da so antimikotiki flukonazol, itrakonazol, ketokonazol in mikonazolinhibitorji citokromskega encimskega sistema P450 in s tem povečajo tveganje zakrvavitve ob sočasni uporabi varfarina. Interakcija lahko nastopi tudi v primeruuporabe oralnega gela z mikonazolom (Daktarin oralni gel). Absorpcija iz ustnesluznice je sicer minimalna, je pa zato večja iz prebavil, in sicer 25 % (13). Pri večiniprimerov se je interakcija izrazila po enem do dveh tednih od začetka sočasneuporabe varfarina in mikonazol oralnega gela. Možna je tudi interakcija z vaginalnimiglobulami z mikonazolom (Gyno-Daktarin). Čeprav je vaginalna absorpcijamikonazola manj kot 2 % pri zdravih, mladih ženskah, se lahko odstotek bistvenopoveča pri starejših ženskah z atrofičnimi spremembami vaginalnega epitelija, s tempa tudi tveganje za izraženo interakcijo z varfarinom (14).V primeru sočasno predpisanega varfarina in mikonazola za oralno uporabokontaktiramo lečečega zdravnika, oziroma bolniku ustrezno svetujemo alipredlagamo uporabo kakšnega drugega zdravila ali medicinskega pripomočka.2.8. Omega-3 nenasičene maščobne kislineOmega-3 nenasičene maščobne kisline, predvsem eikozapentaenojska kislina (EPA)in dokozaheksaenojska kislina (DHA), ki se nahajajo v ribjem olju, se v glavnemuporabljajo kot prehransko dopolnilo za zaščito pred kardiovaskularnimi boleznimi.Opisani so primeri, kjer je uporaba večjih odmerkov omega-3 nenasičenihmaščobnih kislin (2 g/dan) povečala antikoagulantni učinek varfarina. Mehanizeminterakcije ni popolnoma pojasnjen. Predvidevajo, da ribje olje oz. EPA in DHA,zmanjša agregacijo trombocitov, poleg tega pa z znižanjem serumskih lipoproteinov,ki so prenašalci vitamina K v plazmi, zmanjšajo količino vitamina K v jetrih in s temsintezo faktorjev strjevanja krvi, odvisnih od vitamina K.Uživanja ribjega olja pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z varfarinom, ni potrebnoodsvetovati. Priporočamo pa, da odmerkov dnevno zaužitega ribjega olja, ki so
uravnani z INR, ne spreminjajo. Bolnike je potrebno opozoriti, da se vsebnost EPA inDHA v ribjem olju v pripravkih različnih proizvajalcev razlikuje, s tem pa tudi možnostinterakcije z varfarinom (15).2.9. Multivitaminski pripravki, vitamin K2Ker je varfarin antagonist vitamina K, je uravnotežena mešana dieta bistvenegapomena za vzdrževanje INR znotraj terapevtskega območja. Vitamin K je skupnoime za vitamin K1 (filokinon) in vitamin K2 (menakinon). Vitamin K1 je prisotenpredvsem v zelenolistnati zelenjavi (solati, špinači, cvetači, brokoliju, ohrovtu, zelju),soji in jetrih. Vitamin K2 pa najdemo v zelo nizkih koncentracijah v mleku, mesu,jajcih in jetrih, sintetizirajo pa ga tudi bakterije v črevesju. Tudi uporabamultivitaminskih pripravkov z vitaminom K1 v nizkih dozah, lahko predvsem pristarejših, slabo prehranjenih bolnikih, zniža INR pod terapevtsko območje. Kliničnoizražena interakcija med povečanim vnosom vitamina K in varfarinom je bolj verjetnapri bolnikih, ki imajo nizko plazemsko koncentracijo vitamina K v ravnotežnem stanju,to je pod 0.1 ng/mL. Študija je pokazala, da je takšnih bolnikov 12 % (16).Bolnikom razložimo, kako pomembno je, da zdravnika opozorijo, če jemljejomultivitaminske pripravke.3. Pomen izbrane lekarne in farmacevtska intervencijaFarmacevti smo pristojni za splošna vprašanja glede jemanja varfarina, za specifičnavprašanja, ki se nanašajo na morebitne zaplete med antikoagulantnim zdravljenjem,pa bolnika vedno napotimo k zdravniku v antikoagulantno ambulanto.Z vidika varnosti bolnika predstavlja princip izbrane lekarne pomembno varovalko vsmislu prepoznavanja in preprečevanja morebitnih neželenih učinkov zdravljenja.Farmacevti poznamo svoje redne obiskovalce lekarne, vemo katera zdravila jemljeposamezni bolnik, predvsem tista z ozkim terapevtskim oknom, kamor sodi tudivarfarin, zato lažje svetujemo (in odsvetujemo) uporabo zdravila brez recepta inprehranskega dopolnila. V primeru novo predpisanih zdravil (različni specialisti) palahko prepoznamo potencialno močno klinično izraženo interakcijo med zdravili ininterveniramo pri zdravniku.4. HEPARIN in NIZKOMOLEKULARNI HEPARINIStandardni heparin in nizkomolekularni heparini so kemijsko glikozaminoglikani.Nizkomolekularni heparini (enoksaparin, dalteparin in nadroparin) imajo krajšo
polisaharidno verigo in tako izboljšane farmakokinetične in farmakodinamičnelastnosti.Heparin je hitrodelujoč antikoagulant in se uporablja v kliničnih primerih, ko jepotreben takojšen antikoagulacijski učinek. Deluje tako, da poveča nevtralizacijotrombina in ostalih aktiviranih faktorjev koagulacije z antitrombinom.Nizkomolekularni heparini (NMH) zavirajo predvsem delovanje faktorja Xa in manjtrombina. Antikoagulantni učinek je zato bolj predvidljiv. Sorazmeren je z odmerkom,ki je prilagojen telesni teži bolnika. Dolg razpolovni čas omogoča dajanje zdravilaenkrat do dvakrat dnevno in pri večini bolnikov ni potrebna kontrola laboratorijskihtestov. Z uporabo NMH so bili ustvarjeni pogoji za varno zdravljenje na domu.Farmacevti v lekarni opažamo, da so bolniki praviloma dobro poučeni glede uporabeNMH. V praksi si NMH večinoma aplicirajo sami oziroma njihovi svojci. Redkomorajo zaradi tega obiskovati ambulanto oziroma klicati za pomoč patronažnosestro. Bolnike ob izdaji še enkrat opozorimo, da aplicirajo zdravilo vsak dan obpribližno istem času, uporabljene injekcije pa odložijo v zabojnike za nevarneodpadke. V lekarnah jih namreč zaenkrat še ne sprejemamo. Ugotavljamo, da jepredvsem v manjših lekarnah problem pri zagotavljanju zaloge vseh NMH, ki so natržišču.5. ZAKLJUČEKZaradi zahtevnosti zdravljenja z varfarinom je pomembno, da se tudi farmacevti vzunanjih lekarnah zavedamo možnih dejavnikov, ki lahko vplivajo na učinkovitost invarnost zdravljenja. S pravilnim svetovanjem o uravnoteženem življenjskem slogu inz opozarjanjem na morebitne interakcije varfarina z zdravili in prehranskimi dopolnililahko pomembno doprinesemo k učinkovitemu in varnemu antikoagulantnemuzdravljenju.
LITERATURA:1. Pečar-Čad S, Hribovšek T: Ambulantno predpisovanje zdravil v Sloveniji po ATCklasifikaciji v letu 2009. (www.ivz.si)2. HEALTH NOTES, Volume 1, Number 3, Pharmacist Involvement in AnticoagulantTherapy, California State Board of Pharmacy (www.pharmacy.ca.gov/publications)3. Chan TY. Adverse interactions between warfarin and nonsteroidalantiinflammatory drugs: mechanisms, clinical significance, and avoidance. AnnPharmacother 1995;29:1274-83.4. Markus G. Gebauer, Karin Nyfort-Hansen, Philip J. Henschke, Alexander S.Gallus: Warfarin and Acetaminophen Interaction. Pharmacotherapy. 2003;23(1)5. Gale L Hamann, Jennifer D Campbell, Christa M George: Warfarin-CranberryJuice Interaction. The Annals of Pharmacotherapy. <strong>2011</strong>; 45: e176. EMEA, The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Evaluationof Medicines for Human Use. EMEA public statement on the risk of drug interactionswith Hypericum perforatum (St. John's wort) and antiretroviral medicinal products.London: EMEA/6321/00, 28 February, 2000.7. Kac J, Mlinarič A: Pomembne interakcije nekaterih zdravilnih rastlin z zdravili.Zdravniški vestnik. 2004; 73: 667-718. Xuemin Jiang,1 Kenneth et al.: Effect of ginkgo and ginger on thepharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects. Br J ClinPharmacol. 2005; 59(4): 425–432.9. Vaes LP, Chyka PA: Interactions of warfarin with garlic, ginger, ginkgo, orginseng: nature of the evidence. Ann Pharmacother. 2000 Dec;34(12):1478-82.10. Mohammed Abdul1 MI, Jiang X et. al.: Pharmacodynamic interaction of warfarinwith cranberry but not with garlic in healthy subjects. British Journal of Pharmacology(2008) 154, 1691–170011. C.-S. Yuan, G. Wei, et. al.: American Ginseng Reduces Warfarin's Effect inHealthy Patients: A Randomized, Controlled Trial. Ann Intern Med. 2004;141:23-2712. mKnudsen JF, Sokol GH. Potential glucosamine-warfarin interaction resulting inincreased international normalized ratio: case report and review of the literature andMedWatch database. Pharmacotherapy. 2008 Apr;28(4):540-8.13. SmPC, Daktarin oralni gel, (www.zdravila.net)
14. M. N. Pemberton, R. J. Oliver, E. D. Theaker: Miconazole oral gel and druginteractions. British Dental Journal 2004; 196: 529–53115. Mitchell S Buckley, Angela D Goff, and Walter E Knapp: Fish Oil Interaction withWarfarin. Ann Pharmacother 2004;38:50-3.16. Kurnik D, Lubetsky A, Loebstein R, Almog S, Halkin H.Multivitamin supplementsmay affect warfarin anticoagulation in susceptible patients. Ann Pharmacother. 2003Nov;37(11):1603-6.
PRIMERI IZ VSAKODNEVNE PRAKSE1) 65 letni moški pride v lekarno z receptom dermatologa za flukonazol 50 mg, 28kapsul, odmerjanje 1 tableta dnevno. Zanima ga, kako se predpisano zdravilo ujemaz njegovo preostalo terapijo. Ker ima težave z naštevanjem svojih zdravil, sipomagamo z KZZ, kjer je navedeno, da jemlje indapamid s podaljšanimsproščanjem (1,5 mg), argininijev perindoprilat 5 mg, atorvastatin 20 mg, varfarin poshemi, kombinacijo paracetamola in tramadola proti bolečinam in zolpidem 5 mg popotrebi. Poleg tega uporablja klotrimazol kremo in mometazon dermalno raztopino.Prehranskih dopolnil ne jemlje.Ob pregledu interakcij s pomočjo podatkovne baze Lexicomp se izkaže, daflukonazol interagira tudi z varfarinom, tako da se protrombinski čas podaljša in stem možnost krvavitev.Zaradi resnosti interakcije kontaktiramo dermatologa in po dogovoru namestoflukonazol kapsul izdamo terbinafin 250 mg tbl, odmerjanje 1 tableta dnevno za 28dni.2) Redna obiskovalka lekarne želi kupiti zdravilo za zdravljenje aft v ustih za svojegaočeta, ki ima pogosto takšne težave zaradi uporabe pršilnika, ki vsebuje kombinacijosalmeterola in flutikazona. Povpraša po mikonazol oralnem gelu, ki je pomagalnjenemu sinu, ki je imel podobne težave ob nošenju zobnega aparata.Ker vemo, da mikonazol tudi v obliki oralnega gela lahko interagira z varfarinom,gospo na to opozorimo. Gospa potrdi, da oče jemlje varfarin in doda, da ima teževez nihanjem INR-ja.Namesto mikonazol oralnega gela predlagamo uporabo oralnega gela s hialuronskokislino, poleg tega pa dodatno opozorimo na pomembnost pravilnega jemanjavarfarina, na možne interakcije z zdravili in prehranskimi dodatki ter na pomenuravnotežene prehrane.3) 60-letna pacientka želi ob dvigu svojih rednih zdravil na recept (verapamil 240 mg,fozinopril 20 mg, furosemid 40 mg, rosuvastatin 10 mg, etoricoxib 60 mg,alendronska kislina 70 mg in holekalciferol 5600 i.e) kupiti brusnični čaj kotpreventivo proti vnetju sečil. Gospo opozorimo, da učinkovine iz brusnice lahkovplivajo na učinkovitost varfarina in predlagamo čajno mešanico za sečila (zlatarozga, breza, poprova meta, gornik). Gospa se zaradi slabega okusa Čaja za sečila
vseeno odloči za nakup brusničnega čaja in doda, da bo pozorna na morebitneznake, ki bi kazali na spremembo učinkovitosti varfarina.4) V lekarno redno prihaja bolnica s Crohnovo boleznijo, ki so jo zdravili zmesalazinom 250 mg, 3 x 2 tabl/dan in azatioprinom 50 mg, 1 tabl/dan. Ker je dobilatrombozo globokih ven spodnje okončine (perzistentno vnetje je dejavnik tveganja zatrombozo), ji je angiolog po začetnem zdravljenju z nizkomolekularnimi hepariniuvedel zdravljenje z varfarinom. Po večmesečnem obdobju stalnega nihanja INRpod vrednostjo 2,0 so le-tega uravnali na terapevtsko območje. Bolnica pa je moralajemati visoke odmerke varfarina (3 mg varfarina, 5 tabl/dan).Po kontrolnem pregledu pri gastroenterologu zaradi Crohnove bolezni, pa je prišlabolnica v lekarno z receptom samo za mesalazin in povedala, da so ji ukiniliazatioprin. Bolnico smo vprašali, kako je z varfarinom in kdaj ima kontrolo INR-ja.Povedala nam je, da je bila ravno pred petimi dnevi v antikoagulantni ambulanti in jevse vredu, tako da ima naslednjo kontrolo šele čez en mesec.Bolnico takoj napotimo v antikoagulantno ambulanto, saj lahko ob ukinitvi azatioprinapride do visokih vrednosti INR in tveganja za krvavitev (azatioprinske varfarinskerezistence namreč ne bo več).Ob naslednjem obisku v lekarni nam je bolnica povedala, da je bila vrednost INR obukinitvi azatioprina res povišana (INR je bil 8). Potem so ji uravnali odmerjanjevarfarina, tako da sedaj jemlje 1 tabl/dan.LITERATURA:1. www.zdravila.net2. www.online.lexi.com
PRILOGA 1: TRAJANJE ANTIKOAGULACIJSKEGA ZDRAVLJENJA TERTERAPEVTSKO INR OBMOČJE PO INDIKACIJAHINDIKACIJA CILJNO OBMOČJE TRAJANJEAtrijska fibrilacijabrez dejavnikov tveganja / dolgotrajno antiagregacijskozdravljenje1 ali več dejavnikov tveganja 2,0-3,0 dolgotrajno AKZprekardioverzija 2,0-3,0 3 tedne AKZpostkardioverzija 2,0-3,0 4 tedne AKZSrčna kapz dejavniki tveganja 2,0-3,0 dolgotrajno AKZpo emboliji kljub AKZ 2,0-3,0 dolgotrajno AKZ inantiagregacijsko zdravljenjeDisfunkcija levega prekataIztisni delež < 30% 2,0-3,0 dolgotrajno AKZprehodna po srčni kapi 2,0-3,0 3 mesece AKZpo emboliju kljub AKZ 2,0-3,0 dolgotrajno AKZ inantiagregacijsko zdravljenjeMiokardni infarkts prehodnimi dejavniki tveganja 2,0-3,0 3 mesece AKZs stalnimi dejavniki tveganja 2,0-3,0 dolgotrajno AKZTromboembolizems prehodnimi sprožilnimi dejavniki 2,0-3,0 3 mesece AKZIdiopatska venska tromboza –prva 2,0-3,0 6 mesecev AKZIdiopatska venska tromboza –ponovna 2,0-3,0 dolgotrajno AKZ
PRILOGA 2: CHADS2 TOČKOVNIK
PRILOGA 3: CHA2DS2VASc TOČKOVNIK
PRILOGA 4: HAS_BLED TOČKOVNIK
PRILOGA 5: OPORNE TOČKE ZA SVETOVANJE FARMACEVTA OB UVEDBIVARFARINASVETOVANJE BOLNIKOM OB UVEDBI VARFARINA1. Predstavitev antikoagulantne knjižice.2. Osnove delovanja varfarina.3. Indikacija za terapijo z varfarinom.4. Predvideno trajanje zdravljenja.5. Jakost (razpolavljanje) in barva tablet.6. Odmerki:a. sheme (se spreminjajo)b. čas jemanja zdravila (zvečer ob enakem času)c. ukrepi ob izpuščenem odmerku7. Pomembnost rednega jemanja varfarina in načini, ki pomagajo izboljšati komplianco(koledar, kjukice, plastični vsebniki s prostorčki za cel teden,...)8. Spremljanje zdravljenja:a. ciljni INRb. antikoagulantne ambulante (pomembnost rednih obiskov)9. Stranski učinki varfarina in slaba kontrola antikoagulantnega učinka (ukrepi)a. znaki/simptomi prekomernega učinka varfarina (krvavitve, podplutbe)b. pojav tromboembolizmov10. Potencialne interakcije z zdravili (aspirin, ibuprofen, antibiotiki, amiodarone).11. Prehrana (hrana, ki vsebuje veliko vitamina K, izogibanje velikim nihanjem vprehrani).12. Uživanje alkohola (kaj povzroči in kaj je dovoljeno).13. Kontracepcija, nosečnost.14. Kirurški posegi (vključno z zobozdravstvenimi).15. Akutna bolezen.16. Aktivnosti v prostem času (kontaktni športi, letenje).17. Prejemanje injekcij (vključno s cepljenjem).18. Preskrba z zdravilom po odpustu iz bolnišnice.19. Koga in kam lahko pokliče za dodatne informacije.Poskrbeti, da je antikoagulantna knjižica popolno in pravilno izpolnjena.Svetoval (farmacevt):___________________________Podpis bolnika________________________________Datum:_________Datum:_________
PRILOGA 6: IZVID ANTIKOAGULACIJSKEGA ZDRAVLJENJA BOLNIKA
SPONZORJIEnodnevni <strong>simpozij</strong> klinične farmacije z naslovom Antikoagulantnaterapija dne 20.9.<strong>2011</strong> so omogočili:Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike SlovenijeBoehringer IngelheimGlaxo SmithKlinePfizerSanofi Aventis
Change language