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Expressions 6, RUE A. DE TOCQUEVILLE 92183 ANTONY CEDEX
Directeur de la Publication : Stallergènes SA
Comité de Pilotage : Dr Emilio Alvarez-Cuesta (Espagne), Pr Jean Bousquet (France),
Pr Giorgio Walter Canonica (Italie), Pr Peter S. Creticos (États-Unis),
Pr Hans-Jorgen Malling (Danemark).
AUTOUR DE L’ IMMUNOTHÉ RAPIE SPÉ CIFIQUE
n°18
juin 2003
SOMMAIRE
Albert SAPORTA
EAACI Paris 1992-2003 :
Validation de l’ITS par voie sublinguale
Dr Riad FADEL, Dr Claude ANDRE
Immunothérapie sublinguale :
Hypothèses sur le mode d’action
Dr Gianni CADARIO
Dr Nathalie HERPIN-RICHARD
Dr Rosanna NINIANO
Dr José-Maria OLAGUIBEL
Point de vue :
L’immunothérapie sublinguale
Revue de presse
EAACI Paris 1992-2003:
Validation de l’ITS
par voie sublinguale
Albert Saporta
Stallergènes - Antony
Lors du congrès de l’EAACI en 1992 à Paris, Stallergènes organisait pour la première
fois un symposium satellite. Entre autres présentations, le Pr Peter Creticos (USA)
exposait les résultats encourageants d’une étude ITS par voie orale et le Dr Alfred
Sabbah (France) présentait les résultats positifs d’une étude pilote ITS sublinguale en
double-insu réalisée par Stallergènes. L’opinion de la nombreuse assistance balançait
entre intérêt et scepticisme. Plus de 10 ans après, la voie sublinguale a confirmé son
efficacité et 40% des traitements ITS initiés en Europe aujourd’hui utilisent cette voie.
Validée par plus de 25 essais cliniques contrôlés (dont 8 conduits par Stallergènes),
recommandée par l’OMS en 1998 et par le consensus ARIA en 2001, l’ITS par voie
sublinguale séduit allergologues et patients par sa simplicité d’utilisation, par son
excellent profil de tolérance et de ce fait elle élargit le recours à l’ITS dans
le traitement des allergies respiratoires. La démonstration de son effet à long terme et
du caractère préventif reste toutefois à apporter pour permettre une généralisation de
cette pratique.
DE 1990 À 1994 : LES PREMIÈRES ÉTUDES
En 1990, la pratique de l’ITS se résumait
à la voie sous-cutanée (VSC). Traitement
de référence depuis 80 ans, personne
ne remettait en question ce mode
d’administration. Pourtant, il avait de
sérieux handicaps. Il était compliqué :
pendant le traitement d’induction, il
fallait progresser à travers 5 volumes
différents de 4 concentrations croissantes.
Ensuite il était contraignant pour le
patient qui devait recevoir en 3 ans près
de 60 piqûres en restant au moins une
heure au cabinet du médecin. Enfin, il
n’était pas exempt d’effets secondaires
parfois sérieux, exceptionnellement
graves. Tous les allergologues avaient en
tête les deux accidents mortels survenus
en Angleterre et qui avaient conduits
les Anglais à mettre en place une
réglementation draconienne de l’ITS qui
avait pratiquement fait disparaître cette
(suite page 2)
Immunothérapie allergénique

pratique Outre-Manche. Quelques
allergologues en Italie et en France
avaient fait depuis quelques années des
expériences avec la voie sublinguale dont
le profil de tolérance paraissait étonnamment
remarquable. Les sceptiques
faisaient remarquer que l’absence de
réactions secondaires était sans doute
l’indice d’une absence d’efficacité. Il était
donc nécessaire de mener des études
contrôlées. La première étude, en
double-insu contre placebo, publiée par
Tari (1) , montrait une réelle efficacité dans
l’asthme aux acariens chez l’enfant, mais
on y relevait des effets secondaires
sérieux. Ce dernier résultat incita donc à
la prudence mais il fut contredit par les
études qui suivirent. La première étude
réalisée avec des extraits Stallergènes, fut
publiée par Sabbah (2) . Elle montrait sans
conteste une diminution significative
des symptômes de rhinoconjonctivite
aux graminées et une baisse de la
consommation des médicaments pendant
la saison pollinique. La tolérance était excellente.
Les doses employées, bien que
plus fortes qu’en ITS VSC restaient
relativement faibles. La durée de la phase
d’induction dans ces premières études
était volontairement longue en raison du
manque de référence sur la sécurité
d’utilisation de cette voie d’administration.
Ces premiers résultats encourageants
ouvraient la voie à de nouvelles
études de confirmation.
Mais le scepticisme restait néanmoins de
rigueur comme en témoigne les recommandations
du document sur l’ITS édité
2
ITS
sublinguale
par l’Académie Européenne d’Allergologie
et d’Immunologie Clinique (3) en 1993.
Cette dernière stipulait que “des preuves
plus concluantes de l’efficacité de l’ITS
étaient nécessaires avant d’en indiquer
l’utilisation dans le traitement des affections
allergiques”.
DE 1994 À 1998 : LA CONFIRMATION
Au cours de cette période, plus de
5 études contrôlées seront publiées.
Feliziani (4) publie des résultats positifs
dans la rhinite aux graminées en utilisant
un protocole de montée des doses rapide,
alors que Troise (5) montrait pour la
première fois une efficacité de l’ITS
sublinguale dans la rhinite à la Pariétaire.
Après l’étude de A. Sabbah, une étude
réalisée par Stallergènes et publiée par
Clavel (6) confirmait l’efficacité de l’ITS
sublinguale dans la rhinoconjonctivite
aux pollens de graminées. Les doses
d’entretien utilisées étaient plus
importantes (300 IR au lieu de 100 IR) et
la durée de l’induction plus courte
(25 jours au lieu de 40 jours). Dans une
étude réalisée en Grèce, Vourdas (7)
montrait qu’une ITS sublinguale à fortes
doses (300 fois la dose cumulée utilisée en
ITS VSC) par des extraits de pollens
d’olivier (300 IR) entraînait une diminution
significative de la dyspnée
survenant au cours du pic pollinique chez
des enfants souffrant d’une rhinoconjonctivite
et d’asthme léger. Près de 8 ans
après Tari, la démonstration de l’efficacité
clinique de l’ITS sublinguale dans la rhinoconjonctivite
aux acariens était confirmée
à travers l’étude de Passalacqua (8) .
1980 1992 2003
L’ITS sublinguale
est en forte croissance
Toutes ces études montraient une
remarquable tolérance des patients au
traitement avec une absence de réactions
systémiques et parfois des effets
secondaires locaux (buccaux) peu sévères.
Par ailleurs, Bagnasco (9) démontrait dans
une étude de pharmacocinétique
humaine, utilisant un allergène de
pariétaire par j 1 radio-marqué, qu’il
n’y avait pas de passage sanguin de
l’allergène dans la muqueuse buccale, ce
qui pourrait rendre compte de l’absence
d’effets systémiques lors de l’ITS
sublinguale.
Si l’efficacité de l’ITS sublinguale était
déjà moins contestée, on doutait fort
qu’elle fut égale à celle de l’ITS injectable.
En 1996, Quirino (10) publiait une étude
comparative réalisée chez des patients
allergiques aux pollens de graminées. Les
résultats montraient une réduction de
50 % des scores symptômes-médicaments
avec les 2 voies d’administration, mais
cette étude ne comportait pas de groupe
placebo.
En 1998, le comité d’experts de l’OMS sur
l’ITS publiait des recommandations (11) sur
l’utilisation de l’ITS sublinguale en
reconnaissant que celle-ci représentait
une alternative viable à l’ITS injectable.
Ces recommandations étaient toutefois
limitées à l’adulte en raison du manque
de preuves chez l’enfant.
DE 1998 À 2002 : LA GÉNÉRALISATION
L’avis favorable de l’OMS sur l’ITS
sublinguale allait lever beaucoup de
réticences et permettre une utilisation
plus large de l’ITS sublinguale. De
nouvelles études contrôlées allaient en
confirmer l’intérêt. Au cours de l’année
1999, trois études menées par
Stallergènes étaient publiées. Dans
l’asthme aux acariens, l’étude dirigée par
Bousquet (12) montrait qu’après 24 mois de
traitement par ITS sublinguale, la
symptomatologie asthmatique et les
fonctions respiratoires tel le VEMS étaient
significativement améliorés.

De plus la qualité de vie était meilleure
chez les patients ayant reçu le traitement
allergénique. En Italie, La Rosa (13) dans
une étude menée pendant 2 années chez
des enfants allergiques à la Pariétaire,
montrait que l’ITS sublinguale entraînait
une réduction des symptômes de plus de
30 % par rapport au groupe placebo.
Enfin, Pradalier (14) observait une amélioration
significative de la conjonctivite et
de l’asthme, chez des patients traités par
un extrait de pollens de graminées sous
forme de gouttes et pour la première fois
de comprimés sublinguaux. Les doses
cumulées administrées au cours de ces
3 études étaient comprises entre 200 et
500 fois les doses administrées par voie
injectable, avec un profil de tolérance
remarquable. Par ailleurs, deux autres
études pédiatriques, menées respectivement
par Pajno (15) et Bahceciler (16)
montraient que l’ITS sublinguale était
efficace chez des enfants ayant un
asthme et/ou une rhinite.
La seule étude comparative ITS sublinguale
- ITS injectable en double-insu
double-placebo réalisée jusqu’à présent a
été publiée en résultats préliminaires par
Kinchi (17) .Près de 90 patients ayant une
rhino-conjonctivite au pollen de bouleau
ont été traités soit par ITS sublinguale
(Staloral ® 300) ou par ITS injectable
(Phostal ® ) ou par placebo. Après deux
ans, dans les deux groupes ayant reçu un
traitement actif, les scores symptômes et
médicaments ont été significativement
diminués et il n’y avait aucune différence
significative entre les deux groupes.
Les doses utilisées dans le groupe ITS
sublinguale étaient 200 fois supérieures à
celles du groupe ITS injectable. La
tolérance était nettement meilleure dans
le groupe traité par ITS sublinguale.
Le bilan de ces dix dernières années,
concernant la tolérance au traitement
par ITS sublinguale indique que chez des
milliers de patients traités au quotidien
aucune réaction secondaire grave n’a été
déclarée. De plus, comme l’a montré
André (18) en synthétisant les données des
essais cliniques, le taux de réactions
secondaires est similaire chez l’enfant et
l’adulte.
Le consensus ARIA sur la prise en charge
de la rhinite allergique (19) , publié en 2001,
renforce la place de l’ITS sublinguale
puisqu’elle est désormais recommandée
dans les mêmes indications que l’ITS
injectable, dont l’enfant, mais précise que
son efficacité nécessite des doses 50 à
100 fois plus élevées que celles de
l’ITS injectable.
Dans le but d’améliorer le confort des
patients et l’observance, très importante
dans un traitement long, des améliorations
ont été apportées dans le mode
d’administration avec l’utilisation de
la pompe-doseuse. De nouveaux
protocoles ont récemment montré que
l’ITS sublinguale pouvait commencer à
doses élevées (20) et que l’on pouvait
réduire significativement la durée de
la phase d’induction par la technique
ultra-rapide (21) .
CONCLUSION
Pompe doseuse calibrée
DE 2002 À… 2006 : LE TEMPS DE LA
PRÉVENTION
Il reste bien entendu beaucoup à faire
dans le domaine de l’ITS sublinguale.
Cela passera par la validation des
nouvelles formes galéniques avec le
comprimé sublingual qui sans aucun
doute contribuera à améliorer l’observance
au traitement.
Par ailleurs, à l’instar de l’ITS injectable,
l’ITS sublinguale devra démontrer son
efficacité au long cours et dans la
prévention des polysensibilisations et de
l’asthme. Récemment une première étude
de Di Rienzo (22) vient de montrer que
l’efficacité du traitement par ITS
perdurait au moins 5 ans après son arrêt.
Ces études permettront, compte tenu du
bon profil de tolérance de l’ITS
sublinguale, d’en élargir les indications au
jeune enfant à risque. Enfin une meilleure
connaissance du mécanisme d’action de
l’ITS sublinguale pourrait permettre
également d’envisager l’extension de
son indication dans la dermatite
atopique ou l’allergie alimentaire.
Au moment où Paris accueille de nouveau le Congrès de l’Académie Européenne d’Allergologie et d’Immunologie Clinique,
l’effort de développement clinique initié par Stallergènes et relayé par d’autres au cours de ces 10 dernières années a
contribué à la validation et à la reconnaissance de l’ITS par voie sublinguale comme alternative à l’ITS injectable. L’ITS
sublinguale est désormais largement utilisée en Europe et nous sommes loin de la période du scepticisme initial concernant
son efficacité. Alors que la prévalence des maladies allergiques est en constante augmentation, l’ITS sublinguale
pourrait représenter dans le futur un moyen majeur pour inverser cette tendance.
3

RÉFÉRENCES
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4
Immunothérapie sublinguale :
Hypothèses sur le mode d’action
Dr Riad FADEL, Dr Claude ANDRE
Département Scientifique et Médical - Stallergènes SA
ANTONY
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Depuis maintenant 10 ans les preuves de l’efficacité de l’immunothérapie sublinguale (ITSL) se sont
accumulées grâce aux études cliniques contrôlées et la reconnaissance de la place de l’ITSL au côté de l’ITS
par voie injectable dans différents consensus, OMS (1) , EAACI (2) et récemment ARIA (3) .
Ainsi on a démontré l’efficacité de l’ITSL dans la rhinoconjonctivite allergique aux pollens de graminées (4,5,6,7,8)
aux pollens de Pariétaire (9,10,11,12) , d’olivier (13) , de bouleau (14) , aux acariens (15,16) mais également dans l’asthme aux
acariens (17,18,19) . Cette efficacité n’a toutefois pas été retrouvée dans deux études (20,21) . L’intérêt croissant que
suscite l’ITSL du fait de son bon profil bénéfice/risque soulève néanmoins de multiples questions quant à son
mécanisme d’action.
Les bases théoriques et expérimentales de l’immunothérapie par voie locale montrent qu’un allergène
administré à travers la muqueuse est pris en charge de manière différente d’un allergène administré par voie
injectable en induisant une forme de tolérance immunitaire.

EFFETS DE L’ITS SUBLINGUALE SUR
L’INFLAMMATION ALLERGIQUE ET LA
RÉACTIVITÉ DES ORGANES CIBLES
L’effet de l’ITSL sur les médiateurs de
l’inflammation allergique et/ou sur la réactivité
des cellules pro-inflammatoires a
peu été étudié à ce jour. Passalacqua (12,16)
a observé, après ITSL, une diminution de
l’expression des molécules d’adhésion
ICAM dans la muqueuse conjonctivale.
Récemment, Sivestri (21) a rapporté, dans
une étude ouverte, une diminution de
l’expression de ICAM-1 dans les cellules
épithéliales nasales après 6 mois d’ITSL.
Marqueur d’activation des éosinophiles,
l’ECP (Eosinophil Cationic Protein) a été
mesuré dans différents milieux chez des
patients traités par ITSL. Il n’a pas été
trouvé de diminution de l’ECP sérique (13)
ou des sécrétions nasales (12, 19) alors que
Marcucci (22) montrait une diminution de
l’ECP dans les sécrétions sublinguales
(dont l’origine est mal définie) après
6 mois d’ITSL. Comparés aux connaissances
acquises sur l’ITS injectable, d’autres
travaux sont encore nécessaires pour
étudier l’expression des marqueurs
inflammatoires (humoraux ou cellulaires)
au niveau des organes cibles (nez,
bronches) après ITSL.
La réactivité nasale à l’allergène était
significativement diminuée après ITSL
dans trois études (9,12,15) , alors qu’elle était
inchangée dans l’étude de Hirsch (20) . En ce
qui concerne la réactivité conjonctivale à
l’allergène, elle était diminuée dans
l’étude de La Rosa (11) , mais Horak (14) ne
montrait aucune variation du seuil de
réactivité conjonctivale. Alors que Tari (15)
avait rapporté une diminution de
la réactivité cutanée spécifique de
l’allergène après ITSL, d’autres auteurs
n’ont pas observés de modifications
significatives des tests cutanés après
ITSL (10,14,20,21) . Les discordances ainsi observées
sont liées à la variabilité des protocoles
de provocation allergénique utilisés
par les différents auteurs mais également
aux doses d’allergènes administrées au
cours du traitement par ITSL.
EFFETS DE L’ITS SUBLINGUALE SUR LES
MARQUEURS IMMUNITAIRES HUMO-
RAUX ET CELLULAIRES
L’IgE est un marqueur
immunologique central de
la réponse allergique. Au
cours d’une ITS injectable,
les IgE spécifiques sériques
augmentent habituellement
au cours de la
phase initiale du traitement
puis le taux d’IgE
a tendance à décroître
après quelques années.
L’augmentation des IgE
spécifiques, au cours d’un
traitement ITSL a été
rapportée dans six études (6,7,8,17,20,21) .
Bouleau
A l’inverse, dans d’autres études,
les auteurs n’ ont pas retrouvé
de modification des IgE spé cifiques
(9,10,11,12,13,14,15,18) . La variabilité
des doses d’allergènes administrées
pourrait rendre compte de ces
discordances.
L’augmentation bien connue du taux des
IgG4 au cours de l’ITS injectable est
considérée, jusqu’à preuve du contraire,
comme un épiphénomène de la
“stimulation” du système immunitaire
plutôt qu’un paramètre d’efficacité
clinique. Dans sept études ITSL (6,7,8,9,11,15,17) ,
il a été rapporté une augmentation
significative des IgG4 spécifiques.
D’autres études n’ont pu confirmer ces
résultats (10,12,13,14,18,20,21) . Pour les IgG4, comme pour les IgE spécifiques, un effetdose
pourrait expliquer ces discordances
entre les résultats. Des études ITSL
au long cours (> 2 ans) pourraient nous
donner plus d’informations sur la
cinétique des IgE et IgG4 spécifiques.
Il est bien établi maintenant qu’il existe
un dysfonctionnement de la balance
immunitaire Th 1 et Th 2 chez le sujet
atopique se traduisant par une
polarisation des cytokines Th 2 en
Olivier
Dactyle
Pariétaire
réponse à l’allergène. On sait que l’ITS
injectable induit un changement dans
la balance Th 2 - Th 1 avec probablement
un rôle essentiel des lymphocytes Tr
(T régulateurs) et de l’IL-10.
A ce jour une seule étude sur l’effet de
l’ITSL sur les lymphocytes T et l’expression
des cytokines Th 1 et Th 2 a été publiée
par Fanta (23) . Cette étude a montré, ex
vivo, que la production d’IL-4 et d’IFN-γ
par les lymphocytes de patients traités
pas ITSL n’était pas modifiée. L’utilisation
de faibles doses d’allergènes au cours de
cette étude pourrait expliquer ces
résultats. D’autres études sont nécessaires
pour analyser le mode d’action de l’ITSL
sur les lymphocytes.
PHARMACOCINÉTIQUE DES ALLERGÈNES
AU COURS DE L’ITSL
Un paramètre essentiel dans l’action
immunomodulatrice de l’ITSL est la
pénétration de l’allergène dans la
muqueuse buccale. Les protéines et
certains allergènes peuvent traverser
la barrière muqueuse et être immunologiquement
actifs (24) .
5

“Transfert de l’allergène
de l’épithélium buccal
aux ganglions”
Lorsque les allergènes administrés par
voie sublinguale sont maintenus au
contact de la muqueuse buccale pendant
quelques minutes avant d’être ingérés, ils
sont pris en charge localement. Les
travaux de Bagnasco (25, 26) ont montré à
l’aide d’un radiomarquage de l’allergène
majeur de pariétaire (Par j 1) qu’environ
2 % de la dose d’allergène administrée
persistait au niveau sublingual 20 heures
après administration.
LA TOLÉRANCE MUQUEUSE
La surface des muqueuses respiratoires,
gastro-intestinales et uro-génitales est
d’environ 400 m2 , représentant la plus
grande zone de l’organisme en contact
avec l’environnement externe et donc la
plus exposée aux antigènes. La fonction
essentielle de ces muqueuses est de
distinguer entre les antigènes pathogènes
(contre lesquels une protection
immunitaire est requise) et les antigènes
non pathogènes comme les aliments, les
allergènes inhalés et les germes
commensaux de la flore intestinale.
6
IgG
TH1
B
IgE
IL12
CD4
IL2
TH2
B
L’exposition répétée des muqueuses aux
antigènes alimentaires ou inhalés induit
un état de tolérance immune, qui lorsqu’il
est perturbé ou rompu aura pour conséquence
la survenue de pathologies
allergiques ou d’intolérances alimentaires.
Dès le début du siècle dernier (en 1911)
un modèle expérimental montrait que l’on
pouvait abolir la réponse immune après
application orale de protéines solubles (26) et
plus tard, André (27) et Lafont (28) parvenaient
à induire une tolérance immunitaire aux
antigènes particulaires.
L es mé canismes pouvant
Tm
expliquer la tolérance muqueuse
sont soit une délétion clonale,
soit l’anergie des lymphocytes
spécifiques T, soit une immunosuppression
active ou une déviation
immunitaire. L’administration de
fortes doses d’antigènes induit
préférentiellement une anergie ou une
délétion clonale. L’administration de
faibles doses d’antigènes induit une
immuno-suppression active par production
de cytokines (TGF-β et IL-10 ou par
interaction cellulaire. En réalité on peut
imaginer que la tolérance muqueuse est la
combinaison de tous ces mécanismes, mais
que la dose d’antigène ainsi que sa
fréquence d’administration sont les
facteurs-clés qui vont privilégier un
mécanisme particulier parmi les autres.
Tm
L’induction d’une tolérance muqueuse
chez des animaux sensibilisés est plus
difficile à obtenir que chez des animaux
“naïfs” et les doses d’allergènes ainsi que
la fréquence d’administration doivent en
conséquence être plus élevées. Holt (29)
avait montré, chez la souris, que
l’absorption sublinguale d’allergènes à
forte dose entraînait une diminution
significative de la production d’IgE alors
que cette dernière n’était pas modifiée
après administration d’une faible dose
d’allergènes. De plus, le même auteur
démontrait que l’administration orale
(intragastrique) et non plus sublinguale
de l’allergène ne modifiait pas la
production d’IgE.
Cellule dendritique
RÔLE DES CELLULES DENDRITIQUES
La muqueuse buccale est très riche en
cellules dendritiques, qui expriment très
fortement des molécules HLA de classe II,
pouvant absorber et “processer” les
allergènes, activer les lymphocytes T,
agissant donc comme des cellules
présentatrices de l’antigène (30, 31) . De plus,
les cellules dendritiques produisent de
l’IL-12, qui favorise le développement des
lymphocytes Th 1 (32) . Von Bubnoff (33) a
confirmé que les cellules dendritiques
buccales avaient à leur surface une forte
densité de récepteurs haute affinité pour
les IgE (FcεRI) et qu’elles étaient capables
de stimuler efficacement les cellules T
présentes également en grand nombre
dans la muqueuse buccale. Maurer (34) ,
avait montré quelques années auparavant
que la prise en charge de l’allergène par
les cellules dendritiques était facilitée par
le (FcεRI). Dans un travail récent, Noirey (35)
a montré que des cellules de Langerhans
en culture mises en contact avec un
allergène majeur de pollen de bouleau
ou de phléole (Bet v 1 ou Phl p 5) vont
internaliser la molécule d’allergène dans
un délai très court et de manière dosedépendante.
Tous ces travaux montrent
bien que les cellules dendritiques présentes
dans la muqueuse buccale pourraient
jouer un rôle majeur dans le mode d’action
de l’ITSL.

CONCLUSION
Le mode d’action de l’ITSL est à l’heure actuelle encore non élucidé. Des études supplémentaires sont nécessaires pour
mieux connaître les effets de l’ITSL sur les médiateurs et les cellules effectrices de la réaction inflammatoire allergique ainsi
que sur l’action immunomodulatrice. La validation de l’hypothèse d’une induction de tolérance immunitaire muqueuse et
du rôle putatif des cellules dendritiques représente une étape essentielle dans la compréhension du mécanisme de l’ITSL.
RÉFÉRENCES
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are processed and can activate autologous
naive T lymphocytes. J Allergy Clin
Immunol 2000; 105: 1194-1201.
7

8
Points de vue :
L’immunothérapie sublinguale
Expressions :
Dr Gianni CADARIO
Allergologue - Turin - ITALIE
Dr Nathalie HERPIN-RICHARD
Allergologue - Le Chesnay - FRANCE
DANS VOTRE PRATIQUE D’ALLERGOLO-
GUE QUEL(S) CHANGEMENT(S) L’ITS SUB-
LINGUALE A-T-ELLE APPORTÉ À L’IMMU-
NOTHÉRAPIE?
Dr Gianni Cadario : Une plus grande
facilité d’utilisation pour l’administration
des allergènes et pour le patient, une
meilleure acceptation du traitement et
donc une meilleure observance.
Dr Nathalie Herpin-Richard : Les
changements apportés par l’ITS
sublinguale sont essentiellement les
conséquences du confort apporté au
traitement de désensibilisation. Le
protocole plus souple que celui de l’ITS
injectable, le traitement pris “à la
maison”, et la rareté des effets secondaires
et leur innocuité relative,
permettent d’élargir les indications de
l’ITS sublinguale. Par ailleurs, la possibilité
de moduler aisément le traitement,
me permet d’utiliser l’ITS sublinguale,
dans des pathologies allergiques dont
l’évolution est souvent capricieuse
comme la dermatite atopique, voire
certaines urticaires.
Dr Rosanna Niniano : L’ITS sublinguale a
assurément apporté une plus grande
tranquillité à l’allergologue dans la gestion
des patients par le fait que n’existe plus
cette appréhension de l’effet secondaire
systémique grave. Cette plus grande
tranquillité du médecin s’est traduite par
une confiance accrue du patient envers son
médecin et ainsi une meilleure observance
du patient. L’autogestion accrue de son
traitement par le patient a en outre
significativement amélioré la compréhension
de la maladie par ce même patient.
Dr José-Maria Olaguibel : En améliorant
la sécurité des traitements, la voie
sublinguale a permis d’étendre les
prescriptions d’immunothérapie aux cas
cliniques plus légers et aux patients
cliniquement instables qui jusqu´alors
n’étaient pas soumis aux risques de
l’immunothérapie par voie parentérale.
Bien entendu, cela a aussi bénéficié aux
patients dans l’impossibilité de se
déplacer pour recevoir leur traitement
conventionnel d’immunothérapie par
voie injectable.
Expressions :
Dr Rosanna NINIANO
Allergologue - Milan - ITALIE
A QUEL ÂGE L’ITS SUBLINGUALE VOUS
SEMBLE LE MIEUX INDIQUÉE ? POUR
QUELLE(S) RAISON(S)?
Dr G. C. : Le plus tôt possible, même
avant 3 ans si possible. L’ITS induit une
tolérance immunitaire pour l’allergène
administré qui dans le temps permet une
réduction de l’inflammation sur l’organe
cible. Plus le traitement commence tôt,
plus il est facile d’agir sur l’inflammation.
Dr N. H-R. : Essentiellement l’enfant et les
personnes réfractaires aux injections.
Dans le cas des pollens, plus particulièrement
entre 5 et 40 ans. Pour les
acariens et les allergènes perannuels je
prescris l’ITS sublinguale entre l’âge de
5 et 8 ans et à l’âge adulte. Dans le cas du
grand enfant et de l’adolescent,
l’observance à l’ITS sublinguale étant
généralement mauvaise, l’ITS injectable
est mieux indiquée.
Dr R. N. : L’expérience me dicte que l’ITS
sublinguale est plus indiquée chez
l’enfant ou jeune adulte (> 4 ans), même
si les résultats chez l’adulte sont
Dr José-Maria OLAGUIBEL
Allergologue - Pampelune - ESPAGNE
excellents, particulièrement si les
symptômes sont récents et chez des sujets
mono-sensibilisés.
Dr J-M. O. : Je ne crois pas qu’il y ait un
âge idéal pour ce type de traitement. Il
est clair que beaucoup d’enfants refusent
les traitements par voie injectable et en
ce sens la voie sublinguale est une bonne
alternative.
Expressions :
D’APRÈS VOTRE EXPÉRIENCE, QUELS
EFFETS SECONDAIRES AVEZ-VOUS OB-
SERVÉS CHEZ LES PATIENTS TRAITÉS PAR
ITS SUBLINGUALE?
Dr G. C. : Je n’ai jamais observé de
réactions graves avec l’ITS sublinguale.
Quelques patients se plaignent de prurit
au niveau de la bouche au contact de
l’allergène mais ces symptômes sont bien
tolérés par le patient et régressent en
quelques minutes. Les cas d’interruption
de la thérapie sont rares.
Dr N. H-R. : Dans le cas des pollens,
j’observe fréquemment un syndrome
oral, moins fréquemment des signes
digestifs (gastralgies, vomissements,
diarrhée) et plus rarement de la toux
spasmodique. Dans le cas des acariens, le
syndrome oral, les signes digestifs ou les
signes respiratoires sont rares. Enfin dans
le cas des phanères je n’ai jamais observé
d’effets secondaires.
Dr R. N. : Les effets rencontrés sont en
général rares et se situent au niveau local
(prurit oral). Ils sont pour la grande
majorité transitoires et disparaissent au
cours du traitement. Les effets
systémiques rencontrés, quelques cas de
diarrhée ou rhinite.

Dr J-M. O. : Les effets secondaires les plus
fréquents sont locaux comme des
démangeaisons ou une inflammation
sublinguale ou labiale, ce sont toujours
des manifestations légères et qui dans la
majorité des cas ne modifient pas la dose
d’entretien. Exceptionnellement, certains
patients (principalement des enfants) se
plaignent de problèmes digestifs ou de
rhinites légères, mais tout cela disparaît
dès que l’on réduit la dose d’entretien.
Expressions :
DANS LE CAS D’UNE ALLERGIE SAISON-
NIÈRE (POLLEN) QUEL(S) PROTOCOLE(S)
D’ITS SUBLINGUALE PROPOSEZ-VOUS À
VOS PATIENTS? QUELLES EN SONT LES
RAISONS?
Dr G. C. : D’après mon expérience, l’ITS
sublinguale peut également être
prescrite pendant la saison en association
avec un antihistaminique H1 avec des
résultats excellents sur la réduction des
symptômes et en terme de tolérance.
Dr N. H-R. : J’initie le traitement environ
six semaines avant le début de la saison
pollinique. Pendant le traitement
d’entretien je préconise du 300 IR/jour
tous les jours pendant 1 mois puis une
réduction à 150 IR/jour tous les jours en
co-saisonnier. Ces protocoles courts me
semblent d’un rapport coût-efficacité
plus avantageux pour le patient.
Dr R. N. : Les patients préfèrent un
traitement pré-saisonnier. Les meilleurs
résultats sont obtenus avec un traitement
continu, surtout pour les pollens avec une
longue saison.
Dr J-M. O. : Je recommande toujours une
posologie pré et co-saisonnière qui
d’après mon expérience a un meilleur
rapport coût-efficacité.
Expressions :
PAR RAPPORT À L’ITS INJECTABLE,
QUELS SONT SELON VOUS LES
AVANTAGES ET LES INCONVÉNIENTS DE
L’ITS SUBLINGUALE?
Dr G. C. : Avantages: j’y ai déjà répondu
à la première question.
Inconvénients: l’unique inconvénient de
l’ITS sublinguale tient au fait que le
patient peut ne pas se présenter à la visite
de contrôle, ce qui risque de faire perdre
le contact avec ce dernier. Ce n’est pas le
cas avec l’ITS injectable car, par définition,
le patient doit revoir son médecin pour
les injections de suivi.
Dr N. H-R. : Avantages: peu d’effets
secondaires et lorsqu’ils surviennent ils
sont peu sévères. Une efficacité
équivalente à l’ITS injectable en ce qui
concerne les pollens.
Inconvénients: l’observance et l’efficacité
moindre pour les acariens.
Dr R. N.: Avantages: plus grande sécurité,
tolérabilité et observance du patient.
Inconvénients: ils sont liés aux patients
peu observants ou qui ne comprennent
pas bien la thérapie prescrite et sont de ce
fait plus difficiles à gérer.
Dr J-M. O. : Avantages: sa sécurité et sa
simplicité d’administration qui diminuent
fortement le coût total du traitement.
Inconvénients : le fait que le patient
s’administre lui-même le traitement peut
réduire son observance, d’où la nécessité
d’éduquer le patient pour qu’il suive son
traitement jusqu’au bout.
Expressions :
QUELLES SONT LES AMÉLIORATIONS
QUE VOUS ATTENDEZ DE L’ITS
SUBLINGUALE, DANS LE FUTUR?
Dr G. C. : D’avoir à disposition une forme
sublinguale en comprimés.
Dr N. H-R. : Une prise unique à dose
suffisante et des traitements d’entretien
avec une prise hebdomadaire (effet
retard) grâce à l’utilisation de nouveaux
adjuvants. Une extension des indications
à la dermatite atopique et à d’autres
pneumallergènes standardisés (moisissures,
phanères).
Dr R. N.: Une meilleure standardisation
avec l’espoir d’avoir enfin à disposition une
base de comparaison entre les produits des
différents fabricants. Une étude avec un
adjuvant qui permette une plus grande
efficacité et tolérabilité sans avoir recours à
une augmentation des doses.
Dr J-M. O. : Plus d’études comparatives
avec l’immunothérapie par voie
injectable en terme d’efficacité clinique
sont nécessaires. Il est aussi important
d’obtenir plus de données sur l’efficacité
à long terme après la fin du traitement
et aussi sur les possibilités d’actions
préventives efficaces. Concernant l’observance,
de nouvelles présentations
galéniques (en comprimés, par exemple,
à la place des gouttes) pourraient
améliorer l’efficacité du traitement.
Grain de pollen d’aubépine
en microscopie électronique
9

10
Revue de Presse N°18
L’efficacité de l’immunothérapie est
conditionnée par l’administration de
doses élevées d’allergènes. Il est donc
nécessaire de réaliser des études dosesréponses
pour déterminer la dose
optimale à administrer en traitement
d’entretien. Cette dose optimale devant
également être la mieux tolérée
possible. Cette étude a été réalisée afin
de démontrer si une dose d’entretien en
ITS injectable d’un extrait allergénique
de chat contenant 15 µg de Fel d 1
pouvait être considéré comme
cliniquement efficace. Dans un
protocole randomisé en double-insu
contre placebo, les auteurs ont étudié
28 patients répartis en 4 groupes de
7 patients ayant reçu en doses
d’entretien soit 0,6 µg, soit 3 µg, soit
15 µg soit un placebo. L’âge moyen des
patients était d’environ 35 ans et il n’y
avait pas de différences significatives
entre les groupes à l’inclusion dans
L’induction d’une ITS par venins
d’hyménoptères peut être réalisée selon
4 protocoles conventionnels (1 injection
hebdomadaire), rapide (en 3-6 jours),
ultra-rapide (en 1 jour) et en “cluster”
(2-3 injections le même jour/1 jour par
semaine, pendant 6 semaines). L’efficacité
est comprise entre 83 % et 95 %, selon les
études, et les réactions systémiques
surviennent dans 67 % des cas. Dans cette
étude rétrospective les auteurs ont
A double-blind, placebo-controlled immunotherapy dose-response study
with standardized cat extract. J Allergy Clin Immunol 2003 ; 111 : 155-61.
Immunothérapie par un extrait standardisé de chat. Etude de dose-réponse en double-insu contre placebo.
Ewbank PA, Murray J, Sanders K, Curran-Everett D, Dreskin S, Nelson HS.
l’étude. L’induction d’ITS a été réalisée
selon un protocole “cluster” permettant
d’atteindre la dose d’entretien en
4 semaines. La réactivité cutanée à
l’allergène, la réactivité nasale après
provocation à l’allergène, les taux
sériques d’IgE, d’IgG4 spécifiques et
d’IL-4, IL-5 et IFN-γ ainsi que les taux
d’IL-4, IL-5 et IFN-γ dans les sécrétions
nasales, ont été évalués, avant ITS et à la
fin de l’induction.
Les résultats ont montré que la majorité
des patients avait bien toléré le
traitement, un seul patient avait
présenté des réactions locales
importantes répétées. Après ITS, la
réactivité cutanée avait diminué dans le
groupe 3 µg (p = 0,02) et plus fortement
dans le groupe 15 µg (p = 0,002).
Par contre, aucun des groupes n’a
montré de variation significative
du seuil de réactivité nasal après
provocation allergénique.
analysé la tolérance et la praticabilité de
l’ITS en mode rapide chez 101 patients
allergiques aux venins d’abeille (52
patients), ou de guêpe (49 patients). Dans
les antécédents, les patients allergiques
avaient eu essentiellement des manifestations
cliniques de type II ou III
de la classification de Ring et avaient
une forte sensibilisation aux venins
d’hyménoptères. La majorité des patients
(99 %) avaient atteint la dose d’entretien
Les taux d’IgG4 spécifiques avaient
augmenté uniquement dans le groupe
3 µg (p = 0,01) et le groupe 15 µg
(p = 0,006) alors que les taux d’IgE
spécifiques n’avaient pas changé quelle
que soit la dose administrée.
Les taux des cytokines sériques ou
nasales (IL-4, IL-5 et IFN-γ n’avaient pas
été modifiés après ITS. Une réduction
significative du pourcentage de cellules
mononuclées CD4 + IL-4 + avait été
observée uniquement dans le groupe
15 µg.
Les résultats de cette étude montrent
qu’une dose de 15 µg de Fel d 1 est bien
tolérée et active sur les tests cutanés et
les IgG4. Mais il reste à déterminer
l’efficacité de cette dose sur des critères
cliniques, avec une durée de traitement
plus longue que 5 semaines et sur un
nombre de patients plus important.
Rush Hymenoptera venom immunotherapy : A safe and practical protocol
for high-risk patients.
J Allergy Clin Immunol 2002 ; 109 : 777-83.
Immunothérapie accélérée par venins d’hyménoptères: Un protocole pratique et bien toléré pour les
patients à haut risques.
Sturm G, Kränke B, Rudoph C, Aberer W.
de 100 µg en 4 jours. Un seul patient,
âgé de 8 ans, ayant eu une infection
intercurrente au 2e jour, a poursuivi son
induction en mode conventionnel.
Plusieurs patients ont présenté des
réactions locales au point d’injection.
Chez 3 femmes et 4 hommes, soit 7/101
patients (6,9 %) 8 réactions systémiques
ont été observées, réaction de grade I à
III, soit un risque de 0,47 % par injection
sur plus de 1700 injections au total.

Les réactions au cours de l’ITS au venin
d’abeille ont été plus fréquentes
(7/8 réactions) et plus sévères (2 grade
III, 2 grade II, 3 grade I) que celles
observées avec le venin de guêpe
(1 réaction de grade II). La majorité
des réactions sont survenues chez
des patients âgés entre 31 et 50 ans.
Aucune réaction n’a nécessité le recours
à l’adrénaline et les 7 patients ont pu
continuer leur ITS.
Les liposomes sont des petites vésicules
lipidiques (choline-cholestérol-tocophérol),
non toxiques, biodégradables ayant
un pouvoir adjuvant de la réponse
immunitaire de type Th 1. Lorsqu’ils sont
couplés à des allergènes et injectés par
voie sous-cutanée ils permettent une
libération lente des allergènes (effet
retard). Leur application en allergologie
fait l’objet de travaux depuis plus de
10 ans maintenant. L’objectif de cette
étude était d’évaluer l’efficacité chez
des patients asthmatiques d’une ITS
injectable par des extraits allergéniques
d’acariens D. pt couplés à des liposomes.
Il s’agissait d’une étude randomisée en
double-insu contre placebo réalisée chez
26 patients, d’âge moyen 19 ans,
allergiques à D. pt et ayant un asthme
léger (les valeurs de VEMS à l’inclusion
étaient comprises entre 84 % et 107 %) et
d’apparition récente (entre 1 et 2 ans).
Les patients avaient reçu pendant 1 an
soit le traitement actif soit un placebo
(liposomes seuls), comportant une phase
d’induction de 8 semaines à raison d’une
injection hebdomadaire suivi d’un
traitement d’entretien à raison d’une
injection par quinzaine puis par mois. La
dose maximale d’entretien était de 6,4 µg
de Der p 1/ml. Les taux de Der p 1 ont été
mesurés dans la poussière prélevée dans
Au vu de ces résultats, les auteurs
préconisent le choix du protocole
intermédiaire rapide (3-6 jours). La
méthode conventionnelle a un délai
d'action plus lent et moins contrôlable en
termes d'effets secondaires. Le protocole
ultra-rapide est pour sa part plus risqué et
moins facile à manier. L’analyse des
données de la littérature portant sur
82 publications de 1982 à 2001 indique
que la fréquence des réactions systé-
Liposome-entrapped D. pteronyssinus vaccination in mild asthma
patients : effect of 1-year double-blind, placebo-controlled trial on
inflammation, bronchial hyperresponsiveness and immediate and late
bronchial responses to the allergen. Clin Exp Allergy 2002 ; 32 : 1574-1582.
Immunothérapie par liposomes de D. pteronyssinus chez les patients ayant un asthme léger :
effet d’un an de traitement en double-insu contre placebo sur l’inflammation, l’hyperréactivité
bronchique et la réponse bronchique immédiate et retardée à l’allergène.
Alvarez MJ, Echechipia S, Garcia B, Tabar AI, Martin S, Rico P, Olaguibel J.-M.
la literie des patients avant le début du
traitement, et après 4-6 semaines de
mesures d’éviction allergénique, mais
sans l’utilisation de housses anti-acariens.
Cette mesure a également été réalisée
à la fin du traitement. Les seuls
médicaments de secours autorisés étaient
des bronchodilatateurs inhalés en cas de
besoin et une corticothérapie orale en
cures courtes en cas d’aggravation
de l’asthme.
Lors de tests de provocation bronchique
aux acariens, les paramètres fonctionnels
respiratoires ont été mesurés avant et
après ITS et constituaient le critère
principal d’analyse.
Les taux d’ECP et d’ICAM-1 sériques
ainsi que l’éosinophilie dans le sang et
dans l’expectoration induite ont
également été mesurés avant et après
test de provocation allergénique.
Les résultats indiquent que les 2 groupes
étaient homogènes sur l’ensemble des
paramètres lors de l’inclusion. Trois
patients ont été sortis de l’étude (2 pour
aggravation de l’asthme et 1 pour
convenance personnelle).
Tous les patients avaient atteint la dose
d’entretien de 3,2 µg de Der. p1/injection
(0,5 ml de la concentration maximale)
et la dose cumulée moyenne était de
37,8 µg ± 8,8 µg de Der p 1.
miques varie entre 0 % et 67 % (moyenne
de 17,8 %) et au cours des protocoles
rapides cette fréquence oscille entre 11 %
et 64 %. Dans cette étude, une fréquence
plus faible de réactions systémiques a été
rapportée (6,9 %) indiquant que l’ITS,
selon un protocole rapide (4 jours), peut
être considérée comme bien tolérée chez
les patients à haut risque, et surtout chez
ceux allergiques aux venins d’abeille.
Aucun patient n’a présenté de réactions
secondaires systémiques sévères et le
traitement était bien toléré par
l’ensemble des patients.
Après ITS par le conjugué liposome-D. Pt,
le seuil de réactivité bronchique non
spécifique (PD20 methacholine) était
augmenté significativement par rapport
au groupe placebo (p = 0,034). De même,
le seuil de réactivité bronchique à
l’allergène était augmenté (4 fois par
rapport au seuil avant ITS) alors qu’il ne
variait pas dans le groupe placebo.
Les taux d’ICAM-1 et d’ECP ainsi que les
éosinophiles avaient augmenté dans les
2 groupes après provocation bronchique
allergénique avant et après ITS. Cette
augmentation qui était néanmoins moins
importante dans le groupe traité par
liposomes-D. Pt par rapport au groupe
placebo n’atteignait pas la significativité
statistique.
Les résultats de cette étude montrent que
lors d’une ITS par liposomes - D. Pt,
l’hyperréactivité bronchique est améliorée
mais pas les paramètres de
l’inflammation bronchique. Le fait d’avoir
inclus des patients asthmatiques peu
symptomatiques, puisqu’ils n’ont recours
qu’au bronchodilatateurs pourrait rendre
compte de la relative modestie de
ces résultats.
11

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