Gammopatie Monoclonali - Facolta' di Medicina e Chirurgia - Chieti
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UNIVERSITÀ DEGLI STUDI “G. d’ANNUNZIO”<br />
CHIETI - PESCARA<br />
Facoltà <strong>di</strong> Me<strong>di</strong>cina e <strong>Chirurgia</strong><br />
Corso <strong>di</strong> Laurea in Dietistica<br />
<strong>Gammopatie</strong> <strong>Monoclonali</strong><br />
Dr.ssa Francesca Santilli<br />
Anno Accademico 2008-2009
Definizione<br />
Sono <strong>di</strong>sor<strong>di</strong>ni linfoproliferativi cronici<br />
caratterizzati dalla produzione <strong>di</strong> elevate<br />
quantità <strong>di</strong> catene immunoglobuliniche <strong>di</strong> tipo<br />
monoclonale che determinano una tipica<br />
alterazione del tracciato elettroforetico<br />
plasmatico ed urinario (Componente M)
ELETTROFORESI SIEROPROTEICA<br />
• Questo esame misura le quantità dei<br />
<strong>di</strong>versi tipi <strong>di</strong> proteine presenti nel sangue,<br />
calcolandone sia il peso in grammi sia il<br />
valore percentuale rispetto alle proteine<br />
totali.
ELETTROFORESI SIEROPROTEICA<br />
• La meto<strong>di</strong>ca si basa sul fatto che le varie<br />
proteine hanno peso e <strong>di</strong>mensioni <strong>di</strong>verse,<br />
quin<strong>di</strong> sottoposte a elettroforesi migrano in<br />
posizioni <strong>di</strong>verse e si raggruppano per tipo.<br />
Dalla rappresentazione grafica <strong>di</strong> questi dati si<br />
ottiene un tracciato caratteristico, il cui aspetto<br />
fornisce informazioni preziose.<br />
• A seconda del tipo <strong>di</strong> proteina aumentata, è<br />
possibile sospettare <strong>di</strong>verse situazioni.
A seconda <strong>di</strong> quale delle frazioni aumenta,<br />
si effettuano <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>verse.<br />
L'albumina aumenta nei casi <strong>di</strong><br />
<strong>di</strong>sidratazione, mentre <strong>di</strong>minuisce in caso<br />
<strong>di</strong> rapida idratazione, iperidratazione,<br />
alcolismo cronico, gravidanza, uso <strong>di</strong><br />
contraccettivi orali, in caso <strong>di</strong> tumori,<br />
sindrome nefrosica, patologia tiroidea,<br />
prolungata immobilizzazione, <strong>di</strong>giuno<br />
prolungato, malassorbimento,<br />
malnutrizione, stati catabolici cronici.
Alfa 11-globuline<br />
globuline<br />
• Le alfa 1 globuline aumentano in<br />
gravidanza, terapia contraccettiva,<br />
malattie infettive, malattie infiammatorie<br />
croniche, infarto del miocar<strong>di</strong>o, neoplasie.<br />
Esse <strong>di</strong>minuiscono nella sindrome<br />
nefrosica, nella sclerodermia.
Alfa 22-globuline<br />
globuline<br />
• Le alfa 2 globuline aumentano nelle<br />
infezioni acute batteriche, nei traumi, in<br />
seguito ad interventi chirurgici, nella<br />
sindrome nefrosica, nell'infarto, nelle<br />
neoplasie e nella sindrome <strong>di</strong> Down.<br />
Diminuiscono, invece, nelle epatiti virali e<br />
nelle pancreatiti.
Beta globuline<br />
• Le beta globuline aumentano in<br />
gravidanza, nella cirrosi epatica, nella<br />
sindrome nefrosica, nella<br />
macroglobulinemia, nelle<br />
<strong>di</strong>slipoproteinemie. Esse <strong>di</strong>minuiscono<br />
nelle enteropatie essudative e nella<br />
atrasferrinemia.
Gamma globuline<br />
• Le gamma globuline comprendono le cinque frazioni <strong>di</strong><br />
immunoglobuline (IgA, IgM, IgG, IgD, IgE). L'aumento della<br />
frazione g può essere policlonale (aumentano tutte le<br />
immunoglobuline) oppure monoclonale (aumenta un solo tipo<br />
<strong>di</strong> globulina).<br />
• C'è aumento policlonale nell'epatopatia cronica, nelle infezioni<br />
congenite, nelle infezioni batteriche acute e croniche, nelle<br />
parassitosi intestinali, nelle neoplasie, nelle malattie<br />
autoimmuni e nella tossico<strong>di</strong>pendenza.<br />
• C'è invece aumento monoclonale nel mieloma multiplo, nel<br />
plasmacitoma, nella leucemia plasmacellulare, nella malattia<br />
cronica da crioglobuline.<br />
• <strong>Gammopatie</strong> monoclonali "benigne" sono associate a<br />
infiammazioni croniche, processi infettivi, tubercolosi,<br />
osteomieliti e si riscontrano spesso anche in pazienti con<br />
protesi valvolari car<strong>di</strong>ache.
Le immunoglobuline del siero comprendono 5 classi:<br />
· IgG<br />
· IgA<br />
· IgM<br />
· IgD<br />
· IgE<br />
Come struttura generale, ogni molecola <strong>di</strong> immunoglobuline è costituita da 2<br />
catene pesanti legate fra loro e da 2 catene leggere (ciascuna legata ad una catena<br />
pesante). La classe <strong>di</strong> ogni immunoglobulina è definita dalla catena pesante (Y per<br />
le IgG, a per le IgA, δ per le IgM, d per le IgD, e per le IgE). Le due catene leggere<br />
sono <strong>di</strong> tipo k o <strong>di</strong> tipo λ.
MONOCLONALITA’<br />
In con<strong>di</strong>zioni fisiologiche le molecole<br />
immunoglobuliniche sono <strong>di</strong>verse fra loro.<br />
Infatti oltre a comprendere 5 <strong>di</strong>verse classi,<br />
all'interno della stessa classe la porzione<br />
variabile è presente in innumerevoli<br />
combinazioni pari al numero dei <strong>di</strong>fferenti<br />
antigeni che ne hanno indotto la sintesi. In<br />
con<strong>di</strong>zioni fisiologiche le immunoglobuline<br />
sono quin<strong>di</strong> policlonali, perché generate da<br />
una popolazione eterogenea <strong>di</strong><br />
plasmacellule, tutte <strong>di</strong>verse fra loro, cioè<br />
policlonali
MONOCLONALITA’<br />
Nelle gammopatie monoclonali, invece, nel midollo<br />
osseo si accumulano plasmacellule tutte identiche in<br />
quanto originate tutte da un'unica plasmacellula madre<br />
che è andata incontro ad un processo <strong>di</strong> proliferazione.<br />
Queste plasmacellule costituiscono un clone e sono<br />
quin<strong>di</strong> monoclonali. Tutte le plasmacellule del clone<br />
producono la stessa immunoglobulina, con la<br />
stessa struttura chimica. Questa si accumula nel siero<br />
e dà origine alla componente monoclonale
Elettroforesi siero-proteica<br />
che mostra componente<br />
monoclonale in regione<br />
gamma
Classificazione<br />
Malattie associate con la produzione <strong>di</strong> componente monoclonale (o<br />
proteina M)<br />
Produzione maligna o incontrollata<br />
Mieloma multiplo<br />
Macroglobulinemia <strong>di</strong> Waldenström<br />
Linfoma maligno<br />
Amiloidosi primitiva<br />
Malattia delle catene pesanti (l, a e m)<br />
Benigna o produzione stabile<br />
Gammapatia monoclonale benigna<br />
Malattia cronica delle emoagglutinine a freddo<br />
Proteine M transitorie<br />
Occasionale associazione con carcinoma, malattie della pelle o del tessuto<br />
connettivo, infezione da virus dell’immunodeficienza umana, malattia <strong>di</strong><br />
Gaucher e molte altre con<strong>di</strong>zioni.
Mieloma Multiplo<br />
E’ una malattia tumorale ad elettiva<br />
localizzazione midollare, caratterizzata<br />
dalla proliferazione elettiva <strong>di</strong><br />
plasmacellule, che nel 90% dei casi<br />
produce gran<strong>di</strong> quantità <strong>di</strong><br />
Immunoglobuline
QuickTime e un<br />
decompressore TIFF (Non compresso)<br />
sono necessari per visualizzare quest'immagine.<br />
Kylie RA. et al. N Engl J Med. 2004;351:1860-73
Criteri <strong>di</strong>agnostici<br />
Cellule monoclonali nel midollo >10% o la presenza <strong>di</strong><br />
un plasmocitoma <strong>di</strong>agnosticato alla biopsia<br />
Proteine monoclonali nel sangue e nelle urine<br />
Criteri CRAB (almeno 1):<br />
Ipercalcemia (C)<br />
Insufficienza renale (R)<br />
Anemia (A)<br />
Lesioni ossee (B)<br />
N.B. Tutti i criteri sono richiesti per la <strong>di</strong>agnosi
Criteri <strong>di</strong>agnostici<br />
E’ possibile fare <strong>di</strong>agnosi anche:<br />
In assenza del picco monoclonale o se<br />
l’evidenza <strong>di</strong> osteolisi o del plasmocitoma<br />
sono i soli criteri presenti se ho >30% <strong>di</strong><br />
cellule patologiche alla biopsia<br />
In presenza <strong>di</strong> altre <strong>di</strong>sfunzioni d’ organo<br />
(solo se posso riferirle con certezza alla<br />
malattia)
Clinica<br />
Dolori Ossei: Secondari alle lesioni osteolitiche<br />
conseguenti alla proliferazione midollare dei ni<strong>di</strong><br />
plasmacellulari<br />
Ipercalcemia<br />
Reni: Nefropatia uratica, Nefropatia Ipercalcemica,<br />
Amiloidosi renale, Glomerulosclerosi<br />
Anemia, Neutropenia, Piastrinopenia<br />
Emorragie cutanee da Amilodosi<br />
SNC: Polira<strong>di</strong>colopatia da compressione, polineuropatia da<br />
amiloidosi, localizzazioni mielomatose nel SNC<br />
Sindrome da iperviscosità: Cefalea, vertigini, acufeni,<br />
parestesie, sonnolenza, epistassi, insufficienza car<strong>di</strong>aca<br />
congestizia
Lesioni Osteolitiche in corso <strong>di</strong> MM
Mieloma multiplo: nell'amiloidosi la lingua<br />
mostra macroglossia e una profonda<br />
ulcera sulle superfici superiore e laterale<br />
anteriore. Il fondo dell’ulcera ha l’aspetto<br />
cereo tipico della deposizione amiloide
Esami Diagnostici<br />
Elettroforesi sieroproteica: Picco monoclonale in regione<br />
gamma<br />
Elettroforesi Urinaria<br />
Ricerca proteina <strong>di</strong> Bence Jones urinaria (<strong>di</strong>meri <strong>di</strong> catene<br />
leggere delle Ig)<br />
Immunofissazione<br />
Profilo bioumorale: Ipercalcemia, IRC, VES elevata,<br />
Iperuricemia<br />
RX sistema Scheletrico<br />
Aspirato midollare e BOM<br />
b2M sia urinaria che plasmatica
Aspirato Midollare: La maggior parte delle cellule<br />
presenti sono plasmacellule atipiche.
Biopsia ossea. Anche se le<br />
plasmacellule si vedono nella<br />
parte più alta a sinistra, gli<br />
osteoclasti (le cellule<br />
multinucleate all’interfaccia del<br />
tessuto intertrabecolare osseo)<br />
sono le cellule responsabili del<br />
riassorbimento osseo intorno<br />
alle lesioni osteolitiche
sezione renale che mostra stampi<br />
acidofili <strong>di</strong> proteine del mieloma che<br />
bloccano i tubuli renali. È presente<br />
una circostante reazione gigantocellulare<br />
e una fibrosi interstiziale.<br />
nefrocalcinosi. Nel tessuto fibrotico renale sono presenti depositi <strong>di</strong> calcio<br />
spezzati, irregolari, colorati con ematossilina
Varianti Cliniche<br />
Mieloma non secernente: è in grado <strong>di</strong><br />
produrre ma non <strong>di</strong> secernere<br />
Mieloma micromolecolare: produce e secerne<br />
solo le catene leggere delle Ig<br />
Mieloma non secernente non producente<br />
Plasmocitomi solitari dell’osso: Localizzazione<br />
singola sia alla biopsia sia con gli esami<br />
ra<strong>di</strong>ologici; la lesione solitaria deve essere<br />
associata alla presenza <strong>di</strong> un basso contenuto<br />
<strong>di</strong> proteine patologiche sia nel plasma che<br />
nelle urine. La biopsia ossea mostra normale<br />
numero <strong>di</strong> plasmacellule. Nessuna <strong>di</strong>sfunzione<br />
correlata al mieloma
STADIAZIONE(Durie-Salomon)<br />
Sta<strong>di</strong>o<br />
I<br />
Sta<strong>di</strong>o<br />
II<br />
Sta<strong>di</strong>o<br />
III<br />
Bassa massa cellulare con Hb>10,<br />
Ca
STADIAZIONE(Durie-Salomon)<br />
• Và ricordato inoltre che i pazienti<br />
vengono <strong>di</strong>visi in :<br />
Gruppo A : Creatinina 2 mg/dl<br />
• La classificazione può essere arricchita<br />
<strong>di</strong> significato e <strong>di</strong> potere <strong>di</strong> sta<strong>di</strong>azione se<br />
ai parametri precedenti si aggiungono i<br />
dati della RM e della PET
FATTORI PROGNOSTICI<br />
SWOG : -Sta<strong>di</strong>o I: b2M 2.5 5 mg/dl e Alb >3 g/dl<br />
-Sta<strong>di</strong>o IV: b2M >5 mg/dl e Alb
Terapia <strong>di</strong> combinazione orale<br />
• I pazienti <strong>di</strong>agnosticati <strong>di</strong> recente rispondono<br />
meglio alla associazione <strong>di</strong> prednisone con<br />
talidomide rispetto al solo prednisone (la<br />
risposta viene valutata attraverso la riduzione<br />
della proteina M sia nelle urine che nel plasma)<br />
• Il miglioramento dell’ approccio farmacologico<br />
consente una maggiore preparazione del<br />
paziente al trapianto<br />
• La maggiore complicanza è lo sviluppo della<br />
TVP (profilassi con eparina)<br />
• Alternativa è il VAD (vincristina, Adriamicina,<br />
desametasone)
QuickTime e un<br />
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Kylie RA. et al. N Engl J Med. 2004;351:1860-73
QuickTime e un<br />
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Mitchell BS. N Engl J Med 2003;348:2597
MGUS<br />
La sua incidenza è pari all’1% nella<br />
popolazione oltre i 50 anni e può<br />
raggiungere il 3% oltre i 60 anni.<br />
L’evoluzione a MM è possibile ma si<br />
osserva solo nel 10% dei casi.<br />
La maggior parte dei pazienti resta<br />
stabile per molti anni
Bladé J, N Engl J<br />
Med<br />
2006;355:2765-<br />
70.
MGUS (Criteri Diagnostici)<br />
• Livelli sierici ed urinari <strong>di</strong> proteine<br />
monoclonali basse (IgG sieriche
Bladé J, N Engl J Med<br />
2006;355:2765-70.
Follow-up<br />
Il paziente affetto da MGUS deve eseguire<br />
Elettroforesi ed immunofissazione da siero<br />
almeno 3 volte l’anno nel primo anno dalla<br />
<strong>di</strong>agnosi e quin<strong>di</strong> 1-2 volte all’anno a<br />
partire dal secondo anno.<br />
In caso la componente M fosse maggiore <strong>di</strong><br />
3 g/dl si procede alla ricerca delle lesioni<br />
mielomatose