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Alloimmunisation érythrocytaire en
grossesse: des titrages à la clinique
Nancy Robitaille, MD, FRCPC
CHU Sainte-Justine
2è Journée Scientifique en médecine transfusionnelle
22 novembre 2012

Objectifs d’apprentissage
Comprendre la physiopathologie et l’épidémiologie de
l’alloimmunisation érythrocytaire en grossesse.
Développer une approche de suivi de la femme
enceinte alloimmunisée.
Connaître les options thérapeutiques de la maladie
hémolytique du nouveau-né (MHNN) durant la
grossesse et la période néonatale.

Qu’est-ce que la MHNN?
Condition où des anticorps (Ac) maternels de type
IgG, dirigés contre un ou plusieurs antigènes (Ag)
érythrocytaires, traversent le placenta et causent une
hémolyse si l’Ag correspondant se retrouve sur les GR
du foetus.
Acquis suite à une transfusion, à une grosssesse ou à
l’utilisation de drogues IV.
Ac naturels.

La MHNN: impacts chez le foetus
Conséquences de l’hémolyse:
Augmentation érythropoïèse hépatique
Érythroblastose (circulation GR nucléés)
Diminution de la production d’albumine (oedèmes)
Manifestations cliniques:
Asymptomatique
Ictère
Kernictère
Anémie → HSM, insuffisance cardiaque, hypoxie
Hydrops fetalis
Décès

Sévérité de la MHNN Rh
MHNN légère (45-50%)
Bilirubine indirecte < 340 micromol/L (terme)
Pas d’ anémie ou légère (Hb > 120 g/L)
Photothérapie/pas de traitement
MHNN modérée (25-30%)
Ictère sévère (sans traitement = kernictère)
Anémie modérée (pas d’ hydrops foetal)
MHNN sévère (20-25%)
Hydrops foetal in utero (habituellement Hb < 50 g/L)

Incidence des alloanticorps
Anticorps Polesky 1967
(n = 43 000)
Geifman 1997
(n = 37 506)
Gottvall 2005
(n = 78 145)
D 63,1 18,4 42.8%
Lee 2003
(n = 28 303)
E 2,7 14,0 20.5% 19.7%
C 15,2 4,7 4.3%
c 2,3 5,8 6.1% 7.6%
Kell 3,1 22,0 28%
Duffy 0,6 5,6 6.1%
MNS 1,5 4,7 s.o. 10.6%
Kidd 0,2 1,5 8.0%
Autres Mi (57.6%)

Prise en charge de l’alloimmunisation (2012)
Corrélation génotype/phénotype
Seuil critique ou ↑ 4x titre
Détermination du génotype par cffDNA
Autres modalités décrites
Moise et al. The American College of obstetricians and gynecologists; gynecologists;
Vol.100; no.3, Sept 2002

Génotypage de l’ADN fœtal libre
dans le plasma maternel
ADN fœtal libre origine du tissu placentaire
Niveaux augmentent durant la grossesse
Alternative à l’amniocentèse:
Prévient les pertes fœtales (0,5 à 1%)
Prévient l’aggravation de l’alloimmunisation en raison d’une
hémorragie foeto-maternelle
Génotypages disponibles: DCcEe et Kell
Hollande: utilisé de routine pour déterminer si l’administration
d’Ig anti-D est requise pour les femmes enceintes Rh négatives
Technique non disponible au Canada
Illanes S. et Soothill P. Prenatal Diagnosis 2010; 30:668-673.

Titrages
À partir de 18 semaines de gestation q 2-4 sem
Titration is a screening test to determine when to monitor HDN by
non serologic methods; it is not used to predict severity
Seuil critique
Varie selon le type d’anticorps
Variable pour un même Ac dans la littérature
N’est pas utile pour suivre le degré d’anémie foetal après la 1ère
grossesse où le foetus a été atteint
Lorsque le seuil critique est atteint, on doit utiliser une méthode
efficace pour documenter l’anémie et arrêter les titrages
` Non prédictif si plusieurs Ac présents

Caractéristiques des alloanticorps
Spécificité
anticorps
IgM IgG Sévérité MHNN Titre
seuil
ABO most some Léger-modéré N/A
D some X Léger-sévère 1:8 à 1:32
E some X Léger-modéré 1:32
e some X Rare- léger
C some X Léger-modéré
c some X Léger-sévère 1:16

Caractéristiques des alloanticorps
Spécificité
anticorps
IgM IgG Sévérité MHNN Titre
seuil
Kell (K)* some X Léger-sévère 1:2**
Duffy a rare X Léger-modéré 1:32
Duffy b Rare X Pas associé
Kidd (a/b) some X Rare - léger
Lewis X few Pas associé
* Anti-Kell supprime l’érythropoièse foetale
** Hydrops rapporté à des titres 1:2

Caractéristiques des alloanticorps
Spécificité
anticorps
IgM IgG Sévérité MHNN Titre seuil
M some some Rare; léger 1:32*
N Most rare Pas associé
S some X Rare; léger-sévère
s Rare X Rare; léger-sévère
Mi** some X Léger-sévère
* DTT inactive les IgM
** Population chinoise

Problématiques associées aux titrages
Devrait être fait dans un centre avec expertise
Associées à la technique
Variabilité de la lecture (1 titre de différence)
Lecture rétrograde des réactions
Utilisation de milieux potentiateurs: milieu salin recommandé
Cellules utilisées: homozygotes vs hétérozygotes
Phénomène du “carry-over”
Gel versus technique en tube
Titre rapporté: 1+ versus “weak”

Technique en tube versus gel
Novaretti MCZ et al. Clin Lab Haem. 2003; 25:311-315
Comparaison de 79 échantillons connus avec anti-D
Titrer simultanément en tube vs microcolonne en gel
Gel: titres significativement plus élevé (p< 0.001)
Incapable de déterminer un seuil critique

Force de réactions
AABB Technical Manual:
Technique utilisée historiquement et par une majorité
de centres
Titre rapporté = force de réaction 1+
CAP proficiency testing:
Suggère de lire réactions à w+ (uniform procedure)
Lecture à w+ vs 1+ réduit la variabilité entre les labos
pour les titres d’anti-A à l’AGH et anti-D faits en tube
(n=35)
Ne pouvait conclure pour le gel
Aubuchon JP et al. Arch Pathol Lab Med 2008; 132:1194-1201

Monitorage du bien-être foetal
Densité optique du liquide amniotique à 450 nm:
Méthode conventionnelle
Indiqué si le seuil critique est atteint ou a doublé
Graphique de Lilley indique si MHNN est possiblement sévère et
qu’une cordoncentèse est requise

Monitorage du bien-être foetal
Suivi échographique (hydrops)
Doppler de l’artère cérébrale moyenne (ACM) foetale
Mesure du débit du pic systolique de l’ACM foetale
Foetus à risque d’anémie si le pic est ≥ 1.5 médiane
Performance de la technique
Sensibilité 100% (anémies modérées à sévères)
Taux de faux-postifs: 12%
Permet d’éviter ad 70% des cordocentèses
Doit être fait par des opérateurs spécialisés
Mari G, et al. NEJM 2000; 342:9-14

Transfusions intra-utérines

Transfusions intra-utérines
Quelques faits:
TIU intravasculaire ou intrapéritonéal
Risque de perte foetale de 1 à 3%/procédure
Peut accroître l’alloimmunisation
Indications:
Anémie foetale modérée à sévère entre 18 à 35 semaines
Ht visé post-TIU: 35 à 40%
Survie foetale ad 90%
Techniquement plus difficile tôt en grossesse
Expérience Toronto: TIU chez 32 foetus de moins de 22 semaines
Survie périnatale: 78% foetus hydropiques vs 81% non-hydropiques
Yinon Y, et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010;36:601-606

Transfusions intra-utérines
Caractéristiques du culot globulaire:
Groupe sanguin O, Rh négatif
Phénotypé selon les Ac maternels
CMV séronégatif
Irradié
Sang frais
Hématocrite de 70 à 85% (BCSH)
Après 2 à 3 TIU: suppression érythropoïèse fœtale
Chute Hb 1%/jour

Devenir à long-terme des foetus ayant
reçu des TIUs
• Devenir à long terme semble favorable
• Facteurs de risque: hydrops sévère, morbidité néonatale, # TIU, SES
Van Klink JMM, et al. Early Human Dvelopment. 2011; 87:589-593

Traitements de l’anémie foetale
Lakhwani et al. Transfusion and Aphereis Science. 2011; 45:9-11.
Femme 36 ans, anti-Kell, titre 1:256
Doppler ACM à 1.57 à 27 semaines
TIU (Hb 77 g/L) suivi de plasmaphérèses pour maintenir des titres
≤ 32 avec suivi ACM
Accouchement induit à 34 semaines
Photothérapie et une transfusion d’échange
Isojima et al. Journal of Clinical Apheresis. 2011; 26:216-218.
Femme 34 ans, anti-D 1:128 et anti-C

Traitements MHNN
Photothérapie: blanche ou bleue
Guidelines SCP 2007
Guidelines AAP 2004
Transfusions d’échange
Échange 2X VST avec du sang reconstitué
Caractéristiques du culot: idem TIU
Mortalité < 0.3%
Morbidité ad 24%
Infections, thromboses, thrombocytopénie, hypocalcémie,
hémorragie

Traitements MHNN: IgIV
Quelques petites études ’90 suggéraient une possible efficacité
Revue Cochrane 2009:
« Although the results show a significant reduction in the need for
exchange transfusion in those treated with intravenous
immunoglobulin, the applicability of the results is limited. The
number of studies and infants included is small and none of the
three included studies was of high quality. The protocols of two of
the studies mandated the use of early exchange transfusion,
limiting the generalizability of the results. Further well designed
studies are needed before routine use of intravenous
immunoglobulin can be recommended for the treatment of
isoimmune haemolytic jaundice. »
Alcock GS, Liley H. Cochrane Neonatal Group Cochrane Database of Systematic Reviews. 1, 2009.

Traitements MHNN: IgIV
Recommandations de l’AAP (2004):
« In isoimmune hemolytic disease, administration of IVIG is recommended if
the TSB is rising despite intensive phototherapy or the TSB level is within
to 34-51 µmol/L of the exchange level. If necessary, this dose can be
repeated in 12 hours. »
Recommandations SCP (2007)
« Il semble raisonnable d’entreprendre un traitement chez les nourrissons
chez qui on prédit une maladie grave d’après l’exploration anténatale et
chez ceux qui courent un risque élevé d’exsanguino-transfusion d’après
l’évolution postnatale de la concentration de la BST. » *
*(basé sur la méta-analyse Cochrane 2002)

MHNN et IgIV: 4 études récentes
Smits-Wintjens VEHL. et al. Pediatrics 2011;127;680
Étude randomisée contrôlée à double insu avec placebo:
Consentement parental obtenu avant la naissance
N-nés avec MHNN causée par anti-D ou anti-c, > 35 semaines
Photothérapie intensive dès la naissance (critères AAP)
Randomisation entre IgIV 0.75 g/kg vs placebo (dextrosé 5%)
Stratification pour TIU
Objectif primaire: taux de transfusions d’échange
Objectifs secondaires:

Résultats
Smits-Wintjens VEHL. et al. Pediatrics 2011;127;680

MHNN et IVIg: 4 études récentes
Santos MC, et al. Transfusion 2012; Epub June 19
Étude randomisée contrôlée à double insu avec placebo:
N-nés ≥ 32 semaines, anti-D
Consentement maternel obtenu avant la naissance
Photothérapie intensive dès la naissance
Randomisation: IgIV 0.5 g/kg vs placebo (NS)
Objectif primaire: besoin de transfusion d’échange
Objectifs secondaires:
Durée de la photothérapie
Niveaux de bilirubine maximum
Durée d’hospitalisation
Incidence des effets adverses reliés au traitement

Résultats
Santos MC, et al. Transfusion 2012; Epub June 19

MHNN et IVIg: 4 études récentes
Elalfy MS, et al. Eur J Pediatr 2011;170:461-467
Étude prospective randomisée chez des n-nés avec Rh MHNN (n=90)
N-nés à terme > 38 sem
Photothérapie requise < 12h (critères AAP)
Divisé en 3 groupes: (10% non traité selon la randomisation)
Groupe I: photothérapie (n=50)
Groupe IIa: une dose d’ IgIV (0.5 g/kg) à 12 hres
Groupe IIb: une dose d’IgIV (1 g/Kg) à 12 hres
Objectifs:
Besoin de transfusion d’échange
Durée de la photothérapie
Niveaux de bilirubine maximum
Durée d’hospitalisation

MHNN et IVIg: 4 études récentes
Durée de photothérapie et d’hospitalisation
était plus courte dans le groupe IgIV.
Elalfy MS, et al. Eur J Pediatr 2011;170:461-467
Transfusion d’échange:
Groupe I: 22%
Groupe IIa: 5%
Groupe IIb: 0%
p = 0.03

MHNN et IVIg: 4 études récentes
Demirel G, et al. Int J Hematol 2011; 93:700-703
Étude rétrospective chez les n-nés avec MHNN ABO (n=39)
N-nés à terme
Photothérapie intensive (critères AAP)
Divisés en 3 groupes:
Groupe I: une dose d’IgIV (1 g/kg) + photothérapie LED
Groupe II: deux doses d’IgIV (1 g/kg) + photothérapie LED
Groupe III: photothérapie LED
Pas de différence en terme de transfusion d’échange, transfusion de culots
globulaires et d’hospitalisation.

MHNN et IgIV: conclusions
Lorsque la photothérapie intensive est introduite dès la
naissance, les études récentes ne suggèrent pas de bénéfices
ajoutés des IgIV
Bénéfice si les IgIV si la photothérapie est introduite plus
tardivement?
L’utilisation d’ IgIV pour la MHNN: un second regard
nécessaire…
Revue systématique de la littérature
Recherches additionnelles
Guides de pratique

Traitements MHNN:autres
Métalloporphyrines: non indiqué
Érythropoïétine: plus d’études sont requises avant de
recommander l’utilisation de routine
Acide folique: peu d’évidence ferme pour soutenir son
utilisation; traitement « bénin »
Vitamine E: peu d’évidence ferme pour soutenir son
utilisation
Fer: n-nés avec MHNN non déficients – transfusions
répétées peuvent être même mener à une surcharge
en fer

Anémie du n-né avec MHNN
Anémie tardive (Hb < 80 g/L) se retrouve chez près de 80% des n-nés à terme ou des
"late-preterm" avec MHNN.
Rath MEA, et al. Early Human Development. 2011; 87:583-588

Transfusions simples en période néonatale
Peuvent être nécessaires jusqu’à 3 mois de vie
Environ 80% des enfants ayant reçu des TIU vont
nécessiter des transfusions simples
Environ 65% des enfants n’ayant pas reçu de TIU vont
nécessiter des transfusions simples
Rath MEA, et al. Early Human Development. 2011; 87:583-588

Et la maman dans tout ça…
Consultation en hématologie:
Discuter des grossesses futures
Risque de développer de nouveaux Ac
Précautions à prendre pour de futures transfusions

Messages à retenir
L’alloimmunisation érythrocytaire en grossesse peut être responsable
de morbidité sévère chez le foetus et le nouveau-né<
Une prise en charge globale par un centre d’expertise est fortement
recommandée:
Expertise technologique
Expertise médicale
Obstétricale
Hématologique
Pédiatrique/néonatalogie

Questions?

Antigen strength on umbilical
cord red blood cells
Normal adult
expression
Weaker expression Very weak or absent
expression
Rh ABO Lewis
Kell P I (i)
Kidd H
Duffy Lutheran
MNS*

Expérience du CHU Ste-Justine
Statistiques:
De mai 2002 à Septembre 2004
93 femmes en suivi de grossesse avec titrage d’anticorps
(1-3 anticorps/ femme)
14 types d’anticorps titrés
Anti-D: 25 Anti-IH: 2
Anti-E: 23 Anti-Fy a : 2
Anti-M: 16 Anti-S: 2
Anti-K: 11 Anti-Lu b : 2
Anti-c: 10 Anti-HTLA: 2
Anti-C: 8 Anti-Le a : 1
Anti-Jk a : 3 Anti-Le b : 1
Pas tous responsables d’incompatibilité foeto-maternelle

Voilà les résultats pour les exsanguino:
2005: 2
2006: 9
2007 :4
2008: 6
2009 :5
2010: 5
2011 :1
Pour les intra:
2009: 4 patientes, 11 transfusions
2010: 3 patientes, 13 transfusions
2011: 3 patientes, 14 transfusions
Par contre, il ya des patientes qui reçoivent des intra et n'ont pas d'AC, celle-là
ne sont pas incluses