l'oxazole exposé

UNIVERSITE SIDI MOHAMED BEN
ABDELLAH FACULTE DES SCIENCES DHAR EL
MAHRAZ-FES-
جامعة سيدي محمد بن عبد هللا
كلية العلوم ظهر المهراز-‏ فاس
Filière Sciences de la matière : Chimie
MASTER CHIMIE
Option : chimie informatique
et structurelle
L’OXAZOLE
Présenté par:
El fallah ABDELHALIM
Année universitaire 2019/2020
1

SOMMAIRE
INTRODUCTION…………………………………………………………………. 3
I-Les composés hétérocycliques ………………….…………………………………. 4
II-L’oxazole……………………………………………………………………….. 4
II-1-Les propriétés d’oxazole et d’un dérivé d’oxazole…………………………………. 5
III- Les dérivés oxazoliques ……………………………………..…......................... 6
III- 1- La synthèse de pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazoles substitués ……………………. 6
III-1-1- Les propriétés de pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazoles substitués …………………… 8
III-1-2- L’activité antioxydante de pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazoles substitués …………….. 9
III-2- La synthèse de nouveau dérivés thiazolyl-oxazole ……………………………… 10
III-2-1- L’activité antituberculeuse des dérivés du thiazolyl-oxazole ………………………... 11
III-2-2- L'activité antibactérienne des composés thiazolyl-oxazole ………………………...... 13
III-2-3- La cytotoxicité des composés de thiazolyl-oxazole ……………………………. 14
III-2-4- La sélectivité des dérivés de thiazolyl-oxazole ……………………………………… 15
CONCLUSION ……………………………………………………………………………… 16
Référence bibliographiques ………………………………………………………………….. 16
2

INTRODUCTION
Les composés hétérocycliques sont des hétérocycles constituant plus que la moitié des
composés organiques connus à cause d’une très grande importance vis-à-vis leur activité
biologique et leur utilisation dans divers domaines.
Les composés hétérocycliques sont des composés naturels ou synthétiques comme les
vitamines, les aminoacides, les hormones et les antibiotiques ….. Ils sont utilisés dans les
produits pharmaceutiques, les herbicides et les colorants.
Depuis la découverte au début du XXème siècle les antibiotiques sont largement contribués à
l’essor de la médecine moderne.
Administrés à titre préventif, les antibiotiques favorisent l’élimination des bactéries sensibles
et la sélection des plus résistantes. Malheureusement au cours de ces dernières années les
bactéries deviennent de plus en plus résistantes. Cette résistance est due à la prescription
immodérée et souvent inappropriée des antibiotiques.
Vu la richesse des hétérocycles à cinq chainons comme les dérivés oxazoliques et la diversité
de leurs applications dans le domaine biologique et médicinale comme antioxydant, antiinflammatoire,
antituberculeuse, antimicrobienne, nous nous sommes intéressés dans le présent
travail à préparer de sériés de dérivées oxazoliques qui feront l’objet de tests biologiques.
Nous commençons dans ce travail par une petite définition sur les composés hétérocycliques
ainsi que leur grande importance dans divers domaines.
Parmi les composés hétérocycliques nous représenteront une branche de ces composés appelant
les oxazoles et par la suite nous donneront quelques dérivés des oxazoles.
Enfin nous terminerons notre travail par les voies de synthèse des dérivés oxazoliques avec
leurs propriétés et leurs activités biologiques.
3

I-Les composés hétérocycliques
Sont des composés organiques constituant un ou plusieurs hétérocycles, ces dernières sont des
composés contiennent un ou des atomes de carbones liées à un au plusieurs « hétéroatomes »,
« hétéroatomes » veut dire des atomes différents de carbone : Soufre, Oxygène, Azote….sont
les atomes les plus rencontrés dans un hétérocycle.
Les hétérocycles peuvent être aromatiques ou aliphatiques.
Les composés hétérocycliques peuvent être naturels ou synthétiques ( figure 1).
Figure 1 : à gauche ‘’composé naturel’’, à droite ‘’composé synthétique
II- L’oxazole
Les oxazoles représentent une classe importante d’hétérocycles à cinq chaînons dans la chimie.
L'oxazole est un noyau hétérocyclique important ayant un large spectre de activités qui ont
attiré l’attention des chercheurs sur la synthèse de divers dérivés de l’oxazole et les filtrer pour
leurs diverses activités biologiques.
L'utilité de l'oxazole comme intermédiaire pour la synthèse de nouvelles entités chimiques en
chimie médicinale a été augmenté au cours des dernières années (figure 2).
4

Figure 2 : Oxazole avec composé oxazolique.
II-1- Les propriétés d’oxazole et d’un dérivé d’oxazole
L’oxazole est un composé à 5 chainons doublement insaturé ayant un atome d'oxygène en
position 1 et un azote en position 3 séparé par un carbone entre les deux. Il a été préparé pour
la première fois en 1947, a un point d'ébullition de 69 ° C, et qui est un liquide stable à
température ambiante. Un modèle de substitution dans les dérivés d'oxazole joue un rôle
important dans les activités biologiques.
Solide marron
Point de fusion
119-121 C
C16H14N2O
5

III- Les dérivés oxazoliques
Les dérivés d’oxazole contiennent un fragment N = C-O, qui peut servir d’important blocs de
construction pour divers produits naturels, intermédiaires synthétiques, et biologiquement
composés actifs.
Les dérivés d’oxazole figurent dans les agents pharmaceutiques, c’est-à-dire Inthomycine C
(antinéoplasique), Oxaprozine (anti-inflammatoire), Pemoline (système nerveux stimulant),
Bengazole A (antibiotique), figure 3.
Figure 3. Molécules biologiques actifs composées d’un oxazole
III- 1- La synthèse de pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazoles substitués
Le composé pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazole peut être synthétisé à partir du pyrazole, bromure
de propargyle et des alcynes terminaux.
Le choix évident pour cette réaction était un catalyseur au palladium C (sp)-C (sp3) tel que la
Réaction de couplage de Sonogashira a été utilisée dans la synthèse de ce composé.
6

Réaction de couplage de Sonogashira
Le traitement du pyrazole avec du bromure de propargyle dans le DMF a suivi par
cyclisation en présence d'iode dans l'éthanol fourni le 2-iodométhyl-6-méthylpyrazolo [5,1-b]
[1,3] oxazole 3 avec un rendement de 90%. Le spectre RMN 1H pour le composé (3) montré
deux singlets à δ = 7.46 ppm et δ = 7.17 ppm , qui sont dus à les chainons de pyrazole et
d’oxazole, respectivement. De plus, dans une région aliphatique, les 5 protons des
substituants méthylène et méthyle de ce système hétérocyclique est apparu à δ = 4.74ppm
et δ = 2.23 ppm, respectivement.
Schéma 1 : Voie de synthèse des dérivés de pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazole (5a-i)
Nous avons synthétisé les dérivés de pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazole (5a-i) à partir une
réaction du produit (3) et des alcènes (4a-i).
Afin de trouver les conditions de réaction optimales pour la synthèse de Pyrazolo [5,1-b] [1,3]
oxazoles 4a substitué, les influences de différents paramètres tels que la base, la température de
réaction et divers catalyseurs sur la réaction ont été étudiées. D’après l’étude de ces paramètres,
il est évident que l'utilisation de Pd (OAc) 2 et l'absence d'iodure de cuivre sont les meilleures
conditions de réaction.
De plus, d'autres paramètres tels que la base, la température de réaction, et la charge du
catalyseur ont également été étudiées.
Les meilleurs résultats ont été obtenus dans le cas de la base inorganique de carbonate de
potassium. L'augmentation de la température n'a pas amélioré le rendement de réaction tout
simplement on travaille à température ambiante. L’utilisation de palladium est essentielle pour
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le succès de la réaction, sans catalyseur au palladium, le couplage de Sonogashira n'a pas pu
être réalisé.
III-1-1- Les propriétés de pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazoles substitués
Nous avons trouvé que la réaction du 2-iodométhyle-6-méthylpyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazole (3) avec
phénylacétylène en présence de Pd (OAc)2 et K2CO3 dans l'eau à 70 ° C a fourni le produit souhaité
5a dans un rendement 83% tableau (1).
Afin de pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazoles 5a-i, ont été obtenus chez des sujets modérés à bons
rendements. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 2. Il pourrait être ont conclu que le
phénylacétylène et le 4-éthynyltoluène ont été obtenus de bons rendements (tableau 2, entrées 1 et
2). Sous les même conditions de réaction, les acétylènes moins réactifs 1-pentyne, 1- l’hexyne, les
alcools propargyliques et les propargylamines ont produit un rendement inférieur.
Les affectations structurelles des composés 5a-i étaient basées sur les données spectroscopiques
RMN et d'analyse de masse. Le spectre RMN 1H pour le composé 5b a montré deux doublets à d 7,05
et d 7,12, qui ont été attribués aux quatre protons du cycle phényle.
De plus, les deux singulets à 7,50 d et 7,15 d étaient dus à la anneaux pyrazole et oxazole,
respectivement. Dans la région aliphatique, nous observé un singulet à d 4,71, qui est lié au groupe
CH2, et les deux singulets à d 2,29 et d 2,13 ont été affectés au méthyle groupes.
Tableau 1 : Propriétés, nomenclature de pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazoles.
Afin de pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazoles 5a-i, ont été obtenus chez des sujets modérés à bons
rendements. Il pourrait être ont conclu que le phénylacétylène et le 4-éthynyltoluène ont été
obtenus de bons rendements pour les produits 5a et 4a. Sous les mêmes conditions de réaction,
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les acétylènes moins réactifs 1-pentyne, 1- l’hexyne, les alcools propargyliques et les
propargylamines ont produit un rendement inférieur.
III-1-2- L’activité antioxydant de pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazoles substitués
Le test antioxydant utilisant le diphénylpicrylhydrazyle (DPPH) est l'une des techniques les
plus simples utilisées pour évaluer une activité antioxydante.
Le DPPH est un radical libre stable de couleur violette.
Les activités antioxydants d'un nombre de pyrazolo [5,1-b] oxazoles ont été évalués par le
DPPH technique d’activité de nettoyage radical, dans laquelle une diminution de la bande
d'absorption à 517 nm révèle que le composé à tester a une activité antioxydante. Les activités
de nettoyage radical des composés 5a-5i ont été sélectionnés à des concentrations allant de 2000
à 125 μg / ml et surveillé à 517 nm (tableau 2).
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De plus, l'IC50 ont été calculés en utilisant la ligne équation acquise à partir de la figure 1.
Figure 4 : Activité de nettoyage d’un radical DDPH de pyrazolo [5,1-b] oxazole.
L'acide ascorbique a été utilisé comme le standard. Les valeurs IC50 pour les composés mesurés
étaient en la plage de 0,04-6,73 μM. Il est important de noter que parmi les pyrazolo [5,1-b]
oxazoles évalués, le composé 5f avait la CI50 la plus faible (0,04 μM), tandis que le composé
5d avait la plus élevée (6,73μM), par rapport à la valeur IC50 pour l'acide ascorbique, un
antioxydant composé (0,13 μM). Une activité antioxydante plus élevée est indiqué dans une
valeur IC50 inférieure.
III-2- La synthèse de nouveau dérivés thiazolyl-oxazole
La synthèse de motifs contenant plus d'un hétérocycle a reçu beaucoup d'attention ces dernières
années, les composés cibles de thiazolyl-oxazole ont été synthétisés selon la voie de synthèse
décrite dans le schéma 2.
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Schéma 2 : Voie de synthèse des dérivés thiazolyl oxazole 4a-v
La réaction de 1- (4-méthyl-2- aryloxazol-5-yl) éthanone (1a-b) sur la bromation sélective en
utilisant le brome et l'acide p-toluène sulfonique comme catalyseur dans le DCM permet de
former 2-bromo-1- (4-méthyl-2-aryloxazol-5-yl) éthanone (2a-b). Par la suite le composés 2ab
sur la cyclo condensation avec aryle /benzylthioamide, 3a-k fourni 4-méthyl-2-phényl / aryl-
5- (2- les dérivés aryl / benzyl thiazole-4-yl) oxazole, 4a-v.
III-2-1- L’activité antituberculeuse des dérivés du thiazolyl-oxazole
L'activité antituberculeuse de chaque composé synthétisé était déterminée en mesurant l'inhibition de la
croissance contre les souches avirulentes de M. tuberculosis H37Ra (MTB, ATCC 25177) et M. bovis
BCG (BCG, ATCC 35743) en milieu liquide. Dans une projection préliminaire, l'activité
antimycobactérienne de ces composés a été évaluée à concentrations de 30, 10, 3 μg / ml en utilisant un
antituberculeux de première intention c’est le médicament rifampicine comme étalon de référence.
Études d'activité in vitro contre MTB et M. bovis BCG ont été réalisées en utilisant les dosages XRMA
et NR, respectivement.
Figure 5 : les dérivés de thiazolyl oxazol 4a-v.
11

Les résultats des activités antimycobactériens sont résumés dans le tableau 2.
M. Tuberculosis
MIC90
H37Ra in μg/mL (μM)
MIC90
4i
4j
4s
4t
4v
Tableau 2 : Activité antimycobactériénne de composés 4a-v contre M. tuberculosis H37Ra and M. bovis BCG.
Les résultats de l'activité antituberculeuse in vitro ont révélé que les composés thiazolyl oxazole
4i, 4j, 4s, 4t, 4v présentaient de bonne activité antituberculeuse. De la relation structure-activité
des composés 4a-v il a été remarqué que le remplacement de l'atome d'hydrogène du cycle
phényle A par fluor et cycle B par substituant comme Br, Cl, F et CH3 affecte significativement
l'activité antituberculeuse (Fig. 5). D’après ces résultats Il a été remarqué que, comme le cycle
phényle en position 2 du thiazole a été remplacé par le cycle de benzyle, l'activité augmente
dans les composés 4i (R1 = 3-Cl, n =1, MIC90: 1,28 et 1,38 μg / mL) et 4j (R1 = 4-Cl, n = 1,
MIC90: 2,64 et 2,13 μg / ml).
Un bon composé 4v (R1 = 4-F, MIC90: 0,64 et 0,65 μg / ml) a montré une excellente activité
comparable à la rifampicine standard contre M. tuberculosis H37Ra et M. bovis.
Il est à noter que non substitué ou fluoré substitué sur le cycle A et le cycle benzyle substitué
par un groupe chloro ou fluoro B ont amélioré la activité antituberculeuse du dérivé, en
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particulier du composé 4v avec substitution fluorée dans les deux anneaux A et B s'est avéré
être le dérivé le plus actif.
III-2-2- L'activité antibactérienne des composés thiazolyl-oxazole
L'activité antibactérienne des composés synthétisés était déterminée par rapport à la bactérie Gram
négative standard, E. coli (NCIM 2576), P. fluorescence (NCIM 2059) et les bactéries à Gram positif,
S. aureus (NCIM 2602), B. subtilis (NCIM 2162). Ampicilline servie comme contrôle positif de l'activité
antibactérienne et les composés qui ont montré plus de 90% d'inhibition à 30 mg / ml ont été examinés
concentration inhibitrice minimale résumée dans le tableau2.
Parmi les composés 4a-v testés, le composé 4a à non substitué les cycles phényle A et B ont signalé
une excellente activité contre E. coli, P. flurescence et B. Subtilis avec MIC 2.4, 4.4 et
2,52 mg / mL, respectivement, et une bonne activité contre S. Aureus avec CMI 12,5 mg / ml.
Composés 4i (R ¼ H, R1 ¼ 3-Cl, n ¼ 1) et 4j (R ¼ H, R1 ¼ 4-Cl, n ¼ 1) ont signalé une bonne activité
contre toutes les souches.
Parmi les composés 4l-r avec le cycle phényle A substitué par 4-F et cycle phényle substitué B, la
plupart des composés ont montré une alors que le remplacement du cycle phényle B par
le cycle benzyle substitué augmente l'activité. Composé 4s (R1 ¼ H, n ¼ 1) a signalé une excellente
activité contre toutes les souches, tandis que le composé 4t (R1 ¼ 3-Cl, n ¼ 1) et 4v (R1 ¼ 4-F, n ¼ 1)
Tableau 3 : Activité antibactérienne des composés 4a-v avec MIC en μg/mL (μM).
Parmi les composés 4a-v testés, le composé 4a à non substitué les cycles phényle A et B ont
signalé une excellente activité contre E. coli, P. flurescence et B. Subtilis avec MIC 2.4, 4.4 et
2,52 μg / ml, il possède une bonne activité contre S. Aureus avec CMI 12,5 μg / mL.
Composés 4i (R = H, R1 = 3-Cl, n = 1) et 4j (R = H, R1 = 4-Cl, n = 1) a été signalé aussi
une bonne activité.
La plupart des composés ont montré une alors que le remplacement du cycle phényle B par
13

le cycle benzyle substitué augmente l'activité. Composé 4s (R1 = H, n = 1) a signalé une
excellente activité contre toutes les souches, tandis que le composé 4t (R1 = 3-Cl, n = 1) et 4v
(R1 = 4-F, n = 1) ont montré une bonne activité contre toutes les souches. D'après les résultats
de l'activité antibactérienne, il est conclu que le cycle phényle non substitué A et B ou 4-
fluoro le cycle phényle substitué A et le cycle benzyle non substitué B étaient efficace pour
l'activité antibactérienne.
III-2-3- La cytotoxicité des composés de thiazolyl-oxazole
Les composés actifs thiazolyl-oxazole, 4a, 4i, 4j, 4s, 4t et 4v ont été évalués par rapport à trois
lignées de cellules cancéreuses humaines (HeLa, A549 et PANC-1) pour vérifier la toxicité de
ces composés (Tableau 3).
HeLa (Cervix) A549 (Lung) PANC-1 (Pancreas)
GI50 (μg/mL)
GI90 (μg/mL)
GI50 (μg/mL) GI90 (μg/mL) GI50 (μg/mL) GI90 (μg/mL)
4a 123.33 >250 >250 >250 >250 >250
4i 68.69 >250 >250 >250 >250 >250
4j 124.26 >250 >250 >250 >250 >250
4s 148.25 248.63 >250 >250 >250 >250
4t 167.84 >250 >250 >250 >250 >250
4v 94.94 >250 >250 >250 >250 >250
>100 >100 >100 >100 >100 >100
Tableau 3 : Cytotoxicité des dérivés de thiazolyl-oxazole in vitro.
Les valeurs GI50 / GI90 (> 250 μg / mL) de tous les composés ont indiqué que les composés
sont puissants et spécifiques inhibiteurs. Le composé 4S est le plus actif composé
antiprolifératif avec une valeur GI90 de 248,63 μg / ml contre les cellules HeLa. les composés
actifs étaient relativement non toxiques contre les lignées cellulaires A549 et PANC 1.
14

III-2-4- La sélectivité des dérivés de thiazolyl-oxazole
La sélectivité des dérivés de thiazolyl-oxazole sélectionnés 4a-v vers des lignées cellulaires
humaines contre le MTB et le BCG est décrite dans termes de SI (tableau 4).
Tableau 4 : indice de sélectivité des composés 4a-v des lignes cellulaires contre MTB et BCG.
Selon une étude de Hartkoorn et al. L’activité antimycobactérienne était considérée comme
spécifique lorsque l'indice de sélectivité était> 10. L'indice de sélectivité reflète la concentration
du composé sur lequel il est actif contre les mycobactéries mais n'est pas toxique pour les
cellules hôtes. Il est important de prendre en compte importance de cette étude en ce qui
concerne le développement de la résistance parmi les micro-organismes contre les antibiotiques
disponibles.
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CONCLUSION
Les oxazoles synthétisés ont un large spectre de potentiels biologiques : antibactérien, antiinflammatoire,
antioxydant, antinéoplasique, antituberculeuse, antimicrobienne.
Pour les dérivés de pyrazolo [5,1-b] [1,3] oxazole le produit 5e a une meilleur activité
antioxydante dans la plage de C= (250-2000 g/ml ), et que le produit 5f est le plus
actif dans C=150 μg/ml.
Pour les dérivés de thiazolyl-oxazole, le composé de dérivés de thiazolyl oxazole 4v
affiché meilleur activité antituberculeuse avec les composés 4a et 4s ont rapporté une
excellente activité antibactérienne.
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16