FISIOPATOLOGIA de la DIABETIS MELLITUS TIPUS 2

FISIOPATOLOGIA de la
DIABETIS MELLITUS TIPUS 2
Curs Cu Curs s Intensius te s us de Diabetis
abet s
Març 2009

Etiopatogènia de la DM2
Resistència a la insulina
Factors Genètics Secreció d´Insulina
d Insulina
DM2
Factors ambientals
- Obesitat
- Sedentarisme

Instauració de la DM2

Resposta aguda dd´insulina
insulina
després de glucosa i. v.
μ

Factors implicats en el
deteriorament d ddeteriorament t i t progressiu i de d la l
secreció dd´insulina
d insulina en la DM2
Glucotoxicitat
Lipotoxicitat
↑ FFA
↑ TG
Genètica Ge èt ca
↑ TG Cèl Cèl.lula lula β
↓ Efecte incretina
TNF - α
Altres??
Resistència a
l´insulina
Edat
Amilina
Hexosamines

Resistència a ll´insulina
l insulina

Relació entre les concentracions
d de glucèmia l è i en d dejú jú i dd´insulina
dd´i
insulina i li
en normals, o s, en IHC i en DM2
μ

Relació entre les concentracions
de glucèmia en dejú i dd´insulina
insulina
en normals, en IHC i en DM2
μ

Factors genètics

Factors genètics
• Familiars de primer grau (risc 15-40%)
• Bessons monocigots (risc 90%)
• Grups ètnics (indis pima, etc)
• MODY (gen glucoquinasa, risc 40-50%)

Glucotoxicitat

Efecte del control glucèmic
sobre la secreció dd´insulina
d insulina

Lipotoxicitat

Efecte deleteri d´elevacions
d elevacions
prolongades dd´àcids
d àcids grassos
lliures

Adipoquines

Adipoquines
TNF-α
Proinflamatories IL-1-ββ
IL-6
IL-18
Antiinflamatories f
Adiponectina

Incretines

El GLP GLP-1 1 i el GIP són les
d dos i incretines i principals i i l
GLP-1
• Secretat per les cèl·lules L del intestí
distal (íleon i colon)
•Estimula l´alliberació d´insulina
depenent de glucosa
• Suprimeix la producció hepàtica de
glucosa inhibint la secreció de
glucagó de forma depenent de
glucosa
• Potència la proliferació i la
supervivència de la cèl·lula beta en
models animals i illots humans
GIP
• Secretat per les cèl·lules K del
intesti proximal (duode)
•Estimula l´alliberació d´insulina
depenent de glucosa
• Potencia la proliferació i la
supervivència de la cèl·lula beta
en les cel·lules dels illots
GLP-1=péptido é parecido al glucagón ó 1; GIP=polipéptido é insulinotropo depenentes de glucosa
Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et
al J Endocrinol 2002;174:233–246.

Les incretines regulen ll´homeostasi
homeostasi de la
glucosa amb efectes sobre la funció de les
cèl·lules dels illots
Ingestió
Via GI
Lliberació
d´ incretines
en l´intestí l intestí
GLP-1 i GIP
actius
Depenent de glucosa
↑ insulina
des de cèl·lula beta
(GLP-1 y GIP)
Pàncreas
cèl. beta
cèl. alfa
Glucagó
Des de cèl·lules
alfa (GLP-1)
Depenent de
glucosa
L´insulina
augmenta la
captació ió
perifèrica
de glucosa
L´augment d´ insulina i
el descens de
glucagó
redueixen
la producció
hepàtica de
glucosa
Control de la
glucèmia
Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep
2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.

L´efecte efecte incretina després de glucosa oral
està s reduït du en la DM DM2
Gluucemia
venoosa
(mmol/ /L)
Insuulina
IR (mUU/L)
20
15
10
5
0
Controles sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14)
Glucosa oral (50 ( g g/400 ml) ) Glucosa intravenosa isoglucémica g
20
Gluucemia
venoosa
(mmol/ /L)
–10 –5 60 120 180
–10 –5 60 120 180
80 Efecto incretina normal
80
60
40
20
0
*
* * * *
*
Insuulina
IR (mUU/L)
15
10
5
0
60
40
Efecto incretina reducido
–10 –5 60 120 180
–10 –5 60 120 180
Ti Tiempo (minutos) ( i t )
Ti Tiempo (minutos)
( i t )
*p≤0,05 frente al valor respectivo tras la carga oral
IR=inmunorreactiva
Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.
*
20
0
* *
*

Nivells de GLP GLP-1 1 reduïts en la
(pmol/ /L)
GLP-1
20
15
10
5
0
*
*
* *
*p

El GLP GLP-1 1 augmenta la proliferació i
inhibeix ll´apoptosi
l apoptosi apoptosi de la cèl cèl·lula
lula
beta en rates diabètiques Zucker
2,5
2,0
15 1,5
1,0
0,5
0
Proliferació de cèl·lula beta
30
25
20
Apoptòsi de cèl·lula beta
Augmento de
1,4 vegades
(p

El GLP GLP-1 1 preservà la morfologia de
les cèl·lules cèl lules dels illots humans in
vitro
Dia 1
Dia 3
Dia 5
Control
Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.
Células tratadas con
GLP-1
Els illots tractats amb
GLP-1 en cultius
varen mantenir
l´integritat durant
mes temps.