ETIOPATOGENIA DA DOENÇA DE ALZHEIMER: ASPECTOS ...

ETIOPATOGENIA DA DOENÇA DE
ALZHEIMER: ASPECTOS GENÉTICOS
E INFLAMATÓRIOS
Flávia Lanna de Moraes
Belo Horizonte
05/05/2012

RECORDANDO A UNIDADE FUNCIONAL DO SNC

ETIOPATOGENIA DA DOENÇA DE ALZHEIMER
DECLÍNIO
COGNITIVO
Acúmulo de proteínas
deformadas
Danos oxidativos e
inflamatórios para o cérebro
DISFUNÇÃO SINÁPTICA
DISFUNÇÃO DA
NEUROTRANSMISSÃO
ACETILCOLINA Serotonina Dopamina Noradrenalina
DECLÍNIO
COMPORTAMENTAL

MARCADORES ESTRUTURAIS
• PLACAS SENIS: A 42
Agregados extracelulares de proteína
-amilóide (b,d,f)
•DEGENERAÇÃO NEUROFIBRILAR
(Tangles - NFT):
Agregados intracelulares de proteína Tau
hiperfosforilada (filamentos helicoidais
pareados)
TAUOPATIA (a,c,e)

Formação da β amilóide
Querfurth H.W., LaFerla F.M., NEJM 2010

Emaranhados Neurofibrilares: a tal
proteína Tau

FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA DE ALZHEIMER
►Produção e acúmulo
de beta-amilóide +
emaranhados
neurofibrilares
►Inflamação, oxidação,
excitotoxicidade
►Apoptose celular de
neurônios colinérgicos

*Vídeo

Querfurth H.W., LaFerla F.M., NEJM 2010

FATORES GENÉTICOS NA DOENÇA DE ALZHEIMER
Doença de
Alzheimer
Idade de início
Forma
Precoce
(EOAD)
≤ 65 anos
Forma Tardia
(LOAD)
≥65anos

FATORES GENÉTICOS NA DOENÇA DE ALZHEIMER
Doença de
Alzheimer
Idade de início Padrão de herança Gene Cromossomo
Forma
Precoce
(EOAD)
≤ 65 anos
Forma Tardia
(LOAD)
≥65anos
Herança
Autossômica
Dominante
(1 a 2% dos casos)
Herança Complexa
(Não Mendeliana)
Gene da proteína
Precursora da β -
Amilóide (APP)
Gene precursor da
Pré-Senilina 1
(PSEN1)
Gene precursor da
Pré-Senilina 2
(PSEN2)
Alelo ε4 (APOE)
Efeito dose-
dependente
Genótipos:
ε4/ε3: 3x
ε4/ε4: 15x
21
14
1
19
CR1 1
CLU 8
PICALM 11
Outros... >30 genes
(www.alzgene.org)

Doença de
Alzheimer de
Início Precoce
Doença de
Alzheimer de
Início Tardio
LAMBERT J.C., AMOUYEL P. Genetics of
Alzheimer´s disease: new evidences for an
old hypothesis? Current Opinion in Genetics
& Development, 21:295-301, 2011;

↑Via Não-Amiloidogênica
Agonistas α-secretase
Inibição da agregação
ou degradação da
proteína β AMILÓIDE
Neprisilina
Insulin Degrading
Enzyme (IDE)
Vitamina E ?
Ginko biloba ??
APP: Proteína Precurssora da β-Amilóide
MEMANTINA
ANTICOLINESTERÁSICO 18
AINE?
↓Via Amiloidogênica
Antagonistas β-secretase
e/ou γ-secretase
Anticolinesterásicos - Memantina
Antipsicóticos - Antidepressivos
Estabilizadores do humor
Vacina anti-β amilóide
Inibição da Hiperfosforilação Tau
↓Cinases e/ou ↑fosfatases
Ansiolíticos/hipnóticos - Propranolol

NOVOS GENES ASSOCIADA À DOENÇA DE
ALZHEIMER DE INÍCIO TARDIO
GENE DA CLUSTERIN (CLU)
APOJ
Nuutinen, T. et al , Brain Research
Reviews, 61(2):89-104, 2009.
• Estabilização dos peptídeos β-amilóides;
• “Mascaramento” dos filamentos de Aβ, impedindo o reconhecimento deles pelo sistema
imunológico, prevenindo a resposta inflamatória excessiva;
• Ação neuroprotetora, via inibição da ativação do complemento;
• “Clearance” da Aβ do cérebro, favorecendo a endocitose ou transportando-a através da
barreira hematoencefálica (Bell et al., 2007), especialmente da forma mais tóxica, o
peptídeo Aβ 42 (DeMattos R.B. et al., 2004).

Nuutinen, T. et al , Brain Research
Reviews, 61(2):89-104, 2009.
SINERGISMO ENTRE CLU E APOE
* A APOE e a APOJ são responsáveis pela
solubilização dos lípides e sua utilização
pelas células neuronais e da glia.
* Atuam de forma cooperativa na regulação da
conversão da Aβ para formas insolúveis e,
consequentemente, no clearance e deposição
da Aβ no cérebro (DeMattos R.B. et al, 2004).
* Níveis de apoliproteína E parecem ser
inversamente proporcionais à presença do
alelo épsilon 4. Homozigotos para o alelo
épsilon 4 terão níveis menores de APOE do
que os heterozigotos. Contrariamente, os
níveis de clusterin estão proporcionalmente
aumentados na presença do alelo épsilon 4,
sugerindo um efeito indutor da clusterin em
indivíduos com baixos níveis de APOE
(Bertrand P., 1995).

Nuutinen, T. et al , Brain Research
Reviews, 61(2):89-104, 2009.
INTERAÇÕES ENTRE CLU E APOE
* A APOE e a APOJ são responsáveis pela
solubilização dos lípides e sua utilização
pelas células neuronais e da glia.
* Atuam de forma cooperativa na regulação da
conversão da Aβ para formas insolúveis e,
consequentemente, no clearance e deposição
da Aβ no cérebro (DeMattos R.B. et al, 2004).
* Níveis de apoliproteína E parecem ser
inversamente proporcionais à presença do
alelo épsilon 4. Homozigotos para o alelo
épsilon 4 terão níveis menores de APOE do
que os heterozigotos. Contrariamente, os
níveis de clusterin estão proporcionalmente
aumentados na presença do alelo épsilon 4,
sugerindo um efeito indutor da clusterin em
indivíduos com baixos níveis de APOE
(Bertrand P., 1995).

NOVOS GENES ASSOCIADA À DOENÇA DE
ALZHEIMER DE INÍCIO TARDIO
GENE DO COMPLEMENT RECEPTOR 1 (CR1)
* Está predominantemente envolvido na imunidade adaptativa e é expresso abundantemente nos
eritrócitos, mas, também, nos neurônios e células da glia.
* Faz parte da membrana plasmática e é capaz de mediar a ligação da célula a partículas e imunocomplexos
que ativam o sistema do complemento.
* A via do complemento pode favorecer potencialmente a depuração da beta-amilóide e de células
apoptóticas (Lambert e Amouyel, 2011).
* CR1 codifica o principal receptor da C3b, uma proteína envolvida na ativação do complemento e que
poderia mediar a fagocitose, ajudando no clearance da Aβ (Lambert JC et al., 2009).
* Os eritrócitos são capazes de sequestrar a Aβ 42 e favorecer a sua depuração, via CR1. Na DA este
mecanismo se encontra prejudicado (Rogers, J et al, 2006).

Eisenstein M. Nature, 2011
INTERAÇÕES ENTRE CLU, CR1 E APOE

TERAPIA ANTI-TAU
Inibidores da hiperfosforilação da proteína tau
NEURÔNIO
TERAPIA ANTI-AMILÓIDE
REDUÇÃO NA PRODUÇÃO
Inibição da via-amiloidogênica
•Antagonistas β e/ou γ-secretase
Estimulação da via não-amiloidogênica
•Agonistas da α-secretase
INIBIÇÃO DA AGREGAÇÃO
•Vacina anti β-amilóide
•Inibidores da agregação da β-amilóide
TERAPIA GENÉTICA
FATORES DE RISCO PARA
ATEROSCLEROSE
•Tratar hipertensão arterial, diabetes
mellitus, dislipidemia, etc.
•Estrógeno
•Estatina
Neuro-inflamação
TERAPIA ANTI-INFLAMATÓRIA
Oxidação
TERAPIA ANTI-OXIDANTE
Doença cerebrovascular
TRATAMENTO CURATIVO OU MODIFICADOR DA DOENÇA

TERAPIA ANTI-TAU
Inibidores da hiperfosforilação da proteína tau
NEURÔNIO
TERAPIA ANTI-AMILÓIDE
REDUÇÃO NA PRODUÇÃO
Inibição da via-amiloidogênica
•Antagonistas β e/ou γ-secretase
Estimulação da via não-amiloidogênica
•Agonistas da α-secretase
INIBIÇÃO DA AGREGAÇÃO
•Vacina anti β-amilóide
•Inibidores da agregação da β-amilóide
TERAPIA GENÉTICA
FATORES DE RISCO PARA
ATEROSCLEROSE
•Tratar hipertensão arterial, diabetes
mellitus, dislipidemia, etc.
•Estrógeno
•Estatina
Neuro-inflamação
TERAPIA ANTI-INFLAMATÓRIA
Oxidação
TERAPIA ANTI-OXIDANTE
Doença cerebrovascular
Tratamento curativo ou modificador da doença
Isquemia
Disfunção colinérgica
TERAPIA ANTICOLINESTERÁSICA
Excitoxicidade
TERAPIA ANTIGLUTAMATÉRGICA
Disfunção serotoninérgica,
dopaminérgica e noradrenérgica
TERAPIA PSICOTRÓPICA
PERDA
SINÁPTICA
APOPTOSE NEURONAL
PERDA NEURONAL
ATROFIA
CEREBRAL
DEMÊNCIA
Tratamento sintomático

NEURÔNIO
FATORES DE RISCO PARA
ATEROSCLEROSE
•Tratar hipertensão arterial, diabetes
mellitus, dislipidemia, etc.
•Estrógeno
•Estatina
Doença cerebrovascular
Tratamento curativo ou modificador da doença
Disfunção colinérgica
TERAPIA ANTICOLINESTERÁSICA
Excitoxicidade
TERAPIA ANTIGLUTAMATÉRGICA
Disfunção serotoninérgica,
dopaminérgica e noradrenérgica
TERAPIA PSICOTRÓPICA
Tratamento sintomático