formas farmacéuticas de liberación modificada - UNAM

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Forma farmacéutica (de dosificación o galénica)
Disposición individualizada a que se adaptan las sustancias medicinales
(principios activos) y excipientes (Materia inactiva) para constituir un
medicamento.
Mezcla de uno o más principio activos que presenta ciertas
características físicas para su adecuada dosificación, conservación y
administración.
Es la forma de preparación de un medicamento con el fin de posibilitar
su administración.

Liberación modificada
Formas farmacéuticas convencionales
.- liberan sus componentes activos de manera inmediata
Forma Farmacéutica
klib Lugar de absorción
kabs Lugar de acción
kel Liberación del fármaco absorción Eliminación
Velocidad de liberación > Velocidad absorción
Formas de liberación modificada
k abs > k lib
Forma Farmacéutica
klib Lugar de acción
kel Liberación del fármaco Eliminación

Concentración plasmática
Dosis doble
Dosis única
Tiempo
Concentración tóxica
Multidosis
Infusión venosa
Liberación retardada
Liberación
prolongada
Concentración subterapéutica

Administración
Liberación
Liberación selectiva de principios
activos a nivel de órganos, tejidos
o células sobre los que han de ejercer
su acción, mediante la utilización
de acarreadores
Formas farmacéuticas convencionales
No hay control del lugar
dónde se produce
la liberación
Formas de liberación controlada
(Absorción) Administración
Distribución
Biofase
Exofase
Control del lugar
dónde se produce
la liberación
Distribución
Liberación
Biofase
VECTORIZACIÓN

Minimizar efectos secundarios indeseables
Aumentar la eficacia del principio activo
Evitar la biodegradación del fármaco durante
su distribución
VENTAJAS
Posibilitar el acceso a biofase del principio activo
Complacencia del paciente
Liberación constante del activo, cinética de orden
cero

RESTRICCIONES
• Fármacos poco solubles: Liberación lenta intrínseca.
• Especificidad de lugar: absorción limitada por el tránsito
gastrointestinal.
• Baja potencia: Tamaño prohibido por la dosis.
• Larga vida media: Acción sostenida intrinsecamente (>8hrs)
• Vida media corta: Dosis múltiple excesiva (

.- Sistemas de liberación sostenida o prolongada
Prolongar el tiempo de acción terapéutica con la máxima eficacia y el
mínimo riesgo. ¿Cómo?:
.- M. fisiológicos: incorporar sustancias que regulen la absorción o
eliminación (adrenalina-procaina)
.- M. químicos: retrasar la absorción transformando el activo en un producto
menos soluble.
.- M. tecnológicos: intervenir en la forma farmacéutica, incluir excipientes
que disminuyan la velocidad de absorción.
.- Sistemas terapéuticos
Formas de presentación y aplicación del medicamento, capaces de ceder la
sustancia activa en un punto concreto del organismo, a un ritmo y durante un
período de tiempo predeterminados, con una finalidad de acción sistémica o
local.
Sistemas resultado de microingeniería
.- Vectores y/o acarreadores
Formas microscópicas de transporte del fármaco

1.- SLF de velocidad preprogramada
1.1.- Permeación a través de membranas poliméricas
1.2.- Difusión a través de una matriz polimérica
1.3.- Sistemas mixtos
2.- SLF modulados por activación
2.1.- Estímulos físicos
2.1.1.- Presión osmótica
2.1.2.- Presión hidrodinámica
2.1.3.- Presión de vapor
2.1.4.- Activados mecánicamente
2.1.5.- Activados magnéticamente
2.1.6.- Activados por sonoforesis
2.1.7.- Activados por iontoforesis
2.1.8.- Activados por hidratación

2.2.- Estímulos químicos
2.2.1.- Activados por pH
2.2.2.- Activados por iones
2.2.3.- Activados por hidrólisis
2.3.- Estímulos bioquímicos
2.3.1.- Activados por enzimas
3.- SLF regulados por retroalimentación
4.- SLF de ubicación espacial

.- Gastrointestinal :
.- Mucosas:
Ocular
Tracto respiratorio,
Nasal
Oral (sublingual y bucal)
Vaginal
Intrauterina
Rectal.
.- Piel
.- Parenteral

SLC por permeación a través membrana
El reservorio de fármaco está situado entre una lámina
superior y una mb polimérica que controla la velocidad
Reservorio del fármaco
Capa adhesiva
Mb polimérica
Lámina de plástico
metálico impermeable
al fármaco

Problema:
SLC por permeación a través membrana
Glaucoma, aumento de la presión ocular
Tratamiento ⇒ pilocarpina ⇒ 17 dosis/hora
⇒ 2-3% Absorbido por el
humor acuoso
⇒ drenaje nasolacrimal
OCUSERT
Pilocarpina-alginato
Pilo 20 (20
ug/hr)
Pilo 40 (40
ug/hr)
13.4 mm
Liberación de
fármacos vía
ocular
Etilen vinil acetato
Anillo de dióxido
de titanio
Zero Order

Liberación de
fármacos vía
vaginal
SLC por permeación a
través membrana

Se puede poner una
capa selladora entre
medio y así formular
dos fármacos
incompatibles juntos
SLC por difusión a través de una matriz
Fármacos
Carragenina
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberación por la difusión a través de gel (HPMC,
poliacrilatos) (velocidad de hidratación, concentración,
viscosidad, etc.)

Sistemas mixtos
Reservorio: Suspensión de cristales de fármaco en una
disolución acuosa de un polímero miscible en
agua.
Millones de microreservorios en la matriz polimérica
Posibilidad de tener una membrana polimérica

Membrana
semipermeable
Sistemas de liberación modulados por
presión osmótica
Orificio de liberación
osmótica
Núcleo osmótico
Conteniendo al fármaco

Sistema de dos
compartimientos
Compartimiento
osmóticamente activo
Cubierta
semipermeable
Orificio para la liberación
de droga
Reservorio de
fármaco
Partición movible

SLC modulado por presión hidrodinámica
Lámina de
polímero hidrofílico
hinchable
Líquido con la
formulación del
fármaco
Orificio para la liberación
de droga
Contenedor
colapsable del
fármaco
Aberturas anulares

SLF activados por presión de vapor
Reservorio: Disolución de fármaco en una cámara de infusión
Fluorocarbono que ebulle a la temperatura corporal

SLF activados magnéticamente
Un mecanismo de disparo es incorporado en el equipo
de liberación. Según la magnitud y la duración de la
energía electromagnética el fármaco será liberado a
diferente velocidad.

SLF facilitada por sonoforesis

SLC modulado por intercambio iónico
Fármacos catiónicos
Resina-SO 3 - · fármaco + + H +
Resina-SO 3 H + fármaco
Fármacos aniónicos
Resina-[N(CH 3 ) 3 + ] · fármaco + Cl -
Resina-[N(CH 3 ) 3 + ] Cl - + fármaco

Prolongación de la retención gastrointestinal
Sistema de liberación gastrointestinal flotante intergástrico
Reservorio del fármaco
Cámara de flotación
Pared microporosa
Entra el fluido gástrico, disuelve el fármaco y sale

Prolongación de la retención gastrointestinal
Sistema de liberación gastrointestinal inflable

Prolongación de la retención gastrointestinal
Sistema de liberación controlado osmóticamente
intergástrico

Uso de vehículos: ¿Desde cuando?
Cleopatra y la leche de burra (emulsión)
Desarrollo de nuevas moléculas (Polímeros y tensoactivos)
Bala mágica de Ehrlich

3
2
4
Célula o tejido
diana
5
1
1: Estructura transportadora
2: Resto reactivo
3: Principio activo
4: Resto hidrófilo
5: Resto localizador

Tipos: 1er orden: órgano o tejido
2do orden: célula
3er orden: Compartimento intracelular
Pasivos: Siguen el padrón natural de distribución del organismo
Administración intratumoral
Crecimiento del tumor (g/día)
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Activos: Se modifica el sistema para que reconozca el lugar meta
Nanopartículas
con doxorrubicina
administradas en ratas
con Sarcoma de
Yoshida.
Campo magnético
1200
1000
800
600
400
200
0
Tamaño
inicial(mm2)
control
microesferas
inertes
solución
microesferas
Tamaño final
(mm2)
Metástasis(%)
control solución NP inertes NP-Dx NP-Dx (campo magnético)
Microesferas de
Adriamicina para tratar
carcinomas de
implantación subcutánea
en ratas
Pilotaje con Ac
Quimioembolización
Tumor (antígeno)
Anticuerpos
Nanopartícula
Físicos: La liberación del activo se da en un determinado microambiente

1.- Sistemas moleculares
1.1.-Ciclodextrinas
1.2.- Dendrímeros
2.- Sistemas coloidales
2.1.- Emulsiones y microemulsiones
2.2.- Liposomas
2.3.- Niosomas
2.4.- Nanopartículas
2.5.- Micropartículas
3.- Otros
3.1.- Globulos rojos
3.2.- Anticuerpos

- Sistemas que presentan un tamaño menor a 1 µm
- Pueden clasificarse en:
- Emulsiones y microemulsiones
-Partículas:
- Nanopartículas y micropartículas
- Liposomas
-Niosomas

Rápido aclaramiento de las partículas coloidales por
los macrófagos del sistema reticuloendotelial
.- Modificación del tamaño de partícula
.- Modificación de la carga de la superficie
(Preferentemente negativas)
.- Modificación de la hidrofobicidad de la
superficie
Modificación química y Adsorción de polímeros
.- Modificación de la superficie

.- Polímeros naturales:
Albúmina, polisacáridos, gelatina, etc.
.- Polímeros sintéticos:
Poliésteres de ácido láctico (PLA) y su copolímero con ácido
glicólico (PLA/GA), Poli(ácido hidroxibutírico)=PHB, su
copolímero con hidroxi(ácido valeriánico)=PHB/HV),
Poliortoésteres, Polianhidridos, Poli-e-caprolactona
.- Lípidos:
Glicéridos: mono, di, tri, mixtos, Ácidos y alcoholes grasos,
Ésteres, Ceras, Fosfolípidos, Otros

.- Protegen al activo del anfitrión (degradación
enzimática).
.- Protegen al anfitrión del activo (disminución de
efectos secundarios).
.- La velocidad de liberación del activo puede ser
optimizada en función de los requerimientos
.- Métodos de preparación
.- Susceptibilidad al SRE
.- Acceso limitado a células no fagocitarias
.- Reproducibilidad

.- Determinación del tamaño de partícula
Influye en la distribución en el organismo; Mayor a 6µm mayor que el
diámetro de los capilares (LD50 ratas=154000/g para 13.5µm y 705/G para
90.7µm);A mayor tamaño de partícula mayor aclaramiento por el SRE
Métodos: Espectroscopía de correlación fotónica, Difracción de
láser, Microscopía electrónica
.- Determinación del potencial zeta
Unión de partículas a macrófagos
Agregación entre partículas
.- Determinación de la distribución in vivo de
los vehículos
Se determina por centelleo gama
Se marca la forma de dosificación a seguir con un
isótopo radioactivo
La unión debe ser muy fuerte para no hacer un
seguimiento del isótopo

1.-Desorción de la superficie
2.-Difusión a través de la matriz
3.-Difusión a través de la pared
4.-Erosión de la matriz (Hidrólisis o degradación
enzimática)
.- En superficie
.- Completa
5.- Proceso combinado de erosión-difusión

1.- Los vehículos no deben estar cargados
2.- La superficie debe ser hidrofílica
3.- La superficie debe de ser no activante
4.- Las cadenas de oxido de etileno dan estas características
5.- La adsorción de componentes del suero debe ser baja
6.- El tamaño de la partícula debe ser el indicado para lograr
el objetivo propuesto inicialmente
7.- Todos los requerimientos deben de cumplirse
simultáneamente

Se descubrieron en 1960
Hasta 1992 se han publicado 15000 artículos y se han
registrado 1000 patentes
Se han usado como modelos de membranas celulares
y como sistemas de liberación
Se definen como vesículas de diferentes tamaños,
formadas por una o más capas concéntricas de
fosfolípidos y que presentan en su interior una
cavidad hidrofílica

Grupo fosfatidil Cabeza Nombre
O
O
O P O
O
O
O
O C H 2
O C H2
O C H
C
H 2
O C H2
O
C
H 2
OH
OH
C
H 2
NH 3 +
COO-
Me
N
Me
NH 3 +
CH 2 C
OH
O H
OH
OH
H 2
OH
OH
+
Me
Colina
Etanolamina
Serina
Glicerol
Ácido
Inositol

Partículas coloidales sólidas en el rango de tamaños
Nanométricos (o micrométricos).
Están hechas de material macromolecular en el cual
el activo está disuelto, atrapado o encapsulado y al
cual puede ser adsorbido.
Polímeros biodegradables
Elección de polímero, tamaño y método de
preparación
Bioaceptabilidad del polímero
Propiedades fisicoquímicas
Meta

.- A partir de monómeros
.- A partir de polímeros
preformados:
.- Deposición de disolvente
.- Evaporación de disolvente
.- Desolvatación desde una
disolución orgánica de
polímeros
.- Microemulsión o/w
.- Emulsión multiple w/o/w
La técnica utilizada va a
depender de:
.- Naturaleza del
material
.- Naturaleza del activo
.- Tamaño deseado
.- Especificaciones de
carga y liberación

Emulsión multiple w/o/w
1.- Incorporación de la fase
acuosa con el fármaco a la fase
orgánica con el polímero y un
tensoactivo.
2.- Formación de una emulsión
w/o
3.- Adición de ésta sobre une
medio acuoso con estabilizante
4.- Formación de una emulsión
múltiple w/o/w
5.- Evaporación del disolvente

Nanoparticulas en el mercado
Principio Finalidad
Presentación final
activo
microencapsulación
Paracetamol Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina Enmascaramiento de
sabor
Reducción de irritación
gástrica
Liberación controlada
Comprimido / cápsula
Bromocriptina Liberación controlada Suspensión inyectable
Leuprorelina Liberación controlada Suspensión inyectable
Nitroglicerina Liberación controlada Cápsula
Progesterona Liberación controlada Varios

NIOSOMAS
Vesículas formadas principalmente por Ts no iónicos
Presentan mayor estabilidad que los liposomas
Ts usados: poliglicerol alquil-éteres, glucosil alquil-éteres,
éteres corona y polioxietilen alquil-éteres y ésteres
Se introducen ts cargados para aumentar la estabilidad
ANTICUERPOS
CÉLULAS ROJAS
Pueden ser abiertas y reselladas para introducir moléculas
y no sufren variaciones en su estructura.