Fuld projektbeskrivelse her - Urologisk afdeling H ...
Fuld projektbeskrivelse her - Urologisk afdeling H ...
Fuld projektbeskrivelse her - Urologisk afdeling H ...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Forsøgsprotokol<br />
Karakterisering af insulinresistensen hos patienter<br />
med prostatacancer i hormonbehandling<br />
Af<br />
Thine Hvid, cand. scient. humanfysiologi<br />
Center for Inflammation og Metabolisme, Epidemi<strong>afdeling</strong>en M7641<br />
Rigshospitalet<br />
Juli 2008<br />
1
Formål<br />
At:<br />
1. karakterisere ændringer i insulinfølsomheden efter 12 ugers hormonbehandling<br />
hos prostatacancerpatienter med knoglemetastaser.<br />
2. undersøge effekten af 12 ugers hormonbehandling på proteinekspressionen for<br />
udvalgte proteiner i insulinsignaleringskaskaden hos prostatacancerpatienter med<br />
knoglemetastaser.<br />
3. undersøge effekten af 12 ugers hormonbehandling på genekspressionen af<br />
inflammatoriske og metabolismeregulerende signalstoffer i muskel- og fedtvæv<br />
hos prostatacancerpatienter med knoglemetastaser.<br />
4. undersøge effekten af 12 ugers hormonbehandling på kropssammensætningen hos<br />
prostatacancerpatienter med knoglemetastaser.<br />
Baggrund for projektet<br />
Prostatacancer er en af de hyppigste cancerformer blandt mænd i de fleste vestlige lande,<br />
<strong>her</strong>under Danmark. De nyeste danske incidenstal er fra 2003, hvor 2437 fik stillet<br />
diagnosen (www.sundhedsstyrelsen.dk), men i 2006 skønnes antallet at have været over<br />
3000. En kræftknude i prostata kan vokse ind i naboorganer eller spredes til andre dele af<br />
kroppen via blod- og lymfekar. XX% af nydiagnosticerede mænd i Danmark har<br />
avanceret sygdom, dvs. sygdom med metastaser. Standardbehandlingen ved<br />
knoglemetastaser er enten en hormonbehandling, som blokerer testiklernes frigivelse af<br />
det mandlige kønshormon testosteron ved at indgive LHRH-agonist (luteinizing-<br />
hormone releasing hormone-agonist) eller ved at fjerne det hormonproducerende væv i<br />
testiklerne kirugisk (orkiektomi). Begge behandlinger fører til kastration af patienten.<br />
Hormonbehandling indebærer en lang række bivirkninger, hvoraf de mest kendte er<br />
impotens, nedsat libido (lyst til seksuel aktivitet), hedestigninger og i nogle tilfælde en<br />
tilstand der hedder anergi, som er en træthedstilstand med nedsat aktivitetsniveau (1).<br />
2
Andre bivirkninger ved kastrationsbehandlingen er en ændring i kropssammensætningen,<br />
der både omfatter en nedsat muskelmasse og øget fedtakkumulering (2-7).<br />
Akkumuleringen af fedt sker blandt andet på abdomen (8), og en amerikansk<br />
undersøgelse har vha. CT skanninger vist, at denne fedtakkumuleringen primært finder<br />
sted i de subkutane depoter (6;9). Ændringerne i kropssammensætningen efter<br />
hormonbehandlingen omfatter endvidere en ændring i knoglernes mineralisering (4;5;7),<br />
således at der er risiko for udvikling af osteoporose og knoglefrakturer (10;11). Flere<br />
studier har vist, at de omtalte ændringer i kropssammensætningen allerede finder sted<br />
ganske få uger efter hormonbehandlingen er påbegyndt. Eksempelvis har Smith et al vist,<br />
at reduceringen af muskelmasse allerede er signifikant 1 måned efter behandlingsstart<br />
(12), mens øgningen i fedtmassen er signifikant 3 måneder efter behandlingen er<br />
påbegyndt (12-14).<br />
Udover ændringer i kropssammensætningen medfører hormonbehandlingen ligeledes en<br />
række metaboliske forstyrrelser, der blandt andet omfatter en øgning i faste insulin<br />
koncentrationen, forringet insulinfølsomhed (15) og en ændret lipidprofil med<br />
forhøjede niveauer af TG (triglycerider), LDL-C (low density lipoprotein kolesterol),<br />
total-kolesterol og HDL-C (high density lipoprotein kolesterol) (16-19). Den forringede<br />
insulinfølsomhed og øgningen af plasma insulin koncentrationen indtræffer desuden<br />
allerede efter blot 12 ugers hormonbehandling (13;14;20), hvilket også er tilfældet for<br />
ændringerne i lipidprofilen (14;20).<br />
Det primære formål med nærværende studie er at foretage en grundig karakterisering af<br />
den behandlingsinducerede insulinresistens hos prostatacancerpatienter, der sættes i<br />
hormonbehandling. Ingen tidligere studier har hos denne patientgruppe undersøgt<br />
insulinfølsomheden med clamp teknikken, der betragtes som ”the golden standard”.<br />
Nærværende projekt vil ligeledes benytte stabile isotoper, der gør det muligt at skelne<br />
mellem hepatisk insulinfølsomhed og perifer insulinfølsomhed. Ligeledes ønsker vi at<br />
undersøge, hvilke proteiner i insulinsignaleringskaskaden, der eventuelt påvirkes af<br />
hormonbehandlingen, og som dermed kan forklare den forringede insulinfølsomhed.<br />
Dette er heller ikke undersøgt tidligere. For at fuldende karakteriseringen af den nedsatte<br />
3
insulinfølsomhed hos denne patientgruppe udføres der endeligt en OGTT (Oral Glukose<br />
Tolerance Test), hvorved insulinsekretionen fra pancreas kan estimeres.<br />
De sekundære formål med nærværende forsøg er at verificere allerede dokumenterede<br />
effekter af hormonbehandlingen, <strong>her</strong>under ændringer i lipidprofilen, og<br />
kropssammensætningen. Sådanne ændringer er blevet betegnet som ”det hypogonadiske<br />
metaboliske syndrom” pga ligheder med det metaboliske syndrom, der er relateret til<br />
insulinresistens (8). I denne forbindelse ønsker vi specielt at verificere de parametre, der i<br />
tidligere studier er observeret at falde uden for det klassiske billede af det metaboliske<br />
syndrom (akkumulering af subkutant fremfor visceralt fedt, øgning af HDL-C og øgning<br />
af plasma adiponectin koncentrationen), da sådanne ændringer i teorien ikke burde<br />
inducere insulinresistens.<br />
Design og metode<br />
Patienter<br />
12 nydiagnosticerede prostatacancerpatienter med knoglemetastaser, som findes egnede<br />
til medicinsk kastration (LHRH-agonist, Zoladex-behandling), rekrutteres fra <strong>Urologisk</strong><br />
Afdeling, Herlev Hospital og <strong>Urologisk</strong> Afdeling, Rigshospitalet.<br />
Inklusionskriterier: Prostatacancerpatienter over 18 år med knoglemetastaser, der ikke<br />
tidligere har modtaget hormonbehandling.<br />
Eksklusionkriterier:<br />
Rekruttering af patienter<br />
Patienterne rekrutteres fra <strong>Urologisk</strong> <strong>afdeling</strong>, Herlev Hospital og fra <strong>Urologisk</strong> <strong>afdeling</strong>,<br />
Rigshospitalet. Patienter, der har fået konstateret metastasering i knoglerne informeres<br />
mundtlig om projektet af læger tilknyttet de to <strong>afdeling</strong>er, og interesserede patienter får<br />
udleveret deltagerinformationen. Herefter ringer den forsøgsansvarlige patienterne op og<br />
4
aftaler en dato for den mundtlige informationssamtale for de patienter, der stadig er<br />
interesseret i at høre nærmere om projektet.<br />
Forsøgsdage<br />
Forsøgspersonerne møder til en forundersøgelse samt til undersøgelser og interventioner<br />
på tre forskellige dage (dag A til C) inden hormonbehandlingen påbegyndes. Efter 12<br />
ugers hormonbehandling gennemføres de ovenstående interventionsdage igen (dag D til<br />
F).<br />
Dag A<br />
Forundersøgelse<br />
Patienterne får foretaget en helbredsundersøgelse, der afgører om den enkelte patient er<br />
egnet til at deltage i forsøget i forhold til de opstillede inklusions- og eksklusionskriterier.<br />
Dag A og dag D<br />
DXA<br />
Patienterne får foretaget en helkrops DXA (dual-energy x-ray absorptiometry) skanning<br />
ved inklusionsstart samt efter 12 ugers hormonbehandling til måling af sammensætningen<br />
af fedt - og fedtfrimasse, samt til måling af BMD (bone mineral density).<br />
5
OGTT<br />
Der udføres en OGTT (Oral Glukose Tolerance Test) før og efter 12 ugers<br />
hormonbehandling for at få et indblik i insulinsekretionen fra pancreas. Patienterne<br />
indtager en sukkerdrik (75 g glukose opløst i 400 ml vand), og glukose, insulin og C-<br />
peptid koncentrationen måles til tiderne 0, 30, 60, 90 og 120 min.<br />
Dag B og dag E<br />
MR skanning<br />
Patienterne får udført en MR (magnetisk resonans) skanning af abdomen (multi-slice<br />
eller single slice L2-L3 el L4-L5????) før og efter de 12 ugers hormonbehandling til<br />
kvantificering af fedtvævet på abdomen og dets regionale fordeling i de viscerale og<br />
subkutane fedtdepoter.<br />
Dag C og dag F<br />
Euglykæmisk hyperinsulinæmisk clamp med infusion af stabile isotoper<br />
Før og efter 12 ugers hormonbehandling møder patienterne på Center for Inflammation<br />
og Metabolisme til analyse af insulinfølsomheden. Insulinfølsomheden undersøges vha.<br />
en euglykæmisk hyperinsulinæmisk clamp og infusion af stabile isotoper, således at der<br />
kan skelnes mellem leverens og den perifere insulinfølsomhed. Patienterne skal registrere<br />
deres diæt to dage inden gennemførelsen af den første clamp, og skal indtage samme diæt<br />
før gennemførelsen af den sidste clamp.<br />
Patienten møder om morgenen udhvilet og fastende fra klokken 23.00 fra aftenen før<br />
forsøget. Der anlægges katetre i begge fossa cubiti samt på håndryggen i den ene arm. I<br />
den ene vene i fossa cubiti indgives stabile isotoper, insulin og glukose. Der tages<br />
blodprøver fra kateteret på håndryggen, som er opvarmet vha. en varmepude<br />
(arterialiseret blod), samt i venen i fossa cubiti på samme side, hvormed den<br />
arteriovenøse forskel kan måles.<br />
6
Med henblik på at måle kulhydratomsætningen indgives en infusion af isotopmærket<br />
glukose til vurdering af leverens glukose frigivelse og helkrops glukoseoptagelse. En<br />
mærket dosis af [6,6- 2 H2] glukose tracer (priming dosis 16 µmol/kg; Cambridge Isotope<br />
Laboratories) infunderes til tiden 0, hvorefter infusionsraten sættes til 0,22 µmol*kg -<br />
1 *min –1 . Infusionen fortsætter i 150 min. for, at forsøgspersonens glukose pool kan<br />
komme i ligevægt med den infuderede tracer. Efter 150 min. sættes glukoseinfusionsraten<br />
ned til 0,055 µmol*kg -1 *min –1 , og den euglykæmiske-hyperinsulinære clamp<br />
påbegyndes. Den euglykæmiske hyperinsulinære clamp udføres ved, at insulin infunderes<br />
i tiden 150-300 min. Insulin infunderes med 200 mU*m 2 *min -1 i 5 min., hvorefter<br />
infusionsraten sættes til 100 mU* m 2 *min -1 i de følgende 5 min. Herefter fortsætter<br />
insulininfusionsraten med 50 mU* m 2 *min -1 i de resterende 140 min. Plasma glukose<br />
måles (EML 105 radiometer) hvert 5 min. den 1. time og <strong>her</strong>efter hvert 10. min.<br />
Infusionen af glukose justeres efterfølgende for at holde plasma glukose konstant på 5,5<br />
mmol/l ved infusion af en 20% glukoseblanding, der er beriget med 2,50% glukose tracer<br />
for at undgå udvaskning af traceren (Plomgaard et al., 2005). Blodprøver fra venen tages<br />
hver halve time samt til tiderne 120, 130, 140, og 270, 280, 290 og 300 min., hvor der<br />
også tages blodprøver fra hånden. På forsøgsdagen vil der i alt udtages ca. 350 ml blod.<br />
Endeligt måles O2-optag og CO2 produktion i udåndingsluften ved hjælp af indirekte<br />
kalorimetri til samme tider som der tages blodprøver fra de to katetre, således at det kan<br />
undersøges hvormeget glukose, der hhv. forbrændes og oplagres i musklerne. Efter<br />
insulininfusionen er stoppet monitoreres forsøgspersonerne yderligere en time med<br />
henblik på hypoglykæmi.<br />
Oversigtsbillede over forsøgsdagen indsættes. Det laver jeg.<br />
Biopsier<br />
På clamp-dagene udtages der muskelbiopsier og fedtbiopsier til tiden 0 (basalbiopsi) og<br />
til tiden 300 (insulinstimulerede biopsi) ved erfaren læge til måling af genekspressionen<br />
(mRNA) af inflammationsmarkører (f.eks. TNF, IL-6 og IL-18) og andre udvalgte<br />
relevante gener, (f.eks. adiponectin, leptin), samt til måling af proteinekspressionen af<br />
insulinsignaleringen (f.eks Akt, AS160 og insulin receptoren, samt de phosphorylerede<br />
former af disse proteiner). Muskelbiopsierne udtages med Bergstrøms kanyle fra<br />
7
m.quadriceps, vastus lateralis. Fedtbiopsier udtages med samme type kanyle fra det<br />
subkutane fedtvæv på abdomen. Der anvendes i begge tilfælde ca. 2 ml lidocain (20<br />
mg/ml) som lokalbedøvelse.<br />
Metoder<br />
Til analyse af genekspression på mRNA niveau i fedtvæv og muskelvæv anvendes real-<br />
time PCR (polymerase chain reaction) metoden. CIM (Center for Inflammation og<br />
Metabolisme) har udviklet og optimeret probe og primer sæt for alle af de i ansøgningen<br />
angivne gener. Alle gener relateres til to ”house-keeping gener” (f.eks. 18S og beta-<br />
actin), der er udtrykt konstitutivt og ikke ændres ved træning. Ved brug af real time PCR<br />
metoden er det muligt at opnå en semikvantitativ bestemmelse af genekspressionen.<br />
Til analyse af proteinekspressionen benyttes western blotting teknikken. Metoder til at<br />
måle insulinsignaleringen vha. denne teknik er allerede etableret i CIM.<br />
Til analyse af koncentrationen af cytokiner og adipokiner (IL-18, IL-6, TNF, adiponectin<br />
og leptin) i blodet anvendes ELISA. Laboratoriet på CIM stor erfaring med både PCR og<br />
ELISA metoden.<br />
Statistik<br />
Der anvendes parametrisk statistik, hvis parametrene viser sig at være normalfordelte<br />
(evt. efter transformation). P-værdi mindre end 0,05 anses for at være statistisk<br />
signifikant.<br />
Styrkeberegning<br />
Jeg får hjælp til at lave styrkeberegningen hurtigst muligt!!!!!<br />
Bivirkninger, risici og ulemper<br />
Anlæggelsen af katetre er forbundet med minimale gener, på niveau med en blodprøve.<br />
Ved biopsierne er der smerte ved anlæggelse af lokalbedøvelse, samt når selve biopsien<br />
8
tages. Efterfølgende kan der opstå mindre blødning. Denne blødning vil vise sig som<br />
ømhed og et blåt mærke. I meget sjældne tilfælde kan en mindre nervegren blive skåret<br />
over ved udtagningen af en biopsi. Dette kan give føleforstyrrelser af et hudområde i flere<br />
måneder, hvorefter føleforstyrrelserne som oftest forsvinder.<br />
Insulin clamping og infusion af stabile glukose isotoper er velgennemprøvede og ufarlige<br />
modeller. Ved infusion af insulin falder blodsukkerniveauet, men dette holdes på<br />
fasteniveau ved en kontinuerlig glukoseinfusion. Blodsukkerniveauet overvåges ved<br />
hyppige målinger, (hvert 5. minut den første time, <strong>her</strong>efter hvert 10. min.), som<br />
analyseres umiddelbart. Ydermere måles kalium med samme hyppighed og ved lave<br />
værdier korrigeres kalium niveauet. Der er intet ubehag forbundet ved proceduren. Ved<br />
insulininfusionens ophør fortsættes blodsukkermålingerne indtil blodsukkerniveauet igen<br />
ligger konstant og insulins effekt er forsvundet. Dette tager erfaringsmæssigt omkring en<br />
time. Katetrene fjernes først når blodsukkerniveauet er konstant, hvorefter<br />
forsøgspersonen kan tage hjem.<br />
Ved at anvende stabilt isotop-mærket glukose undgås mærkning med ustabile isotoper,<br />
som udsender ioniserende stråling. Herved udsættes forsøgspersonen ikke for<br />
radioaktivitet. Dette vurderes derfor at være uden risiko.<br />
Stråledosis ved DXA-skanningen er i samme størrelsesorden som en dags<br />
baggrundsstråling, hvilket vil sige, at der ingen kendt risiko er ved denne skanning.<br />
Teknikken til MR-skanning er baseret på anvendelse af magnetfelter og radiobølger.<br />
Derfor er den undersøgte person ikke udsat for røntgenstråler eller andre former for mulig<br />
skadelig stråling. Undersøgelsen er desuden smertefri og kan ikke mærkes på kroppen.<br />
Sikkerhedsforanstaltninger<br />
Anlæggelse af katetre og infusion af insulin og glukose, samt biopsiudtagning udføres af<br />
læger med stor erfaring og med steril teknik.<br />
9
Udtagelse og opbevaring af biologisk materiale<br />
I forbindelse med forsøget vil der blive udtaget biologisk materiale i form af blodprøver, i<br />
alt max. 350 ml pr udtagning, og muskel- og fedtbiopsier. Blodprøver og biopsier<br />
opbevares i anonymiseret form i CIM ved hhv. -40º C og -80º C, indtil de skal analyseres.<br />
Opbevaret materiale der udtages er anonymiseret og dermed ikke personhenførbart. De<br />
biokemiske analyser vil blive foretaget på enten Klinisk biokemisk Afdeling 3011,<br />
Rigshospitalet eller på Center for Inflammation og Metabolisme, Rigshospitalet. De<br />
sidste biokemiske analyser forventes at blive foretaget ca. et år efter den sidste<br />
forsøgsperson har gennemført studiet. Det biologiske materiale vil kun blive benyttet i<br />
forbindelse med nærværende projekt, og biologisk materiale, der er tilovers vil blive<br />
destrueret, når samtlige analyser er blevet foretaget.<br />
Respekten for forsøgspersonernes fysiske og mentale integritet samt privatlivets<br />
fred<br />
Alle oplysninger vedrørende forsøgspersonen beskyttes efter lov om behandling af<br />
personoplysninger og sundhedsloven. Der vil i denne forbindelse også ske anmeldelse til<br />
Datatilsynet vedr. behandlingen af persondata i forbindelse med forsøget.<br />
Forsikringsforhold<br />
Forsøgspersonerne er under forsøget omfattet af Rigshospitalets patientforsikring.<br />
Honorar til forsøgsdeltagerne<br />
Deltagelse i projektet er ikke et led i patienternes behandling. Patienterne vil derfor få<br />
udbetalt et honorar på 3000,- kr., der dækker transportgodtgørelse og kompensation for<br />
tabt arbejdsfortjeneste. Honoraret er skattepligtigt.<br />
Den forsøgsansvarlige<br />
10
Projektets forsøgsansvarlige er cand. scient. Thine Hvid uddannet fra Institut for Idræt,<br />
juli 2007. Den forsøgsansvarlige har i perioden 01/01/2005 – 01/07/2007 beskæftiget sig<br />
med forskningsarbejde, der omhandlede effekten af styrke- og udholdenhedstræning på<br />
insulinfølsomheden og inflammationstilstanden hos hiv patienter med lipodystrofi.<br />
Projektet blev udført på Center for Inflammation og Metabolisme, Rigshospitalet.<br />
Indhentning af samtykke<br />
Før informationssamtalen:<br />
Til forsøgspersoner, der viser interesse for at deltage, træffes der aftale om tid og sted for<br />
afholdelse af informationssamtalen. Det oplyses, at der er tale om en forespørgelse om<br />
deltagelse i et videnskabeligt forsøg og at forsøgspersonen har ret til at medbringe en<br />
bisidder til informationssamtalen. Ydermere oplyses det, at forsøgspersonen kan afstå for<br />
viden om egen helbredstilstand mm.<br />
Informationssamtalen:<br />
Mundtlig deltagerinformation vil ske i henhold til de gældende retningslinier, der er<br />
udstedt af Den Videnskabsetiske komité for Region Hovedstaden. Ved udsendelse af<br />
informationsmateriale medsendes Den Centrale Videnskabsetiske komité folder: ”Dine<br />
rettigheder som forsøgsperson i et biomedicinsk forskningsprojekt”. Indholdet i folderen<br />
vil blive gennemgået ved samtalen. Den mundtlige information tager desuden<br />
udgangspunkt i den skriftlige information. Informationen afgives i et letforståeligt sprog<br />
uden tekniske eller værdiladede udtryk. Ydermere tilpasses informationen den enkelte<br />
forsøgsperson og afgives på en hensynsfuld måde. Informationen afgives af den<br />
forsøgsansvarlige i et samtalerum, hvorved uvedkommende forstyrrelser/afbrydelser<br />
undgås. Forsøgsansvarlige, som afgiver informationen har ansvaret for at<br />
forsøgspersonen har forstået informationen. Forskningsprojektet har intet direkte<br />
behandlingsmæssigt sigte.<br />
Afgivelse af samtykke:<br />
11
Hvis der ikke ønskes betænkningstid efter informationssamtalen kan samtykket afgives i<br />
umiddelbar tilknytning <strong>her</strong>til med baggrund i den skriftlige - og mundtlige information.<br />
Den skriftlige samtykkeerklæring skal dog senest være den forsøgsansvarlige i hænde i<br />
underskrevet tilstand 14 dage efter afgivelsen af den mundtlige information.<br />
Efter informationssamtalen:<br />
Hvis der under afviklingen af forsøget fremkommer ny oplysninger om risici,<br />
komplikationer eller ulemper ved forsøget, eller hvis forsøgsdesign ændres væsentligt, vil<br />
forsøgspersonerne blive informeret <strong>her</strong>om og afgivet fornyet samtykke.<br />
Støtte til projektet<br />
Projektet planlægges udført som en del af den forsøgsansvarliges ph.d. afhandling. Den<br />
forsøgsansvarlige er ikke økonomisk knyttet til private virksomheder eller fonde, der har<br />
interesser i det pågældende forskningsprojekt. Der vil blive søgt om fondsstøtte fra<br />
offentlige og private fonde til betaling af laboratorieundersøgelser og materialer.<br />
Initiativet til projektet er udsprunget fra <strong>Urologisk</strong> Afdeling Herlev Hospital og Center<br />
for Inflammation og Metabolisme, Rigshospitalet, af overlæge, dr. med Kári Mikines,<br />
cand. scient. Thine Hvid og professor, overlæge, dr. med Bente Klarlund Pedersen i<br />
samarbejde med professor, overlæge Peter Iversen, <strong>Urologisk</strong> Afdeling, Rigshospitalet.<br />
Tilgængelighed af oplysninger<br />
Forsøgspersonerne kan få yderligere information om projektet ved henvendelse til Thine<br />
Hvid (cand. scient. i humanfysiologi) og Kári Mikines (overlæge, dr.med).<br />
Publikationer<br />
Der forventes 1-2 videnskabelige publikationer i engelsksprogede tidsskrifter, og såvel<br />
negative som positive resultater vil blive publiceret.. Førsteforfatter er cand. scient. i<br />
12
humanfysiologi Thine Hvid, Center for Inflammation og Metabolisme, Epidemiklinikken<br />
M7641, Rigshospitalet.<br />
Fysiske rammer for udførelse af forsøget<br />
Epidemi<strong>afdeling</strong>ens laboratorium, Center for Inflammation og Metabolisme / Center for<br />
Muskelforskning, Rigshospitalet og <strong>Urologisk</strong> Afdeling, Herlev Hospital.<br />
Tidsplan<br />
Den eksperimentelle del af forsøget planlægges påbegyndt snarest muligt og vil<br />
sammenlagt tage ca. 6 måneder. Derefter vil analysearbejde og bearbejdelse af data samt<br />
sammenskrivning af manus tage endnu 6-12 måneder.<br />
Deltagere i projektet<br />
Thine Hvid, cand. scient. human fysiologi (projektansvarlig).<br />
Lisa Grushy, forskningssygeplejerske.<br />
Kári Mikines, Overlæge, dr.med (klinisk ansvarlig???).<br />
Peter Iversen, professor, overlæge.<br />
Bente Klarlund Pedersen professor, overlæge dr. med.<br />
Etiske overvejelser<br />
Nærværende projekt søger at afdække basale mekanismer ved den behandlingsinduceret<br />
insulinresistens som senere hen kan føre til type 2 diabetes og følgesygdomme <strong>her</strong>til (21-<br />
25). Informationerne som forsøget giver, vil derfor hjælpe med til at komme nærmere<br />
bedre behandlingsmetoder for prostatacancerpatienter i hormonbehandling, samt kunne<br />
gøre videnskabelig fremskridt. Forsøget vil dog ikke direkte komme de deltagende<br />
patienter til gode, men vil frembringe information vedrørende ætiologi og patogenese i<br />
forbindelse med fremkomsten af insulinresistens hos denne patientgruppe.<br />
13
Alle de planlagte undersøgelsesmetoder har været anvendt i store undersøgelser, og<br />
projektet vurderes at være risikofrit for forsøgsdeltagerne. Under forsøget indgives<br />
insulin, glukose og stabilt isotopmærket glukose. Infusionerne fører ikke til ubehag for<br />
forsøgspersonen. Under hele forsøget foretages hyppige målinger af blodsukkerniveauet.<br />
Den afgivne blodmængde (350 ml) er ligeledes ikke til gene for forsøgspersonen. Der<br />
udtages vævsprøver af muskel- og fedtvæv, hvilket er en velgennemprøvet procedure og<br />
udføres af læger med stor erfaring i denne teknik. Der vil i forbindelse med udtagning af<br />
muskelbiopsierne være risiko for ubehag og de efterfølgende dage vil den biopterede<br />
muskel være øm, men forsøgspersonerne vil være velinformerede om dette. Der foretages<br />
skønsvist 1000 biopsier årligt i Center for Inflammation og Metabolisme. DXA-<br />
helkropskanning giver en stråledosis på omkring 5 µSv, hvilket er i samme<br />
størrelsesorden som en dags baggrundsstråling. Der er således ingen kendt risiko<br />
forbundet <strong>her</strong>med. MR-skanning er ligeledes ikke forbundet med risiko for patienterne.<br />
Samlet vurderes forsøget ikke at udgøre en risiko for forsøgspersonen.<br />
Forsøgspersonerne er ligeledes informeret om hele forsøget og informeret om, at de når<br />
som helst kan trække sig ud af forsøget. Projektets kliniske del udføres af erfarne læger.<br />
14
Reference List<br />
(1) Holzbeierlein JM, McLaughlin MD, Thras<strong>her</strong> JB. Complications of androgen<br />
deprivation t<strong>her</strong>apy for prostate cancer. Curr Opin Urol 2004; 14(3):177-183.<br />
(2) Boxer RS, Kenny AM, Dowsett R, Taxel P. The effect of 6 months of androgen<br />
deprivation t<strong>her</strong>apy on muscle and fat mass in older men with localized prostate<br />
cancer. Aging Male 2005; 8(3-4):207-212.<br />
(3) Basaria S, Lieb J, Tang AM, DeWeese T, Carducci M, Eisenberger M et al. Longterm<br />
effects of androgen deprivation t<strong>her</strong>apy in prostate cancer patients. Clin<br />
Endocrinol (Oxf) 2002; 56(6):779-786.<br />
(4) Berruti A, Dogliotti L, Terrone C, Cerutti S, Isaia G, Tarabuzzi R et al. Changes<br />
in bone mineral density, lean body mass and fat content as measured by dual<br />
energy x-ray absorptiometry in patients with prostate cancer without apparent<br />
bone metastases given androgen deprivation t<strong>her</strong>apy. J Urol 2002; 167(6):2361-<br />
2367.<br />
(5) Greenspan SL, Coates P, Sereika SM, Nelson JB, Trump DL, Resnick NM. Bone<br />
loss after initiation of androgen deprivation t<strong>her</strong>apy in patients with prostate<br />
cancer. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(12):6410-6417.<br />
(6) Smith MR, Finkelstein JS, McGovern FJ, Zietman AL, Fallon MA, Schoenfeld<br />
DA et al. Changes in body composition during androgen deprivation t<strong>her</strong>apy for<br />
prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(2):599-603.<br />
(7) Lee H, McGovern K, Finkelstein JS, Smith MR. Changes in bone mineral density<br />
and body composition during initial and long-term gonadotropin-releasing<br />
hormone agonist treatment for prostate carcinoma. Cancer 2005; 104(8):1633-<br />
1637.<br />
(8) Braga-Basaria M, Dobs AS, Muller DC, Carducci MA, John M, Egan J et al.<br />
Metabolic syndrome in men with prostate cancer undergoing long-term androgendeprivation<br />
t<strong>her</strong>apy. J Clin Oncol 2006; 24(24):3979-3983.<br />
(9) Smith MR, Lee H, McGovern F, Fallon MA, Goode M, Zietman AL et al.<br />
Metabolic changes during gonadotropin-releasing hormone agonist t<strong>her</strong>apy for<br />
prostate cancer: differences from the classic metabolic syndrome. Cancer 2008;<br />
112(10):2188-2194.<br />
(10) Allain TJ. Prostate cancer, osteoporosis and fracture risk. Gerontology 2006;<br />
52(2):107-110.<br />
(11) Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Risk of fracture after androgen<br />
deprivation for prostate cancer. N Engl J Med 2005; 352(2):154-164.<br />
(12) Smith JC, Bennett S, Evans LM, Kynaston HG, Parmar M, Mason MD et al. The<br />
effects of induced hypogonadism on arterial stiffness, body composition, and<br />
metabolic parameters in males with prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab<br />
2001; 86(9):4261-4267.<br />
(13) Smith MR, Lee H, Fallon MA, Nathan DM. Adipocytokines, obesity, and insulin<br />
resistance during combined androgen blockade for prostate cancer. Urology 2008;<br />
71(2):318-322.<br />
(14) Smith MR, Lee H, Nathan DM. Insulin sensitivity during combined androgen<br />
blockade for prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(4):1305-1308.<br />
15
(15) Basaria S, Muller DC, Carducci MA, Egan J, Dobs AS. Hyperglycemia and<br />
insulin resistance in men with prostate carcinoma who receive androgendeprivation<br />
t<strong>her</strong>apy. Cancer 2006; 106(3):581-588.<br />
(16) Braga-Basaria M, Muller DC, Carducci MA, Dobs AS, Basaria S. Lipoprotein<br />
profile in men with prostate cancer undergoing androgen deprivation t<strong>her</strong>apy. Int<br />
J Impot Res 2006; 18(5):494-498.<br />
(17) Nishiyama T, Ishizaki F, Anraku T, Shimura H, Takahashi K. The influence of<br />
androgen deprivation t<strong>her</strong>apy on metabolism in patients with prostate cancer. J<br />
Clin Endocrinol Metab 2005; 90(2):657-660.<br />
(18) Yannucci J, Manola J, Garnick MB, Bhat G, Bubley GJ. The effect of androgen<br />
deprivation t<strong>her</strong>apy on fasting serum lipid and glucose parameters. J Urol 2006;<br />
176(2):520-525.<br />
(19) Moorjani S, Dupont A, Labrie F, Lupien PJ, Brun D, Gagne C et al. Increase in<br />
plasma high-density lipoprotein concentration following complete androgen<br />
blockage in men with prostatic carcinoma. Metabolism 1987; 36(3):244-250.<br />
(20) Dockery F, Bulpitt CJ, Agarwal S, Donaldson M, Rajkumar C. Testosterone<br />
suppression in men with prostate cancer leads to an increase in arterial stiffness<br />
and hyperinsulinaemia. Clin Sci (Lond) 2003; 104(2):195-201.<br />
(21) Derweesh IH, Diblasio CJ, Kincade MC, Malcolm JB, Lamar KD, Patterson AL<br />
et al. Risk of new-onset diabetes mellitus and worsening glycaemic variables for<br />
established diabetes in men undergoing androgen-deprivation t<strong>her</strong>apy for prostate<br />
cancer. BJU Int 2007; 100(5):1060-1065.<br />
(22) Saigal CS, Gore JL, Krupski TL, Hanley J, Schonlau M, Litwin MS. Androgen<br />
deprivation t<strong>her</strong>apy increases cardiovascular morbidity in men with prostate<br />
cancer. Cancer 2007; 110(7):1493-1500.<br />
(23) D'Amico AV, Denham JW, Crook J, Chen MH, Goldhaber SZ, Lamb DS et al.<br />
Influence of androgen suppression t<strong>her</strong>apy for prostate cancer on the frequency<br />
and timing of fatal myocardial infarctions. J Clin Oncol 2007; 25(17):2420-2425.<br />
(24) Keating NL, O'Malley AJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during<br />
androgen deprivation t<strong>her</strong>apy for prostate cancer. J Clin Oncol 2006;<br />
24(27):4448-4456.<br />
(25) Tsai HK, D'Amico AV, Sadetsky N, Chen MH, Carroll PR. Androgen deprivation<br />
t<strong>her</strong>apy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality. J<br />
Natl Cancer Inst 2007; 99(20):1516-1524.<br />
16