Dr. Romà Pallarés Giner Ciutat Sanitària i Universitària

MALALTIA PNEUMOCÒCCICA INVASORA EN PACIENTS INFECTATS
PEL VIRUS DE LA IMMUNODEFICIÈNCIA HUMANA
Investigador principal: Dr. Román Pallarés Giner
Centre: Ciutat Sanitària i Universitària de Bellvitge
Durada: 3 anys
MEMÒRIA FINAL
1. Resum
Introducció: la infecció per Streptococcus pneumoniae continua tenint
una alta prevalença, i tot i els avenços en el tractament antibiòtic i en
estratègies de prevenció, ocasiona una elevada morbilitat i mortalitat. És
ben conegut que la incidència de malaltia pneumocòccica és més elevada
en determinats grups de població com en nens menors de 2 anys i
ancians. L’ aparició de la infecció pel virus de la immunodeficiència
humana (VIH) ha suposat un canvi de la incidència de malaltia
pneumocòccica en la població adulta jove.
Objectius: 1) estudiar l’evolució de la incidència de la malaltia
pneumocòccica invasora en pacients VIH; 2) analitzar la influència dels
tractaments antiretrovirals altament efectius (HAART) i de la vacunació
1

antipneumocòccica en la incidència de malaltia pneumocòccica; 3)
identificar els factors de risc d’infecció pneumocòccica per soques
resistents i els factors pronòstics; 4 ) determinar la prevalença de
resistència antibiòtica, serogrups/serotips i clons (caracterització genètica)
en els aïllaments de pneumococ.
Disseny: es tracta d’un estudi prospectiu que es realitza a tres hospitals
universitaris (Catalunya i Europa central) i que inclou tots els pacients
adults infectats pel VIH amb malaltia pneumocòccica invasora. S’han
estudiat diverses variables comparant dos períodes, era preHAART i era
HAART. S’han utilitzat els mètodes microbiològics habituals per identificar
els pneumococs, els estudis de sensibilitat antibiòtica, els
serogrups/serotips, i l’anàlisi molecular que es farà per electroforesi en
camp pulsàtil. S’ha realitzat un estudi cas-control per identificar els factors
de risc de malaltia pneumocòccica invasora en pacients infectats pel VIH,
els factors associats a infecció per soques resistents i els factors
pronòstics. S’ha fet una anàlisi estadística univariada i multivariada i s’ha
aplicat un model de regressió logística múltiple per evitar factors de
confusió.
2. Resultats
Incidència
S’han estudiat prospectivament 1.415 episodis de bacterièmia
pneumocòccica en adults a l’Hospital de Bellvitge; d’aquests, 180 (13%)
eren pacients infectats pel VIH. La incidència de bacterièmia
pneumocòccica en pacients VIH ha disminuït els darrers anys (figura 1).
Si comparem el període previ a la “teràpia antiretroviral d'elevada
activitat” –era preHAART (1986-1996)– (24,65 episodis/1000 pacients
2

VIH-any) i l’era HAART (1997-2006) (7,51 episodis/1000 pacients VIH-
any), veiem una disminució de la incidència del 69% (P=0,01).
Figura 1. Incidència anual de bacterièmia pneumocòcica en pacients
infectats pel VIH
Infeccions per 1000 pacients VIH-any
60
50
40
30
20
10
0
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
Influència dels tractaments antiretrovirals i de la vacuna
antipneumocòccica
Per avaluar els factors de risc de malaltia pneumocòccica invasora en l’era
HAART, s’ha fet un estudi cas-control. S’hi han inclòs com a “casos”, 54
pacients VIH positiu amb bacterièmia pneumocòccica del període HAART.
Per a cada cas, s’han escollit 3 “controls” (162 pacients VIH positiu sense
bacterièmia pneumocòccica).
Els casos tenien amb més freqüència que els controls l’addicció a drogues
per via parenteral com a mode de transmissió del VIH (76% vs. 56%;
P=0,01), tabaquisme actiu (93% vs. 77%; P=0,01), abús d’alcohol (43%
vs. 11%; P

ebien amb menor freqüència que els controls un tractament antiretroviral
d’elevada activitat (35% vs. 63%, P=0,001) i la vacuna pneumocòccica
(22% vs. 46%, P=0,003).
En una anàlisi multivariada, després d’ajustar per l’edat i les variables
estadísticament significatives en l’anàlisi univariada, s’ha trobat que els
factors independents associats a un risc elevat de bacterièmia
pneumocòccica en pacients infectats pel VIH a l’era HAART són l’abús
d’alcohol (Odds Ratio [OR] ajustada, 5,28), l’hospitalització prèvia (OR
ajustada, 3,38) i la presència de malalties associades (OR ajustada,
3,36).Tot i que no arriba a la significació estadística, el tabaquisme (OR
ajustada, 5,19; P=0,06) i un recompte de CD4 inferior a 100
cèl·lules/mm 3 (OR ajustada, 2,38, P=0,06), mostren una tendència a
associar-se a major risc de bacterièmia pneumocòccica. Contràriament,
els pacients a l’era HAART que van rebre una teràpia antiretroviral
d’elevada activitat (OR ajustada = 0,37), i els que van rebre la vacuna
pneumocòccica 23-valent (OR ajustada = 0,39) van presentar un risc més
baix de bacterièmia pneumocòccica.
Dades clíniques i epidemiològiques, factors de risc i factors
pronòstics
S’han comparat les característiques clíniques i epidemiològiques dels
episodis de bacterièmia pneumocòccica de l’era preHAART i de l’era
HAART a l’Hospital de Bellvitge (N= 180; 85 casos a l’era preHAART i 95
casos a l’era HAART) i als hospitals alemanys (N= 83; 46 casos a l’era
preHAART i 37 casos a l’era HAART).
A l’Hospital de Bellvitge, els pacients de l’era preHAART eren més joves
que a l’era HAART (31,6 [±7,85] vs. 39,0 [±7.62], P

pacients tenien més diagnòstic de sida (55% vs. 38%, P=0,03) i
malalties associades (43% vs. 26%, P=0,02), fonamentalment cirrosi
hepàtica. Globalment, la mortalitat dels pacients VIH positiu de l’Hospital
de Bellvitge va ser del 17% (31/180) i significativament més alta a l’era
HAART que a l’era preHAART (8% vs. 25%, P=0,003).
S’ha comparat la mortalitat de la bacterièmia pneumocòccica en els
pacients amb i sense infecció pel VIH; a l’era preHAART, la mortalitat va
ser significativament menor en els pacients VIH positiu que en els pacients
sense infecció VIH (8% vs. 24%, P=0,001), mentre que a l’era HAART, la
mortalitat va ser similar en els pacients amb i sense VIH (25% vs. 21%,
P=0,29). L’increment de mortalitat a l’era HAART pot explicar-se en part
per l’augment de comorbilitats.
Als hospitals alemanys, observem també que el percentatge de pacients
amb comorbiditats associades a la infecció VIH va augmentar
significativament en el període HAART (39% vs. 76%, P=0,001),
fonamentalment per un augment dels pacients amb cirrosi hepàtica i
cardiopatia. El mecanisme de transmissió del VIH més freqüent en el
període preHAART va ser el contagi homosexual mentre que en el període
HAART va ser l’addicció a drogues per via parenteral. La mortalitat
d’aquests pacients va ser baixa (7%) i no s’han trobat diferències entre
els 2 períodes.
Es van comparar les dades dels pacients de l’Hospital de Bellvitge i dels
hospitals alemanys. Les diferències significatives més rellevats fan
referència als mecanismes de transmissió del VIH, la utilització de profilaxi
amb cotrimoxazol, les condicions predisponents de malaltia
pneumocòcicca, malalties de base associades, la utilització de vacuna
antipneumocòccica, resistència i mortalitat.
S’han estudiat els factors de risc de mortalitat en els pacients de l’era
HAART de l’Hospital de Bellvitge. En una anàlisi multivariada (regressió
logística múltiple), la presència de malalties associades (Odds Ratio [OR]
ajustada, 6,2; [IC 95%], 1,85 – 20,97; P= 0,003), i particularment la
5

cirrosi hepàtica (OR ajustada, 6,5; [IC 95%], 2,03 – 21,18; P= 0,002),
es van associar d’una manera independent a més mortalitat, ajustat per
l’edat, estadiatge de la infecció VIH i nombre de CD4.
El factor de risc més important de resistència a penicil·lina va ser haver
rebut antibiòtics prèviament a la infecció pneumocòccica (OR, 2,7; [IC
95%], 1,38 – 5,26; P=0,004), ajustat per l’estadiatge de la infecció VIH,
el nombre de CD4, el tipus d’adquisició i la quimioprofilaxi amb
cotrimoxazol.
Resistència antibiòtica, serotips i clons
La prevalença global de soques resistents, en pacients VIH, a penicil·lina
ha estat del 40%; a ceftriaxona/cefotaxima, 2%; a eritromicina, 21%; a
cotrimoxazol, 49% i a tetraciclina, 32%. No s’ha trobat cap soca de
pneumococ de pacients infectats pel VIH amb sensibilitat disminuïda a les
fluoroquinolones. Tampoc no s’han trobat diferències significatives entre
l’era preHAART i HAART.
S’ha determinat el serotip/serogrup en 152 aïllaments dels pacients VIH.
En l’era HAART han disminuït els casos de bacterièmia pel serogrup 9 i
han augmentat els del serotip 1. Més del 80% dels serotips que causen
malaltia pneumocòccica invasora en pacients VIH estan inclosos en la
vacuna polisacàrida 23-valent, i al voltant d’un 60% en la vacuna
conjugada 7-valent.
S’ha fet la tipificació per electroforesi en camp pulsàtil (ECP) de 67
aïllaments invasors d’S. pneumoniae de pacients VIH. Per conèixer el
Sequence type (ST) dels clons dominants trobats per ECP, es va
seleccionar un aïllament representatiu de cadascun a fi de realitzar l’MLST
(Multi Locus Sequence Typing). S’han trobat 42 patrons d’ECP entre els
aïllaments invasors, essent els més freqüents: Spain- 9V -3 ST156 (un era
del serotip 14, intercanvi capsular); Sweden 1 -40 ST304; Clon O del
serotip 19A amb ST202, doble locus variant de Taiwan 19F -14; Spain 23F -1
ST81; Spain 14 -5 ST18; Clon Z del serotip 23A amb ST42 que és un doble
6

locus variant de Tenn 23F -4; quatre clons van estar representats per dos
aïllaments: Spain 6B -2 ST90, Sweden 15A -25 ST63, clon H del serotip 11
ST62 i clon A del serotip 3 ST260; la resta dels 32 aïllaments van
presentar patrons d’ECP únics.
3. Rellevància i possibles implicacions clíniques dels resultats
finals obtinguts
S’ha observat una disminució de la incidència de bacterièmia
pneumocòccica en la població infectada pel VIH els darrers anys, amb un
descens important si comparem l’era preHAART amb l’era HAART. En
l’estudi cas-control s’han definit uns factors de risc i factors protectors de
la bacterièmia pneumocòccica en l’era HAART. Així, els factors de risc van
ser la presència de malalties associades (cirrosi hepàtica), alcoholisme,
hospitalització prèvia, tabaquisme i un recompte de CD4 inferior a 100
cèl·lules/mm 3 . La utilització de teràpia antiretroviral d’alta efectivitat
(HAART) i de la vacuna antipneumocòccica (23-valent) van ser factors
protectors. Aquestes dades remarquen la importància del tractament
antiretroviral altament efectiu i l’aplicació de la vacuna antipneumocòccica
en aquests pacients.
S’han detectat diferències significatives entre els pacients VIH amb
infecció pneumocòccica bacterièmica del nostre país i d’Alemanya. Les
diferències més destacades fan referència al mode de transmissió de la
infecció VIH (més addictes a Barcelona i més homosexuals a Alemanya),
menor prevalença de resistència a penicil·lina als hospitals alemanys i
mortalitat més baixa en els pacients alemanys. Aquestes dades clíniques i
epidemiològiques reflecteixen diferencies en les poblacions que poden
ajudar a adequar les mesures de prevenció i les pautes de tractament.
En el nostre entorn, hem vist que a l’era HAART, la malaltia
pneumocòccica invasora afecta més freqüentment pacients amb malaltia
7

pel VIH avançada i amb comorbilitat, i això pot explicar l’elevada
mortalitat d’aquests pacients. D’altra banda, l’elevada prevalença de
comorbilitat en els pacients infectats pel VIH a l’era HAART, que són
factors de risc ben coneguts d’infecció pneumocòccica invasora, com ara
la cirrosi hepàtica, diabetis o malalties cardiovasculars, poden contribuir a
mantenir una incidència de malaltia pneumocòccica no menystenible en la
població infectada pel VIH.
La prevalença de resistència antibiòtica en les soques de pneumococs dels
pacients infectats pel VIH va ser elevada, tant en l’era preHAART com en
l’era HAART, i superior als percentatges observats en la població sense
infecció pel VIH. La majoria del serogrups/serotips dels pneumococs que
infecten els pacients VIH estan inclosos en la vacuna 23-valent
polisacàrida.
En resum, els resultats i les conclusions de l’estudi poden aportar llum a
noves estratègies de prevenció i millora del tractament de la malaltia
pneumocòccica en pacients infectats pel VIH. Cal, per tant, continuar amb
els estudis epidemiològics per detectar canvis en les tendències de la
incidència de la malaltia pneumocòccica, resistència antibiòtica i
serogrups/serotips més prevalents en els pacients infectats pel VIH.
4. Publicacions
Pallares R, Fenoll A, Liñares J,
The Spanish Pneumococcal Infection Study Network (G03/103). The
epidemiology of antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae and the
clinical relevance of resistance to cephalosporins, macrolides and
quinolones.
Int J Antimicrob Agents 2003; 22:S15-S24.
8

Grau I, Pallares R, Tubau F, Schulze M H, Llopis F, Podzamczer D, Liñares
J, Gudiol F,
Epidemiologic changes in bacteremic pneumococcal disease in patients
with Human Immunodeficiency Virus in the era of highly active
antiretroviral therapy.
Arch Intern Med 2005; 165:1533-1540.
Ardanuy C, Tubau F, Liñares J, Dominguez MA, Pallares R, Martin R.
Distribution of subclasses mefA and mefE of the mefA gene among clinical
isolates of macrolide-resistant (M-phenotype) Streptococcus pneumoniae,
viridans group streptococci, and Streptococcus pyogenes.
Antimicrob Agents Chemother 2005, 49(2):827-9.
Calatayud L, Ardanuy C, Cercenado E, Fenoll A, Bouza E, Pallarés R,
Martin R, Liñares J.
Erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae isolated in Spain:
Serotypes, clones and mechanisms of resistance.
Antimicrob Agents Chemother 2007 (manuscrit en fase de revisió).
Liñares J, Ardanuy C, Fenol A, Tubau F, Pallares R. Martín R.
Activity of telithromycin agains Streptococcus pneumoniae-erythromycin
resistant and susceptible (manuscrit en preparació).
Grau I, Podzamczer D, Liñares J. Pallares R.
Impact of 23-valent pneumocococal vaccine on the distribution of
serotypes and clones of Streptococccus pneumonaie in HIV-infected
patients (manuscrit en preparació).
9