KOAH Bülteni 2011 Sayı 2
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>KOAH</strong> BÜLTENİ<br />
I S S N : 1 3 0 8 - 6 7 2 3<br />
S AY I : 2<br />
w w w . s o l u n u m . o r g . t r<br />
• İleri Evre <strong>KOAH</strong>’ta Dispne ile Başa Çıkmak<br />
• Röportaj: Kronik Solunum Hastalıklarında<br />
Evde Sağlık Hizmet Sunumu<br />
• Literatür Özetleri<br />
Editörler: Hakan Günen | Mukadder Çalıkoğlu<br />
K O A H B Ü L T E N İ 2 0 1 1 ( 2 )
DERLEME<br />
Prof. Dr. Arzu Mirici<br />
İleri Evre <strong>KOAH</strong>’ta Dispne ile<br />
Başa Çıkmak<br />
Kanada Toraks Derneğinin klinik uygulama kılavuzu<br />
Marciniuk DD, Goodridge D, Hernandez P et al.<br />
Managing dyspnea in patients with advanced chronic obstructive pulmonary disease: A Canadian<br />
Thoracic Society clinical practice guideline.<br />
Can Respir J Vol 18 No2 March/April <strong>2011</strong><br />
<strong>KOAH</strong> BÜLTENİ<br />
www.solunum.org.tr<br />
<strong>KOAH</strong> Çalışma Grubu Yayınıdır<br />
<strong>KOAH</strong> <strong>Bülteni</strong>, <strong>2011</strong>(2)<br />
Editörler<br />
Hakan Günen<br />
Mukadder Çalıkoğlu<br />
İmtiyaz Sahibi: Mecit Süerdem<br />
Sorumlu Yazı İşleri Müdürü: Hakan Günen<br />
Yayın İdare Merkezi: Şerafeddin Cad.<br />
Hekimoğlu İş Merkezi,<br />
K:2/209, Karatay, Konya<br />
Tel: (0332) 353 15 51<br />
Yayın Türü: Ulusal Süreli Yayın<br />
Yayına Hazırlayan<br />
Tomtom Mah. Camcı Fevzi Sok. No: 32 Beyoğlu, İstanbul<br />
Tel: (0212) 293 23 00 Faks: (0212) 293 23 01<br />
www.probiz.com.tr<br />
Dispnenin <strong>KOAH</strong>’ın en önemli semptomu olduğu ve hastalığın<br />
ağırlığı ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Subjektif ve rahatsız edici<br />
bir semptom olan dispne aynı zamanda yaşam kalitesini de olumsuz<br />
yönde etkilemektedir. İleri evredeki <strong>KOAH</strong> hastalarının<br />
yaşamlarının son yılında bir kanser hastasından daha yoğun dispne<br />
hissettiği, ancak buna karşın kanserli hastalardan daha az destek<br />
tedavisi aldığına dikkat çekilmektedir. Bu noktadan hareketle<br />
klinikte son evre <strong>KOAH</strong> olgularında dispne ile başa çıkmak için<br />
uygulanabilecek tedavi yaklaşımları uzmanlar tarafından varolan<br />
literatür bilgisi eşliğinde değerlendirilmiştir. Bu amaçla antidepresan<br />
ilaçlar, opioidler, bazı farmakolojik olmayan yaklaşımlar ve<br />
oksijen destek tedavisinin dispnenin azatılmasına ve yaşam kalitesinin<br />
artırılmasına katkısı incelenerek klinik uygulamada kullanılabilecek<br />
bir kılavuz oluşturulmuştur.<br />
İleri evre <strong>KOAH</strong> hastalarında dispneye etkisi araştırılan yaklaşımların<br />
değerlendirilmesi sırasıyla şöyle özetlenebilir.<br />
1-Anksiyolitik/antidepresan ilaçlar<br />
<strong>KOAH</strong>’lı hastalar arasında anksiyete, panik bozukluk ve depresyon<br />
yaygındır. Dispnenin bu bozuklukları tetikleyebileceği düşünülerek,<br />
dispnenin azaltılmasında antidepresan ilaç kullanımının<br />
etkilerini değerlendiren çalışmalar yapılmıştır. Bu amaçla benzodiazepin<br />
grubu, buspiron, trisiklik antidepresanlar ve SSRI (selektif<br />
serotonin reuptake inhibitörleri) grubu ilaçların kullanıldığı<br />
çalışmalar vardır. <strong>KOAH</strong>’lı hastalar üzerindeki etkiler farklı dispne<br />
ölçekleri ve farklı yaşam kalitesi anketleri ile değerlendirilmiştir.<br />
2 | <strong>KOAH</strong> BÜLTENİ
DERLEME<br />
Benzodiazepin kullanılan dört çalışma saptanmıştır.<br />
Bu çalışmalar küçük hasta gruplarında<br />
yapılmıştır. En büyük çalışma 29 hastanın ele<br />
alındığı ve alprazolam ile yapılan çalışmadır.<br />
Olguların MRC skalası ile değerlendirildikleri<br />
dispne algısında ve 12 dakika yürüme testi<br />
sonuçlarında anlamlı bir fark saptanmamıştır. En<br />
sık görülen yan etki baş dönmesi olmakla birlikte<br />
ilacın iyi tolere edildiği bildirilmiştir.<br />
Buspiron, yaygın anksiyete bozukluğunun tedavisinde<br />
kullanılan serotoninerjik bir anksiyolitik<br />
ilaçtır. Bu ajanla yapılan iki çalışma kısa süreli ve<br />
küçük grup çalışmalarıdır ve birbiriyle çelişen<br />
sonuçlar alınmıştır.<br />
Trisiklik antidepresanlarla yapılan, plasebo<br />
kontrollü ve randomize çalışmalarda, dispne<br />
algısına, yaşam kalitesine ve 12 dakika yürüme<br />
testi ile belirlenen egzersiz performansına etkileri<br />
değerlendirilmiştir. Antidepresan tedavinin<br />
günlük aktivite sırasında depresyon skorlarını ve<br />
12 dakika yürüme mesafesini etkilemediği ortaya<br />
konulmuştur.<br />
Dispnenin giderilmesinde SSRI grubu ilaçların<br />
etkisine bakıldığında nispeten küçük gruplarda<br />
yapıldığı anlaşılan toplam dört çalışma değerlendirmeye<br />
uygun bulunmuştur. Dispnenin şiddetinde<br />
subjektif azalma tanımlanırken, ölçeklerde<br />
bu etki gösterilememiştir.<br />
SONUÇ-1<br />
Anksiyolitik ve antidepresan ilaçların ileri evre<br />
<strong>KOAH</strong>’ta dispnenin giderilmesinde rutin olarak<br />
kullanılmaması önerilmektedir.<br />
2-OPİOD ajanlar<br />
<strong>KOAH</strong>’ın son evresinde dispnenin tedaviye<br />
dirençli olması nedeniyle opioid tedavi akla<br />
gelen seçenekler arasındadır. Opioidler, dakika<br />
ventilasyonu, kan gazı değişikliklerine ventilatuar<br />
yanıtı ve bronkokonstrüksiyonu azaltarak<br />
dispne üzerinde etkili olabilir.<br />
Son dönem hastalarda, oldukça çok sayıda opioid<br />
çalışması olmasına karşın, bunların çok azı<br />
uygun yöntemle gerçekleştirilmiştir. Bu konuda<br />
incelenen iki derleme yazı, oral yolla kullanılan<br />
opioidlerin dispnenin şiddetini azalttığını ancak<br />
nebulize verildiğinde aynı etkinin alınamadığını<br />
bildirmiştir. Son dönemde ACCP (Amerikan<br />
Göğüs Hekimleri Birliği) de, ileri evre kalp ve<br />
akciğer hastalıklarında opioid kullanımını ve<br />
dozunun ayarlanmasını öneren yayınlar yapmıştır.<br />
SONUÇ-2<br />
İleri evre <strong>KOAH</strong> hastalarındaki tedaviye dirençli<br />
dispnenin giderilmesinde opioidlerin kullanılması<br />
önerilir. Amaca ulaşılabilecek en uygun<br />
dozu belirlemek için doz ayarlaması özenle<br />
yapılmalı ve opioidlerin olası yan etkileri göz<br />
önünde tutulmalıdır.<br />
3-Non-farmakolojik tedaviler<br />
Bu başlık altında göğüs vibrasyonu, büzükdudak<br />
solunumu, meditasyon, gevşeme ve<br />
davranışsal tedaviler yer almaktadır. Bu yöntemlerin<br />
dispneye etkisini araştıran çalışmaların<br />
da çok sayıda olduğu ancak yöntemleri değerlendirmeye<br />
uygun olanlarının çok az olduğu<br />
görülmektedir. Çalışmaların tüm <strong>KOAH</strong>’lı hastaları<br />
kapsaması nedeniyle, ileri evre hastalara ait<br />
veriler görece azınlıkta kalmaktadır. Derleme<br />
yazılardan edindiğimiz bilgiye göre; nöromüsküler<br />
elektriksel stimülasyon (NMES) yöntemi<br />
en etkin uygulama olmaktadır. NMES’in dispne,<br />
kas gücü ve günlük işlerdeki performans üzerine<br />
olumlu etkileri gösterilmiştir. Göğüs duvarı<br />
vibrasyonunun da dispneyi azaltmada etkili olabileceğini<br />
gösteren kanıtlar mevcuttur. Öte<br />
yandan yürüme desteği kullanma ve solunum<br />
eğitiminin de dakika solunum sayısı, vital<br />
kapasite ve gaz değişimi üzerinde etkili olduğu<br />
ileri sürülmektedir. Bunun dışında kalan gevşeme<br />
tedavisi, akupunktur, danışmanlık ve destek<br />
programları ile psikoterapinin dispne üzerine<br />
etkisi olduğunu gösteren yeterli kanıt yoktur.<br />
SONUÇ-3<br />
a. Deneyimli uygulayıcılar tarafından yapılan<br />
NMES (nöromüsküler elektriksel uyarı) ve<br />
göğüs duvarı vibrasyonunun dispnenin azaltılması<br />
için kullanılması önerilir.<br />
b. Yürüme desteği kullanımı <strong>KOAH</strong> hastalarının<br />
son dönemdeki dispneyle başa çıkmalarında<br />
<strong>KOAH</strong> BÜLTENİ | 3
DERLEME<br />
etkilidir. Hangi cihazın kullanılacağını belirlemek<br />
için uzman yardımı alınmalıdır.<br />
c. Büzük dudak solunumu, dispnenin azaltılmasında<br />
etkili olabilir. Hastalar bu konuda bilgilendirilmeli<br />
ve bu yöntem öğretilmelidir.<br />
4-Oksijen tedavisi<br />
Uzun süreli oksijen tedavisi, hipoksemik hastalarda<br />
yaygın olarak kullanılmaktadır. Neredeyse<br />
otuz yıl önce yayınlanan iki randomize kontrollü<br />
çalışma uzun süreli oksijen tedavisinin yaşam<br />
beklentisi üzerine olumlu etkisini bildirse de,<br />
son yıllarda yayınlanan bir çalışma, bu etkinin<br />
orta derecede hipoksemik olgularda gözlenmediğini<br />
ortaya koymaktadır.<br />
Kısa süreli oksijen kullanımının <strong>KOAH</strong>’ta egzersiz<br />
kapasitesi ve dispne üzerinde olumlu etkileri<br />
olduğunu gösteren çalışmalar da yapılmıştır.<br />
Bu etkilerin ileri evrede de ortaya çıkıp çıkmadığı<br />
net değildir. Ayrıca ileri evre <strong>KOAH</strong> hastalarında<br />
laboratuvar koşullarında elde edilen<br />
egzersiz performansı ile ilgili olumlu sonuçların<br />
klinik sonuçlarla uyumlu olup olmadığı da tartışma<br />
konusudur. Değerlendirme komitesi bu<br />
nedenle hipoksemisi olan ve olmayan <strong>KOAH</strong><br />
olgularında oksijen desteğinin dispnenin giderilmesine<br />
katkıda bulunup bulunmayacağını tartışmıştır.<br />
Hipoksemik hastalarda oksijen tedavisini<br />
konu alan nispeten fazla hastanın katıldığı<br />
çalışmalarda yaşam kalitesi üzerine sınırlı etkiler<br />
saptanmıştır. Öte yandan istirahatte ciddi hipoksemisi<br />
olmayan <strong>KOAH</strong>’lı olgularda oksijen<br />
tedavisi ile oda havası karşılaştırıldığında dispne<br />
algısı ve yaşam kalitesi üzerine anlamlı bir<br />
etkinin görülmediği anlaşılmaktadır.<br />
SONUÇ-4<br />
Hipoksemik <strong>KOAH</strong>’lı hastalarda uzun süreli<br />
oksijen kullanımı mortaliteyi azaltır ve bazı hastalarda<br />
da dispnenin daha az hissedilmesini<br />
sağlayabilir. Özellikle istirahatte hipoksemisi<br />
olan hastalarda uzun süreli oksijen tedavisi<br />
ihmal edilmemelidir. Ancak hipoksemik olmayan<br />
ileri evre hastalarda oksijen desteğinin<br />
dispnenin giderilmesinde etkili olabileceğini<br />
gösteren yeterli kanıt yoktur. Fakat yine bu<br />
olgularda oksijenin yaşam kalitesi üzerinde az<br />
da olsa olumlu etkisi olabilir.<br />
Bu bilgilerin ışığında ileri evre <strong>KOAH</strong>’lı hastaların<br />
klinisyen tarafından düzenli olarak izlenmesi<br />
ve dispne şiddetinin uygun bulunan bir ölçek ile<br />
değerlendirilmesi önerilmektedir. Hastanın<br />
optimal farmakolojik tedavi alması ve dispneye<br />
neden olacak diğer nedenlerin sürekli akılda<br />
tutulması önemlidir. Dispnenin azaltılması için<br />
kullanılacak yöntemlere başvurmadan önce<br />
kontrendikasyon açısından, bu amaçla ilaç kullanılmaya<br />
başladıktan sonra ise olası yan etkiler<br />
açısından dikkatli olunmalıdır.<br />
4 | <strong>KOAH</strong> BÜLTENİ
RÖPORTAJ<br />
Uzm. Dr. Dicle Kaymaz<br />
Kronik Solunum<br />
Hastalıklarında Evde Sağlık<br />
Hizmet Sunumu<br />
<strong>KOAH</strong> akut atakta evde hastane uygulaması kapsamında<br />
takip edilen 61 yaşında, erkek hasta ile yapılan söyleşi.<br />
Dr. Dicle Kaymaz: Hastanemiz acil servisine ne zaman ve<br />
hangi şikayetlerle başvurdunuz?<br />
M.S.: Üç ay önce üç gündür daha da belirginleşen nefes<br />
darlığı, öksürük, koyu renkli balgam çıkarma şikayetiyle<br />
neredeyse hiç hareket edemeyecek durumda iken 112 ile<br />
acil servise getirildim.<br />
Dr. Dicle Kaymaz: Kaç yıldır <strong>KOAH</strong> hastasısınız?<br />
M.S.: Yaklaşık 12 yıl önce <strong>KOAH</strong> tanısı aldım. Altı yıl önce<br />
ise yoğun bakımdaki yatışımdan sonra BİPAP cihazı kullanmaya<br />
başladım. Ben yıllarca mobilya ustası olarak tozlu<br />
ortamlarda çalıştım ve 30 yıl günde bir paket sigara kullandım.<br />
<strong>KOAH</strong> tanısı ilk konulduğunda bu hastalığın sigara kullanmama<br />
ve tozlu ortamlarda çalışmama bağlı olduğu konusunda<br />
bilgilendirildim. <strong>KOAH</strong> hastası olduğumu öğrendikten<br />
sonra yani 12 yıl önce sigarayı bıraktım.<br />
Dr. Dicle Kaymaz: Evde Sağlık Hizmet Sunumundan nasıl<br />
haberiniz oldu?<br />
M.S.: Acil servise az önce bahsettiğim şikayetlerle başvurduğumda,<br />
Evde Sağlık Hizmet Sunum merkezinde çalışan<br />
göğüs hastalıkları doktorları tarafından muayene edildim,<br />
acil dosyam incelendi. Nerede oturduğum ve yalnız yaşayıp<br />
yaşamadığım sorgulandı. Bazı tetkikleri istedikten sonra has-<br />
<strong>KOAH</strong> BÜLTENİ | 5
RÖPORTAJ<br />
tanede yatmamı gerektirecek ciddiyette<br />
atağımın olduğu, fakat sanatoryum hastanesindeki<br />
(Ankara Atatürk Göğüs Hastalıkları<br />
ve Göğüs Cerrahisi Eğitim Araştırma<br />
Hastanesi) Evde Sağlık Hizmet Sunum ekibi<br />
tarafından hastanede yatar gibi evde takip<br />
edilebileceğim, evde neler yapılacağı,<br />
benim ve ailemin yapacakları konusunda bilgilendirildikten<br />
sonra bu uygulamayı kabul<br />
ettiğimi gösteren onay belgesini imzaladım<br />
ve evde bakıma alındım.<br />
Dr. Dicle Kaymaz: Doktorunuz ve hemşireniz<br />
sizi ne sıklıkta ziyaret ettiler?<br />
M.S.: Evime haftada iki gün bir göğüs hastalıkları<br />
uzmanı doktor ve bir hemşire birlikte<br />
ziyaret verdiler. Fakat evde takip edilmeye<br />
başladığım ilk günlerde bana öğrettiklerinden<br />
bildiğim kan gazı ile ilgili değerlerimi<br />
takip etmek için bazen bir günde iki kez<br />
evime geldikleri de oldu.<br />
Dr. Dicle Kaymaz: Bu ziyaretlerde size ne<br />
gibi tedaviler uyguladılar?<br />
M.S.: En önce nasıl doğru nefes alıp vermem<br />
gerektiğini öğrettiler. Hastalığımın ne olduğu<br />
ve şu anki durumum konusunda bilgi verdiler.<br />
Her vizitte muayene edildim. Evime geldikleri<br />
ilk vizitte kan, idrar, balgam örneklerimi<br />
aldılar. Kalp grafiğimi çektiler. <strong>KOAH</strong> atakta<br />
olduğum için bana reçete ettikleri, uygulamam<br />
gereken tedaviyi her vizitte doğru kullanıp<br />
kullanmadığımı kontrol ettiler. İnhaler<br />
cihazlarımı doğru kullanmam konusunda,<br />
ayrıca kullandığım BİPAP cihazı, oksijen konsantratörü<br />
ve nebülizatörün temizliği, bakımı<br />
hakkında da bilgi verip, yerinde uygulamalı<br />
gösterdiler. Benim aynı zamanda şeker hastalığım<br />
da olduğu için evime Evde Sağlık<br />
Hizmet Sunumu ekibinde çalışan diyetisyen<br />
de gelerek bana ve eşime doğru beslenmem<br />
ve diyabetik diyet konusunda eğitim verdi.<br />
Dr. Dicle Kaymaz: Daha önce hiç hastanede<br />
yattınız mı? Yattınızsa kaç kez yattınız?<br />
M.S.: Birçok kez göğüs hastalıkları servislerinde,<br />
bir kez de yoğun bakımda yatarak<br />
tedavi gördüm.<br />
6 | <strong>KOAH</strong> BÜLTENİ
LİTERATÜR<br />
ÖZETLERİ<br />
Dr. Dicle Kaymaz: Bir dahaki atağınızda tekrar<br />
Evde Sağlık Hizmet Sunumunda takip<br />
edilmek ister misiniz? Neden?<br />
M.S.: İsterim. Çünkü kendi ev ortamım daha<br />
temiz, kendi yatağım daha rahat. Evde<br />
yapılan tedaviler ile hastanede yattığım<br />
zaman yapılan tedaviler benzer. Hiçbir fark<br />
yok ve eve ekip geldiğinde benimle bire bir<br />
daha uzun süreli ve daha yakından ilgilenildiğini<br />
görmek beni fazlasıyla memnun etti.<br />
Kendimi güvende hissettim; hastalığımla ve<br />
yapılması gerekenler konusunda bilgilendirilmek<br />
ise bu hastalıkla baş edebileceğime<br />
olan inancımı artırdı.<br />
Dr. Dicle Kaymaz: Evde hastane uygulaması<br />
ile evde tedaviniz ne zaman sona erdi?<br />
M.S.: Evde yapılan takiplerim sonucunda<br />
nefes darlığım ve balgam miktarım azaldı,<br />
balgamımın rengi açıldı. Doktorum tarafından<br />
yapılan muayenem ve kontrol için alınan<br />
kan tetkiklerimin de iyi olması üzerine<br />
evde bakımdan taburcu edildim ve sonraki<br />
gün sanatoryum hastanesi evde bakım<br />
polikliniğine başvurmam söylendi. Evde<br />
bakım polikliniğine başvurduğumda ise<br />
evde ataktayken kullandığım tedavim<br />
değiştirildi ve atakta olmadığım dönemde<br />
kullanmam gereken <strong>KOAH</strong> tedavim<br />
düzenlenerek doğru kullanmam konusunda<br />
eğitim verildi. Ayrıca doktorum bana<br />
bu ilaç tedavilerinin tek başına yeterli<br />
olmadığını ilaç tedavilerinin yanı sıra pulmoner<br />
rehabilitasyon diye adlandırılan kol<br />
ve bacak kaslarımın güçlendirilmesine<br />
yönelik egzersizler yaparak yürüme mesafemin<br />
artabileceği, nefes darlığımın azalıp,<br />
yaşam kalitemin artacağı programları<br />
anlattı. Bunun üzerine iki ay süresince haftada<br />
iki gün sanatoryum hastanesi pulmoner<br />
rehabilitasyon programına katılmak<br />
üzere randevu aldım.<br />
<strong>KOAH</strong> BÜLTENİ | 7
LİTERATÜR<br />
ÖZETLERİ<br />
<strong>KOAH</strong>’LI HASTALARDA MİYOKARD<br />
ENFARKTÜSÜ VE DİĞER<br />
KOMORBİDİTELER: TÜM<br />
DANİMARKA’DA 7.4 MİLYON KİŞİYİ<br />
KAPSAYAN BİR ÇALIŞMA<br />
Hazırlayan: Prof. Dr. Hakan Günen<br />
Myocardial infarction and other co-morbidities in<br />
patients with COPD: a Danish Nationwide Study of<br />
7.4 million individuals<br />
Sode BF, Dahl M, Nordestgaard BG<br />
Eur Heart J <strong>2011</strong>: In press<br />
<strong>KOAH</strong>’lı hastalarda başta miyokard enfarktüsü<br />
olmak üzere birçok komorbid durumun hastalığın<br />
mortalite ve morbiditesine önemli katkı yaptığı<br />
bilinmektedir. Bununla birlikte <strong>KOAH</strong>’ta<br />
komorbiditelerin değerlendirildiği çalışmaların<br />
hemen hemen tamamında tarafsız olunmaya<br />
çalışılsa dahi hasta seçimlerinde farkına varılmadan<br />
az veya çok oranda taraf tutma ikilemi aşılamamıştır.<br />
Böylesi bir istatistiksel problemi aşmanın<br />
herkesçe kabul edilen yolu, çok zor olmasına<br />
rağmen, kişi veya hastalık durumu gözetilmeksizin<br />
tüm toplumun çalışmaya dahil edilmesidir.<br />
Bu amaçla Danimarka’da 1980 ve 2006 yılları<br />
arasında ICD kodlarına göre tutulan tüm tıbbı<br />
kayıtlar ve hasta takipleri göz önüne alınarak<br />
<strong>KOAH</strong>’la miyokard enfarktüsü, akciğer kanseri,<br />
kalça kırığı, depresyon ve diabetes mellitus arasındaki<br />
ilişki araştırılmıştır. Bu hastalıkların seçilmesinin<br />
nedeni <strong>KOAH</strong>’la aralarındaki bağın herkesçe<br />
kabul edilmiş olması ve diğer ilişkili olabilecek<br />
hastalık kayıtlarının (sol kalp yetmezliği,<br />
felç, periferik vasküler hastalık, hipertansiyon,<br />
dislipidemi vs.) ikilem yaratacak şekilde tam<br />
güvenli olmamasıdır. Bu hastalıklarla <strong>KOAH</strong> arasındaki<br />
ilişki hesaplanırken <strong>KOAH</strong>’la arasında<br />
hiçbir bağ olmadığı düşünülen multipl skleroz<br />
hastalığı negatif kontrol olarak alınmıştır.<br />
Analizler <strong>KOAH</strong> hastalarının bu hastalıklara karşı<br />
ömür boyu risklerini ve ilk hospitalizasyondan<br />
önceki ve sonraki risklerini hesaplamaya yönelik<br />
olarak yapılmıştır. Komorbid durumlara karşı<br />
relatif risk hesaplamalarında Cox regresyon analizi<br />
kullanılmıştır.<br />
Yirmi yedi yıllık çalışma boyunca 7.419.791 kişi,<br />
toplam 140 milyon yıl boyunca takip edilmişlerdir.<br />
Tüm bu kişiler içerisinde <strong>KOAH</strong> teşhisi konulan<br />
hasta sayısı 313.958’dir. Multipl sklerozlu<br />
hastalarla karşılaştırıldığında, <strong>KOAH</strong>’lı hastalardaki<br />
hayat boyu relatif risk oranları (odds ratio)<br />
sırası ile miyokard enferktüsü için 1.26, akciğer<br />
kanseri için 2.05, kalça kırığı için 2.12, depresyon<br />
için 1.74 ve diyabet içinse 1.21 bulunmuştur.<br />
Hastaneye <strong>KOAH</strong> nedeni ile ilk yatıştan<br />
önceki risk oranları ise gene aynı hastalıklar için<br />
sırasıyla, 1.47, 3.68, 1.16, 1.88 ve 1.16 olarak<br />
hesaplanmıştır. Diğer taraftan ilk hospitalizasyondan<br />
sonraki relatif risk oranları 0.74, 1.48,<br />
1.23, 1.21 ve 0.83 bulunmuştur. Çalışmaya alınan<br />
Danimarka nüfusu yaşa göre ve cinsiyete<br />
göre tüm hastalıklar bakımından tekrar değerlendirildiğinde<br />
ise hayat boyu relatif risk oranı<br />
gençlerde ve kadınlarda belirgin şekilde yüksek<br />
bulunmuştur.<br />
Bu çalışmanın sonucunda, <strong>KOAH</strong>’lı hastalarda<br />
hayat boyu risk bakımından miyokard enfarktüsü<br />
riskinin kabaca %25, akciğer kanseri ve kalça<br />
kırığı riskinin 2 kat, depresyon riskinin %75 ve<br />
diyabet riskinin ise %20 fazla olduğu söylenebilir.<br />
<strong>KOAH</strong> nedeni ile hastaneye yatmadan önce<br />
tüm bu hastalıklar bakımından riskin hastaneye<br />
yatış sonrasına göre, genç nüfusun yaşlı nüfusa<br />
göre ve kadın nüfusun da erkek nüfusa göre<br />
daha fazla risk altında olduğunu söyleyebiliriz.<br />
Tüm bu bulguların daha önce tüm ulusu kapsayan<br />
bir çalışmada gösterilmemiş olmasının bu<br />
çalışmanın değerini artırdığını düşünüyoruz.<br />
Bununla birlikte verilerimizi değerlendirirken,<br />
hastalık grupları arasında epidemiyolojik olarak<br />
ilişki bulmanın pathogenetik olarak da bu hastalıkların<br />
ilişkili oldukları anlamına gelemeyebileceğinin<br />
hatırlanması gereklidir. Hesaba katılmayan<br />
veya gözden kaçan birçok karıştırıcı faktör<br />
istatistiksel açıdan ilişkili durumların ortaya<br />
çıkmasına neden olabilir. Sonuçların gelecekteki<br />
çalışmalarla da tekrarlanmasının uygun olacağını<br />
düşünüyoruz.<br />
8 | <strong>KOAH</strong> BÜLTENİ
LİTERATÜR<br />
ÖZETLERİ<br />
<strong>KOAH</strong>’TA HİDROJEN TEDAVİSİ YENİ<br />
VE ETKİLİ BİR TEDAVİ ŞEKLİ<br />
OLABİLİR<br />
Hazırlayan: Prof. Dr. Mukadder Çalıkoğlu<br />
Hydrogen therapy may be a novel and effective<br />
treatment for COPD<br />
Liu SL, Liu K, Sun Q, Liu WW, Tao HY, Sun XJ<br />
Front Pharmacol <strong>2011</strong>:In pres<br />
Hidrojen (H2), renksiz, tatsız, kokusuz, irritan<br />
olmayan ve son derece yanıcı bir gazdır ve<br />
hiperbarik tedavide genellikle fizyolojik inert gaz<br />
olarak kabul edilir. Uzun yıllardır birçok hastalıkta<br />
çeşitli yollarla uygulanan hidrojen gazının<br />
selektif bir şekilde toksik oksijen radikallerini<br />
azaltarak antioksidan ve anti-apoptotik etkisinin<br />
olduğu ve birçok ROS ilişkili hastalıkta olumlu<br />
etkisinden söz edilmektedir (kanser, paraziter<br />
karaciğer inflamasyonu, neonatal hipoksik iskemik<br />
hasarlanma, iskemik doku/organ hasarlanması,<br />
tip 2 DM, sisplatin nefrotoksisitesi,<br />
Parkinson hastalığı ve ateroskleroz vb). Tüm bu<br />
kanıtlar H2 molekülünün <strong>KOAH</strong>’ı da içine alan<br />
oksidatif stresle ilişkili hastalıklarda etkili olabileceğini<br />
düşündürmektedir.<br />
<strong>KOAH</strong> tam olarak geri dönüşlü olmayan hava<br />
akım kısıtlamasıyla karakterize, temel olarak kronik<br />
bronşit ve amfizemden oluşan, kompleks,<br />
multifaktöriyel bir hastalıktır. <strong>KOAH</strong>’ın önemli bir<br />
özelliği, hasarlanmaya anormal cevap olarak akciğerde<br />
inflamatuar hücrelerin aşırı aktivasyonuyla<br />
oluşan kronik inflamasyondur. Bugün <strong>KOAH</strong> için<br />
İKS, LABA, antikolinerjikler, antibiyotikler, bunların<br />
kombinasyonları gibi tedavi seçeneklerine<br />
rağmen, ideal bir tedavi ortaya koyulamamıştır.<br />
İKS’lerin pnömoni riskini artırabileceği, antikolinerjiklerin<br />
kardiyovasküler mortalite ve morbidite<br />
ile ilişkili olabileceğine dair kanıtlar vardır. <strong>KOAH</strong><br />
mortalitesi ve morbiditesindeki artış da dikkate<br />
alınacak olursa etkili bir tedavinin derhal bulunmasına<br />
ihtiyaç vardır.<br />
Kanıtlar ROS’un <strong>KOAH</strong> patogenezi ve ataklarında<br />
etkili olduğunu göstermektedir. Birçok araştırmacı<br />
bu hastaların epitelial lining sıvısında,<br />
ekshale havasında, indükte balgamında ve idrarında<br />
H2O2, N2O gibi markerları, iNOS pozitif<br />
ve yoğun nitrozin pozitif boyanan hücreleri göstermişlerdir.<br />
Bizim hipotezimize göre H2, <strong>KOAH</strong> için eşsiz,<br />
etkin ve spesifik bir tedavi olabilir. H2’nin OH ve<br />
ONOO- gibi reaktif oksijen radikallerini elimine<br />
edebilmesi ve bu ROS’un <strong>KOAH</strong>’ın patogenetik<br />
sürecinde etkili olması nedeniyle <strong>KOAH</strong>’da<br />
koruyucu, atakları önleyici ve süreci yavaşlatıcı<br />
bir tedavi olabilmesi potansiyeli vardır.<br />
Diğer oksidan yakalayıcılarla karşılaştırıldığında,<br />
H2 birçok avantaja sahiptir. Küçük moleküler<br />
ağırlığı sebebiyle bio-membranlardan kolayca<br />
penetre olarak sitozol, mitokondri ve nükleusa<br />
diffüze olabilmesi, OH ve ONOO- ile selektif<br />
olarak reaksiyona girdiği için hücre sinyalleri ile<br />
ilgili diğer önemli ROS’ları azaltmaması, böylece<br />
metabolik oksidasyon-redüksiyon reaksiyonları<br />
bozmaması, doku uyumunun diğer birçok oksidan<br />
yakalayıcıdan daha güçlü olması bu avantajlardan<br />
birkaçıdır.<br />
H2’nin özellikle akciğere uygulanmasının eşsiz<br />
faydaları olduğu ileri sürülmektedir. Dalış sırasında<br />
yüzyıllardır kullanılan ve oldukça güvenli<br />
olduğu bilinen inhale H2 akciğerin özel anatomik<br />
yapısı nedeniyle kolay ve hızlı bir şekilde<br />
terapötik düzeye ulaşabilir. Sonuç olarak, biz<br />
H2’nin sözü edilen bu potansiyel koruyucu etkilerinden<br />
dolayı <strong>KOAH</strong>’da kontrol sağlayabileceğini<br />
düşünüyoruz.<br />
<strong>KOAH</strong> BÜLTENİ | 9
LİTERATÜR<br />
ÖZETLERİ<br />
UYUMSUZ HAVA YOLU<br />
OBSTRÜKSİYONU OLAN VAKALAR:<br />
<strong>KOAH</strong>’IN SPİROMETRİK TANIMLARI<br />
ARASINDA KAYBOLMA<br />
Hazırlayan: Prof. Dr. Mukadder Çalıkoğlu<br />
Subjects with Discordant Airways Obstruction:<br />
Lost between Spirometric Definitions of COPD<br />
Lamprecht B, Schirnhofer L, Kaiser B, Buist SA,<br />
Mannino DM, Studnicka M<br />
Pulm Med <strong>2011</strong>;In Pres.<br />
Akciğer fonksiyon ölçümleri <strong>KOAH</strong> tanısının<br />
koyulması ve şiddetinin belirlenmesi için temel<br />
testlerdir. GOLD’a göre <strong>KOAH</strong>, postbronkodilatör<br />
(PB) FEV1/FVC
LİTERATÜR<br />
ÖZETLERİ<br />
liğine rağmen kullanımını sınırlamaktadır. Bu<br />
çalışmanın sonucunda FEV1/FVC için sabit 0.70<br />
değeri yerine LLN’nin eşik değer olarak kullanılmasının<br />
klinik anlamlı hastalığı tanımada yararlı<br />
olacağı ve özellikle 1. basamakta tarama sırasında<br />
kullanılabileceği ileri sürülmektedir.<br />
<strong>KOAH</strong> TEDAVİSİNDE BETA-<br />
BLOKERLERİN ETKİSİ: RETROSPEKTİF<br />
KOHORT ÇALIŞMASI<br />
Hazırlayan: Yard. Doç. Dr. Gazi Gülbaş<br />
Effect of beta blockers in treatment of COPD:<br />
a retrospective study<br />
Short PM, Lipworth SW, Elder DH, Schembri S,<br />
Lipworth BJ<br />
BMJ <strong>2011</strong>;10:d2549<br />
Yakın zamana kadar, β-blokerler akut bronkospazm<br />
riskinden dolayı astımlı hastalarda tercih<br />
edilmeyen ilaç grubuydu. Yüksek doz kardiyoselektif<br />
β bloker ve nonselektif β bloker kullanan<br />
hastalarda β-agonistlerin bronkodilatör cevabının<br />
inhibisyonu, artmış bronş aşırı duyarlılığı ve<br />
FEV1’de azalmaya ait kanıtlar nedeniyle, aynı<br />
düşünce <strong>KOAH</strong> için de geçerliydi. <strong>KOAH</strong> büyük<br />
oranda heterojenite gösteren bir hastalıktır.<br />
Komorbitelerin varlığı, hava yolu obstrüksiyonunun<br />
derecesinden bağımsızdır. <strong>KOAH</strong>’da kardiyovasküler<br />
komorbiditelerin tedavisi, mortalite<br />
üzerine olumsuz etkilerinden dolayı özellikle<br />
önemlidir.<br />
<strong>KOAH</strong>’lı ve kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda<br />
β-blokerlerin kullanımının mortaliteyi azalttığını<br />
gösteren çalışmalar mevcuttur. <strong>KOAH</strong>’da<br />
β-bloker kullanımı ile sağkalımdaki düzelmenin<br />
sadece kardiyovasküler etkileri nedeni ile olup<br />
olmadığı bilinmemektedir. Yakın zamandaki<br />
kanıtlar, β-blokerlerin kardiyovasküler hastalığı<br />
olmayan <strong>KOAH</strong>’lılarda dahi, alevlenmelerde ve<br />
sağkalımda iyileşme sağlayabileceğine işaret<br />
etmektedir.<br />
Ocak 2001 ile Ocak 2010 tarihleri arasında<br />
göğüs hastalıkları uzmanları ve pratisyen doktorların<br />
kullandığı, hastalığa spesifik veri tabanı<br />
olan TARDİS tarandı. Başlangıçta hastalar β-<br />
bloker kullanımına göre iki gruba ayrıldı. β-bloker<br />
kullanımına bağlı ölümleri karşılaştırmak için<br />
log rank yöntemi ile Kaplan Meier sağkalım<br />
analizi yapıldı. Cox regresyon analizi ile β-blokerlerle<br />
ilişkili mortalite nedenleri değerlendirildi.<br />
Daha sonra hastalar; grup 1 (inhaler kortikosteroid),<br />
grup 2 (inhaler kortikosteroid ve<br />
uzun etkili β2-agonist [salmeterol veya formeterol]),<br />
grup 3 (inhaler kortikosteroid, uzun etkili<br />
β2- agonist ve β-bloker), grup 4 (inhaler kortikosteroid,<br />
uzun etkili β2-agonist, uzun etkili<br />
antimuskarinik [tiotropium]), grup 5 (inhaler kortikosteroid,<br />
uzun etkili β2-agonist, uzun etkili<br />
antimuskarinik ve β-bloker), grup 6 (uzun etkili<br />
β2-agonist veya tiotropium) grup 7 (β-blokerler),<br />
grup 8 (inhaler kortikosteroid ve β-bloker),<br />
grup 9 (inhaler kortikosteroid ve tiotropium) ve<br />
grup 10 (ya uzun etkili β2-agonist ya da tiotropium<br />
ile birlikte β-bloker) olarak alt gruplara<br />
ayrıldı. Bu gruplar ya kısa etkili β2-agonist (terbutalin,<br />
salbutamol) ya da kısa kısa etkili antimuskarinik<br />
(ipratropium) alan kontrol grubu ile<br />
karşılaştırıldı. Cox regresyon analizi ile tüm mortalite<br />
sebepleri, solunum hastalığı kaynaklı hastane<br />
yatışı, acil servis sistemik kortikosteroid<br />
tedavisi değerlendirildi.<br />
TARDIS veri tabanından 6345 hasta tarandı. Elli<br />
yaşın üzerindeki 5977 hasta analize dahil edildi.<br />
Malignite hikayesi olan hastalar analizden çıkarıldı.<br />
GOLD sınıflamasına göre hastaların %15’i<br />
(897) evre I, %55’i (3287) evre II, %25’i (1494)<br />
evre III ve %5’i (299) evre IV idi. Ortalama takip<br />
süresi 4.35 yıl idi. Tanı anında ortalama yaş ise,<br />
<strong>KOAH</strong> BÜLTENİ | 11
LİTERATÜR<br />
ÖZETLERİ<br />
69.1 ve hastaların %51’i (3048) erkek idi. β-bloker<br />
kullanan hastalar değerlendirildiğinde, %88’i<br />
(720) kardiyoselektif β-bloker kullanıyordu.<br />
Kontrol grubu da dahil bütün hastalar ipratropium<br />
ve/veya tek başına salbutamol kullanıyordu.<br />
Solunum fonksiyon testi ölçümleri uygun olan<br />
2712 hastanın alt grup analizi yapıldı. İnhale kortikosteroid,<br />
uzun etkili β2-agonist ve tiotropium<br />
üçlü tedavisini alan hasta grubunun FEV1 değerleri<br />
en düşüktü. β-blokerlerin, uzun etkili bronkodilatör<br />
veya inhaler kortikosteroidlerin dahil<br />
olduğu tedavi rejimlerine eklendiği zaman, kötüleşmeye<br />
yol açmadığı tespit edildi. Üstelik, çalışma<br />
başlangıcındaki FEV1 değerleri ile çalışma<br />
sonundaki değerler karşılaştırıldığında, β-blokerlerin<br />
dahil olduğu hiçbir tedavi grubunda belirgin<br />
kötüleşme saptanmadı. Kaplan Meier ve<br />
long rank testi ile β-blokerlerin sağkalım üzerine<br />
olan etkilerini değerlendirmek için 819 β-bloker<br />
alan hasta, diğerleri ile karşılaştırıldı. β-blokerlerin<br />
sağkalım üzerine anlamlı iyileşme sağladığı<br />
görüldü (p
LİTERATÜR<br />
ÖZETLERİ<br />
KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER<br />
HASTALIĞI OLAN HASTALARDA<br />
AKCİĞER KANSERİ İNSİDANSI VE<br />
PREDİKTE EDİCİ FAKTÖRLER<br />
Hazırlayan: Yard. Doç. Dr. Levent Cem Mutlu<br />
Lung Cancer in Patients with Chronic Obstructive<br />
Pulmonary Disease Incidence and Predicting<br />
Factors<br />
Torres JP, Marin JM, Casanova C, Cote C, Carrizo S<br />
Am J Respir Crit Care Med. <strong>2011</strong>;184:913-919<br />
Sigara <strong>KOAH</strong> ve akciğer kanseri gelişiminde her<br />
iki cinsiyet için önemli bir risk faktörü olup, tüm<br />
dünyada önlenebilir en önemli ölüm sebebidir.<br />
<strong>KOAH</strong> ve akciğer kanserinin önümüzdeki yıllarda<br />
gelişmekte olan dünyada en önemli iki ölüm<br />
sebebi olacağı öngörülmektedir. Şimdiye kadar<br />
yapılan çalışmalar, bozulmuş solunum fonksiyonlarının<br />
ve bilgisayarlı tomografi ile tespit<br />
edilmiş amfizemin sigara içenlerde akciğer kanseri<br />
gelişimi ve prognozu için önemli risk faktörü<br />
olduklarını göstermektedir. Bazı çalışmalar<br />
hava akımı kısıtlılığı ile akciğer kanseri arasında<br />
ilişki olduğunu ileri sürerken, bazı çalışmalar ise<br />
kanser gelişiminde hava akımı kısıtlılığından<br />
ziyade amfizemin risk faktörü oluşturduğunu ileri<br />
sürmektedir. Caplin ve Festenstein ise yaptıkları<br />
çalışmada şaşırtıcı şekilde hava akımı kısıtlılığı<br />
ile kanser gelişimi arasında negatif ilişki olduğunu<br />
ileri sürmüşlerdir. Bu çalışma akciğer kanseri<br />
insidansının ciddi <strong>KOAH</strong>’lı hastalarda hafif olanlara<br />
göre daha düşük olabileceği hipotezinin<br />
test edilmesine yönelik olarak planlanmıştır.<br />
Çalışma Ocak 1997 ile Aralık 2009 tarihleri arasında<br />
yürütülmüştür. Hastalar ABD’de bir<br />
İspanya’da ise üç üniversite hastanesi polikliniğine<br />
başvuran <strong>KOAH</strong>’lılardan oluşmaktadır.<br />
<strong>KOAH</strong>, en az 10 paket-yıl sigara içme hikayesi<br />
ve 400 mg albuterol inhalasyonu sonrası yapılan<br />
solunum fonksiyon testinde FEV1/FVC oranının<br />
0.70‘in altında olması olarak tanımlanmıştır.<br />
Astım, tüberküloz, bronşektazi ve konjestif kalp<br />
yetmezliği tanısı olan ve hemoptizi, öksürük, kilo<br />
kaybı, göğüs ağrısı gibi semptomları olan hastalar<br />
çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmanın başlangıcında<br />
hastaların cinsiyetleri, yaşları, vücut<br />
kitle indeksleri, sigara içme durumları kayıt edilmiş,<br />
inspiratuar kapasite (IC), total akciğer kapasitesi<br />
(TLC), karbon monoksit difüzyon kapasitesilerini<br />
(DLCO) içeren solunum fonksiyon testleri<br />
uygulanmıştır. Tüm hastalar 10 yıl boyunca<br />
veya ölünceye kadar 6 ayda bir değerlendirilmiştir.<br />
Toplam 2507 hastanın alındığı çalışmada<br />
hastaların ortalama yaşı 65, %92’si erkek, VKİ’si<br />
27 kg/m 2 , sigara yükü 58 paket-yıl, aktif içici<br />
oranı %30, ortalama takip süresi 60 ay olarak<br />
tespit edilmiş. GOLD evrelerine göre sırasıyla<br />
evre I, 362 (%14), evre II, 1086 (%42), evre III,<br />
802 (%31), evre IV, 338 (%13) hastadan oluşmaktadır.<br />
Takip boyunca 215 hastada akciğer<br />
kanseri tespit edilmiş ve akciğer kanseri için insidans<br />
yoğunluğu 1000 insan yılında 16,7 olarak<br />
bulunmuştur. Hastaların 124’ünde (%57) akciğer<br />
kanserinin histolojik tanısına ulaşılmış, en sık<br />
rastlanan histolojik tip olan skuamöz hücreli kanseri,<br />
adenokanser ve küçük hücreli kanser takip<br />
etmiştir. İlginç olarak evre I hastalarda en sık<br />
adenokanser tespit edilmiştir. Kanser gelişen ve<br />
gelişmeyen grubun başlangıç özellikleri karşılaştırıldığında,<br />
kanser gelişen grubun FEV1 değerinin<br />
daha iyi olduğu, IC/TLC ve DLCO değerlerinin<br />
daha kötü olduğu, VKİ’nin daha düşük olduğu<br />
ve daha yoğun sigara içicisi oldukları görülmüştür.<br />
Yaş, cinsiyet ve aktif sigara içiciliğiyle ilişkili<br />
fark görülmemiş, hava akımı kısıtlılığı kötüleştikçe<br />
akciğer kanseri insidans yoğunluğunun da<br />
düştüğü tespit edilmiştir. Sırasıyla insidans, evre<br />
I’de 19,9, evre II’de 17,1, evre III’te 16,5 ve evre<br />
IV’te 9,2 olarak tespit edilmiştir. Tek değişkenli<br />
regresyon analizi sonucu yaş, VKİ, içilen sigara<br />
miktarı, aktif sigara içiciliği, hafif <strong>KOAH</strong> evreleri,<br />
DLCO’nun %80’den düşük olması ve IC/TLC<br />
oranının 0,25’den düşük olması ile akciğer kanseri<br />
arasında ilişki tespit edilirken cinsiyet açısından<br />
fark tespit edilmemiştir. Cox regresyon analizi<br />
ile parametreler tekrar değerlendirildiğinde,<br />
sadece yaş, DLCO’nun %80’in altında olması,<br />
VKİ ve hafif <strong>KOAH</strong> evrelerinin akciğer kanseri<br />
gelişmesiyle ilişkili olduğu görülmüştür. Bazal<br />
DLCO değeri ile akciğer kanseri arasındaki ilişki-<br />
<strong>KOAH</strong> BÜLTENİ | 13
LİTERATÜR<br />
ÖZETLERİ<br />
yi görmek için DLCO değerinin %80’in altında<br />
ve üstünde olan grupların akciğer kanseri insidans<br />
yoğunlukları tespit edildiğinde sırasıyla<br />
1000 insan yılında 19,1 ve 10,7 olarak bulunmuş<br />
ve insidans hız oranı ise 1,79 olarak tespit edilmiştir.<br />
Çalışmada iki önemli sonuca ulaşılmıştır:<br />
1) Akciğer kanseri insidans yoğunluğu daha<br />
önceki çalışmalarda bildirilenlerden daha yüksek<br />
bulunmuş ve genel kanının tersine başlangıçtaki<br />
hava akımı kısıtlılığı arttıkça insidans yoğunluğunun<br />
azalmakta olduğu görülmüştür, 2) Akciğer<br />
kanseri gelişimi için ileri yaş, düşük VKİ, düşük<br />
DLCO ve GOLD evre I ve II’nin bağımsız risk faktörü<br />
olduğu bulunmuştur.<br />
<strong>KOAH</strong> ve akciğer kanseri arasındaki ilişki daha<br />
önce toplum tabanlı, akciğer kanseri tarama<br />
programlarında, epidemiyolojik anketlerde ve<br />
olgu kontrol çalışmalarında araştırılmış ve bu<br />
çalışmalarda akciğer kanseri için insidans oranı<br />
1000 insan yılında 0,64 ile 4,2 arasında bildirilmiştir.<br />
Genel inanışın tersine çalışmada akciğer<br />
kanseri insidansı ile hava yolu akım kısıtlılığı arasında<br />
negatif korelasyon gözlenmiştir. Evre IV<br />
hastalarda insidans 1000 insan yılında 9,2’yken,<br />
evre I hastalarda 19,9 olarak bulunmuştur. Bu<br />
sonucun ileri evre hastaların akciğer kanseri riski<br />
taşımayan sağ kalmış hastalar olmasından kaynaklanabileceğini<br />
düşünerek takip süresini tüm<br />
evreler için 6 ay ile sınırlandırarak tekrar analiz<br />
yapılmıştır. Yeni analizde aynı değişkenlerin<br />
(DLCO
Change language