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Introducción
Las respuestas biológicas que diferentes organismos producen en situaciones
de estrés han sido objeto de numerosas investigaciones. A nivel
celular existen diferentes mecanismos para ello, aunque uno de los más
interesantes, y a la vez controvertido, es la respuesta de proteínas de estrés
o heat shock proteins (HSP). En este sentido, una de las principales
funciones de las HSP es luchar contra las alteraciones y los defectos en la
síntesis de otras proteínas celulares, con el objeto de proteger a las células
de los daños que puedan sufrir1 . Cualquier tipo de estrés, entendiendo
por tal la alteración de la homeostasis, es capaz de inducir su producción,
pero en especial las temperaturas elevadas2 , la disminución del pH3 , los
aumentos en la concentración de Ca2+ y de ciertos corticoides4,5 , ciertos
procesos de isquemia, la disminución de los niveles de glucosa y el agotamiento
del glucógeno6 , así como otros factores, entre los que se encuentra
el ejercicio7,8 , son causantes del aumento en los niveles de HSP.
Las HSP están presentes en todo tipo de células, conservándose adecuadamente
a lo largo de la evolución celular9 . Además, las HSP presentan,
entre especies, una alta correspondencia en sus aminoácidos residuales10
, algo que apunta hacia una función universal de estas proteínas
en la respuesta celular al estrés. Su descubrimiento en larvas de Drosophila
melanogaster (mosca del vinagre) se produjo a principios de la década
de los años sesenta, tras someter a estos insectos a cierto estrés
térmico, de ahí su denominación2 .
Son numerosas las HSP que han sido aisladas y defi nidas, clasifi cándose
en diferentes grupos atendiendo, principalmente, a su masa molecular.
De esta forma, pueden diferenciarse diversas proteínas en un rango
de 8 a 110 kDa. Las HSP de menor masa son denominadas pequeñas
HSP o small HSP, con una masa molecular entre 8 y 27 kDa, un intervalo
en el que tienen cabida la ubiquitina, Hsp20, Hsp25, Hsp27 y alfa B-cristalina11
. Con una masa molecular mayor se encuentra toda la familia
HSP40 (con más de 20 proteínas distintas), así como la familia HSP50,
cuyos miembros se ubican en el citosol celular12 . Por su parte, la forma
precursora de Hsp60 se localiza en el citoplasma, aunque, una vez madura,
ejerce sus funciones en la mitocondria13 .
La familia HSP70 cuenta con las proteínas mejor conservadas y, a la
vez, más sensibles al estrés térmico (fi g. 1). En este grupo se pueden diferenciar,
principalmente, 5 moléculas: Hsp70, Hsp72, Hsp73 o Hsc70
(cognado de choque térmico-70), Hsp75 o GRP75 (proteína reguladora
de la glucosa 75) y Hsp78 o GRP78. Estas proteínas se pueden localizar
en el citosol, en el núcleo, en el retículo endoplasmático y en la mitocondria.
Con una distribución similar se encuentra el conjunto de HSP90, el
cual incluye Hsp90α, Hsp90β y GRP94, ubicándose las dos primeras en
el citoplasma y la tercera en el retículo endoplasmático14 . Por último, las
HSP con mayor masa molecular, entre 104 y 110 kDa, se localizan en el
citosol y núcleo de la célula, respectivamente.
Dado que, prácticamente, las HSP se encuentran en todas las células
del cuerpo humano, es fácil dilucidar su presencia en todos los tejidos,
localizándose, también, en el intersticio y en la circulación sanguínea15 .
Parece, además, que la concentración extracelular de un buen número
de estas proteínas es un refl ejo de su liberación desde diferentes células,
esencialmente de aquellas que sufren necrosis16 . En cualquier caso,
la familia proteica más determinante en el músculo esquelético es la
HSP70, de la que destacan Hsp70 y Hsp72 por sus funciones en diferentes
procesos biológicos y enfermedades que afectan al músculo esquelético.
Así, los objetivos de esta revisión son, por un lado, ofrecer una información
más detallada sobre estas funciones y, por otro, resumir las
investigaciones que, en los últimos años, se han efectuado con el fi n de
L. Carrasco Páez et al. / Rev Andal Med Deporte. 2009;2(4):141-8
Dominio ATP-asa
(–45 KDa)
analizar las respuestas y funciones de estas proteínas en una de las principales
situaciones estresantes para el músculo: el ejercicio físico.
HSP70 en el músculo esquelético
N
Región
proteasas
Dominio de ligandos
peptídicos
(–18 KDa)
10 KDa
C-EEVD
Fig. 1. Representación esquemática de la estructura molecular de HSP70.
Adaptada de Liu et al 11 .
Como se ha indicado con anterioridad, la población de HSP70 se ubica en
diferentes estructuras de la fi bra muscular como son el citosol, el núcleo,
el retículo endoplasmático y la mitocondria. Si bien su presencia es característica
en este tipo de tejido, el estudio de estas proteínas se ha
centrado en las funciones que éstas pueden ejercer en él. Entre estas
funciones se pueden destacar la protección frente al estrés oxidativo17,18 ,
la disminución de la debilitación muscular durante la inmovilización17,19 ,
el incremento de la regeneración y proliferación18,20 y la atenuación del
daño muscular8,21 . Por esta razón, varios estudios intentan aclarar en la
actualidad los efectos terapéuticos de la inducción de HSP en el músculo
esquelético21,22 .
Otras de las funciones de HSP70 tienen que ver con su actuación a
modo de chaperones, evitando una formación errónea de proteínas
dentro de las células23,24 , interviniendo en el plegado de las proteínas de
nueva síntesis, en el control de la actividad de las proteínas reguladoras
y en la prevención y replegado de agregados de proteínas23,25 . Además
de las funciones establecidas de protección intracelular, se ha planteado
la hipótesis de que la Hsp70 y la Hsp72 cumplen funciones sistémicas.
Sin embargo, uno de los aspectos que más ha estimulado a los investigadores
ha sido la implicación de HSP70 en diferentes alteraciones o enfermedades
que afectan al músculo esquelético. En este sentido, se ha
realizado un buen número de investigaciones con el objetivo de defi nir
el papel de estas proteínas en los diferentes procesos biológicos subyacentes
a distintas enfermedades y/o lesiones musculares.
Papel de HSP70 en enfermedades y lesiones que afectan al músculo
esquelético
Diversos estudios han demostrado que las variaciones en la concentración
intracelular de Hsp70 se producen como consecuencia de diferentes
alteraciones del músculo esquelético. Una de ellas es el síndrome de
miopatía con agregados tubulares. Esta patología puede estar asociada a
procesos infl amatorios y, en este caso, parece evidente que la Hsp70
está regulada por citoquinas pro-infl amatorias, como el factor de necrosis
tumoral (TNF)-α, interleucina (IL)-1 e IL-626,27 .
Por otro lado, hay cierta evidencia de la implicación de Hsp70 en la
distrofi a muscular de Duchenne (DMD). En este caso, la presencia de