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20170214houkokusho

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週 、52 週 に、 臨

週 、52 週 に、 臨 床 症 状 評 価 ・ 臨 床 検 査 を 実 施 した。まず、 神 経 精 神 科 から 提 出 された 基 礎 データに 加 え、カルテ 調 査 を 実 施 し、 臨 床 試 験 継 続 症 例 数 の 推 移 を 検 証 した。 本 研 究 の 進 行 に 伴 って、 臨 床 試 験 継 続 症 例 数 が 徐 々に 減 少 したことが 判 明 した。すな わち 0 週 では 23 例 であったが、8 週 で 20 例 、26 週 で 11 例 、52 週 では 10 例 に 減 少 した。 加 えて、 同 一 症 例 が、26 週 と 52 週 において、いずれも BACS-J を 拒 否 したこ とを 確 認 した。 予 定 した SWNS-J、SQLS-J、PANSS、BACS-J、DIEPSS、 臨 床 検 査 を、52 週 まで 全 て 完 了 できたのは、9 例 であったことが 判 明 した。 従 って、Results 内 の 記 載 、14 (60.9%) remained in the study after 1 year, and 11 (47.8%; five men and six women) completed all evaluations at the end-point は、データセンターの 調 査 結 果 と 一 致 しないことが 判 明 した。 一 方 、 本 研 究 と 同 じ 研 究 グループが 発 表 した 総 説 では、 投 与 開 始 後 1 年 目 の 治 療 継 続 率 は 60.9%(14/23 例 )と 記 載 している。 従 って、14 (60.9%) remained in the study after 1 year という 記 述 は、 正 しくは、1 年 目 の 治 療 継 続 症 例 数 と 記 載 すべきところを、 1 年 目 の 臨 床 試 験 継 続 症 例 数 と 混 同 し、 記 載 したものと 推 測 した。 論 文 2 では、11 症 例 ( 男 性 5 例 、 女 性 6 例 )を 対 象 に completer analysis を 実 施 した との 記 載 があるが、 上 記 のように、 真 の completer analysis の 対 象 者 は 9 例 であった。 論 文 記 載 の 11 例 のうち、 真 の 対 象 者 9 例 を 除 く 残 り 2 例 について、 詳 細 に 調 査 し た。 残 り 2 例 のうち 1 例 は、26 週 と 52 週 の BACS-J 以 外 の 全 検 査 を 52 週 まで 完 了 し た 症 例 であることが 判 明 した。このような 特 異 な 経 過 から、 当 該 症 例 を 52 週 までの 全 検 査 完 了 症 例 と 誤 認 したものと 推 測 した。 他 の 1 例 は、 実 際 には 8 週 時 の 検 査 までは 完 了 したものの、26 週 と 52 週 の 検 査 は 実 施 していないことが 判 明 した。 神 経 精 神 科 から 提 出 された 当 該 症 例 の 原 資 料 ファイ ルには、26 週 と 52 週 の 検 査 結 果 は 含 まれていなかった。 加 えて、カルテ 調 査 でも、26 週 と 52 週 に、 臨 床 検 査 を 含 め、 予 定 された 検 査 を 実 施 したという 記 録 は 確 認 できなか った。 論 文 には 記 載 が 無 いが、 次 項 に 述 べるように、 本 研 究 では、 欠 測 データの 補 完 方 法 に、 最 終 観 察 繰 越 法 (Last Observation Carried Forward :LOCF)を 適 用 したことを 確 認 した。LOCF 法 に 基 づいて 基 礎 データを 見 直 すと、 当 該 症 例 は、PANSS では、8 週 のデータで 26 週 と 52 週 の 欠 測 データを 補 完 したことを 確 認 した。SWNS-J、SQLS- J、BACS-J、DIEPSS、 臨 床 検 査 では、8 週 のデータで 26 週 の 欠 測 データを 補 完 した ことは 確 認 できたが、8 週 のデータで、52 週 の 欠 測 データを 補 完 していないことが 判 明 した。すなわち、52 週 の 欠 測 データは、LOCF 法 を 適 用 して 補 完 したものではない と 推 測 できたものの、これまでに 収 集 した 情 報 からは、 具 体 的 な 補 完 方 法 は 確 定 できず、 当 該 症 例 を、52 週 までの 全 検 査 完 了 症 例 と 誤 認 した 原 因 は 確 認 できなかった。カルテ 調 査 から、 当 該 症 例 は、26 週 および 52 週 時 にも、 外 来 通 院 を 継 続 していたことが 判 明 した。この 事 実 が、 何 らかの 原 因 で 52 週 までの 検 査 完 了 症 例 と 誤 認 することの 素 地 と 27

なった 可 能 性 がある。 2) 論 文 2 における 欠 測 データの 補 完 方 法 、 最 終 観 察 繰 越 法 (Last Observation Carried Forward :LOCF)について 論 文 2 の 基 になった、 当 該 臨 床 試 験 の 初 回 承 認 実 施 計 画 書 には、14. データの 集 計 および 統 計 解 析 法 の 項 に、「 解 析 対 象 集 団 は、 試 験 薬 を 1 錠 以 上 服 薬 し、BACS-J を 試 験 薬 投 与 後 実 施 し 逸 脱 例 を 除 いた 対 象 とする」と、 明 記 されている。 従 って、そもそも、 逸 脱 例 は 本 研 究 の 解 析 対 象 とはならない。 本 研 究 では、 論 文 に 記 載 が 無 いが、 神 経 精 神 科 から 提 出 された 基 礎 データの 検 証 か ら、 欠 測 データの 補 完 方 法 として LOCF 法 を 適 用 したことを 確 認 した。LOCF 法 は、 欠 測 値 を 1 つの 値 で 補 完 する、 単 一 代 入 法 の 1 つである。 しかし、LOCF 法 が 妥 当 であるためには、「 脱 落 後 の 結 果 変 数 の 推 移 は 最 後 に 観 察 さ れた 値 のまま 変 化 しない( 中 止 後 に 値 が 変 わらない)」という 非 常 に 強 い 仮 定 を 必 要 とす る( 松 山 、 計 量 生 物 学 25 巻 :89-116(2004))。いわゆる NAS(National Academy of Sciences; 全 米 科 学 アカデミー)レポート( The Prevention and Treatment of Missing Data in Clinical Trials(2010))でも、「 前 提 となるべき 仮 定 が 正 当 化 できない 限 り 主 要 解 析 として LOCF 法 を 使 用 すべきでない」と 述 べている(Recommendation 10、pp. 100)。 本 研 究 のような 抗 精 神 病 薬 の 臨 床 試 験 では、 全 ての 症 例 に 対 して 治 療 薬 の 効 果 があ るかどうかはわからない。すなわち、 治 療 薬 の 効 果 が 症 例 によって 大 きく 異 なり、 改 善 する 症 例 も、 悪 化 する 症 例 も、 全 く 影 響 を 受 けない 症 例 もいることが 想 定 され、LOCF 法 が 妥 当 であるとは 到 底 言 い 難 い。 加 えて、 本 研 究 では、 研 究 対 象 薬 物 の 安 全 性 評 価 も 重 要 な 研 究 目 標 である。LOCF 法 の 前 提 条 件 から 考 えて、LOCF 法 を 適 用 して 欠 測 データを 補 完 すると、 安 全 性 評 価 が 正 確 に 行 えない。 更 に、 本 研 究 では 0 週 ( 服 薬 開 始 前 )の 検 査 を 受 けたものの、8 週 観 察 時 まで 本 臨 床 試 験 を 継 続 できなかった 3 例 について、0 週 の 検 査 データを 用 い、LOCF 法 を 適 用 し、8 週 、26 週 、52 週 の 欠 測 データを 補 完 し、 薬 効 評 価 および 安 全 性 評 価 に 使 用 した。0 週 の 検 査 は、 服 薬 前 すなわち 研 究 対 象 薬 物 を 服 用 していない 時 期 に 実 施 さ れたものである。 従 って、 一 度 も 研 究 対 象 薬 物 を 服 用 していない 時 期 の 3 症 例 のデー タを、LOCF 法 を 適 用 し、 薬 効 評 価 ・ 安 全 性 評 価 に 使 用 することには、 科 学 的 妥 当 性 が なく、 明 らかに、 初 回 承 認 実 施 計 画 書 記 載 事 項 (P12、4 - 5 行 目 )に 反 する。 本 研 究 では、 研 究 開 始 時 の 研 究 対 象 は、23 例 であった。その 後 の 経 過 で、 臨 床 試 験 継 続 症 例 は、8 週 では 20 例 、26 週 では 11 例 、52 週 では 10 例 であった。 試 験 開 始 時 には、データは、のべ 92 症 例 分 が 取 得 できると 想 定 されたが、 実 際 には、のべ 64 症 例 分 であった(64/92, 69.6%)。 従 って、 本 研 究 では、 全 取 得 データの 約 30%が、 実 際 に は 欠 測 データであったことが 判 明 した。 本 研 究 では、 欠 測 データは LOCF 法 により 補 完 され、 統 計 解 析 が 行 われた。 約 30%という 欠 測 データ 率 は、LOCF 法 を 適 用 するに 28

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