Hematuria inducida por fármacos - Cátedra de Urología
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REVISIONES<br />
REVISIONES<br />
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REVISIONES<br />
<strong>Hematuria</strong> <strong>inducida</strong> <strong>por</strong> <strong>fármacos</strong><br />
J.A. García-Vicente, J. Costa Pagès y P. Salvá Lacombe<br />
Servicio <strong>de</strong> Farmacología Clínica. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol.<br />
Universidad Autónoma <strong>de</strong> Barcelona. Badalona. Barcelona.<br />
historia <strong>de</strong> la medicina, humanismo<br />
<strong>Hematuria</strong> es la presencia <strong>de</strong> sangre en la orina. Ésta pue<strong>de</strong><br />
presentarse <strong>de</strong> forma microscópica o microhematuria (no evi<strong>de</strong>nte<br />
a simple vista; número <strong>de</strong> hematíes <strong>por</strong> minuto superior<br />
a 1.000), o <strong>de</strong> forma macroscópica. La macrohematuria<br />
se manifiesta como una orina <strong>de</strong> coloración rojiza, que pue<strong>de</strong><br />
ser más o menos oscura, en función <strong>de</strong>l pH urinario. Muchos<br />
procesos que afectan a uno o ambos riñones o a cualquier<br />
zona <strong>de</strong> la vía excretora como el uréter, la vejiga urinaria,<br />
la próstata o la uretra, pue<strong>de</strong>n dar lugar a la hematuria.<br />
Otros procesos ajenos al aparato urinario, como los trastornos<br />
<strong>de</strong> la coagulación o la iatrogenia medicamentosa, pue<strong>de</strong>n<br />
hallarse en el origen <strong>de</strong> dicho signo. Atribuir una<br />
hematuria a un fármaco exige la exclusión previa <strong>de</strong> la presencia<br />
<strong>de</strong> cualquier tipo <strong>de</strong> afección orgánica, así como la <strong>de</strong><br />
la simple tinción <strong>de</strong> un color rojizo no <strong>de</strong>bida a la presencia<br />
<strong>de</strong> sangre (seudohematuria), con las que hay que plantear<br />
un diagnóstico diferencial. En este trabajo se pasa revista a<br />
una serie <strong>de</strong> sustancias y <strong>fármacos</strong> con el ánimo <strong>de</strong> exten<strong>de</strong>r<br />
el conocimiento sobre aquellos productos que pue<strong>de</strong>n estar<br />
en el origen <strong>de</strong> una hematuria <strong>inducida</strong> <strong>por</strong> <strong>fármacos</strong>.<br />
Seudohematurias<br />
Las seudohematurias pue<strong>de</strong>n <strong>de</strong>berse a numerosas y variadas<br />
sustancias (tabla 1). Hay una serie <strong>de</strong> pigmentos<br />
endógenos producidos <strong>por</strong> el propio metabolismo que pue<strong>de</strong>n<br />
teñir la orina, como pue<strong>de</strong> ser la mioglobina liberada <strong>de</strong>l<br />
músculo a causa <strong>de</strong> una rabdomiólisis (p. ej., en un síndrome<br />
<strong>de</strong> aplastamiento o una lesión muscular aguda tóxica,<br />
metabólica o infecciosa); una causa <strong>de</strong> lesión muscular aguda<br />
tóxica es la ingesta <strong>de</strong> alcohol, entre las causas metabólicas<br />
se pue<strong>de</strong> citar la hipopotasemia y la hipofosfatemia y las causas<br />
infecciosas más clásicas son la enfermedad <strong>de</strong> los legionarios<br />
y la influenza.<br />
La hemoglobinuria pue<strong>de</strong> presentarse tras la <strong>de</strong>strucción im<strong>por</strong>tante<br />
<strong>de</strong> hematíes a nivel intravascular, como pue<strong>de</strong> ocurrir<br />
en anemias hemolíticas.<br />
Otros pigmentos endógenos como las <strong>por</strong>firinas (en la <strong>por</strong>firia<br />
cutánea tarda la orina pue<strong>de</strong> ser rosada o parda), la melanina<br />
(la orina adquiere un color marronáceo oscuro), los uratos 1<br />
(coloración rojiza) y el ácido homogentísico (en la alcaptonuria<br />
pue<strong>de</strong> dar una orina oscura), pue<strong>de</strong>n ser causa <strong>de</strong> confusión.<br />
Hay una serie <strong>de</strong> pigmentos exógenos que pue<strong>de</strong>n teñir la<br />
Correspon<strong>de</strong>ncia: Dr. P. Salvá.<br />
Servicio <strong>de</strong> Farmacología Clínica.<br />
Hospital Universitario Germans Trias i Pujol.<br />
Ctra. <strong>de</strong> Canyet s/n.<br />
08916 Badalona. Barcelona.<br />
Manuscrito recibido el 8-4-1992<br />
Med Clin (Barc) 1993; 100: 1 1 O- 1 14<br />
orina como son las anilinas, que confieren una coloración<br />
naranja a la micción. En el campo <strong>de</strong> la alimentación hay un<br />
grupo <strong>de</strong> productos que pue<strong>de</strong>n modificar el color normal <strong>de</strong><br />
la orina. Entre éstos se encuentra la remolacha, que da una<br />
coloración rosa; las moras, rojiza; el ruibarbo, roja (en orinas<br />
alcalinas) y la paprica (o pimienta húngara), naranja intenso<br />
1 .<br />
Otra fuente exógena <strong>de</strong> pigmentos son los medicamentos o<br />
sustancias que se administran con fines terapéuticos, como<br />
pue<strong>de</strong>n ser analgésicos urinarios <strong>de</strong>l tipo <strong>de</strong> la fenazopiridina,<br />
que confiere una coloración amarilla oscura o marrón a la<br />
orina. Algunos antibacterianos como la nitrofurantoína (que<br />
se pue<strong>de</strong> asociar a la fenazopiridina en diversos preparados<br />
o a las sulfamidas), también se han visto implicados.<br />
Fármacos útiles en la lepra, como la clofacimina, colorean la<br />
orina, aparte <strong>de</strong> conferir una pigmentación rojiza a la piel.<br />
También se han <strong>de</strong>scrito casos <strong>de</strong> seudohematuria con el<br />
uso <strong>de</strong> laxantes como la dantrona, cáscara sagrada,<br />
fenoiftaleína, sen y ruibarbo. Antiepilépticos como la fenitoína<br />
pue<strong>de</strong>n pigmentar la orina (en Estados Unidos sólo se ha<br />
<strong>de</strong>scrito con Dilantín ® ) 1 .<br />
Los relajantes musculares <strong>de</strong> acción central como el<br />
metacarbamol en inyectables pue<strong>de</strong>n modificar el color <strong>de</strong> la<br />
orina. La clorzoxazona es otro relajante muscular y<br />
espasmolítico, que pue<strong>de</strong> motivar cambios en el color <strong>de</strong> la<br />
orina.<br />
TABLA 1<br />
Sustancias productoras <strong>de</strong> seudohematuria<br />
Pigmentos endógenos<br />
Hemoglobina<br />
Melanina<br />
Mioglobina<br />
Porfirinas<br />
Uratos<br />
Ácido homogentísico<br />
Alimentos y pigmentos exógenos<br />
Anilina<br />
Moras<br />
Paprica<br />
Remolacha<br />
Ruibarbo<br />
Fármacos<br />
Cáxcara sagrada<br />
Clofacimina<br />
Clorpromacina<br />
Clorzoxazona<br />
Dantrona<br />
Fenazopiridina<br />
Fenindiona<br />
Fenitoína<br />
Fenolftaleína<br />
Metildopa<br />
Metocarbamol<br />
Nitrufurantoína<br />
Rifampicina<br />
Santonina<br />
Sen<br />
Sulfamidas
Otros <strong>fármacos</strong> implicados son las fenotiacinas (especialmente<br />
la clorpromacina), la métildopa, la fenindiona<br />
(anticoagulante), la santonina (antihelmíntico en <strong>de</strong>suso) y<br />
la rifampicina. Esta última pue<strong>de</strong> producir una coloración anaranjada<br />
<strong>de</strong> los líquidos cor<strong>por</strong>ales como lágrimas, líquido<br />
cefalorraquí<strong>de</strong>o, heces, saliva, sudor y orina 2 .<br />
<strong>Hematuria</strong><br />
Las formas <strong>de</strong> clasificar las hematurias <strong>por</strong> <strong>fármacos</strong> son diversas.<br />
Se han sistematizado según el lugar <strong>de</strong> acción en<br />
tres gran<strong>de</strong>s grupos: prerrenal (<strong>fármacos</strong> que actúan sobre<br />
la coagulación y la fibrinólisis), renal y posrenal (vías<br />
urológicas).<br />
Anticoagulantes y fibrinolíticos<br />
El tratamiento anticoagulante es causa <strong>de</strong> hematuria especialmente<br />
en aquellos pacientes que presentan patología renal<br />
o urológica 3,4 <strong>de</strong>l tipo <strong>de</strong> litiasis renal, carcinoma <strong>de</strong> vías<br />
urinarias, enfermedad poliquística, carcinoma renal, infarto<br />
renal, infecciones o hiperplasia benigna <strong>de</strong> próstata. Evi<strong>de</strong>ntemente,<br />
este riesgo aumenta si se administran en dosis superiores<br />
al requerimiento <strong>de</strong>l paciente. Sin embargo, las necesida<strong>de</strong>s<br />
<strong>de</strong> cada paciente son distintas y hay que tener<br />
siempre presente que el efecto anticoagulante está sometido<br />
a variaciones individuales. Otra complicación añadida a la<br />
anterior es la potenciación <strong>de</strong> sus efectos <strong>por</strong> otros <strong>fármacos</strong>.<br />
La aspirina y la fenilbutazona aumentan sus efectos, mientras<br />
que otros <strong>fármacos</strong> reducen su acción anticoagulante 5-8 .<br />
Estos <strong>fármacos</strong> pue<strong>de</strong>n producir microhematuria,<br />
macrohematuria e incluso, hematomas intrarrenales. La<br />
microhematuria se asocia, comúnmente, con tratamientos<br />
anticoagulantes a<strong>de</strong>cuados. Sin embargo, no se ha encontrado<br />
una correlación categórica entre la totalidad <strong>de</strong><br />
eritrocitos excretados <strong>por</strong> orina y la intensidad <strong>de</strong>l tratamiento<br />
9 . La macrohematuria pue<strong>de</strong> ser un parámetro valorable <strong>de</strong><br />
la diátesis hemorrágica <strong>inducida</strong> durante la anticoagulación.<br />
Muchas veces prece<strong>de</strong> a otras complicaciones hemorrágicas.<br />
El hematoma intrarrenal, en pacientes tratados con<br />
anticoagulantes, es muy raro, aunque <strong>de</strong>be consi<strong>de</strong>rarse en<br />
el diagnóstico diferencial <strong>de</strong> neopiasias renales.<br />
Los agentes fibrinolíticos (estreptocinasa) pue<strong>de</strong>n inducir la<br />
aparición <strong>de</strong> macrohematuria; en dos publicaciones se indica<br />
una inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong>l 20-30 % en pacientes tratados durante<br />
5 días con estreptocinasa <strong>por</strong> trombosis venosa profunda,<br />
los cuales presentaron macrohematuria a pesar <strong>de</strong> estar bajo<br />
control 9 .<br />
Fármacos lesivos a nivel renal<br />
Fármacos que provocan glomerulonefritis. Diversos <strong>fármacos</strong><br />
implicados como responsables <strong>de</strong> hematuria, provocan un<br />
sustrato anatomopatológico <strong>de</strong> glomerulonefritis: el mercurio,<br />
las sales <strong>de</strong> oro, la penicilamina, el captopril, el probenecid<br />
y la mesantoína pue<strong>de</strong>n ocasionar glomerulonefritis<br />
membranosa 10 ; la penicilamina también pue<strong>de</strong> provocar<br />
glomerulonefritis rápidamente progresiva (semilunas) 10 ; los<br />
antiinflamatorios no esteroi<strong>de</strong>s glomerulonefritis <strong>de</strong> cambios<br />
mínimos y nefritis intersticial 10,11 ; las sultamidas y las anfetaminas<br />
ocasionan vasculitis <strong>por</strong> hipersensibilidad, que pue<strong>de</strong>n<br />
afectar al glomérulo 10 ; la heroína ocasiona<br />
glomeruloesclerosis segmentaria y focal, aunque en ocasiones<br />
también produce proliferación mesangial y glomerulopatía<br />
<strong>de</strong> cambios mínimos. La mayoría <strong>de</strong> los pacientes muestran<br />
mayor o menor grado <strong>de</strong> fibrosis intersticial, inflamación cró-<br />
J.A. GARCÍA VICENTE ET AL.- HEMATURIA INDUCIDA POR FÁRMACOS<br />
nica y atrofia tubular 10,11 . Las sales <strong>de</strong> oro (auranofina 9 ,<br />
aurotiomalato sódico 12 ), empleadas fundamentalmente en el<br />
tratamiento <strong>de</strong> la artritis reumatoi<strong>de</strong>, pue<strong>de</strong>n producir, con<br />
poca frecuencia, hematurias que suelen aparecer <strong>de</strong>spués<br />
<strong>de</strong> 2 o 3 meses <strong>de</strong> tratamiento. Etiopatogénicamente hay un<br />
mecanismo inmunológico subyacente, que al microscopio se<br />
traduce como la mencionada glomerulonefritis<br />
membranosa 10 , unido a una posible relación con antígenos<br />
<strong>de</strong> histocompatibilidad HLA-DR4 13 . También pue<strong>de</strong>n causar<br />
proteinuria en el 3 % <strong>de</strong> los casos, que no persiste más allá<br />
<strong>de</strong> los 12 meses y que requiere la retirada <strong>de</strong> la medicacion<br />
en el 1,6 % <strong>de</strong> los pacientes tratados con auranofina, frente<br />
al 2,4 % <strong>de</strong> los tratados con aurotiomalato sódico 9 . En síntesis,<br />
el tratamiento con sales <strong>de</strong> oro produce una toxicidad<br />
renal im<strong>por</strong>tante; la hematuria es menos frecuente y ce<strong>de</strong><br />
tras la supresión <strong>de</strong>l mismo.<br />
Otro fármaco utilizado en el tratamiento <strong>de</strong> la artritis<br />
reumatoi<strong>de</strong> es la penicilamina 14 , que pue<strong>de</strong> ocasionar<br />
glomerulonefritis membranosa o glomerulonefritis rápidamente<br />
progresiva 10 . La hematuria que ocasiona suele ser microscópica<br />
y transitoria. Un pequeño <strong>por</strong>centaje <strong>de</strong> casos cursa<br />
con nefropatía grave y pue<strong>de</strong>n presentar un síndrome <strong>de</strong><br />
Goodpasture, con glomerulonefritis y alveolitis hemorrágica,<br />
manifestada clínicamente con hematuria y hemoptisis. Los<br />
enfermos afectados <strong>de</strong> artritis reumatoi<strong>de</strong> tratados con sales<br />
<strong>de</strong> oro y penicilamina <strong>de</strong>ben ser controlados, ante el riesgo<br />
<strong>de</strong> aparición <strong>de</strong> hematuria y proteinuria. En un estudio realizado<br />
<strong>por</strong> White et al 15 en 191 pacientes tratados <strong>por</strong> su artritis<br />
reumatoi<strong>de</strong>, 19 presentaron microhematuria; ocho <strong>de</strong> estos<br />
pacientes, que recibieron sales <strong>de</strong> oro y penicilamina,<br />
<strong>de</strong>sarrollaron hematuria dos meses <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> la retirada<br />
<strong>de</strong>l oro. El principal problema a valorar en estos pacientes es<br />
el verda<strong>de</strong>ro origen <strong>de</strong> la hematuria, ya que pue<strong>de</strong> <strong>de</strong>berse a<br />
la propia enfermedad, al tratamiento o a otra patología (infección<br />
urinaria, carcinoma renal). Estos investigadores tuvieron<br />
este hecho en cuenta y concluyeron que en ocho <strong>de</strong><br />
los pacientes con hematuria (4 %), la responsabilidad era <strong>de</strong><br />
la medicación.<br />
La nefropatía asociada a la heroína aparece entre el 3 y el 17<br />
% <strong>de</strong> los adictos; su inci<strong>de</strong>ncia en varones es <strong>de</strong> 8 a 1 con<br />
respecto a las mujeres. Clínicamente se presenta con<br />
proteinuria <strong>de</strong> rango nefrótico e hipertensión arterial, con evolución<br />
hacia la insuficiencia renal terminal en el curso <strong>de</strong> 6 a<br />
48 meses, si continúa el abuso <strong>de</strong> drogas 10,11 . El ácido<br />
acetilsalicílico pue<strong>de</strong> causar insuficiencia renal <strong>por</strong> toxicidad<br />
directa, así como proteinuria y hematuria <strong>por</strong> lesiones<br />
glomerulares.<br />
Fármacos que provocan vasculitis. El mecanismo <strong>de</strong> producción<br />
es <strong>por</strong> hipersensibilidad. Afecta a los vasos <strong>de</strong> pequeño<br />
calibre, especialmente las vénulas poscapilares.<br />
Anatomopatológicamente se observa e<strong>de</strong>ma y necrosis <strong>de</strong><br />
las células endoteliales, infiltrado <strong>de</strong> la pared vascular <strong>por</strong><br />
polimorfonucleares, <strong>de</strong>strucción <strong>de</strong> los núcleos <strong>de</strong> los<br />
leucocitos con <strong>de</strong>pósito <strong>de</strong> los restos nucleares (vasculitis<br />
leucocistoclástica) y necrosis fibrinoi<strong>de</strong> <strong>de</strong> la pared vascular<br />
y <strong>de</strong>l tejido conectivo perivascular. Pue<strong>de</strong> aparecer hemorragia<br />
y trombosis.<br />
Los <strong>fármacos</strong> involucrados en este apartado son las penicilinas,<br />
sulfamidas, estreptomicina, fenitoína, alopurinol,<br />
levamisol, barbitúricos y procainamida.<br />
Fármacos que provocan el síndrome «loin-pain hematuria».<br />
Es un síndrome poco frecuente en la literatura médica, que<br />
aparece casi exclusivamente en mujeres, muchas <strong>de</strong> ellas<br />
tratadas con contraceptivos orales 1 .<br />
Este síndrome consiste en la aparición <strong>de</strong> episodios dolorosos<br />
en los flancos (uni o bilaterales) y <strong>de</strong>bilidad generaliza-<br />
111
MEDICINA CLÍNICA VOL. 100 NÚM. 3. 1.993<br />
112<br />
da. Pue<strong>de</strong> presentarse concomitantemente febrícula. La<br />
hematuria es un hecho común, aunque no siempre aparece.<br />
A estas mujeres se les practicó un angiograma, que mostró<br />
obstrucciones diversas, cuentas <strong>de</strong> rosario y tortuosidad <strong>de</strong><br />
los vasos intrarrenales en muchas <strong>de</strong> las pacientes, pero no<br />
en su totalidad.<br />
Fármacos que provocan microangiopatía trombótica. Se ha<br />
observado que ciertos agentes quimioterápicos como la<br />
mitomicina C son responsables <strong>de</strong> la aparición <strong>de</strong> hematuria.<br />
Histológicamente, en el riñon pue<strong>de</strong> originar lesiones similares<br />
a las <strong>de</strong>l síndrome urémico-hemolítico. Estas alteraciones<br />
están en relación con la dosis recibida. En un estudio<br />
clinicopatológico realizado <strong>por</strong> Giroux et al 16 en 17 pacientes<br />
en que se practicó autopsia, 6 habían presentado proteinuria<br />
y 4 hematuria; en cuatro se había <strong>de</strong>tectado anemia hemolítica<br />
microangiopática y en 7 casos hubo fallo <strong>de</strong> la función renal.<br />
En los tratamientos con mitomicina y fluorouracilo en los que<br />
se emplea la vía intraarterial (para paliar recurrencias <strong>de</strong> cáncer<br />
colorrectal) se ha visto una inci<strong>de</strong>ncia im<strong>por</strong>tante <strong>de</strong><br />
hematuria 17 .<br />
Fármacos que provocan nefritis intersticial aguda. Algunos<br />
<strong>fármacos</strong> pue<strong>de</strong>n causar hematuria <strong>por</strong> un mecanismo <strong>de</strong><br />
hipersensibilidad, con una imagen anatomopatológica característica<br />
<strong>de</strong> nefritis tubulointersticial (tabla 2) 11,18-20 .<br />
La sospecha diagnóstica <strong>de</strong> este cuadro se establece ante<br />
un antece<strong>de</strong>nte <strong>de</strong> ingesta <strong>de</strong> <strong>fármacos</strong> involucrados, con<br />
instauración <strong>de</strong> una insuficiencia renal aguda, aparición bastante<br />
frecuente <strong>de</strong> hematuria 21 , fiebre, exantema, artralgias,<br />
eosinofilia, proteinuria, pluria y eosinofiluria. La hematuria<br />
microscópica es muy común pero inespecífica y la<br />
macroscópica no es tan frecuente como se indicó en los primeros<br />
estudios. Generalmente, la supresión <strong>de</strong>l fármaco suele<br />
acompañarse <strong>de</strong> la resolución <strong>de</strong>l cuadro. Obviamente, no<br />
todos los signos anunciados <strong>de</strong>ben estar presentes. En ocasiones,<br />
para llegar al diagnóstico se <strong>de</strong>be practicar un estudio<br />
histopatológico en el que se <strong>de</strong>muestre la presencia en el<br />
intersticio <strong>de</strong> e<strong>de</strong>ma e infiltración con polimorfonucleares,<br />
linfocitos, células plasmáticas e incluso, eosinófilos. Los<br />
glomérulos están in<strong>de</strong>mnes. La lesión tubulointersticial aguda<br />
está relacionada fundamentalmente con la meticilina 11 y<br />
en algunos casos se han encontrado anticuerpos circulantes<br />
contra la membrana basal <strong>de</strong> los túbulos. Este fármaco presenta<br />
el número <strong>de</strong> casos más numeroso y más estudiado.<br />
La hematuria aparece hasta en el 95 % <strong>de</strong> los pacientes y es<br />
macroscópica en un tercio <strong>de</strong> los mismos. Es un fenómeno<br />
in<strong>de</strong>pendiente <strong>de</strong> la dosis y en el caso <strong>de</strong> la meticilina, los<br />
datos <strong>de</strong> lesión renal aparecen dos semanas <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> la<br />
administración <strong>de</strong>l fármaco. Otros <strong>fármacos</strong> relacionados con<br />
esta entidad son la ampicilina, algunas cefalos<strong>por</strong>inas,<br />
sulfamidas, rifampicina, tiacidas, furosemida, acetazolamida,<br />
cimetidina, fenindiona, antiinflamatorios no esteroi<strong>de</strong>s<br />
(indometacina, fenilbutazona, naproxeno, tolmetín,<br />
fenoprofeno, ibuprofeno) y alopurinol 11,15 .<br />
Fármacos que provocan nefritis intersticial crónica.<br />
a) Con necrosis papilar. La fenacetina y el ácido acetilsalicílico<br />
son los principales <strong>fármacos</strong> involucrados en la aparición <strong>de</strong><br />
esta entidad patológica y, más concretamente, las asociaciones<br />
medicamentosas <strong>de</strong> varios <strong>fármacos</strong> con finalidad<br />
analgésica 22 .<br />
Predomina en mujeres (3-6:1) que toman gran<strong>de</strong>s cantida<strong>de</strong>s<br />
(1 g <strong>de</strong> fenacetina diario durante 1-3 años, o una<br />
TABLA 2<br />
Fármacos que causan nefritis intersticial<br />
Acetazolamida<br />
Alopurinol<br />
Ampicilina<br />
Cefalexina<br />
Cefalotina<br />
Cimetidina<br />
Fenindiona<br />
Fenitoína<br />
Fenoprofeno<br />
Furosemida<br />
Meticilina<br />
Penicilina<br />
Rifampicina<br />
Sulfamidas<br />
Tiazidas<br />
ingesta total aproximada <strong>de</strong> 2 kg). En este caso, hay relación<br />
entre la lesión renal y la cantidad total <strong>de</strong> analgésicos ingeridos.<br />
Anatomopatológicamente se <strong>de</strong>tecta una alteración<br />
tubulointersticial difusa <strong>de</strong> la corteza renal y la aparición inconstante<br />
(25-40 %) <strong>de</strong> necrosis <strong>de</strong> las papilas:<br />
Clínicamente pue<strong>de</strong> haber hematuria macroscópica y dolor<br />
cólico <strong>por</strong> obstrucción <strong>de</strong>l uréter <strong>por</strong> la papila necrosado.<br />
Más <strong>de</strong>l 50 % <strong>de</strong> los pacientes presentan pluria, que si se<br />
acompaña <strong>de</strong> orina estéril, será clave diagnóstica. La<br />
proteinuria, cuando se presenta, es menor <strong>de</strong> 1 gramo cada<br />
24 horas. Un dato im<strong>por</strong>tante es la pérdida <strong>de</strong> capacidad <strong>de</strong><br />
concentración renal <strong>por</strong> la lesión subyacente. Otros síntomas<br />
son el malestar abdominal vago, artralgias y cefalea. Si<br />
no se suspen<strong>de</strong> la administración <strong>de</strong> estos <strong>fármacos</strong>, se llegará<br />
a la insuficiencia renal crónica.<br />
El abuso <strong>de</strong> analgésicos conduce a un aumento <strong>de</strong>l riesgo a<br />
<strong>de</strong>sarrollar carcinoma transicional <strong>de</strong>l tracto urinario. Veitman<br />
et al 23 observaron, en una serie <strong>de</strong> 138 pacientes en diálisis,<br />
que nueve <strong>de</strong> ellos presentaban nefropatía <strong>por</strong> analgésicos y<br />
en tres <strong>de</strong> los mismos la citología urinaria presentaba signos<br />
<strong>de</strong> malignidad. La cistoscopia y/o la pielografía retrógrada<br />
mostraron un carcinoma <strong>de</strong> pelvis renal en 2 pacientes y un<br />
carcinoma vesical en un paciente. Los autores concluyen que<br />
la citología urinaria es un método <strong>de</strong> cribaje correcto para la<br />
<strong>de</strong>tección temprana <strong>de</strong> carcinomas transicionales en pacientes<br />
dializados con nefropatía <strong>por</strong> analgésicos.<br />
b) Sin necrosis papilar. A diferencia <strong>de</strong>l grupo anterior, hay<br />
<strong>fármacos</strong>, como el litio, que producen alteraciones<br />
intersticiales crónicas <strong>de</strong> características inflamatorias, sin<br />
necrosis <strong>de</strong> las papilas renales 11 . Aparecen tras la administración<br />
prolongada <strong>de</strong> <strong>fármacos</strong> como el litio, que se utiliza<br />
para tratamiento <strong>de</strong> la psicosis maniaco<strong>de</strong>presiva.<br />
Anatomopatológicamente se objetiva una atrofia tubular renal,<br />
esclerosis glomerular, fibrosis intersticial e infiltrados<br />
celulares intersticiales. La principal alteración clínica es la<br />
poliuria, <strong>de</strong>bida a una diabetes insípida nefrogénica 11 , con<br />
aparición inconstante <strong>de</strong> hematuria.<br />
Fármacos que provocan obstrucción intrarrenal. Las<br />
sulfamidas pue<strong>de</strong>n producir hematurias al inducir un cuadro<br />
<strong>de</strong> nefritis intersticial <strong>por</strong> hipersensibilidad y nefropatía<br />
tóxica secundaria a precipitación intrarrenal; ello ocurre especialmente<br />
con las sulfamidas <strong>de</strong> baja solubilidad en pH
ácido (sulfadiacina, sulfatiazol, sulfapiridina) 11 . Actualmente<br />
es menos frecuente, <strong>por</strong> la utilización <strong>de</strong> mezclas sulfamídicas<br />
más solubles (cotrimoxazol).<br />
La asociación <strong>de</strong> varios factores como la <strong>de</strong>pleción <strong>de</strong> volumen,<br />
la acidosis (un fármaco que la pue<strong>de</strong> inducir es la<br />
acetazolamida) y la precipitación <strong>de</strong> las sulfamidas, causa<br />
hematuria, cristaluria, obstrucción intra y extrarrenal. Ocasionalmente<br />
cólicos nefríticos y, en casos graves, insuficiencia<br />
renal aguda oligúrica.<br />
La alcalinización <strong>de</strong> la orina y la hidratación para aumentar la<br />
diuresis, son el pilar <strong>de</strong>l tratamiento 11 . El metotrexato también<br />
ocasiona nefropatía <strong>por</strong> <strong>de</strong>pósito intratubular <strong>de</strong> cristales<br />
y pue<strong>de</strong> provocar hematuria e insuficiencia renal oligúrica<br />
y no oligúrica 11 ; su toxicidad renal es im<strong>por</strong>tante, <strong>por</strong> las elevadas<br />
dosis a las que <strong>de</strong>be administrarse en los diversos protocolos<br />
y <strong>por</strong> su eliminación fundamentalmente renal. Al igual<br />
que los anteriores es relativamente insoluble en pH bajos y el<br />
procedimiento terapéutico se basará en la hidratación y<br />
alcalinización <strong>de</strong> la orina.<br />
Otros. Hay una serie <strong>de</strong> <strong>fármacos</strong> que son capaces <strong>de</strong> producir<br />
hematuria <strong>por</strong> mecanismos que no son estrictamente<br />
conocidos o que pue<strong>de</strong>n actuar a varios niveles. Dada su<br />
difícil ubicación en apartados anteriores se les engloba en<br />
éste.<br />
La anfotericina B es un fármaco que causa daño tubular y<br />
glomerular <strong>por</strong> un supuesto mecanismo <strong>de</strong><br />
vasoconstricción11 y provoca proteinuria, cilindruria y<br />
hematuria (<strong>de</strong> manera frecuente, pero generalmente discreta)<br />
2 .<br />
La cantaridina se ha usado como revulsivo y afrodisíaco 8 ;<br />
pue<strong>de</strong> causar uremia, hematuria macroscópica y dolor renal<br />
24 . La hematuria pue<strong>de</strong> persistir 15 días <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> la<br />
ingesta oral 9 .<br />
La administración <strong>de</strong> ciprofloxacina pue<strong>de</strong> provocar cristaluria<br />
y producir daño tubular renal. Sin embargo, la aparición <strong>de</strong><br />
hematuria es mucho menos habitual (sólo se han notificado<br />
3 casos); su mecanismo <strong>de</strong> producción es <strong>de</strong>sconocido 9,25 .<br />
El proguanil es un antimalárico, tras cuya administración a<br />
gran<strong>de</strong>s dosis se ha <strong>de</strong>scrito la aparición <strong>de</strong> hematuria 9 .<br />
La bacitracina es un antibiótico que pue<strong>de</strong> producir<br />
proteinuria y hematuria en individuos con insuficiencia renal<br />
8 . La dapsona pue<strong>de</strong> ocasionar un síndrome nefrótico y<br />
hematuria, especialmente si hay <strong>de</strong>ficiencia <strong>de</strong> glucosa 6fosfato-<strong>de</strong>shidrogenasa<br />
8 .<br />
Otros <strong>fármacos</strong> que pue<strong>de</strong>n producir hematuria son la<br />
hexamina, el ácido mandélico, la intoxicación <strong>por</strong> vitamina A<br />
(poco frecuente) 26 y los anti<strong>de</strong>presivos tricíclicos 27 , todos ellos<br />
con una inci<strong>de</strong>ncia muy baja.<br />
Fármacos que producen hematuria <strong>por</strong> afección posrenal<br />
(vías urológicas)<br />
La cistitis hemorrágica se manifiesta clínicamente como<br />
hematuria, disuria y polaquiuria. Como criterios diagnósticos<br />
28 se incluyen: a) historia <strong>de</strong> macrohematuria; b) hallazgos<br />
<strong>de</strong> laboratorio <strong>de</strong> macrohematuria (>5 hematíes/campo<br />
<strong>de</strong> alta resolución); c) recuento plaquetario > 50,0 x 10 9<br />
plaquetas/l y d) urinocultivo negativo.<br />
La cistoscopia confirma el diagnóstico <strong>de</strong> sospecha. Se evi<strong>de</strong>ncia<br />
una mucosa vesical inflamada, hiperémica y, en ocasiones,<br />
ulcerada.<br />
Ante una hematuria <strong>de</strong> origen vesical hay que establecer el<br />
diagnóstico diferencial con una irradiación pélvica previa, infecciones<br />
víricas (<strong>por</strong> a<strong>de</strong>novirus) y algunas bacterianas<br />
(Escherichia coli).<br />
La cistitis hemorrágica <strong>inducida</strong> <strong>por</strong> <strong>fármacos</strong> más común es<br />
la causada <strong>por</strong> la ciclofosfamida (aproximadamente con una<br />
inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong>l 46 %) 29 . El resto <strong>de</strong> <strong>fármacos</strong> la presentan<br />
con una baja frecuencia.<br />
J.A. GARCÍA VICENTE ET AL.- HEMATURIA INDUCIDA POR FÁRMACOS<br />
TABLA 3<br />
Causas farmacológicas <strong>de</strong> hematuria<br />
<strong>por</strong> cistitis hemorrágica<br />
Busulfán<br />
Carbenicilina<br />
Ciclofosfamida<br />
Danazol<br />
Éter<br />
Ifosfamida<br />
Isoniazida<br />
Man<strong>de</strong>lato <strong>de</strong> metamina<br />
Meticilina<br />
Mostazas nitrogenadas<br />
Nafcilina<br />
Penicilina G<br />
Piperacilina<br />
Ticarcilina<br />
Vacuna BCG (Bacilo Calmette-Guérin)<br />
Los principales grupos <strong>de</strong> <strong>fármacos</strong> involucrados en la cistitis<br />
hemorrágica son:<br />
1. Penicilinas. La meticilina es causante <strong>de</strong> cistitis<br />
hemorrágica y nefritis intersticial, <strong>por</strong> lo que ante un paciente<br />
que tome este antibiótico y presente orina hematúrica se<br />
<strong>de</strong>be pensar en ambas posibilida<strong>de</strong>s. Hay autores que han<br />
encontrado que el 4 % <strong>de</strong> los niños que toman meticilina<br />
<strong>de</strong>sarrollan macrohematuria y el 8 %, microhematuria; sin<br />
embargo, al realizar biopsia renal en un <strong>por</strong>centaje <strong>de</strong> estos<br />
pacientes se evi<strong>de</strong>nció nefritis intersticial 28 . La nafcilina también<br />
pue<strong>de</strong> causar hematuria, aunque no es tan clara la relación<br />
como con la meticilina. La penicilina G es otra causa<br />
posible. Las penicilinas <strong>de</strong> amplio espectro, como las<br />
piperacilina, ticarcilina 28,29 y carbenicilina pue<strong>de</strong>n producir<br />
cistitis hemorrágicas en individuos con una fibrosis quística.<br />
El mecanismo <strong>por</strong> el que las penicilinas inducen este cuadro<br />
es <strong>de</strong>sconocido, aunque se sospecha que sea <strong>de</strong> índole<br />
inmunológica.<br />
2. Agentes antineoplásicos. La ciclofosfamida 2,3,23 es el agente<br />
antineoplásico que con más frecuencia induce cistitis<br />
hemorrágica. Otro antineoplásico <strong>de</strong>l mismo grupo, la<br />
ifosfamida, también ha sido involucrado. En un principio se<br />
pensó que un metabolito <strong>de</strong> la ciclofosfamida era el responsable<br />
<strong>de</strong> la inducción <strong>de</strong> la cistitis hemorrágica. Posteriores<br />
investigaciones i<strong>de</strong>ntificaron a la acroleína, un producto <strong>de</strong><br />
<strong>de</strong>gradación <strong>de</strong> la aldofosfamida, como el agente agresor 28 .<br />
El busulfán pue<strong>de</strong> causar cistitis hemorrágica 2 en pacientes<br />
tratados <strong>de</strong> leucemia mieloi<strong>de</strong> crónica durante 3-5 años. El<br />
mecanismo <strong>de</strong> producción es <strong>de</strong>sconocido. Pue<strong>de</strong> ce<strong>de</strong>r tras<br />
la retirada <strong>de</strong>l fármaco. El sedimento urinario pue<strong>de</strong> mostrar<br />
células epiteliales atípicas 28 .<br />
Las mostazas nitrogenadas como tratamiento <strong>de</strong>l linfoma <strong>de</strong><br />
Hodgkin también se han visto implicadas 28 .<br />
3. Otros compuestos. Ciertos pesticidas como el<br />
clordimeform 28 o productos como el éter o la ingesta acci<strong>de</strong>ntal<br />
<strong>de</strong> man<strong>de</strong>lato <strong>de</strong> metenamina en un niño, o la<br />
isoniacida administrada en la profilaxis tuberculoso en un<br />
individuo <strong>de</strong> 20 años 20 , son causas aisladas <strong>de</strong> hematurias<br />
<strong>por</strong> cistitis hemorrágica.<br />
El danazol administrado a pacientes con e<strong>de</strong>ma<br />
angioneurótico hereditario también pue<strong>de</strong> causar un cuadro<br />
<strong>de</strong> cistitis hemorrágica 30 .<br />
La BCG intravesical 9 para el tratamiento <strong>de</strong>l cáncer vesical,<br />
pue<strong>de</strong> producir una irritación directa <strong>de</strong> la mucosa vesical e,<br />
incluso, macrohematuria.<br />
113
MEDICINA CLÍNICA VOL. 100 NÚM. 3. 1.993<br />
114<br />
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