Los Analgésicos Antiinflamatorios No Esteroideos - IntraMed

Los Analgésicos
Antiinflamatorios
No Esteroideos
“El temor de usar los analgésicos se basa en la falta
de conocimiento de su estructura y función”.
Dr. Ruperto Martínez Mata
Los principios terapéuticos para el manejo del dolor se dividen
en farm a c o l ó gicos y no farm a c o l ó gi c o s ,e s t o s
últimos conocidos como técnicas altern at i va s ,entre los
que se encuentran la electroterapia, la term o t e r a p i a ,l a
acupuntura y la biorr e t r o a l i m e n t a c i ó n .Aunque los segundos
forman parte importante del abordaje integral del dolor, son los
métodos farm a c o l ó gicos los que ocupan el lugar pri m o r d i a l .
Actualmente los analgésicos pueden clasificarse en tres gru p o s :1) Opioid
e s ,que pertenecen al arsenal de agentes terapéuticos más eficaces en alivio
del dolor; se denominan analgésicos centrales debido a que actúan
sobre los receptores del mismo nombre, localizados principalmente en el
Sistema Nervioso Central (SNC). 2) A d y u vantes o fármacos coanalgésic
o s ,que agrupan a va rias drogas a las que en sentido farm a c o l ó gico no
se les considera como verdaderos analgésicos pero que poseen la capacidad
de mitigar algunos tipos de dolor ya sea solos o combinados con otros
a n a l g é s i c o .Antiguamente s
se especulaba que los coanalgésicos favo r e c í a n
el alivio del dolor solamente por sus acciones sobre la percepción del
dolor y los factores emocionales que lo acompañan; aún ahora no hay
c e rteza respecto al mecanismo de acción específico de cada fárm a c o
c o a n a l g é s i c . oSe
sabe que algunos potencializan el efecto de los opiáceos,
mientras que otros bloquean la actividad espontánea de los nociceptores
aferentes pri m a rios lesionados; dentro de este grupo están los antidepres
i vo s ,a n t i c o nv u l s i vo s ,c o rt i c o s t e r o i d e s ,n e u r o l é p t i c ansiolíticos o s , y psicoe
s t i m u l a n t e . s3)
Analgésicos A n t i i n f l a m at o ios r No Esteroideos (AINE’s ) ,
que es el grupo más importante de fármacos utilizados en el abordaje del
dolor y a los cuales haremos referencia a continuación. 2 , 3
Los Analgésicos A n t i i n f l a m at o ios r No Esteroideos son sustancias heter
o g é n e a s ,no siempre relacionadas químicamente, que se agrupan en
Autor:
Bibliografía
DOLOR DORIXINA 5
Dra. Alicia Kassian Rank
Jefa del Centro Nacional
de Capacitación en
Terapia del Dolor.
Hospital General de
México.
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Figura I.
Plaqueta
Tromboxanos
TXA2
6
Estímulo
Fisiológico
Citoprotección
Gástrica
Prostaglandinas
PG12
COX-1
CONSTITUTIVA
Flujo
Renal
Prostaglandinas
PGE2
función de sus acciones farm a c o l ó gi c a s.C o n ocidos
por sus siglas como A I N E ’s ,han sido
empleados desde la antigüedad en forma de
infusiones deri vadas de la corteza de sauce
para aliviar el dolor y la fiebre, no obstante, f u e
hasta principios del siglo XIX cuando se identificó
el compuesto activo (ácido acetilsalicílic
o ) .El término de Analgésico A n t i i n f l a m at o ri o
No Esteroideo se utilizó inicialmente para designar
a la fenilbu t a z o n a ,en 1949, d e s p u n t a ndo
así la era de los A I N E ’s. 4 , 5
Este grupo de medicamentos se indica en el
t r atamiento del dolor agudo y crónico, p a rt ic
u l a rmente el dolor secundario a ciru g í a s ,
trauma o enfermedades art i c u l a r e s. Se caract
e riza por compartir en dive rsos gr a d o s ,
propiedades analgésicas, a n t i i n f l a m at o ias r y
a n t i p i r é t i c a s ,con excepción del acetaminofén,
el cual no posee esta última propiedad, por lo
que algunos autores lo clasifican como
Analgésico No Opioide. 5 Los A I N E ’s tienen
Proteasas
Foro de Investigación y Tratamiento del Dolor para la Comunidad Médica
Estímulo
Inflamatorio
Inflamación
Mediadores
Inflamatorios
COX-2
INDUCIBLE
Prostaglandinas
un mecanismo de acción común relacionado
con su capacidad para inhibir la producción
de prostaglandinas. Ante la presencia de daño
t i s u l a r ,y como consecuencia de la lesión celul
a r , los fosfolípidos de la membrana son liber
a d o s ; p o s t e ri o rmente una fosfolipasa los
t r a n s f o rmará en ácido araquidónico, el cual
será conve rtido por acción enzimática en
prostanoides (prostaglandinas, p r o s t a c i c l i n a s
y trombox a n o s ) .Éstos actúan como mediadores
en la transmisión de dolor, a los que se
suma la liberación de potasio y bradicinina.
Además de ser mediadoras del dolor, l a s
prostaglandinas están involucradas en va ri o s
mecanismos fisiológi c o s ; por sí mismas no
inducen dolor ni edema, pero contri bu yen a
p e rpetuarlo a través del aumento de la sensibilización
de las terminaciones aferentes y la
a c t i vación de receptores específicos en dive rsos
sitios como vasos sanguíneos y nerv i o s
p e ri f é ri c o s. Esta transformación se lleva a

cabo gracias a la enzima conocida como
c i c l o oxigenasa (COX ) , que ayuda a la transf
o rmación del ácido araquidónico en los
endoperóxidos antes mencionados. 1 , 1 0
Uno de los descubrimientos más import a n t e s
relacionados con el dolor y la inflamación es el
de dos isoformas diferentes de cicloox i g e n a s a s ,
la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y la cicloox i g e n a s a
2 (COX - 2 ) .En general, la COX-1 se considera
una enzima constitutiva involucrada preferentemente
con acciones fisiológicas como el
mantenimiento de la protección gástrica y del
flujo renal y otros procesos homeostáticos a
t r avés de sus acciones sobre la agregación plaq
u e t a ri a , la migración de neutrófilos y el
endotelio va s c u l a r.
La COX - 2 ,por el contrari o, es una isoenzima
inducida por los mediadores de la inflamación
en condiciones pat o l ó gi c a s , p r oduciendo
prostaglandinas como parte del
proceso inflamat o ri o, es decir, a p a r e n t e m e n t e
en condiciones fisiológicas no hay producción
de COX-2 (presente sólo en caso de
lesión tisular). Sin embargo, esta división funcional
no es tan sencilla como aparenta, ya
que la COX-2 es constitutiva de va rios tejidos
y está relacionada con funciones fisiológi c a s
en algunos sistemas, por ejemplo, la autorr egulación
de la art e ria aferente de la médula
r e n a l ,la contractilidad de las vías respirat o ri a s
y los procesos de ovulación y fert i l i z a c i ó n
h u m a n a s. El hecho de que la COX-1 produzca
algunas prostaglandinas que contri bu yen a
la inflamación, ha llevado a los inve s t i g a d o r e s
a estudiar la presencia de una tercera isoenzima
(COX-3) que pudiera explicar las
acciones que no se vinculan con ninguna de
las dos COX conocidas, sin que hasta el
momento haya certeza de su existencia. 5 , 6
Según lo anteri o r ,el analgésico ideal sería aquel
que lograra un equilibrio entre la inhibición de
la COX-1 y la COX-2 para alcanzar un efecto
analgésico y antiinflamat o rio seguro, por lo que
conceptos como el de quilaridad (empleo de
enantiómeros y prodrogas) y selectividad han
a d q u i rido gran relevancia al tratar de demostrar
una correlación efectiva entre la selectividad a la
C OX-2 y su perfil de seguri d a d . 5
Los primeros A I N E ’s que se comercializaron
c o m p a rten los mismos mecanismos de acción
y los efectos adve rsos potenciales resultado de
sus acciones no selectivas sobre la COX . C o n
el descubrimiento de la presencia de dos isof
o rm a s ,esta enzima cambió el curso de las
i nvestigaciones farm a c o l ó gicas sobre los
A I N E ’s y puso énfasis en hallar drogas con
acción predominante o selectiva sobre COX - 2 ,
en un esfuerzo por evitar la inhibición. E n t r e
las drogas de reciente creación se hallan las que
poseen acción preferencial y las altamente
s e l e c t i vas de la COX - 2 ,como melox i c a m ,a c eclofenaco
y loxoprofeno en el primer gru p o, y
los conocidos como COXibs (celecox i b ,r o f ec
oxib etori c oxib y va l d e c ox i b ) .
La acción analgésica de los A I N E ’s presenta un
mecanismo preferentemente peri f é rico que, a l
inhibir la síntesis de prostaglandinas, impide la
sensibilización de los nociceptores aferentes
p ri m a ri o s. Es evidente que esto contri bu ye a la
actividad antiinflamat o ria y se suma a otros
m e c a n i s m o s ,por ejemplo, la inhibición de procesos
asociados a la lesión de la membrana
celular (como la liberación de potasio) y la disminución
de la acción de determinadas células
implicadas en el proceso inflamat o rio (como la
m i gración de neutrófilos, macrófagos y linfocit
o s , y evita la agregación de los mismos y
r e d u c e ,por lo tanto, la producción de radicales
libres de oxígeno relacionados con la perp etuación
de la inflamación). 1 , 6 , 8
Aunque la inhibición de la producción de
prostaglandinas es el mecanismo de acción
más aceptado de los A I N E ’s ,la va riación en el
grado de su actividad analgésica, a n t i i n f l a m at
o ria y antipirética se debe a mecanismos más
e s p e c í f i c o s ,entre los cuales se han propuesto
DOLOR DORIXINA
7

Cuadro 1.
SAL ACTIVA
Ácido acetilsalicílico
Diflunisal
Acetaminofén
Metamizol
Oxifenilbutazona
Indometacina
Sulindaco
Acemetazina
Ac . Mefenámico
Ac . Meclofenámico
Etofenamato
Clonisinato de lisina
Ketorolaco
Etolodaco
Tolmetín
Napr oxén
Ketoprofén
Ac .Tiaprofenico
Loxoprofeno
Ibuprofeno
Flubiprofén
Fenoprofén
Fenbufén
Pir oxicam
Tenoxicam
Meloxicam
Nimesulide
Namubetona
Celecoxib
Rofecoxib
Etoricoxib
Diclofenaco
Aceclofenaco
8
ANG
3+
3+
3+
5+
3+
3+
3+
3+
4+
3+
3+
4-5+
5+
2+
3+
3+
4+
4+
4+
3+
3+
3+
3+
3+
3+
3+
3+
3+
2+
4+
4+
4+
4+
ANT
4+
4+
0
>4 grs
5+
5+
4+
4+
2+
4+
4+
2+
2+
4+
4+
4+
4+
4+
3+
4+
3+
3+
4+
4+
1+
3+
4+
4+
3+
3+
3+
5+
4+
ANP
4+
1+
3+
5+
1+
2+
1+
1+
1+
1+
1+
2+
2+
1+
3+
2+
1+
2+
2+
3+
1+
1+
1+
1+
1+
1+
3+
1*
1+
1+
1+
3+
1+
los siguientes: interferencia con la activa c i ó n
de los neutrófilos, estimulación de la vía del
óxido nítrico (GMPc), disminución de la
actividad adrenérgi c a , inhibición de la producción
de citocinas, aumento en la liberación
de encefalinas endógenas, inhibición de la
a c t i vación del receptor e interferencia sobre la
liberación de serotonina. 9 , 6 H oy en día existen
va rias teorías relacionadas con el mecanismo
de acción central de los A I N E ’s ;algunos estudios
han demostrado que éstos también
poseen acciones sobre el SNC, no sólo a nive l
de la médula espinal sino en sitios como la
sustancia gris peri a c u e d u c t a l . 1 , 9 (Figura 1)
Los A I N E ’s muestran características farm acocinéticas
muy similares; por ser ácidos
débiles en general se absorben rápidamente
después de su administración oral predomi-
Foro de Investigación y Tratamiento del Dolor para la Comunidad Médica
GI
4+
3+
1+
1+
5+
4-5+
3+
2-3+
4+
4+
2+
2+
5+
3-4+
3+
4+
3+
4+
1+
2+
2+
3+
3+
4+
3+
2+
2+
4*
1+
1+
1+
3+
3+
RN
DD
2+
2+
1+DD
4+
4-5+
2+
2+
3+
3+
1+
1+
5+
2+
2+
3+
3+
3+
2+
2+
2+
2+
2+
3+
3+
3+
2+
2*
1+
3+
4+
2+
2+
AAP
5+
3+
1+
1+
3+
3+
3+
2+
3+
3+
1+
1+
4+
3+
3+
3+
1+
4+
1+
3+
2+
3+
2+
2+
3+
3+
4+
2*
1+
1+
1+
2+
3+
HP
DD
2+
4+DD
2+DD
3+
4+
4+
3+
4+
3+
4+
?
4+
3+
2+
2+
3+
3+
1+
1+
1+
4+
4+
5+
4+
4+
3+
4+
3+
1+
1+
3+
2+
URS
>5 gr
4+
0
0
4+
2+
?
?
0
?
0
0
0
?
0
0
?
0
0
0
0
0
0
1+
1+
0
0
0
0
0
0
0+
2+
nantemente en intestino delgado, pero también
tienen buena absorción rectal, p a r e n t e r a l
y tópica. La más empleada es la vía oral, l a
rectal es utilizada ampliamente en niños, y la
vía parenteral se recomienda en el trat a m i e nto
del dolor agudo postoperat o ri o. 4 , 1 1
Su distri bución tisular es escasa y todos se
unen ampliamente a proteínas en una cifra
s u p e rior a 90 por ciento, lo cual impide que se
combinen entre sí, ya que de hacerlo aumentarían
sus efectos tóxicos sin lograr sinergia en
su efecto analgésico, con excepción del
a c e t a m i n o f é n ,que tiene una escasa unión a
p r o t e í n a s. Debido a esta característica, l o s
A I N E ’s poseen interacciones farm a c o l ó gi c a s
con un gran número de medicamentos que
presentan un alto grado de unión a proteínas,
entre ellos los hipoglucemiantes y los anticoa-
TP
50-90%
99%
10%
54%
98%
99%
93%
90%
95%
95%
94%
98%
99%
90%
99%
99%
99%
99%
97%
99%
99%
99%
98%
99%
99%
99%
96%
99%
90%
90%
90%
99%
99%
UP
50-90%
99%
10%
54%
98%
99%
93%
90%
95%
95%
94%
98%
99%
90%
99%
99%
99%
99%
97%
99%
99%
99%
98%
99%
99%
99%
96%
99%
90%
90%
90%
99%
99%
ANG=Analgesia • RN=Efectos Renales • TP=Tiempo Protrombina • AGR=Agranulocitosis • ANT=Antiinflamatorio • A A P = A n t i a g r egación Plaquetaria • HPSB=Hipersensibilidad
ANP=Antipirético • HP=Efecto Hepático • UP=Unión a Proteína • IC=Insuficiencia Cardiaca • GI=Efectos Gástricos • URS=Efecto Uricosúrico • SNC=Efectos sobre SNC • IR=Insuficiencia Renal

SNC
3+DD
2+
1+
1+
4+
5+
2+
2+
3+
3+
1+
1+
1+
4+
4+
2+
2+
2+
1+
1+
2+
3+
4+
4+
4+
3+
2+
4+
1+
1+
1+
2+
3+
AGR
?
?
1+
4+
5+
3+
2+
?
4+
4+
1+
?
?
?
?
2+
3+
3+
?
2+
1+
3+
3+
3+
2+
?
?
?
?
?
?
3+
3+
HPSB
5+
3+
1+
4+
4+
2+
2+
2+
3+
3+
2+
1+
2+
4+
4+
3+
2+
3+
?
2+
3+
4+
4+
5+
4+
3+
2+
4+
2+
1+
1*
1+
3+
HPSB
5+
3+
1+
4+
4+
2+
2+
2+
3+
3+
2+
1+
2+
4+
4+
3+
2+
3+
?
2+
3+
4+
4+
5+
4+
3+
2+
4+
2+
1+
1*
1+
3+
gulantes orales (que incrementan sus efectos y
su toxicidad) y los inhibidores de la ECA
( q u e ,por el contrari o, d i s m i n u yen su efecto).
No debe olvidarse que los A I N E ’s tienen un
techo analgésico, es decir, después de administrar
la dosis máxima no es posible acrecentar
la efectividad analgésica; el aumento de la
dosis sólo incrementa los efectos adve rs o s. 4
Los A I N E ’s se metabolizan de forma importante
en el hígado a través de reacciones de
h i d r oxilación y glucoronización por el citocromo
P-459. La excreción es pri n c i p a l m e n t e
r e n a l ,aunque aquellos con mayor circulación
entero-hepática también se excretan por bilis,
heces fecales y leche mat e rn a . 4 , 5 Las acciones
f a rmacodinámicas de los A I N E ’s están en íntima
relación con las acciones de las prostaglandinas
así como con su efectividad para inhibir
CONTRAINDICACIONES
Asma,rinitis,hematológicos
Asma,hematológicos
Hepatopatías,porfiria
Alergia,rinitis
IC, IR
IC, IR
Asma y hepatopatía
Hepatopatías
Hematológicos y hepáticos
Hematológicos y hepáticos
Hepatopatías
——-
IC, IR,hipotensión
Hepatopatías
——
Lupus eritematoso
——
Hematológicos,cistitis
——
IR,IH,mieloma
Alergias
Alergias
Alergias
Hematológicos,hepáticos
Alergias
——-
Hematológicos,hepáticos
Asma
Hepatopatías
IC, IR
IC, IR
Hepatopatías
Embarazo
O B S E R VA C I O N E S
O t o t ox i c i d a d ,a l t .A c - b a s , ep
ro b. h i p o g l i c e m i a
No más de 1500 mg/día
Puede combinarse con otro A I N E
A n t i e s p a s m o l í t i c , oa
d m ó n .IV sólo en infusión
No admón. + 8 días, t ro m b o c i t o p e n i a
A n t i e s p a s m ó d i c , oantitérmico
oncológico
Colestasis y meningitis aséptica
— — —
Anemia hemolítica, d i a rre a
Anemia hemolítica, d i a rre a
P resentación parenteral y tópica
A n t i e s p a s m ó d i c , odolor
a la aplicación pare n t e r a l
No admón. + de 7 días
— — — -
P roduce neuropatía óptica
Causa meningitis aséptica, f i e b re oncológica
Vía endove n o s a
P b e. cistitis hemorr á g i c a ,no acción en pro t e o g l i c a n o s
Forma activa como pro d ro g a
Sí embarazo, l a c t a n c i a ,d i s m e n o re a
Antiinflamatorio en tejidos blandos
— — — —
E fectos secundarios sobre SNC
P ro b. a u d i t i vos y menniere Vd 36 hrs
Vd de 36 hrs
V d1 / 2 de 20 hrs, s e l e c t i vo de COX - 2
P b e. P ú r p u r a ,no es ácido
Altos efectos sobre SNC
Específico de COX –2
Específico de COX - 2
Dosis máximas no más de 7 días
A c ú mulo en líquido sinov i a l
P ú r p u r a
Fuente:Dra.Alicia Kassian R.en colaboración con médicos del Centro Nacional de Capacitación en Terapia del Dolor. ©
las COX s , i n c l u yendo tanto sus acciones farm
a c o l ó gicas como sus efectos adve rs o s.
En cuanto a sus acciones sobre mucosa gástrica
y su capacidad de inducir laceración o úlcera
de la misma, esto se debe a la inhibición de las
prostaglandinas (PGI2/PGE2) que tienen un
papel citoprotector de la mucosa. En general
los A I N E ’s son ácidos débiles que ejercen una
acción directa sobre las células de la mucosa
g á s t ri c a ,at r avesando fácilmente la membrana
celular ionizándose parcialmente al pH gástrico
intracelular, con lo cual pueden quedars e
atrapados en las células ejerciendo una acción
tóxica sobre la membrana, c u ya perm e a b i l idad
se altera; de este modo, se genera una pérdida
de sodio y potasio así como retrodifusión
de iones hidrógeno hacia el espacio intracelul
a r ,p r ovocando lesión de la misma. 7 , 1 2
DOLOR DORIXINA
9

Las prostaglandinas a nivel renal intervienen
regulando el flujo renal, por lo que la
inhibición de éstas por los AINE’s reduce en
grado variable la velocidad de filtración
glomerular con la consecuente disminución
secundaria del flujo sanguíneo de la arteria
aferente renal. Esta reducción del flujo
puede provocar diversas lesiones reales que
van desde el descenso en la diuresis, síndrome
nefrótico y nefritis intersticial aguda
hasta necrosis papilar. Dichos trastornos
son de suma importancia en los pacientes
con alteraciones del volumen sanguíneo circulante
por cirugías, deshidratación, insuficiencia
renal y, principalmente, en aquellos
con antecedentes de cardiopatías e
hipertensión arterial, ya que el empleo de
AINE’s podría causar descompensaciones. 3
Las acciones sobre la agregación plaquet
a ria tienen efecto primordialmente terapéutico
al actuar sobre la COX con
inhibición consecuente de los tromboxanos,
lo que es consecuencia de la inhibición de
los A I N E ’s sobre la cicloox i g e n a s a . L a
duración de esta acción es similar a la del
fármaco empleado, con excepción del ácido
acetilsalicílico (ASA), que aun a dosis subterapéuticas
altera la función plaquetaria en
forma irreversible, perdiéndose el efecto
hasta la muerte de la plaqueta. En algunas
circunstancias tal efecto podría considerarse
nocivo, por ejemplo, cuando es necesario
evitar cualquier sangrado, sobre todo en el
paciente que será sometido a cirugía. No
obstante, esta propiedad del ASA se ha
aceptado como preve n t i va de trombosis
coronaria por la American New York Heart
(NYHA),pues se considera que provoca un
efecto benéfico en personas con antecedente
de cardiopatía, enfermedad vascular
cerebral o infarto miocárdico. 1,4
Ciertos AINE’s como fenilbutazona, aceclofenaco
y diflunisal muestran ciert a
acción importante sobre la resorción de
10 Foro de Investigación y Tratamiento del Dolor para la Comunidad Médica
ácido úrico desde la luz del túbulo contorneado
renal, lo cual desemboca en una
acción uricosúrica útil en los pacientes con
dolor agudo secundario a gota. O t r a
propiedad secundaria a la acción de las
prostaglandinas sobre el endotelio vascular,
es la vasoconstricción, que puede ser inhibida
por acción bloqueadora de algunos
AINE’s como son metamizol, clonixinato de
lisina e indometacina, provocando un efecto
espasmolítico que puede reforzarse al
unirse a otros espasmolíticos como la butilhioscina
o pangaverina, los cuales ayudan
en el control del dolor secundario a litiasis
renal o vesicular. 1
Los fenómenos de hipersensibilidad en los
A I N E ’s pueden presentarse en forma de
reacciones inmediatas inmunológicas que
van desde un simple rash, e rupciones macul
o p a p i l a r e s urticaria, rinitis y asma bronquial
hasta shock anafiláctico y muerte.
Otra forma de presentación es la mediata o
tardía con dermatitis atópicas, reacciones
d e rm at o l ó gicas de fotosensibilidad y las
muy discutidas reacciones hematológicas de
a gr a n u l o c i t o s i s , t r o m b o c i t o p e n i a , a n e m i a
hemolítica y anemia aplástica. 1,4,12
Los A I N E ’s son fármacos que pueden
usarse en un alto porcentaje de la población
de todas las edades y en una amplia gama
de padecimientos, especialmente los que
cursan con dolor nociceptivo ya sea visceral,osteomuscular
oncológico o no, agudo o
crónico. 5
Lo más importante para usar adecuadamente
los A I N E ’s es conocer las bases farm a c o c i n é t icas
y farmacodinámicas de cada sustancia en
p a rt i c u l a r ,así como las pequeñas diferencias
que presentan y lo que comparten en form a
g e n e r a l . Con ese propósito, se incluye un
cuadro que contiene todos estos datos y que
s i rve como guía para el uso de la administración
ideal de los mismos. 2 (Cuadro 1)