Infecções Fúngicas Invasivas: Resistência - AB Eventos
Infecções Fúngicas Invasivas: Resistência - AB Eventos
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<strong>Infecções</strong> <strong>Fúngicas</strong><br />
<strong>Invasivas</strong>: <strong>Resistência</strong><br />
Valério Rodrigues Aquino<br />
Hospital de Clínicas de Porto Alegre - HCPA
Cenário Atual<br />
• Aids<br />
• Transplantados de MO e órgãos sólidos<br />
• Neoplasias<br />
• UTI (cateter, sondados, respirador...)<br />
• Neonatos<br />
• Uso de antibióticos de amplo espectro<br />
• Uso de substancias imunossupressoras<br />
Canuto MM, Rodero. Lancet Infect Dis 2002;2:550-561.<br />
Loeffler J, Stevens D. CID 2003; 36:S31-41.<br />
Pfaller MA, Diekema DJ. JCM 2004; p.4419-31.
<strong>Resistência</strong><br />
• Microbiológica: “in vitro”<br />
• Clínica: falha terapêutica<br />
Canuto MM, Rodero. Lancet Infect Dis 2002;2:550-561.<br />
Loeffler J, Stevens D. CID 2003; 36:S31-41.<br />
Kontoyannis DP, Lewis RE. Lancet Infect Dis 2002; 30:1135-44.
<strong>Resistência</strong> Microbiológica<br />
• Primária (intrínseca)<br />
• Secundária (adquirida)<br />
Sanglard D, Odds FC. Lancet Infect Dis 2002; 2:73-85.
<strong>Resistência</strong> Clínica<br />
Sanglard D, Odds FC. Lancet Infect Dis 2002; 2:73-85
Polienos (Mecanismo de ação)<br />
Ergosterol (membrana)<br />
↓<br />
Poros que interferem na<br />
permeabilidade e função<br />
da barreira osmótica.<br />
Canuto MM, Rodero. Lancet Infect Dis 2002;2:550-561.
Polienos<br />
Canuto MM, Rodero. Lancet Infect Dis 2002;2:550-561.
Polienos (Mecanismos de <strong>Resistência</strong>)<br />
• ↓ [Ergosterol] - qualitativa ou quantitativa<br />
• Variação enzimática<br />
Canuto MM, Rodero. Lancet Infect Dis 2002;2:550-561.
• Imidazólicos<br />
• Triazólicos<br />
Azólicos<br />
Canuto MM, Rodero. Lancet Infect Dis 2002;2:550-561.
Mecanismo de ação<br />
• Os azólicos atuam inibindo a enzima 14-α<br />
demetilase.<br />
• Impede a conversão de lanosterol em ergosterol<br />
(membrana citoplasmática), e produz uma<br />
alteração da permeabilidade da membrana.<br />
Canuto MM, Rodero. Lancet Infect Dis 2002;2:550-561.
White TC, Marr KA, Bowden RA. Clin Microb Rew 1998; 382-402
Mecanismo de <strong>Resistência</strong><br />
White TC, Marr KA, Bowden RA. Clin Microb Rew 1998; 382-402
<strong>Resistência</strong> ao Fluconazol<br />
• Efluxo da droga: 85%<br />
• Mutação da enzima Lanosterol 14ademetilase:<br />
65%<br />
• Superexpressão: 35 %<br />
Canuto MM, Rodero. Lancet Infect Dis 2002
<strong>Resistência</strong> aos Azólicos<br />
• Anos 90: pré-HAART<br />
• 50-60% dos pacientes apresentavam candidose<br />
oral recorrente ? azólicos ? isolados resistentes<br />
• Pacientes com cultivo de cavidade oral com<br />
Candida spp<br />
• ↑ Candida não-albicans<br />
• Isolados SDD ou R<br />
Laguna F et al. CID 1997; 24:124-30.<br />
Milan EP et al. Diag Microb Infect Dis1998; 32:211-16.
• inibem a síntese<br />
proteica (DNA)<br />
• <strong>Resistência</strong>: ↓ de<br />
enzimas (citosina<br />
permease)<br />
Pirimidinas<br />
5-FC
• Inibem a formação de<br />
componentes da parede<br />
celular (β - 1,3 glucano)<br />
• <strong>Resistência</strong>: gene GAL1<br />
que regula os<br />
mecanismos de<br />
transporte até a parede<br />
celular.<br />
Equinocandinas
Potenciais Mecanismos de <strong>Resistência</strong><br />
a Antifúngicos<br />
• Alterações no processamento intracelular do antifúngico<br />
Modificação<br />
Degradação<br />
• Alterações da enzima alvo<br />
Mutação pontual<br />
Seperexpressão<br />
Amplificação gênica<br />
Conversão gênica ou recombinação mitótica<br />
• Alterações de enzimas na via da biossíntese do ergosterol<br />
• Bombas de Efluxo<br />
Transportadores <strong>AB</strong>C<br />
“Major” facilitadores<br />
White TC, Marr KA, Bowden RA. Clin Microb Rew 1998; 382-402
Programas de Vigilância<br />
• Incidência (freqüencia do evento)<br />
• Suscetibilidade (monitorar resistência)<br />
• Distribuição das espécies
Distribuição de espécies de Candida sp em programas de<br />
vigilância epidemiológica e base populacional<br />
População Programaª Período C.albicans<br />
(%)<br />
C.glabrata<br />
(%)<br />
C.parapsilosis<br />
(%)<br />
C.tropicalis<br />
(%)<br />
C.krusei<br />
(%)<br />
Adultos NEMIS 1993-1995 48 24 5 19 0 0<br />
Candida spp<br />
(%)<br />
NNIS 1989-1999 59 12 10 11 ND ND<br />
CDC 1998-2000 48 25 12 14 ND ND<br />
SENTRY 1997-2000 50 23 12 10 2 ND<br />
Neonatos CDC 1992-1993 53 0 45 0 0 2<br />
NEMIS 1993-1995 63 6 29 0 0 3<br />
NNIS 1989-1999 54 2 38 4 0 2<br />
SENTRY 1997-2000 60 3 24 7 0 6<br />
Pfaller MA, Diekema DJ. JCM 2002; 40(10):3551-3557.
Padrões de suscetibilidade de Candida spp aos<br />
antifúngicos<br />
Espécie Fluconazol Itraconazol Voriconazol Flucitosina Anfotericina B Equinocandinas<br />
C. albicans S S S S S S<br />
C .tropicalis S S S S S S<br />
C. parapsilosis S S S S S S<br />
C. glabrata SDD - R SDD - R S - I S S S<br />
C. krusei R SDD - R SDD - I I - R S S<br />
C. lusitaniae S S S S S - R S<br />
Adaptado de Pappas PG e cols, CID 2004; 38:181-89.<br />
Messer AS, Jones RN, Fritsche TR (SENTRY). JCM 2006; 1782-87.
Candida lusitaniae - <strong>Resistência</strong><br />
• n: 103 isolados<br />
• Candida lusitaniae: 96,7% (CIM = 1 µg/ml)<br />
sensíveis à anfotericina B (E-test)<br />
• 2 amostras (CIM 8-16 µg/ml)<br />
• Alta suscetibilidade a triazólicos e<br />
equinocandinas<br />
• Incomum resistência primária<br />
Pfaller MA, Diekema DJ. J Clin Microb 2004; p. 4419-31
Breakthrough candidemia<br />
• Internação em UTI<br />
• Duração da neutropenia<br />
• Uso de corticosteróides<br />
*n: 479 (49 BT)<br />
*mortalidade geral: 76%<br />
Uzun O, Ascioglu S, Anaisse EJ, Rex JH. CID 2001
“ Epidemiology of Candidemia in Brazil: a National Sentinel<br />
Surveillance of Candidemia in Eleven Medical Centers”<br />
• Período: março a dezembro 2004<br />
• 9 cidades<br />
• 712 casos (hemocultura positiva)<br />
• 2,49/1000 admissões<br />
• Mortalidade: 54%<br />
• C. albicans (41%), C. tropicalis (21%), C. parapsilosis (21%),<br />
C.glabrata (5%), C. pelliculosa (6,2%), C.guilliermondii (2,4%)<br />
C. krusei (1,1%) , outras (2,6%)<br />
Colombo AL, Nucci M, Benjamin JP, Nouér SA et al JCM 2006; 2816-23
“ Epidemiology of Candidemia inBrazil: a National Sentinel<br />
Surveillance of Candidemia in Eleven Medical Centers”<br />
• R fluconazol 6 (0,8%): C.albicans (1). C. glabrata (2), C.krusei (3)<br />
• SDD fluconazol: 27 (4%) C.albicans (1). C. glabrata (15), C.krusei (5)<br />
C.tropicalis (2). C. guilliermondii (2), C.pelliculosa (1), Pichia ohmeri<br />
(1)<br />
• C. albicans (1) ? CIM ≥ 4.0 µg/ml voriconazol (R fluconazol)<br />
• C. glabrata (1) ? CIM: 2.0 µg/ml voriconazol ( R fluconazol)<br />
• Pacientes com fluconazol prévio: CIM mais elevados<br />
• <strong>Resistência</strong> cruzada fluconazol-voriconazol ? (CIM ↑)<br />
Colombo AL, Nucci M, Benjamin JP, Nouér SA et al JCM 2006; 2816-23
Fungos filamentosos<br />
• Aspergillus fumigatus<br />
• Aspergillus flavus<br />
• Aspergillus niger<br />
• Aspergillus terreus*<br />
* Anfotericina<br />
Segal B, Bow EJ, Menichett F. Infect Dis North Am 2002; 16:935-64<br />
Messer AS, Jones RN, Fritsche TR (SENTRY). JCM 2006; 1782-87.
Fungos filamentosos<br />
• Fusarium spp*<br />
• Scedosporium spp**<br />
• Trichoderma spp<br />
• Paecilomyces spp<br />
• Scopulariopsis spp<br />
* Fluconazol e Itraconazol, Equinocandinas (x)<br />
** Anfotericina, Itraconazol e Equinocandinas (x)<br />
Segal B, Bow EJ, Menichetti F. Infect Dis North Am 2002; 16:935-64
• Curvularia spp<br />
• Alternaria spp<br />
• Bipolaris spp<br />
• Wangiella spp<br />
*Anfotericina (x)<br />
Fungos Demaceos*<br />
Segal B, Bow EJ, Menichetti F. Infect Dis North Am 2002; 16:935-64
• Rhizopus spp*<br />
• Mucor spp*<br />
• Absidia spp*<br />
• Rhizomucor spp*<br />
• Cunningamella spp*<br />
* voriconazol, Itraconazol, equinocandinas(x)<br />
Zigomicetos<br />
Segal B, Bow EJ, Menichetti F. Infect Dis North Am 2002; 16:935-64
Como detectar resistência no<br />
laboratório ?
Teste de Suscetibilidade aos Antifúngicos<br />
• Relatos de resistência aos antifúngicos<br />
• Novas drogas<br />
• CLSI:Clinical and Laboratory Standars Institute (NCCLS)<br />
Colombo et al, JAC 36:93-100, 1995<br />
Rex et al, CID 24:235-47, 1997<br />
Rex et al, Clin Micr Rev 14:643-58, 2001
Teste de Suscetibilidade (NCCLS M27-A2)<br />
• Método: Macrodiluição ou microdiluição<br />
• Meio: RPMI-1640 com L-glutamina, tamponado com<br />
MOPS a pH 7,0<br />
• Inóculo: 0,5-2,5 x 10³ células/ml<br />
• Temperatura: 35°C<br />
• Tempo de incubação: 48 horas (Candida sp)<br />
• Critérios de leitura: Inibição significativa (Trailing)<br />
• Controle de qualidade: CIM* com organismos controle<br />
* Concentração Inibitória Mínima<br />
Sidrim JCS e cols. Micologia Médica Ed Gyanabara 2004<br />
NCCLS M27-A2; 2002
Concentração Inibitória Mínima (CIM)<br />
• Valores de CIM para o Fluconazol (µg/ml)<br />
Antifúngico<br />
Fluconazol<br />
Sensível (S)<br />
≤ 8<br />
SDD<br />
16 - 32<br />
Resistente (R)<br />
≥ 64<br />
M27-A2 (2002) Diluição em caldo
trailing<br />
E-test<br />
Suscetibilidade<br />
<strong>Resistência</strong><br />
Colombo et al, JCM 33(3):535-40, 1995
Disco difusão<br />
Documento M44-A (aprovado) -<br />
NCCLS 2004
Disco difusão<br />
• Facilidade operacional<br />
• Padronizado para fluconazol<br />
• Progressos recentes com voriconazol<br />
• Mueller-Hinton ágar com 2% glicose<br />
• Fluconazol 25 µg<br />
• Azul de metileno<br />
• Boa correlação e reprodutibilidade
Disco difusão - Fluconazol<br />
Sensível<br />
Resistente
Concentração Inibitória Mínima (CIM)<br />
• Valores de CIM para o Fluconazol (µg/ml)<br />
Antifúngico<br />
Fluconazol<br />
Sensível (S)<br />
= 19mm<br />
SDD<br />
15-18 mm<br />
Resistente (R)<br />
= 14mm<br />
M44-A (2004) Disco Difusão
Em que situações deve ser<br />
realizado o teste de<br />
suscetibilidade ?
Antifungigrama<br />
• <strong>Infecções</strong> de repetição<br />
• “Breakthrough” candidemia<br />
• Uso de azólicos prévio<br />
• Candida não albicans (C.glabrata)<br />
• Neutropênicos<br />
• Pacientes em Unidades de Terapia Intensiva<br />
Sanglard D, Odds FC. Lancet Infect Dis 2002; 2:73-85.
“ in vitro” x “ in vivo”<br />
• Fatores relacionados ao hospedeiro<br />
• Suscetibilidade “ in vitro”: não indica sucesso<br />
terapêutico<br />
• <strong>Resistência</strong> “ in vitro”: falha terapêutica<br />
Rex J, Pfaller M. CID, 2002;35:982-9
PREVALÊNCIA, PERFIL DE SUSCETIBILIDADE AO FLUCONAZOL E<br />
FATORES DE RISCO PARA CANDIDEMIA EM HOSPITAL<br />
TERCIÁRIO NO SUL DO BRASIL<br />
Valério Aquino*, Luciano Lunardi**, Luciano Goldani† , Afonso Luis Barth*<br />
* Unidade de Microbiologia, Serviço de Patologia Clínica - HCPA<br />
** Faculdade de Medicina - UFRGS<br />
†Serviço de Medicina Interna - HCPA
Hospital de Clínicas de Porto Alegre<br />
• Hospital Geral<br />
• 700 leitos<br />
• 85 % Sistema Único<br />
de Saúde (SUS)
Objetivo Geral<br />
• Estabelecer o perfil epidemiológico e de<br />
suscetibilidade ao fluconazol nas infecções<br />
sistêmicas por Candida spp no Hospital de<br />
Clínicas de Porto Alegre (HCPA)
Materiais e Métodos<br />
• Estudo retrospectivo<br />
• Período: 04/1998 a 08/2004<br />
• Critério de inclusão: hemocultura positiva para<br />
Candida sp
Diagnóstico Laboratorial<br />
• Detecção: Bactec®9240<br />
• Identificação : mini-API com cartões ID-32C<br />
• Teste de suscetibilidade: microdiluição em caldo<br />
padronizada pelo NCCLS (M-27 A2)<br />
• Controle de qualidade: Candida krusei ATCC<br />
6258 e Candida parapsilosis ATCC 22019
Fatores de Risco<br />
• Revisão dos prontuários 30 dias anteriores a<br />
data da positivação da hemocultura.<br />
• Desfecho: óbito ou resolução da candidemia
RESULTADOS
Dados Demográficos<br />
• População: 131 pacientes com candidemia<br />
• Idade : 9 dias – 91 anos<br />
Média: 33,6 anos<br />
Mediana: 28 anos<br />
• Sexo: masculino 77 (58,8%)
Distribuição de Espécies e Perfil de<br />
Suscetibilidade
Distribuição das espécies e perfil de suscetibilidade de Candida spp<br />
(n =131) ao fluconazol em candidemia no HCPA<br />
Espécie n (%) Faixa de MIC*<br />
MIC 50<br />
MIC 90<br />
Sensivel<br />
n (%)<br />
SDD**<br />
n (%)<br />
Resistente<br />
n (%)<br />
C.albicans 59 (45) 0,12-4,0 0,5 2,0 59 (100) 0 0<br />
C.parapsilosis 32 (24,4) 0,12-4,0 0,5 2,0 32 (100) 0 0<br />
C.tropicalis 20 (15,3) 0,25-4,0 1,0 4,0 20 (100) 0 0<br />
C.glabrata 9 (6,9) 0,5-32 8,0 32,0 5 (55) 4 (45) 0<br />
C.krusei 6 (4,6) 32-64 64,0 64,0 0 2 (33) 4 (67)<br />
Outras *** 5 (3,8) 0,125-8,0 0,125 8,0 5 (100) 0 0<br />
*µg/ml<br />
** SDD: Sensível dose-dependente<br />
*** C. pelicullosa (2), C.. guilliermondii (1), C. lusitaniae (1), C.. kefyr (1)
Local de internação e doença ou condição de base dos<br />
pacientes com candidemia<br />
CARACTERÍSTICAS Pacientes %<br />
Masculino/feminino/Idade 77/54 / 33,6 58,8 / 41,2<br />
Local de internação<br />
UTI adulto** 31 23,7<br />
Internação Clínica 53 40,4<br />
Oncologia 18 13,8<br />
Emergência 2 1,5<br />
Neonatologia 5 3,8<br />
UTI pediátrica* 21 16<br />
TMO*** 1 0,8<br />
* Faixa: 9 dias-91 anos
Local de internação e doença ou condição de base dos<br />
pacientes com candidemia<br />
Doença base ou condição Pacientes %<br />
Doenças hematológicas 26 19,8<br />
Neoplasias (tumores sólidos) 20 15,2<br />
Doenças do trato respiratório 14 10,7<br />
Doenças do trato gastrointestinal 14 10,7<br />
Prematuros 11 8,4<br />
Endocrinopatias 9 6,9<br />
AIDS 8 6,0<br />
TMO e órgãos sólidos 7 5,5<br />
Doenças cardiovasculares 6 4,5<br />
Doenças neurológicas 5 3,8<br />
Doenças infecciosas 4 3,1<br />
Síndromes genéticas 3 2,3<br />
Nefropatias 3 2,3<br />
Doenças reumatológicas 1 0,8
Fatores de Risco
Fatores de risco, sinais e sintomas clínicos dos pacientes<br />
com candidemia<br />
FATORES DE RISCO<br />
Pacientes (n:131) %<br />
Uso prévio de antibióticos 128 97,7<br />
Número de antibióticos (1-2) 26 20,3<br />
Número de antibióticos (3-5) 56 43,8<br />
Número de antibióticos (>5) 46 35,9<br />
Cateter venoso central 94 71,8<br />
Corticosteróides 87 66,4<br />
Ventilação mecânica 64 48,9<br />
Neutropenia 37 28,2<br />
Quimioterapia 31 23,7<br />
Nutrição parenteral total 33 25,2<br />
Cirurgia abdominal 32 24,4<br />
Cirurgia não abdominal 18 13,7
Fatores de risco, sinais e sintomas clínicos dos pacientes<br />
com candidemia<br />
Outros sítios com Candida spp<br />
Pacientes 131 %<br />
Via urinária 19 14,5<br />
Ponta de cateter 17 13<br />
Cavidade oral 14 10,7<br />
Pulmonar (Biópsia) 3 2,3<br />
Outros (liq. de ascite, fezes, LCR) 5 3,8<br />
Sintomas clínicos<br />
Febre 114 87<br />
Lesões cutâneas 17 13,1<br />
Hipotensão 13 8,4<br />
Hipotermia 7 4,6<br />
Lesões oculares 6 3,9<br />
Óbito 68 51,9
Conclusões<br />
• Prevalência de espécies equivalente a estudos na Am Sul e Brasil.<br />
Candida albicans: 45%<br />
C.glabrata e C.krusei: 11,5%<br />
• Alta sensibilidade ao fluconazol<br />
C. albicans, . parapsilosis e C. tropicalis: 100% Sensíveis<br />
• Presença de vários fatores de risco<br />
Uso prévio de antibióticos (79,7 % + de 3 antimicrobianos)<br />
Cateter venoso central (71,8%)<br />
• Alta mortalidade geral (51,9%)
Distribuição das espécies e perfil de suscetibilidade de Candida spp<br />
(n =91) ao fluconazol em candidemia no HCPA.<br />
Janeiro 2004 - Agosto 2006<br />
Espécie<br />
C. parapsilosis<br />
C. albicans<br />
C. tropicalis<br />
C. glabrata<br />
C. krusei<br />
C. guilliermondii<br />
Outras***<br />
n (%)<br />
36 (39,6)<br />
27 (29,7)<br />
10 (11)<br />
5 (5,5)<br />
5 (5,5)<br />
3 (3,3)<br />
5 (5,5)<br />
MIC range*<br />
0.12-4.0<br />
0.12-2.0<br />
1.0-4.0<br />
0.5-16<br />
32-64<br />
0.12-16<br />
1.12-9.0<br />
*µg/ml<br />
** SDD: Sensível dose-dependente<br />
*** Pichia sp\ (1), C. Intermedia (1), pelicullosa (1), C.. Sp (2)<br />
MIC 50<br />
1.0<br />
1.0<br />
2.0<br />
4.0<br />
64.0<br />
8.0<br />
2.0<br />
MIC 90<br />
4.0<br />
1.0<br />
4.0<br />
16.0<br />
64.0<br />
16.0<br />
8.0<br />
Sensível<br />
36(100)<br />
27(100)<br />
10(100)<br />
4(80)<br />
0<br />
2(66,6)<br />
5(100)<br />
SDD**<br />
0<br />
0<br />
0<br />
1(20)<br />
2(40)<br />
1(33,4)<br />
0<br />
Resistente<br />
0<br />
0<br />
0<br />
0<br />
3(60)<br />
0<br />
0
Muito Obrigado !!!<br />
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