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Epilessie genetiche e canalopatieAntonio GambardellaU. O. di Neurologia; Policlinico Universitario Mater Domini, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli StudiMagna Graecia, CatanzaroSOMMARIOBoll Lega It Epil, 139: 9-19, 2009Recenti studi sperimentali e di genetica molecolare delle epilessie genetiche mendeliane hanno illustrato ilruolo fondamentale dei canali ionici voltaggio-dipendenti (Na + , K + , Ca 2+ , and Cl + ), e ligando-dipendenti(recettore nicotinico dell’acetilcolina e GABA A) nei processi di epilettogenesi. É importante sottolineare che illink tra deficit molecolare e fenotipo clinico rimane ancora elusivo, inoltre una considerevole eterogeneitàgenetica e fenotipica è evidente nell’ambito di queste epilessie mendeliane associate a canalopatie. Ancorapiù importante è l’eterogeneità funzionale dei canali mutati, indicando una relazione ancora più complessatra fenotipo clinico e comportamento biofisico del canale. L’estrema eterogeneità di mutazioni genetiche chepossono determinare fenotipi simili indica punti di convergenza fisiologica da cui scaturisce un network diipereccitabilità capace di produrre uno specifico fenotipo. L’identificazione di tali specifici network epilettogenisarà essenziale per una più approfondita comprensione dei meccanismi di epilettogenesi, e porterà allosviluppo di nuovi e affidabili protocolli diagnostici nonché all’identificazione di nuove strategie terapeutiche.INTRODUZIONEL’epilessia è una delle malattie neurologichepiù comuni ed eterogenee, con una prevalenzanel mondo di circa l’1%. Negli ultimivent’anni, l’enorme progresso nella comprensionedei meccanismi di genetica molecolareche sottendono differenti tipi di epilessia hapermesso di stabilire che il fattore geneticosvolge un ruolo fondamentale nella patogenesidelle epilessie cosiddette idiopatiche (1,2).D’altra parte, epilessie secondarie ad un deficitgenetico quali, ad esempio, le epilessiemiocloniche progressive oppure le epilessiesecondarie a malattie metaboliche, sonoattualmente incluse nell’ambito delle epilessiecosiddette sintomatiche (1,2). Sta pertantodiventando sempre più evidente che, nell’ambitodelle epilessie associate a deficit genetico,risulta spesso difficile se non addirittura artificiososeparare le epilessie cosiddette idiopaticheda quelle sintomatiche. Esplicativa di questaimpasse classificatoria è sicuramente l’epilessiamioclonica severa dell’infanzia, in passatoinserita tra le forme sintomatiche (3), nellaquale però più recentemente è stata dimostratal’associazione con mutazioni del gene codificantela sub-unità alfa1 del canale del sodio(SCN1A) (4). Parimenti, mutazioni di questogene sono state associate ad epilessie generalizzateidiopatiche e convulsioni febbrili (5).Considerati i recenti avanzamenti nelle conoscenzedelle basi genetico-molecolari delle epilessiemendeliane, è possibile individuare tredifferenti meccanismi principali di epilettogenesi(1,2): 1) canalopatie; 2) turbe della corticogenesi;3) deficit metabolici e/o del metabolismoenergetico. Ovviamente questi tre meccanisminon sono tra loro mutualmente esclusivi,separati da compartimenti stagni. Adesempio, uno studio recente ha illustrato chemutazioni del gene LGI1/epitempina, un oncogeneresponsabile dell’epilessia temporale concrisi uditive, probabilmente attraverso la compromissionedei fenomeni di crescita e apoptosidelle cellule del sistema nervoso, determinanoanche un’incapacità della proteina mutata diimpedire selettivamente l’inattivazione delcanale potassio Kv1.1 a livello presinpatico (6).D’altra parte, è noto che mutazioni identificatenei geni che codificano per le subunità recettorialiGABA Apossono comprometterne il traffi-9