Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ...

Universidades de Alcalá, Complutense y San Pablo CEU
Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA
ESTRATEGIAS EN
SINTESIS DE FARMACOS
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES:
OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL (Junio 2011)
Mª LUISA IZQUIERDO CEINOS
1

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
El ácido gástrico, HCl, se produce en las células parietales de la mucosa gástrica.
El medio ácido del estómago es esencial en la digestión de los alimentos para:
desnaturalizar las proteínas
activar el pepsinógeno a pepsina para que se produzca la proteolisis (rotura enlaces
peptídicos en las proteinas)
y previene de infecciones puesto que muchas bacterias ingeridas en la alimentación no sobreviven
a pH ácido
www.mednote.co.kr/ images/parietalcell.jpg
www.mfi.ku.dk/ppaulev/ chapter22/images/22-9.jpg
2

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
La secreción de ácido gástrico tiene lugar en varios pasos.
H + y Cl ‾ se segregan por separado en las CÉLULAS PARIETALES, se combinan para formar HCl en los
CANALÍCULOS y a través de ellos se segrega al lumen del estómago
www.mfi.ku.dk/ppaulev/ chapter22/images/22-10.jpg
www.nurseminerva.co.uk/ images/acidcell.jpg
Indice de la Sección de Fisiología
http://www.iqb.es/cbasicas/fisio/toc03.htm
3

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La producción de ácido gástrico se regula por el sistema nervioso autónomo y varias hormonas:
El sistema nervioso parasimpático, vía el nervio vago,
y la GASTRINA estimulan la producción de HCl actuando
directamente sobre las células parietales y estimulando la
secreción de HISTAMINA por las células ECL.
En la producción de ácido gastrico están implicados cuatro
tipos de células:
http://en.wikipedia.org
Células parietales
Células G
Células D
EnteroChoromaffine-Like cells (ECL)
4

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Una secreción excesiva de ácido gástrico daña la mucosa del tracto gastrointestinal produciendo úlceras
de estómago y duodeno principalmente.
La secreción de ácido gástrico se estimula al menos
por tres mecanismos:
Histamina
Acetilcolina y
Gastrina
Para evitar el exceso de HCl se utilizan dos tipos de fármacos: f rmacos:
Inhibidores de la Producción Producci n de Ácido cido (Histamina,
Acetilcolina y Gastrina)
Sales Antiácido Anti cido tales como: CaCO 3, , NaHCO 3 y AlPO 4
que actúan act an por neutralización
neutralizaci n ácido cido-base base
medweb.bham.ac.uk/.../ GIT/GastrinAction.gif
5

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La inhibición de los receptores H 2 de histamina ha sido durante muchos años (hasta 1977) el área de
mayor aceptación terapéutica y la industria farmacéutica ha desarrollado numerosos fármacos como
antagonistas H 2 ; los cuatro de mayor presencia en el mercado son:
N
CIMETIDINA
RANITIDINA
FAMOTIDINA
NIZATIDINA
N
CH 3 C
S
N N CH 3
H H H
N
CIMETIDINA
(Tagamet®)
SK&F (GSK)
6

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C
H 3
C
H 3
C
H 3
CH 3
N
CH 3
CH 3
N
N
S
S
O
N
N
S
S
S
NO 2
N N CH 3
H H
N N CH 3
H H
NO 2
N N CH 3
H H
NO 2
RANITIDINA
(Zantac®)
FAMOTIDINA
(Pepcid®)
NIZATIDINA
7

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En 1977 se descubrieron unos agentes que eliminaban la secreción de ácido gastrico por inhibición
específica de la enzima Adenosíntrifosfatasa H + /K +
La ATPasa H + /K + es la BOMBA DE PROTONES del estómago y por tanto juega un papel fundamental
en el contenido de ácido gástrico en el estómago
La ATPasa H + /K + transporta iones H + desde el citoplasma de las células parietales al lumen del estómago
intercambiándolos por iones K + y lo hace en contra de gradiente utilizando energía de la hidrólisis del ATP
fig.cox.miami.edu/.../ 150/memb/electrogenic.jpg
8

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Los INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (PPIs) y áctúan en el paso final de la producción de
ácido uniéndose irreversiblemente a la ATPasa H + /K + y son más efectivos que los ANTAGONISTAS H 2
en la reducción de la secreción gástrica
Los PPIs se administran en una forma inactiva neutra. Esta forma lipofílica les permite atravesar la
membrana celular y llegar a los compartimentos intracelulares: Canalículos de las células parietales
donde se encuentran con un pH ácido que les transforma en una forma protonada activa que se une
irreversiblemente a la ATPasa H + /K + inhibiendo su acción
pathology2.jhu.edu/ beweb/images/ppi.gif
9

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Los PPIs son los fármacos de mayores ventas a escala mundial. Existen 5 PPIs en uso clínico:
OMEPRAZOL
LANSOPRAZOL
ESOMEPRAZOL
PANTOPRAZOL
RABEPRAZOL
Todos poseen un esqueleto de piridilmetilsulfinilimidazol
Los PPIs están indicados fundamentalmente en:
El tratamiento profiláctico de ulceras gastrointestinales benignas y duodenales
La prevención de las úlceras gastrointestinales y duodenales en pacientes de riesgo tratados
por AINEs
El síndrome de Zollinger Ellison
La enfermedad por reflujo gastreesofágico (ERGE)
El tratamiento de la ulcera gastrointestinal y duodenal asociada a Helicobacter Pylori
N
O
S
H
N
N
10

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
The Nobel Prize in
Physiology or Medicine 2005
"for their discovery of the bacterium Helicobacter pylori and its
role in gastritis and peptic ulcer disease"
Barry J. Marshall
1/2 of the prize
Australia
NHMRC Helicobacter pylori Research
Laboratory, QEII Medical Centre;
University of Western Australia
Nedlands, Australia
b. 1951
J. Robin Warren
1/2 of the prize
Australia
Perth, Australia
b. 1937
11

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http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/index.html
12

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/2_helicobacter_pylori.html
13

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/3_chronic.html
14

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/4_lifelong.html
15

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/5_mechanisms.html
16

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/6_discovery.html
17

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/7_link.html
PPIs
ANTIBIÓTICOS
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OMEPRAZOL:
Losec®, Prilosec®
O N
N S
Me N
OMe
MeO
Me
5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil]
-1H-benzimidazol
H
El OMEPRAZOL se introdujo en el mercado
en 1988 (AstraZeneca) y ha sido durante varios
años, hasta la expiración de la patente en 2001,
el fármaco número uno en ventas
19

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
MECANISMO DE DE ACCIÓN ACCI N DEL DEL OMEPRAZOL
C
H 3
O
H
N
OMEPRAZOL
(Prof Profármaco rmaco)
Base libre a ppH H
sanguíneo sangu neo (7.4)
N
H
N:
N
H C
+
3
O
N N
ÁCIDO CIDO SULFÉNICO
SULF NICO
intermedio
C
H 3
O
S
CH 3
CH 3
O
S OH
CH 3
O CH 3
Ciclación Ciclaci con deshidratación
deshidrataci
H + (lento)
CH 3
-H 2 O
C
H 3
C
H 3
O
Protonación Protonaci en el
medio Ácido cido de los
canalículos canal culos (ppH≤2) (
O
H
N
+ N
H
S
N
N
..
N
O
S
CH 3
N
+
CH 3
O
CH 3
CH 3
CH 3
Bomba de protones
H S..
O
CH 3
H
N
H +
O
S
H C
.. +
3
O
N N
H
C
H 3
O
H
N
N
C
H 3
CH 3
O CH 3
Ciclación Ciclaci Nucleófila Nucle fila Intramolecular Apertura del Anillo
con Rearomatización
Rearomatizaci
SULFENAMIDA TETRACÍCLICA
TETRAC CLICA
Especie Inhibitoria
Lindberg, P. et al. J. Med. Res. Rev. 1990, 10, 1-54. Lindberg, P. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 1327-1329
Bomba de protones
S
S
N
+
CH 3
CH 3
O
CH 3
20

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
MECANISMO DE DE ACCIÓN ACCI N DEL DEL OMEPRAZOL
La inhibición irreversible tiene lugar por formación de un enlace covalente S-S entre la SULFENAMIDA
TETRACÍCLICA y un residuo de CISTEINA accesible de la bomba de protones
Existen 3 residuos de cisteína accesibles:
Cys-813
Cys-892
Cys-821
y se ha visto que el residuo de cisteína involucrado depende de la naturaleza del PPIs:
OMEPRAZOL Se enlaza a dos, Cys-813 y Cys-892
LANSOPRAZOL Se enlaza a los tres, Cys-813, Cys-892 y Cys-821
PANTOPRAZOL Solo se enlaza a uno, Cys-813 ó Cys-821
“An Introduction to Medicinal Chemistry” G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3ª Ed.
21

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
MECANISMO DE DE ACCIÓN ACCI N DEL DEL OMEPRAZOL
Los PPIs tienen pocos efectos secundarios debido a su gran selectividad de acción que se puede atribuir
a varios factores:
La enzima ATPasa H + /K + solo se encuentra en las células parietales
Los canalículos de las células parietales son los únicos compartimentos del cuerpo con pH=1-2
El fármaco se concentra en el sitio de acción debido a la protonación y es incapaz de volver
a la célula parietal o a la circulación general
El fármaco se activa rápidamente cerca del objetivo
Una vez activado, el fármaco reacciona rápidamente con el objetivo
El fármaco es inactivo a pH neutro
“An Introduction to Medicinal Chemistry” G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3ª Ed.
22

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
LANSOPRAZOL
Prevacid®, Zoton®, Inhibitol®
F 3 C
O
N
Me
O
S
H
N
N
23

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
PANTOPRAZOL
Anagastra®, Pantecta®, Pantocarm®, Ulcotenal®
MeO
N
OMe
O
S
Na +
-
N
N
OCF 2 H
24

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
RABEPRAZOL
Rabecid®, Aciphex®, Pariet®
MeO
O
N
Me
O
S
H
N
N
25

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
OMEPRAZOL
Losec®, Prilosec®
S
N
N
+
N
O
Me OMe
MeO
Me
5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil]
-1H-benzimidazol
H
26

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
ESOMEPRAZOL
Nexium®
O
..
N
N S
Me N
OMe
MeO
Me
Mg 2+
Sal magnésica del (S)-5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin
-2-il)metilsulfinil]-1H-benzimidazol
Fecha lanzamiento: 2001 (AstraZenaca)
2
27

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
INDICACIÓN
Tratamiento Profiláctico de la Úlcera
Gastrica y Duodenal Benignas
Tratamiento de la Úlcera Gastrica y
Duodenal asociada a Helicobacter
Pylori
Prevención de Úlcera gastroduodenal
inducida por AINE en pacientes de
riesgo en tratamiento con AINEs
Síndrome de Zollinger Ellison
Enfermedad por Reflujo
Gastroesofágico (ERGE)
Rev. Esp. Econ. Sal. 2003, 2(4), 223-228
INDICACIONES AUTORIZADAS PARA LOS IBPs
(Fuente de Información Adaptada de las Fichas Técnicas de cada Producto)
OMEPRAZOL
X
X
X
X
X
PANTOPRAZOL
X
X
LANSOPRAZOL
X
X
X
RABEPRAZOL
X
X
ESOMEPRAZOL
X
X
28

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
DISEÑO DISE O DE DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
Tiourea investigada como fármaco antiviral (CMN131)
capacidad inhibitoria de la producción de ácido
tóxica para el hígado
Análogos para modificar el grupo tiourea
Incorporación a un anillo
modificaciones estructurales
H77/67
capacidad inhibitoria de la producción de ácido
Esenciales para actibidad inhibitoria en la producción de ácido
anillo de piridina
agrupamiento S-CH 2
H124/26
aumenta la capacidad inhibitoria de la producción de ácido
al sustituir el imidazol por el benzimidazol
“An Introduction to Medicinal Chemistry” G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3ª Ed.
N
N S
N S
S
N
N
H
NH 2
N
N
H
29

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
DISEÑO DISE O DE DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
H124/26
Estudios de metabolismo identifican in vivo un metabolito
más activo
TIMOPRAZOL
Primer ejemplo con estructura de
piridilmetilsulfinilbenzimidazol
No resulta apto para pruebas clínicas pues inhibe
la asimilación del yodo por el tiroides
Se preparan análogos para evitar el efecto no deseado
PICOPRAZOL
Pruebas clínicas indican que es el compuesto
con mayor capacidad antiácido
1977 descubrimiento de la bomba de protones e
identificación de la misma como objetivo del picoprazol
O
N S
CH 3
N S
O
N S
N
N
H
N
N
H
N
N
H
CO 2 CH 3
CH 3
30

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
DISEÑO DISE O DE DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
PICOPRAZOL
O
N S
Variación de sustituyentes en el anillo de piridina
para preparar fármacos más potentes:
CH3 SUSTITUYENTES ELECTRODONADORES
AUMENTAN LA BASICIDAD DEL ANILLO
DE PIRIDINA Y LA ACTIVIDAD MeO- en para-
O
N S
H159/69
H3C Muy potente pero
Demasiado lábil químicamente
VARIACIÓN ESTRUCTURAL
OMEPRAZOL
Primer PPI en el mercado (1988, Losec®).
En 1996 lider de ventas en el sector farmaceútico
C
H 3
C
H 3
C
H 3
O
O
CH 3
O
N S
CH 3
N
N
H
N
N
H
N
N
H
O
CO 2 CH 3
CH 3
CO 2 CH 3
CH 3
CH 3
31

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
DISEÑO DISE O DE DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
OMEPRAZOL
Fin de patente en Europa (1999) y en USA (2001)
ASTRAZENCA:
Programa de mejora de biodisponibilidad
ESOMEPRAZOL [(S )-Omeprazol]
Mejor perfil farmacocinético
Permite usar dosis más elevadas
Mayor actividad
C
H 3
C
H 3
C
H 3
C
H 3
O
O
O
N S
CH 3
O
N S
CH 3
..
+
N
N
H
N
N
H
O
O CH3
32
CH 3

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SÍNTESIS NTESIS DEL DEL OMEPRAZOL
C
H 3
N
CH 3
CH 3 Li
THF
H2O2 AcOH
Metilación Metilaci y Oxidación Oxidaci
C
H 3
C
H 3
N
O
O CH 3
N
CH 3
CH 3
CH 3
J.J. Li; Name Reactions. Ed. Springer: Berlín, 2002, 39
B. Kohl, E. Sturn, J. Senn-Bilfinger, et al.; J. Med. Chem. 1992, 35, 1049-1053
K. Winterfeld, K. Flick; Arch. Pharm. 1956, 26, 448-452
Cl
Nitración Nitraci n y sustitución sustituci n del
grupo nitro por CH 3O- HNO 3
H 2 SO 4
SOCl 2
CH2Cl2 0ºC
CH 3 O - Na + / CH 3 OH
NaOH ac.
CH 3 OH
C
H 3
24h,90ºC + +
Acetilación Acetilaci del N-oxido N oxido con
transposición transposici n del grupo acetoxi
C
H 3
Hidrólisis Hidr lisis y halogenación halogenaci del grupo hidroximetilo
O CH 3
N
O
N
Ac 2 O
110ºC
O CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
OCOCH 3
33

NN--ÓÓxidos xidos de de piridina piridina
Cuando hay sustituyentes alquilo en α- y en γ- la reacción reacci n transcurre
mayoritariamente por acetilación acetilaci de las cadenas laterales: laterales
+ N
O
CH 3
C
H 3
C
H 3
N
O
O
O
O
O
CH 2
CH 3
+ N
O
O
_ (*)
OCOCH 3
H
CH 3
N
OCOCH 3
(*) o por vía v a radicálica radic lica
_
O CH 3
O
34

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS NTESIS DEL DEL OMEPRAZOL
C
H 3
O
C
H 3
C
H 3
N
O
S
95%
H
N
N
O CH 3
C
H 3
mCPBA
CHCl 3
5ºC, 10'
pH = 8.6
HS
C
H 3
O CH 3
N
O
C
H 3
C
H 3
H
N
N
CH 3
Cl
N
S
K +
O CH 3
H
N
N
S
H 2 O, EtOH, NaOH
, 2h
OEt
C
S
Síntesis de AstraZeneca
U.K. Junggren, S.E. Sjöstrand; EP 0005129 (1979)
A. E. Brändströn; WO 9118895 (1991) Oxid en pres. de CH 2 Cl 2
M. Hafner, D. Jereb; WO 0002876 (2000) Oxid en pres. de EtOAc
N
H 2
N
H 2
O CH 3
70%
O
35
CH 3

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS NTESIS DEL DEL ESOMEPRAZOL
C
H 3
C
H 3
O
O
N
N
N
N
O
S
O
O
(±)-OMEPRAZOL
OMEPRAZOL
S
O
N
OH
Ph
N
1 Diastereómeros
Diastere meros
CH 3
CH 3
CH 3
O
CH 3
O
CH 3
CH 3
1. CH 2 O
2. SOCl 2
C
H 3
C
H 3
O
O
HO
Ác. . (R)-(–)-mand
( mandélico lico
HPLC
en fase reversa
O
N
N
N
N
Cl
S
O
N
CH 3
CH 3
O
CH 3
Ph
OH
NaOH, Bu4NHSO4 CHCl3 / H2O, reflujo
38%
O
O
S
O
OH
Ph
N
2 Diastereómeros
Diastere meros
CH 3
CH 3
O
CH 3
36

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS NTESIS DEL DEL ESOMEPRAZOL
C
H 3
O
N
N
O
O
S
O
OH
Ph
N
CH 3
CH 3
O
CH 3
2) MgCl 2 , H 2 O
86%
1) NaOH, MeOH/H 2 O
t.amb., 10min
77%
C
H 3
P. Erlandsson, R. Isaksson, P. Lorentzon, P. Lindberg; J. Chromatography, 1990, 532, 305-319
A mayor escala:
WO 9208716, 1992
P.L. Lindberg, S. Von Unge, US 5714504, 1998
O
-
N
N
S
O N
(S) – Omeprazol
ESOMEPRAZOL
CH 3
CH 3
O
CH 3
2
37
Mg 2+

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS NTESIS DEL DEL ESOMEPRAZOL
OXIDACIÓN ASIMÉTRICA DEL SULFURO
C
H 3
O
N
N
S
N
CH 3
CH 3
O
CH 3
Ventajas: Ventajas
Mejores rendimientos
Evita el uso de 1 eq. eq.
de auxiliar quiral
Facilita los procesos a gran escala
P.L. Lindberg, S. Von Unge, US 5714504, 1998
H. Cotton, A. Kroström, A. Mattson, E. Möller, WO 9854171, 1998
Peróxido de cumeno (1.2 eq.)
D-(-)-Tartrato de dietilo (10mol%)
Ti(O- i Pr) 4 (5mol%), HN( i Pr) 2 , 50ºC
C
H 3
O
N
N
S
O
N
74%, > 99.9%ee
CH 3
CH 3
O
38
CH 3

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS NTESIS DEL DEL ESOMEPRAZOL
BIOOXIDACIÓN DEL SULFURO
C
H 3
O
N
N
S
N
CH 3
Microorganismo:
CH 3
O
CH 3
R. Holte, P. Lindberg, C. Reeve, S. Taylor, WO 9617076, 1996
Microorganismo
C
H 3
Penicillium frequentans BPFC 386
Penicillium frequentans BPFC 585
Brevibacterium paraffinophagus ATCC 21494
O
N
N
S
O
N
> 99% ee
CH 3
CH 3
O
39
CH 3

40
GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN
ATENCI