INFORME PARA LA COMISION FARMACOTERAPEUTICA

Servei de Farmacologia
Clínica
Concentrat del complex de protrombina (Beriplex ® ) per al tractament i la prevenció dels
sagnats per dèficit dels factors de la coagulació del complex de protrombina, ja sigui adquirit
(tractament o sobredosi d’antagonistes de la vitamina K) o congènit (quan no es disposa dels
productes purificats del factor específic) (Gener 2010).
Introducció
Els concentrats del complex de protrombina (CCP) són concentrats plasmàtics de factors de
la coagulació generalment vitamina K dependents (II, VII, IX i X), tot i que en alguns el
contingut del factor VII és nul o molt escàs i contenen només tres factors. A més, solen
contenir una quantitat variable d’altres proteïnes, com la S i la C. El seu lloc en el tractament
i la prevenció del sagnat en pacients amb sobredosi d’antagonistes de la vitamina K i INR
prolongat està ben definit i establert en diferents Guies de pràctica clínica. En comparació de
l’administració d’altres alternatives com la vitamina K, amb els CCP s’aconsegueix una
restauració més ràpida dels factors de la coagulació i de la normalització de l’INR, tot i que la
resposta és menys sostinguda amb el temps. Per aquest motiu, la seva administració
s’acostuma indicar per a casos amb un INR molt elevat i risc de sagnar important. En canvi,
amb l’administració de plasma fresc la recuperació de les concentracions dels factors de la
coagulació també sol ser molt ràpida, però és més parcial i comporta l’administració d’un
volum de líquid considerable que pot ser perjudicial en pacients amb sobrecàrrega hídrica.
Característiques farmacològiques
El Beriplex ® és un CCP que conté quatre factors de la coagulació (II, VII, IX i X), a més de
proteïna C i S. Es disposa d’altres dos CCP comercialitzats a Espanya, també amb quatre
factors de la coagulació, l’Octaplex ® i el Prothromplex ® . A la taula 1 es mostren les principals
característiques dels tres compostos.
Característiques Beriplex ®
Composició: FC II (UI/mL)
FCVII (UI/mL)
FC IX (UI/mL)
FC X (UI/mL)
Proteïna C (UI/mL)
Antitrombina (UI/mL)
Heparina (UI/mL)
20-48
10-25
20-31
22-60
15-45
0,2-1,5
0,4-2,0
Octaplex ®
11-38
9-24
25
18-30
7-31
-
5-12,5
Prothromplex ®
30
25
30
30
>20
0,75-1,15

Eficàcia
En un assaig clínic, 18 pacients amb una sobredosi d’antagonistes de la vitamina K
(raó mitjana de protrombina de 5) van ser aleatoritzats a rebre 2,5 mg de vitamina K per via
i.v. o una dosi mitjana de 12 UI/Kg del CCP Prothromplex ® per via i.v. Als 30 minuts no es
va observar cap millora del dèficit de coagulació entre els tractats amb vitamina K, mentre
que en tots els tractats amb CCP la correcció era màxima. Amb vitamina K la millora es va
observar a les 2 h de l’administració i persistia a les 24 h, i ens alguns casos fins i tot s’havia
produït una sobrecorrecció (raó mitjana de protrombina 1,3 quan l’interval terapèutic era de
2 a 3). En canvi, a les 24 h en alguns dels tractats amb CCP el dèficit dels factors de la
coagulació havia reaparegut i es va haver d’administrar una segona dosi, i rarament hi va
haver sobrecorrecció.
Es disposa d’altres dos assaigs clínics aleatoritzats però cap no és amb els productes
de CCP comercialitzats a Espanya. En un, en 13 pacients amb hemorràgia intracranial
secundària al tractament amb antagonistes de la vitamina K i un temps de protrombina
superior a 17 segons, es compara l’administració d’un CCP de tres factors (40-50 UI/kg) amb
plasma fresc. La correcció de les proves de la coagulació va ser superior i més ràpida amb el
CCP que amb el plasma fresc, però no es van observar diferències en la recuperació
neurològica. Els tractats amb plasma fresc van presentar més problemes per la sobrecàrrega
de fluids. L’altre és un assaig clínic de recerca de dosi amb un CCP de tres factors. La
proporció de pacients que als 15 min de l’administració del CCP van assolir la correcció de la
coagulació va ser superior entre els tractats amb una dosi de CCP ajustada al pes i a l’INR
inicial (89%) que en els tractats amb una dosi de CCP estàndard (43%).
La resta d’estudis disponibles tant amb Beriplex ® com amb els altres preparats de CCP són
petites cohorts o sèries de pacients tractades. La més gran amb Beriplex ® inclou 43
pacients tractats amb antagonistes de la vitamina K amb un INR ≥2 que calia corregir
perquè necessitaven una intervenció o la realització d’una prova diagnòstica invasiva urgent
o presentaven un sagnat agut. La dosi es va ajustar segons l’INR inicial i el pes (25, 35 o 50
UI per kg) i es va administrar a una velocitat mitjana de 7,5 ml/min (188 UI min). Als 30 min
l’INR era ≤1,3 en 93% dels pacients i es va mantenir així en les diferents determinacions
fetes fins a les 48 h.
També es disposa d’un estudi retrospectiu en 50 pacients que requerien corregir de
forma urgent el tractament amb antagonistes de la vitamina K (n=12) o aturar un
sagnat amb coagulopatia peroperatoria greu (n=38). Els primers van rebre una dosi
mitjana de Beriplex ® de 1.500 UI i l’INR mitjà es va reduir de 2,8±0,2 a 1,5±0,1, no es van
observar sagnats majors durant la intervenció i només un pacient va rebre un concentrat
d’hematies i de plaquetes. En els pacients amb sagnat actiu la dosi mitjana de Beriplex ® va
ser de 2.000 UI i l’INR mitjà es va reduir de 1,7±0,1 a 1,4±0,1. El sagnat es va aturar en
4/11 pacients amb sagnat quirúrgic i en 26/27 dels pacients amb sagnat difús. Amb
Octaplex ® es disposa d’un estudi en 56 pacients que el van rebre a una dosi mitjana de
41,1 (15,3-83,3) UI/kg per aturar un sagnat relacionat amb el tractament amb
antagonistes de la vitamina K o que havien de ser sotmesos a procediments
invasius. En 52 (93%) l’INR es va reduir per sota d’1,4 en una hora des de l’administració
del CCP. L’INR mitjà va passar de 2,8 (1,5-9,5) a 1,1 (1,0-1,9) en 10 min.
No es disposa d’assaigs clínics en què s’hagi comparat l’eficàcia clínica de dos o
més preparats de CCP entre ells.
2

Toxicitat
Entre els efectes adversos s’han descrit reaccions al·lèrgiques o de tipus anafilàctic, tot i que
amb molt baixa freqüència. Atès que són derivats del plasma, també poden transmetre
infeccions, cosa que s’intenta prevenir mitjançant una sèrie de mesures (selecció de donants,
anàlisi de marcadors específics d’infeccions en les donacions individuals i diferents mètodes
per eliminar i/o inactivar els virus). Amb totes aquestes mesures actualment es considera
que s’evita de forma important la transmissió de l’HIV, VHB i VHC, però la transmissió del
VHA i el parvovirus B19 no tant. De fet, en l’estudi d’Octaplex ® es descriu una seroconversió
asimptomàtica per parvovirus B19 en un pacient tractat. L’altre efecte advers descrit és el
risc de trombosi i/o coagulació intravascular disseminada. En una revisió recent de 14 estudis
i 460 pacients que van rebre tractament amb diferents preparats de CCP per revertir l’efecte
del tractament amb antagonistes de la vitamina K no es descriu cap cas de coagulació
intravascular disseminada i 7 casos de trombosis: 3 casos d’ictus (un 48 h després de rebre
el CCP en un pacient amb sèpsia i insuficiència renal i cardíaca), dos de trombosi venosa
profunda i dos d’infart de miocardi sense ona Q no atribuïts al tractament amb CCP.
Indicació, dosi aprovada i cost del tractament
• Indicació aprovada: El Beriplex ® (Laboratori CSL Behring GmbH), com l’Octaplex ® o
Prothromplex ® , estan aprovats per al tractament o profilaxi perioperatòria de sagnats
amb deficiència adquirida dels factors de la coagulació del complex de protrombina,
com la causada pel tractament amb antagonistes de la vitamina K, o en cas de
sobredosi dels antagonistes de la vitamina K i cal una correcció ràpida.
• També per al tractament i la profilaxi perioperatòria en casos de sagnats amb dèficit
congènit d’alguns factors de la coagulació dependents de la vitamina K quan no es
disposa dels productes purificats del factor específic.
• Procediment: reconeixement mutu.
• Dosi: Depèn de l’INR inicial i del que es vol aconseguir. Per exemple, per aconseguir
un INR ≤1,3 a la taula es dóna unes dosis en funció de l’INR inicial:
INR inicial 2,0-3,9 4,0-6,0 >6 -
Beriplex ® Dosi
aproximada (ml/kg)
1 1,4 2 -
INR inicial 2-2,5 2,5-3 3-3,5 >3,5
Octaplex ® Dosi
aproximada (ml/kg)
0,9-1,3 1,3-1,6 1,6-1,9 >1,9
• Cost:
Fàrmac Presentació Cost en PVL Cost del tractament per revertir un INR
de 4-6 (pacient 70 kg)
Beriplex ®
Vial 20 ml 500 UI 210,0 € 1,4 ml/kg = 98 ml (5 vials); 1.050 €
Prothromplex ®
Vial 20 ml 600 UI 217,49 € - (5 vials); 1.087 €
Octaplex ®
Vial 20 ml 500 UI 210,0 € 1,6-1,9 ml/kg = 112-133 ml (6 vials); 1.260 €
Vitamina K
Konakion ®
50 vials 1 ml 10 mg 16,88 € D’1 a màxim 10 mg = 0,1-1 ml; 0,03-0,34 €
Plasma fresc Bosses de 200 ml 85,03 € 15 ml/kg = 1.050 ml; 425,15 €
3

Conclusió
Considerem adient disposar d’un concentrat del complex de protrombina a la Guia, ja que
s’han mostrat eficaços i tenen un lloc en terapèutica, sobretot per als casos en què es
requereix tractar ràpidament un dèficit adquirit dels factors de protrombina com el causat
per una sobredosi d’antagonistes de la vitamina K.
D’altra banda, atès que la informació disponible sobre els diferents preparats és similar, tot i
que no s’han comparat entre ells, i no hi ha diferències importants de costos, considerem
que els possibles avantatges del Beriplex ® (velocitat d’administració més ràpida, no cal
guardar-lo a la nevera i un mètode millor d’eliminació i d’inactivació de virus) poden ser prou
rellevants per incloure’l a la Guia en substitució del Protromplex ® . De tota manera, creiem
que caldria que la Comissió farmacoterapèutica o la Subcomissió de prevenció de la malaltia
tromboembòlica pogués disposar d’un protocol d’ús on es defineixin les indicacions, lloc en
terapèutica, i dosis a emprar del preparat.
Bibliografia
1. Fitxa tècnica Beriplex ® .
https://sinaem4.agemed.es/consaem/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=69890&formato=p
df&formulario=FICHAS
2. Fitxa tècnica Octaplex ® .
https://sinaem4.agemed.es/consaem/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=66447&formato=p
df&formulario=FICHAS
3. Fitxa tècnica Prothromplex ® .
https://sinaem4.agemed.es/consaem/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=54938&formato=p
df&formulario=FICHAS
4. Leissinger CA, Blatt PM, Hoots WK, Ewenstein B. Role of prothrombin complex concentrates in reversing
warfarin anticoagulation: a review of the literature. Am J Hematol 2008;83:137-43.
http://www3.interscience.wiley.com/journal/116310283/abstract?CRETRY=1&SRETRY=0
5. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G. Pharmacology and management of the
vitamin K antagonists. Chest 2008;133:160s-198s.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/133/6_suppl/160S.full.pdf+html
6. Baker RI, Coughlin PB, Gallus AS, Harper PL, Salem HH, Wood EM; the Warfarin reversal Consensus
Group. Warfarin reversal: consensus guidelines, on behalf of the Australasian Society of Thrombosis and
haemostasis. Med J Aust 2004;181:492-7.
http://www.mja.com.au/public/issues/181_09_011104/bak10441_fm.html
7. Taberner DA, Thomson JM, Poller L. Comparison of prothrombin complex concentrate and vitamin K in
oral anticoagulant reversal. BMJ 1976;2:83-5.
8. Boulis NM, Bobek MP, Hoff JT. Use of factor IX complex in warfarin-related intracranial hemorrhage.
Neurosurgery 1999;45:1113-8.
9. van Aart L, Eijkhout HW, Kamphuis JS, Dam M, Schattenkerk ME, Schouten TJ, et al. Individualised dosing
regimen for prothrombin complex concentrate more effective than standard treatment in the reversal of
oral anticoagulant therapy: an open, prospective randomized controlled trial. Thromb Res 2006;118:313-
20.
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6T1C-4H57JH6-
1&_user=1517286&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&_docanchor=&view=c&_acct=C000053449&_version=1
&_urlVersion=0&_userid=1517286&md5=f21c43095da0caf1f61ce64444e53265
10. Pabinger I, Brenner B, Kalina U, Knaub S, Nagy A, Ostermann H, et al. Prothrombin complex concentrate
(Beriplex) for emergency anticoagulation reversal: a prospective multinational clinical trial. J Thromb
Haemost 2008;6:622-31. http://www3.interscience.wiley.com/journal/119422637/abstract
4

11. Schick KS, Fertmann JM, Hoffmann JN. Prothrombin complex concentrate in surgical patients:
retrospective evaluation of vitamin K antagonist reversal and treatment of severe bleeding. Crit Care
2009;13:r191. http://ccforum.com/content/pdf/cc8186.pdf
12. Riess HB, Meier-Hellmann A, Motsch J, Elias M, Kursten FW, Dempfle CE. Prothrombin complex
concentrate (Octaplex) in patients requiring immediate reversal of oral anticoagulation. Thromb Res
2007;121:9-16.
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6T1C-4NDDSX5-
2&_user=1517286&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&_docanchor=&view=c&_acct=C000053449&_version=1
&_urlVersion=0&_userid=1517286&md5=43e2887edfba78f2ffe6fd6b42be3752
13. Preiss DU, Eberspächer B, Abdullah D, Rosner I. Safety of vapour heated prothrombin complex
concentrate (PCC) prothromplex S-TIM a. Thromb Res 1991;63:651-9.
14. Römisch J, Gröner A, Bernhardt D, Diehl KH, Hein B, List W, et al. Nanofiltration in production of
Beriplex P/N: increasing the capacity of virus elimination while maintaining product quality. Beitr
Infusionsther Transfusionsmed 1996;33:220-4.
5