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FARMACOGENÓMICA E 

IMPACTO EN LA TERAPIA 

INDIVIDUAL: nuestra experiencia 

María Jesús Lamas 

Servicio de Farmacia 

Complexo Hospitalario Universitario de Santiago 

UIMP, Santander 17 de junio de 2008

Genoma: secuencia de genes 

Gen: secuencia de ADN con función codificadora 

prote proteína na 

ADN: doble hélice h lice de bases nucleotídicas 

nucleot dicas (A, T, C, G) 

UIMP Santander 17 de Junio de 2008 María Jesús Lamas Díaz

G6PDH 1950 

N-acetIl transferasa 1957 

colinesterasa plasmática atípica 

1958 

CYPs 1959 

FARMACOGENÉTICA 1959 

(VogeL & Motulsky) 

¿Por qué ahora? 


Human Genome Project and genotyping 

tools: Pharmacogenomics 


Definiciones… 

CONSENSO INTERNACIONAL (Oct 2006): 

Biomarcador: característica identificable de 

DNA o RNA que señala un proceso biológico 

normal, patogénico y/o de respuesta a terapia. 

(PGx): la investigación 

de variaciones en biomarcadores relacionadas 

con la respuesta a fármacos 

Pharmacogenomica 

(PGt): subespecialidad 

de PGx que estudia la influencia en la secuencia 

del DNA en la respuesta a fármacos 

Pharmacogenetica 


Farmacogenómica 

farmacogenética 

farmacogenómica 

Expresión gen: 

Dianas celulares 

Desarrollo fármacos 

Farmacogenética: 

variación gen- 

respuesta a fármaco 


Mutaciones: delecciones, 

delecciones, 

inserciones o sustituciones 

Polimorfismos: variación en secuencia de DNA 

que ocurre al menos en 1% población 

SNPs: single nucleotide polymorphism 

SSLPs: SSLPs: 

simple sequence length 

polymorphisms 

STRs (short tandem repeats o microsatélites) 

VNTRs (variable number tandem repeats): repeats): 

número variable de repeticiones 


SNP: SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM 

ATCGGCGTACCTGATTCCGAATCCGTATCG 

ATCGGCGTACCTGAATCCGAATCCGTATCG 

Distribución: 1 cada 300bp 

10 millones de SNPs en el genoma humano 

Haplotipo: Haplotipo: 

conjunto de SNPs 

que se 

transmiten juntos en bloque con escasa 

variación 500.000 500.000 proyecto HAPMAP 


Biomarcadores: 

Biomarcadores: 

predictores 

Válido 

Válido 

de respuesta a fármacos 

UIMP Santander 17 de Junio de 2008 María Jesús Lamas Díaz 

genéticos 

Aceptado por comunidad científica como predictor de 

resultados clínicos o preclínicos. 

preclínicos 

Her2 (HERCEPTIN), Bcr-Abl Bcr Abl (GLIVEC), 

CYP2C9/VKORC1 (warfarina ( warfarina), ), K-RAS K RAS (PANITUMOMAB) 

Probablemente válido 

Probablemente 

Parece tener un valor predictivo pero no está ampliamente 

aceptado 

Mutaciones EGFR, CYP2D6 para tamoxifeno, tamoxifeno, 

UGT1A1*28 

Exploratorios 

Exploratorios 

Generadores de hipótesis 

VEFG 

.

Pharmacogenomic Biomarkers as Predictors of Adverse Drug Reactions 

Ingelman-Sundberg M. N Engl J Med 2008;358:637-639 


FÁRMACOS FARMACOGENÓMICOS 

TRASTUZUMAB HER2 

IMATINIB Phi + 

CETUXIMAB EGFR 

PANITUMOMAB EGFR 

BEVACIZUMAB VEGF 

Strattera CYP2D6 

CUMARINAS CYP2C9/VKORC 

ABACAVIR HLA B*5701 


“5-8% hipersensibilidad histórica” 

ESTUDIO: 

+900 GRUPO SCREENING PREVIO: 

HLA-B*57015.6% HAART sin ABACAVIR 

HS 0% 

+900 GRUPO CONTROL: 

HS control 2.7% 


VP+ = 47.9% 

VP- = 100%


ATOMOXETINA (STRATTERA) 



www.pharmgkb.org

7% CAUCASIANOS 

METABOLIZADORES LENTOS 

(no funcional) 


CODEINA 



ALERTA FDA: NO USAR ANTICATARRALES 

EN MENORES DE 2 AÑOS, 

NO EN MAYORES 

CON INTENCIÓN DE INDUCIR SUEÑO

TAMOXIFENO-CYP2D6 

TAMOXIFENO CYP2D6 


The effect 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

of 

CYP2D6 inhibitors 

wt/wt wt/wt 

venlafaxina 

CYP 2D6 genotype 

wt/wt 

sertralina 

wt/wt 

paroxetina 

on 

N= 80 

4 meses 

tamoxifen 

wt/vt vt/vt 

and 

fenocopiado 

Adaptado de : 

Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004: 508 


INDIVIDUALIZACIÓN TERAPÉUTICA 

100 

efficacy 

wide therapeutic 

range 

toxicity 

Dose 

100 


efficacy 

narrow 

therapeutic range 

> 90% fármacos

FACTORES 

AMBIENTALES 

VARIACIÓN EN 

LA RESPUESTA 

A FÁRMACOS 

INTERACCIONES 

MEDICAMENTOSAS 

FACTORES 

GENÉTICOS 


Diana 

terapéutica 

Transportadores 

Metabolismo 

CÉLULA

Tasas de mortalidad por cáncer 


Gralow, J. et al. J Clin Oncol; 26:313-325 2008

TASAS DE SUPERVIVENCIA EN CÁNCER - 2002 

Copyright UIMP © American Santander Society 17 de of Junio Clinical de Oncology 2008 María Jesús Lamas Díaz 

Gralow, J. et al. J Clin Oncol; 26:313-325 2008

1. 

2. 

3. 

Eficacia y toxicidad de quimioterapia en 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

enfermedad avanzada 

colon 

folfox 

colon 

folfiri 

mama 

qt+herc 


respuestas 

toxicidad 

hematologica 

g3-4 

mama qt pulmón 

Jürgen Weitz, Moritz Koch, Jürgen Debus, et al Colorectal cancer. Lancet 2005; 365: 153–65 

Schiller J et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non–small-cell lung cancer N Engl J Med, Vol. 346, No. 2 

January 10, 2002 

Slamon D.J et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against her2 for metastatic breast cancer that overexpresses her2. 

N Engl J Med, 2001 vol 344, no. 11·march 15,

Mercaptopurina 


Mercaptopurina y TPMT 

10 polimorfismos de baja actividad 

TMPT*2, TMPT*3A y TMPT*3C 95% 

Heterocigotos Heterocigotos (10%) 50-65% 50 65% dosis 6-MP 6 MP 

Homocigotos Homocigotos (0.3%) 10% dosis 6-MP 6 MP 

Supervivencia no afectada 



Fluorouracilo 

80% 


5 FU y actividad DPD 

3-5% 5% población DÉFICIT PARCIAL 

0.1% población DÉFICIT ABSOLUTO 

>30 30 SNPs DPYD 

DPYD*2A en 40-50% 40 50% ↑↑toxicidad ↑↑toxicidad 

Epigenética? 

Epigenética? 


Estudios DPYD-toxicidad DPYD toxicidad grave 

Estudio N Sensibilidad Especifidad Valor 


predictivo 

Raida 

et al. 2001 25 24% N/D N/D N/D 

Largillier 

et al 

2006 

Van Kuilenberg 

et al 2002 

Van Kuilenberg 

et al 2000 

Salguiero et al 

2004 

Morel et al 

2006 

Ciccolini 

et al 

2006 

Boiesdron- 

Boiesdron 

Celle et al 2006 

* Estudios de cohorte, resto caso-control 

+ 

Valor 

predictivo 

- 

16/105* 6.3% 100% 100% 85.6% 

60 28% N/D N/D N/D 

37 57.1% N/D N/D N/D 

8/73* 25% 100% 100% 92% 

44 31% 96% 62% 94% 

80 71.·% N/D N/D N/D 

15/252* 83% 82% 70% N/D

Should 

to 

DPD analysis 

prescribing 


be required 

fluoropyrimidines? 

fluoropyrimidines 

Jane L. Yen, Howard L. McLeod EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 43 (2007) 1011–1016 

1011 1016 

…todavía no 

prior


DPYD*2A sexo 

Folato 

ORm= 41.8 (95% CI 9.2 a 190) 

ORf= 1.33 

Modo administración 

(95% CI 0.34 a 5.16)

Irinotecan 


UGT1A1*28 

1997:Síndrome Gilbert actividad baja 

UGT1A1 UGT1A1 toxicidad hematológica hematol gica grave 

Wild type: type: 

6 repeticiones TA en región 

promotora gen UGT1A1 

Polimorfismo + frecuente: 7 repeticiones 

TA = UGT1A1*28 

70% reducción actividad transcripcional 

menor actividad enzima UGT1A1 

7/7 (10%)

Irinotecan-UGT1A1 Irinotecan UGT1A1 y toxicidades 

70% 

60% 

50% 

40% 

30% 

20% 

10% 

0% 

6/6 6/7 7/7 


N= 95 

Toxicidades G 3/4 

P= 0.2 en hematológicas 

astenia 

p=0.03 

diarrea 

p=0.005

Irinotecan-UGT1A1 Irinotecan UGT1A1 y toxicidades 

UGT1A1*28 Genotype and Irinotecan-Induced 

Irinotecan Induced 

Neutropenia: 

Neutropenia: 

Dose Matters. Matters 

99: 1290-1295 


. Hoskins et al. al J. Natl. Cancer Inst..2007;


Informe farmacogenético 

Integrar conocimiento patología- 

farmacología-genética 

farmacología genética 

Pero primero… 

….promover guías actuación 

(inercia monitorización tolerancia) 

Pero Pero antes… 

estudios asociación robustos 

estudios prospectivos 

VALIDAR 


FACTORES 

AMBIENTALES: 

paciente, 

enfermedad 

VARIACIÓN EN 

LA RESPUESTA 

A FÁRMACOS 

INTERACCIONES 

MEDICAMENTOSAS 

FACTORES 

GENÉTICOS 


Diana 

terapéutica 

Transportadores 

Metabolismo 

CÉLULA

Varón 45 años ca 


colon metastásico… 

metastásico 

Fenitoina 100 mg/8h mg/8h 

hace 20 años 

Desde cirugía hace 1mes: infusión hierba 

San Juan con las comidas 

Plan terapéutico: folfiri+avastin 

folfiri avastin 

Análisis farmacogenético: 

UGT1A1*28 homocigoto 

…informe farmacogenético!!!

Inductores metabolismo irinotecan 

↓ 50% AUC 

Retirarlos 

Genotipo toxicidad hematológica hematol gica y diarrea 

¿75% 75% dosis irinotecan? 

irinotecan 


NUESTRA EXPERIENCIA: 

FARMACOGENÉTICA EN 

CÁNCER DE COLON

PROYECTO FIS + FUNDACION ARECES 

Objetivo: 

Validar genotipados 

Conocer genotipo-fenotipo genotipo fenotipo en nuestra población 

Proponer algoritmo decisión 

CONSORCIO CON OTROS 

HOSPITALES 


FÁRMACO RMACO GEN POLIMORFISMO EFECTO 

BIOQUIMICO 

IRINOTECÁN IRINOTEC UGT1A1 

5-FU FU 1) DPYD 

2) TS 

3) MTHFR 

PROMOTOR: [ A(TA) N TAA ] 

WT:TA 6 

UGT1A1*28:TA 

UGT1A1*28:TA 7 

IVS14+1 G->A G >A 

DPYD*2 (alelo inactivo más m s 

común-50% com 50% de los casos) 

a) VNTR de 28 bps en región regi n 

promotora: 

WT: TSER*2 

MUT: TSER*3 

c) SNP G->C G >C en nucleótido nucle tido 12 de 

segunda repetición repetici n en TSER*3 

b) Delección Delecci de 6bp en 3’UTR 3 UTR 

(1494) 

a) SNP C677T (rs ( rs 1801133) 

b) SNP A1298C 


DISMINUCIÓN DISMINUCI N DEL 70% 

DE LA ACTIVIDAD 

TRANSCRIPCIONAL 

DELECCION DEL EXON 14 

DE 165BP (SKIPPING) 

A MÁS M S REPETICIONES 

AUMENTA LA 

EFICACIENCIA EN LA 

TRADUCCION 

HAPLOTIPOS DE ALTA Y 

BAJA EXPRESION 

ALTA:2R/3G,3C/3G,3G/3 

G 

BAJA:2R/2R,2R/3C,3C/3 

C 

DISMINUYE LA 

ESTABILIDAD DEL mRNA 

FENOTIPOS 

ASOCIADOS 

NEUTROPENIA 

DIARREA 

ASTENIA… 

ASTENIA 

TOXICIDAD SANGUÍNEA SANGU NEA Y 

DIGESTIVA 

NIVELES PROTEICOS DE 

TS INVERSAMENTE 

RELACIONADOS CON 

RESPUESTA CLÍNICA CL NICA AL 

TUMOR 

MAYOR SUPERVIVENICA 

EN LOS GRUPOS DE BAJA 

EXPRESIÓN 

EXPRESI 

FACTORES 

INDEPENDIENTES DE LA 

RESPUESTA DEL PACIENTE 

AL TRATAMIENTO DEL 

CÁNCER NCER COLORRECTAL 

CON 5FU

OXALIPLATINO 1)XRCC1 

2)ERCC1 

3)ERCC2(XPD 

) 

4)GSTP1 

5)EGFR 

Arg399Gln (rs rs 25487) NIVELES 

INCREMENTADOS 

DE ADN DEBIDO 

A UNA 

INADECUADA 

REPARACIÓN REPARACI N O 

AUMENTO DE 

TOLERACIA 

Asn118Asn (rs rs 11615) CAMBIO EN LA 

EXPRESIÓN 

EXPRESI 


PACIENTES CON UNO DE 

LOS ALELOS 

MUTADOS TIENEN 

UN RIESGO CINCO 

VECES MAYOR DE 

FALLO EN LA 

TERAPIA OX+5FU 

RELACIONADO CON LA 

RESPUESTA Y 

SUPERVIVENCIA DE 

LOS PACIENTES 

Lys751Gln (rs rs 13181) PACIENTES 

HOMOCIGOTOS 

MOSTRARON UNA 

PROBABILIDAD 6- 6 

12 VECES MAYOR 

DE PROGRESIÓN PROGRESI N DE 

CRC. 

Ile105Val (rs rs 1695) MENOS CAPACIDAD DE 

DETOXIFICACIÓN 

DETOXIFICACI N 

DE 

CARCINÓGENOS 

CARCIN GENOS 

Repeticiones CA en 

intrón intr 1 

wt: wt: 

16 

mut: mut: 

16/18 

16/20 

(rs rs 11568315) 

MAYOR TASA DE 

SUPERVIVENCIA EN 

TERAPIA 5FU/OX 

EN INDIVIDUOS 

HOMOCIGOTOS 

PARA LA MUTACIÓN 

MUTACI 

PEOR RESPUESTA EN 

LOS INDIVIDUOS 

CON 16 

REPETICIONES A 

OX/5FU

178 PACIENTES 

145 GENOTIPOS 

119 GENOTIPOS UGT1A1 

UGT1A1 

6/6 72 55.8% 

6/7 49 38% 

7/7 8 6.2% 


91 ESTUDIADOS 

31 CON IRINOTECAN 

6/6 

6/7 

7/7 

UGT1A1 

Count % 

17 58,6% 

10 34,5% 

2 6,9% 


ID_irino1ºtto 

1,00 

0,80 

0,60 

0,40 

RESULTADOS (preliminares) 

INTENSIDAD DOSIS IRINOTECAN USO G-CSF POR GENOTIPO 

 

6/6 6/7 7/7 

UGT1A1 

40,00% 

35,00% 

30,00% 

25,00% 

20,00% 

15,00% 

10,00% 

5,00% 

0,00% 


UGT1A1 

6/6 

UGT1A1 

6/7 

UGT 1A1 

7/7 

USO G-CSF

¡Muchas gracias!

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