NEGIRI protokol - DBCG

En fase II-undersøgelse af irinotecan ugentligt til patienter med lokal avanceret eller metastatiskHER 2
negativ brystkræft og øget antal kopier af topoisomerase 1(TOP1) genet.
Protokol version 16. maj 2013, amendment nr. 2
Forsøget er godkendt af Lægemiddelstyrelsen Eudract nr.: 2012-002348-26 og
Den Videnskabsetiske Komite, nr.: H-1-2012-066
43
APPENDIKS 2
Følgende tumormarkører er i dag etableret ved cancer mammae:
Østrogenreceptor: Ekspression af denne steroidhormonreceptor forudsiger respons på
endokrin terapi og og er en veletableret prædiktiv og prognostisk markør, der i dag
anvendes rutinemæssigt. Undersøgelser har vist, at ekspressionen kan ændres således,
at primærtumor og metastase ikke har samme ekspression og det anbefales i dag
internationalt at gentage undersøgelsen hos patienter, der har udviklet recidiv og har et
fokus, der er tilgængeligt for biopsi (standard).
HER2 (Human epithelial growth factor receptor, Neu, c-erbB2) er et
transmembranøst glykoproteiner med et ekstracellulært ligandbindende domæne, en
transmembranøs del og et intracellulært domæne med tyrosin-kinase aktivitet. Er en
Tyrosine kinase receptor, der tilhører IGF familien. Disse receptorer er en integreret del
af de signalveje, der regulerer cellevækst, og de er nært forbundet til udviklingen af
cancer. Ekspressionen af HER2 i bryst cancer væv bruges i dag rutinemæssigt som en
prædiktiv og prognostisk markør, og kan forudsige respons på behandling med
trastuzumab. Ekspressionen at HER2 i brystcancer væv kan ændres således, at
primærtumor og metastase ikke har samme ekspression og det anbefales i dag
internationalt at gentage undersøgelsen hos patienter, der har udviklet recidiv og har et
fokus, der er tilgængeligt for biopsi (standard). Yderligere synes der at være et samspil
mellem HER2 og hormonreceptorerne, således at receptorerne interagerer (cross talk).
Topo IIα: Topoisomerase II, et kerneenzym, der er involveret i celledeling.
Overekspression af enzymet medfører øget følsomhed overfor antracykliner. Enzymet er
lokaliseret på samme amplicon som HER2 og er ofte overeksprimeret i celler med
overekspression af HER2.
Ki67: Proliferationsmarkørern Ki67 er et mål for proliferationsraten i de neoplastiske
celler. Fraktionen af Ki-67-positive tumorceller (Ki-67 mærkning index) er forbundet med
det kliniske forløb af flere kræftsygdomme. De bedst undersøgte eksempler er
carcinomer i prostata, hjerne og bryst. For disse typer af tumorer, har Ki67 prognostisk
værdi for overlevelse og recidiv.
Følgende biomarkører bestemmes i studiet
TOP1 mRNA: En retrospektiv undersøgelse tyder på at moderat til høj ekspression af
TOP 1 kan forudsige respons på irinotecan-holdig kemo-radioterapi ved neoadjuverende
behandlet colon cancer. Yderligere har en undersøgelse af 1313 patienter med metastisk
kolorektal cancer vist sammenhæng mellem højt udtryk af TOP 1 (bestemt ved
immunhistokemi) og response på irinotecen. Undersøgelsesresultaterne er dog ikke
samstemmende og sammenhængen mellem gen kopi nummer og mængden af
mRNA/protein er ikke entydig. Endvidere kendes sammenhængen mellem TOP1 kopi
nummer i primærtumor og metastase ikke. Der vil derfor blive undersøgt TOP1 på væv
fra primær tumor samt tilgængeligt metastatisk væv (der tages alene rutinebiopsier)
Mutationer i TOP1 genet: Prækliniske undersøgelser tyder på at mutationer i TOP1 kan